Stocrin 200 mg Filmtabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-04-2020

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
efavirenzum
Verfügbar ab:
MSD Merck Sharp & Dohme AG
ATC-Code:
J05AG03
INN (Internationale Bezeichnung):
efavirenzum
Darreichungsform:
Filmtabletten
Zusammensetzung:
efavirenzum 200 mg, excipiens pro compresso obducto.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
HIV-Infektionen
Zulassungsnummer:
56000
Berechtigungsdatum:
2002-05-16

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

01-04-2020

Fachinformation Fachinformation - Französisch

01-04-2020

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-04-2020

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen

das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Stocrin®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Was ist Stocrin und wann wird es angewendet?

Stocrin gehört zu einer Klasse der antiretroviralen Arzneimittel (virushemmende Substanzen), den nicht

nukleosidalen Hemmstoffen der Reversen-Transkriptase (NNRTIs). Als antiretrovirales Medikament

bekämpft es die HIV-Infektion und reduziert dabei die Virusmenge im Blut.

Stocrin wird in Kombination mit anderen Anti-HIV-Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-Infektionen

verwendet.

Stocrin darf nur auf Verschreibung Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin eingenommen werden.

Was sollte dazu beachtet werden?

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin hat Ihnen Stocrin gegen Ihre HIV-Infektion verschrieben. Stocrin reduziert in

Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln die Anzahl der Viren im Blut.

Die Behandlung mit Stocrin reduziert in keinem Fall das Risiko, das HI-Virus durch sexuellen Kontakt

oder über infiziertes Blut auf andere zu übertragen.

Stocrin muss in Kombination mit anderen Anti-HIV-Arzneimitteln eingenommen werden.

Es ist wichtig zu wissen, dass Stocrin eine HIV-Infektion nicht heilen kann. Es können weiterhin

Infektionen oder andere Krankheiten auftreten, die im Zusammenhang mit der HIV-Infektion stehen.

Bleiben Sie deshalb während der Behandlung mit Stocrin in Kontakt mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin.

Bei einigen Patienten mit fortgeschrittener HIV Infektion (Aids) und einer Vorgeschichte von

opportunistischen Infektionen, können zu Beginn der Behandlung Anzeichen und Symptome einer

Entzündung wie bei einer vorhergehenden Infektion auftreten. Neben den opportunistischen Infektionen

können auch Autoimmunerkrankungen (eine Krankheit, die auftritt, wenn das Immunsystem gesundes

Körpergewebe angreift) auftreten. Informieren Sie umgehend Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie

Symptome einer Infektion oder Entzündung bemerken.

Wann darf Stocrin nicht eingenommen werden?

Nehmen Sie Stocrin nicht ein, wenn Sie allergisch auf einen Bestandteil des Arzneimittels reagieren, der

in Stocrin Filmtabletten oder Lösung enthalten ist.

Nehmen Sie Stocrin nicht zusammen mit Elbasvir/Grazoprevir ein, da dies die Wirkung von

Elbasvir/Grazoprevir verringern kann.

Die allgemein verwendete Dosis von Stocrin sollte nicht zusammen mit der allgemein verwendeten

Dosis von Voriconazol (Vfend®), einem Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen,

eingenommen werden. Stocrin könnte die Wirksamkeit von Voriconazol verringern. Voriconazol könnte

die Wahrscheinlichkeit für Nebenwirkungen von Stocrin erhöhen. Eine erhöhte Dosis von Voriconazol

kann zusammen mit einer niedrigeren Dosis von Stocrin eingenommen werden, aber besprechen Sie das

vorher mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin.

Stocrin sollte nicht gleichzeitig mit Paritaprevir/Ritonavir und/oder Dasabuvir, Arzneimitteln zur

Behandlung von Hepatitis C Infektionen, angewendet werden.

Nehmen Sie Stocrin nicht zusammen mit Simeprevir, einem Arzneimittel zur Behandlung von Hepatitis

C Infektionen ein, da dies zu einem Verlust der Wirkung von Simeprevir führen kann.

Nehmen Sie Stocrin nicht zusammen mit Johanniskraut (Hypericum perforatum), einem pflanzlichen

Produkt erhältlich als Nahrungsergänzungsmittel, oder zusammen mit Produkten, die Johanniskraut

enthalten ein, da dies die Wirkung von Stocrin und anderen HIV-Arzneimitteln vermindern kann.

Stocrin sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln, welche Efavirenz enthalten, eingenommen

werden.

Wann ist bei der Einnahme von Stocrin Vorsicht geboten?

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin über aktuelle oder frühere medizinische Probleme,

besonders wenn Sie an Leberkrankheiten (z.B. chronische Hepatitis B oder C), Allergien,

Krampfanfällen oder psychischen Störungen leiden, sowie wenn Sie drogen- oder alkoholabhängig sind.

Teilen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin mit, welche anderen Arzneimittel, Vitamine oder

Nahrungsergänzungsmittel Sie momentan einnehmen oder einzunehmen beabsichtigen. Informieren Sie

Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie ein Kind stillen, schwanger sind oder schwanger werden möchten.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie ein Arzneimittel einnehmen, welches Efavirenz enthält. Stocrin

sollte nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln, welche Efavirenz enthalten, eingenommen werden.

Teilen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin mit, wenn Sie ein erhöhtes Risiko für Torsade de pointes haben.

QTc-Intervall-Verlängerung wurde mit der Anwendung von Efavirenz beobachtet. Ihr Arzt bzw. Ihre

Ärztin könnte Ihnen eine alternative antiretrovirale Therapie abgeben.

Zusammen mit folgenden Arzneimitteln sollte Stocrin in der ersten Therapiewoche gar nicht, danach mit

Vorsicht eingenommen werden: Cisapride (Prepulsid®), Midazolam (Dormicum®), Triazolam

(Halcion®), Pimozid, Bepridil und Ergotderivate. Mit Stocrin zusammen könnten diese Arzneimittel

schwere oder sogar lebensgefährliche Nebenwirkungen auslösen.

Unter antiretroviraler Kombinationstherapie können einige Patienten eine Knochenerkrankung, genannt

Osteonekrose (Zugrundegehen von Knochengewebe durch verringerte Blutzufuhr im Knochen),

entwickeln. Risikofaktoren für die Entwicklung dieser Erkrankung sind unter anderem die Dauer der

antiretroviralen Kombinationstherapie, eine Kortisontherapie, Alkoholkonsum, eine schwere

Immunsupression und ein hoher Body Mass Index. Anzeichen für eine Osteonekrose sind

Gelenksteifigkeit, Schmerzen (besonders im Hüft-, Knie- und Schultergelenk) und

Bewegungsschwierigkeiten. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie diese Symptome beobachten.

Stocrin kann in Kombination mit verschiedenen anti-retroviralen Arzneimitteln eingenommen werden.

