Tasigna 150 mg Kapseln

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-09-2019

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
nilotinibum
Verfügbar ab:
Novartis Pharma Schweiz AG
ATC-Code:
L01XE08
INN (Internationale Bezeichnung):
nilotinibum
Darreichungsform:
Kapseln
Zusammensetzung:
nilotinibum 150 mg bis nilotinibi hydrochloridum monohydricum, lactosum monohydricum 117.08 mg, crospovidonum, poloxamerum 188, silica colloidalis anhydrica, magnesium stearas, Kapselhülle: Gelatine, E-171, E-172 (rot) E 172 (gelb), Drucktinte: lacca, E 172 (schwarz), propylenglycolum, ammoniae Lösung 28 pro hundert, für eine kleine box.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie
Zulassungsnummer:
58007
Berechtigungsdatum:
2007-07-24

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

01-09-2019

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-11-2018

Fachinformation Fachinformation - Italienisch

15-05-2021

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte

ihnen das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Tasigna®

Novartis Pharma Schweiz AG

Was ist Tasigna und wann wird es angewendet?

Tasigna enthält den Wirkstoff Nilotinib, einen so genannten Tyrosinkinase-Hemmer. Er inaktiviert

ein Enzym (eine Tyrosinkinase), das bei bestimmten Leukämieformen, der so genannten

Philadelphia-Chromosom-positiven chronischen myeloischen Leukämie (Ph+ CML) von Bedeutung

ist. Dadurch werden die zellulären Vorgänge blockiert, die für die Vermehrung der Leukämiezellen

verantwortlich sind.

Tasigna wird bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren zur Behandlung von Ph+CML eingesetzt,

wenn bestimmte Voraussetzungen gegeben sind.

Tasigna darf nur auf Verschreibung des Arztes bzw. der Ärztin verwendet werden.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihre Behandlung regelmässig evaluieren und entscheiden, ob Sie

Tasigna weiterhin nehmen sollen. Wenn Sie die Therapie mit Tasigna absetzen sollten, wird Ihr Arzt

bzw. Ihre Ärztin kontinuierlich Ihre CML überwachen und Untersuchungen durchführen und falls

erforderlich die Behandlung mit Tasigna wieder aufnehmen.

Wann darf Tasigna nicht eingenommen werden?

Bei Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Nilotinib oder einem der Hilfsstoffe.

Wann ist bei der Einnahme von Tasigna Vorsicht geboten?

Tasigna wird Ihnen in der Regel von einem Tumorspezialisten bzw. einer Tumorspezialistin

verschrieben und dessen/deren Anweisungen sollten strikt befolgt werden. Er/sie wird regelmässig

Ihren Zustand überprüfen.

Tasigna beeinträchtigt die Bildung von Blutzellen im Knochenmark und führt zu einer

Verminderung der weissen und roten Blutkörperchen und der Blutplättchen. Dies ist mit einer

erhöhten Anfälligkeit für Infektionen und Blutungen verbunden. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird

deshalb häufig Ihr Blut untersuchen. Teilen Sie ihm bzw. ihr sofort mit, wenn bei Ihnen Blutungen

oder Zeichen einer Infektion wie Fieber oder Halsschmerzen auftreten.

Tasigna kann die Herzfunktion (Reizleitung) beeinflussen. Der Arzt bzw. die Ärztin wird Tasigna bei

gewissen angeborenen Herzstörungen oder Herzrhythmusstörungen (wie z.B. unregelmässiger

Herzschlag) und bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche die Herzfunktion

beeinträchtigen, nur mit Vorsicht einsetzen und evtl. vor Behandlungsbeginn die Aktivität Ihres

Herzens prüfen (sogenannte EKG-Untersuchung) und gewisse Salzdefizite im Blut ausgleichen.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin wenn Sie in der Vergangenheit einen Herzinfarkt,

Brustschmerzen (Angina), Probleme mit der Blutversorgung zum Gehirn (Schlaganfall) oder

Probleme mit der Blutversorgung in den Beinen (Schaufensterkrankheit, Hinken) hatten, wenn Sie an

hohem Blutdruck oder Diabetes leiden, oder Probleme mit Ihrem Blutfettgehalt haben.

Tasigna kann die Funktion der Bauchspeicheldrüse und der Leber beeinflussen. Ihr Arzt bzw. Ihre

Ärztin wird daher regelmässig die Bauchspeicheldrüsen- und Leberwerte im Blut untersuchen.

Sollten Sie einmal eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse gehabt haben oder an einer

Lebererkrankung leiden, informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, bevor Sie Tasigna einnehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin auch vor der Einnahme von Tasigna, wenn Sie eine

Operation mit Entfernung des kompletten Magens gehabt haben (totale Gastrektomie).

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie bereits einmal eine Hepatitis B Infektion

hatten oder jetzt eine haben. Während der Behandlung mit Tasigna könnte es möglicherweise zu

einer Reaktivierung des Hepatitis B Virus kommen, welche in manchen Fällen tödlich verlaufen

kann. Patienten werden von ihren Ärzten sogfältig auf Anzeichen dieser Infektion hin untersucht,

bevor die Behandlung begonnen wird.

Während der Behandlung mit Tasigna

Rufen Sie sofort oder so bald wie möglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin an, wenn Sie während der

Einnahme von Tasigna einen unregelmässigen Herzschlag haben. Dies könnte auf schwerwiegende

Herzprobleme zurückzuführen sein. Gelegentliche Fälle (zwischen 1 von 1000 Patienten und 1 von

100 Patienten) plötzlichen Herztodes wurden über Patienten mit Risikofaktoren oder vorbestehenden

Herzerkrankungen berichtet.

Rufen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin sofort oder so bald wie möglich an, wenn sie Brustschmerzen

oder -beschwerden, wiederkehrende Taubheit der Tastsinne verspüren, an Erschöpfung leiden,

Probleme mit dem Gehen oder Sprechen haben, an Schmerzen leiden, sich die Gliedmassen

entfärben oder Sie ein Kältegefühl in den Gliedmassen spüren. Es wurde über Probleme mit der

Blutzirkulation in den Beinen, der Durchblutung des Herzmuskels und in der Blutversorgung des

Gehirns (ischämische zerebrovaskuläre Krankheit) bei Patienten die Tasigna nahmen, berichtet. Es

wird deshalb empfohlen, dass die Blutfettwerte vor Behandlungsbeginn mit Tasigna bestimmt

werden und auch während der Behandlung überwacht werden.

Rufen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin sofort oder so bald wie möglich an, wenn sie

Flüssigkeitsansammlung im Gesicht oder in den Beinen, oder schnelle Gewichtszunahme (Anzeichen

von Wassereinlagerung) bemerken. Gelegentlich wurden schwere Formen von Flüssigkeitsretention

bei Patienten, die Tasigna einnahmen, berichtet.

Da die Einnahme von Tasigna den Blutzuckergehalt erhöhen kann, sollte dieser vor

Behandlungsbeginn mit Tasigna bestimmt werden und auch während der Behandlung überwacht

werden.

Rufen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin sofort oder so bald wie möglich an, wenn sie Fieber,

Hautausschlag, Gelenkschmerzen und Entzündungen sowie Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Übelkeit,

Ikterus (Gelbsucht), Schmerzen im rechten Oberbauch, hellen Stuhl und dunklen Urin haben (Dies

sind mögliche Anzeichen für eine Hepatitis B Reaktivierung).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tasigna und anderen Arzneimitteln kann es zu einer Verstärkung

oder Abschwächung der Wirkungen (erwünschte oder unerwünschte) von Tasigna oder zu einer

Verstärkung der Wirkungen der anderen Arzneimittel kommen. Zu diesen Arzneimitteln gehören

zum Beispiel: Antibiotika (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Rifampicin,

Moxifloxacin), Pilzmittel (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol), Arzneimittel gegen HIV

(AIDS), Arzneimittel gegen Epilepsie (wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin), Arzneimittel

gegen Malaria (Chloroquin), Antidepressiva einschliesslich Johanniskraut, Schlafmittel (wie

Midazolam), Arzneimittel gegen Schmerzen und zur Beruhigung vor und während eines

chirurgischen oder medizinischen Eingriffs (Alfentanil und Fentanyl), Arzneimittel, die das

körpereigene Immunabwehrsystem unterdrücken, die hauptsächlich zur Vorbeugung der Abstossung

von transplantierten Organen verwendet werden (Cyclosporin, Sirolimus und Tacrolimus),

Arzneimittel zur Behandlung von Demenz (Dihydroergotamin und Ergotamin), Arzneimittel gegen

hohe Blutfettwerte (Lovastatin, Simvastatin), blutgerinnungshemmende Arzneimittel, Arzneimittel

gegen Herzrhythmusstörungen (wie Amiodaron, Disopyramid, Procainamid, Chinidin und Sotalol),

Methadon.

Tasigna soll nicht zusammen mit Säurehemmern (Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid,

Simethicon) eingenommen werden. Diese Medikamente müssen 10 Stunden vor oder 2 Stunden nach

der Einnahme von Tasigna eingenommen werden.

Tasigna soll nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden, da dieser die Wirkung von Tasigna

verstärken kann.

Teilen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin mit, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden; er/sie wird

entscheiden, ob Sie diese zusammen mit Tasigna verwenden dürfen oder ob Sie eventuell auf ein

alternatives Arzneimittel ausweichen müssen.

Wenn Sie nicht in der Lage sind, Kapseln zu schlucken, können Sie den Inhalt jeder Kapsel in einem

Teelöffel Apfelkompott (Apfelmus) vermischen und sofort schlucken. Für weitere Informationen

siehe «Wie verwenden Sie Tasigna?».

Kinder und Jugendliche, die Tasigna einnehmen, können ein verlangsamtes Wachstum haben. Der

Arzt bzw. die Ärztin wird deshalb bei diesen Patienten auch das Wachstum bei den regelmässigen

Arztbesuchen überwachen (siehe «Welche Nebenwirkungen kann Tasigna haben?»).

Da Tasigna unerwünschte Wirkungen wie Schwindel, Übelkeit und Erbrechen verursachen kann, ist

beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Tasigna enthält Laktose (Milchzucker). Sie sollten Tasigna nicht einnehmen, wenn Sie an gewissen

erblichen Störungen des Stoffwechsels von Zuckern leiden.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin bevor Sie Tasigna

einnehmen, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden

Darf Tasigna während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Tasigna kann Ihr ungeborenes Kind schädigen und darf in der Schwangerschaft nicht eingenommen

werden, ausser in ganz speziellen Situationen auf ausdrückliche Anweisung des Arztes bzw. der

Ärztin. Wenn Sie schwanger sind oder vermuten zu sein, teilen Sie das bitte Ihrem Arzt bzw. Ihrer

Ärztin mit. Patientinnen im gebärfähigen Alter und Patienten müssen während der Behandlung mit

Tasigna und noch während 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung eine sichere

Empfängnisverhütung durchführen. Tritt während der Behandlung mit Tasigna eine Schwangerschaft

ein, ist der Arzt bzw. die Ärztin sofort zu informieren.

Während der Behandlung mit Tasigna und bei Absetzen der Therapie bis 2 Wochen nach der letzten

Einnahme von Tasigna darf nicht gestillt werden, da dies Ihrem Kind schaden könnte.

Wie verwenden Sie Tasigna?

Erwachsene

Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML: Die Dosis beträgt 2 Kapseln zu 150 mg zweimal täglich

(300 mg zweimal täglich) ungefähr alle 12 Stunden.

Patienten, die von einer vorherigen Ph+ CML Behandlung nicht mehr profitieren: Die Dosis beträgt

2 Kapseln zu 200 mg zweimal täglich (400 mg zweimal täglich) ungefähr alle 12 Stunden.

Kinder und Jugendliche

Die zu verabreichende Dosis für Ihr Kind hängt von dessen Körpergrösse und Körpergewicht ab. Der

Arzt bzw. die Ärztin wird die korrekte Dosierung für Ihr Kind berechnen und Ihnen mitteilen wie

viele Kapseln Ihrem Kind zu verabreichen sind.

Die totale tägliche Dosis für Ihr Kind darf 800 mg nicht überschreiten.

Tasigna ist ein Arzneimittel zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Ph+CML. Die

Langzeiteffekte bei einer Behandlung von Kindern mit Tasigna über längere Zeit sind unbekannt.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann Ihnen abhängig davon, wie Sie/Ihr Kind auf die Behandlung

ansprechen, eine niedrigere Dosis verschreiben.

Nehmen Sie Tasigna mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit ein. Die

Einnahme von Tasigna zusammen mit Nahrung kann die Menge von Tasigna im Blut

möglicherweise bis zu einem schädlichen Pegel erhöhen. Nehmen Sie Tasigna auch nicht mit

Grapefruitsaft ein, da dieser Saft Inhaltsstoffe enthält, welche die Menge von Tasigna im Blut

ebenfalls erhöhen.

Nehmen Sie die Kapseln mit Wasser ganz ein ohne sie zu kauen oder zu lutschen. Die Kapseln sollen

auch nicht geöffnet werden. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Kapseln sollen die Hände

gewaschen werden. Achten Sie darauf, dass Sie das in den Kapseln enthaltene Pulver (z.B. bei einer

Beschädigung einer Kapsel) nicht einatmen und dass dieses nicht mit der Haut oder Schleimhaut

(Augen!) in Kontakt kommt. Falls es dennoch zu einem Hautkontakt kommt, waschen Sie die Stelle

mit Wasser und Seife, bei einem Augenkontakt spülen Sie gründlich mit Wasser. Wird Pulver aus

der Kapsel verschüttet, soll dieses mit Handschuhen und einem feuchten Wegwerf-Tuch

aufgenommen und in einem verschlossenen Behältnis dem Arzt oder Apotheker bzw. der Ärztin oder

Apothekerin zur ordnungsgemässen Entsorgung zurückgegeben werden.

Wenn Sie nicht in der Lage sind, Kapseln zu schlucken, dann öffnen Sie die Kapsel und mischen Sie

den Inhalt jeder Kapsel in einem Teelöffel Apfelkompott (Apfelmus). Benutzen Sie nur einen

einzigen Teelöffel Apfelkompott (Apfelmus) (nicht mehr) und benutzen Sie nur Apfelkompott

(Apfelmus) (kein anderes Nahrungsmittel). Schlucken Sie die Mischung sofort.

Wenn Sie die Einnahme einer Dosis vergessen haben, nehmen Sie Ihre nächste Dosis wie gewohnt

ein. Verdoppeln Sie die Dosis nicht, um die verpasste Dosis wettzumachen.

Wenn Sie unbeabsichtigt mehr Tasigna Kapseln eingenommen haben, als Sie sollten, oder wenn

jemand anderes irrtümlicherweise Ihre Kapseln eingenommen hat, informieren Sie umgehend Ihren

Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Falls es während der Behandlung zu einer deutlichen Verminderung der Blutzellen kommt, wird der

Arzt bzw. die Ärztin möglicherweise die Therapie bis zur Erholung unterbrechen und dann mit der

üblichen oder aber einer tieferen Dosis wiederaufnehmen.

