Telzir Filmtabletten

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-09-2019

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
fosamprenavirum
Verfügbar ab:
ViiV Healthcare GmbH
ATC-Code:
J05AE07
INN (Internationale Bezeichnung):
fosamprenavirum
Darreichungsform:
Filmtabletten
Zusammensetzung:
fosamprenavirum 700 mg bis fosamprenavirum calcicum, cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum nur zusammen gehalten, povidonum K 30, magnesium stearas, silica colloidalis anhydrica, Überzug: hypromellosum, triacetinum, E 171, E 172 (rot), für compresso haze Endwerte. Natrium 0.08 mg.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
HIV-Infektionen
Zulassungsnummer:
56707
Berechtigungsdatum:
2005-03-17

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

01-09-2019

Fachinformation Fachinformation - Französisch

01-09-2019

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-09-2019

Fachinformation Fachinformation - Italienisch

01-09-2019

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte

ihnen das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Telzir®

ViiV Healthcare GmbH

Was ist Telzir und wann wird es angewendet?

Telzir enthält als Wirkstoff Fosamprenavir, eine virenhemmende Substanz aus der Gruppe der

Proteaseinhibitoren (PI).

Es wird bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens

39 kg in Kombination mit anderen virenhemmenden Arzneimitteln angewendet, um das

Fortschreiten einer HIV (humaner Immunmangel-Virus) -Infektion zu verzögern, welche zur

Immunschwächekrankheit AIDS (erworbenes Immunmangel-Syndrom) und zu den damit in

Zusammenhang stehenden Krankheiten führen kann.

Telzir kann weder AIDS heilen noch die HI-Viren abtöten, aber es kann die Bildung neuer Viren

verlangsamen und so vor weiteren Schäden des Immunsystems schützen.

Telzir darf nur nach genauer Beurteilung des Krankheitszustandes durch einen Spezialisten oder eine

Spezialistin und auf dessen bzw. deren Verschreiben hin eingenommen werden. Ihr Arzt oder Ihre

Ärztin wird die Wirksamkeit der Behandlung regelmässig kontrollieren.

Was sollte dazu beachtet werden?

Telzir darf nur zusammen mit Ritonavir (Norvir) und in Kombination mit anderen antiretroviralen

Arzneimitteln angewendet werden. Es ist daher wichtig, dass Sie die Packungsbeilagen dieser

Arzneimittel sorgfältig lesen. Bitte fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder

Apothekerin, wenn Sie irgendwelche Fragen zu Ritonavir (Norvir) oder den anderen verschriebenen

Arzneimitteln haben.

Die regelmässige Einnahme von Telzir ist sehr wichtig. Die Therapie darf auch bei Besserung des

Wohlbefindens nicht unterbrochen werden.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, falls Sie unter einer Leberfunktionsstörung leiden. Der

Arzt bzw. die Ärztin wird dann entscheiden, ob Sie Telzir trotzdem einnehmen dürfen, und er/sie

wird möglicherweise eine Dosisanpassung vornehmen.

Beachten Sie, dass die Behandlung mit Telzir das Risiko einer Übertragung des HI-Virus auf andere

nicht herabsetzt; insbesondere besteht ein Übertragungsrisiko bei ungeschütztem Geschlechtsverkehr

oder Blutkontakt. Entsprechende Vorsichtsmassnahmen müssen daher weiterhin getroffen werden.

Während der Behandlung mit Telzir oder einem anderen Arzneimittel gegen die HIV-Erkrankung

können auch weiterhin andere Infektionen oder Komplikationen einer HIV-Infektion auftreten.

Daher sollten Sie regelmässigen Kontakt zu Ihrem behandelnden Arzt oder Ihrer Ärztin haben und

die Termine für Kontrolluntersuchungen einhalten.

Wann darf Telzir nicht eingenommen / angewendet werden?

Telzir darf nicht eingenommen werden bei einer Überempfindlichkeit gegenüber Fosamprenavir,

Amprenavir oder einem anderen Bestandteil der Filmtabletten sowie bei Überempfindlichkeit

gegenüber Ritonavir.

Falls Sie eine Lebererkrankung haben oder hatten, informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin. Diese

werden entscheiden, ob Sie Telzir einnehmen dürfen oder nicht.

Telzir darf nicht zusammen mit folgenden Arzneimitteln eingenommen werden:

·Alfuzosin (zur Behandlung der Symptome einer gutartigen Prostatavergrösserung)

·Astemizol oder Terfenadin (üblicherweise zur Behandlung allergischer Symptome)

·Pimozid (zur Behandlung von Schizophrenie)

·Quetiapin (zur Behandlung von Schizophrenie, bipolarer Störung und Depressionen)

·Lurasidon (zur Behandlung von Schizophrenie und bipolarer Störung)

·Cisaprid (zur Behandlung bestimmter Magenprobleme)

·Midazolam oder Triazolam (zur Behandlung von Schlafstörungen)

·Sildenafil (wenn es zur Behandlung eines erhöhten Blutdrucks in den Lungenarterien eingesetzt

wird)

·Ergotamin und Dihydroergotamin (zur Behandlung von Migräne)

·Rifampicin (zur Behandlung von Tuberkulose)

·Amiodaron und Chinidin (zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen)

·Flecainid und Propafenon (Herzmedikamente)

·Bepridil (zur Behandlung des Bluthochdrucks)

·Simvastatin und Lovastatin (Arzneimittel zur Senkung der Cholesterinwerte im Blut)

·Telaprevir, Boceprevir, Simeprevir, Paritaprevir und ähnliche Arzneimittel (zur Behandlung einer

Hepatitis C Infektion)

·Maraviroc und Dolutegravir (zur Behandlung einer HIV-Infektion)

Telzir darf nicht zusammen mit Arzneimitteln eingenommen werden, die Johanniskraut (Hypericum

perforatum, pflanzliches Heilmittel bei depressiver Verstimmung) enthalten, da dies zu einem

Verlust der Wirksamkeit von Telzir führen kann.

Sollten Sie gegenwärtig eines dieser Arzneimittel einnehmen, bitten Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin,

Sie während der Therapie mit Telzir auf ein anderes Präparat umzustellen. Häufig stehen andere

Arzneimittel zur Verfügung, die Sie stattdessen einnehmen können.

Wann ist bei der Einnahme / Anwendung von Telzir Vorsicht geboten?

Sie werden Telzir jeden Tag einnehmen müssen. Dieses Arzneimittel hilft, Ihre Erkrankung unter

Kontrolle zu halten, heilt sie aber nicht. Daher können auch weiterhin andere Infektionen oder andere

mit einer HIV-Infektion verbundene Erkrankungen auftreten. Sie sollten daher in regelmässigem

Kontakt mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin bleiben. Beenden Sie die Einnahme nicht, ohne vorher mit

Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin gesprochen zu haben.

Sie werden Telzir und Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln

einnehmen müssen. Bitte lesen Sie die Packungsbeilagen dieser Arzneimittel sorgfältig durch, bevor

Sie mit der Einnahme beginnen.

Die Anwendung von Telzir bei Kindern unter einem Körpergewicht von mindestens 39 kg wird nicht

empfohlen, da die notwendige Dosisreduktion mit der Tablettenform nicht erreicht werden kann.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin über jede derzeitige oder frühere Erkrankung;

·wenn Sie an einer bekannten Allergie gegen Sulfonamidhaltige Arzneimittel leiden, da eine

Kreuzallergie gegen Telzir auftreten könnte.

·wenn Sie eine Lebererkrankung in Ihrer Vorgeschichte haben. Ihr Arzt wird möglicherweise eine

Anpassung der Dosierung von Fosamprenavir und Ritonavir (Norvir) empfehlen, die auf der

Grundlage der Ausprägung Ihrer Lebererkrankung erfolgen sollte.

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt

werden, haben ein erhöhtes Risiko, dass schwerwiegende oder möglicherweise tödliche

Lebererkrankungen als Nebenwirkung auftreten und benötigen möglicherweise Leberfunktionstests

als Kontrolle.

·wenn Sie einen Hautausschlag haben, da bei einigen Patienten, die mit Telzir behandelt wurden,

über Hautausschläge berichtet wurde. Gelegentlich kann der Hautausschlag schwerwiegender Natur

sein und zum Abbrechen der Einnahme dieses Arzneimittels zwingen. Wenn Ihr Arzt bzw. Ihre

Ärztin diese Reaktion als eine Überempfindlichkeit gegen Telzir beurteilt, dürfen Sie dieses

Arzneimittel nie wieder einnehmen.

·wenn Sie an der Bluterkrankheit (Hämophilie) leiden. Es liegen Berichte über eine erhöhte

Blutungsneigung bei Patienten mit Hämophilie, die Proteasehemmer einnehmen, vor. Der Grund ist

nicht bekannt. Möglicherweise benötigen Sie zusätzlich Faktor VIII, um die Blutungsneigung zu

kontrollieren.

·wenn Sie an Diabetes leiden. Von einigen Patienten, die Proteasehemmer erhalten, liegen Berichte

über erhöhte Blutzuckerspiegel und eine Verschlechterung oder Entwicklung eines Diabetes mellitus

vor.

·wenn Sie eine Veränderung Ihrer Körperform durch einen Anstieg des Körperfetts bemerken, da

dies bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit Proteasehemmern erhalten,

auftreten kann. Suchen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin auf, wenn Sie Veränderungen Ihrer

Körperform bemerken (siehe auch «Welche Nebenwirkungen kann Telzir haben?»).

·wenn Sie irgendwelche Anzeichen einer Infektion bemerken, informieren Sie bitte unverzüglich

Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Bei einigen Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS) und

bereits früher aufgetretenen Begleitinfektionen können kurz nach Beginn der antiretroviralen

Behandlung Anzeichen und Symptome einer Entzündung von zurückliegenden Infektionen auftreten.

Es wird angenommen, dass diese Symptome auf eine Verbesserung der körpereigenen

Immunantwort zurückzuführen sind, die es dem Körper ermöglicht, Infektionen zu bekämpfen, die

möglicherweise ohne erkennbare Symptome vorhanden waren.

·wenn Sie irgendwelche andere gesundheitliche Bedenken haben, besprechen Sie diese mit Ihrem

Arzt bzw. Ihrer Ärztin.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu

«natriumfrei».

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Telzir auf die Verkehrstüchtigkeit und das

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Eine Beeinträchtigung Ihrer Fähigkeit, Auto zu fahren oder

Maschinen zu bedienen, durch Telzir kann nicht völlig ausgeschlossen werden (siehe auch «Welche

Nebenwirkungen kann Telzir haben?»). Auch die HIV-Erkrankung selbst kann das

Reaktionsvermögen einschränken.

Wechselwirkungen von Telzir mit anderen Arzneimitteln

Bevor Sie mit der Behandlung beginnen, ist es wichtig, dass Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin über alle

Arzneimittel (auch selbstgekaufte!), die Sie einnehmen oder vor kurzem eingenommen haben,

informieren. Dies ist sehr wichtig, da die gleichzeitige Einnahme einiger Arten von Arzneimitteln

mit Telzir und Ritonavir die Wirkungen dieser Arzneimittel verstärken oder abschwächen kann. Dies

kann mitunter zu ernsthaften medizinischen Folgen führen.

·Arzneimittel, welche Alfuzosin, Terfenadin, Astemizol, Pimozid, Quetiapin, Cisaprid, Midazolam,

Triazolam, Sildenafil (wenn es zur Behandlung eines erhöhten Blutdrucks in den Lungenarterien

eingesetzt wird), Ergotamin, Dihydroergotamin, Rifampicin, Amiodaron, Chinidin, Flecainid,

Propafenon, Bepridil, Simvastatin, Lovastatin oder Johanniskrautextrakte enthalten, dürfen nicht mit

Telzir eingenommen werden (siehe dazu «Wann darf Telzir nicht eingenommen werden?»).

Telzir kann mit verschiedenen Arzneimitteln Wechselwirkungen zeigen. Folgende Arzneimittel

dürfen nur auf Verordnung des Arztes oder der Ärztin zusammen mit Telzir angewendet werden:

·H2-Rezeptorenblocker, Antazida, Protonenpumpenblocker (z.B. Ranitidin, Esomeprazol)

·Antibiotika (z.B. Rifabutin, Clarithromycin, Dapson, Erythromycin)

·Antidepressiva (z.B. Paroxetin)

·Malariamittel (z.B. Halofantrin)

·Mittel gegen Pilze (z.B. Ketoconazol, Itraconazol)

·Antiepileptika (z.B. Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin und Topiramat)

·Calciumkanalblocker (z.B. Amlodipin, Diltiazem, Felodipin, Isradipin, Nifedipin, Nimodipin,

Verapamil)

·Trizyklische Antidepressiva (z.B. Desipramin, Nortryptilin)

·Antiarrhythmika (z.B. systemisches Lidocain)

·cholesterolsenkende Mittel (z.B. Atorvastatin)

·nicht-nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer (z.B. Efavirenz, Nevirapin)

·andere Proteaseinhibitoren (z.B. Lopinavir)

·Integrase-Inhibitoren (Raltegravir)

·PDE5-Inhibitoren (zur Behandlung von Erektionsstörungen (z.B. Sildenafil oder Vardenafil))

·Opiate (z.B. Methadon)

·Steroide (z.B. Oestrogen, Progesteron, Glucocorticoide)

·Immunsuppressiva (z.B. Cyclosporin, Rapamycin, Tacrolimus)

·Blutgerinnungsmittel

·Andere Substanzen (z.B. Clozapin, Cimetidin, Loratadin).

·Falls Sie Telzir zusammen mit Phenobarbital, Phenytoin, Lidocain, trizyklischen Antidepressiva,

Warfarin oder anderen oralen Antikoagulantien, Immunsuppressiva, Dasatinib, Nilotinib, Ibrutinib,

Vinblastin oder Everolimus (Arzneimittel zur Behandlung verschiedener Krebsarten) oder Methadon

einnehmen, sollten die Blutspiegel dieser Arzneimittel überwacht werden, um schwere

Nebenwirkungen zu verhindern.