Dazu gehören Protease-Hemmer, sowie andere Hemmer der reversen Transkriptase. Die optimale Dosis

von Indinavir bei Kombination mit Efavirenz ist nicht bekannt. Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Stocrin und Ritonavir muss die Dosis von Atazanavir angepasst werden. In Kombination mit Stocrin und

Ritonavir kann die Dosis von Darunavir angepasst werden. Die Kombination von Stocrin mit Saquinavir

(Invirase®) und/oder Ritonavir (Norvir®), Sofosbuvir/Velpatasvir (Epclusa®) und

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (Vosevi®) wird nicht empfohlen. Eine Dosiserhöhung von

Lopinavir/Ritonavir kann bei einer Kombination mit Stocrin erforderlich sein.

Wenn Sie mit Telaprevir (einem Medikament zur Behandlung von Hepatitis C) behandelt werden

während Sie Stocrin einnehmen, muss Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin möglicherweise Ihre Telaprevirdosis

anpassen.

Wenn Sie das Antibiotikum Clarithromycin (Klacid®) einnehmen, wird Ihnen Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin

ein anderes Antibiotikum vorschlagen.

Wenn Sie Methadon einnehmen, könnte Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin die Methadondosis nach Einnahme

von Stocrin anpassen.

Wenn Sie mit Sertralin behandelt werden, könnte Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin die Sertralindosis nach

Einnahme von Stocrin anpassen.

Wenn Sie zu Beginn der Einnahme von Stocrin mit Bupropion behandelt werden, wird Ihr Arzt bzw.

Ihre Ärztin die Bupropiondosis allenfalls anpassen.

Stocrin kann die Wirkung von Itraconazol (Sporanox®) (wird zur Behandlung von Pilzinfektionen

eingesetzt) abschwächen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Itraconazol einnehmen.

Wenn Sie gleichzeitig zur Behandlung mit Stocrin Lipidsenker, sogenannte Statine, wie Atorvastatin

(Sortis®), Pravastatin (Selipran®) oder Simvastatin (Zocor®) einnehmen, könnte Ihr Arzt bzw. Ihre

Ärztin die Statindosis anpassen.

Wenn Sie bei Behandlungsbeginn oder -ende mit Stocrin mit einem Immunsuppressivum wie z.B.

Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus behandelt werden, so wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Ihre

Blutplasmawerte des Immunsuppressivums engmaschig überwachen und möglicherweise die Dosis des

Immunsuppressivums anpassen.

Stocrin kann die Wirkung von Carbamazepin (zur Vorbeugung von Krampfanfällen) abschwächen.

Auch kann Carbamazepin die Wirkung von Stocrin abschwächen. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre

Ärztin wenn Sie Carbamazepin einnehmen.

Wenn Sie bei Behandlungsbeginn mit Stocrin Diltiazem oder ähnliche Arzneimittel (sogenannte

Kalziumkanalblocker) einnehmen, muss Ihr Arzt möglicherweise die Dosis des Kalziumkanalblockers

anpassen. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie ein solches Arzneimittel einnehmen.

Wenn Sie zu Beginn der Einnahme von Stocrin mit Warfarin oder Acenocoumarol (Arzneimittel zur

Hemmung der Blutgerinnung) behandelt werden, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin die Dosis dieser

Arzneimittel allenfalls anpassen.

Wenn Sie mit Atovaquone/Proguanil oder Artemether/Lumefantrin (Arzneimittel zur Behandlung von

Malaria) behandelt werden, könnte Stocrin die Menge von Atovaquone/Proguanil oder

Artemether/Lumefantrin im Blut verringern. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird daher die Dosis dieser

Arzneimittel allenfalls anpassen oder ein anderes Arzneimittel verschreiben.

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fähigkeit Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen

und die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen! Als unerwünschte Wirkung von Stocrin können

Schwindelgefühle, Konzentrationsstörungen und Schläfrigkeit auftreten. Falls Sie eines dieser

Symptome an sich feststellen, sollten Sie auf Tätigkeiten verzichten, bei denen Unfälle entstehen

können, speziell auf das Autofahren und das Arbeiten an Maschinen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an anderen

Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!, Phytopharmaka

(=pflanzliche Heilmittel) oder Nahrungsergänzungsmittel) einnehmen.

Darf Stocrin während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Frauen sollten nicht schwanger werden während der Behandlung mit Stocrin und 12 Wochen danach.

Falls eine Frau während der Stocrintherapie dennoch schwanger wird, sollte sie ihren Arzt informieren.

Wenn Sie während der Therapie mit Stocrin schwanger werden könnten, sollten Sie eine zuverlässige

Verhütungsmethode inklusive Pille oder andere hormonale Verhütungsmittel (z.B. Implantate,

Injektionen) benutzen. Efavirenz kann auch nach Beendigung der Therapie für einige Zeit im Blut

bleiben. Deshalb sollten Sie das Verhütungsmittel bis 12 Wochen nach Beendigung der Stocrintherapie

benutzen.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin sofort, wenn Sie schwanger sind oder schwanger werden

möchten. Wenn Sie bereits schwanger sind, sollten Sie Stocrin nur einnehmen, wenn Ihr Arzt bzw. Ihre

Ärztin entscheidet, dass es unbedingt notwendig ist.

Bei Tieren und bei Neugeborenen von Frauen, die während der Schwangerschaft mit Stocrin behandelt

wurden, wurden Missbildungen der Foeten beobachtet. Deshalb sollte bei Frauen, die Stocrin erhalten,

eine Schwangerschaft vermieden werden. Wenn Sie als Frau Stocrin erhalten, sollten Sie zur

Empfängnisverhütung gleichzeitig eine zuverlässige mechanische Schutzmethode (Kondom o.ä.) und

eine orale (Pille) oder eine andere hormonelle Form der Verhütung (z.B. Hormonimplantate, -spritzen)

anwenden.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder nicht stillen sollten, da die Möglichkeit

besteht, dass Ihr Kind durch die Muttermilch mit HIV infiziert werden kann. Sprechen Sie mit Ihrem

Arzt bzw. Ihrer Ärztin über den besten Weg um Ihr Kind zu ernähren.

Wie verwenden Sie Stocrin?

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin gibt Ihnen Anleitung zur richtigen Dosierung.

Die Dosis für Erwachsene und Kinder von 40 kg Körpergewicht oder mehr beträgt einmal täglich

600 mg für die Filmtabletten und 24 ml für die Lösung zum Einnehmen.

Bei Kindern unter 40 kg berechnet sich die einmal täglich einzunehmende Dosis nach dem

Körpergewicht. Bitte beachten Sie, dass die Dosis der Lösung in mg nicht mit der Dosis der

Filmtabletten in mg identisch ist.

