Sunitinib beta 25 mg Hartkapseln

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

20-10-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

20-10-2021

Wirkstoff:
Sunitinib-L-malat
Verfügbar ab:
betapharm Arzneimittel GmbH (3364323)
Darreichungsform:
Hartkapsel
Zusammensetzung:
Sunitinib-L-malat (31912) 33,41 Milligramm
Verabreichungsweg:
zum Einnehmen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
2205327.00.00
Berechtigungsdatum:
2021-10-09

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Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Sunitinib beta 12,5 mg Hartkapseln

Sunitinib beta 25 mg Hartkapseln

Sunitinib beta 37,5 mg Hartkapseln

Sunitinib beta 50 mg Hartkapseln

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden

haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Sunitinib beta und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Sunitinib beta beachten?

Wie ist Sunitinib beta einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Sunitinib beta aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Sunitinib beta und wofür wird es angewendet?

Sunitinib beta enthält den Wirkstoff Sunitinib, einen Proteinkinase-Inhibitor. Es wird zur

Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt, indem es die Wirkung einer bestimmten Gruppe

von Eiweißstoffen, von denen man weiß, dass sie am Wachstum und der Ausbreitung von

Krebszellen beteiligt sind, verhindert.

Sunitinib beta wird zur Behandlung von Erwachsenen mit den folgenden Krebsarten eingesetzt:

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST), einer Form von Magen-Darm-Krebs, wenn

Imatinib (ein anderes Krebsmittel) nicht mehr wirkt oder Sie es nicht einnehmen können

Metastasierte Nierenzellkarzinome (mRCC), eine Form von Nierenkrebs, der sich auf andere

Körperregionen ausgebreitet hat

Pankreatische neuroendokrine Tumoren (pNET), ein Krebs der hormonausscheidenden

Zellen der Bauchspeicheldrüse, mit Krankheitsprogression oder wenn er nicht operativ

entfernt werden kann

Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie Fragen haben, wie Sunitinib beta wirkt oder warum Ihnen

dieses Arzneimittel verordnet wurde.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Sunitinib beta beachten?

Sunitinib beta darf nicht eingenommen werden:

wenn Sie allergisch gegen Sunitinib oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Sunitinib beta einnehmen:

wenn Sie hohen Blutdruck haben. Sunitinib beta kann den Blutdruck erhöhen. Während der

Behandlung mit Sunitinib beta wird Ihr Arzt möglicherweise Ihren Blutdruck kontrollieren

und Sie können gegebenenfalls mit Arzneimitteln zur Blutdrucksenkung behandelt werden.

wenn Sie Erkrankungen des Bluts, Blutungen oder blaue Flecke haben oder hatten. Die

Behandlung mit Sunitinib beta kann die Blutungsgefahr erhöhen oder die Anzahl bestimmter

Blutzellen verändern, was wiederum zu Anämie führen oder die Blutgerinnung beeinflussen

kann. Wenn Sie Warfarin oder Acenocoumarol nehmen (Arzneimittel, die das Blut zur

Vermeidung von Blutgerinnseln verdünnen), kann die Blutungsgefahr erhöht sein.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen während der Behandlung mit Sunitinib beta

Blutungen jeglicher Art auftreten.

wenn Sie Herzprobleme haben. Sunitinib beta kann Herzprobleme auslösen. Informieren Sie

Ihren Arzt, wenn Sie sich sehr müde fühlen, kurzatmig sind oder wenn Sie geschwollene

Füße oder Knöchel haben.

wenn Sie ungewöhnliche Herzrhythmusstörungen haben. Sunitinib beta kann

Herzrhythmusstörungen auslösen. Während Ihrer Behandlung mit Sunitinib beta kann Ihr

Arzt möglicherweise ein Elektrokardiogramm erstellen, um diese Symptome abzuklären.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie sich, während Sie Sunitinib beta nehmen, benommen

fühlen, ohnmächtig werden oder einen ungewöhnlichen Herzschlag bemerken.

wenn Sie kürzlich Probleme mit Blutgerinnseln in Ihren Venen und/ oder Arterien

(bestimmte Blutgefäße) hatten, einschließlich Schlaganfall, Herzinfarkt, Embolie oder

Thrombose. Informieren Sie umgehend Ihren Arzt beim Auftreten von Beschwerden wie

z. B. Schmerzen oder Druckgefühl im Brustbereich, Schmerzen in Ihren Armen, dem

Rücken, dem Nacken oder im Kiefer, Kurzatmigkeit, Taubheits- oder Schwächegefühl in 1

Körperhälfte, Sprachstörungen, Kopfschmerzen oder Benommenheit, während Sie mit

Sunitinib beta behandelt werden.

wenn Sie wenn Sie ein Aneurysma (Erweiterung und Schwächung einer Blutgefäßwand)

oder einen Einriss in einer Blutgefäßwand haben oder hatten.

wenn Sie eine als thrombotische Mikroangiopathie (TMA) bekannte Schädigung der

kleinsten Blutgefäße haben oder hatten. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen Fieber,

Ermüdung, Müdigkeit, blaue Flecken, Blutungen, Schwellungen, Verwirrtheit, Sehverlust

oder Krampfanfälle auftreten.

wenn Sie Probleme mit der Schilddrüse haben. Sunitinib beta kann Schilddrüsenprobleme

verursachen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie während der Einnahme von Sunitinib

beta schneller ermüden, Ihnen im Allgemeinen kälter ist als anderen Personen oder wenn

Ihre Stimme tiefer wird. Ihre Schilddrüsenfunktion sollte kontrolliert werden, bevor Sie

Sunitinib beta einnehmen, und während der Einnahme regelmäßig überprüft werden. Wenn

Ihre Schilddrüse zu wenig Schilddrüsenhormone produziert, können Sie möglicherweise eine

Schilddrüsenhormonersatztherapie erhalten.

wenn Sie Störungen der Bauchspeicheldrüse oder der Gallenblase haben oder hatten.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn eine der folgenden Beschwerden bei Ihnen auftritt:

Schmerzen im Magenbereich (Oberbauch), Übelkeit, Erbrechen oder Fieber. Diese können

durch eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse oder Gallenblase verursacht worden sein.

wenn Sie Leberprobleme haben oder hatten. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn während der

Behandlung mit Sunitinib beta einer der folgenden Hinweise auf Leberprobleme bei Ihnen

auftritt: Hautjucken, Gelbfärbung der Augen oder der Haut, dunkel gefärbter Urin und

Schmerzen oder Beschwerden im rechten oberen Magenbereich. Ihr Arzt sollte Bluttests zur

Bestimmung Ihrer Leberfunktion vor und während der Behandlung mit Sunitinib beta

durchführen sowie jeweils bei medizinischem Bedarf.

wenn Sie Nierenprobleme haben oder hatten. Ihr Arzt wird Ihre Nierenfunktion

kontrollieren.

wenn Sie demnächst operiert werden oder vor Kurzem operiert wurden. Sunitinib beta kann

die Wundheilung beeinflussen. Wenn bei Ihnen eine Operation ansteht, wird Sunitinib beta

üblicherweise bei Ihnen abgesetzt werden. Ihr Arzt entscheidet dann, wann Sunitinib beta

wieder angewendet werden kann.

Bevor Sie eine Behandlung mit Sunitinib beta beginnen, kann man Sie zu einer Abklärung

Ihres Zahnstatus schicken.

Informieren Sie umgehend Ihren Arzt und Zahnarzt, wenn Sie Schmerzen im Mund,

der Zähne und/ oder im Kiefer, Schwellungen oder wunde Stellen im Mund, ein

Taubheits- oder Schweregefühl im Kiefer oder einen lockeren Zahn haben oder hatten.

Wenn Sie sich einer invasiven zahnärztlichen Behandlung oder einem zahnärztlichen

chirurgischen Eingriff unterziehen müssen, informieren Sie Ihren Zahnarzt, dass Sie

mit Sunitinib beta behandelt werden. Dies ist besonders dann wichtig, wenn Sie

gleichzeitig Bisphosphonate intravenös erhalten oder erhalten haben. Bisphosphonate

sind Arzneimittel zur Vermeidung von Komplikationen an den Knochen und können

Ihnen wegen anderer Erkrankungen verabreicht worden sein.

wenn Sie Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes haben oder hatten. Während

Sie dieses Arzneimittel erhalten, kann ein „Pyoderma gangraenosum“ (schmerzhaftes

Hautgeschwür) oder eine „nekrotisierende Fasziitis“ (sich schnell ausbreitende Infektion der

Haut/ Weichteile, die lebensbedrohlich sein kann) auftreten. Setzen Sie sich umgehend mit

Ihrem Arzt in Verbindung, wenn sich Anzeichen einer Infektion im Bereich einer

Hautverletzung zeigen, einschließlich Fieber, Schmerzen, Rötung, Schwellung oder

Austreten von Eiter oder Blut. Dieses Ereignis ist generell reversibel nach Absetzen von

Sunitinib.

Schwere Hautausschläge (Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch-epidermale Nekrolyse,

Erythema multiforme) wurden während der Anwendung von Sunitinib berichtet. Zu Beginn

treten diese als rötliche, zielscheibenartige Punkte oder als kreisrunde Flecken, oft mit

mittiger Blasenbildung auf dem Körper auf. Der Ausschlag kann mit sich ausbreitender

Blasenbildung oder einem Abpellen der Haut fortschreiten und kann lebensbedrohlich sein.

Wenn Sie einen Hautauschlag oder derartige Hautsymptome entwickeln, müssen Sie

umgehend Rat bei Ihrem Arzt einholen.

wenn Sie an Krämpfen leiden oder gelitten haben. Informieren Sie Ihren Arzt so schnell wie

möglich, wenn Sie Bluthochdruck, Kopfschmerzen oder einen Sehverlust haben.

wenn Sie an Diabetes leiden. Bei Diabetes-Patienten sollten die Blutzuckerspiegel

regelmäßig kontrolliert werden, um abschätzen zu können, ob zur Minimierung des Risikos

von Unterzuckerungen die Antidiabetika-Dosierung angepasst werden muss. Setzen Sie sich

so bald wie möglich mit Ihrem Arzt in Verbindung, wenn Sie Anzeichen und Symptome

eines niedrigen Blutzuckerspiegels haben (Erschöpfung, Herzklopfen, Schwitzen, Hunger

und Bewusstseinsverlust).

Kinder und Jugendliche

Bei Personen unter 18 Jahren wird Sunitinib beta nicht empfohlen.

Einnahme von Sunitinib beta zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich

andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen,

auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Einige andere Arzneimittel können die Menge an Sunitinib beta in Ihrem Körper beeinflussen. Sie

sollten daher Ihren Arzt informieren, wenn Sie Arzneimittel mit den folgenden Wirkstoffen

anwenden:

Ketoconazol, Itraconazol – zur Behandlung von Pilzinfektionen

Erythromycin, Clarithromycin, Rifampicin – zur Behandlung von Infektionen

Ritonavir – zur Behandlung von HIV-Infektionen

Dexamethason – ein Kortikosteroid zur Behandlung verschiedener Erkrankungen (wie

allergische/Atemstörungen oder Hauterkrankungen)

Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital – zur Behandlung von Epilepsie und anderen

neurologischen Erkrankungen

pflanzliche Arzneimittel mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) – zur Behandlung von

Depression und Angstzuständen

Einnahme von Sunitinib beta zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Sie sollten während der Behandlung mit Sunitinib beta das Trinken von Grapefruitsaft vermeiden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt

oder Apotheker um Rat.

Wenn Sie schwanger werden könnten, sollten Sie während der Behandlung mit Sunitinib beta für

eine zuverlässige Empfängnisverhütung sorgen.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie stillen. Sie sollten während der Behandlung mit Sunitinib

beta nicht stillen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wenn Ihnen schwindelig ist oder Sie sich ungewöhnlich müde fühlen, müssen Sie beim Autofahren

oder Bedienen von Maschinen besonders aufpassen.

Sunitinib beta enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d. h. es ist nahezu

„natriumfrei“.

3.

Wie ist Sunitinib beta einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei

Ihrem Arzt nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Ihr Arzt wird Ihnen die für Sie richtige Dosis verordnen, die von der Art des behandelten Krebses

abhängig ist. Wenn Sie behandelt werden wegen:

GIST oder mRCC: beträgt die übliche Dosierung 50 mg einmal täglich, einzunehmen über

28 Tage (4 Wochen), gefolgt von einer 14-tägigen (2 Wochen) Behandlungspause (kein

Arzneimittel), in einem 6-Wochen-Zyklus.

pNET: beträgt die übliche Dosierung 37,5 mg einmal täglich ohne eine Behandlungspause.

Ihr Arzt wird die für Sie geeignete Dosis festlegen und entscheiden, warum und wann Sie die

Behandlung mit Sunitinib beta beenden müssen.

Sunitinib beta kann mit und ohne Nahrungsmittel eingenommen werden.

Wenn Sie eine größere Menge von Sunitinib beta eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie versehentlich zu viele Kapseln eingenommen haben, besprechen Sie dies umgehend mit

Ihrem Arzt. Möglicherweise brauchen Sie medizinische Betreuung.

Wenn Sie die Einnahme von Sunitinib beta vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei

jedem auftreten müssen.

Wenn eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Ihnen auftritt, müssen Sie

umgehend Ihren Arzt aufsuchen (siehe auch „Was sollten Sie vor der Einnahme von Sunitinib beta

beachten?“).

Herzprobleme. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie sehr müde oder kurzatmig sind oder

wenn Sie geschwollene Füße oder Knöchel haben. Diese Beschwerden können auf

Herzprobleme hinweisen, die Herzversagen und Probleme des Herzmuskels

(Kardiomyopathie) einschließen.

Lungen- oder Atemprobleme. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen Husten,

Schmerzen im Brustbereich, plötzliche Kurzatmigkeit oder blutiger Husten auftritt. Dies

können Beschwerden einer als Lungenembolie bezeichneten Erkrankung sein, die dann

auftritt, wenn Blutgerinnsel in die Lunge wandern.

Nierenerkrankungen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn sich bei Ihnen die Häufigkeit, mit der

Sie Wasser lassen müssen, verändert oder die Harnausscheidung ganz ausbleibt, da dies auf

ein Nierenversagen hinweisen kann.

Blutungen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen während der Behandlung mit

Sunitinib beta eine der nachfolgend genannten Erscheinungen oder ein schwerwiegendes

Blutungsproblem auftritt: schmerzhafter, geschwollener Magen (Bauch); Bluterbrechen;

schwarzer, zäher Stuhlgang; blutiger Urin; Kopfschmerzen oder Veränderungen Ihres

mentalen Zustands; Bluthusten oder blutiger Auswurf aus den Lungen oder Atemwegen.

Zerstörung eines Tumors, was zu einem Loch im Darm führen kann.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie starke Bauchschmerzen, Fieber, Übelkeit, Erbrechen

oder blutigen Stuhl haben oder wenn sich Ihre Stuhlganggewohnheiten verändern.

Weitere Nebenwirkungen von Sunitinib beta können sein:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

verringerte Anzahl an Blutplättchen, roten Blutzellen und/ oder weißen Blutzellen (z. B.

Neutrophilen)

Kurzatmigkeit

Bluthochdruck

ausgeprägte Müdigkeit, Kraftlosigkeit

Gewebeschwellungen durch Flüssigkeitseinlagerungen unter der Haut und im Bereich der

Augen, tiefer allergischer Ausschlag

Schmerzen/ Reizungen im Mund, Mundtrockenheit/ Entzündungen/ Wund sein im Mund,

Geschmacksstörungen, Magenverstimmung, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung,

Bauchschmerzen/ aufgeblähter Bauch, Verlust/ Verminderung des Appetits

Verringerung der Schilddrüsenfunktion (Hypothyreose)

Schwindelgefühl

Kopfschmerzen

Nasenbluten

Rückenschmerzen, Gelenkschmerz

Schmerzen in Armen und Beinen

Gelbfärbung/ Verfärbung der Haut, starke Pigmentierung der Haut, Veränderung der

Haarfarbe, Ausschlag auf den Handinnenflächen und den Fußsohlen, Hautausschlag,

Hauttrockenheit

Husten

Fieber

Einschlafprobleme

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Blutgerinnsel in den Blutgefäßen

nicht ausreichende Blutzufuhr zum Herzmuskel aufgrund eines Verschlusses oder einer

Verengung von Koronararterien

Schmerzen im Brustbereich

Verringerung des vom Herzen gepumpten Blutes

Flüssigkeitsansammlungen, auch im Bereich der Lunge

Infektionen

Komplikationen durch schwerwiegende Infektionen (auftretende Infektion im Blutstrom),

welche zu Gewebeschäden, Organversagen und zum Tod führen können

niedriger Blutzuckerspiegel (siehe Abschnitt 2)

Verlust von Eiweiß über den Urin, was gelegentlich zu Schwellungen führen kann

grippeähnliches Syndrom

ungewöhnliche Bluttests, einschließlich der Enzymwerte der Bauchspeicheldrüse und der

Leber

hoher Harnsäuregehalt im Blut

Hämorrhoiden, Schmerzen im Enddarm, Zahnfleischbluten, Schluckbeschwerden oder

Unfähigkeit zu schlucken

Brennen oder Schmerzen in der Zunge, Schleimhautentzündung im Verdauungstrakt,

Gasansammlungen in Magen und Darm

Gewichtsverlust

muskuloskeletale Schmerzen (Schmerzen in Muskeln und Knochen), Muskelschwäche,

Muskelermüdung, Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe

trockene Nase, verstopfte Nase

ungewöhnlich starker Tränenfluss

Empfindungsstörungen der Haut, Juckreiz, Abschuppen der Haut oder Hautentzündung,

Blasenbildung, Akne, Verfärbung der Nägel, Haarausfall

Empfindungsstörungen in den Extremitäten

ungewöhnlich starke Verminderung/ Verstärkung der Empfindlichkeit, speziell bei

Berührungen

Sodbrennen

Austrocknung (Dehydratation)

Hitzewallungen

ungewöhnliche Verfärbung des Urins

Depression

Schüttelfrost

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

lebensbedrohliche Infektionen der Weichteilgewebe, einschließlich der Region um After und

Genitalorgane (siehe Abschnitt 2)

Schlaganfall

Herzinfarkt aufgrund einer Unterbrechung oder Verminderung der Blutzufuhr zum Herzen

Veränderungen der elektrischen Leitfähigkeit des Herzens oder ungewöhnlicher Herzschlag

Flüssigkeit rund um das Herz (Perikarderguss)

Leberversagen

Bauchschmerzen durch eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse

Absterben des Tumors, was zu einem Durchbruch im Darm führt (Perforation)

Entzündung (Schwellung und Rötung) der Gallenblase mit oder ohne begleitende

Gallensteine

krankhafte röhrenförmige Verbindung zwischen einer Körperhöhle und einer anderen

Körperhöhle oder der Haut

Schmerzen im Mund, den Zähnen und/ oder im Kiefer, Schwellungen oder Geschwüre im

Mund, Taubheitsgefühl oder ein Gefühl der Schwere im Kiefer oder das Gefühl, einen Zahn

zu verlieren. Dies können Zeichen und Symptome eines Knochenschadens im Kiefer sein

(Osteonekrose), siehe Abschnitt 2 "Was sollten Sie vor der Einnahme von Sunitinib beta

beachten?".

