Tarceva 150 mg Filmtabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-12-2019

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
erlotinibum
Verfügbar ab:
Roche Pharma (Schweiz) AG
ATC-Code:
L01XE03
INN (Internationale Bezeichnung):
erlotinibum
Darreichungsform:
Filmtabletten
Zusammensetzung:
erlotinibum 150 mg bis erlotinibi hydrochloridum 163.93 mg, lactosum monohydricum 103.82 mg, cellulosum microcristallinum, carboxymethylamylum natricum Ein und natrii laurilsulfas Endwerte. Natrium 9 mg, magnesium stearas, Überzug: hypromellosum, hydroxypropylcellulosum, macrogolum 400, E 171, für compresso Dunst.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Zytostatikum
Zulassungsnummer:
57266
Berechtigungsdatum:
2005-03-21

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

01-12-2019

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-12-2019

Fachinformation Fachinformation - Italienisch

01-12-2019

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen

das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Tarceva®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Was ist Tarceva und wann wird es angewendet?

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin

Tarceva enthält den Wirkstoff Erlotinib und gehört zur Medikamentengruppe der so genannten

antineoplastischen Mittel, die zur Behandlung von Krebs verwendet werden. Tarceva greift an einer

bestimmten Stelle der Tumorzelle an (an der Tyrosinkinase des Wachstumsfaktor-Rezeptors) und

hemmt so das Wachstum und die Streuung von Krebszellen.

Tarceva wird zur Behandlung von Patienten und Patientinnen mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

eingesetzt, welcher lokal fortgeschritten ist oder Ableger (Metastasen) gebildet hat. Die Behandlung

erfolgt bei Patienten ohne vorgängige Chemotherapie oder als Erhaltungsbehandlung im Anschluss an

eine platinbasierte Chemotherapie, sofern im Tumor eine spezifische Veränderung des Erbguts

(Genmutation) nachgewiesen wurde (positiver EGFR-Mutationsstatus). Tarceva wird auch eingesetzt,

wenn sich die Krankheit mit einer vorangehenden Chemotherapie nicht stoppen liess.

Wann darf Tarceva nicht eingenommen werden?

Sie dürfen Tarceva nicht einnehmen, wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber dem Wirkstoff

Erlotinib oder einem der sonstigen Bestandteile von Tarceva sind.

Wann ist bei der Einnahme von Tarceva Vorsicht geboten?

Während der Behandlung mit Tarceva erkrankten Patienten bzw. Patientinnen selten an einer speziellen

Art von Lungenentzündung (interstitielle Lungenerkrankung). Dies ist eine schwerwiegende

Erkrankung, die durch eine begleitende oder frühere Chemo- oder Strahlentherapie oder eine

vorbestehende andere Lungenerkrankung verstärkt wird und zum Tode führen kann. Deshalb müssen Sie

sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin kontaktieren, wenn plötzlich Atembeschwerden oder Husten auftreten

oder sich diese Beschwerden stark verschlechtern. Möglicherweise tritt zusätzlich Fieber auf. Ihr Arzt

bzw. Ihre Ärztin wird dann eine Untersuchung anordnen und gegebenenfalls die Therapie mit Tarceva

abbrechen.

Tarceva kann zu schwerem oder anhaltendem Durchfall, Übelkeit, Appetitlosigkeit oder Erbrechen

führen. Informieren Sie in diesen Fällen, sowie bei starken Bauchschmerzen oder früher aufgetretenen

Magen-/ Darmgeschwüren sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Er bzw. sie wird Ihnen eventuell ein

Mittel gegen Durchfall verordnen, die Tarceva-Dosis reduzieren oder die Behandlung möglicherweise

unterbrechen und Sie möglicherweise im Krankenhaus weiter behandeln.

Die Tarceva-Filmtabletten enthalten Milchzucker (Laktose). Bitte nehmen Sie Tarceva Filmtabletten erst

nach Rücksprache mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer

Zuckerunverträglichkeit leiden.

Die Behandlung mit Tarceva sollte nur mit Vorsicht erfolgen, wenn Sie an bestimmten

Stoffwechselstörungen der Leber (z.B. Meulengracht-Krankheit) leiden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Einnahme von anderen Arzneimitteln (z.B. das Pilzmittel Ketoconazol, die Antibiotika

Rifampicin, Ciprofloxacin und Erythromycin, Phenytoin und Carbamazepin zur Behandlung von

Epilepsie, Fluvoxamin und Johanniskraut gegen Depressionen, Diltiazem zur Behandlung von Herz-

Kreislauf-Erkrankungen, Omeprazol zur Behandlung von Magen- und Darmgeschwüren) kann den

Abbau von Tarceva im Organismus beschleunigen oder verzögern. Wenn Sie ein solches Arzneimittel

einnehmen, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin dieses möglicherweise durch ein anderes ersetzen oder die

Dosis von Tarceva reduzieren.

Wenn Sie ein blutgerinnungshemmendes Arzneimittel (Acenocoumarol, Phenprocoumon) einnehmen,

kann Tarceva das Blutungsrisiko verstärken. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird bei Ihnen deshalb

regelmässig die Blutgerinnung kontrollieren.

Die gleichzeitige Einnahme von Tarceva und Cholesterinsenkern (Statine) erhöht das Risiko für eine

Schwächung der Skelettmuskulatur.

Wenn Sie Raucher sind, sollten Sie das Rauchen während der Behandlung unterlassen, da dies die

Wirksamkeit von Tarceva verringern kann.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Tarceva hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf das Lenken von Fahrzeugen und das Bedienen von

Maschinen.

Da Tarceva zu Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Ermüdung führen kann, ist beim Lenken

von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 23 mg Natrium pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu

«natriumfrei».

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Darf Tarceva während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Während Ihrer Behandlung mit Tarceva sollten Sie eine Schwangerschaft vermeiden. Frauen, die

schwanger werden könnten, müssen während der Behandlung sowie während mindestens zwei Wochen

nach Einnahme der letzten Filmtablette eine geeignete Verhütungsmethode anwenden.

Falls Sie während der Behandlung mit Tarceva schwanger werden, benachrichtigen Sie sofort Ihren Arzt

bzw. Ihre Ärztin. Er/sie wird entscheiden, ob Sie die Behandlung fortführen sollen.