Stocrin

Filmtabletten

Dosis (mg)

Stocrin Lösung (30 mg/ml)

Dosis (ml)

Körpergewicht

Kinder 3 bis <5 Jahre Erwachsene und Kinder 5 Jahre oder älter

13 bis <15

15 bis <20

20 bis <25

25 bis <32,5

32,5 bis <40

≥40

Es wird empfohlen, Stocrin Filmtabletten und Lösung auf nüchternen Magen einzunehmen.

Stocrin muss jeden Tag eingenommen werden.

Stocrin sollte zur Bekämpfung von HIV nie allein eingenommen werden, sondern nur in Kombination

mit anderen Anti-HIV-Arzneimitteln.

Es ist wichtig, dass Sie Stocrin genau nach Verschreibung Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin einnehmen.

Setzen Sie die Behandlung mit Stocrin nicht ohne das Einverständnis Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin ab.

Die Stocrin Lösung zum Einnehmen muss mit der beiliegenden Applikationsspritze verabreicht werden.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke

zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder

Apothekerin.

Anwendung bei Kindern

Die Wirkung von Stocrin Filmtabletten oder Lösung wurde bei Kindern unter 3 Jahren oder unter 13 kg

nicht untersucht. Stocrin Filmtabletten können Kindern von 3 Jahren oder älter gegeben werden, die

Filmtabletten schlucken können. Stocrin Lösung kann Kindern ab 3 Jahren gegeben werden.

Was sollen Sie tun, wenn Sie eine Dosis vergessen haben?

Versuchen Sie, Stocrin wirklich jeden Tag einzunehmen. Wenn Sie eine Dosis verpasst haben, nehmen

Sie die nächste Dosis so schnell wie möglich, jedoch ohne sie zu verdoppeln. Falls Sie Hilfe brauchen,

um die beste Zeit für die Einnahme zu planen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Wenn Ihr Vorrat an Stocrin zur Neige geht, sorgen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin

oder Apothekerin früh genug für Nachschub. Es ist sehr wichtig, dass Sie die Einnahme von Stocrin

nicht unterbrechen, auch nicht für kurze Zeit, da sonst die Anzahl der Viren wieder zunehmen kann.

Dadurch kann auch die Bekämpfung des Virus stark erschwert werden.

Was tun, wenn Sie zuviel Stocrin eingenommen haben?

Wenn Sie zu viele Filmtabletten oder Lösung eingenommen haben, konsultieren Sie sofort Ihren Arzt

bzw. Ihre Ärztin oder Ihre Klinik.

Welche Nebenwirkungen kann Stocrin haben?

Während einer HIV-Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutfett- und

Blutzuckerwerte auftreten. Dies hängt teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem

Lebensstil zusammen; bei den Blutfetten manchmal mit den HIV-Arzneimitteln selbst. Ihr Arzt wird Sie

auf diese Veränderungen hin untersuchen.

Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen, über die nach der Einnahme von Stocrin in Kombination

mit anderen HIV-Arzneimitteln berichtet wurde, sind Hautausschlag und Symptome des Nervensystems.

Sollten bei Ihnen ein Hautausschlag auftreten, konsultieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, denn einige

Ausschläge könnten schwerwiegender Natur sein. Allerdings verschwinden sie in den meisten Fällen,

ohne dass Sie Ihre Therapie mit Stocrin ändern müssen. Bei Kindern, die mit Stocrin behandelt wurden,

war Ausschlag häufiger als bei Erwachsenen.

Die Symptome des Nervensystems treten eher zu Beginn der Behandlung auf, schwächen sich aber im

Allgemeinen im Laufe der ersten Wochen ab. In einer Studie traten Symptome des Nervensystems

häufig während der ersten 1-3 Stunden nach Einnahme einer Dosis auf. Wenn Sie davon betroffen sind,

kann Ihr Arzt vorschlagen, dass Sie Stocrin vor dem Schlafengehen und auf nüchternen Magen

einnehmen. Einige Patienten haben schwerwiegendere Symptome, welche die Stimmungslage oder die

Denkfähigkeit beeinträchtigen. Einige Patienten haben sogar Selbstmord begangen. Diese Probleme

treten eher bei Patienten auf, die bereits psychische Störungen in ihrer medizinischen Vorgeschichte

aufweisen.

Einige Symptome des Nervensystems (z.B. Verwirrtheit, langsame Gedanken und körperliche

Bewegung, und Wahn [falsche Überzeugungen] oder Halluzinationen [Dinge sehen oder hören, die

andere nicht sehen oder hören]) können auch noch Monate oder Jahre nach Beginn der Stocrin-

Behandlung auftreten.

Sprechen Sie auf jeden Fall unverzüglich mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn diese Symptome oder

andere unerwünschte Wirkungen auftreten.

Wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bei sich feststellen, informieren Sie bitte Ihren Arzt bzw.

Ihre Ärztin:

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

Hautausschlag.

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Abnormale Träume, Konzentrationsschwierigkeiten, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen,

Schlafschwierigkeiten, Schläfrigkeit; Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen; Juckreiz;

Müdigkeit; Angstgefühl, deprimierte Stimmung. Untersuchungen können zeigen: erhöhte

Leberenzymwerte im Blut; erhöhte Triglyzeridwerte (Fettsäuren) im Blut.

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

Nervosität, Vergesslichkeit, Koordinations- und Gleichgewichtsprobleme, Verwirrtheit, Krampfanfälle,

abnormale Gedanken; verschwommenes Sehen; Dreh- oder Kippgefühl (Vertigo); Bauchschmerzen

aufgrund einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse; allergische Reaktion (Überempfindlichkeit), die zu

schweren Hautreaktionen führen kann (Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom); Gelbfärbung

der Haut oder der Augen, Juckreiz oder Bauchschmerzen aufgrund einer Leberentzündung;

Brustvergrösserung bei Männern; wütendes Verhalten, Veränderung der Stimmung, Sehen oder Hören

von Dingen, die nicht wirklich existieren (Halluzinationen), Manie (psychische Störung geprägt von

Episoden der Hyperaktivität, Euphorie oder Reizbarkeit), Verfolgungswahn (Paranoia),

Selbstmordgedanken, Katatonie (vorübergehender Zustand von Bewegungs- und Sprachlosigkeit);

Pfeifen, Klingeln oder anderes permanentes Geräusch im Ohr; Tremor (Zittern); Erröten bei

Hitzegefühl. Untersuchungen können zeigen: erhöhtes Cholesterin im Blut.

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

Juckender Hautausschlag als Reaktion auf Sonnenlicht. Unter Efavirenz ist Leberversagen aufgetreten,

das in einigen Fällen tödlich verlief oder eine Lebertransplantation erforderlich machte. Die Mehrheit

dieser Fälle trat bei Patienten auf, die bereits eine Lebererkrankung hatten, aber es gab einige Berichte

von Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung. Unerklärliches Gefühl der Beunruhigung, das nicht

mit Wahnvorstellungen zusammenhängt, aber es schwierig macht, klar und vernünftig zu denken.