Tasigna kann bei älteren Patientinnen und Patienten sowie bei Patientinnen und Patienten mit

beeinträchtigter Nierenfunktion in der üblichen Dosierung verwendet werden.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihre Behandlung mit Tasigna mittels spezifischer diagnostischer Tests

regelmässig überwachen und entscheiden, ob Sie weiterhin Tasigna nehmen sollen. Falls Ihnen

empfohlen wird, die Behandlung mit Tasigna abzusetzen, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin dennoch

weiterhin Ihre CML überwachen. Abhängig von den Ergebnissen der diagnostischen Tests wird Ihr

Arzt bzw. Ihre Ärztin eine Wiederaufnahme der Behandlung verordnen.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Tasigna haben?

Nebenwirkungen können mit gewissen Häufigkeiten, die wie folgt definiert sind, auftreten:

Sehr häufige Nebenwirkungen: können bei mehr als 1 von 10 Patienten auftreten

Häufige Nebenwirkungen: können bei zwischen 1 und 10 von 100 Patienten auftreten

Gelegentliche Nebenwirkungen: können bei zwischen 1 und 10 von 1000 Patienten auftreten

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Tasigna auftreten:

Sehr häufig: Hautausschlag, Haarausfall, Juckreiz, trockene Haut, Übelkeit, Verstopfung, Durchfall,

Erbrechen, Oberbauchschmerzen (Anzeichen einer Bauchspeicheldrüsenentzündung), Müdigkeit,

Muskelschmerzen, Kopfschmerzen. Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Muskelschmerzen,

Schmerzen in den Extremitäten, Gelenkschmerzen, Knochenschmerzen und Wirbelsäulenschmerzen

nach Absetzen der Behandlung mit Tasigna.

Häufig: Haarwurzelentzündung, Appetitlosigkeit, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme,

verminderter Appetit, gestörter Geschmackssinn, Diabetes mellitus, Blutzuckeranstieg,

Schlaflosigkeit, Depression, Angstgefühl, Schwindel, Kribbelgefühl, Pelzigkeit oder

„Ameisenlaufen“, sowie Schmerz- oder Taubheitsgefühl bzw. Beschwerden in den Fingern und

Zehen bzw. Beinen und Füssen (normalerweise während dem Gehen oder körperlicher Tätigkeit:

Anzeichen für Arterienverstopfung in den Beinen), Lähmungserscheinungen, Herzklopfen,

Herzrhythmusstörungen (schneller oder langsamerer Herzschlag), Engegefühl in der Brust (Angina

pectoris), Blutdruckanstieg, Errötung und Wärmegefühl durch Erweiterung der Blutgefässe, obere

Atemwegsinfektionen (einschliesslich Hals- oder Rachenschmerzen und Schnupfen), Atemnot oder

schmerzhafte Atmung, Husten, Stimmveränderungen, Nasenbluten, ständiger Harndrang,

Bauchbeschwerden, Verdauungsbeschwerden, Blähungen, Rachenentzündung, Nachtschweiss,

Ekzem, Nesselsucht, Hautrötung, übermässiges Schwitzen, Schmerzen (einschliesslich Rücken-,

Nacken- und Gliederschmerzen), Muskelschwäche, Schmerzen oder Beschwerden in der

Körperseite, Akne, Hautwarzen, Gelenkschmerzen, Muskelkrämpfe, Knochenschmerzen,

Kraftlosigkeit, Nackenschmerzen, Flüssigkeitsansammlung in den Geweben, Fieber, Juckreiz in den

Augen, Bindehautentzündung, trockene Augen, Augenblutung, geschwollene Augen, verlangsamtes

Wachstum bei Kindern und Jugendlichen.

Gelegentlich: Infektionen wie Lungenentzündung, Bronchitis, Harnwegsinfektionen, Infektionen mit

Herpesviren und Pilzinfektionen, Magen-Darm-Entzündung, Schilddrüsenüber- oder unterfunktion,

Gicht, Flüssigkeitsverlust, verstärkter Appetit, Magenentzündung, Muskel- und Gelenksteifigkeit,

Aufmerksamkeitsstörung, Migräne, Zittern, verminderte oder verstärkte Schmerzempfindlichkeit,

Blutungen im Kopf, Bewusstseinsverlust (inklusive Kreislaufkollaps), Sehstörungen, Augenreizung

oder -entzündung, geschwollenes Augenlid, verstärkte Hautempfindlichkeit, Hautschmerzen,

Herzschwäche, Erkrankungen der Herzgefässe, akuter Blutdruckanstieg, verminderte Durchblutung

der Hände und Füsse, Bluterguss, blaue Verfärbung der Lippen, der Zunge, des Zahnfleischs oder

der Haut, Lungenerkrankungen, Magen-Darm-Blutungen, schwarzer oder blutiger Stuhl, Schmerzen

und Geschwüre im Mundbereich, Sodbrennen, Entzündung der Speiseröhre, Mundtrockenheit,

empfindliche Zähne, Leberentzündung, Gelbsucht, Hautblutung, Gesichtsschwellung,

Arteriosklerose, Schwierigkeiten und Schmerzen beim Wasserlösen, vermehrtes nächtliches

Wasserlösen, Brustschmerzen, Brustvergrösserung bei Männern, Erektionsstörung,

Flüssigkeitsansammlung im Gesicht oder in den Beinen, schnelle Gewichtszunahme (Anzeichen von

Wassereinlagerung), grippeähnliche Symptome, triefende oder verstopfte Nase, Niesen,

Schüttelfrost, generelles Unwohlsein, Infektionen von Hals, Nasen und Ohren, Gefühl von

Körpertemperaturwechseln (einschliesslich Gefühl von Hitzeempfindung und Kälte).

Sehr selten: Rötung und/oder Schwellung und möglicherweise Hautabschälung an den Handflächen

und Sohlen (sogenanntes Hand-Fuss-Syndrom), Blutvergiftung, Eiteransammlung unter der Haut

oder am After, Furunkel, Atemwegsbeschwerden, Entzündung der Nase, Schnupfen, Fusspilz,

Überempfindlichkeit, Unterzuckerung, Schilddrüsenentzündung, Desorientierung, Verwirrtheit,

Gedächtnisstörung, Verstimmung, Hirnödem, Empfindungsstörung, Doppelsehen, verstärkte

Lichtempfindlichkeit der Augen und der Haut, Augenschwellung, Augenlidentzündung,

Augenschmerzen,beeinträchtigte Hörschärfe, Ohrenschmerzen, Geräusche (Klingeln) in den Ohren,

Herzinfarkt, Herzbeutelentzündung, Herzkreislauf-Schock, verminderter Blutdruck,

Blutgerinnselbildung, Bluterbrechen, Magengeschwür, drohender Darmverschluss, Durchbruch im

Magen-Darmbereich (Ulcusperforation), Blutungen in der Bauchhöhle, Hämorrhoiden, Blutung am

After, Zahnfleischentzündung, Mundwarze, Gallenstauung, Bewegungsdrang eines Körperteils

(normalerweise des Beins) um unangenehme Empfindungen zu stoppen, Lebervergrösserung,

Hautgeschwür, geschwollene Gelenke, Hautinfektion, Bläschenbildung, Hautzyste, ölige Haut,

Verfärbung der Haut, dunkler Hautfleck, Ausdünnung der Haut, Hauterkrankungen, Blutung,

Hautveränderungen, Hautabblätterung, Verdickung der Haut, geschwollene rot/silberne Hautflecken

(Anzeichen von Psoriasis), Energielosigkeit, Nierenversagen, Blut im Urin, abnormale Harnfarbe,

Harninkontinenz, Gefühl von Verhärtung in der Brust, geschwollene Brustwarzen, starke

Regelblutungen, als Folge eines schnellen Zerfalls von Krebszellen (Tumorlyse-Syndrom): Übelkeit,

Atemnot, unregelmässiger Herzschlag, Müdigkeit, Nierenerkrankungen/Nierenschäden und/oder

Gelenkbeschwerden zusammen mit abnormalen Laborwerten (wie z.B. hohe Kalium-, Harnsäure-

und Phosphorspiegel und niedriger Kalziumspiegel im Blut).

Häufigkeit unbekannt: Es wurde über die Reaktivierung einer früheren Hepatitis B Infektion (eine

Infektion der Leber) berichtet.

Wenn Sie welche der oben erwähnten Nebenwirkungen oder andere bemerken, die hier nicht

beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin

informieren.

Während der Behandlung mit Tasigna können Sie auch abnormale Blutuntersuchungsergebnisse

haben, wie z.B. eine geringe Anzahl von Blutzellen (weisse Blutkörperchen, rote Blutkörperchen,

Blutplättchen), hohe Spiegel von Lipase oder Amylase im Blut (Bauchspeicheldrüsenfunktion), hohe

Bilirubinwerte im Blut (Leberfunktion), hohe Kreatininwerte im Blut (Nierenfunktion), hohe

Kaliumwerte oder niedrige Magnesiumwerte, niedrige Insulinwerte (Blutzuckerregulation).

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Lagerungshinweis

Das Arzneimittel soll für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Das Arzneimittel soll in der Originalpackung und nicht über 30 °C aufbewahrt werden.

Weitere Hinweise

Bringen Sie nicht verbrauchte oder beschädigte Kapseln Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer

Ärztin oder Apothekerin zur fachgerechten Entsorgung zurück.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Tasigna enthalten?

Die Kapseln zu 50 mg sind rot/gelb und haben einen schwarzen Aufdruck auf jeder Kapsel

(«NVR/ABL»).

Die Kapseln zu 150 mg sind rot und haben einen schwarzen Aufdruck auf jeder Kapsel

(«NVR/BCR»).

Die Kapseln zu 200 mg sind gelblich und haben einen roten Aufdruck auf jeder Kapsel

(«NVR/TKI»).

Wirkstoffe

1 Kapsel zu 50 mg enthält 50 mg Nilotinib als Nilotinib-Hydrochlorid-Monohydrat.

1 Kapsel zu 150 mg enthält 150 mg Nilotinib als Nilotinib-Hydrochlorid-Monohydrat.

1 Kapsel zu 200 mg enthält 200 mg Nilotinib als Nilotinib-Hydrochlorid-Monohydrat.

Hilfsstoffe

Kapselinhalt 50/150/200 mg Kapseln:

Lactose-Monohydrat (Kapseln zu 50/150/200 mg: 39/117/156 mg); Crospovidon; Poloxamer;

kolloidales Siliziumdioxid; Magnesiumstearat.

Kapselhülle 50 mg und 150 mg Kapseln:

Gelatine, Titandioxid (E171), Eisenoxid rot (E172), Eisenoxid gelb (E172).

Kapselhülle 200 mg Kapseln:

Gelatine; Titanidioxid (E 171); Eisenoxid gelb (E 172).

Drucktinte 50 mg und 150 mg Kapseln:

Schellack, Eisenoxid (E172, schwarz), Propylenglykol, Ammoniumhydroxid.

Drucktinte 200 mg Kapseln:

Auf den 200 mg Kapseln können zwei verschiedene Drucktinten verwendet werden.

Drucktinte a): Schellack (E904), Eisenoxid (E172, rot), Propylenglykol, Ammoniumhydroxid.

Drucktinte b): Schellack (E904), Eisenoxid (E172, rot), Propylenglykol, Eisenoxid (E172, schwarz),

Titaniumdioxid (E171).

Zulassungsnummer

58007 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Tasigna? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Kapseln zu 50 mg: 120.

Kapseln zu 150 mg: 112.

Kapseln zu 200 mg: 28 und 112.

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz

Diese Packungsbeilage wurde im September 2019 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

Fachinformation

Tasigna®

Novartis Pharma Schweiz AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Nilotinibum ut Nilotinibi hydrochloridum monohydricum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro capsula.

Hartkapseln zu 50 mg

Kapselinhalt: Lactosum monohydricum; Crospovidonum; Poloxamer; Silica colloidalis

anhydrica/Silica colloidalis; Magnesii stearas.

Kapselhülle: Gelatina, Titanii dioxidum (E171), Eisenoxid rot (E172), Eisenoxid gelb (E172).

Hartkapseln zu 150 mg

Kapselinhalt: Lactosum monohydricum; Crospovidonum; Poloxamer; Silica colloidalis

anhydrica/Silica colloidalis; Magnesii stearas.

Kapselhülle: Gelatina; Titanii dioxidum (E 171); Eisenoxid rot (E 172), Eisenoxid gelb (E 172).

Hartkapseln zu 200 mg

Kapselinhalt: Lactosum monohydricum; Crospovidonum; Poloxamer; Silica colloidalis

anhydrica/Silica colloidalis; Magnesii stearas.

Kapselhülle: Gelatina; Titanii dioxidum (E 171); Eisenoxid gelb (E 172).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapseln zu 50 mg

Weisses bis gelbliches Pulver in Hartgelatinekapsel mit roter undurchsichtiger Kappe und hellgelbem

undurchsichtigem Körper, Grösse 4 mit schwarzem radialem Aufdruck «NVR/ABL» auf der Kappe.

Kapseln zu 150 mg Nilotinib (als Hydrochlorid-Monohydrat):

Weisses bis gelbliches Pulver in roten, undurchsichtigen Hartgelatinekapseln, Grösse 1 mit

schwarzem Längsaufdruck «NVR/BCR».

Kapseln zu 200 mg Nilotinib (als Hydrochlorid-Monohydrat):

Weisses bis gelbliches Pulver in hellgelben, undurchsichtigen Hartgelatinekapseln, Grösse 0 mit

rotem Längsaufdruck «NVR/TKI».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

·Erstlinienbehandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren mit

Philadelphiachromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen

Phase.

·Behandlung von erwachsenen Patienten mit Philadelphiachromosom-positiver chronischer

myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen und in der akzelerierten Phase bei Resistenz

oder hoher Toxizität unter Vorbehandlung mit Imatinib.

·Behandlung pädiatrischer Patienten ab 2 Jahren mit Philadelphiachromosom-positiver chronischer

myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase bei Resistenz oder Intoleranz unter

Vorbehandlung mit Imatinib

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem in der Behandlung von CML-Patienten erfahrenen Arzt begonnen

werden.

Tasigna sollte zweimal täglich im Abstand von ca. 12 Stunden eingenommen werden. Mindestens

2 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach einer Dosis sollte keine Mahlzeit eingenommen

werden.

Die Kapseln sind mit Wasser ganz zu schlucken ohne zu kauen oder zu lutschen. Sie sollen nicht

geöffnet werden.

Für Patienten, die keine Kapseln schlucken können, kann der Inhalt einer Kapsel in einem Teelöffel

Apfelkompott (Apfelmus) dispergiert werden und sollte dann sofort eingenommen werden. Es darf

nicht mehr als ein Teelöffel Apfelmus und keine andere Nahrung als Apfelmus verwendet werden.

Nach dem Kontakt mit den Kapseln sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten,

dass das in den Kapseln enthaltene Pulver (z.B. bei einer Beschädigung einer Kapsel) nicht

eingeatmet wird und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt. Falls es zu einem

Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit

Wasser zu spülen. Wird Pulver aus der Kapsel verschüttet, soll dieses mit Handschuhen und einem

feuchten Wegwerf-Tuch aufgenommen und in einem verschlossenen Behältnis fachgerecht entsorgt

werden.

Erstlinienbehandlung Ph+ CML-CP bei erwachsenen Patienten

Die empfohlene Dosis von Tasigna beträgt 300 mg zweimal täglich. Die Behandlung sollte

fortgesetzt werden, solange klinische Vorteile zu beobachten sind oder bis inakzeptable Toxizität

auftritt.