Überproduktion von Schilddrüsenhormonen, wodurch der Ruheenergiebedarf des Körpers

erhöht wird

Wundheilungsstörungen nach Operation

erhöhte Blutwerte von Enzymen (Kreatinkinase) aus den Muskeln

überschießende Reaktion auf ein Allergen einschließlich Heuschnupfen, Hautrötungen,

juckende Haut, Nesselsucht, Schwellungen an Körperteilen und Schwierigkeiten beim

Atmen

Entzündung des Dickdarms (Colitis, ischämische Colitis)

Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

schwere Reaktionen der Haut und/ oder der Schleimhäute (Stevens-Johnson-Syndrom,

toxisch-epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme)

Tumorlyse-Syndrom (TLS) – das TLS besteht aus einer Reihe metabolischer

Komplikationen, die während einer Krebstherapie auftreten können. Diese Komplikationen

werden durch die Abbauprodukte von absterbenden Krebszellen verursacht und können die

folgenden Beschwerden einschließen: Übelkeit, Kurzatmigkeit, unregelmäßiger Herzschlag,

Muskelkrämpfe, Krampfanfälle, Verfärbung des Urins und Müdigkeit zusammen mit

ungewöhnlichen Laborergebnissen (erhöhte Kalium-, Harnsäure- und Phosphorspiegel sowie

erniedrigte Calciumspiegel im Blut), was die Nierenfunktion verändern und zu einem akuten

Nierenversagen führen kann.

ungewöhnlicher Muskelabbau, was zu Nierenproblemen führen kann (Rhabdomyolyse)

ungewöhnliche Veränderungen des Gehirns, die zu einer Reihe von Symptomen wie

Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Krampfanfällen und Sehverlust (posteriores reversibles

Enzephalopathie-Syndrom) führen können

schmerzhaftes Hautgeschwür (Pyoderma gangraenosum)

Entzündung der Leber (Hepatitis)

Entzündung der Schilddrüse

als thrombotische Mikroangiopathie (TMA) bekannte Schädigung der kleinsten Blutgefäße

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Erweiterung und Schwächung einer Blutgefäßwand oder Einriss in einer Blutgefäßwand

(Aneurysmen und Arteriendissektionen).

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Sunitinib beta aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton, der Flasche und der Blisterpackung

nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum

bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen

erforderlich

Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht, wenn Sie sehen, dass diese Packung beschädigt ist oder

sie manipuliert wurde.

Entsorgen Sie Arzneimittel niemals über das Abwasser (z.B. nicht über die Toilette oder das

Waschbecken). Fragen Sie in Ihrer Apotheke, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es

nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. Weitere Informationen finden

Sie unter https://www.bfarm.de/Arzneimittelentsorgung.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Sunitinib beta enthält

Sunitinib beta 12,5 mg Hartkapseln

Der Wirkstoff ist Sunitinib. Jede Kapsel enthält Sunitinib-L-malat entsprechend 12,5 mg Sunitinib.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Kapselinhalt: Povidon (K-30 LP), mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium (siehe

Abschnitt 2, "Sunitinib beta enthält Natrium"), Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172), Eisen(III)-

hydroxid-oxid × H

O (E 172)

Drucktinte: Schellack (gebleicht, entwachst), Titandioxid (E 171), Propylenglycol

Sunitinib beta 25 mg Hartkapseln

Der Wirkstoff ist Sunitinib. Jede Kapsel enthält Sunitinib-L-malat entsprechend 25 mg Sunitinib.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Kapselinhalt: Povidon (K-30 LP), mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium (siehe

Abschnitt 2, "Sunitinib beta enthält Natrium"), Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172), Eisen(III)-

hydroxid-oxid × H

O (E 172), Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Drucktinte: Schellack (gebleicht, entwachst), Titandioxid (E 171), Propylenglycol

Sunitinib beta 37,5 mg Hartkapseln

Der Wirkstoff ist Sunitinib. Jede Kapsel enthält Sunitinib-L-malat entsprechend 37,5 mg Sunitinib.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Kapselinhalt: Povidon (K-30 LP), Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium

(siehe Abschnitt 2, "Sunitinib beta enthält Natrium"), Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

[pflanzlich]

Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-hydroxid-oxid × H

O (E 172)

Drucktinte: Schellack (gebleicht, entwachst), Eisen(II,III)-oxid (E 172), Propylenglycol

Sunitinib beta 50 mg Hartkapseln

Der Wirkstoff ist Sunitinib. Jede Kapsel enthält Sunitinib-L-malat entsprechend 50 mg Sunitinib.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Kapselinhalt: Povidon (K-30 LP), Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium

(siehe Abschnitt 2, "Sunitinib beta enthält Natrium"), Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

[pflanzlich]

Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172), Eisen(III)-

hydroxid-oxid × H

O (E 172), Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Drucktinte: Schellack (gebleicht, entwachst), Eisen(II,III)-oxid (E 172), Propylenglycol

Wie Sunitinib beta aussieht und Inhalt der Packung

Sunitinib beta 12,5 mg Hartkapseln

Sunitinib beta 12,5 mg: Hartkapsel (Kapsel) aus Gelatine mit orangefarbener Kappe und

orangefarbenem Unterteil, bedruckt mit weißem Aufdruck „SNB“ und „12.5“ auf dem Körper. Die

Kapsel ist mit einem orangefarbenen Pulver gefüllt. Kapselgröße: 4 (ungefähre Länge von 14 mm).

Sunitinib beta 25 mg Hartkapseln

Sunitinib beta 25 mg: Hartkapsel (Kapsel) aus Gelatine mit karamellfarbener (hellbrauner) Kappe

und orangefarbenem Unterteil, bedruckt mit weißem Aufdruck „SNB“ und „25“ auf dem Körper.

Die Kapsel ist mit einem orangefarbenen Pulver gefüllt. Kapselgröße: 3 (ungefähre Länge von

16 mm).

Sunitinib beta 37,5 mg Hartkapseln

Sunitinib beta 37,5 mg: Hartkapsel (Kapsel) aus Gelatine mit gelber Kappe und gelbem Unterteil,

bedruckt mit schwarzem Aufdruck „SNB“ und „37.5“ auf dem Körper. Die Kapsel ist mit einem

orangefarbenen Pulver gefüllt. Kapselgröße: 2 (ungefähre Länge von 18 mm).

Sunitinib beta 50 mg Hartkapseln

Sunitinib beta 50 mg: Hartkapsel (Kapsel) aus Gelatine mit karamellfarbener Kappe und

karamellfarbenem (hellbraunem) Unterteil, bedruckt mit schwarzem Aufdruck „SNB“ und „50“ auf

dem Körper. Die Kapsel ist mit einem orangefarbenen Pulver gefüllt. Kapselgröße: 1EL

(verlängert, ungefähre Länge von 20 mm).

Es ist erhältlich in Plastik-Behältern mit Trockenmittel, die 30, 60 (2 × 30) oder 90 (3 × 30)

Hartkapseln enthalten, in Abzieh-Blisterpackungen mit Trocknungsmittel, die 28, 30, 60 (2 × 30)

oder 90 (3 × 30) Hartkapseln enthalten und in Abzieh-Blisterpackungen zur Abgabe von

Einzeldosen mit Trocknungsmittel, die 28 × 1, 30 × 1, 60 (2 × 30 × 1) oder 90 (3 × 30 × 1)

Hartkapseln enthalten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer:

betapharm Arzneimittel GmbH

Kobelweg 95

86156 Augsburg

Hersteller:

Synthon Hispania S.L.

C/Castelló no. 1, Poligono Industrial Las Salinas

08830 Sant Boi De Llobregat

Spanien

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Sunitinib beta 12,5 mg Hartkapseln

Sunitinib beta 25 mg Hartkapseln

Sunitinib beta 37,5 mg Hartkapseln

Sunitinib beta 50 mg Hartkapseln

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Hartkapsel enthält Sunitinib-L-malat, entsprechend 12,5 mg Sunitinib.

Jede Hartkapsel enthält Sunitinib-L-malat, entsprechend 25 mg Sunitinib.

Jede Hartkapsel enthält Sunitinib-L-malat, entsprechend 37,5 mg Sunitinib.

Jede Hartkapsel enthält Sunitinib-L-malat, entsprechend 50 mg Sunitinib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel (Kapsel).

Sunitinib 12,5 mg Kapsel

Hartkapsel aus Gelatine mit orangefarbener Kappe und orangefarbenem Unterteil, bedruckt mit

weißem Aufdruck „SNB“ und „12.5“ auf dem Körper. Die Kapsel ist mit einem orangenen Pulver

gefüllt. Kapselgröße: 4 (ungefähre Länge von 14 mm).

Sunitinib 25 mg Kapsel

Hartkapsel aus Gelatine mit karamellfarbener (hellbrauner) Kappe und orangefarbenem Unterteil,

bedruckt mit weißem Aufdruck „SNB“ und „25“ auf dem Körper. Die Kapsel ist mit einem

orangenen Pulver gefüllt. Kapselgröße: 3 (ungefähre Länge von 16 mm).

Sunitinib 37,5 mg Kapsel

Hartkapsel aus Gelatine mit gelber Kappe und gelbem Unterteil, bedruckt mit schwarzem Aufdruck

„SNB“ und „37.5“ auf dem Körper. Die Kapsel ist mit einem orangenen Pulver gefüllt.

Kapselgröße: 2 (ungefähre Länge von 18 mm).

Sunitinib 50 mg Kapsel

Hartkapsel aus Gelatine mit karamellfarbener Kappe und karamellfarbenem (hellbraunem)

Unterteil, bedruckt mit schwarzem Aufdruck „SNB“ und „50“ auf dem Körper. Die Kapsel ist mit

einem orangenen Pulver gefüllt. Kapselgröße: 1EL (verlängert, ungefähre Länge von 20 mm).

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)

Sunitinib beta wird bei Erwachsenen zur Behandlung nicht resezierbarer und/ oder metastasierter

maligner gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) eingesetzt, wenn eine Behandlung mit Imatinib

wegen Resistenz oder Unverträglichkeit fehlgeschlagen ist.

Metastasierte Nierenzellkarzinome (mRCC)

Sunitinib beta wird bei Erwachsenen zur Behandlung fortgeschrittener/ metastasierter

Nierenzellkarzinome (mRCC) eingesetzt.

Pankreatische neuroendokrine Tumoren (pNET)

Sunitinib beta wird bei Erwachsenen zur Behandlung nicht resezierbarer oder metastasierter, gut

differenzierter pankreatischer neuroendokriner Tumoren (pNET) mit Krankheitsprogression

eingesetzt.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Sunitinib beta muss von einem in der Anwendung von Krebstherapeutika

erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Dosierung

Bei GIST und mRCC beträgt die empfohlene Dosierung von Sunitinib beta 50 mg einmal täglich

als orale Gabe für 4 aufeinander folgende Wochen, gefolgt von einer 2-wöchigen Therapiepause

(4/2-Schema) und umfasst damit einen kompletten Behandlungszyklus von 6 Wochen.

Bei pNET beträgt die empfohlene Dosierung von Sunitinib beta 37,5 mg einmal täglich als orale

Gabe ohne geplante Therapiepause.

Dosisanpassung

Sicherheit und Verträglichkeit

Bei GIST und mRCC kann abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit die

Dosierung in 12,5-mg-Schritten angepasst werden. Die Tagesdosis darf dabei weder 75 mg

überschreiten noch 25 mg unterschreiten.

Bei pNET kann abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit die Dosierung in

12,5-mg-Schritten angepasst werden. Die in der Phase-III-pNET-Studie verabreichte Höchstdosis

betrug 50 mg täglich.

Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit können Dosierungsunterbrechungen

notwendig sein.

CYP3A4-Hemmer/-Induktoren

Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Induktoren, wie beispielsweise Rifampicin,

muss vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn das nicht möglich ist, kann es

erforderlich sein, die Dosis von Sunitinib unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit in 12,5-

mg-Schritten zu erhöhen (bis zu 87,5 mg pro Tag bei GIST und mRCC oder 62,5 mg pro Tag bei

pNET).

Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Hemmern, wie beispielsweise Ketoconazol,

muss vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn das nicht möglich ist, kann es

erforderlich sein, die Dosis von Sunitinib unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit bis zu

einem Minimum von 37,5 mg täglich bei GIST und mRCC oder 25 mg pro Tag bei pNET zu

verringern.

Der Einsatz einer alternativen Begleitmedikation mit keiner oder nur einer minimalen CYP3A4-

induzierenden bzw. -hemmenden Wirkung muss erwogen werden.

Besondere Populationen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sunitinib beta bei Patienten im Alter von unter 18 Jahren ist

nicht erwiesen.

Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Ältere Personen

Etwa ein Drittel der Patienten, die in klinischen Studien Sunitinib erhielten, waren 65 Jahre oder

älter. Zwischen jüngeren und älteren Patienten wurden keine signifikanten Unterschiede bezüglich

Sicherheit und Wirksamkeit beobachtet.

Eingeschränkte Leberfunktion

Wenn Sunitinib bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-

Klassen A und B) eingesetzt wird, wird keine Anpassung der Initialdosis empfohlen. Bei Patienten

mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) wurde Sunitinib nicht

untersucht. Daher wird die Anwendung von Sunitinib bei Patienten mit schwer eingeschränkter

Leberfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (leicht bis schwer) oder bei Patienten mit

terminaler Niereninsuffizienz, die Dialyse erhalten, ist eine Anpassung der Initialdosis nicht

notwendig. Die nachfolgenden Dosisanpassungen sollten auf der individuellen Sicherheit und

Verträglichkeit basieren (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Sunitinib beta wird oral angewendet. Es kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Wenn eine Einnahme ausgelassen wurde, darf der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen. Er

muss die übliche verordnete Dosis am nächsten Tag einnehmen.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden, da sich

die Plasmakonzentration von Sunitinib verringern kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Hemmern sollte vermieden werden, da sich

die Plasmakonzentration von Sunitinib erhöhen kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Die Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass unter der Behandlung mit Sunitinib eine

Depigmentierung der Haare und der Haut auftreten kann. Weitere mögliche Auswirkungen auf die

Haut können Trockenheit, Verdickung oder Rissbildung der Haut, Blasenbildung oder Ausschlag

an der Handfläche oder den Fußsohlen umfassen.

Die oben genannten Nebenwirkungen traten nicht kumulativ auf, waren typischerweise reversibel

und führten im Allgemeinen nicht zum Therapieabbruch. Es wurden Fälle von Pyoderma

gangraenosum, generell reversibel nach Absetzen von Sunitinib, berichtet. Es wurden schwere

Hautreaktionen berichtet, einschließlich Fälle von Erythema multiforme (EM) sowie Fälle, die auf

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) hinweisen. Einige

dieser Fälle verliefen tödlich. Wenn Anzeichen oder Symptome von SJS, TEN oder EM (z. B.

progredienter Hautausschlag, oft einhergehend mit Blasenbildung oder Schleimhautläsionen)

auftreten, muss die Behandlung mit Sunitinib beendet werden. Wenn eine Diagnose von SJS oder

TEN bestätigt wird, darf die Behandlung nicht wieder aufgenommen werden. In einigen

Verdachtsfällen von EM vertrugen die Patienten nach Abklingen der Reaktion die

Wiederaufnahme der Sunitinib-Therapie mit einer geringeren Dosis.

Einige dieser Patienten erhielten zusätzlich eine begleitende Behandlung mit Kortikosteroiden oder

Antihistaminika (siehe Abschnitt 4.8).

Hämorrhagie und Blutungen von Tumoren

Hämorrhagische Ereignisse, mit zum Teil tödlichen Verläufen, wurden in klinischen Studien zu

Sunitinib und im Zuge der Marktüberwachung berichtet. Diese schlossen Blutungen des

Gastrointestinaltrakts, der Atemwege, der Harnwege und des Gehirns ein (siehe Abschnitt 4.8).

