Sutent 12.5 mg Hartkapseln

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-09-2019

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
sunitinibum
Verfügbar ab:
Pfizer AG
ATC-Code:
L01XE04
INN (Internationale Bezeichnung):
sunitinibum
Darreichungsform:
Hartkapseln
Zusammensetzung:
sunitinibum 12,5 mg zu sunitinibi mit, excipiens für die Kapsel.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Behandlung von gastrointestinalen Stromatumoren, Behandlung des Nierenzellkarzinoms, Behandlung von neuroendokrinem Pankreaskarzinom
Zulassungsnummer:
57563
Berechtigungsdatum:
2006-04-28

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

01-09-2019

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-09-2019

Fachinformation Fachinformation - Italienisch

01-09-2019

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen. Dieses Arzneimittel

ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere Personen weitergeben. Auch

wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Sutent®

Pfizer AG

Was ist Sutent und wann wird es angewendet?

Sutent Kapseln enthalten den Wirkstoff Sunitinib, der die Teilung und Vermehrung von Tumorzellen

hemmt.

Sutent wird zur Behandlung von Nierenzellkarzinomen eingesetzt, welche fortgeschritten sind und/oder

Ableger im Körper gebildet haben.

Sutent wird auch zur Behandlung von gastrointestinalen Stromatumoren (einer speziellen Form von

Tumoren im Magen-Darm-Trakt) verwendet, wenn eine Therapie mit Imatinib, einem anderen Tumor-

Arzneimittel, nicht wirkt oder nicht vertragen wird.

Sutent wird zudem zur Behandlung von fortgeschrittenen und/oder metastasierenden neuroendokrinen

Tumoren des Pankreas eingesetzt. Dabei handelt es sich um Tumore der hormonproduzierenden Zellen

in der Bauchspeicheldrüse.

Sutent darf nur auf Verschreibung des Arztes bzw. der Ärztin angewendet werden.

Wann darf Sutent nicht eingenommen werden?

Bei Überempfindlichkeit gegenüber Sunitinib oder einem der in Sutent enthaltenen Hilfsstoffe (siehe

«Was ist in Sutent enthalten?»).

Wann ist bei der Einnahme von Sutent Vorsicht geboten?

Sutent wird Ihnen nur durch einen Arzt bzw. eine Ärztin mit Erfahrung in der Krebsbehandlung

verschrieben. Folgen Sie sorgfältig allen Anweisungen des Arztes bzw. der Ärztin.

Besondere Vorsicht ist in folgenden Fällen geboten:

·Blutgerinnsel: Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie kürzlich Probleme mit

Blutgerinnseln in Ihren Venen oder Arterien (Arten von Blutgefässen) hatten, inklusive Schlaganfall,

Herzinfarkt, Embolie oder Thrombose. Wenn bei Ihnen unter der Behandlung mit Sutent folgende

Beschwerden auftreten, müssen Sie sofort medizinische Nothilfe in Anspruch nehmen und Ihren Arzt

oder Ihre Ärztin informieren: Brustschmerzen oder Druckgefühl in der Brust, Schmerzen in den Armen,

dem Rücken, dem Nacken oder dem Kiefer, Kurzatmigkeit, Atemnot, Taubheitsgefühl oder Schwäche

einer Körperhälfte, Sprachstörungen, Lähmungserscheinungen, Sehstörungen, Kopfschmerzen oder

Schwindel.

·Blutungen: Unter der Behandlung mit Sutent kann es zu teilweise starken Blutungen in Organen

kommen. Da dies lebensbedrohlich sein kann, sollten Sie sofort medizinische Nothilfe in Anspruch

nehmen, wenn Sie folgende Symptome feststellen: schwarzer oder blutiger Stuhl, blutiger Urin,

schmerzhafter, geschwollener Magen (Bauch), Erbrechen von Blut oder blutiger Auswurf, starkes

Nasenbluten, starke bis stärkste Kopfschmerzen (teilweise kombiniert mit Erbrechen), Lähmungen,

Sprach-, Seh- oder Gefühlsstörungen.

·Herz: Unter der Behandlung mit Sutent kann es zu einer Beeinträchtigung der Herzfunktion, einer

Minderversorgung des Herzmuskels mit Sauerstoff (einschliesslich Herzinfarkt) und einer Beeinflussung

der Reizleitung des Herzens kommen. Der Arzt bzw. die Ärztin wird deshalb vor und während der

Behandlung regelmässig Ihre Herzfunktion und das EKG kontrollieren. Informieren Sie umgehend Ihren

Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Schwindel, Ohnmacht oder Brustschmerzen (Angina pectoris) auftreten,

sowie wenn Sie während der Einnahme von Sutent einige der folgenden Symptome haben:

Kurzatmigkeit, Leistungsschwäche, Erschöpfung, Gewichtszunahme und häufiges nächtliches

Wasserlassen, verbunden mit geschwollenen Füssen/Beinen, geschwollenem oder straffem Bauch und

Appetitlosigkeit, und/oder mit Atemnot und Husten mit schaumigem Auswurf.

·Blutdruck: Unter der Behandlung mit Sutent kann ein Bluthochdruck entstehen. Ihr Arzt bzw. Ihre

Ärztin wird Ihren Blutdruck aus diesem Grund überwachen und bei Bedarf geeignete Massnahmen

treffen.

·Krampfanfälle: In seltenen Fällen kann es unter der Behandlung mit Sutent zu Krampfanfällen

kommen. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin wenn Sie an Krämpfen leiden oder gelitten haben,

und nehmen Sie sofort medizinische Nothilfe in Anspruch, wenn bei Ihnen unter der Behandlung mit

Sutent folgende Beschwerden auftreten: Kopfschmerzen, Konzentrationsprobleme/Verwirrtheit,

Krämpfe (Anfälle) und Sehstörungen mit oder ohne hohen Blutdruck.

·Tumorlyse-Syndrom: Unter der Behandlung mit Sutent kann es in seltenen Fällen durch raschen Zerfall

von Tumorzellen und die dabei freiwerdenden Substanzen zu einer Stoffwechselentgleisung kommen

(Tumorlyse-Syndrom). Informieren Sie umgehend Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie sich schwach

fühlen, Muskelkrämpfe, und/oder Magendarmbeschwerden haben und/oder viel weniger Urin als

normalerweise produzieren.

·Haut: Unter der Behandlung mit Sutent kann es in seltenen Fällen zu schweren Hautausschlägen

kommen, welche lebensbedrohlich sein können. Wenn bei Ihnen Hautausschlag mit Bläschenbildung,

der an kleine Zielscheiben erinnert (Erythema multiforme), oder ausgedehnter Hautausschlag mit

Bläschenbildung und Schälen der Haut, insbesondere im Bereich von Mund, Nase, Augen und

Genitalien und möglicherweise kombiniert mit Fieber (Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch-epidermale

Nekrolyse) auftritt, sollten Sie umgehend Ihren Arzt/Ihre Ärztin informieren.

·Muskeln: In seltenen Fällen kann es unter der Behandlung mit Sutent zu schwerwiegenden

Muskelproblemen kommen, welche zu einer Schädigung der Nieren führen können. Kontaktieren Sie

umgehend Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn ungeklärte Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit oder

-Schwäche auftreten.

·Verdauungsapparat: Während der Behandlung mit Sutent kann es gelegentlich zu Problemen im

Verdauungsapparat kommen wie einem Durchbruch (Perforation) im Magen-Darm-Trakt oder einer

Entzündung der Bauchspeicheldrüse oder der Gallenblase. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird Sie daher

regelmässig auf entsprechende Symptome untersuchen lassen. Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt

oder Ihre Ärztin wenn bei Ihnen folgenden Beschwerden auftreten: plötzlich auftretende starke

Bauchschmerzen, Verhärtung der Bauchdecke, Übelkeit, Erbrechen und Fieber.

·Leber: Sutent kann die Funktion der Leber beeinflussen. Informieren Sie umgehend Ihren Arzt oder

Ihre Ärztin, wenn bei Ihnen unter der Behandlung mit Sutent folgende Beschwerden auftreten: gelbliche

Verfärbung der Haut oder der Augen, Dunkelfärbung des Urins und/oder Bauchschmerzen im rechten

oberen Bereich. Je nach Befund muss eventuell die Behandlung mit Sutent unterbrochen oder abgesetzt

werden.

·Blutzucker: Sutent kann zu tiefen Blutzuckerwerten führen. Falls Sie an Diabetes leiden und mit Insulin

oder oralen Antidiabetika behandelt werden, sollten die Blutzuckerwerte regelmässig überwacht werden,

da die Dosierung Ihrer aktuellen Therapie möglicherweise angepasst werden muss.

·Wundheilung: Sutent kann die Wundheilung beeinträchtigen. Falls Sie sich einer grossen Operation

unterziehen müssen, wird der Arzt bzw. die Ärztin die Behandlung mit Sutent möglicherweise während

dieser Zeit unterbrechen, damit die Wundheilung nicht beeinträchtigt wird.