Der Einsatz der Kombination Fosamprenavir/Ritonavir zusammen mit der empfängnisverhütenden

Pille kann zur Schädigung der Leber führen und den therapeutischen Effekt des oral eingenommenen

Verhütungsmittels verringern. Daher wird während der Einnahme von Fosamprenavir empfohlen,

auf alternative, nicht-hormonelle Verhütungsmethoden (Kondom) zurückzugreifen.

Über die gleichzeitige Anwendung von Fosamprenavir/Ritonavir mit anderen Hormontherapien, wie

beispielsweise einer Hormonersatztherapie (HRT) bei Frauen in der Postmenopause, liegen keine

Angaben vor.

Der wirksame Bestandteil von Telzir ist Fosamprenavir, die Vorstufe von Amprenavir. Es ist

wichtig, dass Sie nicht gleichzeitig Telzir mit anderen Amprenavir-haltigen Arzneimitteln

einnehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen!

Darf Telzir während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen / angewendet werden?

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie schwanger sind bzw. eine

Schwangerschaft planen. Die sichere Anwendung von Telzir während der Schwangerschaft wurde

nicht belegt. Dieses Arzneimittel sollte während der Schwangerschaft nur auf Verordnung des Arztes

oder der Ärztin eingenommen werden.

Während der Einnahme von Telzir soll nicht gestillt werden. Gesundheitsexperten empfehlen, dass

HIV-infizierte Frauen ihre Kinder generell nicht stillen sollten, um eine Übertragung von HIV zu

vermeiden.

Wie verwenden Sie Telzir?

Allgemeiner Hinweis

Nehmen Sie Ihr Arzneimittel nach Anweisung Ihres Arztes oder Ihrer Ärztin ein. Bitte fragen Sie bei

Ihrem Arzt oder Apotheker, bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin nach, wenn Sie nicht ganz sicher

sind.

Die Dauer der Behandlung wird vom Arzt oder der Ärztin festgelegt. Beenden Sie die Behandlung

nicht vorzeitig; eine regelmässige Einnahme ist sehr wichtig.

Anwendung

Telzir Filmtabletten werden unzerkaut mit genügend Flüssigkeit geschluckt.

Telzir Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden

Erwachsene (ab dem 18. Lebensjahr):

Die übliche Dosierung beträgt:

2x täglich 700 mg (1 Tablette) Telzir zusammen mit 100 mg Ritonavir (Norvir).

Kinder und Jugendliche

Kindern und Jugendlichen kann die Erwachsenendosierung verabreicht werden, wenn ihr

Körpergewicht mindestens 39 kg beträgt, und sie eine Tablette im Ganzen schlucken können.

100 mg Ritonavir Kapseln können Kindern und Jugendlichen verabreicht werden, wenn ihr

Körpergewicht mindestens 33 kg beträgt, und sie eine Kapsel im Ganzen schlucken können.

In gewissen Fällen wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin die Dosis von Telzir oder Ritonavir anpassen,

wenn gleichzeitig andere Arzneimittel zusammen mit dieser Kombination genommen werden. Bitte

befolgen Sie in diesen Fällen sorgfältig die Anweisungen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin.

Wenn Sie mehr als die vorgeschriebene Dosis von Telzir eingenommen haben, sollten Sie sofort mit

Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin Kontakt aufnehmen.

Falls Sie die Einnahme von Telzir vergessen haben, nehmen Sie es, sobald Sie daran denken, ein und

verfahren dann wie vorher. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis zum Ausgleich der vergessenen

Dosis ein.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Telzir haben?

Bei der Behandlung einer HIV-Infektion ist es nicht immer möglich zu sagen, ob auftretende

Nebenwirkungen durch Telzir, durch andere Arzneimittel, die Sie gleichzeitig einnehmen oder durch

die HIV-Erkrankung selbst verursacht werden. Aus diesem Grund ist es sehr wichtig, dass Sie Ihren

Arzt oder Ihre Ärztin über jede Veränderung Ihres Gesundheitszustandes unterrichten.

Eine sehr häufige Nebenwirkung, die während der Einnahme von Telzir auftreten kann, ist Durchfall.

Andere den Magen-Darm-Trakt betreffende Nebenwirkungen, die häufig beobachtet werden, sind

Bauchschmerzen, weiche Stühle, Übelkeit und Erbrechen. Andere häufige Nebenwirkungen sind

Schwindel, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Hautausschlag und Kribbeln oder Taubheitsgefühl im

Bereich der Lippen und des Mundes.

Diese unerwünschten Begleiterscheinungen dauern gewöhnlich nicht sehr lange an und bessern sich,

ohne dass die Behandlung mit Telzir abgebrochen werden muss.

Gelegentlich kann der Hautausschlag schwerwiegend sein, und Sie müssen möglicherweise Ihr

Arzneimittel absetzen. Wenn Ihr Arzt oder Ihre Ärztin feststellt, dass Sie allergisch auf Telzir

reagieren, dürfen Sie dieses Arzneimittel nicht wieder einnehmen.

Selten wurde unter Therapie mit Telzir eine schwerwiegende, lebensbedrohliche Hautreaktion

beobachtet, die sich als ausgedehnter Hautausschlag mit Bläschen und Hautablösung, besonders um

den Mund, die Nase, die Augen und die Geschlechtsorgane herum (Stevens-Johnson-Syndrom)

äussert. Wenn dies auftritt, muss die Behandlung mit Telzir unverzüglich abgebrochen werden und

Sie dürfen dieses Arzneimittel nie wieder einnehmen.

Gelegentlich wurde über Schwellungen des Gesichtes, der Lippen und der Zunge berichtet

(Angioödem).

0.1 bis 1% der Patientinnen und Patienten, die Telzir einnehmen, können Nierensteine entwickeln.

Unter antiretroviralen Kombinationstherapien mit Proteasehemmern wurde in einigen Fällen über

eine Veränderung der Körperform berichtet. Dabei kam es zu einer Erhöhung des Körperfetts.

Proteasehemmer können auch einen Anstieg der Blutfette und des Blutzuckers verursachen. Es

wurde auch über Muskelschmerzen und Muskelentzündungen berichtet; in sehr seltenen Fällen kam

es zu einem Zerfall von Muskelzellen (Rhabdomyolyse).

Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird Ihr Blut regelmässig auf Veränderungen untersuchen. Bei manchen

Patientinnen und Patienten, die Telzir einnahmen, wurde über einen Anstieg der Blutlipide

(Blutfette) berichtet, was zu einem erhöhten Herzinfarktrisiko führen kann. Anstiege der

Leberenzyme wurden auch beobachtet. Ihr Blut wird auch auf eine Erhöhung des Blutzuckers

untersucht, da es sich gezeigt hat, dass Arzneimittel wie Telzir zu einem solchen Anstieg führen

können.

Eine antiretrovirale Kombinationsbehandlung kann auch erhöhte Blutwerte für Milchsäure oder eine

Insulinresistenz verursachen.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin,

Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Lagerungshinweis

Unter 30 °C, gut verschlossen und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin. Diese Personen

verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Telzir enthalten?

Wirkstoffe

Fosamprenavir (als Fosamprenavir Calcium)

Filmtablette zu 700 mg Fosamprenavir als Fosamprenavir-Calcium (entsprechend 600 mg

Amprenavir).

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Povidon (K30),

Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid.

Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Triacetin, Eisen(III)-oxid (E172)

Zulassungsnummer

56707 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Telzir? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Telzir Filmtabletten 700 mg: Flasche à 60 Tabletten.

Zulassungsinhaberin

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee

Diese Packungsbeilage wurde im September 2019 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

Fachinformation

Telzir®

ViiV Healthcare GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoff: Fosamprenavirum (ut Fosamprenavir calcium).

Hilfsstoffe

Filmtabletten: Excipiens pro compr. obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette zu 700 mg Fosamprenavir als Kalziumsalz (corresp. 600 mg Amprenavirum).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Telzir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist zur Behandlung von mit dem humanen

Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit einem

Körpergewicht von mindestens 39 kg in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln

angezeigt.

Bei antiretroviral mässig vorbehandelten Erwachsenen konnte nicht belegt werden, dass Telzir in

Kombination mit niedrigdosiertem Ritonavir gleich wirksam ist wie die Kombination aus

Lopinavir/Ritonavir. Bei Kindern und Jugendlichen wurden keine Vergleichsstudien durchgeführt.

Bei stark vorbehandelten Patienten ist die Anwendung von Telzir in Kombination mit niedrig

dosiertem Ritonavir nicht ausreichend untersucht.

Bei mit Proteasehemmern (PI) vorbehandelten Patienten sollte die Wahl von Telzir unter

Berücksichtigung des individuellen viralen Resistenzmusters und der Vorbehandlung des Patienten

erfolgen (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Telzir darf nur zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmakokinetischen Boosterung von

Amprenavir und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln gegeben werden. Daher

muss die Fachinformation zu Ritonavir vor Beginn der Behandlung mit Telzir herangezogen werden.

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-

Infektion besitzt.

Telzir (Fosamprenavir) ist eine Vorstufe von Amprenavir und darf nicht gleichzeitig mit anderen

Amprenavir enthaltenden Arzneimitteln gegeben werden.

Allen Patienten sollte verdeutlicht werden, wie wichtig die vollständige Befolgung des empfohlenen

Dosierungsplans ist.

Überschreitungen der unten beschriebenen Dosierungen von Fosamprenavir mit Ritonavir werden

nicht empfohlen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Telzir wird oral verabreicht. Telzir Filmtabletten mit Ritonavir können mit oder unabhängig von den

Mahlzeiten eingenommen werden.

Übliche Dosierung

Erwachsene (ab 18 Jahre)

Für antiretroviral vorbehandelte und nicht vorbehandelte Patienten beträgt die empfohlene Dosierung

in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen:

700 mg (1 Tablette) Telzir 2× täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir (Norvir®) 2× täglich.

Kinder und Jugendliche (mit einem Körpergewicht ≥39 kg):

Kindern und Jugendlichen kann die Erwachsenendosierung verabreicht werden, wenn ihr

Körpergewicht mindestens 39 kg beträgt und sie eine Tablette im Ganzen schlucken können (vgl.

«Pharmakokinetik»). 100 mg Ritonavir Kapseln können Kindern und Jugendlichen verabreicht

werden, wenn ihr Körpergewicht mindestens 33 kg beträgt und sie eine Kapsel im Ganzen schlucken

können.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Die Pharmakokinetik von Fosamprenavir wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht (vgl.

«Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine initiale Dosisanpassung wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht für

notwendig erachtet (vgl. «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit mittel- und schwergradiger Leberinsuffizienz dürfen Telzir Tabletten nicht

eingesetzt werden, da die notwendige Dosisreduktion mit der Tablettenform nicht erreicht werden

kann.

Leichtgradige Leberfunktionsstörung (Child Pugh-Score 5-6):

2mal täglich 700 mg Telzir

1mal täglich 100 mg Ritonavir

Auch mit dieser Dosisanpassung für Erwachsene mit eingeschränkter Leberfunktion können bei

einzelnen Patienten, bedingt durch die bei diesen Patienten erhöhte Inter-Patienten Variabilität der

Pharmakokinetik von Amprenavir und Ritonavir, niedrigere oder höhere Amprenavir- und Ritonavir-

Plasmakonzentrationen als erwartet auftreten. Es sollten daher vor Therapiebeginn und in

periodischen Abständen während der Therapie geeignete Leberfunktionstests durchgeführt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Fosamprenavir, Amprenavir oder einen der sonstigen Bestandteile von

Telzir, oder gegen Ritonavir.

Telzir darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, die eine geringe therapeutische

Breite besitzen und ausserdem Substrate des Cytochrom P450-Isoenzyms 3A4 (CYP3A4) sind. Bei

gleichzeitiger Verabreichung kann es zu einer kompetitiven Hemmung des Metabolismus dieser

Arzneimittel mit der Gefahr schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher unerwünschter

Ereignisse kommen. Dabei handelt es sich um Herzrhythmusstörungen (z.B. mit Terfenadin,

Astemizol, Amiodaron, Bepridil, Chinidin, Cisaprid, Pimozid), Hypotension (z.B. mit dem α-Blocker

Alfuzosin), anhaltende Sedierung oder Atemdepression (z.B. mit Triazolam, Midazolam, Quetiapin)

oder periphere Gefässkrämpfe oder Ischämie (z.B. mit Ergotaminderivaten) (vgl. «Interaktionen»).

Telzir darf nicht gleichzeitig mit Sildenafil, wenn Sildenafil zur Behandlung einer pulmonalen

arteriellen Hypertonie eingesetzt wird, verabreicht werden (zur gleichzeitigen Anwendung von

Fosamprenavir und Sildenafil bei Patienten mit erektiler Dysfunktion, siehe Abschnitte

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Es besteht ein erhöhtes Risiko für

Sildenafil-assoziierte schwere unerwünschte Wirkungen.

Telzir mit Ritonavir darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, die eine geringe

therapeutische Breite besitzen und ausserdem über CYP2D6 metabolisiert werden, wie z.B. Flecainid

und Propafenon (vgl. «Interaktionen»).

Rifampicin darf nicht zusammen mit Telzir gegeben werden (vgl. «Interaktionen»).

Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen aufgrund

des Risikos reduzierter Plasmakonzentrationen und einer verminderten therapeutischen Wirkung von

Amprenavir während der Einnahme von Telzir nicht angewendet werden (vgl. «Interaktionen»).

Telzir mit Ritonavir darf nicht mit den HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren Simvastatin und Lovastatin

kombiniert werden, da diese bezüglich Metabolismus vom Cytochrom 3A4 stark abhängig sind. Die

gleichzeitige Verabreichung von Telzir mit Ritonavir kann zu erhöhten Konzentrationen der HMG-

CoA-Reduktaseinhibitoren führen und dadurch eine Rhabdomyolyse verursachen. Atorvastatin darf

nicht in höheren Dosen als 20 mg gegeben werden (vgl. «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Telzir oder jede andere antiretrovirale

Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische

Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Die derzeitige

antiretrovirale Therapie einschliesslich der Behandlung mit Telzir verhindert nicht das Risiko einer

Übertragung von HIV auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut.