Die routinemäßige Abklärung von Blutungsereignissen sollte auch ein Differenzialblutbild sowie

eine körperliche Untersuchung umfassen.

Nasenbluten war die häufigste hämorrhagische Nebenwirkung und betraf rund die Hälfte der

hämorrhagischen Ereignisse bei Patienten mit soliden Tumoren. Einige dieser Ereignisse von

Nasenbluten wurden als schwer eingestuft, sie nahmen jedoch nur sehr selten einen tödlichen

Verlauf.

Ereignisse von Tumorhämorrhagie, einige Male verbunden mit Tumornekrose, wurden berichtet;

einige dieser hämorrhagischen Ereignisse waren tödlich.

Eine Tumorhämorrhagie kann plötzlich auftreten und sich im Falle von Lungentumoren als

schwere, lebensbedrohliche Hämoptyse oder pulmonale Hämorrhagie manifestieren. In klinischen

Studien und aus Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle von pulmonaler Hämorrhagie,

einige mit tödlichem Ausgang, bei Patienten berichtet, die mit Sunitinib bei mRCC, GIST und

Lungenkrebs behandelt wurden. Für die Anwendung bei Patienten mit Lungenkrebs ist Sunitinib

nicht zugelassen.

Bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Antikoagulanzien erhalten (z. B. Warfarin,

Acenocoumarol), sollten regelmäßig Differenzialblutbild (Thrombozyten) und Gerinnungsfaktoren

(PT/ INR) bestimmt werden sowie eine körperliche Untersuchung erfolgen.

Gastrointestinale Erkrankungen

Die am häufigsten berichteten gastrointestinalen Nebenwirkungen waren Diarrhö, Übelkeit/

Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie und Stomatitis/ Schmerzen im Mundbereich; Fälle von

Ösophagitis wurden ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Unterstützende Maßnahmen bei behandlungsbedürftigen gastrointestinalen Nebenwirkungen

können auch die Gabe eines Antiemetikums, eines Antidiarrhoikums oder eines Antazidums

einschließen.

Bei Patienten, die wegen intraabdominaler Malignome mit Sunitinib behandelt wurden, wurden

schwerwiegende gastrointestinale Komplikationen, einschließlich gastrointestinaler Perforationen,

berichtet, manchmal auch mit tödlichem Verlauf.

Hypertonie

Hypertonie, einschließlich schwerer Hypertonie (> 200 mmHg systolisch oder 110 mmHg

diastolisch), wurde in Verbindung mit Sunitinib berichtet. Die Patienten müssen bezüglich des

Auftretens einer Hypertonie überwacht und adäquat geführt werden. Bei Patienten mit schwerer

Hypertonie, die nicht medikamentös eingestellt sind, wird ein vorübergehendes Aussetzen der

Behandlung empfohlen.

Sobald die Hypertonie angemessen unter Kontrolle ist, kann die Behandlung wieder aufgenommen

werden (siehe Abschnitt 4.8).

Hämatologische Erkrankungen

Eine Verminderung der Neutrophilenzahl und Verminderung der Thrombozytenzahl wurde in

Verbindung mit Sunitinib berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die oben genannten Erscheinungen traten

nicht kumulativ auf, waren typischerweise reversibel und führten im Allgemeinen nicht zum

Therapieabbruch. Keines dieser Ereignisse in den Phase-III-Studien nahm einen tödlichen Verlauf.

Im Zuge der Marktüberwachung wurde jedoch in seltenen Fällen von hämatologischen Ereignissen

mit tödlichem Ausgang berichtet, einschließlich mit Thrombozytopenie und neutropenischen

Infektionen assoziierten Blutungen.

Es wurde sowohl früh als auch spät während der Behandlung mit Sunitinib das Auftreten einer

Anämie beobachtet.

Bei Patienten, die mit Sunitinib behandelt werden, muss zu Beginn jedes Behandlungszyklus ein

Differenzialblutbild erhoben werden (siehe Abschnitt 4.8).

Herzerkrankungen

Kardiovaskuläre Ereignisse einschließlich Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Verringerung der

linksventrikulären Ejektionsfraktion unter den unteren Normalwert, Myokarditis, myokardiale

Ischämie und Myokardinfarkt, mit zum Teil tödlichen Verläufen, wurden bei mit Sunitinib

behandelten Patienten berichtet. Diese Daten deuten an, dass Sunitinib das Risiko von

Kardiomyopathie erhöht. Bei den behandelten Patienten wurden außer den arzneimittelspezifischen

Effekten keine weiteren Risikofaktoren für eine Sunitinib-induzierte Kardiomyopathie identifiziert.

Sunitinib sollte bei Patienten, bei denen ein Risiko für diese Ereignisse besteht oder bei denen diese

Ereignisse in der Anamnese vorliegen, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Von allen klinischen Studien mit Sunitinib ausgeschlossen waren Patienten, bei denen es während

der letzten 12 Monate zu kardialen Ereignissen gekommen war. Diese umfassten Myokardinfarkt

(einschließlich schwerer/ instabiler Angina pectoris), Bypass-Operationen an den Koronararterien

oder peripheren Arterien, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Schlaganfall oder

transitorische ischämische Attacke sowie Lungenembolie. Es ist nicht bekannt, ob Patienten mit

diesen begleitenden Beschwerden einem höheren Risiko ausgesetzt sind, eine Sunitinib-bezogene

linksventrikuläre Dysfunktion zu entwickeln.

Die Ärzte sind aufgefordert, dieses Risiko gegen den möglichen Nutzen von Sunitinib abzuwägen.

Wenn Patienten Sunitinib erhalten, müssen sie engmaschig bezüglich klinischer Anzeichen und

Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz überwacht werden. Dies gilt insbesondere für

Patienten mit kardialen Risikofaktoren und/ oder einer Erkrankung der Koronararterien. Während

der Patient Sunitinib erhält, muss darüber hinaus zu Behandlungsbeginn und in regelmäßigen

Abständen eine Messung der LVEF in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten ohne kardiale

Risikofaktoren muss zu Behandlungsbeginn eine Bestimmung der Ejektionsfraktion erwogen

werden.

Beim Auftreten klinischer Zeichen einer dekompensierten Herzinsuffizienz wird empfohlen,

Sunitinib abzusetzen. Bei Patienten ohne klinische Zeichen einer dekompensierten

Herzinsuffizienz, aber mit einer Ejektionsfraktion < 50 % und einer Abnahme > 20 % unter den

Ausgangswert muss die Gabe von Sunitinib unterbrochen und/ oder die Dosis reduziert werden.

Verlängerung des QT-Intervalls

Bei Sunitinib behandelten Patienten wurden Verlängerungen des QT-Intervalls und

Torsade de

pointes

beobachtet. Eine Verlängerung des QT-Intervalls kann zu einem erhöhten Risiko für

ventrikuläre Arrhythmien einschließlich

Torsade de pointes

führen.

Bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in der Anamnese, bei Patienten, die

Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern können, einnehmen,

oder bei Patienten mit gravierenden vorbestehenden Herzkrankheiten, Bradykardie oder

Elektrolytstörungen, darf Sunitinib nur mit Vorsicht angewendet werden. Die gleichzeitige Gabe

von Sunitinib zusammen mit stark wirksamen CYP3A4-Hemmern sollte wegen einer möglichen

Erhöhung der Plasmakonzentration von Sunitinib nur in Ausnahmefällen durchgeführt werden

(siehe

Abschnitte 4.2, 4.5 und 4.8).

Venöse thromboembolische Ereignisse

In Patienten, die Sunitinib erhielten, wurden behandlungsbedingte venöse thromboembolische

Ereignisse berichtet, einschließlich tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien (siehe

Abschnitt 4.8). Im Zuge der Marktüberwachung wurden Fälle von Lungenembolien mit tödlichem

Ausgang beobachtet.

Arterielle thromboembolische Ereignisse

Es wurden Fälle arterieller thromboembolischer Ereignisse (ATE), gelegentlich tödlich, bei mit

Sunitinib behandelten Patienten berichtet. Die häufigsten Ereignisse schlossen Schlaganfall,

transitorische ischämische Attacke und zerebralen Infarkt ein. Zusätzlich zur zugrundeliegenden

Krankheit und einem Alter ≥ 65 Jahre schlossen die mit ATE assoziierten Risikofaktoren

Hypertonie, Diabetes mellitus und vorherige thromboembolische Erkrankung ein.

Aneurysmen und Arteriendissektionen

Die Verwendung von VEGF (

vascular endothelial growth factor

)-Signalweg-Hemmern bei

Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder

Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Sunitinib sollte dieses Risiko

bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig

abgewogen werden.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)

Eine Diagnose von TMA, einschießlich thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) und

hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), die mitunter zu Nierenversagen oder tödlichem Ausgang

führen, sollte erwogen werden, falls hämolytische Anämie, Thrombozytopenie, Erschöpfung,

fluktuierende neurologische Symptome, eingeschränkte Nierenfunktion und Fieber auftreten. Bei

Patienten, die eine TMA entwickeln, sollte die Sunitinib-Therapie abgebrochen und eine

Behandlung der TMA unmittelbar eingeleitet werden. Nach Therapieabbruch wurde eine

Aufhebung der Effekte der TMA beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Veränderungen der Schilddrüsenfunktion

Es wird eine Eingangsuntersuchung der Schilddrüsenfunktion bei allen Patienten empfohlen. Bei

Patienten mit vorbestehender Hypothyreose oder Hyperthyreose muss vor Behandlungsbeginn mit

Sunitinib eine Therapie nach den gängigen medizinischen Standards durchgeführt werden.

Während der Behandlung mit Sunitinib ist eine regelmäßige Überwachung der

Schilddrüsenfunktion alle 3 Monate notwendig. Zusätzlich müssen die Patienten während der

Behandlung mit Sunitinib engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer

Schilddrüsendysfunktion hin kontrolliert werden. Falls klinisch angezeigt, müssen bei Patienten,

die während der Behandlung Anzeichen und/oder Symptome entwickeln, die auf eine

Schilddrüsendysfunktion hinweisen, die Laborwerte zur Schilddrüsenfunktion überprüft werden.

Patienten, die eine Schilddrüsendysfunktion entwickeln, sollten nach den gängigen medizinischen

Standards behandelt werden.

Das Auftreten von Hypothyreose wurde sowohl früh als auch spät während der Behandlung mit

Sunitinib beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Pankreatitis

Bei mit Sunitinib behandelten Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumoren wurde ein Anstieg

der Aktivität von Serumlipase und -amylase beobachtet. Bei den Patienten mit unterschiedlichen

soliden Tumoren waren die Erhöhungen der Lipaseaktivität vorübergehend und verliefen im

Allgemeinen ohne Begleitsymptome einer Pankreatitis (siehe Abschnitt 4.8).

Es wurden Fälle von schwerwiegenden Pankreas-Ereignissen mit zum Teil tödlichem Verlauf

berichtet. Wenn Symptome einer Pankreatitis auftreten, müssen die Patienten Sunitinib absetzen

und einer angemessenen medizinischen Behandlung zugeführt werden.

Hepatotoxizität

Hepatotoxizität wurde bei Patienten beobachtet, die mit Sunitinib behandelt wurden. Fälle von

Leberversagen, einige mit tödlichem Ausgang, wurden bei < 1 % der Patienten mit soliden

Tumoren beobachtet, die mit Sunitinib behandelt wurden. Überwachen Sie die Leberfunktionstests

(Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST], Bilirubinspiegel) vor

Behandlungsbeginn, während jedes Therapiezyklus und wenn klinisch indiziert. Wenn Zeichen

oder Symptome eines Leberversagens auftreten, muss Sunitinib abgesetzt und eine angemessene

medizinische Behandlung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Nierenfunktion

Fälle von eingeschränkter Nierenfunktion, Nierenversagen und/ oder akutem Nierenversagen, in

einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Zusätzlich zum zugrundeliegenden RCC schlossen die mit eingeschränkter Nierenfunktion/

Nierenversagen assoziierten Risikofaktoren bei Patienten, die Sunitinib erhielten, höheres Alter,

Diabetes mellitus, zugrunde liegende eingeschränkte Nierenfunktion, Herzinsuffizienz, Hypertonie,

Sepsis, Dehydratation/ Hypovolämie und Rhabdomyolyse ein.

Bei Patienten mit moderater bis ausgeprägter Proteinurie wurde die Sicherheit einer

Langzeittherapie mit Sunitinib nicht systematisch untersucht.

Es wurden Fälle von Proteinurie und seltene Fälle von nephrotischem Syndrom berichtet. Es wird

empfohlen, vor Behandlungsbeginn eine Urinanalyse vorzunehmen, und die Patienten sollten

hinsichtlich des Auftretens oder der Verschlechterung einer Proteinurie überwacht werden. Bei

Patienten mit nephrotischem Syndrom ist Sunitinib abzusetzen.

Fisteln

Beim Auftreten von Fisteln sollte die Therapie mit Sunitinib unterbrochen werden. Die

Erfahrungen über die fortgeführte Anwendung von Sunitinib bei Patienten mit Fisteln sind begrenzt

(siehe Abschnitt 4.8).

Eingeschränkte Wundheilung

Während der Sunitinib-Therapie wurden Fälle von eingeschränkter Wundheilung berichtet.

Es wurden keine formalen klinischen Studien zum Effekt von Sunitinib auf die Wundheilung

durchgeführt. Wenn Patienten einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen werden, wird eine

zeitweise Unterbrechung der Sunitinib-Therapie als Vorsichtsmaßnahme empfohlen. Es besteht

begrenzte klinische Erfahrung hinsichtlich der zeitlichen Abstimmung der Wiederaufnahme der

Therapie nach einem größeren chirurgischen Eingriff. Daher sollte die Entscheidung, die Sunitinib-

Therapie nach einem größeren chirurgischen Eingriff wieder aufzunehmen, auf der klinischen

Bewertung der Erholung vom chirurgischen Eingriff abhängen.

Osteonekrose des Kiefers

Es wurden Fälle von Osteonekrose des Kiefers bei Patienten berichtet, die mit Sunitinib behandelt

wurden. In der Mehrzahl der Fälle wurde von Patienten berichtet, die zuvor oder begleitend eine

Behandlung mit intravenösen Bisphosphonaten erhielten, für die die Kieferosteonekrose als Risiko

identifiziert ist. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Sunitinib und intravenöse Bisphosphonate

entweder gleichzeitig oder aufeinanderfolgend gegeben werden.

Invasive dentale Eingriffe sind ebenfalls als Risikofaktor identifiziert. Vor der Behandlung mit

Sunitinib sollte der Zahnstatus untersucht und entsprechende präventive Zahnheilkunde erwogen

werden. Bei Patienten, die zuvor oder aktuell intravenöse Bisphosphonate erhalten, sollten invasive

dentale Eingriffe nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Abschnitt 4.8).

Überempfindlichkeit/ Angioödeme

Bei Auftreten von Angioödemen durch Überempfindlichkeit sollte die Sunitinib-Therapie

unterbrochen und eine Behandlung nach den gängigen medizinischen Standards durchgeführt

werden (siehe Abschnitt 4.8).

Epileptische Anfälle

In klinischen Studien und aus Erfahrungen durch Marktüberwachung von Sunitinib wurden

epileptische Anfälle berichtet. Patienten mit epileptischen Anfällen und Zeichen oder Symptomen,

die auf ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) hinweisen (z. B. Hypertonie,

Kopfschmerzen, verminderte Aufmerksamkeit, veränderte mentale Funktionen und Verlust des

Sehvermögens einschließlich kortikaler Blindheit), müssen medizinisch überwacht werden,

einschließlich einer Kontrolle des Bluthochdrucks. Ein vorübergehendes Absetzen von Sunitinib

wird empfohlen. Nach einer Rückbildung kann die Behandlung nach Ermessen des behandelnden

Arztes wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Tumorlyse-Syndrom (TLS)

In klinischen Studien und aus Erfahrungen durch Marktüberwachung von Sunitinib wurden bei

Patienten, die mit Sunitinib behandelt wurden, Fälle von TLS berichtet, einige davon tödlich. Die

Risikofaktoren für TLS schließen eine hohe Tumorlast, vorbestehende chronische

Niereninsuffizienz, Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und Azidurie ein. Diese Patienten sollten

engmaschig überwacht und wie klinisch indiziert behandelt werden; prophylaktische Hydratation

sollte erwogen werden.

Infektionen

Schwere Infektionen, mit oder ohne Neutropenie, einschließlich einiger mit tödlichem Ausgang

wurden berichtet.In seltenen Fällen wurde über nekrotisierende Fasziitis, mit Beteiligung des

Perineums mit manchmal tödlichem Verlauf berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitis entwickeln, sollte die Sunitinib-Therapie

abgebrochen und sofort eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Hypoglykämie

Während der Behandlung mit Sunitinib wurden Verringerungen des Blutzuckers berichtet, die in

einigen Fällen klinisch symptomatisch waren und einen Krankenhausaufenthalt aufgrund von

Bewusstseinsverlust erforderlich machten. Im Falle einer symptomatischen Hypoglykämie sollte

die Sunitinib-Behandlung vorübergehend unterbrochen werden. Bei Diabetes-Patienten sollten die

Blutzuckerspiegel regelmäßig kontrolliert werden, um abschätzen zu können, ob zur Minimierung

des Risikos von Hypoglykämien die Antidiabetika-Dosierung angepasst werden muss (siehe

Abschnitt 4.8).