·Zähne: Vor Beginn der Behandlung mit Sutent wird der Arzt bzw. die Ärztin Sie möglicherweise

anweisen, eine zahnärztliche Kontrolle vornehmen zu lassen. Falls Sie Schmerzen im Mund, den Zähnen

und /oder im Kiefer, Schwellungen oder Geschwüre im Mund, Taubheitsgefühl oder ein Gefühl der

Schwere im Kiefer haben oder hatten, oder meinen, einen Zahn zu verlieren, informieren Sie umgehend

Ihren Arzt bzw. Ärztin oder Zahnarzt bzw. Zahnärztin.

Falls Sie sich einer invasiven zahnärztlichen Behandlung oder einem zahnärztlichen chirurgischen

Eingriff unterziehen müssen, informieren Sie Ihren Zahnarzt bzw. Ihre Zahnärztin, dass Sie mit Sutent

behandelt werden, insbesondere wenn Sie intravenöse Gabe von bestimmten Arzneimitteln für den

Knochenstoffwechsel (Bisphosphonate) erhalten oder erhalten haben.

·Schilddrüse: Sutent kann zu Problemen mit der Schilddrüse führen. Informieren Sie Ihren Arzt oder

Ihre Ärztin, wenn Sie während der Einnahme von Sutent schneller ermüden, kälteempfindlicher als

andere Menschen sind oder wenn Ihre Stimme tiefer wird. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird deshalb Ihre

Schilddrüsenfunktion vor Beginn und regelmässig während der Einnahme von Sutent überprüfen. Je

nach Befund wird gegebenenfalls eine Behandlung mit Schilddrüsenhormon erfolgen.

Sutent kann die Funktion verschiedener Organe wie z.B. Herz, Nieren, Leber, Bauchspeicheldrüse,

Schilddrüse und Knochenmark beeinflussen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird daher gegebenenfalls vor

und regelmässig während der Behandlung mit Sutent Untersuchungen (z.B. Blutwerte und/oder

Urinproben, EKG, Blutdruck) durchführen. Je nach Befund muss eventuell die Behandlung mit Sutent

verschoben, unterbrochen oder abgesetzt werden.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin

·wenn Sie ein Aneurysma (Erweiterung und Schwächung einer Blutgefässwand) oder einen Einriss in

einer Blutgefässwand haben oder hatten.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:

Gewisse Arzneimittel wie Pilzmittel (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol), Antibiotika (z.B.

Erythromycin, Clarithromycin), Cimetidin (zur Behandlung von Magen- und

Zwölffingerdarmgeschwüren), Diltiazem (zur Behandlung von Bluthochdruck und Herzkrankheiten),

Arzneimittel gegen Depressionen (z.B. Sertralin, Paroxetin, Venlafaxin) und HIV-Arzneimittel sowie

Grapefruitsaft können den Abbau von Sunitinib, den Wirkstoff von Sutent, hemmen und die Wirkung

von Sutent verstärken. Der Arzt bzw. die Ärztin wird entscheiden, ob Sie solche Arzneimittel mit Sutent

zusammen anwenden dürfen, und allenfalls die Dosis von Sutent reduzieren. Gewisse Arzneimittel wie

das Antibiotikum Rifampicin, Arzneimittel gegen Epilepsie (z.B. Phenytoin, Carbamazepin,

Phenobarbital), Kortikosteroide (Cortison-artige Arzneimittel) oder Johanniskraut-Präparate gegen

Depressionen können den Abbau von Sunitinib beschleunigen und die Wirkung von Sutent aufheben.

Der Arzt bzw. die Ärztin wird entscheiden, ob Sie solche Arzneimittel mit Sutent zusammen anwenden

dürfen, und allenfalls die Dosis von Sutent erhöhen. Wenn Sie gleichzeitig mit Sutent ein

blutgerinnungshemmendes Arzneimittel (Phenprocoumon, Acenocoumarol) oder ein Arzneimittel, das

den Herzrhythmus beeinflusst (z.B. Chinidin, Sotalol, Flecainid, Disopyramid, Indapamid, Risperidon,

Haloperidol), anwenden, wird Sie der Arzt bzw. die Ärztin regelmässig kontrollieren.

Fahrtüchtigkeit und Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen wie Schwindel, Erbrechen und Übelkeit kann

Sutent die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu

bedienen, beeinträchtigen! Es ist deshalb Vorsicht geboten.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden!

Darf Sutent während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Sutent darf während der Schwangerschaft grundsätzlich nicht eingenommen werden (abgesehen von

aussergewöhnlichen Situationen). Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Sutent behandelt werden,

müssen eine sichere Schwangerschaftsverhütung betreiben. Der Arzt bzw. die Ärztin wird Sie über die

für Sie geeignete Empfängnisverhütungsmethode beraten. Falls während der Behandlung mit Sutent

dennoch eine Schwangerschaft eintreten sollte, ist der Arzt bzw. die Ärztin umgehend zu informieren.

Während einer Behandlung mit Sutent soll nicht gestillt werden.

Wie verwenden Sie Sutent?

Folgen Sie bitte sorgfältig den Anweisungen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin. Er bzw. sie begleitet Ihre

Behandlung und überprüft den Erfolg und die Verträglichkeit der Therapie. Er bzw. sie entscheidet über

die Dauer der Behandlung mit Sutent, über eine allfällige Dosisanpassung oder über eine

vorübergehende Unterbrechung der Behandlung.

Für die Behandlung von Nierenzellkarzinomen oder gastrointestinalen Stromatumoren beträgt die

Dosierung üblicherweise 50 mg einmal täglich. Sutent wird während 4 Wochen eingenommen, dann

folgt eine Pause von 2 Wochen. Anschliessend beginnt ein neuer Behandlungszyklus.

Für die Behandlung von neuroendokrinen Tumoren des Pankreas beträgt die Dosierung üblicherweise

37.5 mg einmal täglich ohne Behandlungspausen.

Ihr Arzt oder Ihre Ärztin kann anschliessend die Dosis erhöhen oder vermindern, je nachdem wie Sie auf

Sutent ansprechen.

Sutent Kapseln sollen mit etwas Wasser eingenommen werden. Sie können mit oder ohne Nahrung

eingenommen werden. Vor der Einnahme soll man sich vergewissern, dass die Kapseln unbeschädigt

sind. Sie dürfen nicht gelutscht, zerbissen oder gekaut und auch nicht geöffnet werden.

Falls Sie eine Einnahme vergessen haben, holen Sie diese nicht nach, sondern nehmen Sie am nächsten

Tag wie gewohnt eine Kapsel ein.

Falls Sie an einer Leber- oder Nierenfunktionsstörung leiden, wird der Arzt bzw. die Ärztin Sutent bei

Ihnen mit spezieller Vorsicht anwenden.

Die Anwendung von Sutent bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke

zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder

Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Sutent haben?

Es können während der Behandlung mit Sutent Gelbverfärbung oder Depigmentierung der Haut (bei ca.

25%) und/oder Haarverfärbungen (bei ca. 12%) auftreten. Diese sind jedoch von vorübergehender Natur

und sollten Sie nicht weiter beunruhigen.

Folgende weiteren Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Sutent auftreten:

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

Schwere Infektionen (z.B. Lungenentzündung, Bronchitis, Harnwegsinfektionen, Entzündungen des

Unterhautbindegewebes, Abszesse, Blutvergiftung), Verminderung der weissen und roten

Blutkörperchen sowie der Blutplättchen, Unterfunktion der Schilddrüse, verminderter Appetit,

Schlaflosigkeit, Störungen des Geschmackempfindens, Kopfschmerzen, Bluthochdruck, Atemnot in

Ruhe oder bei normaler körperlicher Belastung, Nasenbluten, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen,

Bauchschmerzen, Mundschleimhautentzündung, Verstopfung, Verdauungsstörungen, Brennen, Rötung

und/oder Blasenbildung auf Handflächen und Fusssohlen, Hautverfärbung, Hautausschlag, Veränderung

der Haarfarbe, trockene Haut, Schmerzen in Armen und Beinen, Gelenkschmerzen, Müdigkeit,

Schleimhautentzündungen, Ödeme (Flüssigkeitsansammlung im Gewebe von Beinen/Armen und

Gesicht), Fieber.

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Flüssigkeitsverlust, tiefe Blutzuckerwerte (Hypoglykämie), Gewichtsverlust, Depression, Schwindel,

Gefühlsstörung in Armen und Beinen (z.B. Kribbeln, Jucken, Kälte- bzw. Wärmegefühl oder

«Ameisenlaufen», sogenannte Parästhesien), verstärkte Tränenbildung, Ödeme

(Flüssigkeitsansammlung) in Augenliedern und um Augen, erhöhter Puls, Beeinträchtigung der

Herzfunktion, Myokardischämie (Minderversorgung des Herzmuskels mit Sauerstoff), Bildung von

Blutgerinnseln und dadurch Verstopfung von Gefässen (thomboembolische Ereignisse),

Flüssigkeitsansammlung im Brustkorb (Pleuraerguss), Lungenembolie, Schmerzen im Mund und Hals,

Bluthusten, Blähungen, Bauchauftreibung, Mundtrockenheit, Rückfluss von Magensäure in die

Speiseröhre, Entzündung der Speiseröhre, Zahnfleischbluten, Zungenbrennen, Haarausfall, Hautrötung,

schälende und juckende Haut, Nagelstörungen, Muskelschmerzen, Nierenversagen, Harnverfärbung,

Schmerzen im Brustbereich, Schüttelfrost, Grippeähnliche Symptome.