Selbstmord.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die in dieser Packungsbeilage nicht aufgeführt sind, wenden Sie

sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Lagerungshinweis

Bei Raumtemperatur (15-30 °C) aufbewahren. Die Stocrin Lösung ist nach dem Öffnen maximal 1

Monat verwendbar.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker, bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, denen

ausführliche Informationen über Stocrin und HIV-Infektion zur Verfügung stehen.

Was ist in Stocrin enthalten?

Wirkstoffe

Jede Stocrin Filmtablette enthält 50, 200 oder 600 mg des aktiven Wirkstoffs Efavirenz.

Stocrin 30 mg/ml Lösung enthält 30 mg Efavirenz pro ml als aktiven Wirkstoff und ist eine klare, leicht

gelbliche Flüssigkeit.

Hilfsstoffe

Stocrin Filmtabletten enthalten die folgenden Hilfsstoffe: Filmtablettenkern: Croscarmellosenatrium,

mikrokristalline Cellulose, Natriumlaurylsulfat, Hydroxypropylcellulose, Lactosemonohydrat,

Magnesiumstearat. Der Filmüberzug enthält als Hilfsstoffe: Hypromellose (E464), Titandioxid (E171),

Macrogol 400, Carnauba Wachs und gelbes Eisenoxid (E172).

Stocrin 30 mg/ml Lösung enthält die folgenden Hilfsstoffe: mittelkettige Triglyceride,

Konservierungsmittel: Benzoesäure (E210) und Aromastoffe: Erdbeer-/Pfefferminzaroma.

Zulassungsnummer

Lösung: 55779 (Swissmedic)

Filmtabletten: 56000 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Stocrin? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Stocrin 50 mg Filmtabletten erhalten Sie in Flaschen zu 30 Filmtabletten.

Stocrin 200 mg Filmtabletten erhalten Sie in Flaschen zu 90 Filmtabletten.

Stocrin 600 mg Filmtabletten erhalten Sie in Flaschen zu 30 Filmtabletten.

Stocrin Lösung ist in Flaschen zu 180 ml erhältlich.

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern

Diese Packungsbeilage wurde im April 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

ataxia/RCN000013613

Fachinformation

Stocrin®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Efavirenz.

Hilfsstoffe:

Filmtabletten

Tablettenkern: Croscarmellosenatrium, mikrokristalline Cellulose, Natriumlaurylsulfat,

Hydroxypropylcellulose, Lactosemonohydrat, Magnesiumstearat.

Der Filmüberzug enthält als Hilfsstoffe: Hypromellose (E464), Titandioxid (E171), Macrogol 400

und gelbes Eisenoxid (E172), Carnaubawachs.

Lösung zum Einnehmen

Mittelkettige Triglyzeride; Conservans: Benzoesäure (E210) und Aromatica:

Erdbeer/Pfefferminzaroma.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten: 50, 200, 600 mg.

Lösung zum Einnehmen: 30 mg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Stocrin ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen bei HIV-1 infizierten

Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 3 Jahren, die eine antiretrovirale Therapie benötigen.

Die Stocrin Lösung ist nur geeignet für Kinder und solche Jugendliche und Erwachsene, die

Filmtabletten nicht schlucken können.

Stocrin wurde bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung, das heisst bei Patienten mit CD4-

Zahlen von <50 Zellen/mm3 oder nach Versagen von Schemata, die einen Proteaseinhibitor (PI)

enthalten, nicht ausreichend untersucht. Eine Kreuzresistenz von Efavirenz mit Proteaseinhibitoren

wurde nicht dokumentiert. Gegenwärtig liegen keine ausreichenden Daten über die Wirksamkeit der

anschliessenden Anwendung einer auf Proteaseinhibitoren basierenden Kombinationstherapie nach

Versagen der Stocrin enthaltenden Schemata vor.

Dosierung/Anwendung

Stocrin darf nur in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln eingesetzt werden (siehe

«Interaktionen»).

Erwachsene: Die empfohlene orale Dosis von Stocrin in Kombination mit einem Proteasehemmer

und/oder Nukleosidanalog-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) beträgt 600 mg

(Filmtabletten) oder 24 ml Lösung einmal täglich. Die Einnahme von Stocrin Lösung und Tabletten

mit Nahrungsmitteln kann die Verfügbarkeit von Efavirenz und damit die Häufigkeit von

unerwünschten Wirkungen erhöhen. Daher wird die Einnahme von Stocrin nüchtern am Abend vor

dem Schlafen empfohlen (siehe Tabelle 1).

Zur Verbesserung der Verträglichkeit von unerwünschten Wirkungen auf das Nervensystem wird

empfohlen, in den ersten zwei bis vier Wochen der Behandlung Stocrin erst unmittelbar vor dem

Schlafengehen einzunehmen. Dasselbe gilt für Patienten, bei denen solche Nebenwirkungen

weiterbestehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Einfluss der Nahrungsaufnahme»

und «Unerwünschte Wirkungen»).

Kinder und Jugendliche (bis zu 17 Jahren): Die empfohlene Dosis für Stocrin in Kombination mit

einem Proteasehemmer und/oder NRTIs bei bis zu 17-jährigen Patienten ist in Tabelle 1

wiedergegeben. Stocrin Filmtabletten dürfen nur denjenigen Kindern verabreicht werden, die

Filmtabletten zuverlässig zu schlucken vermögen. Die Einnahme von Stocrin Lösung und Tabletten

mit Nahrungsmitteln kann die Verfügbarkeit von Efavirenz und damit die Häufigkeit von

unerwünschten Wirkungen erhöhen. Daher wird die Einnahme von Stocrin nüchtern, vorzugsweise

am Abend vor dem Schlafen empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Einfluss

der Nahrungsaufnahme»). Bezüglich des Einsatzes von Stocrin Tabletten oder Lösung bei Kindern

unter 3 Jahren bzw. mit einem Körpergewicht von weniger als 13 kg liegen keine ausreichenden

Erfahrungen vor.