Resistenz oder Intoleranz unter Vorbehandlung mit Imatinib (Ph+ CML-CP und CML-AP) bei

erwachsenen Patienten

Die empfohlene Dosis von Tasigna beträgt 400 mg zweimal täglich. Die Behandlung sollte

fortgesetzt werden, solange klinische Vorteile zu beobachten sind oder bis inakzeptable Toxizität

auftritt.

Dosierung bei pädiatrischen Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML-CP bzw. resistenter oder

intoleranter Ph+ CML-CP.

Die Dosierung bei pädiatrischen Patienten ist individualisiert und basiert auf der Körperoberfläche

(mg/m2). Die empfohlene Tasigna-Dosis beträgt 230 mg/m2 zweimal täglich, aufgerundet auf die

nächste 50 mg-Dosis (bis zu einer Maximaldosis von 400 mg) (siehe Tabelle 1). Es können

verschiedene Stärken der Tasigna-Hartkapseln kombiniert werden, um die gewünschte Dosis zu

erzielen. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange klinische Vorteile zu beobachten sind

oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.

Zur Behandlung von pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren liegen keine Erkenntnisse vor.

Tabelle 1: Dosierungsschema für Tasigna 230 mg/m2 zweimal täglich

Körperoberfläche

Dosis in mg

(zweimal täglich)

Bis zu 0,32 m2

50 mg

0,33–0,54 m2

100 mg

0,55–0,76 m2

150 mg

0,77–0,97 m2

200 mg

0,98–1,19 m2

250 mg

1,20–1,41 m2

300 mg

1,42–1,63 m2

350 mg

≥1,64 m2

400 mg

Empfehlungen zur Überwachung

Vor Beginn der Behandlung mit Tasigna wird ein Baseline-EKG empfohlen. Dies sollte nach 7

Tagen und entsprechend klinischer Indikation wiederholt werden. Hypokaliämie und

Hypomagnesiämie müssen vor der Verabreichung von Tasigna korrigiert werden. Die Kalium- und

Magnesiumspiegel im Blut sollten während der Therapie regelmässig überwacht werden,

insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Abnormalitäten dieser Elektrolyte (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisanpassung infolge Toxizität

Erwachsene Patienten in der chronischen Phase: Bei hämatologischer Toxizität (Neutrophilenzahl

<1× 109/L und/oder Plättchenzahl <50× 109/L) sollte Tasigna vorübergehend abgesetzt und die

Behandlung nach Erholung der Hämopoiese innerhalb 2 Wochen mit der ursprünglichen Dosierung

wieder aufgenommen werden. Bei weiter tief bleibenden Werten ist eine Weiterbehandlung mit einer

reduzierten Dosis von 400 mg einmal täglich zu erwägen.

Erwachsene Patienten in der akzelerierten Phase: Bei hämatologischer Toxizität (Neutrophilenzahl

<0.5× 109/L und/oder Plättchenzahl <10× 109/L) sollte Tasigna vorübergehend abgesetzt und die

Behandlung nach Erholung der Hämopoiese innerhalb 2 Wochen (Neutrophilenzahl >1.0× 109/L

und/oder Plättchenzahl >20× 109/L) mit der ursprünglichen Dosierung wieder aufgenommen

werden. Bei weiter tief bleibenden Werten ist eine Weiterbehandlung mit einer reduzierten Dosis von

400 mg einmal täglich zu erwägen.

Pädiatrische Patienten in der chronischen Phase: Bei hämatologischer Toxizität (Neutrophilenzahl

<1× 109/L und/oder Plättchenzahl <50x109/L) sollte Tasigna vorübergehend abgesetzt und die

Behandlung nach Erholung der Hämopoiese innerhalb 2 Wochen (Neutrophilenzahl >1.5× 109/L

und/oder Plättchenzahl >75× 109/L) mit der ursprünglichen Dosierung wieder aufgenommen

werden. Bei weiter tief bleibenden Werten ist eine Weiterbehandlung mit einer reduzierten Dosis von

230 mg/m2 einmal täglich zu erwägen. Falls nach der Dosisreduktion ein Ereignis auftritt, sollte das

Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Bei Entwicklung einer klinisch signifikanten moderaten oder schweren nicht-hämatologischen

Toxizität sollte die Behandlung unterbrochen und der Patient überwacht und entsprechend behandelt

werden. Wenn die vorherige Dosis bei neu mit CML-CP diagnostizierten erwachsenen Patienten

300 mg zweimal täglich bzw. bei CML-CP- und CML-AP-resistenten oder -intoleranten

erwachsenen Patienten 400 mg zweimal täglich bzw. bei pädiatrischen Patienten 230 mg/m2

zweimal täglich betrug, kann die Behandlung nach Abklingen der Toxizität bei erwachsenen

Patienten mit 400 mg einmal täglich bzw. bei pädiatrischen Patienten mit 230 mg/m2 einmal täglich

fortgesetzt werden. Wenn die vorherige Dosis bei erwachsenen Patienten 400 mg einmal täglich bzw.

bei pädiatrischen Patienten 230 mg/m2 einmal täglich betrug, sollte die Behandlung abgesetzt

werden. Falls klinisch angezeigt, sollte bei erwachsenen Patienten eine erneute Dosiseskalation auf

300 mg (neu diagnostizierte Ph+ CML-CP) bzw. 400 mg (Ph+ CML-CP- und CML-AP-Resistenz

bzw. -Intoleranz) zweimal täglich und bei pädiatrischen Patienten auf 230 mg/m2 zweimal täglich

versucht werden.

Erhöhte Serumlipase: Bei erwachsenen Patienten mit erhöhter Lipase (Grad 3 oder 4) sollte die

Behandlung auf 400 mg einmal täglich reduziert oder unterbrochen werden. Bei pädiatrischen

Patienten muss die Behandlung bis zu einem Rückgang auf Grad ≤1 unterbrochen werden. Danach

kann die Behandlung mit 230 mg/m2 einmal täglich fortgesetzt werden, wenn die vorherige Dosis

230 mg/m2 zweimal täglich betrug. Falls die vorherige Dosis bei 230 mg/m2 einmal täglich lag,

sollte die Behandlung abgesetzt werden. Die Serumlipasespiegel müssen monatlich oder gemäss

klinischer Indikation kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und

«Unerwünschte Wirkungen»).

Erhöhungen von Bilirubin und hepatischen Transaminasen: Bei erwachsenen Patienten mit erhöhtem

Bilirubin oder hepatischer Transaminase (Grad 3 oder 4) sollte die Behandlung auf 400 mg einmal

täglich reduziert oder unterbrochen werden. Bei Bilirubinerhöhungen von ≥2 Grad oder hepatischen

Transaminaseerhöhungen von ≥3 Grad bei pädiatrischen Patienten muss die Behandlung bis zu

einem Rückgang auf Grad ≤1 unterbrochen werden. Danach kann die Behandlung mit 230 mg/m2

einmal täglich fortgesetzt werden, wenn die vorherige Dosis 230 mg/m2 zweimal täglich betrug.

Falls die vorherige Dosis bei 230 mg/m2 einmal täglich lag und der Rückgang auf Grad ≤1 länger als

28 Tage dauert, sollte die Behandlung abgesetzt werden. Die Bilirubin- und hepatischen

Transaminasespiegel sollten monatlich oder gemäss klinischer Indikation kontrolliert werden (siehe

«Unerwünschte Wirkungen»).

Dosierung bei Ph+ CML-CP-Patienten, die ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen (MR 4,5)

unter Tasigna erreichten

Ein Absetzten der Behandlung kann bei in dazu in Frage kommenden Ph+ CML-CP-Patienten in

Erwägung gezogen werden, die mit Tasigna mindestens 3 Jahre lang behandelt wurden und falls ein

tiefes molekulares Ansprechen (MR 4,5) seit mindestens einem Jahr bis vor dem Therapieabbruch

aufrechterhalten wurde. Das Absetzen von Tasigna sollte von einem in der Behandlung von

Patienten mit CML erfahrenen Arzt begonnen werden (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»; «Eigenschaften/Wirkungen»).

Patienten, die für ein Absetzen der Tasigna-Therapie in Frage kommen, müssen ihre BCR-ABL-

Transkriptwerte und ihr komplettes Blutbild mit Differentialblutbild ein Jahr lang monatlich, dann

ein zweites Jahr lang alle 6 Wochen und danach alle 12 Wochen überwachen lassen.

Patienten, die die Tasigna Behandlung abgesetzt haben, nachdem sie ein anhaltend tiefes

molekulares Ansprechen unter Tasigna als TKI Erstlinienbehandlung erreichten und bei denen ein

gutes molekulares Ansprechen (Major Molecular Response, MMR resp. MR3,0) nicht mehr vorliegt,

müssen die Behandlung innerhalb von 4 Wochen ab dem Zeitpunkt, zu dem der Remissionsverlust

bekanntermassen auftrat, wieder aufnehmen. Die Tasigna-Therapie muss mit 300 mg zweimal

täglich oder mit einer reduzierten Dosisstufe von 400 mg einmal täglich wieder aufgenommen

werden, falls beim Patienten vor Abbruch der Therapie eine Dosisreduktion erfolgte.

Patienten, die die Tasigna Behandlung abgesetzt haben, nachdem sie ein anhaltend tiefes

molekulares Ansprechen unter Tasigna nach vorheriger Imatinib-Therapie erreichten und ein

bestätigter Verlust von MR 4,0 (zwei aufeinander folgende Messungen mit Zeitabstand von

mindestens 4 Wochen, die einen Verlust von MR 4,0 zeigen) oder Verlust von gutem molekularem

Ansprechen (Major Molecular Response, MMR) vorliegt, müssen die Behandlung innerhalb von

4 Wochen ab dem Zeitpunkt, zu dem der Remissionsverlust bekanntermassen auftrat, wieder

aufnehmen. Die Tasigna-Therapie muss mit entweder 300 mg oder 400 mg zweimal täglich wieder

aufgenommen werden.

Patienten, bei denen die Tasigna-Therapie wieder aufgenommen wird, sollten monatlich ihre BCR-

ABL-Transkriptwerte überwachen lassen, bis das frühere gute molekulare Ansprechen oder MR 4,0

wiederhergestellt ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»;

«Eigenschaften/Wirkungen»).

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Kinder und Jugendliche:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tasigna wurden bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP

im Alter von 2 bis unter 18 Jahren etabliert (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und

«Eigenschaften/Wirkungen»). Zu pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren und pädiatrischen Patienten

mit Ph+ CML-AP oder Blastenkrise gibt es keine Erkenntnisse.

Ältere Patienten:

Ungefähr 12% und 30% der Probanden in klinischen Studien (neu diagnostizierte Ph+ CML-CP und

Ph+ CML-CP bzw. CML-AP bei Resistenz oder Intoleranz) waren 65 Jahre alt oder älter. Es sind

keine speziellen Dosisanpassungen bei Patienten über 65 Jahre erforderlich.

Patienten mit Niereninsuffizienz:

Es wurden keine klinischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.

Da Nilotinib und seine Metaboliten nur wenig renal ausgeschieden werden, ist bei Patienten mit

eingeschränkter Nierenfunktion keine Abnahme der totalen Körper-Clearance zu erwarten. Eine

Dosisanpassung bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist nicht erforderlich.

Patienten mit Leberinsuffizienz:

Bei Patienten mit leichter bis schwergradiger Leberinsuffizienz sind die pharmakokinetischen

Parameter von Nilotinib mässig beeinflusst. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit Leberinsuffizienz

wird als nicht notwendig erachtet. Die Patienten sollten jedoch mit Vorsicht behandelt werden. Eine

Behandlung von Patienten mit Transaminasenerhöhung um das 2.5-fache der Norm, oder

Bilirubinerhöhung um das 1.5-fache der Norm wird nicht empfohlen.

Serumlipase-Spiegel sollten monatlich oder entsprechend der klinischen Indikation gemessen

werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Nilotinib oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myelosuppression

Eine Behandlung mit Tasigna ist oft mit Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie (NCI CTC

Grad 3/4) assoziiert, häufiger bei Patienten in der akzelerierten Phase als in der chronischen Phase.

Während den ersten 2 Behandlungsmonaten soll alle 2 Wochen ein vollständiges Blutbild

durchgeführt werden, anschliessend monatlich oder wenn klinisch angezeigt. Die Myelosuppression

kann durch Unterbruch der Therapie beherrscht werden.

Tumorlysesyndrom (TLS)

Fälle von TLS wurden von Patienten, die mit Tasigna behandelt werden, berichtet. Auf eine adäquate

Flüssigkeitszufuhr sollte geachtet und der Harnsäurespiegel vor der Therapie kontrolliert werden.

Leber und Pankreas

Es sollten monatlich oder häufiger, wenn klinisch indiziert, die hepatische Transaminasen-,

Bilirubin-, Serumlipase- und Amylase-Spiegel bestimmt werden.

Eine Erhöhung der Serumlipase wurde beobachtet. Bei Patienten mit vorgängiger Pankreatitis in

ihrer Krankheitsgeschichte ist Vorsicht geboten. Falls Erhöhungen der Serumlipase von abdominalen

Symptomen begleitet werden, sollte die Behandlung unterbrochen werden, und geeignete

diagnostische Massnahmen sollten in Erwägung gezogen werden, um eine Pankreatitis

auszuschliessen.

Herzerkrankungen

Patienten mit unkontrollierten oder klinisch signifikanten Herzkrankheiten (z.B. instabile Angina,

kongestive Herzinsuffizienz, klinisch signifikante Bradykardie oder kürzlich erlittener Herzinfarkt)

waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Somit liegen bei diesen Patienten keine

Erfahrungen vor. Eine eventuelle Behandlung von Patienten mit schweren Herzerkrankungen mit

Nilotinib sollte nur nach sorgfältiger Abschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen.

In einer randomisierten Phase-III Nilotinib Studie in neu diagnostizierten CML Patienten sowie in

Postmarketing Studien wurden kardiovaskuläre Ereignisse beobachtet. Bei einer medianen

Behandlungsdauer von 60 Monaten in der klinischen Studie traten Grad 3/4 Fälle kardiovaskulärer

Ereignisse auf, diese beinhalteten periphere arterielle Verschlusskrankheit (1.4% und 1.1% bei

300 mg respektive 400 mg zweimal täglich), ischämische Herzkrankheit (2.2% und 6.1% bei 300 mg

respektive 400 mg zweimal täglich) und ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse (1.1% und 2.2%

bei 300 mg respektive 400 mg zweimal täglich).

Wenn akute Anzeichen oder Symptome kardiovaskulärer Ereignisse auftreten, sollten die Patienten

angewiesen werden, sofort medizinische Betreuung zu suchen. Der kardiovaskuläre Zustand der

Patienten sollte während der Tasigna Behandlung evaluiert werden und der kardiovaskuläre

Risikofaktor sollte beobachtet und aktiv geregelt werden gemäss der einheitlichen Richtlinien (s.

«Dosierung Anwendung»; «nicht-hämatologische Toxizität»).