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

Überfunktion der Schilddrüse, Hirnblutung, Schlaganfall, Herzinfarkt, Herzversagen, Erkrankung des

Herzmuskels, Erweiterung und Schwächung einer Blutgefässwand oder Einriss in einer Blutgefässwand

(Aneurysmen und Arteriendissektionen), Entzündung der Bauchspeicheldrüse, Bildung eines Lochs im

Darm (Perforation), Gallenblasenentzündung (meist ohne Gallensteine; mit Symptomen wie Schmerzen

im rechten Oberbauch, Brechreiz und Schweissausbrüchen), Leberversagen, Knochenschaden im Kiefer

(siehe «Wann ist bei der Einnahme von Sutent Vorsicht geboten?»), Störung der Nierenfunktion.

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

Schwere Weichteilinfektionen mit Absterben von Gewebe (örtliche Schmerzen, Schwellung, Rötung

und Wärme sowie Fieber), Überempfindlichkeitsreaktionen, teilweise mit Schwellungen von Lippen und

Augenlidern, Entzündung der Schilddrüse, Tumorlyse-Syndrom (siehe «Wann ist bei der Einnahme von

Sutent Vorsicht geboten?»), reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (Veränderungen

des Gehirns mit Symptomen wie Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Krampfanfällen und

Sehverlust),Geschmacksverlust, schwere Blutungen in Organen (z.B. Lunge, Magendarmtrakt,

Harnwege, Gehirn), thrombotische Mikroangiopathie (Verschluss von kleinsten arteriellen

Blutgefässen), Pyoderma gangraenosum (grossflächiges schmerzhaftes Hautgeschwür mit Absterben

von Gewebe), schwere Reaktionen und Entzündungen der Haut oder Schleimhaut mit fortschreitendem

Ausschlag, Blasenbildung und grossflächigem Abschälen der Haut (Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch-

epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme).

Da Muskelprobleme in seltenen Fällen schwerwiegend sein können, sollten Sie unverzüglich Ihren Arzt

bzw. Ihre Ärztin kontaktieren, wenn Sie Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit oder -schwäche

verspüren.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin,

Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Lagerungshinweis

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Weitere Hinweise

Bringen Sie nicht verwendete oder beschädigte Sutent Kapseln unbedingt zur Entsorgung in die

Apotheke zurück.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin. Diese Personen

verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Sutent enthalten?

Kapseln zu 12.5 mg sind dunkelorange mit weissem Aufdruck «Pfizer/STN12.5mg».

Kapseln zu 25 mg sind karamellfarben und dunkelorange mit weissem Aufdruck «Pfizer/STN25mg».

Kapseln zu 50 mg sind karamellfarben mit weissem Aufdruck «Pfizer/STN50mg».

Wirkstoffe

1 Kapsel zu 12.5 mg enthält 12.5 mg Sunitinib als Sunitinib-Malat.

1 Kapsel zu 25 mg enthält 25 mg Sunitinib als Sunitinib-Malat.

1 Kapsel zu 50 mg enthält 50 mg Sunitinib als Sunitinib-Malat.

Hilfsstoffe

Die Kapseln enthalten zudem folgende Hilfsstoffe: Mannitol, Croscarmellose-Natrium, Povidon und

Magnesiumstearat. Die Kapselhüllen bestehen aus Gelatine, Titandioxid (E171) und Eisenoxid (E172).

Zulassungsnummer

57563 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Sutent? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Sutent 12.5 mg: 28 Kapseln (Blister)

Sutent 25 mg: 28 Kapseln (Blister)

Sutent 50 mg: 28 Kapseln (Blister)

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Diese Packungsbeilage wurde im September 2019 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

PIL V028

Fachinformation

Sutent®

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Sunitinibum ut sunitinibi malas.

Hilfsstoffe

Kapselinhalt: Mannitolum, Carmellosum natricum conexum, Povidonum, Magnesii stearas;

Kapselhülle: Gelatina, Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxidatum (E172).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapseln zu 12.5, 25 und 50 mg.

12.5 mg Kapsel: dunkelorange Hartgelatinekapsel, mit weissem Aufdruck «Pfizer/STN12.5mg».

25 mg Kapsel: karamellfarbene und dunkelorange Hartgelatinekapsel, mit weissem Aufdruck

«Pfizer/STN25mg».

50 mg Kapsel: karamellfarbene Hartgelatinekapsel, mit weissem Aufdruck «Pfizer/STN50mg».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasierendem Nierenzellkarzinom

(RCC).

Behandlung von Patienten mit malignem gastrointestinalem Stromatumor (GIST) bei Resistenz oder

Intoleranz auf Imatinib.

Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem, gut differenziertem, fortgeschrittenem und/oder

metastasierendem neuroendokrinen Pankreaskarzinom (pancreatic NET).

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem in der onkologischen Therapie erfahrenen Arzt durchgeführt werden.

GIST und RCC

Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg einmal täglich während 4 Wochen, gefolgt von einer

zweiwöchigen Pause.

Pancreatic NET

Die empfohlene Dosis beträgt 37.5 mg einmal täglich ohne Pausen (continuous daily dosing).

Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit soll eine Dosismodifikation in

Schritten von 12.5 mg vorgenommen oder eine Unterbrechung der Therapie in Betracht gezogen

werden. Bei GIST und RCC kann die Dosis auf bis zu 75 mg erhöht oder auf bis zu 25 mg reduziert

werden. Bei pancreatic NET beträgt die maximale Dosis 50 mg täglich.

Die Dosismodifikation aufgrund von Arzneimittelinteraktionen kann leicht abweichen (siehe auch

«Interaktionen»).

Sutent kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Kapseln sollen nicht gelutscht,

zerbissen oder gekaut und auch nicht geöffnet werden.

Wird eine Einnahme vergessen, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen. Stattdessen

sollte er am folgenden Tag wie üblich die verschriebene Dosis einnehmen.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

·Anwendung bei Kindern und Jugendlichen: Sicherheit und Wirksamkeit von Sutent bei

pädiatrischen Patienten wurden nicht untersucht.

·Anwendung bei älteren Patienten: Bei älteren Patienten (über 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung

erforderlich.

·Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen: Bei Anwendung von Sunitinib bei

Patienten mit milder (Child-Pugh A) oder moderater (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung ist keine

Dosisanpassung notwendig. Sunitinib wurde bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh C)

Leberfunktionsstörung nicht untersucht und soll bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet

werden.

·Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Bei Patienten mit leichter bis schwerer

Niereninsuffizienz sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse ist keine

Anpassung der Startdosierung erforderlich. Die Exposition ist bei Dialysepatienten auf etwa die

Hälfte erniedrigt. Die klinische Wirksamkeit ist in dieser Patientengruppe nicht untersucht.

·Anwendung bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Induktoren/Inhibitoren: Dosisanpassung siehe

«Interaktionen».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Sunitinib oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Sunitinib sollte bei gleichzeitiger Anwendung von CYP-Induktoren und CYP-Inhibitoren nur mit

grosser Vorsicht angewendet werden.

Herzfunktion

Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden kardiovaskuläre Ereignisse mit zum Teil tödlichem

Verlauf beobachtet, darunter Herzinsuffizienz, Myokardischämie, Myokardinfarkt und

Kardiomyopathie. Sunitinib sollte bei Patienten mit einem Risiko für solche Ereignisse resp. mit

entsprechender Vorgeschichte mit Vorsicht zur Anwendung kommen. Bei ca. 2% der Patienten mit

GIST wurde eine klinisch relevante Verminderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF

von ≥20% mit Unterschreiten des Normbereichs) beobachtet. In der Nierenzellkarzinom-Studie

zeigten 27% der Patienten unter Sutent und 15% der Patienten unter Interferon alfa einen LVEF-

Wert unterhalb des Normbereiches. Dies erforderte im Allgemeinen keine Unterbrechung der

Behandlung und besserte sich häufig mit fortschreitender Behandlung. Die Ursache der Reduktion

der LVEF ist derzeit nicht geklärt.