Tabelle 1

Tägliche Einzeldosis für Kinder

Stocrin Filmtabletten

Dosis

(mg)

Stocrin Lösung (30 mg/ml)

Dosis (ml)*

Körpergewicht

Kinder 3 bis <5 Jahre

Erwachsene und Kinder

5 Jahre oder älter

13 bis <15

15 bis <20

20 bis <25

25 bis <32.5

32.5 bis <40

≥ 40

* Stocrin Lösung zum Einnehmen weist im mg/mg-Vergleich eine etwa 20% geringere, bei Kindern

unter 5 Jahren eine etwa 35% geringere Bioverfügbarkeit auf als Tabletten. Bei den oben genannten

Dosierungsempfehlungen wurde die unterschiedliche Bioverfügbarkeit berücksichtigt. Es gibt bisher

noch keine Erkenntnisse über die Bioverfügbarkeit dieser Lösung bei gleichzeitiger

Nahrungsaufnahme, die Lösung sollte daher nur auf nüchternen Magen eingenommen werden. Die

Stocrin Lösung zum Einnehmen muss mit der beiliegenden Applikationsspritze verabreicht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen:

Aufgrund der unzureichenden Anzahl älterer Patienten in klinischen Studien konnte nicht festgestellt

werden, ob diese anders ansprechen als jüngere Patienten.

Bezüglich der Anwendung von Stocrin Tabletten oder Lösung bei Kindern unter 3 Jahren bzw. unter

13 kg Körpergewicht liegen keine Studien vor. Es gibt Hinweise, dass Efavirenz bei Kleinkindern

eine andere Pharmakokinetik haben könnte. Aus diesem Grund sollte die Lösung nicht an Kinder

unter 3 Jahren verabreicht werden.

Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz

nicht untersucht. Es wird jedoch weniger als 1% der Efavirenz-Dosis unverändert im Urin

ausgeschieden. Dies weist darauf hin, dass die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die

Ausscheidung von Efavirenz gering ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Besondere

Patientengruppen»).

Lebererkrankungen: Patienten mit leichter bis mittelschwerer Lebererkrankung sollten ihre

gewöhnlich empfohlene Dosis Efavirenz erhalten. Die Patienten müssen engmaschig auf

dosisabhängige unerwünschte Wirkungen, besonders aber hinsichtlich ZNS-Symptomen überwacht

werden (Siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Besondere

Patientengruppen»).

Kontraindikationen

Stocrin ist kontraindiziert bei Patienten mit klinisch relevanter Überempfindlichkeit gegenüber einem

Bestandteil des Präparates.

Stocrin sollte nicht gleichzeitig mit Standarddosen von Voriconazol angewendet werden, da

Efavirenz die Plasmakonzentrationen von Voriconazol signifikant senkt und Voriconazol die

Plasmakonzentration von Efavirenz signifikant erhöht (für die Anwendung von angepassten Dosen

von Voriconazol und angepassten Dosen von Stocrin siehe «Interaktionen»).

Stocrin sollte nicht gleichzeitig mit Paritaprevir/Ritonavir und/oder Dasabuvir angewendet werden,

da dies zu erhöhten ALT-Spiegeln aufgrund einer möglichen CYP3A4-Induktion durch Efavirenz

führen kann.

Stocrin darf nicht bei Patienten unter Simeprevir angewendet werden. Die gleichzeitige

Verabreichung von Simeprevir und Efavirenz führte zu signifikant verminderten

Plasmakonzentrationen von Simeprevir aufgrund der CYP3A-Induktion durch Efavirenz, was zu

einem Verlust des therapeutischen Effekts von Simeprevir führen kann (siehe «Interaktionen»)

Aufgrund des Risikos einer Verringerung der Plasmakonzentrationen dürfen während der Einnahme

von Efavirenz keine pflanzlichen Zubereitungen eingenommen werden, die Johanniskraut

(Hypericum perforatum) enthalten. Dieser Effekt besteht auf Grund einer CYP3A4-Induktion und

kann zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu Resistenzentwicklungen führen (siehe

«Interaktionen»).

Efavirenz darf bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung nicht angewendet werden (Child Pugh

Klassifikation C) (siehe «Pharmakokinetik»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Stocrin darf weder als Monotherapie zur HIV-Infektionsbehandlung, noch als einzige Zusatztherapie

zu einem erfolglosen antiretroviralen Behandlungsschema eingesetzt werden. Eine Therapie mit

Stocrin sollte immer in Kombination mit einem bzw. mehreren neuen antiretroviralen Wirkstoffen

begonnen werden, mit denen der Patient noch nie behandelt wurde. Bei der Wahl des (der) neuen

antiretroviralen Arzneimittel(s) zur Kombinationstherapie mit Stocrin sollte das potentielle Risiko

einer Kreuzresistenz in Betracht gezogen werden. Resistente Virenstämme treten bei einer

Monotherapie mit Stocrin schnell auf.

Bei der Verschreibung von Präparaten in Kombination mit Stocrin ist stets die entsprechende

Fachinformation zu beachten.

Die Kombination von Stocrin mit Saquinavir und/oder Ritonavir kann nicht empfohlen werden

(siehe auch «Interaktionen»).

Wird ein antiretrovirales Arzneimittel innerhalb einer Kombinationstherapie aufgrund einer

vermuteten Unverträglichkeit abgebrochen, dann sollte der gleichzeitige Abbruch sämtlicher

antiretroviraler Arzneimittel dringend erwogen werden. Die Wiedereinnahme der antiretroviralen

Präparate sollte nach Abklingen der Unverträglichkeitssymptome gleichzeitig erfolgen. Von einer

intermittierenden Monotherapie mit darauffolgender sequentieller Wiederaufnahme der

antiretroviralen Behandlung wird abgeraten, da dies die Selektion behandlungsresistenter Viren

begünstigen würde.

Die gleichzeitige Einnahme von Stocrin und anderen Arzneimitteln, welche Efavirenz enthalten wird

nicht empfohlen, es sein denn zur Dosisanpassung (z.B. mit Rifampicin).

Schwangerschaft:

Bei Foeten von Efavirenz-behandelten Tieren sind Missbildungen beobachtet worden (siehe

«Schwangerschaft/Stillzeit»); demnach sollten Frauen, die Stocrin einnehmen, eine Schwangerschaft

vermeiden. Zur Empfängnisverhütung sollte stets eine Barrieremethode (Präservative) in

Kombination mit einer zusätzlichen Kontrazeptionsmethode wie z.B. orale oder sonstige hormonelle

Kontrazeptiva angewendet werden (siehe «Interaktionen»).

Arzneimittelinteraktionen:

Die Plasmakonzentrationen von Efavirenz können durch Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von

CYP3A4 verändert werden. Ebenso kann Efavirenz die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln

verändern, die durch CYP3A4 und CYP2B6 metabolisiert werden. Im Steady-State ist der

vorwiegende Effekt von Efavirenz eine Induktion von CYP3A4 und CYP2B6. Jedoch hat Efavirenz

in vitro auch eine inhibitorische Wirkung auf CYP3A4 gezeigt: Daher besteht theoretisch die

Möglichkeit, dass die Spiegel von Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden,

vorübergehend erhöht sind. Patienten sollen während der ersten Woche der Therapie mit Stocrin

keine Arzneimittel einnehmen, die ein CYP3A4-Substrat sind, und sowohl eine enge therapeutische

Breite, als auch das Potential für schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche unerwünschte

Wirkungen (z.B. Herzrhythmusstörungen, langanhaltende Sedation oder Atemdepression) haben.