In vitro-Daten lassen darauf schliessen, dass Nilotinib das QT-Intervall verlängern kann. Bei

gesunden Probanden betrug die durchschnittliche QTcF-Verlängerung 7 msec. In den klinischen

Studien wurden bei Patienten mittlere Verlängerungen des QTcF-Intervalls im Steady-State von

5 msec bis 8 msec gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. In der Phase-II-Studie zu CML in der

chronischen und akzelerierten Phase bei Patienten mit Imatinib-Resistenz und -Unverträglichkeit, die

zweimal täglich 400 mg Nilotinib erhielten, wurde ein QTcF-Intervall von >500 msec bei 4 Patienten

in einer Studie beobachtet. Es wurden keine Torsade de Pointes beobachtet.

Eine klinisch bedeutsame Verlängerung des QT-Intervalls kann auftreten, wenn Tasigna zusammen

mit Nahrung und/oder starken CYP3A4-Inhibitoren und/oder Arzneimitteln mit bekanntem Potenzial

zur QT-Verlängerung eingenommen wird. Deshalb sollte eine gleichzeitige Einnahme vermieden

werden.

Bei Auftreten von Hypokaliämie und Hypomagnesiämie besteht für die Patienten das Risiko der

Entwicklung einer QT-Verlängerung.

Eine allfällige Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollte vor der Verabreichung von Tasigna

behandelt werden.

Tasigna sollte bei Patienten, die bereits ein verlängertes QTc-Intervall haben oder bei denen das

Risiko dafür besteht, mit Vorsicht angewendet werden. Davon betroffen sind Patienten mit Long-

QT-Syndrom und mit unkontrollierten oder schweren Herzerkrankungen einschliesslich kürzlich

erlittenem Herzinfarkt, kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina oder schwerer Bradykardie.

Die gleichzeitige Anwendung antiarrhythmischer Medikation (wie Amiodaron, Disopyramid,

Procainamid, Chinidin, Sotalol u.a.) und anderer Arzneimittel mit dem Potenzial das QT-Intervall zu

verlängern (wie Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Haloperidol, Moxifloxacin, Methadon,

Bepridil, Pimozid u.a.) sollte vermieden werden.

Plötzlicher Herztod

Gelegentliche Fälle (0.1-1%) plötzlichen Herztods wurden bei Patienten in klinischen Studien

berichtet, die kardiologische Vorerkrankungen oder signifikante kardiale Risikofaktoren aufwiesen.

Komorbiditäten zusätzlich zur eigentlichen Malignität und zusätzliche Medikationen waren auch

häufig vorhanden. Ventrikuläre Repolarisation-Abnormalitäten könnten beitragende Faktoren

gewesen sein. In der Phase-III-Studie mit neu diagnostizierter Ph+ CML-CP wurden keine Fälle

plötzlichen Herztods berichtet. Basierend auf Postmarketing-Erfahrungen wird die Häufigkeit

plötzlichen Herztodes auf 0.02% pro Patientenjahr geschätzt.

Flüssigkeitsretention

In einer Phase III Studie bei neu diagnostizierten CML Patienten wurden gelegentlich (0.1 bis 1%)

schwere Formen von Flüssigkeitsretention wie Pleuraerguss, Lungenödem und Perikarderguss

beobachtet. Über ähnliche Ereignisse wurde nach Markteinführung berichtet. Eine unerwartete,

schnelle Gewichtszunahme sollte sorgfältig abgeklärt werden. Falls Anzeichen von schwerer

Flüssigkeitsretention während einer Behandlung mit Nilotinib auftreten, sollte die Kausalität

evaluiert und die Patienten entsprechend behandelt werden (s. «Dosierung/Anwendung,

Dosisanpassung infolge nicht-hämatologischer Toxizität»).

Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus

Bei Patienten, die chronische Träger von Hepatitis-B-Viren sind, ist eine Reaktivierung dieses Virus

erfolgt, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) erhalten hatten. In einigen Fällen

führte diese zu akutem Leberversagen oder fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation

notwendig machten oder zum Tod führten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Patienten sollten vor Beginn einer Behandlung mit Nilotinib auf eine Hepatitis-B-Infektion hin

untersucht werden. Patienten, die derzeit mit Nilotinib behandelt werden, sollten einem Baseline-

Test für eine Hepatitis-B-Infektion unterzogen werden, um chronische Träger des Virus zu

identifizieren. Fachärzte für Lebererkrankungen und für die Behandlung einer Hepatitis B sollten

konsultiert werden, bevor die Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie

(einschliesslich derjenigen mit aktiver Erkrankung) begonnen wird. Dies sollte auch bei Patienten

erfolgen, die während der Behandlung positive Testergebnisse für Hepatitis-B-Infektion hatten.

Träger des Hepatitis-B-Virus, die eine Behandlung mit Nilotinib benötigen, sollten engmaschig

hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer aktiven Hepatitis-B-Infektion während der Therapie

sowie über mehrere Monate nach Beendigung der Therapie überwacht werden.

Besondere Überwachung von Ph+ CML-CP-Patienten, die ein anhaltend tiefes molekulares

Ansprechen erreichten

Qualifizierung für ein Absetzen der Behandlung

Bei in Frage kommenden Patienten, bei denen die Expression der typischen BCR-ABL-Transkripte

e13a2/b2a2 oder e14a2/b3a2 bestätigt wurde, kann ein Absetzen der Behandlung in Erwägung

gezogen werden. Die Patienten müssen typische BCR-ABL-Transkripte aufweisen, um eine

Quantifizierung der BCR-ABL-Werte, eine Evaluation der Tiefe des molekularen Ansprechens und

die Bestimmung eines möglichen Verlusts von molekularer Remission nach einem Tasigna-

Behandlungsabbruch zu ermöglichen.

Überwachung von qualifizierten Patienten, die sich in Therapie-freier Remission befinden

Die Überwachung der BCR-ABL-Transkriptwerte bei Patienten, die für einen Absetzen der

Behandlung in Frage kommen, muss mit einem quantitativen diagnostischen Test erfolgen, der

bezüglich der Messung von Graden des molekularen Ansprechens mit einer Sensitivität von

mindestens MR 4,5 validiert wurde. Die BCR-ABL-Transkriptwerte müssen vor und während der

Therapie-freien Zeit beurteilt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»; «Eigenschaften/Wirkungen»).

Verlust von gutem molekularem Ansprechen (Major Molecular Response, MMR) oder bestätigter

Verlust von MR 4,0 (zwei aufeinander folgende Messungen mit Zeitabstand von mindestens

4 Wochen, die einen Verlust von MR 4,0 zeigen) bewirkt eine Wiederaufnahme der Behandlung

innerhalb von 4 Wochen ab dem Zeitpunkt, zu dem der Remissionsverlust bekanntermassen auftrat.

Eine häufige Überwachung der BCR-ABL-Transkriptwerte und des kompletten Blutbildes mit

Differentialblutbild ist erforderlich, um einen möglichen Remissionsverlust zu erfassen (siehe

«Dosierung/Anwendung»; «Eigenschaften/Wirkungen»).

Blutglukose

Unter Behandlung mit Nilotinib wurden erhöhte Blutglukosespiegel von Grad 3/4 beobachtet. Es

wird empfohlen, vor Einleitung einer Behandlung sowie wenn klinisch angezeigt den

Blutglukosespiegel zu überprüfen.

Serumlipide

In einer Phase-III-Studie an Patienten mit neu diagnostizierter CML kam es bei Patienten, welche mit

Tasigna 300 mg zweimal täglich behandelt wurden nach 12 Monaten zu einer Erhöhung des

mittleren Serum-Cholesterinspiegel von 4.6 mmol/L bei Studienbeginn auf 5.8 mmol/L. Bei

denjenigen Patienten, welche mit Tasigna 400 mg zweimal täglich behandelt wurden, erhöhte sich

der Serum-Cholesterinspiegel von 4.5 mmol/L bei Studienbeginn auf 5.7 mmol/L nach 12 Monaten.

Über eine mittlere Expositionsdauer von 48 Monaten wiesen – unabhängig von der Nilotinib-

Dosierung – rund 40% der Patienten Cholesterinspiegel >6.46 mmol/L (entsprechend >250 mg/dl)

auf.

Bei einzelnen Patienten wurden Serumcholesterinwerte bis 11 mmol/L beobachtet.

Das Lipid-Profil soll vor Beginn der Behandlung bestimmt und während der Behandlung

(insbesondere während der ersten Monate) überwacht werden. Gegebenenfalls sollten die Patienten

gemäss den jeweils geltenden Richtlinien für die Therapie einer Hypercholesterinämie behandelt

werden. Wenn ein HMG-CoA Reduktasehemmer (ein Lipidsenker) benötigt wird, sollte vor

Behandlungsbeginn in der Rubrik «Interaktionen» nachgesehen werden, da gewisse HMG-CoA

Reduktasehemmer über CYP3A4 metabolisiert werden.

Totale Gastrektomie

Die Bioverfügbarkeit von Nilotinib könnte in Patienten mit totaler Gastrektomie reduziert sein (s.

«Pharmakokinetik»). Häufigere Nachuntersuchungen dieser Patienten sollten in Betracht gezogen

werden.

Laktose

Da die Kapseln Laktose enthalten wird Tasigna für Patienten mit einer seltenen hereditären

Galaktose-Intoleranz, mit schwerer Laktase-Defizienz oder mit Glukose-Galaktose-Malabsorption

nicht empfohlen.

Besondere Populationen

Pädiatrische Patienten

Die Langzeitauswirkungen einer längeren Behandlung mit Tasigna bei Kindern sind nicht bekannt.

Interaktionen

Arzneimittel, welche die Serumkonzentration von Nilotinib erhöhen können

Nilotinib wird in der Leber über CYP3A4 metabolisiert und ist auch ein Substrat der Multidrug-

Efflux-Pumpe P-Glycoprotein (Pgp).

Wenn Nilotinib in Kombination mit einem Substrat und Inhibitor von Pgp und CYP3A4 gegeben

wurde, erhöhte sich die AUC von Nilotinib um 18 bis 40%.

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol war die

Bioverfügbarkeit von Nilotinib bei gesunden Probanden um das 3-fache erhöht. Die gleichzeitige

Behandlung mit Ketoconazol oder anderen starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol,

Voriconazol, Clarithromycin, Ritonavir und weitere Proteasehemmer) sollte daher vermieden

werden. Als Alternative sollte eine Co-Medikation mit nicht vorhandener oder schwacher CYP3A4-

Hemmung in Betracht gezogen werden. Bei Einnahme von Tasigna mit Grapefruitsaft zeigte sich

eine 60%-ige Erhöhung der Cmax und eine 29%-ige Erhöhung der AUC von Nilotinib.

Arzneimittel, welche die Serumkonzentration von Nilotinib senken können

Die gleichzeitige Verabreichung von Tasigna mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin,

Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) kann die Exposition gegenüber Nilotinib

verringern. In Kombination mit Rifampicin verringerte sich die systemische Exposition (AUC) von

Nilotinib um das 4.84-fache und die Cmax um das 2.86-fache. Bei Patienten, die Tasigna erhalten

und bei denen eine Behandlung mit CYP3A4-Induktoren angezeigt ist, sollten alternative

Arzneimittel mit geringerem CYP3A4-Induktions-Potenzial gewählt werden.

Antacida, Protonenpumpenhemmer

Nilotinib weist eine pH-abhängige Löslichkeit mit niedrigerer Löslichkeit bei höheren pH-Werten

auf. Nach Verabreichung von Esomeprazol 40 mg 1 x täglich für 5 Tage war die Bioverfügbarkeit

von Nilotinib (AUC0-∞) um 34% verringert. Tasigna kann falls erforderlich zusammen mit

Esomeprazol oder anderen Protonenpumpen-Inhibitoren verwendet werden.

Es wurden keine signifikanten Veränderungen in der Nilotinib Pharmakokinetik gefunden, wenn

Tasigna 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach Famotidin und 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach

einem Säureblocker (Aluminium Hydroxid/Magnesium Hydroxid/Simethicon) verabreicht wurde.

Arzneimittel, deren Serumkonzentration durch Nilotinib verändert werden kann

In vitro wurde Nilotinib als kompetitiver Inhibitor von CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 und

UGT1A1 mit dem kleinstem Ki-Wert für CYP2C9 (Ki=0.13 µM) identifiziert. In gesunden

Probanden gab es keine Hinweise darauf, dass Nilotinib bei klinisch relevanten Konzentrationen die

Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Warfarin, einem sensitiven CYP2C9-Substrat,

veränderte. Untersuchungen mit Phenprocoumon oder Acenocoumarol liegen nicht vor. Bei

Behandlung mit Coumarinen (Substrate von CYP2C9 und CYP3A4) sollte INR vermehrt kontrolliert

werden.

Bei CML Patienten war nach Verabreichung von zweimal täglich 400 mg Nilotinib während 12

Tagen die systemische Exposition von oralem Midazolam (ein Substrat von CYP3A4) um das 2.6-

fache erhöht. Nilotinib ist ein mässig starker CYP3A4 Hemmer. Demzufolge kann die systemische

Exposition von anderen, hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisierten Arzneimitteln (z.B. gewisse

HMG-CoA Reduktasehemmer) bei gleichzeitiger Gabe mit Nilotinib erhöht sein. Eine entsprechende

Überwachung und Dosisanpassung kann notwendig sein bei Arzneimitteln, die CYP3A4 Substrate

sind und einen engen therapeutischen Index aufweisen (einschliesslich aber nicht limitiert auf

Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Sirolimus und Tacrolimus), wenn

sie zusammen mit Nilotinib verabreicht werden.

Mögliche Interaktionen mit anderen Substraten der CYP-Enzyme (z.B. HMG-COA-

Reduktasehemmern) wurden nicht untersucht.

Interaktionen mit Nahrungsmitteln

Mindestens 2 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach einer Dosis sollte keine Mahlzeit

eingenommen werden.

Die Einnahme von Tasigna mit Grapefruitsaft und ähnlichen Lebensmitteln, welche CYP3A4

hemmen, sollten vermieden werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Tasigna bei schwangeren Frauen vor.

Tierstudien ergaben keine Hinweise auf Teratogenität, jedoch wurden bei Dosen, welche auch für

das Muttertier toxisch waren, Embryo- und Foetotoxizität beobachtet (s. «Präklinische Daten»).

Tasigna soll während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn es ist unbedingt

erforderlich. Ist eine Anwendung während der Schwangerschaft unumgänglich, muss die Patientin

über die möglichen Risiken für den Foetus aufgeklärt werden. Patientinnen im gebärfähigen Alter

sowie Patienten müssen während der Behandlung und noch während 2 Wochen nach Beendigung der

Behandlung mit Tasigna eine zuverlässige Kontrazeption durchführen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Nilotinib in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Tierstudien

haben gezeigt, dass eine Ausscheidung in die Muttermilch erfolgt (s. «Präklinische Daten»). Frauen,

die Tasigna einnehmen, sollen nicht stillen, da ein Risiko für das Kind nicht ausgeschlossen werden

kann.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss von Nilotinib auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit,

Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Da es bei Behandlungen mit Nilotinib zu unerwünschten

Wirkungen wie Schwindel, Übelkeit und Erbrechen kommen kann, ist beim Lenken von Fahrzeugen

und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Neu diagnostizierte Ph+ CML-CP bei erwachsenen Patienten

Hämatologische unerwünschte Arzneimittelwirkungen beinhalten Myelosuppression mit

Thrombozytopenie (18%), Neutropenie (15%) und Anämie (7%).