Während der Behandlung mit Tarceva sowie während mindestens zwei Wochen nach Einnahme der

letzten Filmtablette sollten Sie auf das Stillen verzichten.

Wie verwenden Sie Tarceva?

Die übliche Dosis ist eine Filmtablette zu 150 mg pro Tag.

Nehmen Sie die Filmtablette

·mindestens 1 Stunde vor dem Essen oder

·frühestens 2 Stunden nach dem Essen ein.

Nehmen Sie die Filmtablette mit einem Glas Wasser ein.

In gewissen Fällen kann der Arzt bzw. die Ärztin die Dosis reduzieren (z.B. bei Auftreten von

unerwünschten Wirkungen oder bei Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, siehe auch unter

«Wann ist bei der Einnahme von Tarceva Vorsicht geboten?»).

Wenn Sie eine grössere Menge Tarceva eingenommen haben, als Sie sollten

Benachrichtigen Sie sofort Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Es können stärkere Nebenwirkungen als sonst auftreten, und der Arzt bzw. die Ärztin wird Ihre

Behandlung mit Tarceva eventuell unterbrechen.

Falls Sie vergessen haben, Tarceva einzunehmen

Falls Sie vergessen haben, eine oder mehrere Dosen von Tarceva einzunehmen, benachrichtigen Sie so

rasch wie möglich Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Verdoppeln Sie nicht die Dosis, um eine vergessene Dosis wettzumachen.

Es ist wichtig, dass Sie Tarceva täglich einnehmen und so lange, wie es der Arzt bzw. die Ärztin Ihnen

verordnet hat.

Die Anwendung und Sicherheit von Tarceva bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) ist bisher

nicht geprüft worden.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke

zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder

Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Tarceva haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Tarceva aftreten:

Sehr häufig (betrifft mehr als 1 von 10 Anwendern)

Hautausschlag und Durchfall (jeweils bei mehr als der Hälfte der Patientinnen bzw. Patienten),

Müdigkeit, Appetitverlust, Atemschwierigkeiten, Husten, Infektionen (z.B. Lungenentzündung,

Blutvergiftung oder Zellulitis), Übelkeit, Erbrechen, Entzündung der Mundschleimhaut,

Magenbeschwerden, Juckreiz, trockene Haut, Entzündung der Augen.

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Magen- oder Darmblutungen, abnorm veränderte Messwerte für die Leberfunktion, Entzündung am

Nagelbett, Hautrisse

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

Vermehrte Gesichts- und Körperbehaarung bei der Frau, Veränderungen der Wimpern/Augenbrauen,

brüchige und lockere Nägel, Magen- oder Darmdurchbruch.

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

Leber- und Nierenversagen, interstitielle Lungenerkrankung (siehe auch «Wann ist bei der Einnahme

von Tarceva Vorsicht geboten?»).

Anhaltende und schwere Formen von Durchfall können zu niedrigen Kaliumwerten im Blut und zu

Nierenversagen führen, insbesondere wenn Sie gleichzeitig andere Chemotherapie-Behandlungen

erhalten. Falls Sie an schwererem oder anhaltendem Durchfall leiden, benachrichtigen Sie sofort Ihren

Arzt bzw. Ihre Ärztin, da er bzw. sie Sie möglicherweise im Krankenhaus behandeln muss.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin

oder Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der

Abgabestelle (Arzt oder Apotheker bzw. Ärztin oder Apothekerin) zur fachgerechten Entsorgung zu

retournieren.

Lagerungshinweis

Nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Weitere Hinweise

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Tarceva enthalten?

Wirkstoffe

Eine Filmtablette enthält Erlotinib-Hydrochlorid entsprechend 25 mg, 100 mg oder 150 mg Erlotinib.

Hilfsstoffe

Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Carmellose-Natrium (E466), Magnesiumstearat,

Natriumlaurylsulfat (E487), Hypromellose, Hydroxypropylcellulose, Titan(IV)-oxid, Macrogol 400.

Zulassungsnummer

57266 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Tarceva? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Filmtabletten zu 25 mg: 30

Filmtabletten zu 100 mg: 30

Filmtabletten zu 150 mg: 30

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Diese Packungsbeilage wurde im Dezember 2019 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

Fachinformation

Tarceva®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Erlotinibum ut Erlotinibi hydrochloridum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 25 mg, 100 mg und 150 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tarceva ist für die Erstlinienbehandlung und Erhaltungsbehandlung von Patienten mit lokal

fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit EGFR-

aktivierenden Mutationen indiziert.

Tarceva ist für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem

nicht-kleinzelligem Lungenkrebs indiziert, bei denen mindestens eine vorgängige Chemotherapie

wirkungslos geblieben ist.

Dosierung/Anwendung

Allgemein

Eine Therapie mit Tarceva sollte unbedingt unter Aufsicht einer Ärztin oder eines Arztes eingeleitet

werden mit Erfahrung in der Behandlung von Krebspatienten.

Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC sollten vor einer Erstlinien- oder

Erhaltungstherapie mit Tarceva bezüglich des EGFR-Mutationsstatus untersucht werden. Die EGF-

Rezeptor-Mutationen müssen mit einem validierten Test nachgewiesen werden.

Die empfohlene Dosis Tarceva beträgt einmal täglich 150 mg und wird mindestens eine Stunde vor

oder zwei Stunden nach dem Essen eingenommen.

Falls eine Verringerung der Dosis erforderlich ist, sollte diese in Schritten von 50 mg herabgesetzt

werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tarceva mit CYP3A4-Inhibitoren ist eine Dosisreduktion

erforderlich (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Zur gleichzeitigen Anwendung mit Protonenpumpenhemmern, H2-Antagonisten oder Antazida siehe

Rubrik «Interaktionen».

Spezielle Dosierungsanweisungen

Leberinsuffizienz

Erlotinib wird vor allem in der Leber metabolisiert und mit der Galle eliminiert (siehe Rubrik

«Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Wert 7-9)

fand sich eine ähnliche Erlotinib-Exposition wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Trotzdem

sollte Tarceva bei Patienten mit erhöhten Transaminasen mit Vorsicht verabreicht werden. Beim

Auftreten schwerer unerwünschter Wirkungen ist die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung mit

Tarceva zu unterbrechen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Sicherheit

und Wirksamkeit von Tarceva ist bei Patienten mit Leberzirrhose oder ausgedehnten

Lebermetastasen nicht untersucht worden (siehe Rubrik «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Niereninsuffizienz

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tarceva ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht

untersucht worden.