Solche Arzneimittel sind z.B. Ergotderivate (Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin,

Methylergonovin), Midazolam, Triazolam, Bepridil, Cisaprid und Pimozid. Nach der ersten Woche

können diese mit Vorsicht angewendet werden.

Verlängerung des QTc-Intervalls:

Eine Verlängerung des QTc-Intervalls wurde bei der Anwendung von Efavirenz beobachtet (siehe

«Interaktionen»). Alternativen sollten in Betracht gezogen werden, wenn Stocrin zusammen mit

einem Arzneimittel mit bekanntem Risiko für Torsade de pointes oder Patienten mit einem höheren

Risiko für Torsade de pointes (Bradykardie, verlängertes kongenitales QTc-Intervall, Störungen des

Elektrolythaushaltes) verabreicht wird.

Hautausschlag:

Beim Auftreten von Hautausschlag kann die Anwendung von geeigneten Antihistaminika und/oder

Kortikosteroiden die Verträglichkeit verbessern und das Abklingen der Hautsymptome

beschleunigen. Bei Patienten mit einem schweren Hautausschlag, welcher mit Bläschen- oder

Schuppenbildung, Schleimhauteffekten oder Fieber einhergeht, sollte die Behandlung mit Stocrin

abgebrochen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen die Behandlung mit

anderen nicht-nukleosidischen Reversetranskriptaseinhibitoren (NNRTIs) aufgrund eines

Ausschlages abgesetzt wurde, haben möglicherweise ein höheres Risiko, während der Behandlung

mit Efavirenz einen Hautausschlag zu entwickeln. Bei Patienten, die eine lebensbedrohliche

Hautreaktion gehabt haben (z.B. Stevens-Johnson-Syndrom), wird Efavirenz nicht empfohlen.

Psychiatrische Symptome:

Bei Patienten unter Therapie mit Efavirenz wurde über psychiatrische unerwünschte Wirkungen

berichtet. Patienten mit psychiatrischen Störungen in ihrer Vorgeschichte scheinen ein grösseres

Risiko für diese schwerwiegenden psychiatrischen unerwünschten Wirkungen zu haben.

Insbesondere waren schwere Depressionen häufiger bei Patienten mit Depressionen in der

Anamnese. Es gab auch Berichte nach der Markteinführung über schwere Depressionen, Todesfälle

durch Selbstmord, Wahnvorstellungen, psychotisches Verhalten und Katatonie. Patienten sollten

darauf hingewiesen werden, dass sie bei Auftreten dieser Symptome sofort mit ihrem Arzt Kontakt

aufnehmen um abzuklären, ob diese Symptome möglicherweise auf Efavirenz zurückzuführen sind

und danach zu entscheiden, ob das Risiko die Behandlung fortzusetzen die Vorteile überwiegt (siehe

«Unerwünschte Wirkungen»).

Nervensystembedingte Symptome:

Symptome einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit,

beeinträchtigte Konzentration und abnormes Träumen sind häufig berichtete unerwünschte

Wirkungen aus klinischen Studien bei Patienten, die 600 mg Efavirenz täglich erhalten haben (siehe

«Unerwünschte Wirkungen»). Nervensystembedingte Symptome treten gewöhnlich innerhalb der

ersten 1-2 Tage der Therapie auf und klingen im Allgemeinen nach den ersten 2-4 Wochen wieder

ab. Die Patienten sollten informiert werden, dass sich diese Symptome meist bei Fortsetzung der

Therapie bessern und nicht auf das spätere Auftreten der weniger häufigen psychiatrischen

Symptome schliessen lassen.

Konvulsionen:

Selten wurden bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten unter Efavirenz Konvulsionen

beobachtet, in der Regel bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte. Bei Patienten die

gleichzeitig Antikonvulsiva erhalten, welche primär über die Leber metabolisiert werden, wie

Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital, könnte die periodische Kontrolle der Plasmawerte

angebracht sein. In einer Interaktionsstudie waren bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin mit

Efavirenz die Plasmaspiegel von Carbamazepin erniedrigt (siehe «Interaktionen»). Vorsicht ist

geboten bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte.

Einfluss der Nahrungsaufnahme:

Die Einnahme von Stocrin mit Nahrungsmitteln kann die Verfügbarkeit von Efavirenz und damit die

Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen erhöhen. Die Einnahme von Stocrin nüchtern am Abend

vor dem Schlafen sollte daher in Betracht gezogen werden.

Immunrekonstitutionssyndrom:

Über ein Immunrekonstitutionssyndrom wurde bei Patienten, die mit einer antiretroviralen

Kombinationstherapie behandelt wurden, berichtet. Während der Initialphase der Behandlung kann

ein Patient, dessen Immunsystem auf eine antiretrovirale Kombinationstherapie anspricht, eine

entzündliche Reaktion auf indolente oder opportunistische Infektionen machen, die weiterer

Abklärung und Behandlung bedürfen.

Im Zusammenhang mit Immunrekonstitution wurde auch über das Auftreten von

Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Graves' disease) berichtet. Die jeweilige Zeit bis zum Ausbruch

dieser Erkrankungen ist jedoch variabler und sie können auch erst viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten.

Leberenzyme:

Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Hepatitis B oder C in der Anamnese und bei solchen,

die Arzneimittel assoziiert mit Lebertoxizität einnehmen, ist eine Überwachung der Leberwerte

angezeigt.

Osteonekrose:

Obwohl angenommen wird, dass die Ätiologie der Osteonekrose multifaktoriell ist (einschliesslich

Kortikosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, hoher Body-Mass-Index),

wurden Fälle von Osteonekrose speziell bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion und/oder

bei Patienten unter kombinierter antiretroviraler Langzeittherapie beschrieben. Patienten sollten bei

Gelenkschmerzen, Gelenksteifheit oder Bewegungsproblemen medizinischen Rat einholen.