Eine Herzinsuffizienz wurde bei 0.7% der Patienten unter Behandlung mit Sunitinib und bei 1% der

mit Placebo behandelten Patienten mit GIST beobachtet. Ein Patient (1.2%) mit pancreatic NET erlitt

unter Behandlung mit Sunitinib eine behandlungsbedingte tödliche Herzinsuffizienz. Von den

klinischen Studien mit Sunitinib ausgeschlossen waren Patienten, bei denen es während der letzten

12 Monate zu kardialen Ereignissen gekommen war. Diese umfassten Myokardinfarkt

(einschliesslich schwerer/instabiler Angina pectoris), Bypass-Operationen an den Koronararterien

oder peripheren Arterien, symptomatische Herzinsuffizienz, Schlaganfall oder transitorische

ischämische Attacke sowie Lungenembolie. Der Arzt ist hier aufgefordert, dieses Risiko gegen den

möglichen Nutzen des Arzneimittels abzuwägen. Es wird empfohlen, wie in den klinischen Studien

die Herzfunktion vor Beginn und während der Behandlung regelmässig zu prüfen. Patienten mit

NYHA ≥2 sollten nur mit grosser Vorsicht behandelt werden. Beim Auftreten klinischer Zeichen

einer dekompensierten Herzinsuffizienz wird empfohlen, Sunitinib abzusetzen. Bei Patienten ohne

klinische Zeichen einer dekompensierten Herzinsuffizienz, aber mit einer Ejektionsfraktion <50%

und einer Abnahme >20% unter den Ausgangswert muss die Gabe von Sunitinib unterbrochen

und/oder die Dosis reduziert werden.

QT-Verlängerung

Daten aus klinischen und nicht-klinischen Studien (in vitro und in vivo) mit Dosen über der

empfohlenen Humandosis deuten darauf hin, dass Sunitinib das Potenzial besitzt, die kardiale

Repolarisation zu hemmen (Verlängerung des QTc-Intervalls). Bei 450 Patienten mit soliden

Tumoren kam es bei 0.5% zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls auf über 500 msec und bei 1.1%

zu Veränderungen von mehr als 60 msec. Diese beiden Parameter werden als möglicherweise

signifikante Veränderungen angesehen. Sunitinib verlängerte bei ungefähr zweifacher

therapeutischer Konzentration das QTcF Intervall (Fridericia's Korrektur). Bei keinem Patienten gab

es eine Intervall-Verlängerung grösser als Grad 2 QT/QTc. Die Verlängerung des QT-Intervalls kann

das Risiko von ventrikulären Arrhythmien einschliesslich Torsade de Pointes erhöhen. Torsade de

Pointes wurde bis jetzt bei einem Patienten unter Sunitinib beobachtet. Bei Patienten mit einer

Verlängerung des QT-Intervalls in der Anamnese, relevanter vorbestehender Herzerkrankung,

Bradykardie oder Elektrolytstörungen und bei Komedikation mit Antiarrhythmika und anderen

potentiell das QT-Intervall verlängernden Arzneimitteln sollte eine Behandlung mit Sunitinib nur mit

Vorsicht erfolgen.

Hämorrhagie

Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden hämorrhagische Ereignisse mit zum Teil tödlichem

Verlauf beobachtet, darunter Blutungen des Gastrointestinaltrakts, der Atemwege, der Harnwege und

des Gehirns sowie Tumorblutungen. Nasenbluten war die häufigste hämorrhagische unerwünschte

Wirkung und betraf rund die Hälfte der hämorrhagischen Ereignisse bei Patienten mit soliden

Tumoren.

Bei etwa 2% der GIST-Patienten traten behandlungsbedingte Tumorblutungen auf. Diese können

plötzlich auftreten.

Es kam bei 18% der Patienten, welche Sunitinib zur Behandlung von GIST erhielten, und bei 17%

der Patienten unter Placebo zu Blutungen. Bei Patienten, welche Sunitinib zur Behandlung des

Nierenzellkarzinoms erhielten, wiesen 39% Blutungen auf im Vergleich zu 11% der Patienten unter

Interferon alfa. Siebzehn (4.5%) der Patienten unter Sunitinib und fünf (1.7%) Patient unter

Interferon alfa zeigten Blutungen Grad 3/4. Bei Patienten, welche Sunitinib zur Behandlung von

pancreatic NET erhielten, wiesen 21.7% Blutungen (ohne Berücksichtigung von Epistaxis) auf im

Vergleich zu 9.85% der Patienten unter Placebo.

Bei Komedikation mit Antikoagulantien sind die Gerinnungsparameter engmaschig zu kontrollieren.

Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)

Bei jeweils 3.0% der Patienten mit GIST respektive nicht vorbehandeltem RCC traten

behandlungsbedingte venöse thromboembolische Ereignisse auf. Bei etwa 2.2% der Patienten mit

soliden Tumoren wurde über Lungenembolie unter Behandlung mit Sunitinib berichtet.

Blutgefässe/Thrombotische Mikroangiopathie

Während der Behandlung mit Sunitinib (als Monotherapie und Kombination mit Bevacizumab)

wurden in klinischen Studien und in Post-Marketing Erfahrung seltene Fälle einer thrombotischen

Mikroangiopathie inklusive thrombotisch-thrombozytopenische Purpura und hämolytisch-

urämisches Syndrom beobachtet. Diese führte manchmal zu einem Nierenversagen oder hatte einen

tödlichen Ausgang. Die Behandlung mit Sunitinib sollte bei Patienten, welche eine thrombotische

Mikroangiopathie entwickeln, unterbrochen werden. Eine Rückbildung der Auswirkungen einer

thrombotischen Mikroangiopathie nach Behandlungsabbruch wurde beobachtet. Die

Wiederaufnahme der Therapie nach Rückbildung liegt im Ermessen des behandelnden Arztes.

Hypertonie

Eine behandlungsbedingte Hypertonie trat sehr häufig auf. Eine zeitweilige Unterbrechung der

Therapie wird für Patienten empfohlen, deren schwere Hypertonie nicht medikamentös behandelt

wird. Die Therapie kann wieder aufgenommen werden, sobald die Hypertonie angemessen unter

Kontrolle gebracht wurde.

Schilddrüsenfunktion

Unter der Behandlung mit Sunitinib wurde häufig eine Schilddrüsenunterfunktion beobachtet. Auch

Fälle von Schilddrüsenüberfunktion, teilweise gefolgt von einer Schilddrüsenunterfunktion traten

auf. Daher wird eine Bestimmung der Schilddrüsenfunktion vor und während der Behandlung

empfohlen. Zusätzlich sollten die Patienten während der Behandlung mit Sunitinib engmaschig auf

Symptome einer Schilddrüsendysfunktion hin kontrolliert werden. Bei Patienten mit vorbestehender

Schilddrüsen-Funktionsstörung sollte diese vor der Behandlung mit Sunitinib ausgeglichen werden.

Myelosuppression

Unter Behandlung mit Sunitinib wurden Neutropenie und Thrombozytopenie Grad 3/4 beobachtet.

Es wurden einige Fälle von Blutungen mit tödlichem Ausgang beobachtet, welche mit einer

Thrombozytopenie assoziiert waren. Zu Beginn jedes Behandlungszyklus sollte ein komplettes

Blutbild erstellt werden und in Abhängigkeit des Ausmasses der Myelosuppression die Behandlung

bei Bedarf verschoben werden.

Zentralnervensystem

Unter der Behandlung mit Sunitinib traten Fälle arterieller Thromboembolien auf, teilweise mit

tödlichem Ausgang, wobei cerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke und

Hirninfarkt am häufigsten waren. Es besteht ein erhöhtes Risiko aufgrund der malignen Erkrankung,

des fortgeschrittenen Alters und anderer Risikofaktoren. Eine ursächliche Rolle von Sunitinib kann

aber nicht ausgeschlossen werden.

Krampfanfälle

Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden bei Patienten mit radiologisch nachgewiesenen

Hirnmetastasen Krampfanfälle beobachtet. Zudem gab es einige (<1%) Berichte von Krampfanfällen

bei Patienten mit radiologisch nachgewiesenem reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-

Syndrom (RPLS), teilweise mit tödlichem Ausgang. Patienten mit Krampfanfällen und Zeichen oder

Symptomen, die auf ein RPLS hinweisen (z.B. Hypertonie, Kopfschmerzen, verminderte

Aufmerksamkeit, veränderte mentale Funktionen und Verlust des Sehvermögens einschliesslich

kortikaler Blindheit), müssen medizinisch überwacht werden, einschliesslich einer Überwachung des

Bluthochdrucks. Ein vorübergehendes Absetzen von Sunitinib wird empfohlen. Nach einer

Rückbildung kann die Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes wieder aufgenommen

werden.

Gastrointestinale Komplikationen

Bei Patienten, die wegen intraabdominaler Malignome mit Sunitinib behandelt wurden, traten

schwerwiegende gastrointestinale Komplikationen einschliesslich gastrointestinaler Perforationen

auf, teilweise mit tödlichem Verlauf.

Pankreas

In klinischen Studien mit Sunitinib wurde über Pankreatitis berichtet. Unter Behandlung mit

Sunitinib wurden erhöhte Lipase- und Amylasespiegel beobachtet. Dies war meist vorübergehender

Natur und nicht von Symptomen einer Pankreatitis begleitet. Bei Symptomen einer Pankreatitis muss

Sunitinib abgesetzt und die Patienten sollten entsprechend beobachtet und gegebenenfalls behandelt

werden.