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d. h. es ist nahezu

„natriumfrei“.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Sunitinib erhöhen können

Auswirkungen von CYP3A4-Hemmern

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis Sunitinib zusammen mit dem stark wirksamen CYP3A4-

Hemmer Ketoconazol erhöhte bei gesunden Probanden die gemeinsame Maximalkonzentration

) von Sunitinib und seinem primären Metaboliten um 49 % und die Fläche unter der Kurve

(AUC

0-∞

) um 51 %.

Die Gabe von Sunitinib zusammen mit stark wirksamen CYP3A4-Hemmern (z. B. Ritonavir,

Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Grapefruitsaft) kann die Konzentrationen von Sunitinib

erhöhen.

Die Kombination mit CYP3A4-Hemmern muss daher vermieden oder eine alternative

Komedikation mit keinem oder nur geringem Potenzial für eine CYP3A4-Hemmung erwogen

werden.

Wenn das nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosis von Sunitinib unter sorgfältiger

Kontrolle der Verträglichkeit bis zu einem Minimum von 37,5 mg täglich bei GIST und mRCC

oder 25 mg täglich bei pNET zu verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Auswirkungen von BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)-Hemmern

Zu den Wechselwirkungen zwischen Sunitinib und BCRP-Hemmern stehen begrenzte klinische

Daten zur Verfügung und die Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen Sunitinib und anderen

BCRP-Hemmern kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Sunitinib verringern können

Auswirkungen von CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis Sunitinib zusammen mit dem CYP3A4-Induktor

Rifampicin verringerte bei gesunden Probanden die gemeinsame C

von Sunitinib und seinem

primären Metaboliten um 23 % und die AUC

0-∞

um 46 %.

Die Gabe von Sunitinib zusammen mit stark wirksamen CYP3A4-Induktoren (z. B. Dexamethason,

Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder pflanzlichen Produkten, die

Johanniskraut

[Hypericum perforatum]

enthalten) kann die Konzentrationen von Sunitinib

verringern. Die Kombination mit CYP3A4-Induktoren muss daher vermieden oder eine alternative

Komedikation mit keinem oder nur geringem Potenzial für eine CYP3A4-Induktion erwogen

werden. Wenn das nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosierung von Sunitinib unter

sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit in 12,5-mg-Schritten bis zu 87,5 mg pro Tag bei GIST

und mRCC oder 62,5 mg pro Tag bei pNET zu erhöhen (siehe Abschnitt 4.2).

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen angehalten werden, während der Behandlung mit Sunitinib

eine ausreichende Kontrazeption anzuwenden und nicht schwanger zu werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Studien mit Sunitinib bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien

haben eine Reproduktionstoxizität, einschließlich fetaler Missbildungen, gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Sunitinib darf während der Schwangerschaft oder bei Frauen ohne ausreichende

Kontrazeption nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfertigt ein

eventuelles Risiko für den Fetus. Wenn Sunitinib während der Schwangerschaft gegeben wird oder

wenn die Patientin schwanger wird, während sie mit Sunitinib behandelt wird, muss die Patientin

über das mögliche Risiko für den Fetus aufgeklärt werden.

Stillzeit

Sunitinib und/ oder seine Metaboliten werden bei Ratten in der Milch ausgeschieden. Es ist nicht

bekannt, ob Sunitinib oder sein primärer aktiver Metabolit beim Menschen in die Muttermilch

übergeht. Da Wirkstoffe häufig in der Muttermilch ausgeschieden werden und wegen des

Potenzials schwerer Nebenwirkungen beim gestillten Säugling, dürfen Frauen nicht stillen, solange

sie Sunitinib einnehmen.

Fertilität

Aufgrund präklinischer Ergebnisse besteht die Möglichkeit, dass die männliche und weibliche

Fruchtbarkeit durch eine Behandlung mit Sunitinib beeinträchtigt wird (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Sunitinib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Die Patienten müssen über ein mögliches Auftreten von Schwindel unter der

Behandlung mit Sunitinib informiert werden.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die schwersten Nebenwirkungen, einige davon tödlich, in Verbindung mit Sunitinib sind

Nierenversagen, Herzinsuffizienz, Lungenembolie, gastrointestinale Perforation und Hämorrhagie

(z. B. Atemwegs-, Gastrointestinaltrakt-, Tumor-, Harnwegs- oder Gehirnblutungen). Die

häufigsten Nebenwirkungen jeden Grades (bei Patienten in mRCC-, GIST und pNET-

Zulassungsstudien) schlossen verminderten Appetit, Beeinträchtigung des Geschmackssinns,

Hypertonie, Erschöpfung, gastrointestinale Störungen (z. B. Diarrhö, Übelkeit, Stomatitis,

Dyspepsie und Erbrechen), Verfärbung der Haut und palmar-plantares Erythrodysästhesie-

Syndrom ein. Diese Symptome können bei fortgesetzter Behandlung abnehmen. Während der

Behandlung kann sich eine Hypothyreose entwickeln. Hämatologische Störungen (z. B.

Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie) gehören zu den häufigsten Nebenwirkungen.

Ereignisse mit tödlichem Ausgang, die über die in Abschnitt 4.4 oder in Abschnitt 4.8 genannten

hinausgehen und möglicherweise auf Sunitinib zurückzuführen waren, umfassten u. a.

Multiorganversagen, disseminierte intravasale Koagulopathie, peritoneale Blutungen,

Nebenniereninsuffizienz, Pneumothorax, Schock und plötzlichen Tod.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die bei Patienten mit GIST, mRCC und mit pNET, in einem Datenset von

7.115 Patienten zusammengefasst, berichtet wurden, sind in der folgenden Tabelle nach

Organklasse, Häufigkeit und Schweregrad (NCI-CTCAE) aufgeführt. Nebenwirkungen, die in

klinischen Studien nach Markteinführung identifiziert wurden, sind ebenfalls eingeschlossen.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad

angegeben.

Die genannten Häufigkeiten entsprechen folgenden Inzidenzen: sehr häufig (≥ 1/10), häufig

(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten

(< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1.

Nebenwirkungen in klinischen Studien

Systemorga

nklasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht

bekannt

Infektionen

und

parasitäre

Erkrankun

gen

Virusinfektionen

Atemwegsinfekti

onen

Abszess

Pilzinfektionen

Harnwegsinfektio

Hautinfektion

Sepsis

Nekrotisieren

de Fasziitis

Bakterielle

Infektionen

Erkrankun

gen des

Blutes und

des

Lymphsyst

ems

Neutropenie

Thrombozyto

penie

Anämie

Leukopenie

Lymphopenie

Panzytopenie

Thrombotische

Mikroangiopathie

Erkrankun

gen des

Immunsyst

ems

Überempfindl

ichkeit

Angioödem

Endokrine

Erkrankun

gen

Hypothyreose

Hyperthyreos

Thyroiditis

Systemorga

nklasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht

bekannt

Stoffwechse

l- und

Ernährung

sstörungen

Appetit

vermindert

Dehydratation

Hypoglykämie

Tumorlyse-

Syndrom

Psychiatris

che

Erkrankun

gen

Schlaflosigkei

Depression

Erkrankun

gen des

Nervensyst

ems

Schwindelgef

ühl

Kopfschmerz

Beeinträchtig

ung des

Geschmackssi

Periphere

Neuropathie

Parästhesie

Hypästhesie

Hyperästhesie

Hirnblutung

Schlaganfall

Transitorische

ischämische

Attacke

Posteriores

reversibles

Enzephalopathie

Syndrom

Augenerkr

ankungen

Periorbitalödem

Lidödem

Verstärkte

Tränensekretion

Herzerkran

kungen

Myokardiale

Ischämie

Ejektionsfraktion

verringert

Kongestive

Herzinsuffizie

Myokardinfar

Herzinsuffizie

Kardiomyopat

Perikardergus

Verlängerung

des QT-

Intervalls im

Linksherzinsuffiz

ienz

Torsade de

pointes

Gefäßerkra

nkungen

Hypertonie

Tiefe

Venenthrombose

Hitzewallung

Hitzegefühl

Tumorblutung

Aneurysmen

und Arterien-

dissektionen

Erkrankun

gen der

Atemwege,

des

Brustraums

und

Mediastinu

ms

Dyspnoe

Nasenbluten

Husten

Lungenembolie

Pleuraerguss

Hämoptyse

Belastungsdyspn

Schmerzen im

Oropharynx

Nasenverstopfun

Trockene

Nasenschleimhau

Lungenblutun

Respiratorisch

e Insuffizienz

Systemorga

nklasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht

bekannt

Erkrankun

gen des

Gastrointes

tinaltrakts

Stomatitis

Abdominalsch

merz

Erbrechen

Diarrhö

Dyspepsie

Übelkeit

Obstipation

Gastroösophageal

Refluxerkrankun

Dysphagie

Gastrointestinalbl

utung

Ösophagitis

Aufgeblähter

Bauch

Abdominale

Beschwerden

Rektalblutung

Zahnfleischbluten

Mundulzeration

Proktalgie

Cheilitis

Hämorrhoiden

Glossodynie

Mundschmerzen

Mundtrockenheit

Flatulenz

Orale

Beschwerden

Aufstoßen

Gastrointestin

Perforation

Pankreatitis

Analfistel

Colitis

Leber-und

Gallenerkr

ankungen

Leberversage

Cholezystitis

Leberfunktion

abnormal

Hepatitis

Erkrankun

gen der

Haut und

des

Unterhautz

ellgewebes

Hautverfärbun

Palmar-

plantares

Erythrodysäst

hesie-

Syndrom

Ausschlag

Änderungen

der Haarfarbe

Trockene

Haut

Exfoliation der

Haut

Hautreaktion

Ekzem

Blase

Erythem

Alopezie

Akne

Juckreiz

Hauthyperpigmen

tierung

Hautläsion

Hyperkeratose

Dermatitis

Nagelerkrankung

Erythema

multiforme

Stevens-Johnson-

Syndrom

Pyoderma

gangraenosum

Toxisch-

epidermale

Nekrolyse

Skelettmus

kulatur-,

Bindegewe

bs- und

Knochener

krankunge

n

Schmerz in

einer

Extremität

Arthralgie

Rückenschme

rzen

Schmerzen des

Muskel- und

Skelettsystems

Muskelspasmen

Myalgie

Muskelschwäche

Osteonekrose

des Kiefers

Fistel

Rhabdomyolyse

Myopathie

Systemorga

nklasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht

bekannt

Erkrankun

gen der

Nieren und

Harnwege

Nierenversagen

Nierenversagen

akut

Chromurie

Proteinurie

Harnwegsblut

Nephrotisches

Syndrom

Allgemeine

Erkrankun

gen und

Beschwerde

n am

Verabreich

ungsort

Schleimhaute

ntzündung

Erschöpfung

Ödem

Fieber

Schmerzen im

Brustkorb

Schmerzen

Grippeähnliche

Erkrankung

Schüttelfrost

Verzögerte

Wundheilung

Untersuchu

ngen

Vermindertes

Körpergewicht

Leukozytenzahl

erniedrigt

Lipase erhöht

Verminderte

Thrombozytenza

Hämoglobin

erniedrigt

Amylase erhöht

Aspartat-

Aminotransferase

erhöht

Alanin-

Aminotransferase

erhöht

Kreatinin im Blut

erhöht Blutdruck

erhöht

Harnsäure im

Blut erhöht

Kreatinkinase

im Blut erhöht

Thyreotropin

im Blut erhöht

Ereignis kann letal verlaufen.

Die folgenden Ausdrücke wurden zusammengefasst:

Nasopharyngitis und oraler Herpes

Bronchitis, Infektion der unteren Atemwege, Pneumonie und Atemwegsinfektion

Abszess, Abszess an Gliedmaßen, Analabszess, Zahnfleischabszess, Leberabszess,

Pankreasabszess, perinealer Abszess, perirektaler Abszess, rektaler Abszess, subkutaner

Abszess und Zahnabszess

Candidose des Ösophagus und orale Candidose

Cellulitis und Hautinfektion

Sepsis und septischer Schock

Abdominalabszess, Abdominalsepsis, Divertikulitis und Osteomyelitis

Thrombotische Mikroangiopathie, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, hämolytisch-

urämisches Syndrom

Verminderter Appetit und Appetitlosigkeit

Dysgeusie, Ageusie und Geschmacksstörung

Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, instabile Angina pectoris,

Koronararterienverschluss, myokardiale Ischämie

Ejektionsfraktion verringert/ abnormal

Akuter Myokardinfarkt, Myokardinfarkt, stummer Myokardinfarkt

Schmerzen im Oropharynx und Pharyngolaryngealschmerz

Stomatitis und aphthöse Stomatitis

Bauchschmerzen, Schmerzen im Unterbauch und Schmerzen im Oberbauch

Gastrointestinale Perforation und Darmperforation

Colitis und ischämische Colitis

Cholezystitis und Cholezystitis ohne Gallensteine

Gelbe Hautfarbe, Hautverfärbung und Pigmentierungsstörung

Psoriasiforme Dermatitis, exfoliativer Hautausschlag, Ausschlag, erythematöser

Hautausschlag, follikulärer Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag,

makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag und Ausschlag mit Juckreiz

Hautreaktionen und Hauterkrankung

Veränderung der Nägel und Verfärbung der Nägel

Erschöpfung und Kraftlosigkeit

Gesichtsödeme, Ödeme und peripheres Ödem

Amylase und erhöhte Amylase

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Es wurden Fälle von schweren Infektionen (mit oder ohne Neutropenie) einschließlich Fälle mit

letalem Verlauf berichtet. Es wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis berichtet, die auch das

Perineum einschloss und manchmal einen letalen Verlauf nahm (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Eine Verminderung der absoluten Neutrophilenzahl vom Schweregrad 3 bzw. 4 wurde bei 10 %

bzw. 1,7 % der Patienten in der Phase-III-Studie bei GIST, bei 16 % bzw. 1,6 % der Patienten in

der Phase-III-Studie bei mRCC und bei 13 % bzw. 2,4 % der Patienten in der Phase-III-Studie bei

pNET berichtet. Eine Verminderung der Thrombozytenzahl vom Schweregrad 3 bzw. 4 wurde bei

3,7 % bzw. 0,4 % der Patienten in der Phase-III-Studie bei GIST, bei 8,2 % bzw. 1,1 % der

Patienten in der Phase-III-Studie bei mRCC und bei 3,7 % bzw. 1,2 % der Patienten in der Phase-

III-Studie bei pNET berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In einer Phase-III-Studie bei GIST kam es bei 18 % der Sunitinib-Patienten und bei 17 % der

Patienten unter Placebo zu Blutungen. Von den Patienten, die Sunitinib wegen nicht

vorbehandeltem mRCC erhielten, wiesen 39 % Blutungen auf im Vergleich zu 11 % bei den

Patienten unter Interferon-α (IFN-α). Im Vergleich zu 5 (1,7 %) der Patienten unter IFN-α kam es

unter Sunitinib bei 17 Patienten (4,5 %) zu Blutungen des Grads 3 oder stärker. Bei den Patienten,

die Sunitinib wegen zytokinrefraktärer mRCC erhielten, kam es bei 26 % zu Blutungen. Blutungen

(Nasenbluten nicht eingeschlossen) wurden bei 21,7 % der Patienten berichtet

,

die Sunitinib in der

Phase-III-Studie bei pNET erhielten, im Vergleich zu 9,85 % der Patienten, die Placebo erhielten

(siehe Abschnitt 4.4).

Eine Tumorhämorrhagie trat in klinischen Studien bei ca. 2 % der Patienten mit GIST auf.

Erkrankungen des Immunsystems

Es wurden Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Angioödemen, berichtet

(siehe Abschnitt 4.4).

Endokrine Erkrankungen

Bei 7 Sunitinib-Patienten (4 %) in den zwei mRCC-Studien bei zytokinrefraktären Patienten wurde

Hypothyreose als Nebenwirkung berichtet; in der mRCC-Studie mit nicht vorbehandelten Patienten

bei 61 Sunitinib-Patienten (16 %) und bei 3 Patienten (< 1 %) im IFN-α-Arm.