Pädiatrie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tarceva in den zugelassenen Indikationen ist bei Patienten unter

18 Jahren nicht untersucht worden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interstitielle Lungenerkrankung

Seltene Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD), die zum Teil tödlich verliefen, sind bei

Patienten, die wegen eines nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms oder eines anderen

fortgeschrittenen soliden Tumors mit Tarceva behandelt wurden, gemeldet worden. In der

zulassungsrelevanten Studie BR.21 zum nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom lag die Inzidenz

interstitieller Lungenerkrankungen sowohl in der Placebogruppe als auch in der Gruppe mit Tarceva

bei 0.8%. In einer Metaanalyse von randomisierten kontrollierten klinischen Studien mit EGFR-TKIs

bei NSCLC betrug die Inzidenz von ILD-artigen Ereignissen unter Behandlung mit Tarceva 0,9%

und in den Kontrollarmen 0,4%. Die Gesamtinzidenz von ILD-Ereignissen bei den Patienten unter

Behandlung mit den in dieser Metaanalyse verwendeten EGFR-TKIs betrug 1,2% und das relative

Sterberisiko in dieser Gruppe im Vergleich zur Kontrolle betrug 1,96. Die bei Patienten mit Verdacht

auf eine interstitielle Lungenerkrankung gemeldeten Diagnosen waren beispielsweise: Pneumonitis

und Alveolitis, interstitielle Pneumonie, interstitielle Lungenerkrankung, Bronchiolitis obliterans,

Lungenfibrose, akute respiratorische Insuffizienz (ARDS), Lungeninfiltrat. In den meisten Fällen

waren weitere Faktoren beteiligt, wie beispielsweise eine begleitende oder frühere Chemotherapie,

eine vorangehende Strahlentherapie, eine vorbestehende Lungenparenchymerkrankung,

Lungenmetastasen oder eine Lungeninfektion. Bei Patienten mit akut auftretenden neuen und/oder

unerklärlichen progredienten Lungensymptomen wie Dyspnoe, Husten und Fieber sollte die

Behandlung mit Tarceva unterbrochen werden, bis eine diagnostische Abklärung erfolgt ist. Falls

eine interstitielle Lungenerkrankung diagnostiziert wird, sollte Tarceva abgesetzt und bei Bedarf eine

geeignete Therapie in die Wege geleitet werden.

Diarrhö, Dehydratation, Störung des Elektrolythaushalts und Nierenversagen

Bei Patienten, die Tarceva erhalten haben, ist Durchfall aufgetreten, der bei mittelschwerer bis

schwerer Ausprägung mit Loperamid behandelt werden sollte. In gewissen Fällen kann eine

Dosisreduktion erforderlich sein. Falls ein Patient an schweren oder anhaltenden Formen von

Durchfall, Übelkeit, Appetitverlust oder Erbrechen leidet, die mit Dehydratation verbunden sind,

sollte die Therapie mit Tarceva unterbrochen und es sollten geeignete Massnahmen zur Behandlung

der Dehydratation ergriffen werden. Dies gilt insbesondere auch beim gleichzeitigen Vorliegen von

verschlimmernden Risikofaktoren (Arzneimittel, Symptome oder Erkrankungen oder andere

prädisponierende Faktoren wie höheres Alter). Nach sorgfältiger Vorabklärung sollte eine

intravenöse Rehydratation in Betracht gezogen werden. Es gab seltene Berichte von Hypokaliämie

und Nierenversagen (einschliesslich Todesfälle). Einigen Meldungen von Niereninsuffizienz lag eine

schwere Dehydratation zugrunde, hauptsächlich bei Patienten unter Behandlung mit Loperamid

wegen Diarrhö oder infolge Erbrechen und/oder Appetitlosigkeit, während in anderen Fällen eine

gleichzeitige Chemotherapie eine Rolle spielte. Zusätzlich sind bei Risiko für Dehydratation die

Nierenfunktion und Serumelektrolyte einschliesslich Kalium zu überwachen.

Daten zur Auswirkung der Behandlung mit Tarceva auf die QT-Verlängerung sind limitiert. Vor

Beginn der Behandlung sollte ein Elektrokardiogramm durchgeführt werden. Eine Behandlung bei

vorbestehender Verlängerung der QT-Zeit oder einer gleichzeitigen Verabreichung von QT-Zeit

verlängernden Arzneimitteln sollte nur mit Vorsicht erfolgen.

Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen sollte Tarceva mit Vorsicht angewendet werden. Bei

Patienten mit Leberzirrhose oder ausgedehnten Lebermetastasen wurde die Sicherheit und

Wirksamkeit von Tarceva nicht untersucht.

Hepatitis, Leberversagen

Unter Anwendung von Tarceva gab es seltene Fälle von Leberversagen (einschliesslich tödlicher

Verläufe). Gleichzeitig vorliegende Risikofaktoren waren eine vorbestehende Lebererkrankung oder

hepatotoxische Begleitmedikation. Daher sind bei solchen Patienten regelmässige

Leberfunktionstests zu erwägen. Bei schwerwiegend veränderter Leberfunktion ist die Behandlung

mit Tarceva zu unterbrechen.

Gastrointestinale Perforation

Patienten, die Tarceva erhalten, tragen ein erhöhtes Risiko für die Entstehung einer gastrointestinalen

Perforation. Bei Patienten, die gleichzeitig anti-angiogene Substanzen, Kortikosteroide, NSAID

und/oder eine Taxan-basierte Chemotherapie erhalten, sowie bei Patienten mit peptischer Ulzeration

oder Divertikulose in der Anamnese ist das Risiko erhöht. Bei Patienten, die eine gastrointestinale

Perforation entwickeln, sollte Tarceva dauerhaft abgesetzt werden.

Bullöse und exfoliative Hauterkrankungen

Es sind bullöse und exfoliative Hautveränderungen einschliesslich sehr seltener, in manchen Fällen

tödlich verlaufener Verdachtsfälle von Stevens-Johnson-Syndrom/toxischer epidermaler Nekrolyse

gemeldet worden. Falls der Patient schwerwiegende bullöse oder exfoliative Hautveränderungen

entwickelt, sollte die Therapie mit Tarceva unterbrochen oder abgebrochen werden.