Leber

Unter der Behandlung mit Sunitinib wurde Hepatotoxizität beobachtet. Bei <1% der mit Sunitinib

behandelten Patienten traten Fälle von Leberversagen auf, teilweise mit tödlichem Ausgang. Daher

wird empfohlen, vor Therapiebeginn, während jedes Behandlungszyklus sowie immer wenn klinisch

indiziert, die Leberfunktion zu überprüfen (Alanin-Aminotransferase ALT, Aspartat-

Aminotransferase AST, Bilirubin). Bei schweren Leberfunktionsstörungen (Grad 3 oder 4) wird eine

vorübergehende Unterbrechung der Behandlung empfohlen. Sollte sich diese nicht zurückbilden,

sollte die Therapie abgebrochen werden.

Nebennieren

Bei Tieren wurden Einblutungen in die Nebennieren beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). In

klinischen Studien wurde regelmässig ein ACTH-Stimulationstest durchgeführt, welcher in einzelnen

Fällen abnormal ausfiel. Klinische Zeichen eines M. Addison wurden nicht beobachtet. Selten trat

eine Hyponatriämie auf. Vor Beginn und unter Behandlung sollte sorgfältig auf Zeichen einer

Nebennierenrindeninsuffizienz geachtet werden.

Nieren und Harnwege

Während der Behandlung mit Sunitinib traten Fälle von Proteinurie und seltene Fälle des

nephrotischen Syndroms auf. Eine Harnuntersuchung vor und regelmässig während der Behandlung

wird empfohlen. Die Risiken einer fortgesetzten Therapie mit Sunitinib bei Patienten mit mässiger

bis schwerer Proteinurie wurden nicht systematisch untersucht. Bei nephrotischem Syndrom sollte

die Behandlung abgebrochen werden.

Hypoglykämie

Unter der Behandlung mit Sutent traten Fälle von Hypoglykämie auf, in einigen Fällen klinisch

symptomatisch. Um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren, sollten die Blutzuckerwerte von

Diabetikern regelmässig überprüft werden, da die Dosierung von Insulin oder oralen Antidiabetika

möglicherweise angepasst werden muss.

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen

Unter der Behandlung mit Sunitinib traten seltene Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse

mit oder ohne akutes Nierenversagen auf, teilweise mit tödlichem Ausgang. Patienten mit

Symptomen einer Muskeltoxizität müssen nach den üblichen medizinischen Standards behandelt

werden.

Hautveränderungen

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung mit Sunitinib auf

Grund der Farbe des Arzneimittels (gelb) Hautverfärbungen auftreten können, oder dass es zu einer

Depigmentierung der Haare oder der Haut kommen kann. Weitere mögliche Auswirkungen auf die

Haut können Trockenheit, Verdickung oder Rissbildung der Haut, Blasenbildung oder gelegentlichen

Ausschlag an der Handfläche oder den Fusssohlen umfassen.

Selten wurden Fälle von Pyoderma gangraenosum, generell reversibel nach Absetzen des

Medikaments, berichtet. Selten wurden schwere Hautreaktionen berichtet, einschliesslich Fälle von

Erythema multiforme (EM) und Fälle, die auf Stevens-Johnson-Syndrom (SJS, in einigen Fällen mit

tödlichem Ausgang) und toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) hinweisen. Wenn Anzeichen oder

Symptome von SJS, TEN oder EM (z.B. progredienter Hautausschlag, oft einhergehend mit

Blasenbildung oder Schleimhautläsionen) auftreten, muss die Behandlung mit Sunitinib beendet

werden. Wenn eine Diagnose von SJS oder TEN bestätigt wird, darf die Behandlung nicht wieder

aufgenommen werden. In einigen Verdachtsfällen von EM vertrugen die Patienten nach Abklingen

der Reaktion die Wiederaufnahme der Sunitinib-Therapie mit einer geringeren Dosis. Einige dieser

Patienten erhielten zusätzlich eine begleitende Behandlung mit Kortikosteroiden oder

Antihistaminika.

Chirurgische Eingriffe

Währen der Behandlung mit Sunitinib traten Fälle von beeinträchtigter Wundheilung auf. Als

Vorsichtsmassnahme sollte daher die Therapie mit Sunitinib vor grösseren chirurgischen Eingriffen

vorübergehend unterbrochen werden. Die klinische Erfahrung bezüglich des Zeitpunkts der

Wiederaufnahme der Therapie ist begrenzt, daher sollte dieser Entscheid basierend auf der klinischen

Beurteilung der postoperativen Genesung getroffen werden.

Osteonekrose des Kiefers

Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden Fälle von Osteonekrose des Kiefers (ONJ, Osteonecrosis

of the Jaw) berichtet. Die Mehrzahl der Fälle traten bei Patienten auf, die zuvor oder begleitend eine

Behandlung mit i.v. Bisphosphonaten erhielten, für die Osteonekrose des Kiefers als Risiko

identifiziert ist. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Sunitinib und i.v. Bisphosphonate entweder

gleichzeitig oder aufeinanderfolgend gegeben werden.

Invasive dentale Eingriffe sind ebenfalls als Risikofaktor identifiziert. Vor der Behandlung mit

Sunitinib sollte daher eine zahnärztliche Untersuchung und entsprechende präventive Zahnsanierung

erwogen werden. Bei Patienten, die zuvor oder aktuell i.v. Bisphosphonate erhalten, sollte nach

Möglichkeit ein invasiver dentaler Eingriff vermieden werden.

Tumorlyse-Syndrom (TLS)

Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden seltene Fälle von Tumorlyse-Syndrom beobachtet,

teilweise mit tödlichem Ausgang. Gefährdet sind Patienten mit einer hohen Tumorlast vor

Behandlungsbeginn. Diese Patienten sollten daher engmaschig überwacht und entsprechend der

klinischen Notwendigkeit behandelt werden.

Nekrotisierende Fasziitis

Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden seltene Fälle einer nekrotisierenden Fasziitis,

einschliesslich des Perineums, teilweise mit tödlichem Verlauf, beobachtet. Bei Patienten, die eine

nekrotisierende Fasziitis entwickeln, ist die Sunitinib-Therapie abzubrechen und umgehend eine

geeignete Behandlung einzuleiten.

Interaktionen

CYP3A4-Hemmer

Wurde Sunitinib (Einzeldosis) gemeinsam mit dem CYP3A4-Hemmer Ketoconazol verabreicht,

erhöhten sich die Cmax- und AUC0-∞-Werte von Sunitinib bei gesunden Probanden um 59% bzw.

74%. Die Gabe von Sutent zusammen mit anderen CYP3A4-Hemmern wie Itraconazol, Voriconazol,

Erythromycin, Clarithromycin, Proteasehemmern, Cimetidin, Diltiazem, Antidepressiva (z.B.

Sertralin, Paroxetin, Venlafaxin) und Grapefruitsaft könnte die Sunitinib-Konzentrationen ebenfalls

erhöhen und sollten daher vermieden werden. Falls eine solche Komedikation erforderlich ist, sollte

die Sutent-Dosis auf 37.5 mg (GIST und RCC) respektive 25 mg (pancreatic NET) reduziert werden.

CYP3A4-Induktoren

Wurde Sunitinib (Einzeldosis) gemeinsam mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin verabreicht,

verminderten sich die Cmax- und AUC0-∞-Werte von Sunitinib bei gesunden Probanden um mehr

als 56% bzw. 78%. Die Gabe von Sunitinib zusammen mit Rifampicin oder anderen CYP3A4-

Induktoren wie Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder

Johanniskrautpräparaten (Hypericum perforatum) könnte die Sunitinib-Wirkung aufheben und

sollten daher vermieden werden. Falls eine solche Komedikation erforderlich ist, kann unter

sorgfältiger Beurteilung des Nutzen-Risikos die Sutent-Dosis in 12.5 mg Schritten bis auf 75 mg

(GIST und RCC) respektive 62.5 mg (pancreatic NET) erhöht werden. Bei Absetzen der

Begleitmedikation ist die Sutent-Dosis zu reduzieren.

P-Glykoprotein-Hemmer

Klinische Untersuchungen mit Pgp-Hemmern liegen nicht vor. Sunitinib sollte zusammen mit Pgp-

Hemmern mit Vorsicht angewendet werden, da aufgrund von in vitro Daten angenommen werden

kann, dass die Spiegel von Sunitinib erhöht werden können.

Vorsicht ist geboten bei Kombination von Sutent mit anderen Arzneimitteln mit proarrhythmischem

Potenzial wie Chinidin, Disopyramid, Sotalol, Haloperidol, Risperidon, Indapamid, Flecainid.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Studien mit Schwangeren wurden nicht durchgeführt.

Sunitinib wurde trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese verabreicht und zeigte

Effekte auf die embryofetale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»). Eine entscheidende

Komponente der embryonalen und fetalen Entwicklung ist die Angiogenese. Ihre Hemmung durch

Sunitinib könnte somit unerwünschte Auswirkungen auf die Schwangerschaft haben. Schwangere

sollten nicht mit Sunitinib behandelt werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Frauen im

gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Sunitinib wirksame

Kontrazeptionsmethoden anwenden. Wird Sunitinib während der Schwangerschaft angewendet oder

wird eine Patientin unter Sunitinib schwanger, ist sie über die potenziellen Risiken für den Fötus in

Kenntnis zu setzen.