Bei weiteren 4 Patienten (2 %) mit zytokinrefraktärem mRCC wurde eine Erhöhung des

thyroidstimulierenden Hormons (TSH) berichtet. Insgesamt hatten 7 % der mRCC-Patienten

entweder klinische oder blutchemische Hinweise auf eine therapiebedingte Hypothyreose. Eine

erworbene Hypothyreose wurde bei 6,2 % der GIST-Patienten unter Sunitinib gegenüber 1 % der

Patienten unter Placebo beobachtet. In der Phase-III-Studie bei pNET wurde Hypothyreose bei

6 Patienten (7,2 %) berichtet, die Sunitinib erhielten, und bei 1 Patienten (1,2 %) unter Placebo.

Die Schilddrüsenfunktion wurde prospektiv in 2 Studien mit Brustkrebspatienten überwacht;

Sunitinib ist für die Therapie bei Brustkrebs nicht zugelassen. In einer Studie wurde bei

15 Patienten (13,6 %), die Sunitinib erhielten, und bei 3 Patienten (2,9 %), die mit einer

Standardtherapie behandelt wurden, Hypothyreose berichtet. Eine Blut-TSH-Erhöhung wurde bei

1 Patienten (0,9 %), der Sunitinib erhielt, und keinem Patienten, der mit einer Standardtherapie

behandelt wurde, berichtet. Hyperthyreose wurde bei keinem Patienten, der Sunitinib erhielt, und

bei 1 Patienten (1,0 %), der mit einer Standardtherapie behandelt wurde, berichtet. In der anderen

Studie wurde bei insgesamt 31 Patienten (13 %), die Sunitinib erhielten, und bei 2 Patienten

(0,8 %), die Capecitabin erhielten, Hypothyreose berichtet. Eine Blut-TSH-Erhöhung wurde bei

12 Patienten (5,0 %), die Sunitinib erhielten, und keinem Patienten, der Capecitabin erhielt,

berichtet. Hyperthyreose wurde bei 4 Patienten (1,7 %), die Sunitinib erhielten, und keinem

Patienten, der Capecitabin erhielt, berichtet. Eine Blut-TSH-Erniedrigung wurde bei 3 Patienten

(1,3 %), die Sunitinib erhielten, und keinem Patienten, der Capecitabin erhielt, berichtet. Eine T4-

Erhöhung wurde bei 2 Patienten (0,8 %), die Sunitinib erhielten, und 1 Patienten (0,4 %), der

Capecitabin erhielt, berichtet. Eine T3-Erhöhung wurde bei 1 Patienten (0,8 %), der Sunitinib

erhielt, und keinem Patienten, der Capecitabin erhielt, berichtet. Sämtliche Ereignisse, die in

Zusammenhang mit der Schilddrüse berichtet wurden, waren Grad 1 bis 2 (siehe Abschnitt 4.4).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Eine höhere Inzidenzrate von hypoglykämischen Ereignissen wurde bei Patienten mit pNET im

Vergleich zu mRCC- und GIST-Patienten berichtet. Gleichwohl, viele dieser in klinischen Studien

beobachteten Nebenwirkungen wurden nicht auf die Studienbehandlung zurückgeführt (siehe

Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems

In klinischen Studien und aus Erfahrungen durch Marktüberwachung von Sunitinib gab es wenige

Berichte (< 1 %), in einigen Fällen mit letalem Verlauf, über Patienten mit epileptischen Anfällen

und radiologisch nachgewiesenem PRES. Epileptische Anfälle wurden bei Patienten mit oder ohne

radiologisch nachgewiesenen Gehirnmetastasen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Herzerkrankungen

Eine Verringerung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) um ≥ 20 % und unter den

unteren Normalwert wurde in klinischen Studien bei ca. 2 % der mit Sunitinib behandelten GIST-

Patienten, bei 4 % der zytokinrefraktären mRCC-Patienten und bei 2 % der mit Placebo

behandelten GIST-Patienten berichtet. Diese LVEF-Verringerungen scheinen nicht progredient

verlaufen zu sein und verbesserten sich oft unter fortgesetzter Therapie. In der Studie zum nicht

vorbehandelten mRCC hatten 27 % der Sunitinib-Patienten und 15 % der Patienten unter IFN-α

einen LVEF-Wert unterhalb des unteren Normalwerts. Bei 2 (< 1 %) der Patienten, die Sunitinib

erhielten, wurde eine dekompensierte Herzinsuffizienz diagnostiziert.

Bei den GIST-Patienten wurden eine „Herzinsuffizienz“, „dekompensierte Herzinsuffizienz“ oder

„Linksherzinsuffizienz“ bei 1,2 % der mit Sunitinib behandelten Patienten und 1 % der Placebo-

Patienten berichtet. In der pivotalen Phase-III-Studie bei GIST (n = 312) wurden

behandlungsbedingte kardiale Reaktionen mit tödlichem Ausgang in jedem Behandlungsarm

(sowohl bei Sunitinib als auch unter Placebo) bei 1 % der Patienten berichtet. In einer Phase-II-

Studie bei Patienten mit zytokinrefraktärem mRCC kam es bei 0,9 % der Patienten zu einem

therapiebedingten tödlichen Herzinfarkt. In der Phase-III-Studie bei nicht vorbehandelten Patienten

mit mRCC kam es bei 0,6 % der Patienten im IFN-α-Arm und bei keinem Patienten unter Sunitinib

zu kardialen Ereignissen mit tödlichem Ausgang. In der Phase-III-Studie bei pNET kam es bei

einem (1 %) Patienten, der Sunitinib erhielt, zu einem therapiebedingten tödlichen Herzinfarkt.

Gefäßerkrankungen

Hypertonie

In klinischen Studien war Hypertonie eine sehr häufig beobachtete Nebenwirkung. Bei etwa 2,7 %

der Patienten mit Hypertonie wurde die Sunitinib-Dosis verringert oder die Gabe vorübergehend

ausgesetzt. Bei keinem dieser Patienten kam es zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung mit

Sunitinib. Eine schwere Hypertonie (> 200 mmHg systolisch oder 110 mmHg diastolisch) wurde

bei 4,7 % der Patienten mit soliden Tumoren berichtet. Im Vergleich zu 3,6 % der Patienten unter

IFN-α kam es unter Sunitinib bei ca. 33,9 % der Patienten, die Sunitinib bei nicht vorbehandeltem

mRCC erhielten, zu einer Hypertonie. Unter Sunitinib kam es bei 12 % der nicht vorbehandelten

Patienten zu einer schweren Hypertonie, unter IFN-α betrug dieser Anteil < 1 %. Hypertonie wurde

bei 26,5 % der Patienten berichtet, die in einer Phase-III-Studie bei pNET Sunitinib erhielten,

verglichen mit 4,9 % der Patienten, die Placebo erhielten. Schwere Hypertonie trat bei 10 % der

Patienten mit pNET auf, die Sunitinib erhielten, und bei 3 % der Patienten unter Placebo.

Venöse thromboembolische Ereignisse

Bei rund 1,0 % der Patienten mit soliden Tumoren, die Sunitinib u. a. bei GIST und RCC in

klinischen Studien erhielten, wurde über behandlungsbedingte venöse thromboembolische

Ereignisse berichtet.

In einer Phase-III-Studie bei GIST kam es bei 7 Sunitinib-Patienten (3 %) und bei keinem der

Patienten unter Placebo zu venösen thromboembolischen Ereignissen. Bei 5 dieser 7 handelte es

sich um tiefe Venenthrombosen Grad 3 und bei 2 um Grad 1 oder 2. 4 der 7 GIST-Patienten

brachen die Behandlung nach dem ersten Auftreten der tiefen Venenthrombosen ab.

Bei 13 Patienten (3 %), die Sunitinib in der Phase-III-Studie bei nicht vorbehandeltem mRCC

erhielten, und bei 4 Patienten (2 %) in den 2 mRCC-Studien bei zytokinrefraktären Patienten

wurden venöse thromboembolische Ereignisse berichtet. 9 dieser Patienten hatten dabei eine

Lungenembolie, 1 Patient Grad 2 und 8 Patienten Grad 4. 8 dieser Patienten hatten eine tiefe

Venenthrombose, 1 Patient Grad 1, 2 Patienten Grad 2, 4 Patienten Grad 3 und 1 Patient Grad 4.

Bei 1 dieser Patienten mit Lungenembolie aus der mRCC-Studie erfolgte eine

Dosierungsunterbrechung.

Bei Patienten mit nicht vorbehandeltem mRCC, die IFN-α erhielten, traten 6 venöse

thromboembolische Ereignisse (2 %) auf. Bei 1 Patienten (< 1 %) kam es zu einer tiefen

Venenthrombose Grad 3, und 5 Patienten (1 %) erlitten eine Lungenembolie, alle mit Grad 4.

Venöse thromboembolische Ereignisse wurden bei 1 (1,2 %) Patienten im Sunitinib-Arm und bei 5

(6,1 %) der Patienten im Placebo-Arm der Phase-III-Studie bei pNET berichtet. 2 dieser Patienten

unter Placebo hatten eine tiefe Venenthrombose, 1 mit Grad 2 und 1 mit Grad 3.

In den GIST-, mRCC- und pNET-Studien zur Marktzulassung wurde über keinen Fall mit

tödlichem Ausgang berichtet. Fälle mit tödlichem Ausgang wurden im Zuge der

Marktüberwachung beobachtet.

In den Phase-III-Studien mit Sunitinib wurde eine Lungenembolie bei etwa 3,1 % der Patienten mit

GIST und bei etwa 1,2 % der Patienten mit mRCC beobachtet. In der Phase-III-Studie wurde bei

Patienten mit pNET, die Sunitinib erhielten, keine Lungenembolie berichtet. Im Zuge der

Marktüberwachung wurden seltene Fälle mit tödlichem Ausgang beobachtet.

Patienten mit Lungenembolie in den letzten 12 Monaten wurden von klinischen Studien mit

Sunitinib ausgeschlossen.

Bei etwa 17,8 % der mit Sunitinib in klinischen Studien behandelten Patienten mit GIST, bei etwa

26,7 % der Patienten mit mRCC und bei 12 % der Patienten mit pNET kam es in den Phase-III-

Studien zur Marktzulassung zu pulmonalen Ereignissen (z. B. Dyspnoe, Pleuraerguss,

Lungenembolie oder Lungenödem).

Bei etwa 22,2 % der mit Sunitinib in klinischen Studien behandelten Patienten mit soliden

Tumoren, einschließlich der GIST- und mRCC-Patienten, wurde über das Auftreten von

pulmonalen Ereignissen berichtet.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Eine Pankreatitis wurde gelegentlich (< 1 %) bei Patienten, die Sunitinib wegen GIST oder mRCC

erhielten, beobachtet. In der Phase-III-Studie bei pNET wurde keine therapiebedingte Pankreatitis

berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In der Phase-III-Studie bei GIST traten unter Placebo gastrointestinale Blutungen mit tödlichem

Verlauf bei 0,98 % der Patienten auf.

Leber- und Gallenerkrankungen

Hepatische Dysfunktion wurde berichtet und kann Anomalien der Leberfunktionstests, Hepatitis

oder Leberversagen einschließen (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Fälle von Pyoderma gangraenosum, generell reversibel nach Absetzen von Sunitinib, wurden

berichtet (siehe auch Abschnitt 4.4).

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen

Es wurden Fälle von Myopathie und/ oder Rhabdomyolyse berichtet, in einigen Fällen mit akutem

Nierenversagen. Patienten mit Symptomen einer Muskeltoxizität müssen nach den üblichen

medizinischen Standards behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden Fälle von Fistelbildung – manchmal mit Tumornekrose und -regression assoziiert –

berichtet, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden Fälle von Osteonekrose des Kiefers bei Patienten berichtet, die mit Sunitinib behandelt

wurden. Die meisten dieser Fälle traten bei Patienten auf, die identifizierte Risikofaktoren für

Osteonekrose des Kiefers hatten, insbesondere die Exposition mit intravenösen Bisphosphonaten

und/ oder Dentalerkrankungen in der Vorgeschichte, die einen invasiven dentalen Eingriff

erforderten (siehe auch Abschnitt 4.4).

Untersuchungen

Daten aus präklinischen Studien (

in vitro

in vivo

) mit Dosen über der empfohlenen

Humandosis weisen darauf hin, dass Sunitinib das Potenzial besitzt, den kardialen

Repolarisierungsprozess des Aktionspotenzials zu verlangsamen (z. B. Verlängerung des QT-

Intervalls).

Bei 450 Patienten mit soliden Tumoren kam es bei 0,5 % zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls

auf über 500 msec und bei 1,1 % zu Veränderungen von mehr als 60 msec gegenüber dem

Ausgangswert. Diese beiden Parameter werden als möglicherweise signifikante Veränderungen

angesehen. Es hat sich gezeigt, dass Sunitinib bei etwa dem Doppelten der therapeutischen

Konzentration das QTcF-Intervall verlängert (Fridericia-Korrektur des QT-Intervalls).

In einer Studie mit 24 Patienten im Alter von 20–87 Jahren im fortgeschrittenen Krankheitsstadium

wurde die Verlängerung des QTc-Intervalls untersucht. Unter Zuhilfenahme der tagesbezogenen

Korrekturmethode für den Ausgangswert ergaben die Studien, dass Sunitinib in therapeutischen

Konzentrationen (Tag 3) das QTc beeinflusst (definiert als mittlere placeboadjustierte

Veränderung > 10 msec mit einer 90 %-Konfidenzintervall [KI]-Obergrenze > 15 msec) und unter

Zuhilfenahme beider Korrekturmethoden für den Ausgangswert bei höheren als den

therapeutischen Konzentrationen (Tag 9). Kein Patient hatte einen QTc-Wert > 500 msec. Obwohl

24 Stunden nach der Einnahme an Tag 3 (d. h. bei der therapeutischen Plasmakonzentration, die

man bei der empfohlenen Initialdosis von 50 mg erwarten kann) mit der tagesbezogenen

Korrekturmethode für den Ausgangswert eine Wirkung auf das QTcF-Intervall festgestellt wurde,

ist die klinische Signifikanz dieses Befunds unklar.

Ausgehend von Serienanalysen von EKG-Aufzeichnungen entwickelte sich weder bei

therapeutischer noch bei einer höheren als der therapeutischen Exposition bei den Patienten in der

auswertbaren oder

intent-to-treat

(ITT)-Population eine „schwere“ (d. h. ≥ Grad 3 entsprechend

Common Terminology Criteria for Adverse Events

[CTCAE] Version 3.0) Verlängerung des QTc-

Intervalls.

Bei therapeutischen Plasmakonzentrationen betrug die maximale mittlere Änderung des QTcF-

Intervalls (Fridericia Korrektur) vom Ausgangswert 9,6 msec (90 %-KI: 15,1 msec). Bei etwa den

doppelten therapeutischen Konzentrationen betrug die maximale Änderung des QTcF-Intervalls

vom Ausgangswert 15,4 msec (90 %-KI: 22,4 msec). Bei 400 mg Moxifloxacin, das als

Positivkontrolle eingesetzt wurde, zeigte sich eine maximale mittlere Änderung des QTcF-

Intervalls vom Ausgangswert von 5,6 msec. Eine Auswirkung auf das QTc-Intervall größer als

Grad 2 (CTCAE Version 3.0) trat bei keinem Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4).

Langzeitsicherheit bei Patienten mit mRCC

Die Langzeitsicherheit von Sunitinib bei Patienten mit mRCC wurde in 9 abgeschlossenen

klinischen Studien analysiert, in denen es als Erstlinientherapie bei Bevacizumab-refraktärem und

zytokinrefraktärem mRCC in 5.739 Patienten eingesetzt wurde, von denen 807 (14 %) ≥ 2 bis zu

6 Jahre lang behandelt wurden. Bei den 807 Patienten mit Langzeitbehandlung mit Sunitinib traten

die meisten behandlungsbedingten Nebenwirkungen zu Beginn der Behandlung in den ersten

6 Monaten bis zu 1 Jahr auf und stabilisierten sich dann bzw. nahmen in ihrer Häufigkeit im Laufe

der Zeit ab, mit der Ausnahme der Hypothyreose, deren Häufigkeit im Zeitverlauf allmählich

zunahm, mit neuen Fällen im Zeitraum von 6 Jahren. Eine Langzeitbehandlung mit Sunitinib

wurde nicht mit neuartigen behandlungsbedingten Nebenwirkungen in Verbindung gebracht.

Kinder und Jugendliche

Das Sicherheitsprofil von Sunitinib wurde wie folgt aus einer Dosiseskalationsstudie der Phase I,

einer offenen Phase-II-Studie, einer einarmigen Phase-I/II-Studie und aus Publikationen abgeleitet.

Eine Dosiseskalationsstudie der Phase I zu oralem Sunitinib wurde bei 35 Patienten, bestehend aus

30 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 3–17 Jahren) und 5 jungen Erwachsenen (im Alter von

18–21 Jahren) mit refraktären soliden Tumoren durchgeführt, wobei die Mehrheit die

Primärdiagnose eines Hirntumors aufwiesen. Bei allen Studienteilnehmern traten Nebenwirkungen

auf, von denen die meisten einen schweren Intensitätsgrad (Toxizitätsgrad ≥ 3) aufwiesen und

kardiale toxische Reaktionen miteinschlossen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren

gastrointestinale (GI-)Toxizität, Neutropenie, Fatigue und ALT-Anstieg. Das Risiko für kardiale

Nebenwirkungen schien bei pädiatrischen Patienten mit vorheriger Behandlung mit kardialer

Strahlentherapie oder Anthrazyklinen höher zu sein, als bei Patienten ohne vorherige Behandlung.

Bei diesen pädiatrischen Patienten ohne vorherige Behandlung mit Anthrazyklinen oder kardialer

Strahlentherapie wurde die maximal verträgliche Dosis (maximum tolerated dose, MTD) ermittelt

(siehe Abschnitt 5.1).

Eine offene Phase-II-Studie wurde bei 29 Patienten, bestehend aus 27 Kindern und Jugendlichen

(im Alter von 3–16 Jahren) und 2 jungen Erwachsenen (im Alter von 18–19 Jahren) mit

rezidivierendem/progressivem/refraktärem hochmalignem Gliom (high grade glioma, HGG) oder

Ependymom durchgeführt. Nebenwirkungen des Grads 5 traten in keiner Gruppe auf. Die

häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (≥ 10 %) waren eine verringerte

Neutrophilenzahl (6 [20,7 %] Patienten) und intrakranielle Blutungen (3 [10,3 %] Patienten).