Besondere Patientengruppen:

Lebererkrankungen: Efavirenz wird bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberschädigung

nicht empfohlen, da nicht genügend Daten vorliegen um zu beurteilen, ob eine Anpassung der

Dosierung notwendig ist. Da Efavirenz weitgehend über Cytochrom P450 metabolisiert wird und die

klinische Erfahrung bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung begrenzt ist, ist bei der

Anwendung von Efavirenz bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberschädigungen

Vorsicht geboten. Die Patienten sollten engmaschig auf dosisabhängige Nebenwirkungen, besonders

aber hinsichtlich ZNS-Symptomen überwacht werden. Zur Beurteilung der Lebererkrankung müssen

in regelmässigen Abständen Labortests durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Efavirenz wurde bei Patienten mit schwerwiegenden

Lebererkrankungen nicht untersucht. Efavirenz ist bei Patienten mit Leberschädigungen (Child Pugh

Score C) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Patienten mit einer bestehenden

Lebererkrankung einschliesslich chronischer Hepatitis B oder C haben unter antiretroviraler

Kombinationstherapie ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potentiell tödliche hepatische

unerwünschte Wirkungen. Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen, einschliesslich aktiver

chronischer Hepatitis, haben unter antiretroviraler Kombinationsbehandlung eine erhöhte Häufigkeit

von Leberfunktionsstörungen und sollten entsprechend überwacht werden. Bei Verschlechterung der

Lebererkrankung oder andauernd hohen, im Vergleich zur oberen Normalgrenze über 5-fach

erhöhten Transaminasewerten, sollte das potentielle Risiko einer signifikanten Lebertoxizität

gegenüber dem zu erwartenden Nutzen einer fortgesetzten antiretroviralen Therapie abgewogen

werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei diesen Patienten sollte eine Unterbrechung bzw.

das Absetzen der Therapie erwogen werden.

Wenn Patienten mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die mit Lebertoxizität in Verbindung

gebracht werden, wird auch eine Überwachung der Leberenzyme empfohlen. Im Falle einer

antiviralen Begleittherapie der Hepatitis B und C wird auch auf die Fachinformation dieser

Arzneimittel verwiesen.

Eine geringe Anzahl von Meldungen nach Markteinführung zu Leberversagen betraf Patienten ohne

vorbestehende Lebererkrankung oder andere identifizierbare Risikofaktoren. Eine Überwachung der

Leberenzyme sollte auch bei Patienten in Betracht gezogen werden, welche keine vorbestehende

hepatische Dysfunktion oder andere Risikofaktoren aufweisen.

Niereninsuffizienz:

Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es

wird jedoch weniger als 1% der Efavirenz-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Dies weist

darauf hin, dass die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Ausscheidung von Efavirenz

gering ist (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen

keine Erfahrungen vor. Bei dieser Patientengruppe wird eine engmaschige Sicherheitsüberwachung

empfohlen.

Ältere Patienten:

Aufgrund der unzureichenden Anzahl älterer Patienten in klinischen Studien konnte nicht festgestellt

werden, ob diese anders ansprechen als jüngere Patienten.

Lipide:

Bei Patienten unter Stocrin sollte eine Überwachung der Lipidwerte in Betracht gezogen werden

(siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Efavirenz ist ein CYP3A4- und CYP2B6-Induktor und ein Inhibitor einiger CYP-Isoenzyme,

einschliesslich CYP3A4 (siehe «Pharmakokinetik»). Andere Verbindungen, die Substrate für

CYP3A4 oder CYP2B6 sind, können bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz verminderte

Plasmakonzentrationen aufweisen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen,

Arzneimittelinteraktionen»). Auch die gleichzeitige Aufnahme von Efavirenz mit Arzneimitteln oder

Nahrungsmitteln, die die CYP3A4-Aktivität beeinflussen (beispielsweise Grapefruitsaft), kann

möglicherweise die Efavirenz-Exposition verändern.

Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern

Die Angaben zum Potential für pharmakodynamische Interaktionen zwischen Stocrin und

Arzneimitteln, welche das QTc-Intervall verlängern, sind limitiert. Eine Verlängerung des QTc-

Intervalls wurde bei der Anwendung von Efavirenz beobachtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen,

Pharmakodynamik»). Alternativen sind in Betracht zu ziehen, wenn Stocrin zusammen mit einem

Arzneimittel mit bekanntem Risiko für Torsade de pointes verabreicht wird, wie Antiarrhythmika der

Klassen IA und III, Neuroleptika und Antidepressiva, bestimmte Antibiotika, darunter einige

Vertreter der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorochinolone, Imidazol und Triazol-Antimykotika,

bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol), Cisaprid, Flecainid, bestimmte

Antimalariamittel und Methadon.

Gleichzeitige Gabe von antiretroviralen Arzneimitteln

Proteasehemmer

Indinavir: Wenn Indinavir (800 mg alle 8 Stunden) mit Efavirenz (200 mg alle 24 Stunden) gegeben

wurde, waren die AUC und Cmin um ungefähr 31% bzw. 40% erniedrigt. Bei Anwendung einer

erhöhten Dosierung von Indinavir (1000 mg alle 8 Stunden) zusammen mit Efavirenz (600 mg

einmal täglich) an nicht infizierten Probanden sanken die AUC- und Cmin–Werte für Indinavir im

Mittel um 33-46% bzw. um 39-57% im Vergleich zu Indinavir, wenn es alleine mit der

Standarddosis (800 mg alle 8 Stunden) gegeben wurde. Ähnliche Unterschiede in AUC und Cmin

wurden ebenso bei HIV-infizierten Patienten gesehen, die Indinavir (1000 mg alle 8 Stunden) mit

Efavirenz (600 mg einmal täglich), verglichen mit Indinavir allein (800 mg alle 8 Stunden) erhielten.

Obwohl die klinische Bedeutung von erniedrigten Indinavir-Konzentrationen nicht bekannt ist, sollte

das Ausmass dieser beobachteten pharmakokinetischen Interaktion in Betracht gezogen werden,

wenn ein Regime gewählt wird, das sowohl Indinavir als auch Efavirenz enthält. In klinischen

Studien mit Efavirenz war die Indinavir-Dosis 1000 mg alle 8 Stunden (siehe

«Eigenschaften/Wirkungen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Indinavir ist keine Anpassung der

Efavirenz-Dosis notwendig.

Bei Gabe von 600 mg Efavirenz einmal täglich zusammen mit Indinavir/Ritonavir 800/100 mg

zweimal täglich waren die Indinavir AUC, Cmin und Cmax bei nichtinfizierten Probanden (N=14)

um ca. 25%, 50% bzw. 17% erniedrigt, verglichen mit der Gabe von Indinavir/Ritonavir 800/100 mg

zweimal täglich ohne Efavirenz. Das geometrische Mittel Cmin für Indinavir (0.33 mg/l), wenn es

mit Ritonavir und Efavirenz zusammen gegeben wurde war höher als Cmin (0.15 mg/l) wenn

Indinavir alleine (800 mg alle 8 Stunden) gegeben wurde. Die Pharmakokinetik von Efavirenz in

Kombination mit Indinavir/Ritonavir war vergleichbar mit Efavirenz alleine (600 mg einmal täglich).

Wenn Efavirenz 600 mg einmal täglich mit Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich HIV-

infizierten Patienten verabreicht wurde (N=6) war die Pharmakokinetik von Indinavir und Efavirenz

im allgemeinen vergleichbar mit den Daten bei nichtinfizierten Probanden.