Stillzeit

Sunitinib und/oder seine Metaboliten werden bei Ratten mit der Milch ausgeschieden. Ob Sunitinib

und/oder seine Metaboliten auch über die menschliche Milch ausgeschieden werden, ist nicht

bekannt. Frauen sollen während der Behandlung mit Sunitinib nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden keine

Untersuchungen durchgeführt. Patienten sind darauf hinzuweisen, dass während der Behandlung mit

Sunitinib Schwindel, Übelkeit und Erbrechen auftreten kann.

Unerwünschte Wirkungen

Die nachfolgend aufgeführten unerwünschten Wirkungen stammen aus klinischen Studien mit über

7'000 Patienten (RCC, GIST, pancreatic NET).

Die wichtigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (in einigen Fällen mit letalem Verlauf)

unter einer Behandlung mit Sunitinib sind Infektionen, Herzinsuffizienz, Blutungen (z.B.

Atemwegs-, GIT-, Tumor-, Harnwegs- oder Gehirnblutungen), Lungenembolie, gastrointestinale

Perforation, Leberversagen, Nierenversagen und Fisteln. Torsade de Pointes trat bei einem Patienten

auf.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind: Ermüdung, gastrointestinale Störungen (z.B.

Diarrhoe, Übelkeit, Stomatitis, Dyspepsie und Erbrechen), Infektionen, Appetit vermindert,

Geschmackstörung, Hypertonie, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom,

Schleimhautentzündung, Hautverfärbung, Ödem, Ausschlag.

Ermüdung, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Infektionen, Hypertonie und Neutropenie

waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Schweregrad 3. Häufigstes unerwünschtes

Ereignis mit maximal Grad 4 war Thrombozytopenie.

Nachfolgend sind im klinischen Studienprogramm zu RCC, GIST und pancreatic NET

(Monotherapie) aufgetretene unerwünschte Wirkungen aufgelistet, unabhängig von der Kausalität,

geordnet nach Organsystem und Häufigkeit, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr

häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000),

sehr selten (<1/10'000)).

«Post-Marketing Erfahrung»: Die Daten aus der Post-Marketing Erfahrung beschreiben die weltweit

spontan gemeldeten, in der Literatur beschriebenen und von den Behörden gemeldeten

unerwünschten Wirkungen. Die Post-Marketing Erfahrung umfasst unerwünschte und unerwartete

Ereignisse, die unabhängig von ihrer Kausalität nach der Anwendung von Sunitinib aufgetreten sind.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Gravierende Infektionen (41.5%, Grad 3 7.4%, Grad 4 1.2%; mit oder ohne

Neutropenie), in einigen Fällen mit letalem Verlauf. Die am häufigsten beobachteten Infektionen

sind solche, wie sie typischerweise bei Krebspatienten auftreten, z.B. Infektionen des

Respirationstrakts (z.B. Pneumonie, Bronchitis), der Harnwege, der Haut (z.B. Cellulitis), Abszesse

(z.B. oral, genital, anorektal, der Haut, an Extremitäten, viszeral) und Sepsis/septischer Schock. Die

Infektionen können bakteriell (z.B. intraabdominal, Osteomyelitis), viral (z.B. Nasopharyngitis,

oraler Herpes) oder fungal (z.B. orale oder ösophageale Candidose) sein.

Post-Marketing Erfahrung: Seltene Fälle von nekrotisierender Fasziitis (einschliesslich Fälle mit

Beteiligung des Perineums), in einigen Fällen mit letalem Verlauf (siehe auch «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (23.9%, Grad 3 6.5%, Grad 4 1.4%), Thrombozytopenie (22.0%, Grad 3 6.5%,

Grad 4 1.6%), Neutropenie (17.2%, Grad 3 6.8%, Grad 4 0.6%), Leukopenie (10.2%, Grad 3 2.0%,

Grad 4 0.1%).

Häufig: Lymphopenie.

Gelegentlich: Febrile Neutropenie.

Selten: Thrombotische Mikroangiopathie (inklusive thrombotisch-thrombozytopenische Purpura und

hämolytisches urämisches Syndrom, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit.

Selten: Angioödem.

Endokrine Erkrankungen

Sehr häufig: Hypothyreose (12.5%).

Gelegentlich: Hyperthyroidismus (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»),

Thyreotropin im Blut erhöht.

Selten: Thyroiditis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Appetit vermindert (37.2%).

Häufig: Dehydratation, Hypoglykämie, Hyperurikämie, Gewicht erniedrigt.

Gelegentlich: Natrium im Blut erniedrigt.

Selten: Tumorlysesyndrom (in einigen Fällen mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (10.7%).

Häufig: Depression.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Geschmackstörung (28.8%), Kopfschmerz (19.8%).

Häufig: Schwindelgefühl, Parästhesie.

Gelegentlich: apoplektischer Insult (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), transitorische

ischämische Attacke, Hirnblutungen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: Hirninfarkt, reversible posteriore Leukoenzephalopathie.

Post-Marketing Erfahrung: Fälle von Ageusie.

Augenerkrankungen

Häufig: Tränensekretion verstärkt, Periorbitalödem, Augenlidödem.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, linksventrikuläre Ejektionsfraktion erniedrigt, Myokardiale Ischämie (inkl.

Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentlich: Myokardinfarkt (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise

und Vorsichtsmassnahmen»), Herzinsuffizienz (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf),

Stauungsinsuffizienz, Elektrokardiogramm QT verlängert, Kardiomyopathie (einschliesslich Fälle

mit letalem Verlauf), Linksherzinsuffizienz, Kreatinphosphokinase vom Muscle-Brain-Typ im Blut

erhöht, Troponin I erhöht.

Selten: Torsade de Pointes.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie (28.0% Grad 3 7.1%, Grad 4 0.2%).

Häufig: Thromboembolisches Ereignis.

Gelegentlich: Tumorblutung (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise

und Vorsichtsmassnahmen»).

Post-Marketing Erfahrung: Arterielle Thromboembolie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe (20.3%; einschliesslich Belastungsdyspnoe), Epistaxis (15.2%).

Häufig: Schmerzen im Oropharynx (einschliesslich pharyngolaryngeale Schmerzen), Hämoptoe

(einschliesslich Lungenblutung; Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»), Pleuraerguss (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Lungenembolie

(einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (52.4%, Grad 3 6.0%, Grad 4 0.2%), Übelkeit (42.7%, Grad 3 3.5%, Grad 4

<0.1%), Erbrechen (34.0%, Grad 3 4.0%, Grad 4 0.2%), Abdominalschmerz (30.4%, Grad 3 5.7%,

Grad 4 0.5%; einschliesslich Schmerzen Unter- und Oberbauch), Stomatitis (28.3%), Obstipation

(23.2%), Dyspepsie (22.0%).

Häufig: Mundschmerzen, Flatulenz, Mundtrockenheit, gastroösophageale Refluxerkrankung, Bauch

aufgetrieben, Glossodynie, Zahnfleischbluten, Ösophagitis, Gastrointestinalblutungen

(einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»),

Lipase erhöht, Amylase erhöht.

Gelegentlich: Pankreatitis, gastrointestinale Perforation (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).

Post-Marketing Erfahrung: Fälle von Fisteln (enterokutan, anal, gastrointestinal), teilweise assoziiert

mit Tumornekrose und/oder Regression, in einigen Fällen mit letalem Verlauf.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Cholezystitis, hauptsächlich nicht-steinbedingt; Leberversagen (einschliesslich Fälle

mit letalem Verlauf).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (27.9%, Grad 3 7.7%, Grad 4 <0.1%),

Hautverfärbung (24.8%; einschliesslich gelbe Hautfarbe und Pigmentierungsstörungen), Ausschlag

(22.4%), Änderungen der Haarfarbe (12.1%), trockene Haut (11.3%).

Häufig: Alopezie, Erythem, Pruritus, Exfoliation der Haut, Blase, Hautläsion, Hautreaktion,

Nagelerkrankung.

Gelegentlich: Dermatitis exfoliativa.

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme (siehe auch «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Post-Marketing-Erfahrung: Seltene Fälle von Epidermolysis acuta toxica, Pyoderma gangraenosum

(siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Schmerz in einer Extremität (17.4%), Arthralgie (14.4%).

Häufig: Myalgie.

Gelegentlich: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Osteonekrose des Kiefers (ONJ). (Die meisten

dieser Patienten wiesen Risikofaktoren für ONJ auf, insbesondere die Exposition mit i.v.

Bisphosphonaten und/oder eine Vorgeschichte mit Dentalerkrankungen, welche einen invasiven

dentalen Eingriff erforderten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Fistel

(einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).

Selten: Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse, in einigen Fällen verbunden mit akutem

Nierenversagen, in einigen Fällen mit letalem Verlauf. (Die meisten dieser Patienten wiesen

entsprechende vorbestehende Risikofaktoren auf und/oder erhielten eine Begleitmedikation, welche

mit diesen UAW in Verbindung gebracht wird.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Nierenversagen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Chromurie, Proteinurie.