Sehr häufig (≥10%) berichtete nicht-hämatologische unerwünschte Arzneimittelwirkungen waren

Hautausschlag, Juckreiz, Kopfschmerzen, Übelkeit, Müdigkeit, Alopezie, Myalgie und

Oberbauchschmerzen. Die meisten dieser unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren von leichtem

bis mässigem Schweregrad (Grad 1 oder 2). Weniger häufig (< 10% und ≥5%) traten Verstopfung,

Durchfall, Hauttrockenheit, Muskelkrämpfe, Arthralgien, Bauchschmerzen, periphere Ödeme,

Erbrechen und Asthenie auf. Auch diese unerwünschten Wirkungen waren von leichtem bis

mässigem Schweregrad, gut behandelbar und bedurften in der Regel keiner Dosisreduktion. Pleura-

und Perikardergüsse traten bei <1% der mit Tasigna behandelten Patienten auf, kongestive

Herzinsuffizienz bei <1%. Gastrointestinale Blutungen traten bei 3% der Patienten auf.

Bei 10.4% der Patienten wurde die Behandlung auf Grund von unerwünschten

Arzneimittelwirkungen ungeachtet ihrer Kausalität abgebrochen.

Ph+ CML-CP und CML-AP bei Resistenz oder Intoleranz bei erwachsenen Patienten

Die Sicherheit von Tasigna wurde an 458 erwachsenen Patienten mit Ph+ CML-CP (n=321) und

CML-AP (n=137) bei Resistenz oder Intoleranz unter Vorbehandlung mit Imatinib mit einer

medianen Behandlungsdauer von 561 (CP)-264 (AP) Tagen mit der empfohlenen Dosis von 400 mg

zweimal täglich untersucht. Bei 16% der CP- und 10% der AP-Patienten wurde die Behandlung auf

Grund von unerwünschten Ereignissen ungeachtet ihrer Kausalität abgebrochen.

Hämatologische unerwünschte Arzneimittelwirkungen beinhalten Myelosuppression mit

Thrombozytopenie (31%), Neutropenie (17%) und Anämie (14%).

Sehr häufig (≥10% in den kombinierten CML-CP und CML-AP Patientenpopulationen) berichtete

nicht-hämalogisch unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind Hautausschlag, Pruritus, Übelkeit,

Kopfschmerzen, Müdigkeit, Obstipation, Durchfall, Erbrechen und Myalgie. Die meisten dieser

unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind von mildem bis mässigem Schweregrad.

Alopezie, Muskelkrämpfe, Anorexie, Arthralgie, Knochenschmerzen, Bauchschmerzen, periphere

Ödeme und Asthenie wurden weniger häufig (< 10% und ≥5%) beobachtet und waren von mildem

bis mässigem Schweregrad (Grad 1 oder 2). Pleura- und Perikardergüsse sowie Komplikationen

einer Flüssigkeitsretention traten, ungeachtet der Ursache, jeweils bei <1% der mit Tasigna

behandelten Patienten auf. Eine kongestive Herzinsuffizienz trat bei <1% der Patienten auf.

Gastrointestinale und zerebrale Blutungen traten ungeachtet der Ursache, jeweils bei 1% respektive

<1% der Patienten auf.

Patienten mit Ph+ CML-CP, die kein molekulares Ansprechen grösser oder gleich einer 4,5-Log-

Reduktion unter Imatinib-Behandlung erreichten und in die Tasigna-Behandlung wechselten

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, von denen von mindestens 20% der Patienten in der

Tasigna-Gruppe und die häufiger als in der Imatinib-Gruppe berichtet wurden, waren

Kopfschmerzen, Ausschlag und Pruritus. Ein grösserer Anteil von Patienten in der Tasigna-Gruppe

berichtete von unerwünschten Wirkungen, die zu einem Abbruch führten, und von unerwünschten

Wirkungen, die eine Anpassung/ein Unterbruch der Dosis erforderten, verglichen mit denen der

Imatinib-Gruppe. Anstiege von Bilirubin und Transaminasen wurden nach einer Tasigna-

Behandlung häufig berichtet.

Bis zum Stichtag nach 48 Monaten wurden drei Todesfälle unter der Behandlung beobachtet (zwei

im Tasigna-Arm und einer im Imatinib-Arm). Drei Patienten starben mehr als 28 Tage nach

Absetzen des Studienpräparats (einer im Tasigna-Arm und zwei im Imatinib-Arm).

QTc-Intervalle >450 ms wurden bei 4 Patienten, die eine Tasigna-Therapie erhielten, am Tag 8

beobachtet. Kein Patient hatte ein QTc-Intervall >480 ms. Anstiege des QTc-Intervalls von >30 ms

gegenüber der Baseline wurden für 8 Patienten (7,9%) berichtet. Kein Patient wies eine QTc-

Verlängerung von >60 ms in der Tasigna-Gruppe auf.

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden bei erwachsenen Patienten beobachtet,

welche Tasigna mit der empfohlenen Dosierung in klinischen Studien erhielten. Diese Studien mit

Tasigna dienen als Grundlage für die genehmigten Indikationen (Häufigkeiten: «sehr häufig»

(≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100); «selten» (≥1/10'000,

<1/1'000); «sehr selten» (<1/10'000 und Einzelfälle)).

* nicht in pivotalen klinischen Studien beobachtet

Infektionen und Infestationen

Häufig: Follikulitis, Infektionen der oberen Atemwege (einschliesslich Pharyngitis, Nasopharyngitis,

Rhinitis).

Gelegentlich: Pneumonie, Bronchitis, Herpesvirusinfektion, Candidiasis (einschliesslich orale

Candidiasis), Harnwegsinfektionen, Gastroenteritis.

Sehr selten: Sepsis, subkutane Abszesse, Analabszess, Infektionen der Atemwege, Nasopharyngitis,

Rhinitis, Furunkel, Tinea pedis.

Nicht bekannt: Hepatitis B Reaktivierung

Neoplasmen, gutartige, bösartige und nicht spezifizierte (einschliesslich Zysten und Polypen)

Häufig: Papillome der Haut.

Sehr selten: Orale Papillome, Paraproteinämie, Tumorlyse-Syndrom*.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Fiebrige Neutropenie, Panzytopenie, Lymphopenie. Leukopenie, Eosinophilie, Vermindertes

Hämoglobin, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhtes Blutbilirubin.

Sehr selten: Thrombozythämie, Leukozytose.

Störungen des Immunsystems

Sehr selten: Überempfindlichkeit.

Endokrine Störungen

Häufig: Erniedrigtes oder erhöhtes Körpergewicht, erhöhtes Insulin.

Gelegentlich: Hyperthyreoidismus, Hypothyreose.

Sehr selten: Sekundärer Hyperparathyreoidismus, Thyreoiditis, erhöhtes Troponin, vermindertes

Blutinsulin, vermindertes Insulin C-Peptid, erhöhtes Parathormon.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypophosphatämie (11.8%, einschliesslich erniedrigte Phosphorwerte im Blut),

erhöhtes Lipoprotein (einschliesslich very low density und high density), totales Cholesterin erhöht,

Hypertriglyceridämie.

Häufig: Elektrolytungleichgewicht (einschliesslich Hypomagnesiämie, Hyperkaliämie,

Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hyperkalzämie, Hyperphosphatämie), Diabetes

mellitus, Hyperglykämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Gewichtszunahme, verminderter

Appetit, erhöhte Kreatininphosphokinase, erhöhte Blutglucose.

Gelegentlich: Dehydratation, verstärkter Appetit, Dyslipidämie, Gicht, erniedrigte Blutglucose.

Sehr selten: Hyperurikämie, Hypoglykämie.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Depression, Schlaflosigkeit, Angst.

Sehr selten: Desorientierung, Konfusion, Amnesie, Dysphorie.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (16%).

Häufig: Schwindel, periphere Neuropathie, Hypoästhesie, Parästhesie.

Gelegentlich: Intrakraniale Blutung, ischämischer Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke,

Hirninfarkt, Bewusstseinsverlust (einschliesslich Synkope), Migräne, Tremor,

Aufmerksamkeitsstörung, Hyperästhesie.

Sehr selten: Hirnödem, Optikusneuritis, Lethargie, Dysästhesie, Restless-Legs-Syndrom.

Augenleiden

Häufig: Augenblutung, periorbitales Ödem, Juckreiz der Augen, Konjunktivitis, trockene Augen

(einschliesslich Xerophtalmie).

Gelegentlich: Sehstörung, verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe, Lidödem, Photopsie,

Hyperämie (sklerale, konjunktivale, okuläre), Augenreizung, konjunktivale Blutung.

Sehr selten: Papillenödem, Diplopie, Photophobie, Schwellung des Auges, Blepharitis,

Augenschmerz, Chorioretinopathie, allergische Konjunktivitis, Erkrankung der Augenoberfläche.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Häufig: Vertigo.

Sehr selten: Beeinträchtigte Hörschärfe, Ohrenschmerzen, Tinnitus.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Angina pectoris, Arrhythmie (einschliesslich AV Block, Herzflattern, Extrasystolen,

Vorhofflimmern, Tachykardie, Bradykardie), Palpitationen, QT-Verlängerung.

Gelegentlich: Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, koronararterielle Erkrankungen, Herzgeräusche,

Perikarderguss, Zyanose.

Sehr selten: ventrikuläre Dysfunktion, Perikarditis, Abnahme der Ejektionsfraktion.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Hypertonie, Flush.

Gelegentlich: Hypertensive Krisen, periphere arterielle Verschlusskrankheit, Claudicatio

intermittens, Hämatom, Arteriosklerose.

Sehr selten: Hämorrhagischer Schock, Hypotonie, Venenthrombose.

Atmungsorgane

Häufig: Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, Epistaxis, Husten, Dysphonie.

Gelegentlich: Lungenödem, Pleuraerguss, interstitielle Lungenkrankheit, Pleuraschmerz, Pleuritis,

Rachen- und Halsschmerzen, Irritation des Rachens.

Sehr selten: Pulmonale Hypertonie, Keuchen.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (25%), Obstipation (13%), Erbrechen (13%), Lipaseerhöhung (11%), Diarrhoe

(12%).

Häufig: Pankreatitis, Bauchbeschwerden, Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Geschmacksstörungen,

Flatulenz.

Gelegentlich: gastrointestinale Blutungen, Melaena, Refluxbeschwerden, Stomatitis,

Ösophagusschmerzen, Mundtrockenheit, Gastritis, Empfindlichkeit der Zähne, Ulzeration im Mund,

Amylaseerhöhung.

Sehr selten: Ulkusperforation, retroperitonale Blutungen, Hämatemesis, Magengeschwür, ulzerative

Oesophagitis, Subileus, Enterokolitis, Hämorrhoiden, Hiatushernie, rektale Blutung,

Zahnfleischentzündung.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Sehr häufig: Hyperbilirubinämie (16%), Alaninaminotransferase erhöht (24%),

Aspartataminotransferase erhöht (12%).

Häufig: Leberfunktionsstörung, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase.

Gelegentlich: Hepatotoxizität, toxische Hepatitis, Gelbsucht, verminderte Globuline.

Sehr selten: Cholestase, Hepatomegalie, erhöhtes unkonjungiertes Bilirubin.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (33%), Pruritus (26%), Alopezie (10%), trockene Haut (10%).

Häufig: Nachtschweiss, Ekzem, Urtikaria, Hyperhidrose, Kontusion, Akne, Dermatitis

(einschliesslich allergische, exfoliative und akneiforme),

Gelegentlich: Exfoliativer Hautausschlag, Arzneimittelexanthem, Schmerzen der Haut, Ekchymose,

Gesichtsschwellung.

Sehr selten: Erythema multiforme, Erythema nodosum, Hautgeschwür, Erythrodysästhesie-Syndrom,

Petechien, Photosensibilisierung, Blasenbildung, Hautzysten, Talgdüsenhyperplasie, Hautatrophie,

Hautverfärbungen, Exfoliation der Haut, Hyperpigmentation der Haut, Hypertrophie der Haut,

Psoriasis, Hyperkeratose.

Muskelskelettsystem

Sehr Häufig: Myalgie (10%).

Häufig: Muskuloskelettaler Brustschmerz, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, muskuloskelettaler

Schmerz, Arthralgie, Muskelkrämpfe, Knochenschmerz, Flankenschmerzen, Muskelschwäche.

Gelegentlich: Muskuloskeletale Steifigkeit, Gelenkschwellung.

Sehr selten: Arthritis.

Funktionsstörungen der Niere und ableitenden Harnwege

Häufig: Pollakisurie.

Gelegentlich: Dysurie, Harndrangsymptomatik, Nykturie.

Sehr selten: Nierenversagen, Hämaturie, Harninkontinenz, Chromaturie.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Gelegentlich: Brustschmerz, Gynäkomastie, erektile Dysfunktion.

Sehr selten: Induration der Brust, Menorrhagie, Schwellung der Brustwarzen.

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Müdigkeit (20%)

Häufig: Fieber, Thoraxschmerzen (einschliesslich nicht-kardiale Thoraxschmerzen), Schmerz

(einschliesslich Nacken- und Rückenschmerz), thorakale Beschwerden, Unwohlsein, periphere

Ödeme.

Gelegentlich: Gesichtsödem, Ödem in den unteren Extremitäten, grippeähnliche Symptome,

Schüttelfrost, Gefühl von Körpertemperaturwechsel (einschliesslich Hitzegefühl, Kältegefühl),

Asthenie.

Sehr selten: Lokalisierte Ödeme.

Absetzen der Behandlung bei Ph+ CML-CP-Patienten, die ein anhaltend tiefes molekulares

Ansprechen erreichten

Nach Absetzen der Tasigna-Therapie im Rahmen des Bemühens um eine behandlungsfreie

Remission (Treatment free Remission, TFR) können Patienten häufiger muskuloskeletale Symptome

als vor Absetzen der Behandlung aufweisen, z.B. Myalgie, Schmerzen in Extremitäten, Arthralgie,

Knochenschmerzen, Wirbelsäulenschmerzen oder muskuloskeletale Schmerzen.

In einer klinischen Phase-II-Studie mit neu diagnostizierten Patienten mit Ph+ CML-CP (N = 190)

wurde innerhalb eines Jahres nach Absetzen von Tasigna bei 24,7% gegenüber 16,3% im vorherigen

Jahr von muskuloskeletalen Symptomen unter der Tasigna-Behandlung berichtet.

In einer klinischen Phase-II-Studie mit Patienten mit Ph+ CML-CP unter Tasigna, die zuvor mit

Imatinib behandelt wurden (N = 126), wurde innerhalb eines Jahres nach Absetzen von Tasigna bei

42,1% gegenüber 14,3% im vorherigen Jahr von muskuloskeletalen Symptomen unter der Tasigna-

Behandlung berichtet.

Hepatitis B Reaktivierung

In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen

beobachtet. In einigen Fällen führten diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis,

die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Rubrik

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pädiatrische Population

Die Sicherheit von Nilotinib bei pädiatrischen Patienten (von 2 bis <18 Jahren) mit Ph+ CML-CP

(n = 69) wurde in zwei Studien untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei pädiatrischen

Patienten mit Ph+ CML-CP waren Häufigkeit, Art und Schweregrad der unerwünschten Reaktionen

generell vergleichbar mit denen bei Erwachsenen. Ausnahmen waren anormale Laborergebnisse wie

Hyperbilirubinämie (Grad 3/4: 13,0%) und Transaminaseerhöhung (AST Grad 3/4: 1,4%, ALT

Grad 3/4: 8,7%), die häufiger als bei erwachsenen Patienten berichtet wurden. Bilirubin- und

hepatische Transaminasespiegel sollten während der Behandlung überwacht werden (siehe

«Dosierung/Anwendung»).