Angemessene Vorsichtsmassnahmen müssen daher weiterhin angewandt werden.

Fosamprenavir enthält eine Sulfonamid-Gruppe. Das Potenzial für eine Kreuzallergie zwischen

Arzneimitteln der Sulfonamidklasse und Fosamprenavir ist nicht bekannt. In den Zulassungsstudien

mit Telzir wurden nach Gabe von Fosamprenavir mit Ritonavir keine Hinweise auf ein erhöhtes

Risiko von Hautausschlägen bei Patienten mit einer Sulfonamidallergie in der Vorgeschichte

gefunden im Vergleich zu den Patienten ohne Sulfonamidallergie. Dennoch sollte Telzir bei

Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.

Die gemeinsame Anwendung von Telzir mit Ritonavir in höheren Dosierungen als zugelassen führte

bei einigen Personen zu erhöhten Transaminasewerten und wird nicht empfohlen.

Lebererkrankungen:

Telzir Tabletten in Kombination mit Ritonavir sollte bei Erwachsenen mit leichter

Leberfunktionsstörung mit Vorsicht und in geringerer Dosierung angewendet werden. Bei Patienten

mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung dürfen Telzir Tabletten nicht angewendet

werden (s. «Dosierung/Anwendung»). Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und

mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für

schwere hepatische Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer

gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden

Fachinformationen dieser Arzneimittel.

Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion einschliesslich einer chronisch-aktiven

Hepatitis haben eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen unter einer antiretroviralen

Kombinationstherapie und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Bei

Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine

Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Interaktionen mit anderen Substanzen:

Die gleichzeitige Anwendung von Telzir mit Halofantrin oder (systemisch gegebenem) Lidocain

wird nicht empfohlen (vgl. «Interaktionen»).

Direkt wirkende antivirale Mittel gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV): Wenn direkt wirkende

antivirale Mittel (direct acting antiviral drugs, DAA) gegen das Hepatitis-C-Virus, die

durch CYP3A4 metabolisiert werden oder CYP3A4-induzierende oder -inhibierende Eigenschaften

besitzen, gleichzeitig mit Fosamprenavir mit/ohne Ritonavir verabreicht werden, ist aufgrund der

Hemmung bzw. Induktion der CYP3A4-Aktivität mit einer Veränderung der Plasmakonzentration zu

rechnen. Mögliche Folgen solcher Wechselwirkungen sind:

·Klinisch relevante unerwünschte Wirkungen aufgrund der höheren Exposition

gegenüber Fosamprenavir/Ritonavir oder der Begleitmedikation.

·Verlust der therapeutischen Wirkung von Fosamprenavir/Ritonavir oder der Begleitmedikation und

mögliche Resistenzentwicklung.

Aufgrund der möglichen Interaktionen wird daher die gleichzeitige Verabreichung von

Fosamprenavir mit/ohne Ritonavir mit über CYP3A4 metabolisierten oder CYP3A4-induzierenden/-

inhibierenden HCV-DAA (z.B. Telaprevir, Boceprevir, Simeprevir, Paritaprevir) nicht empfohlen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem HCV-DAA bei Hepatitis C konsultieren Sie bitte die

Fachinformation des entsprechenden Arzneimittels.

Die gleichzeitige Anwendung von Telzir mit PDE5-Inhibitoren (z.B. Sildenafil und Vardenafil) bei

Patienten mit erektiler Dysfunktion wird nicht empfohlen (vgl. «Interaktionen»).

Amprenavir wird vor allem über das Cytochrom 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Die gleichzeitige

Verabreichung von Fosamprenavir mit Ritonavir und anderen Arzneimitteln, die als Induktoren des

CYP3A4 bekannt sind, wird nicht empfohlen, weil ein Therapieversagen und eine beschleunigte

Resistenzentwicklung möglich sind. Dazu zählen insbesondere Carbamazepin, Phenobarbital,

Primidon und Topiramat (vgl. auch «Kontraindikationen»). Es wurden weder pharmakokinetische

noch klinische Studien mit diesen CYP3A4-Induktioren durchgeführt. Phenytoin sollte mit Vorsicht

angewendet werden (vgl. «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung von Telzir und Ritonavir

mit Fluticason oder anderen Glukokortikoiden, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, wird

nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen einer Behandlung überwiegt das Risiko

systemischer kortikosteroider Wirkungen einschliesslich Morbus Cushing und Suppression der

Nebennierenfunktion (vgl. «Interaktionen»).

Eine Verringerung der Dosierung von Rifabutin um mindestens 75% wird bei gleichzeitiger

Anwendung von Telzir mit Ritonavir empfohlen. Weitere Dosisreduktionen können erforderlich sein

(vgl. «Interaktionen»).

In einer Studie wurden bei der gleichzeitigen Verabreichung von Fosamprenavir/Ritonavir und

einem oral verabreichten Verhütungsmittel bei 22% (7/32) der gesunden Probandinnen klinisch

signifikant erhöhte Transaminasespiegel beobachtet. Weiter waren die Hormonspiegel vermindert,

und daher wird Frauen im gebärfähigen Alter der Einsatz von alternativen, nicht-hormonellen

Verhütungsmethoden (Kondome) empfohlen (vgl. «Interaktionen»).

Für die gleichzeitige Verabreichung von Fosamprenavir und Ritonavir mit Östrogenen und/oder

Progestogenen zur Hormonersatztherapie liegen keine Angaben vor. Die Wirksamkeit und Sicherheit

dieser Therapien bei gleichzeitiger Gabe von Fosamprenavir und Ritonavir ist nicht belegt.

Eine Überwachung der therapeutischen Konzentrationen immunsuppressiv wirkender Arzneimittel

(Cyclosporin, Tacrolimus, Rapamycin) wird bei gleichzeitiger Gabe von Telzir empfohlen (vgl.

«Interaktionen»).

Eine Überwachung der therapeutischen Konzentrationen trizyklischer Antidepressiva (z.B.

Desipramin und Nortryptilin) wird bei gleichzeitiger Gabe von Telzir empfohlen (vgl.

«Interaktionen»).

Wenn Methadon zusammen mit Telzir gegeben wird, sollten die Patienten engmaschig auf

Opiatentzugssymptome überwacht werden (vgl. «Interaktionen»).

Wenn orale Antikoagulantien zusammen mit Telzir gegeben werden, wird eine verstärkte Kontrolle

der INR (International Normalised Ratio) empfohlen (vgl. «Interaktionen»).

Magensäurereduzierende Arzneimittel (Antazida, H2-Blocker und PPI) führen zu unterschiedlich

starker Verminderung der Resorption von Fosamprenavir. Die Datenlage favorisiert die Anwendung

von Esomeprazol (siehe «Interaktionen»).

Hautausschläge/Hautreaktionen:

Die meisten Patienten mit leichtem oder mittelschwerem Hautausschlag können die Einnahme von

Telzir fortsetzen. Geeignete Antihistaminika (z.B. Cetirizin dihydrochlorid) können den Juckreiz

lindern und das Abklingen des Hautausschlages beschleunigen. Über schwere und lebensbedrohliche

Hautreaktionen einschliesslich des Stevens-Johnson-Syndroms wurde bei weniger als 1% der

Patienten im klinischen Entwicklungsprogramm berichtet. Im Falle von schweren Hautausschlägen

oder von Hautausschlägen mittlerer Intensität mit systemischen oder die Schleimhaut betreffenden

Symptomen muss Telzir dauerhaft abgesetzt werden (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Hämophilie-Patienten:

Bei hämophilen Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern (PI) behandelt wurden, liegen

Berichte über eine Zunahme von Blutungen einschliesslich spontaner kutaner Hämatome und

Hämarthrosen vor. Bei einigen Patienten war die Gabe von Faktor VIII erforderlich. In über der

Hälfte dieser Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. nach Abbruch

wieder aufgenommen. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist

allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von

Blutungen aufmerksam gemacht werden.

Hyperglykämie:

Bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie einschliesslich Proteasehemmer erhielten, wurde über

das Auftreten von Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder eine Exazerbation eines bestehenden

Diabetes mellitus berichtet. Bei einigen dieser Patienten war die Hyperglykämie schwerwiegend und

in einigen Fällen zusätzlich mit einer Ketoazidose verbunden. Viele der Patienten hatten andere

Erkrankungen, zu deren Therapie Arzneimittel erforderlich waren, die mit der Entwicklung eines

Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden.

Lipohypertrophie:

Die antiretrovirale Kombinationstherapie, einschliesslich Regimes mit einem Proteasehemmer, kann

mit einer Erhöhung des Körperfetts bei einigen HIV-Patienten assoziiert sein. Ein kausaler

Zusammenhang ist nicht etabliert worden.

Lipiderhöhungen:

Die Behandlung mit Fosamprenavir mit Ritonavir führte zu erhöhten Triglycerid- und

Cholesterinspiegeln. Vor Beginn sowie in regelmässigen Abständen während der Therapie mit Telzir

sollten daher die Triglycerid- und Cholesterinspiegel bestimmt werden. Lipidstörungen sollten

symptomatisch behandelt werden.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom:

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung

einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische

oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder

Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der

ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-

Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jiroveci

(P. carinii) Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine

Behandlung einzuleiten.

Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und

Guillain-Barré Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die

Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach

Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.

Osteonekrose:

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind

darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder

Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Interaktionen

Wenn Fosamprenavir und Ritonavir zusammen gegeben werden, kann das Wechselwirkungsprofil

von Ritonavir überwiegen, da Ritonavir der stärkere CYP3A4-Inhibitor ist. Vor Beginn einer

Behandlung mit Telzir mit Ritonavir muss daher die gesamte Fachinformation zu Ritonavir zu Rate

gezogen werden. Ritonavir hemmt ferner CYP2D6, allerdings in einem geringeren Umfang als

CYP3A4. Ritonavir induziert CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 und die Glucuronyl-Transferase.

Zusätzlich werden sowohl Amprenavir, der wirksame Metabolit von Fosamprenavir, als auch

Ritonavir hauptsächlich in der Leber über CYP3A4 metabolisiert. Daher können Arzneimittel, die

entweder auf dem gleichen Weg metabolisiert werden oder die Aktivität von CYP3A4 verändern, die

Pharmakokinetik von Amprenavir und Ritonavir verändern. Umgekehrt kann Fosamprenavir mit

Ritonavir in ähnlicher Weise die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln, die über diesen Weg

metabolisiert werden, beeinflussen.

Nachfolgend sind Beispiele für Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 aufgeführt, bei

deren gleichzeitiger Verabreichung mit Fosamprenavir es zu Wechselwirkungen kommen könnte.

Diese Liste erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. In manchen Fällen ist die klinische

Relevanz der möglichen Interaktionen nicht bekannt bzw. nicht untersucht. Die Patienten sind daher

bei der Kombination mit Fosamprenavir auf die mit diesen Arzneimitteln assoziierten

Toxizitätserscheinungen hin zu überwachen.

Kontraindizierte Kombinationen (vgl. «Kontraindikationen»)

CYP3A4-Substrate mit geringer therapeutischer Breite

Telzir darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, die eine geringe therapeutische

Breite besitzen und ausserdem Substrate des Cytochrom P450-Isoenzyms 3A4 (CYP3A4) darstellen.

Die gleichzeitige Gabe kann zu einer kompetitiven Hemmung der Metabolisierung dieser Substanzen

führen, dadurch deren Plasmaspiegel erhöhen und möglicherweise schwerwiegende und/oder

lebensbedrohliche Nebenwirkungen hervorrufen wie Herzrhythmusstörungen (z.B. Amiodaron,

Astemizol, Bepridil, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Terfenadin), Hypotension (z.B. mit dem α-Blocker

Alfuzosin), anhaltende Sedierung oder Atemdepression (z.B. Midazolam, Triazolam, Quetiapin)

sowie periphere Vasospasmen oder Ischämie (z.B. Ergotamin, Dihydroergotamin).

Telzir darf nicht gleichzeitig mit Sildenafil, wenn Sildenafil zur Behandlung einer pulmonalen

arteriellen Hypertonie eingesetzt wird, verabreicht werden (zur gleichzeitigen Anwendung von

Fosamprenavir und Sildenafil bei Patienten mit erektiler Dysfunktion, siehe Abschnitte

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Es besteht ein erhöhtes Risiko für

Sildenafil-assoziierte schwere unerwünschte Wirkungen (s. «Kontraindikationen»).

CYP2D6-Substrate mit geringer therapeutischer Breite

Telzir mit Ritonavir darf nicht zusammen mit Arzneimitteln gegeben werden, deren wirksame

Bestandteile vorwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden und für die erhöhte Plasmaspiegel mit

schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen verbunden sind. Zu diesen

wirksamen Bestandteilen gehören Flecainid und Propafenon.

Rifampicin

Rifampicin ist ein starker CYP3A4-Induktor. Es wurde gezeigt, dass Rifampicin eine 82%-ige

Verringerung der AUC von Amprenavir verursacht, die zu einem virologischen Versagen und zu

einer Resistenzentwicklung führen kann. Bei dem Versuch, die erniedrigten Plasmaspiegel durch

eine Dosiserhöhung anderer Protease-Inhibitoren in Kombination mit Ritonavir auszugleichen,

wurden sehr häufig unerwünschte Wirkungen an der Leber beobachtet. Die kombinierte Anwendung

von Rifampicin zusammen mit Telzir und niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert (vgl.

«Kontraindikationen»).

Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Die Serumspiegel von Amprenavir und Ritonavir können durch die gleichzeitige Anwendung von

pflanzlichen Zubereitungen mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) erniedrigt werden. Der

Grund hierfür liegt in der Induktion metabolisierender Enzyme durch Johanniskraut. Pflanzliche

Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, dürfen daher nicht mit Telzir mit Ritonavir kombiniert

werden. Wenn ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, sind die Amprenavir- und

Ritonavirspiegel und, wenn möglich, die Viruslast zu überprüfen und das Johanniskraut abzusetzen.

Die Amprenavir- und Ritonavirspiegel könnten durch das Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Die

induzierende Wirkung von Johanniskraut kann bis zu mindestens 2 Wochen nach Absetzen anhalten.

HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren

Telzir mit Ritonavir darf nicht mit den HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren Simvastatin und Lovastatin

kombiniert werden, da diese bezüglich Metabolismus vom Cytochrom 3A4 stark abhängig sind. Die

gleichzeitige Verabreichung von Telzir mit Ritonavir kann zu erhöhten Konzentrationen der HMG-

CoA-Reduktaseinhibitoren führen und dadurch eine Rhabdomyolyse verursachen. Atorvastatin darf

nicht in höheren Dosen als 20 mg gegeben werden.

Andere Kombinationen

Antiretrovirale Arzneimittel:

Nicht-nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer

Efavirenz: Es gibt keine klinisch relevante Interaktion, wenn 700 mg Fosamprenavir zusammen mit

100 mg Ritonavir 2× täglich gleichzeitig mit Efavirenz (600 mg 1× täglich) angewendet werden.

Nevirapin: Wurde Fosamprenavir 700 mg mit Ritonavir 100 mg 2× täglich zusammen mit 200 mg

Nevirapin verabreicht, verringerten sich die AUC und Cmin Werte von Amprenavir um 11% resp.

19%, während Cmax unverändert blieb. AUC, Cmax und Cmin von Nevirapin waren um 14%, 13%

resp. 22% erhöht. Eine Dosisanpassung ist bei der kombinierten Gabe von Fosamprenavir

700 mg/Ritonavir 100 mg 2× täglich zusammen mit Nevirapin nicht notwendig.

Nukleosid-/Nukleotidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer

Interaktionsstudien mit Abacavir, Lamivudin und Zidovudin wurden mit Amprenavir ohne Zusatz

von Ritonavir durchgeführt. Auf der Basis von Daten aus diesen Studien und da kein signifikanter

Einfluss von Ritonavir auf die Pharmakokinetik von NRTI zu erwarten ist, wird durch die

gleichzeitige Gabe von Fosamprenavir mit Ritonavir mit diesen Arzneimitteln keine signifikante

Veränderung der Exposition der gleichzeitig angewendeten wirksamen Bestandteile erwartet.

Didanosin: Es wurden keine Interaktionsstudien mit Videx® EC Kapseln durchgeführt. Die Kapseln

enthalten keinen Puffer; eine signifikante Interaktion bei der gleichzeitigen Anwendung mit Telzir

wird daher nicht erwartet.

Tenofovir: Zu diesem Zeitpunkt können keine Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung von

Fosamprenavir mit Ritonavir und Tenofovir gegeben werden.

Proteasehemmer:

Lopinavir/Ritonavir: Eine Dosierungsempfehlung für die gleichzeitige Anwendung von Telzir mit

Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir kann nicht gegeben werden, es wird jedoch eine engmaschige

Überwachung empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination nicht bekannt ist.

Cmax, AUC und Cmin von Lopinavir waren um 30%, 37% bzw. 52% erhöht, wenn 400 mg

Lopinavir mit 100 mg Ritonavir 2× täglich in Kombination mit 700 mg Fosamprenavir und 100 mg

Ritonavir 2× täglich über zwei Wochen gegeben wurde. Cmax, AUC und Cmin von Amprenavir

waren um 58%, 63% bzw. 65% verringert.

Wenn 533 mg Lopinavir mit 133 mg Ritonavir in Kombination mit 1400 mg Fosamprenavir 2×

täglich über zwei Wochen gegeben wurde, blieben Cmax, AUC und Cmin von Lopinavir im

Vergleich zu den Werten nach Gabe von 400 mg Lopinavir mit 100 mg Ritonavir 2× täglich

unverändert. AUC und Cmin von Amprenavir waren jedoch um 26% bzw. 42% verringert; die Cmax

war hingegen im Vergleich zu den Werten nach Gabe von 700 mg Fosamprenavir zusammen mit

100 mg Ritonavir 2× täglich nicht signifikant verändert.

Tipranavir/Ritonavir: Interaktionsstudien zu Fosamprenavir und Tipranavir wurden bislang nicht

durchgeführt. Allerdings waren Cmax, AUC und Cmin Plasmaspiegel von Amprenavir um 39%,

44% resp. 55% vermindert, wenn Tipranavir/Ritonavir (600 mg/100 mg zweimal täglich) während

zwei Wochen zusammen mit Amprenavir/Ritonavir (500 mg/100 mg zweimal täglich) verabreicht

wurde. Cmax, AUC und Cmin von Tipranavir blieben unverändert. Zur gemeinsamen Gabe von

Fosamprenavir/Ritonavir und Tipranavir/Ritonavir kann keine Dosierungsempfehlung gegeben

werden. Deshalb wird die Kombination von Fosamprenavir mit Tipranavir/Ritonavir nicht

empfohlen.

Es wurden keine Interaktionsstudien zwischen Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir und den

folgenden Proteasehemmern durchgeführt: Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir und Atazanavir.

Integrase-Inhibitoren

Raltegravir: Nach Koadministration von Fosamprenavir/Ritonavir 700/100 mg 2× täglich und

Raltegravir 400 mg 2× täglich wurde eine Reduktion der Amprenavir Cmin um 19–33% und der

Raltegravir Cmin um 36–54% beobachtet. Die klinische Signifikanz dieser Reduktionen ist

unbekannt.

Dolutegravir: Nach Koadministration von Fosamprenavir/Ritonavir 700/100 mg 2× täglich und

Dolutegravir 50 mg 1× täglich war die Amprenavir Pharmakokinetik unverändert. Die Dolutegravir

AUC(0-t), Cmax und Cτ waren um 35%, 24% resp. 49% reduziert bei Kombination mit

Fosamprenavir/Ritonavir. Es wird keine Dosisanpassung von Fosamprenavir oder Dolutegravir

empfohlen basierend auf den Daten zur Beziehungen zwischen Exposition und klinischem

Ansprechen. Vorsicht ist geboten und klinisches Monitoring ist empfohlen, wenn diese Kombination

bei Integrase-Inhibitor-resistenten Patienten gegeben wird.

HCV Medikamente

Telaprevir: Koadministration von Fosamprenavir mit Ritonavir und Telaprevir führt zu einer

reduzierten steady State-Exposition gegenüber Amprenavir und Telaprevir. Der Mechanismus dieser

Interaktion ist unbekannt. Die gleichzeitige Verwendung von Fosamprenavir mit Ritonavir und

Telaprevir wird nicht empfohlen.

CCR5-Rezeptor-Antagonisten

Maraviroc: Mangels zuverlässiger Erfahrung wird die gleichzeitige Verwendung von Fosamprenavir

mit Ritonavir und Maraviroc nicht empfohlen.

Antibiotika/Antimykotika

Clarithromycin: Eine Erhöhung der Clarithromycin-Spiegel ist bei gleichzeitiger Anwendung von

Telzir/Ritonavir und Clarithromycin zu erwarten. Diese Interaktion wurde jedoch nicht untersucht.

Es können keine Dosisanpassungen empfohlen werden, die sicherstellen, dass die gleichzeitige

Anwendung sowohl ausreichend wirksam als auch sicher ist.

Erythromycin: Es wurde keine pharmakokinetische Studie mit Fosamprenavir mit Ritonavir in

Kombination mit Erythromycin durchgeführt, jedoch könnten die Plasmaspiegel beider Arzneimittel

im Fall der gleichzeitigen Gabe erhöht sein.

Ketoconazol/Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Fosamprenavir 700 mg mit Ritonavir

100 mg zweimal täglich zusammen mit Ketoconazol 200 mg einmal täglich erhöhte die

Plasmakonzentrationen Cmax von Ketoconazol um 25% und erhöhte die AUC(0-τ) auf das 2,69-

fache der Werte, die unter der einmal täglichen Gabe von 200 mg Ketoconazol alleine beobachtet

werden. Cmax, AUC und Cmin von Amprenavir blieben unverändert. In Kombination mit Telzir und

Ritonavir werden hohe Dosen (>200 mg/Tag) von Ketoconazol oder Itraconazol nicht empfohlen.

Rifabutin: Die gleichzeitige Gabe von Amprenavir und Rifabutin (300 mg 1× täglich) führte zu

einem Anstieg der Plasmakonzentration (AUC) von Rifabutin um 200%. Die AUC0-48 von

Rifabutin war nach gleichzeitiger Gabe von reduzierten Rifabutin-Dosen (150 mg alle zwei Tage)

und Fosamprenavir (700 mg zweimal täglich) mit Ritonavir (100 mg zweimal täglich) unverändert,

Cmax war um 14% verringert. Allerdings waren AUC0-48 und Cmax von 25-O-Desacetylrifabutin

um das 11- beziehungsweise 6fache erhöht, was möglicherweise zu einem Anstieg der mit Rifabutin

verbundenen Nebenwirkungen, insbesondere Uveitis, führen kann. Basierend auf einem historischen

Vergleich scheint Rifabutin die Aufnahme von Amprenavir nicht zu reduzieren (AUC-Anstieg 1.35-

fach, Cmax-Anstieg 1.36-fach, Cmin-Anstieg 1.17-fach). Auf Basis dieser Daten wird eine

Verringerung der Standarddosierung von Rifabutin um 75% (d.h. 150 mg alle zwei Tage) empfohlen,

wenn Telzir mit Ritonavir eingenommen wird. Weitere Dosisreduktionen können erforderlich sein.

Andere Arzneimittel

Arzneimittel, die bei gemeinsamer Anwendung mit Telzir die Plasmaspiegel von Amprenavir

verringern können:

Magensäurereduzierende Arzneimittel (Antazida, H2-Blocker, PPI): Die Resorption des Prodrugs

Fosamprenavir war in präklinischen und klinischen Versuchen säureabhängig.

Durch die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1400 mg Fosamprenavir zusammen mit einer

Einzeldosis von 30 ml Suspension eines Antazidums (entspr. 2,75 g Aluminiumhydroxid und 1,8 g

Magnesiumhydroxid) wurden die AUC und die Cmax von Amprenavir um 18% bzw. 35%

verringert, während die Cmin (C 12 h) vergleichbar war. «Multiple Dose»-Studien mit Antazida

liegen nicht vor.

Die Anwendung von Telzir mit magensäurereduzierenden Arzneimitteln kann infolge eines erhöhten

gastrischen pH-Wertes zu reduzierten Plasmakonzentrationen von Fosamprenavir führen. Telzir

sollte nicht gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln, sondern 2 Std. vor oder 1 Std. nach diesen

Arzneimitteln eingenommen werden.

Eine Einzeldosis von 300 mg Ranitidin, 1 h vor einer Einzeldosis von 1400 mg Fosamprenavir

verabreicht, verringerte die AUC von Amprenavir im Plasma um 30% und die Cmax um 51%.

Die steady State-Pharmakokinetik von Esomeprazol wurde nach einer multiple Dose-Gabe von

20 mg Esomeprazol 1×/Tag, gleichzeitig verabreicht mit der morgendlichen Dosis von

Fosamprenavir 700 mg/Ritonavir 100 mg 2×/Tag, nicht beeinflusst. Die Gabe von Esomeprazol

20 mg 1×/Tag, koadministriert mit Fosamprenavir 700 mg/Ritonavir 100 mg 2×/Tag, führte im

Plasma zu einem signifikanten Abfall der AUC von Amprenavir auf 90.7% (84.3-97.7%). Die Cmax

von Amprenavir sank nicht signifikant auf 95.3% (86.4-105%) und die Cmin nicht signifikant auf

92.7% (84.5-102%) (Referenz-Behandlung: alleinige Gabe von Fosamprenavir 700 mg/Ritonavir

100 mg 2×/Tag).

Aufgrund dieser Datenlage dürfen magensäurehemmende Arzneimittel nur vorsichtig und bei

begründeter Indikation zusammen mit Fosamprenavir verabreicht werden. Die Daten favorisieren die

Verwendung von Esomeprazol in der Standarddosierung anstelle von H2-Blockern oder Antazida.

Bei Patienten mit länger dauernder magensäurehemmender Behandlung mit Esomeprazol muss der

Erfolg der anti-HIV-Therapie mit Fosamprenavir mit geeigneten Methoden (z.B. PCR der HIV-

RNA) engmaschig überprüft werden.

Antikonvulsiva

Phenytoin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Fosamprenavir (700 mg 2× täglich) und Ritonavir

(100 mg 2× täglich) mit Phenytoin (300 mg 1× täglich) waren die AUC resp. Cmin von Amprenavir

um 20% resp. 19% erhöht bei unveränderter Cmax. Durch Phenytoin wurde die AUC von Ritonavir

um 29% vermindert. Die Cmax von Ritonavir sank um 27% und die Cmin wurde um 36% reduziert.

Die AUC, Cmax und Cmin von Phenytoin waren um 22%, 20% bzw. 29% verringert. Wenn

Fosamprenavir/Ritonavir in Kombination mit Phenytoin gegeben wird, ist daher keine Anpassung

der Fosamprenavir/Ritonavir Dosierung notwendig. Es wird jedoch empfohlen, die Phenytoin

Plasmakonzentrationen zu überwachen und die Phenytoin-Dosis soweit erforderlich zu erhöhen.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikonvulsiva, die Enzyminduktoren sind

(Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin und Topiramat), mit Fosamprenavir wurde nicht untersucht,

kann aber zu einer Erniedrigung der Plasmaspiegel von Amprenavir führen. Bei der Anwendung

derartiger Kombinationen ist Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dexamethason: kann CYP3A4 induzieren und die Plasmakonzentrationen von Amprenavir senken.

Arzneimittel, deren Plasmaspiegel bei gemeinsamer Anwendung mit Telzir erhöht sein können

Andere Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite: Einige Substanzen (z.B. (systemisch

gegebenes) Lidocain und Halofantrin) können bei gleichzeitiger Anwendung von Telzir schwere

Nebenwirkungen verursachen. Eine gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen.

Benzodiazepine: die gleichzeitige Anwendung von Telzir mit Midazolam oder Triazolam könnte zu

verlängerter Sedation oder Atemwegsdepression führen und ist daher kontraindiziert.