Okuläre Störungen

Sehr seltene Fälle von Hornhautperforation oder Hornhautulkus sind während der Anwendung von

Tarceva gemeldet worden. Andere okuläre Störungen einschliesslich abnormalen

Wimpernwachstums, Keratokonjunktivitis sicca oder Keratitis, die ebenfalls Risikofaktoren für

Hornhautperforation/-ulkus darstellen, sind unter der Behandlung mit Tarceva beobachtet worden.

Bei Patienten mit akut auftretenden oder progredienten okulären Störungen wie z.B.

Augenschmerzen sollte die Therapie mit Tarceva unterbrochen oder abgebrochen werden.

Die Tarceva Filmtabletten enthalten Laktose und sollten Patienten nicht verabreicht werden, die an

den seltenen erblichen Problemen einer Galaktoseintoleranz, des Lapp-Laktasemangels oder einer

Glukose-Galaktose-Malabsorption leiden.

Erlotinib ist ein schwacher Inhibitor der Glucuronidierung. Patienten mit

Glucuronidierungsstörungen (z.B. Meulengracht-Erkrankung) sind deshalb mit Vorsicht zu

behandeln.

Interaktionen

CYP3A4-/CYP1A2-Inhibitoren: Der CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (zweimal täglich 200 mg p.o.

während 5 Tagen) führte zu einer Zunahme der AUC von Erlotinib um 86% und der Cmax-Werte

um 69%. Wurde Tarceva zusammen mit Ciprofloxacin, einem Inhibitor von CYP3A4 und CYP1A2,

verabreicht, so nahmen die Exposition [AUC] und der maximale Serumspiegel (Cmax) von Erlotinib

um 39% bzw. 17% zu. Daher ist Vorsicht geboten und die Dosis soll reduziert werden, wenn Tarceva

mit CYP3A4-Inhibitoren oder kombinierten CYP3A4/CYP1A2-Inhibitoren verabreicht wird (siehe

Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

CYP3A4-Induktoren: Stark wirksame Induktoren der CYP3A4-Aktivität verstärken die

Metabolisierung von Erlotinib und vermindern signifikant die Plasmakonzentrationen von Erlotinib.

So führte die Induktion des CYP3A4-Metabolismus durch Rifampicin (600 mg täglich oral über 7

Tage) nach Gabe von 150 mg Tarceva zu einer Abnahme der medianen AUC von Erlotinib um 69%

im Vergleich zur alleinigen Gabe von Tarceva. Nach Möglichkeit sollte die gleichzeitige Behandlung

mit potenten CYP3A4-Induktoren vermieden werden.

Tarceva ist kein Hemmer von CYP3A4. In Studien mit Patienten wurde unter Komedikation mit

Erlotinib keine Veränderung des Metabolismus von Erythromycin (Atemtest) bzw. Midazolam

beobachtet. Die orale Bioverfügbarkeit von Midazolam nahm bei Komedikation mit Erlotinib über

14 Tage um 24% ab. Der Mechanismus ist nicht geklärt.

Die Löslichkeit von Erlotinib ist pH-abhängig und nimmt mit steigendem pH-Wert ab. Arzneimittel,

die den pH-Wert des oberen Gastrointestinaltrakts verändern, können die Löslichkeit von Erlotinib

und dadurch seine Bioverfügbarkeit verändern

Protonenpumpenhemmer: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tarceva und Omeprazol, einem

Protonenpumpenhemmer, wurde die Bioverfügbarkeit von Tarceva um die Hälfte reduziert (AUC

Ratio 0.54 CI90% 0.49, 0.59; Cmax Ratio 0.39 CI90% 0.32, 0.48). Die tmax unterlag grösseren

Schwankungen. Eine gleichzeitige Einnahme von Tarceva mit Protonenpumpenhemmern sollte

vermieden werden.

H2-Antagonisten: Die gleichzeitige Verabreichung von Tarceva und 300 mg Ranitidin, einem H2-

Rezeptorantagonisten, senkte die Erlotinib-Exposition [AUC] und [Cmax] um 33% bzw. 54%. Daher

sollte die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln zur Reduktion der Magensäureproduktion

und Tarceva wenn immer möglich vermieden werden. Eine Dosiserhöhung von Tarceva bei

gleichzeitiger Verabreichung solcher Substanzen kompensiert den Verlust der Exposition

wahrscheinlich nicht. Wenn Tarceva jedoch gestaffelt 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach Ranitidin

150 mg zweimal täglich verabreicht wurde, sank die Erlotinib-Exposition [AUC] und [Cmax] nur um

15% bzw. 17%. Besteht die Notwendigkeit zur Behandlung des Patienten mit solchen Arzneimittel,

sollte ein H2-Antagonist wie Ranitidin in Betracht gezogen und gestaffelt verabreicht werden.

Tarceva muss mindestens 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach dem H2-Antagonisten eingenommen

werden

Antazida: Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Anwendung von Erlotinib und Antazida sind

unbekannt. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung dieser Kombinationen vermieden werden.

Falls der Einsatz von Antazida während der Behandlung mit Tarceva als notwendig erachtet wird,

sollte die Einnahme wenigstens 4 Stunden vor oder 2 Stunden nach der täglichen Tarceva Dosis

erfolgen.

Antikoagulanzien: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tarceva und Antikoagulanzien auf

Cumarinbasis, sind Erhöhungen der International Normalized Ratio (INR) sowie Blutungen, in

einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, beobachtet worden. Patienten, die mit Warfarin oder anderen

Antikoagulanzien auf Cumarinbasis behandelt werden, sollten regelmässig auf Veränderungen der

Prothrombinzeit oder der INR hin überwacht werden.

Die Kombination von Tarceva mit Statinen erhöht das Risiko für Myopathien, inklusive

Rhabdomyolyse, welche selten beobachtet wurde.

Rauchen führt zu einer CYP1A1- und CYP1A2-Induktion. Daraus resultiert bei Rauchern eine

Reduktion der Erlotinib-Exposition um 50-60%. Rauchern sollte daher geraten werden, das Rauchen

aufzugeben (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen und Männer im reproduktionsfähigen Alter

Empfängnisverhütung: Für die Dauer der Behandlung und während mindestens 2 Wochen nach

deren Beendigung sollte eine wirksame Empfängnisverhütung durchgeführt werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichend oder gut kontrollierten Studien mit Tarceva bei schwangeren Frauen vor.