Gelegentlich: Nierenfunktionsbeeinträchtigung, Harnwegsblutung (siehe auch «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: Nephrotisches Syndrom (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Ermüdung (66.7%, Grad 3 17.0%, Grad 4 1.2%; einschliesslich Asthenie),

Schleimhautentzündung (27.1%), Ödem (24.2%; einschliesslich Gesichtsödem und peripheres

Ödem), Fieber (17.6%).

Häufig: Brustkorbschmerz, Schüttelfrost, Grippeähnliche Erkrankung.

Langzeit-Sicherheit bei Patienten mit RCC

Die Langzeit-Sicherheit von Sunitinib bei Patienten mit metastasierendem RCC wurde in mehreren

klinischen Studien analysiert. Die abschliessende Analyse berücksichtigte 5'739 Patienten, von denen

807 (14%) ≥2 bis 6 Jahre lang behandelt wurden. Die prolongierte Behandlung mit Sunitinib war

nicht mit neuartigen oder schwereren behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen assoziiert

und ausser bei Hypothyreose, war die Toxizität nicht kumulativ.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung von Sunitinib gibt es kein Antidot. Es wurden Fälle von Überdosierung

berichtet; einige Fälle waren mit Nebenwirkungen assoziiert, die mit dem bekannten

Sicherheitsprofil von Sunitinib übereinstimmen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE04

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Sunitinib ist ein Inhibitor der Tyrosinkinase von verschiedenen Rezeptoren, nämlich PDGFRα und

PDGFRβ, VEGFR1-3, KIT, FLT3, CSF-1R und RET. Die Hemmung der Tyrosinkinase-Aktivität

dieser Rezeptortyrosinkinasen wurde in vitro nachgewiesen. Sunitinib hemmte in verschiedenen

Nagetier-Tumor-Modellen das Tumorwachstum. Weiterhin wurde die PDGFRβ- und VEGFR2-

abhängige Tumorangiogenese gehemmt. Als Zielkonzentration wurde aufgrund präklinischer Daten

eine Plasmakonzentration von mindestens 50 ng/ml festgelegt.

Klinische Wirksamkeit

·Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie wurden 312 GIST-

Patienten, die Imatinib entweder nicht vertrugen oder deren Erkrankung während oder nach der

Imatinib-Behandlung progressiv war, mit 50 mg Sutent oder Placebo behandelt (207 Patienten

erhielten Sutent, 105 Patienten Placebo). Primärer Endpunkt der Studie war time to progression

(TTP). Die mediane TTP für Sutent betrug 28.9 Wochen (95% CI 21.3-34.1 Wochen) und 27.3

Wochen (95% CI 16.0-32.1) im unabhängigen Review und war damit statistisch signifikant länger

als die TTP für Placebo mit 5.1 Wochen (95% CI 4.4-10.1 Wochen) nach Auswertung der Prüfärzte

und 6.4 Wochen (95% CI 4.4-10.0 Wochen) im unabhängigen Review. Die Gesamt-Überlebensrate

fiel statistisch zu Gunsten von Sutent aus (Hazard Ratio: 0.49, 95% CI 0.29-0.83).

Nach der Zwischenauswertung von Wirksamkeit und Verträglichkeit wurde die Studie auf

Empfehlung des Data Monitoring Boards entblindet und den Patienten im Placebo-Arm eine nicht

verblindete Behandlung mit Sunitinib angeboten. In der offenen Therapiephase der Studie erhielten

insgesamt 255 Patienten Sutent, von denen 99 zuvor mit Placebo behandelt worden waren. Die

Analyse der primären und sekundären Endpunkte in der offenen Phase bestätigten die Ergebnisse der

Zwischenauswertung.

·Metastasierendes Nierenzellkarzinom (RCC)

In einer randomisierten vergleichenden Phase-III-Studie wurden 750 Patienten mit lokal

fortgeschrittenem oder metastasierendem Nierenzellkarzinom entweder mit Sunitinib 50 mg täglich

über 4 Wochen gefolgt von 2 Wochen Pause (6 Zyklen) oder Interferon alfa [IFN-α] s.c. an drei nicht

aufeinander folgenden Tagen pro Woche (Tagesdosis 3 Mio. IE in der ersten Woche, 6 Mio. IE in

der zweiten Woche und 9 Mio. IE ab der dritten Woche) behandelt. 90% der Patienten hatten eine

partielle oder totale Nephrektomie. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 11.1 Monate (Range: 0.4-

46.1) für Sutent und 4.1 Monate (Range: 0.1-45.6) für IFN-α.

Im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben fand sich mit 47.3 Wochen vs. 22 Wochen ein

statistisch signifikanter Vorteil für Sunitinib gegenüber IFN-α, Hazard Ratio 0.42 (95% CI 0.32-0.54;

p<0.001). Die Ansprechrate betrug 27.5% vs. 5.3%. Auch im Gesamtüberleben zeigte sich ein

Vorteil zu Gunsten von Sunitinib mit einer Hazard Ratio von 0.65 (95% CI 0.45-0.94; p<0.02). Bei

Patienten ohne vorausgehende Nephrektomie sind die Erfahrungen limitiert.

·Neuroendokrine Karzinome des Pankreas (pancreatic NET)

In einer doppelblinden, Placebokontrollierten Studie wurden 171 Patienten mit nicht resezierbarem,

gut differenzierten, fortgeschrittenen und/oder metastasierenden neuroendokrinen Pankreaskarzinom

mit Progression innerhalb der letzten 12 Monate aufgenommen. Die Patienten hatten zur Hälfte nicht

funktionelle Tumoren, bei funktionellen Tumoren vornehmlich Gastrinome, weiterhin Insulinome,

Glucagonome, Vipome und andere. Der ECOG Status lag zwischen 0-1. Metastasen lagen bei 95%

der Patienten vor. Die Zeit seit Diagnose betrug im Median 2.4 Jahre. Behandelt wurde mit 37.5 mg

Sunitinib täglich bis zur Progression oder mit Placebo. Bei Progression wurde entblindet und mit

Sunitinib weiter behandelt. Die Studie wurde bei Erreichen des Studienziels auf Empfehlung des

Data Monitoring Boards geschlossen.

Im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) zeigt sich ein signifikanter Vorteil für

Sunitinib gegenüber Placebo mit einem medianen PFS von 11.4 Monaten vs. 5.5 Monaten (HR 0.418

(95% CI 0.263-0.662), p=0.0001, einer ORR mit 9.3% vs. 0% und im Gesamtüberleben HR 0.409

(95% CI 0.187-0.894), p=0.02.

Pharmakokinetik

Absorption

Sunitinib wird nach oraler Gabe zu etwa 70% resorbiert. Die Tmax beträgt 6-12 Stunden. Bei

Mehrfachgabe kommt es zu einer 3- bis 4-fachen Akkumulation von Sunitinib und einer 7- bis 10-

fachen Akkumulation seines primären aktiven Metaboliten. Steady-State-Konzentrationen werden

innert 10-14 Tagen erreicht. Die Nahrungsaufnahme hat auf die Bioverfügbarkeit von Sunitinib

keinen Einfluss.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Sunitinib und seines primären aktiven Metaboliten beträgt 95% bzw.

90%. Sunitinib hat ein grosses apparentes Verteilungsvolumen (V/F) von 2230 l. Daten zur

Liquorgängigkeit liegen nicht vor.

Metabolismus

Sunitinib wird über CYP3A4 zu einem N-Desethyl-Metaboliten metabolisiert. Dieser Metabolit

besitzt in präklinischen Tests die gleiche biologische Aktivität wie Sunitinib und macht 23-37% der

Gesamtexposition aus. Der Metabolit wird weiter über CYP3A4 metabolisiert. Des Weiteren entsteht

ein N-Oxid-Metabolit.

Elimination

Sunitinib und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Fäzes (61%) und in geringem

Ausmass über die Nieren ausgeschieden (16%). Die totale orale Clearance (CL/F) beträgt 34-

62 l/Std. Die Eliminationshalbwertszeiten von Sunitinib und N-Desethylsunitinib betragen etwa 40-

60 Stunden bzw. 80-110 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Zur Pharmakokinetik bei pädiatrischen und geriatrischen Patienten liegen keine Daten vor.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Sunitinib und seine primären Metaboliten werden hauptsächlich durch die Leber metabolisiert. Nach

einer Sunitinib-Einmaldosis war die systemische Exposition bei Patienten mit milder (Child-Pugh A)

und moderater (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz vergleichbar mit derjenigen bei Patienten mit

normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) wurde

Sunitinib nicht untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Die Pharmakokinetik bei Niereninsuffizienz wurde in einer offenen Parallelgruppen-Studie (n = 24)

nach einer Einzeldosis von 50 mg Sunitinib untersucht. Bei schwerer Niereninsuffizienz war die

systemische Exposition von Sunitinib um 14% und die des aktiven Metaboliten (N-

Desethylsunitinib) um 24% tiefer als in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion. Bei Probanden mit

terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse war die systemische Exposition von Sunitinib um

47% und die des aktiven Metaboliten um 31% tiefer als in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion.