Calciumkanalblocker: Amlodipin, Diltiazem, Felodipin, Isradipin, Nicardipin, Nifedipin, Nimodipin,

Nisoldipin und Verapamil: Die Serumkonzentrationen dieser Arzneimittel können erhöht werden,

wodurch möglicherweise die Wirkung und Toxizität dieser Arzneimittel verstärkt werden (z.B.

Hypotension, Synkopen u.a.).

PDE5-Inhibitoren: Basierend auf den Daten zu Ritonavir und anderen Proteasehemmern ist bei

gleichzeitiger Anwendung mit Telzir mit Ritonavir ein beträchtlicher Anstieg der

Plasmakonzentrationen von PDE5-Inhibitoren (z.B. Sildenafil und Vardenafil) und eine damit

verbundene Erhöhung der durch PDE5-Inhibitoren verursachten Nebenwirkungen einschliesslich

Hypotension, Sehstörungen und Priapismus zu erwarten.

Eine gleichzeitige Anwendung von PDE5-Inhibitoren für die Behandlung einer erektilen

Dysfunktion oder pulmonaler arterieller Hypertonie bei Patienten unter Therapie mit Fosamprenavir

wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Fosamprenavir ist kontraindiziert bei

Patienten, welche aufgrund einer pulmonaren arteriellen Hypertonie mit Sildenafil behandelt werden

(s. «Kontraindikationen»).

Fluticasonpropionat (Interaktion mit Ritonavir): In einer klinischen Studie, in der Ritonavir 100 mg

Kapseln zweimal täglich zusammen mit 200 µg Fluticasonpropionat intranasal (1× täglich) über 7

Tage an Probanden gegeben wurden, stiegen die Fluticasonpropionat-Plasmaspiegel signifikant an,

während das endogene Kortisol um ungefähr 86% (90% Konfidenzintervall 82-89%) absank.

Stärkere Effekte sind nach Inhalation von Fluticasonpropionat zu erwarten.

Systemische kortikosteroide Wirkungen einschliesslich Morbus Cushing und Suppression der

Nebennierenfunktion wurden bei Patienten berichtet, die Ritonavir zusammen mit inhalativ oder

intranasal verabreichtem Fluticasonpropionat erhalten hatten; diese könnten auch bei anderen

Kortikosteroiden, die über P450 3A verstoffwechselt werden z.B. Budesonid), auftreten (vgl.

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Aus diesem Grund sollte die gleichzeitige Gabe von Telzir mit Ritonavir zusammen mit diesen

Glukokortikoiden vermieden werden, es sei denn, der mögliche Nutzen einer Behandlung überwiegt

das Risiko systemischer kortikosteroider Wirkungen.

Eine Reduktion der Glukokortikoid-Dosis sollte zusammen mit einer engmaschigen Überwachung

auf lokale und systemische Wirkungen oder einem Wechsel auf ein Glukokortikoid, das kein

Substrat von CYP3A4 darstellt (z.B. Beclometason), in Erwägung gezogen werden. Darüber hinaus

muss im Falle eines Absetzens der Glukokortikoide die schrittweise Dosisreduktion über einen

längeren Zeitraum durchgeführt werden. Die Wirkung einer hohen systemischen Fluticason-

Exposition auf die Plasmaspiegel von Ritonavir ist bisher nicht bekannt.

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren: Sollte eine Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktase-

Hemmstoff angezeigt sein, werden Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen, da deren Metabolismus

nicht von CYP3A4 abhängig ist und daher Wechselwirkungen mit Proteasehemmern nicht

wahrscheinlich sind. Bei HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffen wie Lovastatin und Simvastatin, deren

Verstoffwechselung stark von CYP3A4 abhängig ist, sind ausgeprägte Erhöhungen der

Plasmaspiegel bei gleichzeitiger Anwendung von Telzir mit Ritonavir zu erwarten. Da

Plasmaspiegelerhöhungen dieser HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe zu Myopathie einschliesslich

einer Rhabdomyolyse führen können, darf Lovastatin oder Simvastatin nicht zusammen mit

Telzir/Ritonavir eingenommen werden (vgl. «Kontraindikationen»). Eine Anpassung der Dosis von

Telzir oder Ritonavir ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Atorvastatin nicht erforderlich.

Atorvastatin darf jedoch nicht in höheren Dosen als 20 mg/Tag verwendet werden.

Cmax, AUC und Cmin von Atorvastatin waren nach Gabe von Atorvastatin (10 mg 1× täglich über

4 Tage) mit 700 mg Fosamprenavir 2× täglich und 100 mg Ritonavir 2× täglich über zwei Wochen

auf 284%, 253% und 173% erhöht. Cmax, AUC und Cmin von Amprenavir waren unverändert. Bei

gleichzeitiger Anwendung mit Telzir mit Ritonavir sollten keine höheren Atorvastatin-Dosen als

20 mg/Tag gegeben werden, eine sorgfältige Überwachung auf durch Atorvastatin bedingte Toxizität

ist erforderlich.

Immunsuppressiva: Es wird eine häufigere Überwachung der therapeutischen Konzentrationen bis

zur Stabilisierung der Spiegel empfohlen, da die Plasmakonzentrationen von Cyclosporin,

Rapamycin und Tacrolimus bei gleichzeitiger Gabe von Fosamprenavir mit Ritonavir erhöht sein

können.

Trizyklische Antidepressiva: Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen Wirkungen und

Nebenwirkungen von trizyklischen Antidepressiva (zum Beispiel Desipramin und Nortryptilin) wird

bei gleichzeitiger Gabe von Telzir empfohlen.

Quetiapin: Aufgrund der CYP3A4 Inhibition durch Fosamprenavir wird erwartet, dass die Quetiapin

Konzentrationen ansteigen. Die gleichzeitige Anwendung von Fosamprenavir und Quetiapin ist

kontraindiziert, da dies die Quetiapin-bedingte Toxizität erhöht. Erhöhte Quetiapin Plasmaspiegel

können zu Koma führen.

Arzneimittel, deren Plasmaspiegel bei gemeinsamer Anwendung mit Telzir verringert sein können

Methadon: Die gleichzeitige Anwendung von Fosamprenavir 700 mg und Ritonavir 100 mg 2×

täglich mit Methadon 1× täglich (≤200 mg) für 14 Tage erniedrigte die AUC(0-τ) und Cmax des

aktiven (R-) Methadon Enantiomers um 18% resp. 21%. Die Cmin von R-Methadon wurde um 11%

vermindert und die tmax um 1.75 h verzögert. Die AUC(0-τ) und die Cmax des inaktiven S-

Methadon-Enantiomers wurden um jeweils 43% reduziert. Die Cmin von S-Methadon wurde um

41% vermindert und die tmax um 0.85 h verzögert. Basierend auf historischen Vergleichen scheint

Methadon die Pharmakokinetik von Amprenavir im Plasma nicht zu verändern. Auf der Grundlage

dieser Daten ist keine Dosisanpassung notwendig, wenn Fosamprenavir mit Ritonavir gleichzeitig

mit Methadon angewendet wird. Sicherheitshalber sollten die Patienten jedoch auf Entzugssymptome

hin überwacht werden.

Paroxetin: Bei Gabe von 20 mg Paroxetin einmal täglich zusammen mit 700 mg Fosamprenavir und

100 mg Ritonavir zweimal täglich über 10 Tage an gesunde Probanden, verringerten sich Cmax und

AUC von Paroxetin um 51% bzw. 55%. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist noch nicht

geklärt. Basierend auf einem historischen Vergleich wurde die Pharmakokinetik von Amprenavir

durch Paroxetin nicht verändert. Deshalb wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Paroxetin mit

Telzir und Ritonavir empfohlen, die Dosis von Paroxetin schrittweise auf Basis einer klinischen

Bewertung des antidepressiven Ansprechens zu steigern. Zusätzlich sollten Patienten, die stabil auf

Paroxetin eingestellt sind und die eine Behandlung mit Telzir und Ritonavir beginnen, auf das

antidepressive Ansprechen hin überwacht werden.

Orale Antikoagulantien: Bei gleichzeitiger Gabe von Antikoagulanzien vom Coumarintyp oder

anderen oralen Antikoagulantien zusammen mit Telzir mit Ritonavir wird eine verstärkte Kontrolle

der INR (International Normalised Ratio) wegen der Möglichkeit einer Abschwächung oder

Verstärkung der antithrombotischen Wirkung empfohlen.

Steroide: Die gleichzeitige Verabreichung von Fosamprenavir 700 mg zweimal täglich + Ritonavir

100 mg zweimal täglich mit Brevinor® (Ethinylestradiol (EE) 0,035 mg/Norethisteron (NE) 0,5 mg)

einmal täglich senkte die Plasma-AUC(0-τ) von EE um 37% und den Cmax-Wert um 28% und die

Werte von AUC(0-τ), Cmax, und Cτ für NE um 34%, 38% bzw. 26%. Die pharmakokinetischen

Parameter von Amprenavir im Fliessgleichgewicht waren durch die gleichzeitige Verabreichung mit

Brevinor nicht in signifikantem Masse beeinflusst; allerdings fielen die AUC(0-τ) und der Cmax-

Wert von Ritonavir im Vergleich zu historischen Daten bei Frauen, die Fosamprenavir/Ritonavir

allein erhalten hatten, um 45% bzw. 63% höher aus. Neben der Verminderung der Exposition

gegenüber hormonellen Kontrazeptiva führte die gleichzeitige Verabreichung von Fosamprenavir mit

Ritonavir und Brevinor bei 22% (7/32) der gesunden Probandinnen zu klinisch signifikanten

Steigerungen der Transaminasespiegel, was als Anzeichen einer Leberzellschädigung gelten muss.

Daher wird Frauen im gebärfähigen Alter die Verwendung von alternativen, nicht-hormonellen

Verhütungsmethoden (Kondome) empfohlen, da die Kontrazeption vermindert sein kann (vgl.

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gleichzeitig wurden vermehrt über Übelkeit, Diarrhoe, Hautausschläge und Studienabbrüche wegen

unerwünschten Wirkungen (34% bei der Kombination Fosamprenavir/Ritonavir und Kontrazeptivum

vs. 5% beim Kontrazeptivum alleine) berichtet.

Potentielle Wirkung auf Substrate des P-Glykoproteins:

Fosamprenavir ist ein Prodrug von Amprenavir, welches in oder in der Nähe der Darmschleimhaut

rasch in Amprenavir konvertiert wird. Amprenavir ist ein starker Aktivator des Kernrezeptors PXR

(pregnane X receptor), welcher unter anderem die Induktion des Cytochroms 3A4 (gesteigerte

Metabolisierung) und die Induktion des P-Glykoproteins (gesteigerte Exkretion z.B. in den Darm,

Effluxpumpe) vermittelt. Dabei ist Amprenavir selbst ein Substrat und Hemmstoff für das P-

Glykoprotein. Der Cytochrom 3A4 Hemmstoff Ritonavir kann die P-Glykoprotein Induktion nur

unvollständig hemmen, so dass eine beschleunigte Elimination von P-Glykoprotein Substraten wie

Digoxin ggf. trotz Ritonavir möglich sein kann. Klinische Untersuchungen zu diesen Interaktionen

fehlen. Bei Comedikation mit Medikamenten, die bekannte Substrate des P-Glykoproteins sind (z.B.

Digoxin, Azithromycin), muss ggf. ein Drug Monitoring durchgeführt werden (z.B. Digoxin) oder

auf klinische Zeichen des Therapieversagens (z.B. Azithromycin) geachtet werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft: Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurden keine schwerwiegenden Wirkungen

auf die embryo-fötale Entwicklung beobachtet (vgl. «Präklinische Daten»). Die systemische

Plasmaexposition (AUC) gegenüber Amprenavir war in diesen Studien vergleichbar (Ratten) oder

niedriger (Kaninchen) als die Exposition bei Patienten in klinischen Studien mit Telzir. Angesichts

der niedrigen Exposition bei Kaninchen wurde die mögliche Entwicklungstoxizität von Telzir nicht

vollständig ermittelt.

Nach Anwendung von FPV/RTV 700/100 mg zweimal täglich bei schwangeren Frauen wurde eine

geringe bis mittelgradige Plazentagängigkeit von Amprenavir beobachtet (siehe Pharmakokinetik).

Zur Anwendung von Fosamprenavir in Kombination mit anderen Antiretroviralia während der

Schwangerschaft beim Menschen liegen nur begrenzte klinische Daten vor. Die begrenzten Daten

zur Anwendung von Fosamprenavir während der Schwangerschaft aus dem Antiretroviral Pregnancy

Registry (APR) und Fallberichten reichen nicht aus, um Rückschlüsse auf ein

arzneimittelassoziiertes Risiko von Geburtsfehlern und Fehlgeburten zu ziehen (siehe Klinische

Studien).

Telzir ist nicht indiziert während einer Schwangerschaft. Es darf während der Schwangerschaft nur

angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit: Wegen der möglichen Übertragung des HI-Virus in die Muttermilch dürfen die Säuglinge

nicht gestillt werden.

In der Milch laktierender Ratten wurden Amprenavir-verwandte Stoffe nachgewiesen. Junge Ratten,

die prä- und postnatal Amprenavir und Fosamprenavir ausgesetzt waren, zeigten

Entwicklungsstörungen (vgl. «Präklinische Daten»).

Angesichts der Daten aus tierexperimentellen Studien wird davon ausgegangen, dass Amprenavir

beim Menschen in die Muttermilch übergehen kann. Zum Übergang und den Auswirkungen von

Amprenavir auf das gestillte Kind sowie zu den Wirkungen des Arzneimittels auf die Milchbildung

liegen keine Informationen vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Telzir in Kombination mit Ritonavir auf die

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Das Nebenwirkungsprofil von

Telzir sollte bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen

zu bedienen, in Betracht gezogen werden (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Fosamprenavir wurde an 755 Patienten über 18 Jahren in kontrollierten klinischen

Studien der Phasen II und III untersucht. Die Sicherheit einer gemeinsamen Gabe von Fosamprenavir

mit niedrig dosiertem Ritonavir wurde in zwei Zulassungsstudien in der Phase III belegt: APV30002

(n=322) bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten, in der Fosamprenavir (1400 mg) 1× täglich

in Kombination mit Ritonavir (200 mg) als Teil eines Dreifachschemas zusammen mit Abacavir und

Lamivudin gegeben wurde; APV30003 bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten, in der

Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir entweder 1× täglich (1400 mg/200 mg) (n=106) oder

2× täglich (700 mg/100 mg) (n=106) in Kombination mit zwei wirksamen Reverse-Transkriptase-

Hemmern (RTI) gegeben wurde.