In Tierstudien ist eine gewisse Reproduktionstoxizität nachgewiesen worden (siehe Rubrik

«Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Frauen im

gebärfähigen Alter muss geraten werden, während der Behandlung mit Tarceva eine

Schwangerschaft zu vermeiden. Bei schwangeren Frauen sollte die Therapie nur dann durchgeführt

werden, wenn es eindeutig notwendig ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Erlotinib bei Frauen in die Muttermilch übertritt. Es sind keine Studien zur

Beurteilung der Auswirkung von Tarceva auf die Milchproduktion oder zu dessen Vorhandensein in

der Muttermilch durchgeführt worden. Da die mögliche Gefahr einer Schädigung des gestillten

Säuglings nicht untersucht wurde, sollte Müttern geraten werden, während der Behandlung und für

mindestens 2 Wochen lang nach der letzten Tarceva-Dosis nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Erlotinib hat aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften wahrscheinlich keinen bzw.

vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund von unerwünschten Wirkungen

wie Übelkeit, Erbrechen und Ermüdung ist jedoch beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von

Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Ausschlag (75%) und Diarrhö (54%). Diese sind

grösstenteils vom Schweregrad 1 oder 2 und erfordern keine Therapie. Ausschläge und Diarrhö des

Schweregrads 3 und 4 treten bei 9% bzw. 6% der Patienten auf. Sie führten jeweils bei 1% der

Patienten zum Austritt aus der Studie. Eine Dosisreduktion wegen Ausschlag und Durchfall war bei

6 bzw. 1% der Patienten erforderlich. Ausschlag und Diarrhö treten im Allgemeinen 8 resp. 12 Tage

nach Therapiebeginn auf.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Die

Häufigkeitskategorie jeder unerwünschten Arzneimittelwirkung beruht auf folgender Konvention:

sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10000

bis <1/1000), sehr selten (<1/10000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion (24%, Grad 3: 4%, Grad 4: 0%) Zu den schweren Infektionen mit oder ohne

Neutropenie gehörten Lungenentzündung, Sepsis und Zellulitis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (52%, Grad 3: 8%, Grad 4: 1%).

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Konjunktivitis (12%, Grad 3: <1%, Grad 4: 0%), Keratokonjunktivitis sicca (12%,

Grad 3: 0%, Grad 4: 0%).

Häufig: Keratitis.

Sehr selten: Hornhautulzera und Hornhautperforation (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»). Einzelfälle von abnormalem Wimpernwachstum, inklusive Einwachsen,

exzessivem Wachstum und Verdickung der Wimpern wurden beobachtet. Im Rahmen der Post-

Marketing Überwachung wurde über Fälle von Uveitis berichtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe (41%, Grad 3: 17%, Grad 4: 11%), Husten (33%, Grad 3: 4%, Grad 4: 0%).

Selten: Interstitielle Lungenerkrankungen – teilweise letal.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (54%, Grad 3: 6%, Grad 4: <1%), Übelkeit (33%, Grad 3: 3%, Grad 4: 0%),

Erbrechen (23%, Grad 3: 2%, Grad 4: <1%), Stomatitis (17%, Grad 3: <1%, Grad 4: 0%),

Abdominalschmerz (11%, Grad 3: 2%, Grad 4: <1%).

Häufig: Gastrointestinale Blutungen.

Gelegentlich: Gastrointestinale Perforationen, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Affektionen der Leber und Gallenblase

Häufig: Erhöhte ALT- und AST-Spiegel, erhöhtes Bilirubin.

Selten: Fälle von Leberversagen (einschliesslich tödlicher Verläufe).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Ausschlag, meist erythematös und papulopustulär, mild bis moderat, insbesonders bei

Sonnenlichtexposition (75%, Grad 3: 8%, Grad 4: <1%), Pruritus (13%, Grad 3: <1%, Grad 4: 0%),

trockene Haut (12%, Grad 3: 0%, Grad 4: 0%). Patienten mit starker Sonnenexposition sollten sich

entsprechend schützen (z.B. Kleider, Sonnenschirm).

Häufig: Paronychie; Hautfissuren, meist nicht schwerwiegend; Akne; akneartige Dermatitis;

Follikulitis, meist mild und nicht schwerwiegend.

Gelegentlich: Hirsutismus, Hyperpigmentierung, Veränderungen der Wimpern/Augenbrauen sowie

brüchige und lockere Nägel.

Sehr selten: Bullöse und exfoliative Hautveränderungen einschliesslich, in manchen Fällen tödlich

verlaufener Verdachtsfälle von Stevens-Johnson-Syndrom/toxischer epidermaler Nekrolyse (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Nierenversagen (mit und ohne Zusammenhang mit Dehydratation).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Ermüdung (52%, Grad 3: 14%, Grad 4: 4%).

Überdosierung

Orale Einzeldosen von Tarceva von bis zu 1000 mg bei gesunden Probanden bzw. von bis zu

1600 mg einmal wöchentlich bei Krebspatienten erwiesen sich als verträglich. Die wiederholte

Verabreichung von zweimal täglich 200 mg Tarceva an gesunde Probanden wurde schon nach

wenigen Behandlungstagen schlecht vertragen. Aufgrund der Resultate dieser Studien kann es bei

Verabreichung von Dosen, die über den empfohlenen 150 mg/Tag liegen, zu schweren

unerwünschten Wirkungen wie Diarrhö, Ausschlag und eventuell einer Erhöhung der

Lebertransaminasewerte kommen. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte die Verabreichung

von Tarceva vorübergehend eingestellt und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE03

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Erlotinib ist ein Inhibitor der Tyrosinkinase des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR,

HER-1). HER1/EGFR wird an der Oberfläche normaler Zellen und von Krebszellen exprimiert. In

nicht-klinischen Modellen bewirkt die Hemmung der HER1/EGFR-Tyrosinkinase den

Wachstumsstillstand und/oder Tod der Zelle. Untersuchungen zur Wirkung im Tumorgewebe liegen

bisher nicht vor.