Überdosierung

Es wurden Einzelfälle von Überdosierung mit Nilotinib berichtet, bei denen eine nicht genau

angegebene Anzahl von Tasigna-Kapseln in Kombination mit Alkohol und anderen Drogen

eingenommen wurde. Die Ereignisse umfassten Neutropenie, Erbrechen und Benommenheit. Über

EKG-Veränderungen oder Hepatotoxizität wurde nicht berichtet. Schliesslich kam es zur Erholung.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient beobachtet werden und angemessene unterstützende

Behandlung gewährleistet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE08

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Nilotinib bindet selektiv und mit hoher Affinität an die ATP-Bindungsstelle der BCR-ABL-Kinase,

inhibiert die Zellproliferation sowohl von Zelllinien als auch von primären Ph+ CML

Leukämiezellen und verlängert die Ueberlebenszeit in murinen CML-Tiermodellen. Nilotinib ist

aktiv gegenüber Imatinib-resistenten mutierten Formen von BCR-ABL. Nilotinib inhibiert weiterhin

die PDGFR-, c-Kit-, CSF-1R- und DDR-Kinase in therapeutischen Dosen.

Klinische Wirksamkeit

Neu diagnostizierte Ph+ CML-CP

Eine offene, multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie wurde durchgeführt, um die

Wirksamkeit von Tasigna gegenüber Imatinib bei erwachsenen Patienten mit einer zytogenetisch

bestätigten neu diagnostizierten Ph+ CML-CP zu überprüfen. Die Patienten wurden anhand des

Sokal Risiko Scores zum Zeitpunkt der Diagnose stratifiziert. Insgesamt wurden 846 Patienten in

drei Behandlungsgruppen stratifiziert: 283 Patienten in der Gruppe mit Imatinib 400 mg einmal

täglich, 282 Patienten in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich, 281 Patienten in der

Gruppe mit Nilotinib 400 mg zweimal täglich. Aussagen zur Wirksamkeit basieren auf insgesamt

565 Patienten (283 Patienten in der Gruppe mit Imatinib 400 mg einmal täglich und 282 Patienten in

der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich).

Die primäre Datenanalyse wurde durchgeführt, als alle Patienten 12 Monate behandelt worden waren

oder die Behandlung vorzeitig beendet hatten. Nachfolgende Analysen reflektieren die Daten zu dem

Zeitpunkt, an dem die Patienten 24, 36, 48 und 60 Monate Behandlung abgeschlossen haben (oder

die Behandlung früher abgebrochen haben). Die mediane Behandlungsdauer in beiden

Behandlungsgruppen betrug ungefähr 60 Monate. Die mediane tatsächliche Dosierungsstärke war

400 mg/Tag in der Gruppe mit Imatinib einmal täglich und 593 mg/Tag in der Gruppe mit Nilotinib

300 mg zweimal täglich.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das gute molekulare Ansprechen (MMR=Major Molecular

Response) 12 Monate nach Behandlungsbeginn. MMR wurde definiert als ≤0.1% BCR-ABL/ABL%

nach internationaler Skala, gemessen mit RQ- PCR was einer Log-Reduktion der BCR-Abl

Transkripte von ≥3 im Vergleich zu den standardisierten Ausgangswerten entspricht. Die MMR-Rate

nach 12 Monaten war in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich statistisch signifikant

höher als in der Gruppe mit Imatinib 400 mg einmal täglich (44.3% vs. 22.3%, p<0.0001).

Eine nach einer Behandlungszeit von 48 und 60 Monaten durchgeführte Analyse bestätigte den

positiven Behandlungserfolg mit Tasigna (Tabelle 1). Der Anteil der Patienten, die nach 12 Monaten

die einen BCR-Abl-Wert von 0.01% (Reduktion um 4-Log Stufen) und 0.0032% (Reduktion um 4.5

Log Stufen) erreicht hatten, war für Nilotinib 300 mg zweimal täglich (11.7% bzw. 4.3%) höher im

Vergleich zu 400 mg Imatinib einmal täglich (3.9% bzw. 0.4%). Der Anteil von Patienten, die diese

Ansprechraten zum Zeitpunkt von 60 Monaten erreichten, war in beiden Nilotinib-Gruppen höher (4-

Log/4.5-Log Reduktion: 47.9%/32.3% bzw. 43.4%/29.5%), als in der Imatinib-Gruppe

(31.1%/19.8%).

Ausserdem sind die verschiedenen MMR-Raten (einschliesslich der Patienten, welche eine MMR

vor oder zum Zeitpunkt als Responder erreicht haben) zu den verschiedenen Zeitpunkten auch in

Tabelle 1 zu finden. Der Anteil der Patienten der eine kumulative Inzidenz der molekularen Antwort

von ≤0.01% und ≤0.0032% nach internationaler Skala zu verschiedenen Zeitpunkten zeigten, ist

Tabelle 1 zusammengefasst. Die kumulative Inzidenz der molekulare Antwort entspricht einer

Reduktion der Log Stufen der BCR-Abl Transkripte von ≥4 und respektive ≥4.5 im Vergleich zu den

standardisierten Ausgangswerten.

Tabelle 2: Wirksamkeit (MMR und CcyR**) von Tasigna im Vergleich zu Imatinib-Einnahme bei

neu diagnostizierten Ph+CML-CP

Nilotinib 300 mg zweimal

täglich

Imatinib 400 mg einmal

täglich

n=282

n=283

MMR zum Zeitpunkt von 12 Monaten

(95% CI)*

44% (38.4, 50.3)

22% (17.6, 27.6)

CCyR** nach 12 Monaten (95% CI)*

80% (75.0, 84.6)

65% (59.2, 70.6)

MMR zum Zeitpunkt von 24 Monaten

(95% CI)*

62% (55.8, 67.4)

38% (31.8, 43.4)

CCyR** nach 24 Monaten (95% CI)****

87% (82.4, 90.6)

77% (71.7, 90.6)

MMR zum Zeitpunkt von 48 Monaten

(95% CI)*

60% (54.0, 65.7)

44% (38.0, 49.8)

CCyR** nach 48 Monaten (95% CI)****

99.1% (97.1-100)

97% (94.7-99.4)

1 MMR zum Zeitpunkt von 60 Monaten

(95% CI)*

63% (56.8, 68.4)

49% (43.2, 55.1)

CCyR** nach 60 Monaten (95% CI)****

99.1% (97.1-100)

97% (94.7-99.4)

* CMH Test p- Wert für Ansprechrate (versus Imatinib 400 mg einmal täglich), p-value <0.0001

** Die komplette zytogenetische Remission (CCyR) war definiert als 0% Ph-positiver Metaphasen

im Knochenmark auf Basis von wenigstens 20 beurteilten Metaphasen

*** einschließlich Patienten, die als Responder zu diesem Zeitpunkt oder davor eine MMR erreicht

hatten

**** CMH Test p- Wert für Ansprechrate (versus Imatinib 400 mg einmal täglich), p-value <0.0018

1 Nur Patienten, welche in MMR an einem bestimmten Zeitpunkt als Responder eingeschlossen

waren. 199 von allen Patienten (35.2%) waren für MMR nach 36 Monaten nicht evaluierbar,

aufgrund fehlender PCR Untersuchungen (n=17), atypischen Transkripten zum Zeitpunkt Null (n=7)

oder Unterbrechung Molekularen Monitorings vor der Beendigung der 36 Monaten (n=175).

Für alle Sokal-Risikogruppen war die MMR-Ansprechrate in der Gruppe mit Nilotinib (300 mg

zweimal täglich) höher als in der Gruppe mit Imatinib (400 mg einmal täglich)

In einer retrospektiven Analyse haben 91% (234/258) der Patienten mit Nilotinib 300 mg zweimal

täglich im Vergleich zu 67% (176/264) der Patienten mit Imatinib 400 mg einmal täglich einen BCR-

ABL level ≤10% nach 3 Monaten Behandlung erreicht. Patienten mit BCR-ABL level ≤10% nach 3

Monaten Behandlung zeigen nach 60 Monaten eine grössere Gesamtüberlebensrate, wenn mit

denjenigen verglichen, welche diese Molekulare Antwort nicht erreicht hatten (97% vs. 82%

(p=0.0116)).

Basierend auf den Kaplan-Meier-Schätzungen waren die Anteile der Patienten, die eine MMR

erreichten und die Antwort nach 60 Monaten aufrecht erhielten 93.4% in der Gruppe mit Nilotinib

300 mg zweimal täglich und 89.1% in der Gruppe mit 400 mg Imatinib einmal täglich.

Während der Behandlung wurden bis zum Zeitpunkt der 24 Monatsanalysen bei 2 Patienten (0.7%)

in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich und 12 Patienten (4.2%) in der Gruppe mit

Imatinib 400 mg einmal täglich eine Progression zur AP oder BC beobachtet. Keine neuen

Progressionen zur AP/BC wurden seit der 2 Jahres Analyse berichtet. Die Zeit bis zur Progression

zur AP oder BC war in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich signifikant länger als in der

Gruppe mit Imatinib 400 mg einmal täglich. Die geschätzten Raten von Patienten, welche nach 60

Monaten keine Progression in die akzelerierte Phase bzw. Blastenkrise hatten, betrugen 98.7% und

93.2% für Nilotinib 300 mg zweimal täglich und Imatinib 400 mg einmal täglich. (HR=0.1626 und

p=0.0009 zwischen Nilotinib 300 mg zweimal täglich und Imatinib, HR=0.2848 und p=0.0085

zwischen Nilotinib 400 mg und Imatinib.)

Umstellen auf Tasigna-Behandlung bei Patienten mit Ph+ CML-CP, die kein molekulares

Ansprechen grösser oder gleich einer 4,5-Log-Reduktion unter Imatinib-Behandlung erreichten

In einer offenen, randomisierten Phase-III-Studie wurden 207 erwachsene Patienten mit Ph+ CML-

CP aufgenommen, die seit mindestens 2 Jahren eine Behandlung mit Imatinib erhielten, im

Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Tasigna 400 mg zweimal täglich (n = 104) zu erhalten

oder die Behandlung mit Imatinib mit derselben Dosis, wie sie vor der Randomisierung verabreicht

wurde, fortzusetzen (n = 103). Die Randomisierung wurde stratifiziert nach der Dauer der

Vorbehandlung mit Imatinib und der Dauer der vorherigen Interferonanwendung. Die mediane

randomisierte Behandlungsdauer betrug zum Stichtag 47,2 Monate im Tasigna-Arm und 37,0 bzw.

26,7 Monate in der 400-mg- und 600-mg-Dosiskohorte des Imatinib-Arms.

Die mediane tatsächliche Dosisintensität betrug 775,7 mg/Tag im Tasigna-Behandlungsarm und

400 mg/Tag bzw. 600 mg/Tag in den beiden Dosiskohorten des Imatinib-Behandlungsarms.

Der primäre Endpunkt, die Rate des bestätigten besten kumulativen vollständigen molekularen

Ansprechens (Complete Molecular Response, CMR) während der ersten 12 Monate, betrug 12,5%

im Tasigna-Arm und 5,8% im Imatinib-Arm. Der primäre Endpunkt erreichte zum frühen 12-

Monats-Zeitpunkt keine statistische Signifikanz.

Von den 101 mit Tasigna behandelten Patienten und den 100 mit Imatinib behandelten Patienten,

welche zur Baseline kein CMR aufwiesen, erreichten 44,6% der Tasigna- und 20,0% der Imatinib-

Patienten CMR nach 48 Monaten. Von den 98 mit Tasigna behandelten Patienten und den 96 mit

Imatinib behandelten Patienten, die zur Baseline kein MR 4,5 aufwiesen, erreichten 52,0% bzw.

28,1% bis Monat 48 ein MR 4,5.

Ph+ CML-CP und CML-AP nach Resistenz oder Intoleranz

Die bisherigen Erfahrungen beziehen sich auf eine nicht verblindete, unkontrollierte, Phase-II-Studie

bei welcher die Wirksamkeit von Tasigna bei CML und Imatinib-Resistenz oder – Intoleranz in

erwachsenen Patienten untersucht wurde (in getrennten Studienarmen für chronische und akzelerierte

Phase).

Tasigna wurde dauerhaft über 561 (CP) bzw. 264 (AP) Tage eingenommen (Median). Die Dosis

betrug 400 mg zweimal täglich und eine Dosiserhöhung auf 600 mg zweimal täglich war erlaubt. Die

Patientenpopulation sah wie folgt aus:

Patientenpopulation:

Ph+CML CP

(n=321)

Ph+CML AP

(n=137***)

Imatinib-Resistenz*

(bei 73% der Patienten)

n=226

n=109

Imatinib-Intoleranz ohne MCyR**

(bei 27% der Patienten)

n=95

n=27

* Imatinib-Resistenz lag vor, wenn kein vollständiges hämatologisches Ansprechen (CHR) (nach 3

Monaten), kein zytogenetisches Ansprechen (nach 6 Monaten), kein gutes zytogenetisches

Ansprechen (nach 12 Monaten) vorlag, oder bei Progression der Erkrankung nach vorhergehendem

zytogenetischem oder hämatologischem Ansprechen, oder durch das Auftreten einer resistenten

Mutation der BCR-ABL-Kinase.

** Imatinib-Intoleranz lag bei Patienten vor, die die Imatinib-Behandlung wegen Nebenwirkungen

abgebrochen hatten und zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie kein gutes zytogenetisches

Ansprechen zeigten.

*** Bei einem Patient ist keine Information bezüglich Imatinib-Resistenz oder –Intoleranz

vorhanden.

Die Mehrheit dieser Patienten mit Imatinib-Resistenz oder - Intoleranz hatten bereits eine lange

Vorgeschichte von CML. Der Median der höchsten vorausgegangenen Imatinib-Dosis betrug

600 mg/d für CP- und AP-Patienten. Die höchste vorausgegangene Imatinib-Dosis überschritt bei

74% aller Patienten 600 mg/d, wobei 40% der Patienten Imatinib-Dosen von über 800 mg/d erhalten

hatten.

Ansprechen auf die Tasigna-Therapie bei CML-CP Patienten:

Als primärer Endpunkt bei den CP-Patienten galt das gute zytogenetische Ansprechen (MCyR:

Major Cytogenetic Response), definiert als Elimination (CCyR: Complete Cytogenetic Response)

oder signifikante Reduktion der Ph-positive Metaphasen >35% (partielles zytogenetisches

Ansprechen) der Ph-positiven hämatopoetischen Zellen. Das komplette hämatologische Ansprechen

(CHR: Complete Haematological Response) bei den CP-Patienten wurde als sekundärer Endpunkt

betrachtet.

Die MCyR Rate betrug bei den 321 CP Patienten 59%, welche die meisten der ansprechenden

Patienten innerhalb von 3 Monaten (median: 2.8 Monate) nach Beginn der Tasigna-Therapie

erreichten. Bei 77% der Patienten, die eine MCyR erreichten, war ein Ansprechen auch noch nach 24

Monaten vorhanden. Die mediane Dauer der MCyR wurde noch nicht erreicht.