Das Nebenwirkungsprofil war in allen diesen Studien vergleichbar, sowohl bei antiretroviral nicht

vorbehandelten (APV30002) als auch bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Erwachsenen

(Dosierung 2× täglich, APV30003).

Nachfolgend sind Nebenwirkungen nach MedDRA, Organklassen und absoluter Häufigkeit

aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10),

gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10000, <1/1000), sehr selten (<1/10000) einschliesslich

Einzelfälle.

Die Häufigkeitsangaben der Nebenwirkungen beruhen auf Daten aus klinischen Studien und auf

Postmarketing Daten.

Die meisten unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen stammen aus zwei grossen Studien an

Erwachsenen. Die häufigsten Nebenwirkungen von mindestens mittelschwerer Ausprägung (≥ Grad

2), deren Zusammenhang mit Telzir mindestens als kausal möglich eingestuft wurde, und welche bei

mindestens 2% der mit Fosamprenavir/Ritonavir behandelten Patienten aufgetreten waren, sind

nachfolgend zusammengefasst.

Störungen des Blut- und Lymphsystems:

Hämophilie-Patienten: Bei hämophilen Patienten liegen Berichte über vermehrte spontane Blutungen

unter antiretroviraler Therapie einschliesslich Proteasehemmern vor (vgl. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Störungen des Immunsystems:

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann

sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine

entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln

(vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen:

Sehr häufig: Hypercholesterinämie (11%) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Häufig: Hypertriglyceridämie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stoffwechselstörungen: Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit Stoffwechselanomalien

assoziiert, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und

Hyperlaktatämie (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hyperglykämie: Bei Patienten, die antiretrovirale Proteasehemmer erhielten, wurde über das

Auftreten von Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder eine Exazerbation eines bestehenden Diabetes

mellitus berichtet (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Störungen des Nervensystems:

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, orale Parästhesie.

Funktionsstörungen des Herzens:

Gelegentlich: Myokardinfarkt.

Gastrointestinale Störungen:

Sehr häufig: Diarrhoe (13%).

Häufig: Weiche Stühle, Übelkeit, Erbrechen, Unterleibsschmerzen.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Hautausschlag (siehe nachfolgender Text «Hautausschläge/Hautreaktionen»).

Gelegentlich: Angioödem (Quincke Ödem).

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom.

Hautausschläge/Hautreaktionen:

Erythematöse oder makulopapuläre Hauteruptionen mit oder ohne Pruritus können unter der

Therapie auftreten. Die Hautausschläge bilden sich in der Regel spontan zurück, ohne dass eine

Unterbrechung der Behandlung mit Fosamprenavir mit Ritonavir erforderlich ist.

Schwere oder lebensbedrohliche Hautreaktionen einschliesslich eines Stevens-Johnson-Syndroms

sind selten und wurden bei weniger als 1% der Patienten im klinischen Entwicklungsprogramm

berichtet. Im Falle von schweren Hautausschlägen oder von Hautausschlägen mittlerer Intensität mit

systemischen oder die Schleimhaut betreffenden Symptomen muss die Therapie mit Fosamprenavir

mit Ritonavir unbedingt abgesetzt werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die antiretrovirale Kombinationstherapie, die einen Proteasehemmer beinhaltet, wurde mit einer

Erhöhung des Körperfetts (Lipohypertrophie) bei einigen HIV-Patienten assoziiert (vgl.

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Muskelskelettsystem:

Rhabdomyolyse: Unter Proteasehemmern wurde eine CPK-Erhöhung, Myalgie, Myositis und in

seltenen Fällen über eine Rhabdomyolyse berichtet, insbesondere im Zusammenhang mit

Nukleosidanaloga.

Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten

Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (vgl.

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Funktionsstörungen der Niere und ableitenden Harnwege:

Gelegentlich: Nierensteine.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle:

Häufig: Müdigkeit.

Untersuchungen (Grad 3 oder 4 Veränderungen):

Sehr häufig: Triglycerid-Erhöhungen (11%).

Häufig: ALT-, AST-, Serumlipase-Erhöhungen.

Kinder und Jugendliche: Das Nebenwirkungsprofil von Kindern und Jugendlichen basiert auf den

Daten zur Sicherheit aus der Studie APV29005, in der 54 HIV-1 infizierte Personen im Alter von 6

bis 18 Jahren Telzir mit Ritonavir (in 2× täglicher Dosierung) zusammen mit einer NRTI-

Basistherapie erhalten hatten.

Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei diesen 54 Kindern und Jugendlichen dem bei Erwachsenen

beobachtetem ähnlich.

In der Studie APV20003 wurde eine 1× tägliche Dosierung von Fosamprenavir und Ritonavir an

Kindern untersucht (nicht zugelassene Dosierung). Arzneimittelinduzierte Nebenwirkungen waren in

der Studie APV20003 (52%) mit einmal täglicher Einnahme von Fosamprenavir/Ritonavir häufiger

als in APV29005 (39%) mit zweimal täglicher Einnahme von Fosamprenavir/Ritonavir.

Überdosierung

Es ist kein Antidot für Telzir bekannt. Es ist nicht bekannt, ob Amprenavir mittels Peritonealdialyse

oder Hämodialyse eliminiert werden kann. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf

Anzeichen einer Intoxikation (vgl. «Unerwünschte Wirkungen») zu beobachten, wenn erforderlich,

sind notwendige unterstützende Massnahmen einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AE07

Pharmakotherapeutische Gruppe: Proteasehemmer (PI)

Wirkmechanismus

Fosamprenavir wird in vivo durch Phosphatasen in der Zelle oder im Serum rasch zu Amprenavir

umgewandelt. Amprenavir ist ein kompetitiver Hemmer der HIV-1-Protease. Amprenavir bindet an

das aktive Zentrum der HIV-1-Protease und verhindert dadurch die Prozessierung viraler gag- und

gag-pol-Polyproteinvorstufen mit der Folge einer Bildung unreifer, nicht infektiöser Viruspartikel.

Fosamprenavir zeigt nur geringe oder gar keine antivirale Aktivität in vitro. Die in vitro beobachtete

antivirale Aktivität von Fosamprenavir beruht auf der Anwesenheit von Spuren an Amprenavir. Die

antivirale Aktivität von Amprenavir in vitro gegen HIV-1 IIIB wurde sowohl an akut und chronisch

infizierten lymphoblastischen Zelllinien (MT-4, CEM-CCRF, H9) und an peripheren

Blutlymphozyten untersucht. Die 50%ige Hemmkonzentration (IC50) von Amprenavir liegt im

Bereich von 0,012 bis 0,08 µM bei akut infizierten Zellen und beträgt 0,41 µM bei chronisch

infizierten Zellen (1 µM = 0,50 µg/ml). In vitro zeigte Amprenavir in Kombination mit den

nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTI) Abacavir, Didanosin und Zidovudin und

dem Proteasehemmer Saquinavir synergistische Aktivität gegen HIV-1, und eine additive Wirkung

gegen HIV-1 in Kombination mit Indinavir, Nelfinavir und Ritonavir. Der Zusammenhang zwischen

der Aktivität von Amprenavir gegen HIV-1 in vitro und der Hemmung der HIV-1-Replikation beim

Menschen ist noch nicht definiert.

Die gemeinsame Gabe von Ritonavir mit Fosamprenavir führt zu einer Erhöhung der AUC von

Amprenavir im Plasma um etwa das Zweifache und von Cτ,ss um das 4- bis 6-fache im Vergleich zu

den Werten nach alleiniger Gabe von Fosamprenavir. Die Gabe von 700 mg Fosamprenavir 2×

täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir 2× täglich führt zu minimalen Amprenavir-Plasmaspiegeln

(Cmin von 1,74 µg/ml im geometrischen Mittel in der Studie APV30003 bei antiretroviral

vorbehandelten Patienten berichtet) oberhalb der in dieser Studie berichteten medianen IC50-Werte

(0,008 µg/ml [0,001–0,144]).

Resistenz

HIV-1-Isolate mit einer verringerten Empfindlichkeit auf Amprenavir wurden in seriellen Passagen

in vitro selektiert. Die verringerte Empfindlichkeit auf Amprenavir war mit einem Virus, das I50V-,

I84V-, V32I+I47V- oder I54M-Mutationen entwickelte, assoziiert.

Es wurde keine genotypische oder phänotypische Resistenzentwicklung gegen Amprenavir bei 32

antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten, die 1400 mg Fosamprenavir zusammen mit 200 mg

Ritonavir 1× täglich (Studie APV30002) erhalten hatten und virologisches Versagen oder eine

persistierende Virusreplikation zeigten, gefunden. Ein signifikant höherer Anteil von mit Nelfinavir

behandelten Patienten erwarb primäre und/oder sekundäre Proteasemutationen (Nelfinavir 27/54

(50%)) (p<0,001).

Eine Resistenzentwicklung gegen Amprenavir wurde in Virus-Isolaten von mit Proteasehemmern

vorbehandelten Patienten, die 1400 mg Fosamprenavir zusammen mit 200 mg Ritonavir 1× täglich

oder 700 mg Fosamprenavir zusammen mit 100 mg Ritonavir 2× täglich (Studie APV30003)

erhielten und virologisches Versagen oder eine persistierende Virusreplikation zeigten, gefunden.

58% (19/33) in der Fosamprenavir-Gruppe im Vergleich zu 25% (7/28) der Patienten im

Lopinavir/Ritonavir-Arm erwarben primäre und/oder sekundäre Proteasemutationen. Die folgenden

mit Amprenavir assoziierten Resistenzmutationen entwickelten sich isoliert oder in Kombination:

V32I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M und I84V.

Kreuzresistenz

Die Daten sind derzeit zu begrenzt, um einen klinisch relevanten phänotypischen Schwellenwert für

Fosamprenavir mit Ritonavir zu bestimmen.

Die Entwicklung einer Kreuzresistenz zwischen Amprenavir und Reverse-Transkriptase-Hemmern

ist unwahrscheinlich, da die enzymatischen Angriffspunkte unterschiedlich sind.

Telzir wird wegen des schnellen Auftretens resistenter Viren nicht zur Anwendung als Monotherapie

empfohlen.

Klinische Erfahrung

Die klinische Erfahrung basiert hauptsächlich auf zwei offenen Studien, die im Vergleich zu

Nelfinavir an antiretroviral nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten (Studie APV30002) und im

Vergleich zu Lopinavir/Ritonavir an antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten (Studie

APV30003) durchgeführt wurden. In beiden Studien wurde Fosamprenavir mit Ritonavir zur

Boosterung angewendet.

Antiretroviral nicht vorbehandelte erwachsene Patienten

In der Studie APV30002 an antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten zeigte die Kombination von

Fosamprenavir (1400 mg) 1× täglich mit niedrig dosiertem Ritonavir (200 mg) als Teil einer

Dreifachtherapie mit Abacavir (300 mg 2× täglich) und Lamivudin (150 mg 2× täglich) eine ähnliche

Wirksamkeit über 48 Wochen im Vergleich zu Nelfinavir (1250 mg) 2× täglich in Kombination mit

Abacavir und Lamivudin (300 mg und 150 mg 2× täglich).

Auf Basis des Anteils an Patienten mit HIV-1-RNA-Plasmaspiegeln <400 Kopien/ml nach

48 Wochen (primärer Endpunkt) erwies sich Fosamprenavir mit Ritonavir gegenüber Nelfinavir als

nicht unterlegen. In der ITT-Analyse (Wiederanstieg oder Abbruch als Versagen gewertet) erreichten

69% (221/322) der Patienten unter Fosamprenavir zusammen mit Ritonavir <400 Kopien/ml im

Vergleich zu 68% (221/327) der Patienten unter Nelfinavir.

Die medianen HIV-1-RNA-Werte im Plasma waren im Telzir-mit-Ritonavir-Arm und im Nelfinavir-

Arm in der 48. Woche um 3,1 log10 Kopien/ml bzw. 3,0 log10 Kopien/ml abgefallen.

Die mediane CD4-Zellzahl zu Behandlungsbeginn war in beiden Gruppen niedrig (insgesamt

170 Zellen/mm³). Die CD4-Zellzahlen stiegen sowohl in der Fosamprenavir-mit-Ritonavir-Gruppe

als auch in der Gruppe mit Nelfinavir an, wobei die medianen Anstiege über den Ausgangswert

hinaus in der 48. Woche vergleichbar waren (+ 203 und + 207 Zellen/mm³).

Die oben dargestellten Daten zeigen, dass die 1× tägliche Anwendung von Fosamprenavir mit

Ritonavir (1400/200 mg 1× täglich) bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten eine mit

Nelfinavir 2× täglich vergleichbare Wirksamkeit zeigt. Der Beleg der Wirksamkeit in dieser

Patientengruppe beruht jedoch nur auf einer offenen Studie gegen Nelfinavir. Es ist eine weitere

klinische Studie zur Bestätigung des Belegs der Wirksamkeit geplant. Deshalb wird auf Basis der

erhöhten minimalen Amprenavir-Spiegel als konservativer Ansatz die 2× tägliche Gabe von

Fosamprenavir mit Ritonavir für die optimale therapeutische Versorgung dieser Patientengruppe

empfohlen (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Antiretroviral vorbehandelte erwachsene Patienten

In einer randomisierten offenen Studie (APV30003) bei mit Proteasehemmern vorbehandelten

Patienten nach virologischem Versagen (bis zu zwei PI) konnte eine Nicht-Unterlegenheit der

Kombination von Fosamprenavir mit Ritonavir (700/100 mg 2× täglich oder 1400/200 mg 1×

täglich) gegenüber Lopinavir/Ritonavir hinsichtlich viraler Suppression, gemessen anhand der

durchschnittlichen Fläche unter der Kurve abzüglich des Ausgangswerts (AAUCMB) für die HIV-1-

RNA-Konzentration im Plasma, über 48 Wochen (der primäre Endpunkt) nicht gezeigt werden. Wie

untenstehend beschrieben, begünstigten die Ergebnisse den Lopinavir/Ritonavir-Arm.