Klinische Wirksamkeit

First-Line-Therapie bei Patienten mit EGFR-aktivierenden Mutationen

Die Wirksamkeit von Tarceva bei der First-Line-Behandlung von Patienten mit EGFR-aktivierenden

Mutationen bei NSCLC wurde in einer randomisierten offenen Phase-III-Studie (ML20650,

EURTAC) aufgezeigt. Diese Studie wurde bei Kaukasiern mit metastasiertem oder lokal

fortgeschrittenem NSCLC (Stadium IIIB und IV) durchgeführt, die keine vorgängige Chemotherapie

oder systemische Antitumortherapie gegen ihre fortgeschrittene Krankheit erhalten hatten und bei

denen Mutationen in der Tyrosinkinasedomäne des EGFR (Deletion von Exon 19 oder Mutation von

Exon 21) vorhanden waren. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um 150 mg

Tarceva oder eine platinbasierte Doublet-Chemotherapie zu erhalten.

Der primäre Endpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte PFS. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in

Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Ergebnisse zur Wirksamkeit von Tarceva versus Chemotherapie in Studie ML20650

(EURTAC)

Tarceva

Chemo-therapie Hazard

Ratio

p-Wert

(95%

Im Voraus geplante

Zwischenanalyse (35% aller

beabsichtigten OS-Daten)

(n=153) Cutoff-Datum: 2.

Aug. 2010

n=77

n=76

Primärer Endpunkt:

Progressionsfreies

Überleben (PFS, Median

in Monaten)*

Vom Prüfarzt beurteilt**

0,42

[0,27-

0,64]

p<0,00

Unabhängige

Beurteilung**

10,4

0,47

[0,27-

0,78]

p=0,00

Beste Gesamtansprechrate

(CR/PR)

54,5%

10,5%

p<0,00

Gesamtüberleben (OS)

(Monate)

22,9[0,1-

36,4]

18,8[0-35,3]

0,80[0,4

7-1,37]

p=0,41

Abschlussanalyse des PFS

(62% aller beabsichtigten

OS-Daten) (n=173) Cutoff-

Datum: 11. April 2012

n=86

n=87

PFS (Median in Monaten)

10,4

0,34[0,2

3-0,49]

p<0,00

OS*** (Monate)

22,9[0,1-

58,2]

20,8[0-44,0]

0,93[0,6

4-1,36]

p=0,71

CR = vollständiges Ansprechen (Complete Response); PR=partielles Ansprechen (Partial Response).

* Es wurde eine Verringerung des Krankheitsprogressions- oder des Sterberisikos von 58%

beobachtet.

** Die Gesamtkonkordanzrate zwischen Prüfarzt- und IRC-Beurteilung betrug 70%.

*** Bei 82% der Patienten im Chemotherapie-Arm, die eine anschliessende Therapie mit einem

EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor erhalten hatten (alle ausser 2 dieser Patienten wurden anschliessend

mit Tarceva behandelt), wurde ein hohes Crossover beobachtet.

Die Anzahl Probanden mit dem Status Raucher/Ehemalige Raucher war in der EURTAC-Studie

klein. Für die Subgruppen Raucher (n= 13; HR = 0,92; 95% CI 0,23 bis 3,74) und ehemalige

Raucher (n= 30; HR = 0,90; 95% CI 0, 32 bis 2,57) konnte kein signifikanter Nutzen gezeigt werden.

Das mediane PFS für die Subgruppe mit Exon 19 Deletion betrug 5.1 Monate im Chemotherapie-

Arm (n= 48) gegenüber 10.4 Monate im Tarceva-Arm (n= 49) (HR= 0,31; 95% CI 0,18; 0,55). Das

mediane PFS für die Subgruppe mit Exon 21 Mutation betrug 5.5 Monate im Chemotherapie-Arm

(n= 28) gegenüber 8.3 Monate im Tarceva-Arm (n= 28) (HR= 0,65; 95% CI 0,33; 1,27).

Zusätzliche veröffentlichte Daten

In einer prospektiven Analyse von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und Tumoren mit

aktivierenden Mutationen in der TK-Domäne des EGFR betrug das mittlere PFS für die 113 mit

Tarceva als First-Line-Therapie behandelten Patienten 14 Monate (95% KI; 9,7 bis 18,3 Monate),

und das mittlere Gesamtüberleben betrug 28,0 Monate (95% CI 22,7 bis 33 Monate).

Eine Analyse gepoolter veröffentlichter Daten von NSCLC-Patienten ergab ein längeres mittleres

PFS bei Patienten mit Tumoren mit EGFR-aktivierenden Mutationen, die Tarceva als primäre First-

Line-Therapie erhielten (n= 70; 12,5 Monate; 95% CI 10,6-16,0), als bei chemotherapeutisch

behandelten Patienten (n= 359; 6,0 Monate; 95% CI 5,4-6,7).

Erhaltungstherapie nach einer platinhaltigen First-Line-Chemotherapie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tarceva als Erhaltungstherapie nach einer First-Line-

Chemotherapie beim NSCLC wurde anhand einer randomisierten, placebokontrollierten

Doppelblindstudie (BO18192, SATURN) untersucht. Diese Studie wurde mit 889 Patienten mit lokal

fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC durchgeführt, deren Krankheitsaktivität nach 4

Zyklen einer platinbasierten Doublet-Chemotherapie nicht weiter fortgeschritten war. Die Patienten

wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten bis zum Fortschreiten ihrer Krankheitsaktivität

entweder einmal täglich 150 mg Tarceva oder Placebo als orale Gabe. Der primäre Endpunkt der

Studie war die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) sowohl bei allen Patienten als auch bei

Patienten mit einem EGFR-IHC-positiven Tumor. Die Ausgangswerte zu den demographischen

Merkmalen und den Krankheitsmerkmalen waren zwischen beiden Behandlungsarmen ausgeglichen.

Patienten mit einem ECOG-Performance-Status >1, signifikanten hepatischen oder renalen

Komorbiditäten wurden nicht in die klinische Studie einbezogen.