Eine einarmige Phase-I/II-Studie wurde bei 6 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 13–

16 Jahren) mit fortgeschrittenem, nicht resezierbarem GIST durchgeführt. Die häufigsten

Nebenwirkungen waren Diarrhö, Übelkeit, verringerte Leukozytenzahl, Neutropenie und

Kopfschmerzen bei je 3 Patienten (50 %). Der Schweregrad betrug überwiegend 1 oder 2. Vier von

6 Patienten (66,7 %) hatten behandlungsbedingte Nebenwirkungen des Grades 3–4

(Hypophosphatämie, Neutropenie und Thrombozytopenie 3. Grades bei je 1 Patienten und

Neutropenie 4. Grades bei 1 Patienten). In der Studie wurden keine schwerwiegenden

Nebenwirkungen oder Nebenwirkungen des Grades 5 gemeldet. Sowohl in der klinischen Studie,

als auch in Veröffentlichungen stimmte das Sicherheitsprofil mit dem bekannten Sicherheitsprofil

bei Erwachsenen überein.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung

dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-

Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Für eine Überdosierung mit Sunitinib gibt es kein spezifisches Antidot, und die Behandlung der

Überdosierung muss durch allgemeine, unterstützende Maßnahmen erfolgen. Falls angezeigt kann

eine Entfernung des noch nicht resorbierten Wirkstoffs durch Erbrechen oder eine Magenspülung

erreicht werden. Es wurden Fälle von Überdosierung berichtet; einige Fälle waren mit

Nebenwirkungen assoziiert, die mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Sunitinib

übereinstimmen.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere Proteinkinase-Inhibitoren;

ATC-Code: L01XE01

Wirkmechanismus

Sunitinib hemmt verschiedene Rezeptortyrosinkinasen (RTKs), die mit dem Tumorwachstum, der

Angioneogenese und der Entwicklung von Metastasen bei Krebserkrankungen in Verbindung

gebracht werden. Sunitinib ist ein Hemmer der PDGF (

platelet-derived growth factor

)-Rezeptoren

α und β, der vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor Rezeptoren (VEGFR1, VEGFR2 und

VEGFR3), des KIT (Stammzellfaktor)-Rezeptors, des FLT3 (

Fms-like tyrosine kinase

)-Rezeptors,

des CSF-1 (koloniestimulierenden Faktors)-Rezeptors und des RET (

rearranged during

transfection

)-Rezeptors. Der primäre Metabolit entwickelte in biochemischen und zellulären

Untersuchungssystemen eine mit Sunitinib vergleichbare Wirkstärke.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Sunitinib wurden bei der Behandlung von Patienten

mit GIST untersucht, die gegen Imatinib resistent waren (bei denen es z. B. unter oder nach der

Behandlung mit Imatinib zu einem Krankheitsprogress kam) oder die Imatinib nicht vertrugen (bei

denen es unter der Behandlung mit Imatinib beispielsweise zu schwerwiegenden Toxizitäten

gekommen war, die eine weitere Behandlung ausschlossen), bei der Behandlung von Patienten mit

mRCC und bei der Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem pNET.

Bei GIST wurde die Wirksamkeit anhand der Zeit bis zur Tumorprogression (

Time to Tumour

Progression

, TTP) und einer Verlängerung des Überlebens festgestellt, bei nicht vorbehandeltem

und zytokinrefraktärem mRCC anhand des progressionsfreien Überlebens (

Progression-Free

Survival,

PFS) bzw. der objektiven Ansprechraten (

Objective Response Rate,

ORR) und bei pNET

anhand des PFS.

Gastrointestinale Stromatumoren

In einer initialen, offenen Dosisfindungsstudie wurden Patienten mit GIST, nach einem Versagen

von Imatinib (mediane tägliche Maximaldosis: 800 mg) aufgrund Resistenz oder Unverträglichkeit,

untersucht. Mit verschiedenen Dosierungen und Behandlungsschemata wurden 97 Patienten in die

Studie aufgenommen; 55 Patienten erhielten 50 mg Sunitinib entsprechend dem empfohlenen

Behandlungsschema 4 Wochen mit und 2 Wochen ohne Medikation (4/2-Schema).

In dieser Studie betrug die mediane TTP 34,0 Wochen (95 %-KI: 22,0; 46,0).

Bei Patienten mit GIST wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-

Studie mit Sunitinib durchgeführt, die Imatinib entweder nicht vertrugen oder bei denen es

während oder nach der Behandlung (mediane tägliche Maximaldosis: 800 mg) zu einer Progression

gekommen war. In dieser Studie erhielten 312 Patienten randomisiert (2:1) entweder 50 mg

Sunitinib oder Placebo (207 Patienten erhielten Sunitinib und 105 Patienten Placebo) als orale

Gabe einmal täglich nach dem 4/2-Schema bis zur Progression der Krankheit oder einem

Studienabbruch aus anderen Gründen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Zeit

bis zur Progression, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines

objektiven Tumorwachstums. Zum Zeitpunkt der vorab festgelegten Zwischenauswertung betrug

die mediane Zeit bis zur Tumorprogression nach Auswertung der Prüfärzte 28,9 Wochen (95 %-KI:

21,3; 34,1) und 27,3 Wochen (95 %-KI: 16,0; 32,1) in der unabhängigen Auswertung. Sie war

damit signifikant länger als die unter Placebo mit 5,1 Wochen (95 %-KI: 4,4; 10,1) nach

Auswertung der Prüfärzte und 6,4 Wochen (95 %-KI: 4,4; 10,0) in der unabhängigen Auswertung.

Der Unterschied bezüglich des Gesamtüberlebens (

Overall Survival

, OS) war statistisch signifikant

zu Gunsten von Sunitinib (Hazard Ratio [HR]: 0,491 [95 %-KI: 0,290; 0,831]); im Vergleich zum

Sunitinib-Arm war für die Patienten im Placebo-Arm das Risiko zu sterben doppelt so hoch.

Nach der Zwischenauswertung von Wirksamkeit und Sicherheit wurde die Studie auf Empfehlung

des Ausschusses zur Überwachung der Daten und Sicherheit (

Data and Safety Monitoring Board,

DSMB) entblindet und den Patienten im Placebo-Arm wurde eine nicht verblindete Behandlung

mit Sunitinib angeboten.

In der offenen Therapiephase der Studie erhielten insgesamt 255 Patienten Sunitinib, von denen 99

zuvor mit Placebo behandelt worden waren.

Wie Tabelle 2 zu entnehmen ist, bestätigt die Analyse der primären und sekundären Endpunkte in

der offenen Phase der Studie die Ergebnisse zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung:

Tabelle 2.

Zusammenfassung der Wirksamkeits-Endpunkte (ITT-Population) bei GIST

Doppelblinde Behandlungsphase

a

Median (95 %-KI)

Hazard Ratio

Auf Sunitinib

umgestellte

Placebo-

Gruppe

b

Endpunkte

Sunitinib

Placebo

(95 %-KI)

p-Wert

Primär:

(Wochen)

Zwischen-

auswertung

27,3

(16,0; 32,1)

(4,4; 10,0)

0,329

(0,233; 0,466)

< 0,001

Final

26,6

(16,0; 32,1)

(4,4; 10,0)

0,339

(0,244; 0,472)

< 0,001

10,4

(4,3; 22,0)

Sekundär:

(Wochen)

Zwischen-

auswertung

24,1

(11,1; 28,3)

(4,4; 9,9)

0,333

(0,238; 0,467)

< 0,001

Final

22,9

(10,9; 28,0)

(4,4; 9,7)

0,347

(0,253; 0,475)

< 0,001

ORR (%)

Zwischen-

auswertung

(3,7; 11,1)

0 (-)

0,006

Final

(3,8; 10,5)

0 (-)

0,004

10,1

(5,0; 17,8)

OS (Wochen)

Zwischen-

auswertung

0,491

(0,290; 0,831)

0,007

Final

72,7

(61,3; 83,0)

64,9

(45,7; 96,0)

0,876

(0,679; 1,129)

0,306

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, ITT =

intent-to-treat

, NA = nicht zutreffend (

not

applicable

), ORR = objektive Ansprechrate (

objective response rate

), OS = Gesamtüberleben

overall survival

), PFS = progressionsfreies Überleben (

progression-free survival

), TTP = Zeit bis

zur Tumorprogression (

time to tumour progression

Die Ergebnisse der doppelblinden Behandlungsphase stammen aus der ITT-Population mit

zentraler radiologischer Auswertung, wenn verfügbar.

Wirksamkeit bei den 99 Personen, die nach dem Entblinden von Placebo zu Sunitinib wechselten.

Bewertungsgrundlage war die aktuelle Situation beim Wechsel, die weitere

Wirksamkeitsbewertung erfolgte durch den Prüfarzt.

Die PFS-Angaben der Zwischenauswertung wurden nach einer Neuberechnung der Originaldaten

aktualisiert.

Die Ergebnisse für ORR stellen Prozent der Personen mit bestätigter Wirksamkeit bei 95 %-KI

dar.

Da die vorgesehene Beobachtungszeit noch nicht erreicht ist, liegt noch kein Medianwert vor.

Im Sunitinib- bzw. Placebo-Arm lag das mediane Gesamtüberleben bei der ITT-Population bei

72,7 Wochen bzw. bei 64,9 Wochen (HR: 0,876; 95 %-KI: 0,679; 1,129; p = 0,306). In dieser

Analyse waren dem Placebo-Arm auch die Patienten zugeordnet, die nach Placebo in der offenen

Behandlungsphase Sunitinib erhielten.

Nicht vorbehandeltes metastasiertes Nierenzellkarzinom

Bei Patienten mit nicht vorbehandeltem mRCC wurde eine internationale, randomisierte,

multizentrische Phase-III-Studie durchgeführt, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Sunitinib

mit IFN-α verglich. 750 Patienten wurden hierbei randomisiert 1:1 auf die Behandlungsarme

verteilt.

Behandelt wurden sie entweder mit Sunitinib in wiederkehrenden 6-Wochen-Zyklen, bestehend aus

4 Wochen mit 50 mg oral einmal täglich, gefolgt von einer 2-wöchigen Therapiepause (4/2-

Schema) oder mit IFN-α in Form von subkutanen Injektionen zu 3 Millionen Einheiten in der 1.

Woche, 6 Millionen Einheiten in der 2. Woche, 9 Millionen Einheiten in der 3. Woche sowie

danach an 3 nicht aufeinander folgenden Tagen pro Woche.

Die mediane Behandlungsdauer betrug 11,1 Monate (Bereich: 0,4–46,1) für die Sunitinib-

Behandlung und 4,1 Monate (Bereich: 0,1–45,6) für die IFN-α-Behandlung. Behandlungsbedingte

schwerwiegende Nebenwirkungen (

treatment-related serious adverse events

[TRSAEs]) wurden

bei 23,7 % der Patienten berichtet, die Sunitinib erhielten, und bei 6,9 % der Patienten, die IFN-α

erhielten. Jedoch lagen die Abbruchraten aufgrund der Nebenwirkungen bei 20 % für Sunitinib und

23 % für IFN-α. Dosisunterbrechungen traten bei 202 Patienten (54 %) unter Sunitinib und bei

141 Patienten (39 %) unter IFN-α auf. Dosisreduktionen traten bei 194 Patienten (52 %) unter

Sunitinib und bei 98 Patienten (27 %) unter IFN-α auf. Die Patienten wurden bis zur Progression

der Krankheit oder bis zu ihrem Ausscheiden aus der Studie behandelt. Der primäre

Wirksamkeitsendpunkt war das PFS. Eine geplante Interimsanalyse zeigte einen statistisch

signifikanten Vorteil für Sunitinib gegenüber IFN-α; in dieser Studie lag die mediane Zeit des

progressionsfreien Überlebens bei der mit Sunitinib behandelten Gruppe bei 47,3 Wochen im

Vergleich zu 22,0 Wochen bei der mit IFN-α behandelten Gruppe. Die HR betrug 0,415 (95 %-KI:

0,320; 0,539; p < 0,001). Weitere Endpunkte schlossen die ORR, das OS und die Sicherheit ein.

Die zentrale radiologische Auswertung wurde abgebrochen, nachdem der primäre Endpunkt

erreicht war. Bei der finalen Analyse betrugen die durch die Bewertung der Prüfärzte bestimmten

ORR 46 % (95 %-KI: 41 %; 51 %) für den Sunitinib-Arm und 12,0 % (95 %-KI: 9 %; 16 %) für

den IFN-α-Arm (p < 0,001).

Die Sunitinib-Behandlung war mit längerem Überleben assoziiert verglichen mit IFN-α. Das

mediane Gesamtüberleben betrug 114,6 Wochen für den Sunitinib-Arm (95 %-KI: 100,1; 142,9)

und 94,9 Wochen für den IFN-α-Arm (95 %-KI: 77,7; 117,0) mit einer Hazard Ratio von 0,821

(95 %-KI: 0,673; 1,001; p = 0,0510 mit unstratifiziertem Log-rank-Test).

Das PFS und das OS, die in der ITT-Population beobachtet und durch die zentrale radiologische

Auswertung bestimmt wurden, sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3.

Zusammenfassung der Wirksamkeitsendpunkte (ITT-Population) bei mRCC

ohne Vorbehandlung

Zusammenfassung des

progressionsfreien Überlebens

Sunitinib

(n = 375)

IFN-α

(n = 375)

Tumorprogression nicht beobachtet und

Patient nicht gestorben (n [%])

161 (42,9)

176 (46,9)

Tumorprogression beobachtet oder Patient

gestorben (n [%])

214 (57,1)

199 (53,1)

PFS (Wochen)

Quartil (95 %-KI)

25 %

22,7 (18,0; 34,0)

10,0 (7,3; 10,3)

50 %

48,3 (46,4; 58,3)

22,1 (17,1; 24,0)

75 %

84,3 (72,9; 95,1)

58,1 (45,6; 82,1)

Unstratifizierte Analyse

Hazard Ratio (Sunitinib versus IFN-α)

0,5268

95 %-KI für die Hazard Ratio

(0,4316; 0,6430)

p-Wert

< 0,0001

Zusammenfassung des Gesamtüberlebens

Unbekannt, ob Patient verstorben (n [%])

185 (49,3)

175 (46,7)

Patient verstorben (n [%])

190 (50,7)

200 (53,3)

OS (Wochen)

Quartil (95 %-KI)

25 %

56,6 (48,7; 68,4)

41,7 (32,6; 51,6)

50 %

114,6 (100,1; 142,9)

94,9 (77,7; 117,0)

75 %

NA (NA; NA)

NA (NA; NA)

Unstratifizierte Analyse

Hazard Ratio (Sunitinib versus. IFN-α)

0,8209

95 %-KI für die Hazard Ratio

(0,6730; 1,0013)

p-Wert

0,0510

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, INF-α = Interferon α, ITT =

intent-to-treat

, n = Anzahl der

Patienten, NA = nicht zutreffend (

not applicable

), OS = Gesamtüberleben (

overall survival

), PFS =

progressionsfreies Überleben (

progression-free survival

Aus einem zweiseitigen Log-rank-Test

Zytokinrefraktäres metastasiertes Nierenzellkarzinom

Bei Patienten, die auf eine vorangegangene zytokinbasierte Therapie mit Interleukin-2 oder IFN-α

refraktär gewesen sind, wurde eine Phase-II-Studie mit Sunitinib durchgeführt. Für einen

kompletten Behandlungszyklus von 6 Wochen erhielten 63 Patienten über 4 aufeinander folgende

Wochen eine orale Initialdosis von 50 mg Sunitinib täglich gefolgt von einer 2-wöchigen Phase

ohne Medikation (4/2-Schema). Der primäre Endpunkt der Wirksamkeit war die ORR auf Basis der

RECIST (

Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

)-Kriterien.

In dieser Studie betrug die objektive Ansprechrate 36,5 % (95 %-KI: 24,7 %; 49,6 %) und die

mediane TTP war 37,7 Wochen (95 %-KI: 24,0; 46,4).

Bei Patienten mit mRCC, die auf eine vorangegangene zytokinbasierte Therapie refraktär gewesen

sind, wurde zur Bestätigung eine offene, einarmige multizentrische Studie zur Prüfung der

Wirksamkeit und Sicherheit von Sunitinib durchgeführt. 106 Patienten erhielten dabei nach dem

4/2-Schema mindestens eine 50-mg-Dosis von Sunitinib.

Primärer Endpunkt der Wirksamkeit war die ORR. Die sekundären Endpunkte schlossen TTP,

Dauer des Ansprechens (

Duration of Response

, DR) und das OS ein.

In dieser Studie betrug die ORR 35,8 % (95 %-KI: 26,8 %; 47,5 %). Der Median von DR und OS

wurde noch nicht erreicht.

Pankreatische neuroendokrine Tumoren

Eine unterstützende, offene, multizentrische Phase-II-Studie untersuchte die Wirksamkeit und

Sicherheit der alleinigen Gabe von täglich 50 mg Sunitinib mit einem 4/2-Zeitplan bei Patienten

mit nicht resezierbarem pNET. Bei einer Kohorte mit 66 Patienten mit pankreatischem

Inselzelltumor betrug die Ansprechrate als primärer Endpunkt 17 %.

Bei Patienten mit nicht resezierbarem pNET wurde eine multizentrische, internationale,

randomisierte, doppelblinde placebokontrollierte pivotale Phase-III-Studie mit alleiniger Gabe von

Sunitinib durchgeführt.

Die Patienten mussten eine dokumentierte Progression (RECIST-basiert) innerhalb der letzten

12 Monate haben. Sie wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder einmal täglich 37,5 mg

Sunitinib ohne eine geplante Therapiepause (n = 86) oder Placebo (n = 85).

Das Primärziel war der Vergleich des PFS bei den Patienten, die Sunitinib erhielten, gegenüber den

Patienten unter Placebo. Die weiteren Endpunkte schlossen das OS, die ORR, patientenrelevante

Endpunkte (

Patient-reported Outcomes

, PRO) und die Sicherheit ein.