Alle Patienten in dieser Studie hatten zuvor ein Therapieversagen unter vorheriger Proteasehemmer-

haltiger Kombinationsbehandlung gezeigt (wie folgt definiert: kein Abfall der HIV-1-RNA-

Konzentration im Plasma unter 1000 Kopien/ml über mindestens 12 aufeinanderfolgende

Behandlungswochen, oder anfängliche Suppression der HIV-1-RNA und nachfolgendem Anstieg auf

≥1000 Kopien/ml). Nur 65% der Patienten erhielten jedoch eine PI-basierende Behandlung zu

Studienbeginn.

Die rekrutierte Patientengruppe bestand hauptsächlich aus antiretroviral mässig vorbehandelten

Patienten. Die mediane Dauer der vorhergehenden Exposition gegenüber NRTI betrug 257 Wochen

für Patienten, die Fosamprenavir mit Ritonavir 2× täglich erhielten (79% erhielten vorher ≥3 NRTI),

und 210 Wochen für Patienten, die Lopinavir/Ritonavir erhielten (64% erhielten vorher ≥3 NRTI).

Die mediane Dauer der früheren Exposition gegenüber Proteasehemmern betrug 149 Wochen bei

Patienten, die Fosamprenavir mit Ritonavir 2× täglich erhielten (49% erhielten vorher ≥2 PI), und

130 Wochen bei Patienten, die Lopinavir/Ritonavir erhielten (40% erhielten vorher ≥2 PI).

Die mittleren AAUCMB-Werte (log10 c/ml) in der ITT (E)-Population (Beobachtungsanalyse) nach

48 Wochen sind in der folgenden Tabelle beschrieben:

APV30003: Durchschnittliche Flächen unter der Kurve abzüglich des Ausgangswerts (AAUCMB)

für die HIV-1-RNA-Konzentration (log10 Kopien/ml) im Plasma in der 48. Woche nach

Randomisierungsstrata in der ITT (E)-Population

Beobachtungsanalyse

FPV/RTV BID

Beobachtungsanalyse

LPV/RTV BID

Beobachtungsanalyse

Mittlere Differenz

Plasma HIV-1 RNA

stratum

N=107

N=103

(97.5% KI)

Mittelwert (n)

Mittelwert (n)

FPV/RTV BID vs. LPV/RTV

1000–10'000 Kopien/ml

-1.53 (41)

-1.43 (43)

-0.104 (-0.550, 0.342)

>10'000–100'000

Kopien/ml

-1.59 (45)

-1.81 (46)

0.216 (-0.213, 0.664)

>100'000 Kopien/ml

-1.38 (19)

-2.61 (14)

1.232 (0.512, 1.952)

Gesamtpopulation

-1.53 (105)

-1.76 (103)

0.244 (-0.047, 0.536)

Legende:

FPV/RTV BID: Fosamprenavir mit Ritonavir 2× täglich,

LPV/RTV BID: Lopinavir/Ritonavir 2× täglich.

Unter Berücksichtigung der Anteile an Patienten mit nicht nachweisbarer Viruslast im Arm mit 2×

täglich Fosamprenavir mit Ritonavir bzw. Lopinavir/Ritonavir zeigten die Ergebnisse einen Trend

zugunsten von Lopinavir/Ritonavir: 58% im Vergleich zu 61% (Plasma-HIV-1-RNA

<400 Kopien/ml) oder 46% im Vergleich zu 50% (Plasma-HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) in der 48.

Woche (sekundärer Wirksamkeitsendpunkt) in der Intent-to-Treat (RD=F)-Analyse.

Bei Patienten mit einer hohen Viruslast zu Beginn der Studie (>100'000 Kopien/ml) hatten 7/14

(50%) der Patienten in der Lopinavir/Ritonavir-Gruppe und 6/19 (32%) der Patienten in der

Fosamprenavir-mit-Ritonavir-Gruppe Plasma-HIV-1-RNA-Werte <400 Kopien/ml.

Unter Fosamprenavir mit Ritonavir 2× täglich und Lopinavir/Ritonavir 2× täglich zeigten sich

ähnliche immunologische Verbesserungen über die 48 Behandlungswochen, gemessen anhand der

medianen Änderung der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert (Fosamprenavir mit Ritonavir

2× täglich: 81 Zellen/mm³; Lopinavir/Ritonavir 2× täglich: 91 Zellen/mm³).

Es liegen keine ausreichenden Daten für eine Empfehlung zur Anwendung von Fosamprenavir mit

Ritonavir bei stark vorbehandelten Patienten vor.

Kinder über 6 Jahre und Jugendliche (mit einem Körpergewicht ≥25 kg)

Die Fosamprenavir Tabletten und die Suspension zum Einnehmen zusammen mit Ritonavir wurden

in Kombination mit NRTIs bei mit Proteasehemmern nicht vorbehandelten und vorbehandelten

Kindern und jugendlichen Patienten geprüft.

Der Nutzen für diese Altersgruppe wurde hauptsächlich abgeleitet aus der Studie APV29005, einer

offenen 48-Wochen-Studie zur Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften, der Sicherheit

und der antiviralen Aktivität von Fosamprenavir mit Ritonavir zweimal täglich bei mit HIV-1-

Proteasehemmern nicht vorbehandelten und vorbehandelten Patienten im Alter von 2 bis 18 Jahren.

Die Ergebnisse nach 24 Wochen sind nachfolgend dargestellt.

In die Studie APV29005 wurden 25 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (die Mehrheit davon

wurde mit Fosamprenavir/Ritonavir 18/3 mg/kg zweimal täglich (Telzir Suspension ist nicht mehr

zugelassen) oder dem Dosierungsschema für die Tabletten bei Erwachsenen behandelt) und 29

Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren (die Mehrheit davon wurde mit dem Dosierungsschema für

die Tabletten bei Erwachsenen behandelt) eingeschlossen. Insgesamt waren 27 Patienten (50%) nicht

mit Proteasehemmern, davon 9 überhaupt nicht antiretroviral vorbehandelt, und 27 (50%) mit

Proteasehemmern vorbehandelt. Die NRTI-Exposition in der Vorgeschichte war mit einer medianen

Dauer von 421 Wochen bei nicht mit Proteasehemmern vorbehandelten bzw. 389 Wochen bei mit

Proteasehemmern vorbehandelten Patienten erheblich. Die mediane Zeitdauer der vorangegangenen

Proteasehemmer-Exposition betrug 239 Wochen. Insgesamt wurden Patienten mit medianen Plasma-

HIV-1-RNA-Werten von 4,6 log10 Kopien/ml (33% davon hatten zu Beginn >100'000 Kopien/ml)

und einem medianen CD4+-Zellanteil von 18% (37% davon hatten zu Beginn einen medianen

CD4+-Zellanteil von <15%) in die Studie eingeschlossen.

Bis zur 24. Therapiewoche wurden bei 70% (19/27) der nicht mit Proteasehemmern vorbehandelten

und bei 56% (15/27) der mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten Plasma-HIV-1-RNA-Werte

von <400 Kopien/ml (ITT(E), TLOVR) erreicht und aufrechterhalten.

In Woche 24 waren in der ITT(E)-Population (Beobachtungsanalyse) die medianen CD4+-Zellzahlen

der nicht mit Proteasehemmern vorbehandelten um 8% und der mit Proteasehemmern

vorbehandelten Patienten um 4% angestiegen.

Bis zur Therapiewoche 48 wurden bei 70% (19/27) der nicht mit Proteasehemmern vorbehandelten

und bei 59% (16/27) der mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten Plasma-HIV-1-RNA-Werte

von <400 Kopien/ml (ITT(E), TLOVR) erreicht (s. Tabelle unten).

Diese Daten wurden durch die unterstützende Studie APV20003 bestätigt, in der jedoch ein 1×

tägliches, nicht zugelassenes Dosisschema angewendet wurde.

APV29005: Übersicht über Responders mit Plasma HIV-1 RNA <400 Kopien/ml und <50

Kopien/ml in der ITT (E)-Population (TLVR)

Altersgruppe

Studien-Zeitpunkt

Verlauf Responders

Plasma HIV-1 RNA

<400 Kopien/ml

Verlauf Responders

Plasma HIV-1 RNA

<50 Kopien/ml

6-11 Jahre (N=25)

Baseline

0/25

0/25

Woche 2

3/25 (12%)

0/25

Woche 4

7/25 (28%)

0/25

Woche 8

10/25 (40%)

2/25 (8%)

Woche 12

12/25 (48%)

6/25 (24%)

Woche 16

12/25 (48%)

9/25 (36%)

Woche 24

14/25 (56%)

11/25 (44%)

Woche 36

14/25 (56%)

11/25 (44%)

Woche 48

14/25 (56%)

11/25 (44%)

12-18 Jahre (N=29)

Baseline

0/29

0/29

Woche 2

4/29 (14%)

0/29

Woche 4

13/29 (45%)

4/29 (14%)

Woche 8

20/29 (69%)

6/29 (21%)

Woche 12

24/29 (83%)

9/29 (31%)

Woche 16

24/29 (83%)

11/29 (38%)

Woche 24

24/29 (83%)

13/29 (45%)

Woche 36

23/29 (79%)

18/29 (62%)

Woche 48

21/29 (72%)

20/29 (69%)

Schwangerschaft

Fosamprenavir wurde im Rahmen des Antiretroviral Pregnancy Registry bei 162 Frauen während der

Schwangerschaft und in der postpartalen Phase beurteilt. Es gab 146 Lebendgeburten;

125 Expositionen während des ersten Trimenons und 36 Expositionen während des zweiten/dritten

Trimenons; bei den lebend geborenen Kindern wurde in 4 Fällen über Geburtsfehler berichtet. Es

liegen allerdings keine adäquaten und gut kontrollierten Studien an Schwangeren vor, und die

Sicherheit der Anwendung von Fosamprenavir während der Schwangerschaft beim Menschen ist

nicht erwiesen.

Pharmakokinetik

Nach oraler Gabe wird Fosamprenavir vor Erreichen der systemischen Zirkulation rasch und nahezu

vollständig zu Amprenavir und anorganischem Phosphat hydrolysiert. Die Umwandlung von

Fosamprenavir zu Amprenavir scheint hauptsächlich in Darmepithel zu erfolgen.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Amprenavir nach gemeinsamer Anwendung von Telzir

mit Ritonavir wurden bei gesunden Freiwilligen und mit HIV infizierten Patienten untersucht,

wesentliche Unterschiede zwischen diesen Gruppen wurden nicht gefunden.

Absorption

Nach Einmalgabe von Fosamprenavir werden maximale Plasmakonzentrationen ungefähr 2 Stunden

nach der Einnahme beobachtet. Die AUC-Werte von Fosamprenavir liegen im Allgemeinen bei

weniger als 1% der für Amprenavir beobachteten Werte. Die absolute Bioverfügbarkeit von

Fosamprenavir beim Menschen ist nicht bekannt.

Nach mehrfacher oraler Gabe äquivalenter Fosamprenavir- und Amprenavir-Dosen wurden ähnliche

AUC-Werte beobachtet; nach Gabe von Fosamprenavir lagen jedoch die Cmax-Werte um ungefähr

30% niedriger und die Cmin-Werte um ungefähr 28% höher.

Nach mehrfacher oraler Gabe von 700 mg Fosamprenavir mit 100 mg Ritonavir 2× täglich wurde

Amprenavir rasch resorbiert, die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Amprenavir im Steady-

State betrug 6,08 (5,38 bis 6,86) µg/ml im geometrischen Mittel (95% KI) und wurde ungefähr 1,5

(0,75 bis 5,0) Stunden (tmax) nach Gabe erreicht. Im Steady-State betrug die Trough-Konzentration

(Cmin) von Amprenavir im Plasma im geometrischen Mittel 2,12 (1,77 bis 2,54) µg/ml, die AUC0-τ

betrug 39,6 (34,5 bis 45,3) hµg/ml.

In einer vergleichenden Studie an Probanden wurden über 14 Tage 2× 700 mg Fosamprenavir (FPV)

jeweils mit und ohne Ritonavir (RTV) mit 2× 600 mg Amprenavir (APV) jeweils mit und ohne 2×

100 mg Ritonavir verglichen. Dabei konnten folgende Plasmaspiegelkurven für Amprenavir ermittelt

werden, die sowohl das Verhältnis zwischen Amprenavir und Fosamprenavir als auch den Effekt der

zusätzlichen Gabe von Ritonavir darstellen:

APV10022: Mittlere Konzentrationen von Amprenavir im Plasma

Die Gabe von Fosamprenavir in der Tablettenformulierung mit einer fettreichen Mahlzeit

(standardisierte fettreiche Mahlzeit: 967 kcal, 67 Gramm Fett, 33 Gramm Protein, 58 Gramm

Kohlenhydrate) war mit keinen Veränderungen in der Pharmakokinetik (Cmax oder AUC) von

Amprenavir im Vergleich zur Gabe dieser Formulierung im Nüchternzustand verbunden. Durch

Einnahme der Tabletten mit einer fettreichen Mahlzeit nahm die t½ (+29,6%) und die tmax (32,6%)

signifikant zu. Die Telzir Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen

werden.

Die Einnahme von Amprenavir zusammen mit Grapefruitsaft war nicht mit signifikanten

Veränderungen in der Pharmakokinetik von Amprenavir verbunden.

Distribution

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Amprenavir nach Gabe von Telzir beträgt ungefähr 430 l

(6 l/kg bei einem Körpergewicht von 70 kg) und lässt auf ein grosses Verteilungsvolumen sowie eine

ungehinderte Penetration von Amprenavir aus dem Blutkreislauf in das Gewebe schliessen. Dieser

Wert wird, wahrscheinlich auf Grund einer Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Amprenavir, um

ungefähr 40% verringert, wenn Telzir mit Ritonavir gegeben wird.