In dieser Studie ergab sich im Gesamtkollektiv ein Nutzen im Hinblick auf den primären Endpunkt

des progressionsfreien Überlebens (PFS; HR= 0,71 p<0,0001) und auf den sekundären Endpunkt des

Gesamtüberlebens (OS; HR= 0,81 p=0,0088). Der grösste Nutzen wurde jedoch in einer im Voraus

definierten explorativen Analyse bei Patienten mit EGFR-aktivierenden Mutationen festgestellt

(n=49) und bezog sich auf eine erhebliche Verbesserung des PFS (HR=0,10, 95% CI, 0,04 bis 0,25;

p<0,0001) und ein Risikoverhältnis bezüglich des Gesamtüberlebens von 0,83 (95% CI, 0,34 bis

2,02). Von den Placebo-Patienten in der Teilgruppe mit EGFR-Mutation erhielten 67% eine

Zweitlinien- oder Anschlusstherapie mit EGFR-TKIs. Bei Patienten mit EGFR-Wildtyp-Tumoren

(n=388) betrug das HR bzgl. PFS 0,78 (95% CI, 0,63 bis 0,96; p=0,0185) und das HR bzgl. des

Gesamtüberlebens 0,77 (95% CI, 0,61 bis 0,97; p=0,0243).

Die Studie BO25460 (IUNO) wurde bei 643 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC durchgeführt,

deren Tumor keine EGFR-aktivierende Mutation (Deletion von Exon 19 oder L858R-Mutation in

Exon 21) aufwies und bei denen nach vier Zyklen einer platinhaltigen Chemotherapie keine

Krankheitsprogression eingetreten war. Das Ziel der Studie war eine vergleichende Untersuchung

des Gesamtüberlebens bei Anwendung einer Erhaltungstherapie mit Erlotinib und bei Verabreichung

von Erlotinib zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression (Zweitlinientherapie). Die Studie erreichte

ihren primären Endpunkt nicht. Das OS unter Erhaltungstherapie mit Tarceva war gegenüber der

Anwendung von Tarceva als Zweitlinientherapie bei Patienten mit Tumor ohne EGFR-aktivierende

Mutation nicht überlegen (HR= 1,02, 95% CI, 0,85 bis 1,22, p=0,82). Was den sekundären

Endpunkt, PFS, anbelangte, ergab sich kein Unterschied zwischen Tarceva und dem Placebo bei

Anwendung als Erhaltungstherapie (HR=0,94, 95% CI, 0,80 bis 1,11; p=0,48). Ausgehend von den

Daten aus der Studie BO25460 (IUNO) wird Tarceva als Erhaltungstherapie von Patienten ohne

EGFR-aktivierende Mutation nicht empfohlen.

Patienten mit unverändertem Krankheitszustand nach einer platinhaltigen Chemotherapie

Patienten mit einem unveränderten Krankheitszustand (SD, stable disease) (n= 487) hatten ein PFS-

HR von 0,68 (95% CI, 0,56 bis 0,83; p <0,0001; 12,1 Wochen in der Tarceva Gruppe bzw. 11,3

Wochen in der Placebogruppe im Median) sowie ein HR bezüglich Gesamtüberlebenszeit von 0,72

(95% CI, 0,59 bis 0,89; p <0,0019; 11,9 Monate in der Tarceva Gruppe bzw. 9,6 Monate in der

Placebogruppe im Median).

Der Effekt auf die Gesamtüberlebenszeit wurde in verschiedenen Subgruppen von Patienten mit

unverändertem Krankheitszustand, die Tarceva erhalten haben, untersucht. Diese Untersuchungen

zeigten keinen wesentlichen qualitativen Unterschied zwischen Patienten mit

Plattenepithelkarzinomen (HR = 0,67, 95% CI, 0,48–0,92) und Nicht-Plattenepithelkarzinomen

(HR = 0,76, 95% CI, 0,59–1,00) sowie zwischen Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen

(HR = 0,48, 95% CI, 0,14-1,62) und ohne aktivierende EGFR-Mutationen (HR = 0,65, 95% CI, 0,48-

0,87).

Zweit- und Drittlinientherapie

In einer doppelblinden, kontrollierten Studie wurden 731 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder

metastasierendem NSCLC, bei denen mindestens eine vorangegangene Chemotherapie versagt hatte,

einmal täglich mit Tarceva 150 mg oder Placebo behandelt. Jeweils zur Hälfte hatten die Patienten

eine bzw. zwei vorherige Chemotherapien; 92% waren zuvor mit einem Platin-haltigen Schema

exponiert worden, 36% hatten zuvor Taxane erhalten. Im Primärendpunkt Gesamtüberleben fand

sich ein signifikanter Vorteil für Erlotinib: Das mediane Überleben war 6.7 Monate (95%CI 5.5, 7.8)

bei Erlotinib vs. 4.7 Monate (95%CI 4.1, 6.3) bei Placebo, p=0.002. Ebenfalls signifikante

Unterschiede fanden sich im progressionsfreien Überleben und der objektiven Ansprechrate (8.9% in

der Erlotinibgruppe vs. 1% in der Placebogruppe). Es fanden sich auch signifikante Unterschiede im

Verlauf der Qualitätsparameter Husten, Schmerzen und Dyspnoe (EORTC-QLQ-LC13). In einer

Cox-Regressionsanalyse der relevanten beeinflussenden Variablen war beim Überleben

Raucherstatus und in einer exploratorischen Analyse der Response Rash mit einem günstigeren

Krankheitsverlauf verbunden.

In einer kleinen, nichtkontrollierten Studie bei 55 Patienten war die Ansprechrate 12.3% und das

Gesamtüberleben 8.4 Monate (95%CI 4.8, 13.9). Es fand sich ebenfalls eine Korrelation des

Überlebens mit Rash.

In zwei Studien zur Firstline-Behandlung bei metastasierendem NSCLC in Kombination mit

Paclitaxel und Carboplatin bzw. mit Gemcitabin und Cisplatin fand sich keine signifikante Wirkung

von Erlotinib, aber es wurden vermehrt unerwünschte Wirkungen beobachtet. Die Kombination von

Erlotinib mit Zytostatika ist daher nicht ausreichend untersucht.