Die Demographie war zwischen der Sunitinib- und der Placebo-Gruppe vergleichbar. Außerdem

hatten 49 % der Sunitinib-Patienten nichtfunktionelle Tumoren gegenüber 52 % der Placebo-

Patienten und 92 % der Patienten in beiden Armen hatten Lebermetastasen.

Die Anwendung von Somatostatinanaloga war während der Studie erlaubt.

Insgesamt erhielten 66 % der Sunitinib-Patienten zuvor eine systemische Therapie gegenüber 72 %

der Placebo-Patienten. Zusätzlich erhielten 24 % der Sunitinib-Patienten Somatostatinanaloga

gegenüber 22 % der Placebo-Patienten.

Es wurde ein klinisch relevanter Vorteil beim durch die Prüfärzte bewerteten PFS für Sunitinib

gegenüber Placebo gesehen. Das mittlere PFS betrug 11,4 Monate für den Sunitinib-Arm

gegenüber 5,5 Monaten für den Placebo-Arm (Hazard Ratio: 0,418; 95 %-KI: 0,263; 0,662; p-Wert

= 0,0001). Vergleichbare Ergebnisse wurden beobachtet, wenn die Bewertungen der abgeleiteten

Tumorantwort, die auf der Anwendung von RECIST auf die prüfärztlichen Tumormessungen

beruhten, verwendet wurden, um die Krankheitsprogression zu bewerten, wie in Tabelle 4 gezeigt.

Eine Hazard Ratio zugunsten von Sunitinib wurde in allen Subgruppen von Grundcharakteristika

beobachtet, einschließlich einer Analyse einer Reihe vorheriger systemischer Therapien. Insgesamt

erhielten 29 Patienten im Sunitinib-Arm und 24 Patienten im Placebo-Arm keine vorherige

systemische Behandlung; unter diesen Patienten betrug die Hazard Ratio für PFS 0,365 (95 %-KI:

0,156; 0,857; p = 0,0156). Vergleichbar betrug nach vorheriger systemischer Therapie bei

57 Patienten im Sunitinib-Arm (einschließlich 28 Patienten mit einer vorherigen systemischen

Therapie und 29 Patienten mit zwei oder mehr vorherigen systemischen Therapien) und

61 Patienten im Placebo-Arm (einschließlich 25 Patienten mit einer vorherigen systemischen

Therapie und 36 Patienten mit zwei oder mehr vorherigen systemischen Therapien) die Hazard

Ratio für PFS 0,456 (95 %-KI: 0,264; 0,787; p = 0,0036).

Eine Sensitivitätsanalyse des PFS wurde dort durchgeführt, wo die Progression auf prüfärztlich

berichteter Tumormessung beruhte und wo alle Patienten, die aus anderen Gründen als dem

Studienabschluss ausgeschlossen wurden, als PFS-Fälle behandelt wurden. Diese Analyse bot eine

vorsichtige Schätzung der Behandlungseffekte von Sunitinib und unterstützte mit einer Hazard

Ratio von 0,507 (95 %-KI: 0,350; 0,733), p-Wert = 0,000193, die primäre Analyse. Die pivotale

Studie bei pNET wurde auf Empfehlung eines unabhängigen

Arzneimittelüberwachungsausschusses vorzeitig beendet, und der primäre Endpunkt basierte auf

prüfärztlicher Bewertung. Beides kann die Einschätzung des Behandlungseffekts beeinflusst haben.

Um die Zweifel der prüfärztlich basierten Bewertung des PFS auszuräumen, wurde eine

verblindete, unabhängige, zentrale Überprüfung (

blinded independent central review

, BICR) der

Scans durchgeführt. Diese Begutachtung unterstützte die prüfärztliche Bewertung, wie in Tabelle 4

gezeigt.

Tabelle 4.

Ergebnisse der Wirksamkeit der Phase-III-Studie bei pNET

Wirksamkeitsparameter

Sunitinib

(n = 86)

Placebo

(n = 85)

Hazard Ratio

(95 %-KI)

p-Wert

Progressionsfreies Überleben

[Median, Monate (95 %-KI)]

nach prüfärztlicher Bewertung

11,4

(7,4; 19,8)

(3,6; 7,4)

0,418

(0,263; 0,662)

0,0001

Progressionsfreies Überleben

[Median, Monate (95 %-KI)]

nach abgeleiteter Bewertung

der Tumorantwort nach

Anwendung von RECIST auf

die prüfärztliche

Tumorbewertung

prüfärztliche

12,6

(7,4; 16,9)

(3,5; 6,0)

0,401

(0,252; 0,640)

0,000066

Progressionsfreies Überleben

[Median, Monate (95 %-KI)]

nach verblindeter,

unabhängiger, zentraler

Überprüfung der

Tumorbewertung

12,6

(11,1; 20,6)

(3,8; 7,2)

0,315

(0,181; 0,546)

0,000015

Gesamtüberleben [5 Jahre

Beobachtungszeit]

[Median, Monate (95 %-KI)]

38,6

(25,6; 56,4)

29,1

(16,4; 36,8)

0,730

(0,504; 1,057)

0,0940

Objektive Ansprechrate

(ORR) [%, (95 %-KI)]

(3,2; 15,4)

0,0066

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Patienten, NA = nicht zutreffend (

not

applicable

), pNET = pankreatische neuroendokrine Tumoren, RECIST =

Response Evaluation

Criteria in Solid Tumours.

zweiseitig unstratifizierter Log-rank-Test

Exakter Fischer-Test

Abbildung 1.

Kaplan-Meier-Plot des PFS in der Phase-III-Studie bei pNET

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Patienten, PFS = progressionsfreies

Überleben (

progression-free survival

), pNET = pankreatische neuroendokrine Tumoren.

Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der Beendigung der Studie noch nicht reif

[20,6 Monate (95 %-KI: 20,6; NR) im Sunitinib-Arm und NR (95 %-KI: 15,5; NR) im Placebo-

Arm, Hazard Ratio 0,409 (95 %-KI: 0,187; 0,894), p-Wert = 0,0204]. Es gab 9 Todesfälle im

Sunitinib-Arm und 21 Todesfälle im Placebo-Arm.

Nach Krankheitsprogression wurden die Patienten entblindet und den Patienten unter Placebo

wurde Zugang zu einer separaten Erweiterungsstudie, in der Sunitinib offen verabreicht wurde,

angeboten. Als Ergebnis der frühen Beendigung der Studie wurden die verbliebenen Patienten

entblindet und ihnen Zugang zu offen verabreichtem Sunitinib in einer Erweiterungsstudie

angeboten. Insgesamt wurden 59 der 85 Patienten (69,4 %) aus dem Placebo-Arm nach

Krankheitsprogression oder Entblindung bei Beendigung der Studie auf offen verabreichtes

Sunitinib umgestellt. Das Gesamtüberleben nach 5 Jahren Beobachtungszeit in der

Erweiterungsstudie zeigte eine Hazard Ratio von 0,730 (95 %-KI: 0,504; 1,057).

Die Ergebnisse der Befragung mit dem

European Organization for Research and Treatment of

Cancer Quality of Life

-Fragebogen (EORTC QLQ-C30) zeigten, dass die zusammengefasste

allgemeine, gesundheitsbezogene Lebensqualität und die 5 Funktionsbereiche (physisch,

funktionell, kognitiv, emotional und sozial) bei den Patienten erhalten blieben, die mit Sunitinib

behandelt wurden, gegenüber Patienten, die Placebo mit begrenzten symptomatischen

Nebenwirkungen erhielten.

Es wurde eine multinationale, multizentrische, einarmige, offene Phase-IV-Studie zur Bewertung

der Wirksamkeit und Sicherheit von Sunitinib bei Patienten mit progressivem, fortgeschrittenem/

metastasiertem, gut differenziertem, nicht resezierbarem pNET durchgeführt.

106 Patienten (61 Patienten in der nicht vorbehandelten Kohorte und 45 Patienten in der Kohorte

an späterer Therapielinie) erhielten im Rahmen eines Dosierungsschemas mit kontinuierlicher

täglicher Gabe (

Continuous Daily Dosing

, CDD) eine Behandlung mit Sunitinib zum Einnehmen in

einer Dosis von 37,5 mg einmal täglich.

Das durch die Prüfärzte bewertete mediane progressionsfreie Überleben betrug 13,2 Monate,

sowohl in der Gesamtpopulation (95 %-KI: 10,9; 16,7) als auch in der nicht vorbehandelten

Kohorte (95 %-KI: 7,4; 16,8).

Kinder und Jugendliche

Die Erfahrungen der Anwendung von Sunitinib bei pädiatrischen Patienten sind begrenzt (siehe

Abschnitt 4.2).

Eine Dosiseskalationsstudie der Phase I zu oralem Sunitinib wurde bei 35 Patienten, bestehend aus

30 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 3–17 Jahren) und 5 jungen Erwachsenen (im Alter von

18–21 Jahren) mit refraktären soliden Tumoren durchgeführt, wobei die Mehrheit der

aufgenommenen Patienten die Primärdiagnose eines Hirntumors aufwiesen. Im ersten Teil der

Studie wurden dosislimitierende kardiotoxische Reaktionen beobachtet; daher wurde sie so

geändert, dass Patienten mit vorhergehender Behandlung mit potentiell kardiotoxischen Therapien

(z. B. Anthrazyklinen) oder kardialer Strahlentherapie ausgeschlossen wurden. Im zweiten Teil der

Studie – bei Einschluss von Patienten mit vorhergehender Krebstherapie, aber ohne Risikofaktoren

für kardiale Toxizität – war Sunitinib in einer Dosis von 15 mg/m

/Tag (MTD, 4/2-Schema) im

Allgemeinen verträglich und klinisch zu bewältigen. Bei keinem der Patienten wurde ein

vollständiges oder teilweises Ansprechen erzielt. Stabile Erkrankung wurde bei 6 Patienten

beobachtet (17 %). Ein Patient mit GIST wurde mit einer Dosis-Konzentration von 15 mg/m

aufgenommen, ohne Nachweis eines Nutzens. Die beobachteten Nebenwirkungen waren insgesamt

vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenen auftraten (siehe Abschnitt 4.8).

Eine offene Phase-II-Studie wurde bei 29 Patienten, bestehend aus 27 Kindern und Jugendlichen

(im Alter von 3–16 Jahren) und 2 jungen Erwachsenen (im Alter von 18–19 Jahren) mit HGG oder

Ependymom durchgeführt. Die Studie wurde zum Zeitpunkt der geplanten Interimsanalyse

aufgrund einer mangelnden Krankheitskontrolle geschlossen. Das mediane progressionsfreie

Überleben betrug in der HGG-Gruppe 2,3 und in der Ependymom-Gruppe 2,7 Monate. Das

mediane Gesamtüberleben betrug in der HGG-Gruppe 5,1 und in der Ependymom-Gruppe

12,3 Monate. Die häufigsten gemeldeten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (≥ 10 %) in

beiden Gruppen zusammen waren eine verringerte Neutrophilenzahl (6 Patienten [20,7 %]) und

intrakranielle Blutungen (3 Patienten [10,3 %]) (siehe Abschnitt 4.8).

Evidenz aus einer Phase-I/II-Studie zu oralem Sunitinib an 6 Kindern und Jugendlichen mit GIST

im Alter von 13–16 Jahren, die Sunitinib nach dem 4/2-Schema in Dosen zwischen 15 mg/m

Tag und 30 mg/m

pro Tag erhielten, sowie aus verfügbaren veröffentlichten Daten (20 Kinder und

Jugendliche oder junge Erwachsene mit GIST) wiesen auf eine Krankheitsstabilisierung unter der

Behandlung mit Sunitinib bei 18 von 26 Patienten (69,2 %) hin, entweder nach Versagen von

Imatinib oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib (16 von 21 Patienten mit stabiler Erkrankung)

oder bei De-novo-Erkrankung/nach Operation (2 Patienten von 5 mit stabiler Erkrankung). In der

Phase-I/II-Studie wurden bei je 3 von 6 Patienten eine Krankheitsstabilisierung bzw. eine

Krankheitsprogression beobachtet (1 Patient erhielt Imatinib als neoadjuvante und 1 Patient als

adjuvante Therapie). In derselben Studie hatten 4 von 6 Patienten (66,7 %) behandlungsbedingte

Nebenwirkungen des Grades 3–4 (Hypophosphatämie, Neutropenie und Thrombozytopenie 3.

Grades bei je 1 Patienten und Neutropenie 4. Grades bei 1 Patienten). In Veröffentlichungen

wurden zudem folgende, bei 5 Patienten aufgetretene Nebenwirkungen des Grades 3 genannt:

Fatigue (2), gastrointestinale Nebenwirkungen (einschließlich Diarrhö) (2), hämatologische

Nebenwirkungen (einschließlich Anämie) (2), Cholezystitis (1), Hyperthyreose (1) und Mukositis

(1).

Eine populationspharmakokinetische (PK) und –pharmakokinetische/pharmakodynamische

(PK/PD) Analyse wurde in dem Rahmen durchgeführt, dass die PK- und wichtigsten Sicherheits-

und Wirksamkeitsendpunkte von Sunitinib bei pädiatrischen Patienten mit GIST (im Alter von 6–

17 Jahren) extrapoliert werden konnten. Diese Analyse beruhte auf Daten, die bei Erwachsenen mit

GIST bzw. soliden Tumoren und bei pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren erhoben wurden.

Auf Grundlage der Modellanalysen schienen ein jüngeres Alter und geringere Körpergröße die

Auswirkungen auf die Sicherheit und das Therapieansprechen auf die Sunitinib-Exposition im

Plasma nicht negativ zu beeinflussen. Das Nutzen-Risiko-Profil von Sunitinib schien durch

jüngeres Alter oder geringere Körpergröße nicht negativ beeinflusst und hauptsächlich von der

Exposition im Plasma abhängig zu sein.

Die EMA hat für Sunitinib eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu

Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung von Nieren- oder

Nierenbeckenkarzinomen (nicht eingeschlossen Nephroblastome, Nephroblastomatose, klarzellige

Sarkome, mesoblastische Nephrome, Nierenmarkkarzinome und Rhabdoidtumoren der Niere)

gewährt (siehe Abschnitt 4.2).

Die EMA hat für Sunitinib eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu

Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung gastroenteropankreatischer

neuroendokriner Tumoren (nicht eingeschlossen Neuroblastome, Neuroanglioblastome und

Phäochromozytome) gewährt (siehe Abschnitt 4.2).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik (PK) von Sunitinib wurde an 135 gesunden Probanden und 266 Patienten mit

soliden Tumoren untersucht. Dabei war die PK bei allen untersuchten Patienten mit soliden

Tumoren und bei den gesunden Probanden vergleichbar.

In einem Dosisbereich von 25 bis 100 mg erhöhen sich AUC und C

dosisproportional. Bei

wiederholter täglicher Gabe kumuliert Sunitinib auf das 3- bis 4-Fache und sein primärer aktiver

Metabolit auf das 7- bis 10-Fache. Die

Steady-State

-Konzentrationen von Sunitinib und seinem

primären aktiven Metaboliten werden innerhalb von 10 bis 14 Tagen erreicht. An Tag 14 bewegen

sich die kombinierten Plasmakonzentrationen von Sunitinib und seinem aktiven Metaboliten im

Bereich von 62,9–101 ng/ml. Hierbei handelt es sich um die in präklinischen Untersuchungen

gefundenen Zielkonzentrationen zur

In-vitro-

Hemmung der Rezeptorphosphorylierung, was

in vivo

zu Verzögerung oder Stillstand des Tumorwachstums führt. Der primäre aktive Metabolit macht

23 % bis 37 % der Gesamtexposition aus. Bei den untersuchten Dosen wurden weder nach

wiederholter täglicher Gabe noch nach wiederkehrenden Behandlungszyklen signifikante

Veränderungen in der PK von Sunitinib oder seinem primären aktiven Metaboliten gefunden.

Resorption

Nach oraler Gabe erreicht Sunitinib im Allgemeinen 6 bis 12 Stunden nach der Einnahme

(Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration, t

) die C

Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Sunitinib.

Verteilung

In-vitro-

Untersuchungen war die Bindung von Sunitinib und seinem primären aktiven

Metaboliten an humanes Plasmaprotein ohne eine offensichtliche Konzentrationsabhängigkeit

95 % bzw. 90 %. Sunitinib hat mit 2.230 l ein großes Verteilungsvolumen, was auf eine Verteilung

in das Gewebe hinweist.

Interaktionen bei der Metabolisierung

Die berechneten

In-vitro-

KI-Werte für alle untersuchten Cytochrom P450 (CYP)-Isoformen

(CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/ 5

und CYP4A9/ 11) weisen darauf hin, dass Sunitinib und sein primärer aktiver Metabolit den

Metabolismus von anderen Wirkstoffen, die über diese Enzyme metabolisiert werden können, nicht

in klinisch signifikantem Ausmaß induziert.

Biotransformation

Sunitinib wird hauptsächlich durch CYP3A4, der CYP-Isoform, metabolisiert, wobei Desethyl-

Sunitinib, ein erster aktiver Metabolit, entsteht, der dann durch das gleiche Isoenzym weiter

abgebaut wird.