In In-vitro-Studien beträgt die Proteinbindung von Amprenavir ca. 90%. Amprenavir wird an das

alpha-1-Säure-Glykoprotein (AAG) sowie an Albumin gebunden, zeigt aber eine höhere Affinität zu

AAG. Es wurde gezeigt, dass die AAG-Konzentrationen im Verlauf der antiretroviralen Therapie

abnehmen. Diese Änderung führt zu einer Abnahme der Gesamtkonzentration des Wirkstoffs im

Plasma, wobei die Menge von ungebundenem Amprenavir, das den aktiven Anteil darstellt,

wahrscheinlich unverändert bleibt.

Die Penetration von Amprenavir in die zerebrospinale Flüssigkeit ist beim Menschen

vernachlässigbar. Amprenavir scheint in die Samenflüssigkeit zu penetrieren, allerdings sind die

Konzentrationen in der Samenflüssigkeit geringer als im Plasma.

Metabolismus

Nach oraler Gabe wird Fosamprenavir während der Resorption durch das Darmepithel rasch und

beinahe vollständig zu Amprenavir und anorganischem Phosphat hydrolysiert. Amprenavir wird

hauptsächlich über die Leber metabolisiert, nur ca. 1% der eingenommenen Dosis wird in

unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Der Abbau über das Enzym Cytochrom-P450

CYP3A4 stellt den Hauptstoffwechselweg dar. Die Verstoffwechselung von Amprenavir wird durch

Ritonavir über die Inhibierung von CYP3A4 gehemmt mit der Folge erhöhter Plasmakonzentrationen

von Amprenavir. Zusätzlich ist Amprenavir auch ein Hemmstoff des CYP3A4-Enzyms, allerdings in

geringerem Ausmass als Ritonavir. Daher müssen Arzneimittel, die CYP3A4 induzieren, inhibieren

oder ein Substrat für CYP3A4 darstellen, bei gleichzeitiger Gabe von Telzir mit Ritonavir mit

Vorsicht angewendet werden (vgl. «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Elimination

Nach Einnahme von Telzir beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Amprenavir 7,7 Stunden.

Wenn Telzir zusammen mit Ritonavir gegeben wird, wird die Eliminationshalbwertszeit von

Amprenavir auf 15 bis 23 Stunden verlängert.

Die Elimination von Amprenavir erfolgt hauptsächlich über den Leberstoffwechsel, weniger als 1%

werden unverändert im Urin ausgeschieden, in den Faeces ist Amprenavir nicht nachweisbar. Ca.

14% der gegebenen Amprenavir-Dosis werden in Form von Metaboliten mit dem Urin und ca. 75%

mit den Faeces ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Pädiatrie

In einer klinischen Studie zur Pharmakokinetik von Fosamprenavir bei pädiatrischen Patienten

erhielten 8 Testpersonen im Alter von 12 bis 18 Jahren die bei Erwachsenen übliche Fosamprenavir-

Tablettendosis von 700 mg zweimal täglich (mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich). Im historischen

Vergleich zu erwachsenen Patienten, die Fosamprenavir/Ritonavir 700 mg/100 mg zweimal täglich

erhielten, lagen bei den Testpersonen im Alter von 12 bis 18 Jahren die AUC(0-24)-Werte von APV

im Plasma um 20%, die Cmax- um 23% und die Cmin-Werte um 20% niedriger. Bei Kindern im

Alter von 6 bis 11 Jahren (n=9), die Fosamprenavir/Ritonavir 18/3 mg/kg zweimal täglich erhielten,

lagen die AUC(0-24)-Werte um 26% höher bei ähnlichen Werten für Cmax- und Cmin im

historischen Vergleich zu erwachsenen Patienten, die Fosamprenavir/Ritonavir 700 mg/100 mg

zweimal täglich erhielten.

APV20002 ist eine offene Phase-II-Studie über 48 Wochen zur Untersuchung der Pharmakokinetik,

Sicherheit, Verträglichkeit und antiviralen Aktivität von Fosamprenavir mit und ohne Ritonavir bei

pädiatrischen Testpersonen im Alter von 4 Wochen bis zu <2 Jahren. Im historischen Vergleich zu

erwachsenen Patienten, die Fosamprenavir/Ritonavir 700 mg/100 mg zweimal täglich erhielten,

wurde bei einer Untergruppe von 5 Testpersonen im Alter von 6 bis <24 Monaten, die

Fosamprenavir/Ritonavir 45/7 mg/kg zweimal täglich erhielten, gezeigt, dass trotz eines ungefähr

fünffachen Anstiegs der Dosen von Fosamprenavir/Ritonavir, bezogen auf mg/kg-Basis, die AUC(0-

τ) von Fosamprenavir im Plasma um ungefähr 48%, Cmax um 26% und Cτ um 29% bei den

pädiatrischen Testpersonen niedriger lagen. Daher können für sehr kleine Kinder (Kinder <2 Jahre)

keine Dosisempfehlungen gegeben werden, auch wird Telzir mit Ritonavir nicht für diese

Patientengruppe empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir wurde bei Patienten über 65

Jahren nicht untersucht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurden nicht speziell untersucht. Weniger als 1% der

therapeutischen Dosis von Amprenavir wird unverändert im Urin ausgeschieden. Auch ist die renale

Clearance von Ritonavir vernachlässigbar, daher dürfte die Auswirkung einer

Nierenfunktionsstörung auf die Elimination von Amprenavir und Ritonavir gering sein.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Fosamprenavir ist ein Prodrug, das beim Menschen zum aktiven Amprenavir umgewandelt wird. Der

Hauptweg der Elimination von Amprenavir und Ritonavir führt über den Leberstoffwechsel.

Die Pharmakokinetik von Amprenavir im Plasma wurde in einer Studie an HIV-infizierten

erwachsenen Patienten mit Leberfunktionsstörung (Child Pugh A, B und C) untersucht und mit jener

bei HIV-Patienten mit normaler Leberfunktion als Kontrolle verglichen. Die Patienten erhielten über

2 Wochen eine Kombinationstherapie aus Fosamprenavir und Ritonavir, wobei die Ritonavir-Dosis

bei Patienten mit Leberfunktionsstörung auf einmal täglich 100 mg reduziert war.

Dabei wiesen Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung gegenüber Lebergesunden eine um 17%

höhere Cmax, eine um 22% höhere AUC0-t sowie vergleichbare trough-Konzentrationen auf.

Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung wiesen gegenüber Patienten mit normaler

Leberfunktion eine um ca. 70% höhere AUC bei ebenfalls vergleichbaren trough-Konzentrationen

auf.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Score 10-13) wiesen mit 2× täglich

300 mg Fosamprenavir und 1× täglich 100 mg Ritonavir gegenüber Patienten mit normaler

Leberfunktion unter 2× täglich 700 mg Fosamprenavir und 2× täglich 100 mg Ritonavir eine um

19% tiefere Plasma Amprenavir Cmax, eine um 23% tiefere AUC(0-τ) und um 38% tiefere Cτ-Werte

bei vergleichbaren ungebundenen Plasma Amprenavir Cτ-Werten auf.

Trotz Reduktion der Dosierungsfrequenz von Ritonavir wiesen die Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung eine um 64% höhere Ritonavir Cmax, eine um 40% höhere mittlere Ritonavir

Plasmakonzentration (Cavg) und eine um 38% höhere Ritonavir Cτ auf als Patienten mit normaler

Leberfunktion unter Fosamprenavir 700 mg/Ritonavir 100 mg 2× täglich.

Schwangerschaft

Die Pharmakokinetik von Amprenavir (APV) wurde an schwangeren Frauen untersucht, die während

des zweiten Trimenons (n=6) oder dritten Trimenons (n=9) und während der postpartalen Phase mit

FPV/RTV 700/100 mg zweimal täglich behandelt wurden. Die Exposition gegenüber APV fiel

während der Schwangerschaft um 25-35% niedriger aus. Die geometrischen Mittelwerte von APV

(95%-KI) und Ctau-Werte lagen für das zweite Trimenon bei 1,31 (0,97; 1,77), für das dritte

Trimenon bei 1,34 (0,95; 1,89) und für die postpartale Phase bei 2,03 (1,46; 2,83) μg/ml und

befanden sich innerhalb des Wertebereichs bei nicht-schwangeren Patienten unter verschiedenen

FPV/RTV-haltigen Therapieregimen. Eine geringe bis mittelgradige Plazentagängigkeit wurde

beobachtet. Diese Schlussfolgerung basierte auf einem Verhältnis der Kleinstquadratmittelwerte von

APV (95%-KI) hinsichtlich der Konzentration im fetalen Nabelschnurblut zur Konzentration im

maternalen peripheren Plasma von 0,27 (0,24; 0,30).

Präklinische Daten

Die Toxizität von Fosamprenavir war der von Amprenavir ähnlich und trat bei Amprenavir-

Plasmaspiegeln auf, die unterhalb der Humanexposition lagen, die nach Behandlung mit

Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir in den empfohlenen Dosierungen erreicht wird.

In Studien mit wiederholter Anwendung an ausgewachsenen Ratten und Hunden induzierte

Fosamprenavir Anzeichen gastrointestinaler Störungen (Speichelfluss, Erbrechen und weiche bis

wässrige Stühle) und hepatische Veränderungen (erhöhte Lebergewichte, erhöhte Aktivität von

Leberenzymen im Serum und mikroskopische Veränderungen einschliesslich hepatischer Nekrose).

Im Übrigen wurde eine starke pH Abhängigkeit der Resorption von Fosamprenavir bei Hunden

beobachtet. Eine Senkung des gastralen pHs führte zu einer deutlich höheren Bioverfügbarkeit nach

oraler Gabe.

Reproduktionstoxikologie

In Studien zur Reproduktionstoxizität mit Fosamprenavir bei Ratten wurde kein Einfluss auf die

männliche Fertilität beobachtet, jedoch waren bei trächtigen weiblichen Tieren die Uterusgewichte,

die Zahl der ovariellen Gelbkörperchen und der Implantationsstellen verringert. Bei trächtigen Ratten

und Kaninchen wurden keine schwerwiegenden Wirkungen auf die embryo-fetale Entwicklung

beobachtet. Jedoch war die Zahl der Aborte erhöht. Bei Kaninchen lag die systemische Exposition in

der Hochdosisgruppe bei nur dem 0,3-Fachen der menschlichen Exposition nach Gabe der

maximalen klinischen Dosis, daher konnten toxische Effekte von Fosamprenavir auf die

Entwicklung nicht vollständig bestimmt werden. Bei prä- und postnatal gegenüber Fosamprenavir

exponierten Ratten zeigten die Jungtiere eine eingeschränkte physische und funktionelle

Entwicklung und ein verringertes Wachstum. Die Überlebensrate der Jungtiere war verringert. Ferner

wurden eine verringerte Zahl von Implantationsstellen pro Wurf und eine Verlängerung der

Gestation nach der Paarung der Jungtiere nach Erreichen der Geschlechtsreife beobachtet.

Mutagenität

Fosamprenavir erwies sich als weder mutagen noch genotoxisch in einer Reihe von In-vitro- und In-

vivo-Assays. Bei diesen Assays handelte es sich u.a. um Rückmutationsassays bei Bakterien (Ames),

Mauslymphomtests, Ratten-Mikronukleustests und chromosomale Aberrationstests mit

Humanlymphozyten.

Karzinogenität

Im Rahmen von Langzeit-Karzinogenitätsstudien wurde Fosamprenavir bis zu 104 Wochen in einer

Dosierung von 250, 400 oder 600 mg/kg KG/Tag an Mäuse und in einer Dosierung von 300, 825

oder 2250 mg/kg KG/Tag an Ratten oral verabreicht. Die bei diesen Dosierungen erreichten

Expositionen entsprachen dem 0,1- bis 0,3-fachen (bei Mäusen) bzw. dem 0,3- bis 0,7-fachen (bei

Ratten) der Humanexposition bei einer Tagesdosis von Fosamprenavir 1400 mg plus Ritonavir

200 mg. Daraus resultierte eine Steigerung der Häufigkeit von hepatozellulären Adenomen und

hepatozellulären Karzinomen bei allen Dosierungen bei den männlichen Mäusen, eine Steigerung der

Häufigkeit von hepatozellulären Adenomen und Schilddrüsen-Follikelzellkarzinomen bei allen

Dosierungen bei männlichen Ratten und bei den Dosierungen 825 und 2250 mg/kg KG/Tag bei

weiblichen Ratten. Die Relevanz der Leberzellbefunde bei den Nagetieren für den Menschen ist

ungewiss, doch liegen aus den klinischen Studien oder den Erfahrungsberichten keine Hinweise vor,

die für eine klinische Signifikanz dieser Befunde sprechen. Bei Studien mit wiederholter

Verabreichung von Fosamprenavir bei Ratten glichen die Effekte denen einer Enzyminduktion, die

bei Ratten, aber nicht beim Menschen, zur Prädisposition für Schilddrüsenneoplasmen führt. Darüber

hinaus war ebenfalls nur bei Ratten eine vermehrte interstitielle Zellhyperplasie bei den Dosierungen

825 und 2250 mg/kg KG/Tag festzustellen sowie vermehrte Adenokarzinome im

Uterusendometrium bei einer Dosierung von 2250 mg/kg KG/Tag. Die Inzidenz von Positivbefunden

im Endometrium war geringfügig höher als bei mitgeführten Kontrollen, lag aber im Bereich des

normalen Bereichs für Rattenweibchen. Die Relevanz der Adenokarzinombefunde im

Uterusendometrium bei Ratten für den Menschen ist ungewiss, doch liegen aus den klinischen

Studien oder den Erfahrungsberichten keine Hinweise vor, die für eine klinische Signifikanz dieser

Befunde sprechen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden. Gut verschlossen, unter 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

Filmtabletten: 56707 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten zu 700 mg: Flasche zu 60 Tabletten (A)

Zulassungsinhaberin

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

November 2017.

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