In einer doppelblinden randomisierten Phase-III-Studie (MO22162, CURRENTS) zum Vergleich

von zwei Tarceva-Dosen (300 mg versus 150 mg) bei Rauchern (im Mittel 38 Packungsjahre) mit

lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC unter Zweitlinientherapie nach

Chemotherapieversagen ergab sich mit der 300-mg-Dosis Tarceva kein PFS-Nutzen gegenüber der

empfohlenen Dosis (7,00 vs 6,86 Wochen). In dieser Studie wurde keine Selektion von Patienten

nach EGFR-Mutationsstatus durchgeführt.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung von Erlotinib beträgt tmax ca. 4 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit

konnte nicht exakt bestimmt werden, sie liegt zwischen 60% und 106%. Bei gleichzeitiger

Nahrungsaufnahme ist die AUC von Erlotinib um 34–109% erhöht.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung (an Albumin und α-1-saures Glykoprotein) von Erlotinib beträgt 95% und

das Verteilungsvolumen durchschnittlich 232 l.

Metabolismus

Erlotinib wird in der Leber über CYP3A4 und CYP1A2 und in der Lunge möglicherweise über

CYP1A1 metabolisiert. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass zirka 70% des Metabolismus von

Erlotinib durch das CYP3A4 erfolgen. Drei hauptsächliche Stoffwechselwege wurden identifiziert:

1. O-Demethylierung einer oder beider Seitenketten, gefolgt von der Oxidation zu den Carbonsäuren;

2. Oxidation des Acetylenanteils, gefolgt von der Hydrolyse zur Aryl-Carbonsäure; 3. Aromatische

Hydroxylierung des Phenyl-Acetylen-Teils. Die durch O-Demethylierung einer Seitenkette

gebildeten Hauptmetaboliten von Erlotinib wiesen in nicht-klinischen In-vitro-Studien sowie in

Tumormodellen in vivo eine ähnliche Wirksamkeit auf wie Erlotinib. Sie liegen im Plasma in

Konzentrationen vor, die <10% von Erlotinib ausmachen und besitzen eine ähnliche

Pharmakokinetik wie Erlotinib.

Elimination

Erlotinib wird hauptsächlich in Form von Metaboliten zu über 90% mit den Fäzes ausgeschieden.

Die Clearance beträgt 4.47 l/h, die Halbwertszeit 36.2 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen der prognostizierten scheinbaren Clearance

und dem Alter, Körpergewicht, Geschlecht und der ethnischen Zugehörigkeit des Patienten

beobachtet.

Pädiatrie, Geriatrie

Es sind keine spezifischen Studien mit pädiatrischen oder geriatrischen Patienten durchgeführt

worden.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Wert 7-9) fand sich eine

ähnliche Erlotinib-Exposition wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion, einschliesslich

Patienten mit primärem Leberkarzinom oder Lebermetastasen.

Niereninsuffizienz

Es sind keine klinischen Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt worden.

Raucher

In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden betrug die AUC0-∞ die Hälfte bis ein

Drittel des bei Nichtrauchern/Exrauchern ermittelten Wertes infolge Induktion von CYP1A1 in der

Lunge und CYP1A2 in der Leber.

Bei Rauchern ist die Erlotinib-Clearance um den Faktor 2.8 erhöht.

Präklinische Daten

Karzinogenität

In präklinischen Studien zeigte sich kein karzinogenes Potenzial. In genetischen Toxizitätsstudien

war Erlotinib weder genotoxisch noch klastogen. Zwei Jahre laufende Karzinogenitätsstudien mit

Erlotinib bei Ratten und Mäusen mit höheren Expositionen als bei therapeutischer Anwendung beim

Menschen waren negativ.

Mutagenität

Erlotinib war in der Standardserie von Genotoxizitätsstudien negativ.

Beeinträchtigung der Fertilität

Bei Dosierungen nahe der maximal verträglichen Dosis wurde weder bei männlichen noch bei

weiblichen Ratten eine Beeinträchtigung der Fertilität beobachtet.

Teratogenität

Daten von Tests der Reproduktionstoxizität bei Ratten und Kaninchen weisen darauf hin, dass die

Exposition gegenüber Erlotinib in Dosen, die sich nahe an der maximal verträglichen Dosis

bewegten und/oder für das Muttertier toxisch waren, embryotoxische Wirkungen zur Folge hatte. Es

gab jedoch keine Hinweise auf Störungen der Fruchtbarkeit, auf eine teratogene Wirkung oder auf

prä- oder postnatale Störungen der körperlichen oder verhaltensbezogenen Entwicklung. Die für die

Muttertiere toxischen Wirkungen bei Ratten und Kaninchen traten in diesen Studien bei

Plasmakonzentrationen auf, die ähnlich hoch waren wie diejenigen beim Menschen nach

Verabreichung einer 150 mg-Dosis Erlotinib.

In vitro-Studien mit Erlotinib ergaben eine Hemmung der hERG-Kanäle bei Konzentrationen, die

mindestens das 20fache der freien Wirkstoffkonzentration nach therapeutischen Dosen beim

Menschen betragen. Studien bei Hunden ergaben keine Verlängerung des QT-Intervalls.

Andere

Zu den Folgen der chronischen Verabreichung, die bei mindestens einer Tierspezies oder in

mindestens einer Studie beobachtet worden sind, gehören: Auswirkungen auf die Hornhaut

(Atrophie, Ulzeration), Haut (Follikeldegeneration und -entzündung, Rötung und Haarausfall),

Ovarien (Atrophie), Leber (Lebernekrose), Nieren (Papillennekrose, Tubulusdilatation) sowie auf

den Magen-Darm-Trakt (verzögerte Magenentleerung und Durchfall). Die Erythrozytenzahl, der

Hämatokrit und das Hämoglobin waren vermindert und die Retikulozyten erhöht. Die

Leukozytenzahl war erhöht, vor allem die Neutrophilen. Es wurden behandlungsbedingte

Erhöhungen der ALT-, AST- und Bilirubinwerte festgestellt.

Eine in vivo-Phototoxizitätsstudie mit Erlotinib an Ratten zeigte ein phototoxisches Potenzial in

Form von schwach ausgeprägten Erythemen.

Die Photosensibilisierung wurde am Meerschweinchen durchgeführt und ergab keine Hinweise auf

eine Photoallergenität.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Entsorgung

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der

Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

57266 (Swissmedic).

Packungen

Tarceva 25 mg Filmtabletten: 30 [A]

Tarceva 100 mg Filmtabletten: 30 [A]

Tarceva 150 mg Filmtabletten: 30 [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

Juli 2018.

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