Die gleichzeitige Gabe von Sunitinib zusammen mit stark wirksamen CYP3A4-Induktoren oder

Inhibitoren sollte vermieden werden, da hierdurch die Plasmaspiegel von Sunitinib verändert

werden können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt überwiegend über die Faeces (61 %), während die renale Elimination

von unverändertem Wirkstoff und Metaboliten 16 % einer verabreichten Dosis ausmacht. Sunitinib

und sein primärer aktiver Metabolit waren dabei die häufigsten Substanzen, die in Plasma, Urin

und Faeces gefunden wurden. In gepoolten Proben waren diese für 91,5 %, 86,4 % und 73,8 % der

Radioaktivität verantwortlich. Im Urin und den Faeces wurden noch kleinere Metaboliten

gefunden, im Plasma jedoch nicht. Die orale Gesamt-C

learance

betrug 34 bis 62 l/Stunde. Nach

oraler Gabe an gesunde Probanden lagen die Eliminationshalbwertszeiten von Sunitinib bzw.

seinem primären aktiven Desethyl-Metaboliten bei 40–60 Stunden bzw. bei 80–110 Stunden.

Gleichzeitige Gabe mit BCRP-Hemmern

In vitro

ist Sunitinib ein Substrat des Effluxtransporters BCRP. In Studie A6181038 führte die

gleichzeitige Gabe von Gefitinib, einem BCRP-Inhibitor, nicht zu einer klinisch relevanten

Auswirkung auf die C

und AUC von Sunitinib oder dem Wirkstoff insgesamt (Sunitinib +

Metabolit) (siehe Abschnitt 4.5). Diese Studie war eine multizentrische, unverblindete Phase-I/II-

Studie zur Untersuchung der Sicherheit/ Verträglichkeit, der maximal verträglichen Dosis und der

Antitumoraktivität von Sunitinib in Kombination mit Gefitinib bei Patienten mit mRCC. Die PK

von Gefitinib (250 mg pro Tag) und Sunitinib (37,5 mg [Kohorte 1, n = 4] oder 50 mg [Kohorte 2,

n = 7] pro Tag in einem Behandlungsschema mit 4 Wochen Behandlung/2 Wochen keine

Behandlung) bei gleichzeitiger Gabe wurde als sekundäres Studienziel untersucht. Veränderungen

der PK-Parameter von Sunitinib hatten keine klinische Signifikanz und wiesen nicht auf

Arzneimittelwechselwirkungen hin. In Anbetracht der relativ niedrigen Patientenzahl (n = 7 + 4)

und der mäßig hohen bis hohen Variabilität der pharmakokinetischen Parameter zwischen den

Patienten müssen die Ergebnisse zu PK-Arzneimittelwechselwirkungen aus dieser Studie jedoch

mit Vorsicht interpretiert werden.

Besondere Populationen

Eingeschränkte Leberfunktion

Sunitinib und sein primärer Metabolit werden hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Im

Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion war die systemische Exposition bei Personen

mit leichter bis mäßiger (Child-Pugh-Klassen A und B) Leberinsuffizienz nach einer Einmalgabe

von Sunitinib vergleichbar. Bei Personen mit einer schweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse

C) wurde Sunitinib nicht untersucht.

Von den Studien bei Tumorpatienten wurden Patienten mit einem ALT oder AST > 2,5-fach des

oberen Normalwerts, bzw. > 5-fach des oberen Normalwerts ausgeschlossen, wenn dies auf

Lebermetastasen zurückzuführen war.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Populations-PK-Analysen haben gezeigt, dass die

Clearance

(CL/F) von Sunitinib durch eine

Kreatinin-

Clearance

(CLcr) im untersuchten Bereich (42–347 ml/min) nicht beeinflusst wird. Die

systemischen Expositionen nach einer Einmalgabe von Sunitinib waren gleich bei den Patienten

mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CLcr < 30 ml/min) verglichen mit denen bei Patienten

mit normaler Nierenfunktion (CLcr > 80 ml/min). Obwohl Sunitinib und sein Primärmetabolit

nicht durch Hämodialyse bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz eliminiert wurden, war

die systemische Gesamtexposition für Sunitinib um 47 % und für seinen Primärmetaboliten um

31 % niedriger verglichen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Gewicht, Allgemeinzustand

Populations-PK-Analysen der demografischen Daten weist darauf hin, dass weder

gewichtsabhängig noch entsprechend dem „

Eastern Cooperative Oncology Group

“ (ECOG)-

Performance-Status eine Anpassung der Initialdosis notwendig ist.

Geschlecht

Die vorliegenden Daten weisen darauf hin, dass Frauen eine um 30 % niedrigere

Clearance

(CL/F)

von Sunitinib haben können als Männer. Dieser Unterschied erfordert jedoch keine

Dosisanpassung.

Kinder und Jugendliche

Die Erfahrungen der Anwendung von Sunitinib bei pädiatrischen Patienten sind begrenzt (siehe

Abschnitt 4.2). Die populations-PK-Analysen eines gepoolten Datensatzes von erwachsenen

Patienten mit GIST und soliden Tumoren und pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren wurden

abgeschlossen. Um die Auswirkung von Alter und Körpergröße (Gesamtkörpergewicht oder

Körperoberflächenbereich) sowie sonstiger Kovariaten auf wichtige PK-Parameter für Sunitinib

und seinen aktiven Metaboliten zu bewerten, wurden Analysen zur schrittweisen Kovariaten-

Modellierung durchgeführt. Neben den getesteten alters- und körpergrößenbedingten Kovariaten

war das Alter eine signifikante Kovariate auf die offensichtliche

Clearance

von Sunitinib (je jünger

das Alter des pädiatrischen Patienten, je geringer die offensichtliche

Clearance

). In ähnlicher

Weise war der Körperoberflächenbereich eine signifikante Kovariate auf die offensichtliche

Clearance

des aktiven Metaboliten (je geringer der Körperoberflächenbereich, je geringer die

offensichtliche

Clearance

Basierend auf einer integrierten Populations-PK-Analyse eines gepoolten Datensatzes aus den 3

Studien mit Kindern und Jugendlichen (2 Studien an Kindern und Jugendlichen mit soliden

Tumoren und 1 Studie mit Kindern und Jugendlichen mit GIST; Alter: 6–11 Jahre sowie 12–

17 Jahre) war die Körperoberfläche bei Baseline eine signifikante Kovariate auf die offensichtliche

Clearance

von Sunitinib und seinem aktiven Metaboliten. Auf der Grundlage dieser Analyse wird

erwartet, dass eine Dosis von etwa 20 mg/m

pro Tag mit einer Körperoberfläche von 1,10–1,87 m

bei Kindern und Jugendlichen zu einer Exposition gegenüber Sunitinib und seinem aktiven

Metaboliten im Plasma führt (75–125 % der AUC), die mit der bei erwachsenen Patienten mit

GIST, die 50 mg Sunitinib pro Tag nach dem 4/2-Schema (AUC von 1.233 ng.hr/ml) erhalten,

vergleichbar ist. Basierend auf der individuellen Patientensicherheit/Verträglichkeit betrug die

Initialdosis von Sunitinib in Studien mit Kindern und Jugendlichen 15 mg/m

(basierend auf der in

der Dosiseskalationsstudie der Phase I ermittelten MTD, siehe Abschnitt 5.1), gefolgt von einer

Erhöhung der Dosis auf 22,5 mg/m

und anschließend 30 mg/m

bei Kindern und Jugendlichen mit

GIST (ohne Überschreitung der Tagesdosis von ingesamt 50 mg). Laut Veröffentlichungen über

Kinder und Jugendliche mit GIST lag die berechnete Initialdosis zwischen 16,6 und 36 mg/m

wurde auf Dosen von bis zu 40,4 mg/m

erhöht (ohne Überschreitung der Tagesdosis von

insgesamt 50 mg).

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

In Toxizitätsstudien mit Mehrfachgabe an Ratten und Affen, die bis zu 9 Monaten dauerten,

wurden die hauptsächlichen Auswirkungen an folgenden Zielorganen festgestellt: dem

Gastrointestinaltrakt (Emesis und Diarrhö bei Affen), der Nebenniere (Stauung und/ oder Blutung

in der Nebennierenrinde bei Ratten und Affen, mit von Fibrosen gefolgten Nekrosen bei Ratten),

dem hämolymphopoetischen System (Knochenmarkhypozellularität und lymphoider Depletion von

Thymus, Milz und den Lymphknoten), dem exokrinen Pankreas (azinöse Zelldegranulation mit

Einzelzellnekrose), der Speicheldrüse (azinöse Hypertrophie), knöchernen Verbindungen

(Verdickung der Epiphysenfuge), dem Uterus (Atrophie) und den Ovarien (verminderte

Follikelreifung). Alle Erscheinungen traten bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen von

Sunitinib auf. Weitere Auswirkungen, die in anderen Studien festgestellt wurden, schlossen eine

Verlängerung des QT

-Intervalls, eine Verminderung der LVEF, Tubulusatrophie an den Hoden,

Zunahme der mesangialen Zellen in den Nieren, Blutungen im Gastrointestinaltrakt und der

Mundschleimhaut und eine Zellhypertrophie in der anterioren Hypophyse ein. Bei den

Veränderungen am Uterus (Endometriumatrophie) und der Epiphysenfuge (physeale Verdickung

oder Dysplasie des Knorpels) geht man davon aus, dass sie mit der pharmakologischen Wirkung

von Sunitinib zusammenhängen. Die meisten dieser Befunde waren nach 2 bis 6 behandlungsfreien

Wochen reversibel.

Genotoxizität

Das genotoxische Potenzial von Sunitinib wurde

in vitro

in vivo

untersucht. Nach

metabolischer Aktivierung in der Rattenleber war Sunitinib bei Bakterien nicht mutagen. In

humanen Lymphozyten aus dem peripheren Blut induzierte Sunitinib

in vitro

keine strukturellen

Chromosomenaberrationen. Polyploidie (numerische Chromosomenaberrationen) wurde

in vitro

humanen Lymphozyten aus dem peripheren Blut sowohl mit als auch ohne metabolische

Aktivierung beobachtet.

In vivo

war Sunitinib im Knochenmark von Ratten nicht klastogen. Der

primäre aktive Metabolit wurde nicht auf sein genotoxisches Potenzial hin untersucht.

Karzinogenität

In einer 1-monatigen Dosisfindungsstudie, in der 0, 10, 25, 75 oder 200 mg/kg/Tag kontinuierlich

über eine Sonde an rasH2-transgene Mäuse verabreicht wurden, wurden bei der höchsten geprüften

Dosis (200 mg/kg/Tag) Karzinome und eine Hyperplasie der Brunner-Drüsen im Duodenum

festgestellt.

In einer 6-monatigen Karzinogenitätsstudie wurden 0, 8, 25 oder 75 (wurde auf 50

reduziert)mg/kg/Tag kontinuierlich über eine Sonde an rasH2-transgene Mäuse verabreicht.

Gastroduodenale Karzinome, eine ansteigende Inzidenz von Hintergrundshämangiosarkomen und/

oder Magenschleimhauthyperplasie wurden bei Dosen ≥ 25 mg/kg/Tag nach 1- oder 6-monatiger

Dauer (≥ 7,3-Faches der AUC [

area under the curve

] bei Patienten, denen die empfohlene

Tagesdosis [

recommended daily dose

- RDD] verabreicht wurde) beobachtet.

In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten (0, 0,33, 1 oder 3 mg/kg/Tag) führte die Gabe

von Sunitinib in einem 28-Tage-Rhythmus gefolgt von einer 7-tägigen Periode ohne Medikation

bei den männlichen Ratten, die 3 mg/kg/Tag über mehr als 1 Jahr erhalten hatten (≥ 7,8-Faches der

AUC von Patienten bei der empfohlenen Tagesdosis), zu einer Zunahme der Inzidenz von

Phäochromozytomen und Hyperplasie im Nebennierenmark. Karzinome der Brunner-Drüsen im

Duodenum traten bei den Weibchen bei einer Dosis ≥ 1 mg/kg/Tag auf und bei 3 mg/kg/Tag bei

den Männchen; zu einer Becherzellhyperplasie in der Magenschleimhaut bei den Männchen kam es

bei 3 mg/kg/Tag. Dies entspricht dem ≥ 0,9-Fachen, dem 7,8-Fachen und dem 7,8-Fachen der AUC

von Patienten bei der empfohlenen Tagesdosis. Die Relevanz der in Karzinogenitätsstudien mit

Sunitinib bei rasH2-transgenen Mäusen und Ratten gefundenen Neoplasien für den Menschen ist

unklar.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder

weibliche Fruchtbarkeit beobachtet. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Ratten und

Affen wurden bei klinisch relevanten systemischen Expositionen Auswirkungen auf die weibliche

Fruchtbarkeit in Form von Follikelatresie, Degeneration der Corpora lutea, Veränderungen im

Endometrium sowie ein verringertes Gewicht des Uterus und der Ovarien beobachtet. Bei Ratten

wurde bei Plasmakonzentrationen, die dem 25-Fachen der systemischen Belastung beim Menschen

entsprachen, Auswirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit in Form von Tubulusatrophie in den

Hoden, Verringerung der Spermatozoen in den Nebenhoden und kolloider Depletion in der Prostata

und den Samenbläschen beobachtet.

Bei Ratten zeigte sich eine embryofetale Mortalität bei Plasmakonzentrationen, die dem 5,5-Fachen

der systemischen Belastung beim Menschen entsprachen, in Form einer signifikant verringerten

Anzahl lebender Feten, einer erhöhten Resorptionsrate, einem erhöhten Abgang nach Nidation und

einem totalen Verlust der Feten bei 8 von 28 trächtigen Weibchen. Bei Kaninchen waren die

Gewichtsverluste der trächtigen Uteri und die verringerte Anzahl lebender Feten bei

Plasmakonzentrationen, die dem 3-Fachen der systemischen Belastung beim Menschen

entsprachen, auf eine erhöhte Resorptionsrate, einen erhöhten Abgang nach Nidation und einen

totalen Verlust der Feten bei 4 von 6 trächtigen Weibchen zurückzuführen. Bei Ratten zeigte die

Behandlung mit Sunitinib ≥ 5 mg/kg/Tag während der Organogenese Auswirkungen auf die

Entwicklung in Form einer erhöhten Zahl von fetalen Skelettmissbildungen, die sich hauptsächlich

als verzögerte Ossifikation der thorakalen/ lumbalen Wirbelkörper manifestierten, und zeigten sich

bei Plasmakonzentrationen, die dem 5,5-Fachen der systemischen Belastung beim Menschen

entsprachen. Bei Kaninchen manifestierten sich die Auswirkungen auf die Entwicklung bei

Plasmakonzentrationen, die etwa im Bereich der beim Menschen beobachteten lagen, in Form eines

verstärkten Auftretens von Lippenspalten sowie durch ein verstärktes Auftreten von Lippenspalten

und Gaumenspalten bei Plasmakonzentrationen, die dem 2,7-Fachen der systemischen Belastung

beim Menschen entsprachen.

Sunitinib (0,3, 1, 3 mg/kg/Tag) wurde bei trächtigen Ratten in einer Studie zur prä- und postnatalen

Entwicklung geprüft. Ab 1 mg/kg/Tag kam es bei den Muttertieren zu einer verringerten

Gewichtszunahme während der Trächtigkeit und Laktation. Es wurde jedoch bis zu einer Dosis von

3 mg/kg/Tag (geschätzt > 2,3-Fache der AUC von Patienten bei der empfohlenen Tagesdosis)

keine maternale Reproduktionstoxizität festgestellt. Bei 3 mg/kg/Tag kam es während der

Säugezeit zu einem reduzierten Körpergewicht der Jungtiere. Bei 1 mg/kg/Tag (ca. ≥ 0,9-Faches

der AUC von Patienten bei der empfohlenen Tagesdosis) wurde keine Entwicklungstoxizität

beobachtet.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

12,5 mg Hartkapseln

Kapselinhalt

Povidon (K-30 LP)

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Kapselhülle

Gelatine

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid × H

O (E172)

Drucktinte

Schellack (gebleicht, entwachst)

Titandioxid (E171)

Propylenglycol

25 mg Hartkapseln

Kapselinhalt

Povidon (K-30 LP)

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Kapselhülle

Gelatine

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid × H

O (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Drucktinte

Schellack (gebleicht, entwachst)

Titandioxid (E171)

Propylenglycol

37,5 mg Hartkapseln

Kapselinhalt

Povidon (K-30 LP)

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Kapselhülle

Gelatine

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid × H

O (E172)

Drucktinte

Schellack (gebleicht, entwachst)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Propylenglycol

50 mg Hartkapseln

Kapselinhalt

Povidon (K-30 LP)

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Kapselhülle

Gelatine

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid × H

O (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Drucktinte

Schellack (gebleicht, entwachst)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Propylenglycol

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Blisterpackung 2 Jahre.

HDPE Behälter: 2 Jahre.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen

erforderlich

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Behälter aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem kindersicheren Polypropylen (PP)-

Verschluss mit Trockenmittel, die 30, 60 (2 × 30) oder 90 (3 × 30) Hartkapseln enthalten.

oPA/Al/PE/Al-Abzieh-Blisterpackungen mit Trocknungsmittel, die 28, 30, 60 (2 × 30) oder 90 (3 ×

30) Hartkapseln enthalten. oPA/Al/PE/Al-Abzieh-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen

mit Trocknungsmittel, die 28 × 1, 30 × 1, 60 (2 × 30 × 1) oder 90 (3 × 30 × 1) Hartkapseln

enthalten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

betapharm Arzneimittel GmbH

Kobelweg 95

86156 Augsburg

8.

ZULASSUNGSNUMMERN

Sunitinib beta 12,5 mg Hartkapseln:

2205326.00.00

Sunitinib beta 25 mg Hartkapseln:

2205327.00.00

Sunitinib beta 37,5 mg Hartkapseln:

2205328.00.00

Sunitinib beta 50 mg Hartkapseln:

2205329.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

06.10.2021

10.

STAND DER INFORMATION

Oktober 2021

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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