Sunitinib und der aktive Metabolit werden nicht durch Dialyse entfernt. Die orale Clearance von

ungebundenem Sunitinib war bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse

verdoppelt.

Präklinische Daten

Chronische Toxizität

In bis zu 9 Monate dauernden Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung an Ratten und Affen

sowie in einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden die hauptsächlichen Auswirkungen

an folgenden Zielorganen festgestellt: Gastrointestinaltrakt (Emesis und Diarrhoe bei Affen),

Nebenniere (Stauung und/oder Blutung in der Nebennierenrinde bei Ratten und Affen, mit von

Fibrosen gefolgten Nekrosen bei Ratten; zystische Degeneration bei Ratten),

hämatolymphopoetisches System (Knochenmark-Hypozellularität, Anstieg von Adipozyten in

Bereichen reduzierter Zelldichte im Knochenmark sowie lymphoide Depletion von Thymus, Milz

und den Lymphknoten), exokrine Bauchspeicheldrüse (Degranulierung der Azinuszellen mit

Einzelzellnekrose), Speicheldrüse (Hypertrophie der Azinuszellen), knöcherner Verbindungen

(Verdickung der Epiphysenfuge), Uterus (Atrophie), Ovar (verminderte Follikelentwicklung) und

Hoden (tubuläre Atrophie). Weitere in anderen Studien beobachtete Effekte betrafen die Zunahme

der mesangialen Matrix sowie eine chronisch-progrediente Nephropathie (CPN),

Hyperparathyreoidismus und Mineralisierung des Drüsenepithels im Magen als Folge der CPN,

Blutungen im Magen-Darm-Trakt und in der Mundschleimhaut, Hypertrophie der anterioren

Hypophysenzellen und eine erhöhte Inzidenz von Zahnverletzungen von wachsenden

Schneidezähnen. Die Veränderungen an Uterus (Atrophie des Endometriums) und Epiphysenfuge

(physeale Verdickung oder Knorpeldysplasie) sowie den wachsenden Schneidezähnen werden mit

der pharmakologischen Wirkung von Sunitinib in Zusammenhang gebracht. Die meisten Befunde

bildeten sich nach 2 bis 6 behandlungsfreien Wochen zurück. Die Toxizität nahm mit steigender

Anzahl Behandlungszyklen zu. Die Exposition im No-observed-adverse-effect level (NOAEL)-

Bereich lag bei Ratten und Affen unter der systemischen Exposition bei Patienten.

Genotoxizität

Das genotoxische Potenzial von Sunitinib wurde in vitro und in vivo untersucht. Sunitinib war in

Bakterien nicht mutagen (metabolische Aktivierung durch Rattenleber). Sunitinib bewirkte in

menschlichen Lymphozyten im peripheren Blut in vitro keine strukturellen

Chromosomenaberrationen. Polyploidie (numerische Chromosomenaberrationen) wurden in

menschlichen Lymphozyten im peripheren Blut in vitro beobachtet, sowohl mit als auch ohne

metabolische Aktivierung. Sunitinib wirkte im Knochenmark der Ratte in vivo nicht klastogen. Eine

Untersuchung des wichtigsten aktiven Metaboliten auf genetische Toxizität fand nicht statt.

Karzinogenität

Das kanzerogene Potential von Sunitinib wurde in rasH2-transgenen Mäusen untersucht.

Gastroduodenale Karzinome, eine ansteigende Inzidenz von Hämangiosarkomen der Milz und

Uterus, und/oder Magenschleimhaut-Hyperplasien wurden bei oralen Dosen ≥25 mg/kg/Tag nach

ein- oder sechsmonatiger Dauer (7.3-Faches der AUC (area under the curve) bei Patienten, denen die

empfohlene Tagesdosis von 50 mg verabreicht wurde) beobachtet. Es wurden keine proliferativen

Veränderungen in rasH2-trangenen Mäusen bei Dosen von 8 mg/kg/Tag (0.7-Faches der AUC bei

Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde) beobachtet.

In einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten stieg die Inzidenz von benignen und malignen

Phäochromozytomen bei männlichen Ratten, die oral über ein Jahr 3 mg/kg/Tag erhielten an (7.8-

Faches der AUC bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde). Karzinome im

proximalen Duodenum (beschränkt auf die gastroduodenale Verbindung und hauptsächlich die

Brunner'schen Drüsen aber auch das übergelagerte intestinale Mucosa-Epithel betreffend) traten bei

weiblichen Ratten bei 1 mg/kg/Tag, bei männlichen Ratten bei 3 mg/kg/Tag auf (0.9- und 7.8-Faches

der AUC bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde). Die Mehrzahl dieser

Karzinome wurde zwischen dem 394. bis 729. Behandlungstag gefunden. Hyperplasien wurden bei

mit 3 mg/kg/Tag behandelten männlichen Ratten in folgenden Geweben beobachtet: schleimbildende

Zellen im Drüsenmagen oder Nebennierenmark sowie parathormonproduzierende Hauptzellen der

Nebenschilddrüse. Die entsprechenden Sicherheitsabstände betragen das 5.4-7.8-Fache bezogen auf

Patienten denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde. Die erhöhte Inzidenz und/oder

Ausprägung der beobachteten Hyperplasien/Karzinome sowie der nicht-neoplastische

Veränderungen bei männlichen Tieren ging mit einer im Vergleich zu weiblichen Tieren bis zu 2-

fach höheren systemischen Exposition des aktiven Hauptmetaboliten von Sunitinib einher. Die

Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist unklar.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Bei männlichen Ratten, die vor der Paarung mit unbehandelten Weibchen über 58 Tage Dosen von

bis zu 10 mg/kg/Tag erhielten, waren keinerlei Effekte auf die Fortpflanzungsfähigkeit festzustellen.

Fertilität, Kopulation, Konzeptionsindices und Spermaparameter (Morphologie, Konzentration und

Motilität) wurden von Sunitinib bei Dosen ≤10 mg/kg/Tag nicht beeinflusst. Die 10 mg/kg-Dosis

führte zu einer mittleren AUC, die etwa dem 25.8-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten

mit einer Dosierung von 50 mg/Tag entspricht. Weibliche Ratten erhielten vor der Paarung mit

unbehandelten Männchen über 14 Tage Dosen von bis zu 5 mg/kg/Tag. Bei Tieren, die eine Dosis

von ≤5 mg/kg/Tag erhielten, zeigten sich keinerlei Effekte auf die Fortpflanzungsfähigkeit. Die

5 mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 5-Fachen der systemischen

Exposition bei Patienten entspricht.

Bei Ratten, die eine Dosis von 5 mg/kg/Tag erhielten, zeigten sich Embryoletalität und

Entwicklungsanomalien; die 5 mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 5.5-

Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht. Verzögerungen der Verknöcherung

wurden bei der Dosierung von 3 mg/kg/Tag beobachtet. Die Exposition bei dieser Dosierung lag

noch um den Faktor 2.2 über der systemischen Exposition bei Patienten. Bei Kaninchen lag die

Exposition im NOAEL-Bereich deutlich unter der Exposition bei Patienten.

Sunitinib wurde in einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie in trächtigen Ratten bei Dosen von

0.3, 1.0 (0.9-fache Exposition (AUC) beim Menschen bei empfohlener Tagesdosierung) und

3.0 mg/kg/d (2.3-fache Exposition (AUC) beim Menschen bei empfohlener Tagesdosierung)

untersucht. Bei >1 mg/kg/d war die maternale Gewichtszunahme während Gestation und Laktation

reduziert, es wurde hingegen bei bis zu 3 mg/kg/d keine maternale Reproduktionstoxizität

festgestellt. Eine Dosierung von 3 mg/kg/d führte vor wie auch nach der Entwöhnung zu reduziertem

Gewicht der Nachkommen; bei 1 mg/kg/d wurde keine Entwicklungstoxizität festgestellt.

Effekte auf das weibliche Reproduktionssystem wurden in einer über 3 Monate laufenden

toxikologischen Studie am Affen untersucht. Dabei wurden bei einer Dosis von 12 mg/kg/Tag

ovarielle Veränderungen beobachtet (verminderte Follikelentwicklung). Die 12-mg/kg-Dosis

resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 5.1-Fachen der systemischen Exposition bei

Patienten entspricht. Veränderungen des Uterus (Atrophie des Endometriums) wurden bei Dosen

≥2 mg/kg/Tag festgestellt. Die 2-mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 0.4-

Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht. Die uterinen und ovariellen Effekte

wurden in einer neunmonatigen Untersuchung am Affen mit einer Dosis von 6 mg/kg/Tag

reproduziert, wobei sich zusätzlich vaginale Atrophie einstellte. Die 6 mg/kg-Dosis resultierte in

einer mittleren AUC, die etwa dem 0.8-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

57563 (Swissmedic).

Packungen

Sutent Kapseln 12.5 mg: 28 [A]

Sutent Kapseln 25 mg: 28 [A]

Sutent Kapseln 50 mg: 28 [A]

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Juli 2018.

LLD V030

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