44% der Patienten erreichten eine CCyR und 84% der Patienten hielten die Antwort bei 24 Monaten

aufrecht. Die mediane Dauer, um ein CCyR zu erreichen, betrug etwas mehr als 3 Monate (median

3.3 Monate). Die mediane Dauer von CCyR wurde noch nicht erreicht.

Patienten mit einer CHR (complete heamatological response) erreichten schneller eine MCyR (1.4

Monate versus 2.8 Monate). Die geschätzte Gesamtüberlebensrate über 24 Monate bei CML-CP-

Patienten war 87%.

Ansprechen auf die Tasigna-Therapie bei CML-AP Patienten

Der primäre Endpunkt bei den AP-Patienten war das gesicherte Hämatologische Gesamt-Ansprechen

(HR: heamatological response), definiert als entweder komplette hämatologische Remission, keine

Anzeichen von Leukämie oder Rückkehr in die chronische Phase). Der Anteil des gesicherten

Gesamt-HR beträgt für die AP-Patienten 55%. Die meisten dieser Patienten erreichten die HR unter

Tasigna rasch (Median 1.0 Monat) und nachhaltig (der Median der bestätigten HR betrug

21.5 Monate).

Die MCyR betrug 32% und von den Patienten, die MCyR erreichten, hielten 66% die Antwort bei 24

Monaten aufrecht. Die mediane Dauer von MCyR wurde nicht erreicht.

Die geschätzte Gesamtüberlebensrate über 24 Monate bei CML-AP-Patienten war 70%.

Tasigna zeigte Wirksamkeit bei Patienten mit BCR-ABL-Mutationen, ausser T315I, als auch bei

Patienten mit anderen Resistenzmechanismen unabhängig von BCR-ABL-Mutationen.

Pädiatrische Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML-CP oder resistenter oder intoleranter

Ph+ CML-CP

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nilotinib bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP wurden

in zwei Studien untersucht. Insgesamt 69 pädiatrische Patienten (von 2 bis <18 Jahren), entweder mit

neu diagnostizierter Ph+ CML-CP (n = 25) oder Imatinib/Dasatinib-resistenter oder -intoleranter

Ph+ CML-CP (n = 44), erhielten eine Nilotinib-Behandlung mit einer Dosis von 230 mg/m2 zweimal

täglich, aufgerundet auf die nächste 50 mg-Dosis (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 400 mg).

In der gesamten CML-Patientenpopulation betrug die mediane Ist-Dosisintensität 435,5 mg/m2/Tag

(Bereich: 149 bis 517 mg/m2/Tag) und die mediane relative Dosisintensität lag bei 94,7% (Bereich:

32 bis 112%). 40 Patienten (58,0%) hatten eine relative Dosisintensität über 90%. Die mediane

Behandlungszeit mit Nilotinib betrug 13,8 Monate (Bereich: 0,7 bis 30,9 Monate).

Bei resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten lag das Erreichen eines guten molekulares

Ansprechens (MMR, BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) bei 40,9% (95% KI: 26,3; 56,8) bei 12 Zyklen und

mit 18 Patienten mit MMR. Bei neu diagnostizierten CML-Patienten betrug die MMR-Rate 60,0%

(95% KI: 38,7; 78,9) bei 12 Zyklen und mit 15 Patienten mit MMR. Bei resistenten oder intoleranten

CML-Patienten lag die kumulative MMR-Rate bis Zyklus 12 bei 47,7%. Bei neu diagnostizierten

CML-Patienten betrug die kumulative MMR-Rate bis Zyklus 12 64,0%.

Unter den 21 resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten, die zu einem beliebigen

Behandlungszeitpunkt eine MMR erzielten, lag die mediane Zeit bis zur ersten MMR 2,76 Monate

(95% KI: 0,03; 5,55). Bei den 17 neu diagnostizierten CML-Patienten mit einer MMR betrug die

mediane Zeit bis zur ersten MMR 5,55 Monate (95% KI: 5,52; 5,75).

Unter den resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten betrug der prozentuale Anteil der Patienten,

die BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS (MR 4,0) zum Stichtag erzielten, 11,4%, während 4,5% der Patienten

BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS (MR 4,5) erzielten. Unter den neu diagnostizierten Patienten betrug

der prozentuale Anteil der Patienten, die eine MR 4,0 erzielten, 32%, während 28% eine MR 4,5

erreichten.

Bei keinem der 21 resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten mit einer MMR während der

Behandlung wurde ein MMR-Verlust bestätigt. Unter den 17 neu diagnostizierten CML-Patienten

mit MMR gab es einen Patienten mit bestätigtem MMR-Verlust (Patient mit CHR-Verlust aufgrund

erhöhter Basophilenzahl), jedoch ohne Progression zu AP/BC.

Bei einem resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten wurde eine Progression zu AP/BC nach

10 Monaten Behandlung beobachtet.

Während der Behandlung und nach Absetzen der Behandlung wurden in beiden Studien keine

Todesfälle verzeichnet.

Absetzen der Behandlung bei neu diagnostizierten Ph+ CML-CP-Patienten, die ein anhaltend tiefes

molekulares Ansprechen erreichten

In einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie wurden 215 erwachsene Patienten mit

Ph+ CML-CP, die in der Erstlinie ≥2 Jahre lang mit Tasigna behandelt wurden und MR 4,5

erreichten (gemessen anhand des MolecularMD MRDx™ BCR-ABL Tests), aufgenommen, um die

Tasigna-Behandlung für weitere 52 Wochen fortzusetzen (Tasigna-Konsolidierungsphase). Von den

215 Patienten wurden 190 Patienten (88,4%) in die Phase der «behandlungsfreien Remission»

(treatment-free remission, TFR) aufgenommen, nachdem sie ein anhaltend tiefes molekulares

Ansprechen in der Konsolidierungsphase erreichten, definiert durch folgende Kriterien:

·Die 4 letzten quartalsweisen Beurteilungen (Durchführung alle 12 Wochen) ergaben mindestens

MR 4 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% auf der internationalen Skala [IS]) und wurden 1 Jahr aufrecht

erhalten

·die letzte Beurteilung war MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)

·höchstens zwei Beurteilungen lagen zwischen MR 4 und MR 4,5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL

≤0,01% IS)

Die BCR-ABL-Werte wurden alle 4 Wochen in den ersten 48 Wochen der TFR-Phase überwacht.

Die Überwachungsfrequenz wurde nach Verlust von MR 4,0 auf alle 2 Wochen intensiviert. Die

zweiwöchentliche Überwachung endete zu einem der folgenden Zeitpunkte:

·Verlust von MMR mit Erfordernis der Wiederaufnahme der Tasigna-Behandlung

·wenn die BCR-ABL-Werte in einen Wertebereich zwischen MR 4,0 und MR 4,5 zurückkehrten

·wenn die BCR-ABL-Werte bei 4 aufeinander folgenden Messungen (8 Wochen ab anfänglichem

Verlust von MR 4,0) unter MMR blieben

Jeder Patient mit Verlust von MMR in der TFR-Phase nahm die Tasigna-Behandlung mit 300 mg

zweimal täglich oder einer reduzierten Dosisstufe von 400 mg einmal täglich, falls aus Sicht der

Verträglichkeit erforderlich, innerhalb von 5 Wochen nach Blutprobenentnahme, die den Verlust von

MMR zeigte, wieder auf. Patienten, die eine Wiederaufnahme der Tasigna-Behandlung benötigten,

wurden bezüglich der BCL-ABL-Werte in den ersten 24 Wochen alle 4 Wochen und danach alle

12 Wochen im Fall von Patienten, die eine MMR wiedererlangten, überwacht.

Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten, die 48 Wochen nach Beginn der TFR-

Phase ein MMR aufwiesen (unter Berücksichtigung jedes Patienten, der eine Wiederaufnahme der

Behandlung als Non-Responder benötigte). Von den 190 Patienten, die in die TFR-Phase

aufgenommen wurden, wiesen 98 Patienten (51,6% [95%-CI: 44,2; 58,9]) nach 48 Wochen in TFR

eine MMR auf.

88 Patienten (46,3%) brachen die TFR-Phase wegen Verlusts von MMR, sowie 1 (0,5%), 1 (0,5%)

bzw. 3 Patienten (1,6%) wegen Tod aus unbekanntem Grund, Entscheidung des Arztes bzw.

Entscheidung des Teilnehmers ab. Von den 88 Patienten, die die TFR-Phase wegen Verlust von

MMR abbrachen, begannen 86 Patienten erneut die Tasigna-Behandlung und 2 Patienten brachen die

Studie endgültig ab.

Von den 86 Patienten, die die Behandlung wegen Verlusts von MMR in der TFR-Phase wieder

begannen, erlangten 85 Patienten (98,8%) erneut MMR (ein Patient brach die Studie auf eigene

Entscheidung endgültig ab) und 76 Patienten (88,4%) erlangten erneut MR 4,5 zum Zeitpunkt des

Stichtags.

Die mediane Zeit gemäss Kaplan-Meier-Schätzung (KM) unter Tasigna, um MMR bzw. MR 4,5

wiederzuerlangen, war 7,9 Wochen (95%-CI: 5,1; 8,0) bzw. 13,1 Wochen (95%-CI: 12,3; 15,7). Die

KM-geschätzte MMR-Rate 24 Wochen nach der Wiederaufnahme war 98,8% (95%-CI: 94,2; 99,9).

Die KM-geschätzte MR 4,5-Rate 24 Wochen nach der Wiederaufnahme war 90,9% (95%-CI:

83,2; 96,0).

Von den 190 Patienten in der TFR-Phase, wurde bei 99 Patienten (52.1%) kein Ereignis verzeichnet,

welches am bzw. vor dem 48-Monats-Stichtag zu einer Wiederaufnahme der Behandlung geführt

hätte (Treatment-free Survival, TFS). Diese Patienten wurden am Datum ihrer letzten Beurteilung

vor dem Stichtag zensiert. Bei den anderen 91 Patienten wurde ein TFS-Ereignis verzeichnet. Bei 70

dieser 91 Patienten, die kein gutes molekulares Ansprechen (MMR) mehr aufwiesen, war dies in den

ersten 24 Wochen der TFR-Phase der Fall. Die KM-Schätzung des medianen TFS wurde noch nicht

erreicht.

Absetzen der Behandlung bei Ph+ CML-CP-Patienten, die ein anhaltend tiefes molekulares

Ansprechen unter Tasigna nach Vorbehandlung mit Imatinib erreichten

In einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie wurden 163 erwachsene Patienten mit

Ph+ CML-CP aufgenommen, die seit ≥3 Jahren Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) einnahmen

(Imatinib als TKI-Initialtherapie seit mehr als 4 Wochen ohne dokumentiertes MR 4,5 unter Imatinib

zum Zeitpunkt des Umstellens auf Tasigna, dann seit mindestens 2 Jahren auf Tasigna umgestellt)

und unter der Tasigna-Behandlung MR 4,5 erreichten (gemessen anhand des MolecularMD MRDx™

BCR-ABL Tests), um die Tasigna-Behandlung für weitere 52 Wochen fortzusetzen (Tasigna-

Konsolidierungsphase). Von den 163 Patienten wurden 126 Patienten (77,3%) in die TFR-Phase

aufgenommen, nachdem sie ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen in der

Konsolidierungsphase erreichten, definiert durch folgendes Kriterium:

·Die 4 letzten quartalsweisen Beurteilungen (Durchführung alle 12 Wochen) zeigten keinen

bestätigten Verlust von MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) während 1 Jahr.

Bei Patienten, die in die TFR-Phase aufgenommen wurden, aber zwei aufeinander folgende

Messungen mit BCR-ABL/ABL >0,01% IS aufwiesen, galt dies als bestätigter Verlust von MR 4,0,

was eine Wiederaufnahme der Tasigna-Behandlung bewirkte. Patienten mit Verlust von MMR in der

TFR-Phase begannen unmittelbar und ohne Bestätigung erneut die Tasigna-Behandlung. Bei allen

Patienten, die die Tasigna-Therapie erneut begannen, wurden die BCR-ABL-Transkriptwerte alle

4 Wochen in den ersten 24 Wochen und danach alle 12 Wochen überwacht.

Der primäre Endpunkt wurde definiert als der Anteil der Patienten ohne Verlust von MR 4,0 oder

Verlust von MMR innerhalb von 48 Wochen nach Absetzen der Tasigna-Therapie. Von den

126 Patienten, die in die TFR-Phase aufgenommen wurden, wiesen 73 Patienten (57,9% [95%-CI:

48,8; 66,7]) keinen Verlust von MMR, keinen bestätigten Verlust von MR 4,0 und keine

Wiederaufnahme der Tasigna-Therapie innerhalb von 48 Wochen nach Beginn der TFR-Phase auf.

Von den 53 Patienten, die die TFR-Phase wegen bestätigtem Verlust von MR 4,0 oder Verlust von

MMR abbrachen, begannen 51 Patienten erneut die Tasigna-Therapie und 2 Patienten brachen die

Studie endgültig ab. Von den 51 Patienten, die wegen bestätigtem Verlust von MR 4,0 oder Verlust

von MMR in der TFR-Phase erneut die Tasigna-Behandlung begannen, erlangten 48 Patienten

(94,1%) MR 4,0 wieder. 3 Patienten (5,9%) erlangten MR 4,0 nicht wieder. 47 Patienten (92,2%)

erlangten MR 4,5 wieder; 4 Patienten (7,8%) erlangten MR 4,5 zum Zeitpunkt des Stichtags nicht

wieder.

Die mediane Zeit gemäss Kaplan-Meier-Schätzung (KM) unter Tasigna, um MR 4,0 bzw. MR 4,5

wiederzuerlangen, betrug 12,0 Wochen (95%-CI: 8,3; 12,7) bzw. 13,1 Wochen (95%-CI: 12,4; 16,1).

Die KM-geschätzte Rate von MR 4,0 48 Wochen nach der Wiederaufnahme war 100% (95%-CI:

nicht geschätzt). Die KM-geschätzte Rate von MR 4,5 48 Wochen nach der Wiederaufnahme war

94,8% (95%-CI: 85,1; 99,0).

Von den 126 Patienten in der TFR-Phase, wurde bei 74 Patienten (58.7%) kein Ereignis verzeichnet,

welches am bzw. vor dem 48-Monats-Stichtag zu einer Wiederaufnahme der Behandlung geführt

hätte (Treatment-free Survival, TFS). Diese Patienten wurden am Datum ihrer letzten Beurteilung

vor dem Stichtag zensiert. Bei den anderen 52 Patienten trat ein TFS-Ereignis auf (18 Patienten

hatten einen bestätigten Verlust von MR 4,0 und 34 Patienten verloren das MMR). Bei 49 der 52

Patienten, die kein gutes molekulares Ansprechen (MMR) mehr aufwiesen oder einen bestätigten

Verlust von MR 4,0 hatten, war dies in den ersten 24 Wochen der TFR-Phase der Fall. Die KM-

Schätzung des medianen TFS wurde noch nicht erreicht.

Pharmakokinetik

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit ist nicht bekannt. Berechnet man bei oraler Gabe von C14-markiertem

Nilotinib an Hand der fäkal ausgeschiedenen Radioaktivität die Bioverfügbarkeit, ergibt sich ein

Wert von etwa 30%. Verglichen mit einer oralen Lösung (pH 1.2-1.3) ist die relative

Bioverfügbarkeit der Nilotinib Kapseln ungefähr 50%. Tmax beträgt 3 Stunden. Bei Verabreichung

von Tasigna mit Nahrung sind Cmax bzw. die AUC im Vergleich zum nüchternen Zustand um 112%

bzw. 82% erhöht. Die Verabreichung von Tasigna 30 Minuten bzw. 2 Stunden nach

Nahrungsaufnahme erhöhte die Bioverfügbarkeit von Nilotinib um 29% bzw. 15%. Die Absorption

von Nilotinib ist sättigbar. Die Nilotinib-Absorption (relative Bioverfügbarkeit) könnte bei Patienten

mit totaler bzw. partieller Gastrektomie um ca. 48% bzw. 22% reduziert sein. Die Verabreichung von

400 mg Einzeldosen Nilotinib durch zwei 200 mg Kapseln, wobei der Inhalt jeder Kapsel in eine

Teelöffel Apfelkompott dispergiert wurde, war nachgewiesener Massen bioäquivalent mit einer

Verabreichung einer Einzeldosis in Form von zwei intakten 200 mg Kapseln.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Nilotinib (an Albumin und α1-saures Glykoprotein) beträgt ca. 98%.

Das Blut/Plasma-Verhältnis von Nilotinib beträgt 0.68. Das geschätzte Verteilungsvolumen beträgt

174 l. Untersuchungen zur Liquorgängigkeit liegen nicht vor.

Metabolismus

Nilotinib wird in der Leber metabolisiert. Die wichtigsten Metabolisierungswege sind

Demethylierung und Hydroxylierung über CYP3A4. Nilotinib ist mit 87.5% der hauptsächlich

zirkulierende Stoff im Serum. Keiner der Metaboliten trägt signifikant zur pharmakologischen

Aktivität von Nilotinib bei.

Elimination

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem Nilotinib an gesunde Probanden

wurde über 90% der Dosis innerhalb von 7 Tagen hauptsächlich im Stuhl ausgeschieden. Der Anteil

an unverändertem Wirkstoff betrug 68.5%, die Ausscheidung in Form von Metaboliten 21.4%. Die

Ausscheidung im Urin beträgt 4.5% der Dosis (in Form von Glukuroniden). Die

Eliminationshalbwertszeit, abgeleitet von der Pharmakokinetik bei mehrfacher täglicher Dosierung,

beträgt ca. 17 Stunden.

Nichtlinearität

Die Pharmakokinetik von Nilotinib ist nicht dosisproportional. Ein Steady-State wird im

Allgemeinen bis zum 8. Tag erreicht. Die Zunahme der Serum-Exposition von Nilotinib zwischen

der ersten Dosis und dem Steady-State beträgt ungefähr das 2-fache bei 1× täglicher Dosierung und

das 3.8-fache bei 2× täglicher Dosierung. Die systemische Exposition (AUC) von Nilotinib im

Steady-State war bei Verabreichung von 400 mg zweimal täglich um ungefähr 13.4% höher als bei

Verabreichung von 300 mg zweimal täglich. Die durchschnittlichen Tal- und Spitzenkonzentrationen

über 12 Monate waren bei Verabreichung von 400 mg zweimal täglich um ungefähr 15.7% bzw.

14.8% höher als bei Verabreichung von 300 mg zweimal täglich.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Untersuchungen zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht

durchgeführt.

Bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerwiegender Leberinsuffizienz resultierte die

Verabreichung einer Einzeldosis von 200 mg Nilotinib in einer um 35%, 35% bzw. 19% grösseren

AUC als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die geschätzte steady-state Cmax von Nilotinib

zeigte einen Anstieg von 29%, 18% bzw. 22%.

Pädiatrische Population

Nach der Nilotinib-Verabreichung bei pädiatrischen Patienten mit 230 mg/m2 zweimal täglich,

aufgerundet auf die nächste 50 mg-Dosis (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 400 mg), fielen

die Steady-State-Exposition und auf die Körperoberfläche normalisierte Clearance von Nilotinib

Werte ähnlich aus (weniger als zweifacher Unterschied) wie bei erwachsenen Patienten mit einer

Dosis von 400 mg zweimal täglich. Die pharmakokinetische Nilotinib-Exposition nach einzelnen

oder mehreren Verabreichungen scheint bei pädiatrischen Patienten von 2 bis <10 Jahren und von

≥10 bis <18 Jahren ähnlich zu sein.

Präklinische Daten

Nilotinib zeigte keine Auswirkungen auf das ZNS oder die Atemfunktionen. In vitro Studien an

isolierten Kaninchenherzen zur kardiologischen Sicherheit zeigten ein präklinisches Signal für eine

QT-Verlängerung (IC50: 0.13 µM oder 68.8 ng/ml, entsprechend dem 0.03-fachen Cmax bei

wiederholter Gabe von 800 mg/Tag beim Menschen). In einem Drittel dieser Studien zeigte sich eine

Abnahme der koronaren Perfusionsrate ab Konzentrationen ≥265 ng/ml. Ausser einer Verlängerung

der Dauer des Aktionspotentiales und Änderungen im Verlauf des Aktionspotentials

(Triangularisierung) sowie Kammerflimmern in einem von sechs untersuchten Herzen bei

Konzentrationen ≥3 µM (1588 ng/ml, entsprechend dem 0.8-fachen Cmax bei wiederholter Gabe von

800 mg/Tag beim Menschen) wurden keine weiteren signifikant veränderten elektrophysiologischen

Parameter beobachtet. Der no-observed-effect level wurde mit 0.3 µM (158.8 ng/ml) bestimmt. Bis

zu einer Konzentration von 0.5 µM (264.75 ng/mL) bewirkte Nilotinib keine signifikanten

Veränderungen im Aktionspotential, die auf eine proarrhythmische Wirkung hinweisen. Dies gilt

auch in Bezug auf die ektopische Aktivität oder auf den ventrikulären Repolarisationsprozess.

In zusätzlichen in vitro Studien führten therapeutisch relevante Konzentrationen von 1-10 µg/ml

Nilotinib zu einer mässigen, aber signifikanten Thrombozytenaktivierung. Biomarker für die

Blutgerinnung und Fibrinolyse waren nicht verändert. In menschlichen subkutanen Arterien rief

Nilotinib (1-10 µM (529.5 bis 5295 ng/ml) einen schwach kontraktilen Effekt hervor. Dieser zeigte

keine klare Dosis-Wirkungskurve in Koronararterien.

Die klinische Relevanz der in den in vitro Studien beobachteten Änderungen ist unklar.

Es wurden jedoch keine Auswirkungen im EKG in Hunden bei einer Behandlungsdauer bis zu 4

Wochen oder Affen bei einer Behandlungsdauer bis zu 39 Wochen gefunden. Ebenso wurden keine

Effekte auf die Elektrophysiologie des Herzens in einer speziellen Telemetriestudie in Hunden

festgestellt. Ferner wurden in den Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe keine histopathologischen

Veränderungen am Herzen von Ratten, Hunden oder Affen beobachtet. (Behandlungsdauer 2 Jahre, 4

Wochen, 39 Wochen, respektive).

Bei Mäusen und Ratten, die 13 bis 26 Wochen lang behandelt wurden, waren geringfügige,

reversible Leberveränderungen inklusive erhöhter Cholesterinspiegel zu beobachten. In

Toxizitätsstudien bei wiederholter Dosierung an Hunden (bis zu 4 Wochen) und Affen (bis zu 9

Monaten) erwies sich die Leber als primäres Zielorgan von Nilotinib. Beobachtete klinisch-

chemische Veränderungen (erhöhte Enzymwerte sowie Cholesterinspiegel) waren nach einer 4-

wöchigen Erholungszeit vollständig reversibel. Histopathologische Veränderungen

(Hyperplasien/Hypertrophie von Sinusoidalzellen und des Gallenganges, Kupffer'schen Zellen und

Periportalfibrosen) zeigten eine Tendenz zur Reversibilität. Die systemische Exposition bei der

niedrigsten beim Tier zu Leberveränderungen führenden Dosis (30 mg/kg/Tag; AUC 10.7 μg/ml*h)

war tiefer als die beim Menschen erreichte Exposition nach wiederholter Gabe von 800 mg Nilotinib

pro Tag.

Genotoxizitätsstudien mit bakteriellen in vitro-Systemen und Säugetier-Systemen, in vitro und in

vivo, mit und ohne metabolische Aktivierung erbrachten keine Hinweise auf potenzielle Mutagenität

von Nilotinib.

In der zweijährigen Karzinogenitätsstudie mit täglicher oraler Gabe von bis zu 40 mg/kg/Tag an

Ratten war das Zielorgan für nicht-neoplastische Läsionen der Uterus (Dilatation,

Gefässerweiterung, Hyperplasie der Endothelzellen, Entzündung und/oder epitheliale Hyperplasie).

Diese Effekte zeigten sich nach einem bzw. zwei Jahren bei weiblichen Tieren, die mit Dosierungen

von ≥5 (AUC 6.6 μg/ml*h), ≥15 (AUC 32 μg/ml*h) und ≥40 mg/kg/Tag (AUC 113 μg/ml*h)

behandelt wurden. Nicht-neoplastische Erythrozytose/Erythrophagozytose wurde in

Mesenteriallymphknoten männlicher und weiblicher Tieren bei einer Dosierung von 40 mg/kg/Tag

(AUC 90.6 μg/ml*h nachgewiesen.

Bei einer Verabreichung von bis zu 40 mg/kg/Tag Nilotinib gab es in der zweijährigen

Karzinogenitätsstudie mit Ratten keinen Hinweis auf Karzinogenität. Die systemischen Expositionen

(steady state AUC) bei der höchsten Dosierung entsprachen ca. dem 2 bis 3-fachen der Nilotinib-

Exposition beim Menschen (tägliche Dosis von 800 mg/Tag).

In der 26-wöchigen Karzinogenitätstudie an Tg-rasH2-Mäusen, in welcher Nilotinib zu 30, 100 und

300 mg/kg/Tag verabreicht wurde, wurden Papillome/Karzinome bei 300 mg/kg festgestellt, was

ungefähr 30 bis 40 Mal (auf Grundlage der AUC) der Humanexposition mit der zugelassenen

Höchstdosis von 800 mg/Tag (verabreicht als zweimal täglich 400 mg) entspricht. Der No-Observed-

Effect-Level [Höchstdosis ohne Behandlungseffekt] für neoplastische Läsionen der Haut lag bei

100 mg/kg/Tag, was ungefähr 10 bis 20 Mal der Humanexposition mit der zugelassenen Höchstdosis

von 800 mg/Tag (verabreicht als zweimal täglich 400 mg) entspricht. Die zentralen Zielorgane für

nicht-neoplastische Läsionen waren die Haut (epidermale Hyperplasie), die wachsenden Zähne

(Degeneration/Atrophie des Schmelzorgans der oberen Schneidezähne und Entzündung des

Gingiva-/odontogenen Epithels der Schneidezähne) und der Thymus (erhöhte Inzidenz und/oder

Schwere von verringerten Lymphozyten). Die nicht–neoplastische Läsionen wurden bei einer

Exposition beobachtet, die ungefähr 3 bis 4-fach (auf Grundlage der AUC) der Humanexposition mit

der zugelassenen Höchstdosis von 800 mg/Tag (verabreicht als zweimal täglich 400 mg) entspricht.

Es wurden keine Effekte auf die Anzahl und Beweglichkeit der Spermien oder auf die Fertilität bei

männlichen und weiblichen Ratten bis zur höchsten gegebenen Tagesdosis von 180 mg/kg/Tag

Nilotinib festgestellt. Diese Dosis entspricht etwa dem 5-fachen der empfohlenen Dosierung (=

800 mg/Tag) für den Menschen, basierend auf der klinischen steady state Exposition. Nilotinib

induzierte keine Teratogenität, führte aber zu Embryo- und Foetotoxizität bei Dosierungen, welche

auch beim Muttertier toxisch wirkten. Eine Zunahme an Postimplantationsverlusten wurde sowohl in

der Fertilitätsstudie als auch in der Embryotoxizitätsstudie bei Ratten beobachtet. In den

Embryotoxizitätsstudien traten Embryoletalität und foetale Effekte (hauptsächlich erniedrigtes

Gewicht der Foeten, viszerale und skelettale Veränderungen inklusive vorzeitiges Verschmelzen der

Schädelknochen) bei Ratten und eine erhöhte Resorption von Foeten und Veränderungen am Skelett

bei Kaninchen auf. Die Nilotinib-Exposition, bei welcher keine unerwünschten Wirkungen

beobachtet wurden, war im Allgemeinen geringer oder gleich der beim Menschen nach wiederholter

Gabe von 800 mg/Tag erzielten.

In einer prä- und postnatalen Studie führte die orale Verabreichung von 60 mg/kg Nilotinib an

weibliche Ratten vom 6. Tag der Trächtigkeit bis zum 21. oder 22. Tag nach der Geburt zu

maternalen Effekten (reduzierte Nahrungsaufnahme und niedrigere Körpergewichtszunahme) und zu

einer verlängerten Tragezeit. Die maternale Dosis von 60 mg/kg war mit einem verringerten Gewicht

der Jungtiere und Veränderungen einiger körperlicher Entwicklungsparameter verbunden.

Ohrmuschelentfaltung, Dentition und das Öffnen der Augen traten durchschnittlich einen Tag früher

auf (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

In dieser Studie traten bei einer Dosis von 20 mg/kg keine unerwünschten Wirkungen bei

Muttertieren und Nachkommen auf. Die systemische Exposition bei 20 mg/kg entspricht ungefähr

der bei Patienten erzielten, die pro Tag 800 mg Nilotinib erhielten.

Basierend auf einer Verringerung des Körpergewichtes bei beiden Geschlechtern und einer eventuell

damit im Zusammenhang stehenden verzögerten präputialen Separation bei männlichen Tieren

wurde der NOEL (no observed effect level) in juvenilen Ratten mit 6 mg/kg/Tag (entsprechend

AUC: Männchen=7.3 µg/ml*h und Weibchen=18.3 µg/ml*h am Ende der Behandlung)

angenommen. Insgesamt gesehen war das Toxizitätsprofil in juvenilen Ratten mit dem in adulten

Ratten beobachteten vergleichbar und die juvenilen Tiere zeigten keine höhere Empfindlichkeit. Die

bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag festgestellte Verminderung von Körpergewichtsentwicklung und

Nahrungsaufnahme erholte sich nach Beendigung der Gabe von Nilotinib.

Es wurde gezeigt, dass Nilotinib Licht im UV-B- und UV-A-Bereich absorbiert, in der Haut verteilt

wird und in vitro ein phototoxisches Potenzial besitzt. In präklinischen in vivo Studien wurde jedoch

keine Phototoxizität beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerhinweise

In der Originalpackung nicht über 30 °C und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Beim Umgang mit Tasigna und bei der Entsorgung sollen die Vorschriften für Zytostatika befolgt

werden (s. auch «Dosierung/Anwendung»).

Zulassungsnummer

58007 (Swissmedic).

Packungen

Tasigna 50 mg Kapseln: 120. [A]

Tasigna 150 mg Kapseln: 112. [A]

Tasigna 200 mg Kapseln: 28 und 112. [A]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Januar 2018.

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