Lopinavir/Ritonavir: Bei der gleichzeitigen Anwendung der Kombination Lopinavir/Ritonavir mit

Efavirenz wurde, im Vergleich zur alleinigen Anwendung der Kombination Lopinavir/Ritonavir,

eine signifikante Reduktion der Cmin für Lopinavir beobachtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz sollte eine Dosiserhöhung von Lopinavir/Ritonavir

Filmtabletten auf 500/125 mg zweimal täglich (2 Filmtabletten 200/50 mg und 1 Filmtablette 100/25

mg) oder Sirup auf 520/130 mg zweimal täglich (6,5 ml) zusammen mit dem Essen in Betracht

gezogen werden. Für die gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz mit der Kombination

Lopinavir/Ritonavir Filmtabletten und Sirup sollte die Fachinformation dieser Formulierungen zur

Anleitung konsultiert werden.

Nelfinavir: Die AUC und die Cmax für Nelfinavir steigen bei gleichzeitiger Gabe mit Stocrin um

20% resp. 21% an. Die Kombination war allgemein gut verträglich; eine Dosisanpassung bei

kombinierter Verabreichung mit Stocrin ist nicht nötig.

Fosamprenavir: Es gibt keine klinisch relevante Interaktion, wenn 700 mg Fosamprenavir zusammen

mit 100 mg Ritonavir 2× täglich gleichzeitig mit Efavirenz (600 mg 1× täglich) angewendet werden.

Eine Dosisanpassung ist nicht nötig.

Atazanavir: Wenn Atazanavir mit Efavirenz kombiniert wird, sollte die Dosis von Atazanavir auf

400 mg erhöht werden und mit Ritonavir 100 mg einmal täglich zusammen mit Nahrung sowie

Efavirenz 600 mg auf nüchternen Magen, vorzugsweise vor dem Schlafengehen, eingenommen

werden.

Darunavir/Ritonavir: Wenn Stocrin (600 mg einmal täglich) in Kombination mit Darunavir/Ritonavir

(800/100 mg einmal täglich) angewendet wird, kann eine suboptimale Cmin von Darunavir

resultieren. Falls Stocrin in Kombination mit Darunavir/Ritonavir verwendet wird, sollte

Darunavir/Ritonavir zweimal täglich in einer Dosierung 600/100 mg verabreicht werden.

Konsultieren Sie die Fachinformation von Darunavir/Ritonavir für Instruktionen zur kombinierten

Anwendung mit Stocrin.

Maraviroc: Die AUC12 und Cmax für Maraviroc (100 mg zweimal täglich) sind um 45% bzw. 51%

reduziert, wenn dieses zusammen mit Stocrin (600 mg einmal täglich), im Vergleich zu Maraviroc

alleine, angewendet wird. Bei gleichzeitiger Gabe von Efavirenz mit Maraviroc und ohne einen PI

(ausser Tipranavir/Ritonavir) oder andere starke CYP3A4-Hemmer muss die Dosis von Maraviroc

auf 2 x täglich 600 mg erhöht werden.

Raltegravir: Die AUC, Cmax, und Cmin für Raltegravir (400 mg Einzeldosis) waren um 36%, 36%

bzw. 21% reduziert, wenn dieses zusammen mit Efavirenz (600 mg einmal täglich) verabreicht

wurde, im Vergleich zu Raltegravir alleine. Es ist keine Dosisanpassung für Raltegravir notwendig.

Ritonavir: Die Kombination Stocrin 600 mg (1-mal täglich vor dem Schlafengehen) und Ritonavir

500 mg (alle 12 Stunden) wurde bei nichtinfizierten Probanden getestet; dabei erwies sich diese

Kombination als eher schlecht verträglich und war von einer höheren Rate von unerwünschten

klinischen Wirkungen (z.B. Schwindelgefühl, Übelkeit, Parästhesien) und abnormalen Laborwerten

(Anstieg der Leberenzyme) begleitet. Die Kombination von Efavirenz und Ritonavir wurde in einer

Studie mit Patienten nicht vertragen, es traten vermehrt schwerwiegende Nebenwirkungen

(insbesondere erhöhte Transaminasen) auf bei der max. Dosis von 600 mg Ritonavir. Die

Kombination von Stocrin und Ritonavir wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Wenn diese

Kombination verwendet wird, ist eine Überwachung der Leberenzyme angezeigt.

Tipranavir/Ritonavir: Die gleichzeitige Anwendung von 600 mg Efavirenz einmal täglich und

mehrfachen Dosen von Tipranavir/Ritonavir 750 mg/200 mg zweimal täglich ergab keine

signifikante Änderung der pharmakokinetischen Parameter (AUC, Cmax oder Cmin) von Efavirenz

oder Tipranavir/Ritonavir. Bei Kombination von Efavirenz mit Tipranavir/Ritonavir 750 mg/200 mg

ist keine Dosisanpassung notwendig.

Saquinavir: Nach kombinierter Gabe von Stocrin mit Saquinavir (1200 mg 3-mal täglich, als Soft-

Gel Kapseln) nahmen die AUC und die Cmax von Saquinavir um 62% resp. 45-50% ab. Die

Anwendung von Stocrin in Kombination mit Saquinavir ist nicht zu empfehlen.

Saquinavir/Ritonavir: Es gibt keine Daten über mögliche Interaktionen von Efavirenz mit der

Kombination von Saquinavir und Ritonavir.

HCV Protease Hemmer

Boceprevir: Wenn Efavirenz (600 mg einmal täglich) zusammen mit Boceprevir (800 mg dreimal

täglich) verabreicht wurde, war der Plasma-Talspiegel von Boceprevir erniedrigt (Cmin ↓ 44%). Der

Mechanismus der Interaktion ist die Induktion von CYP3A. Das klinische Ergebnis der beobachteten

Reduktion ist nicht direkt beurteilt worden.

Telaprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Telaprevir und Efavirenz führte zu einer reduzierten

steady-state Verfügbarkeit von Telaprevir und Efavirenz. Wenn Telaprevir 1125 mg alle 8 Stunden

zusammen mit Efavirenz 600 mg einmal täglich verabreicht wurde, waren die AUC, Cmax und Cmin

von Telaprevir um 18%, 14%, bzw. 25% vermindert im Vergleich zur Verabreichung von Telaprevir

750 mg alle 8 Stunden alleine und die AUC, Cmax und Cmin von Efavirenz waren um 18%, 24%,

bzw. 10% vermindert. Der Mechanismus für diesen Effekt auf Telaprevir ist die Induktion von

CYP3A durch Efavirenz. Zur Anleitung für die gleichzeitige Verabreichung mit Stocrin wird auf die

Fachinformation von Telaprevir verwiesen.

Simeprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Simeprevir mit Efavirenz führte zu signifikant

verminderten Plasmakonzentrationen von Simeprevir aufgrund der CYP3A-Induktion durch

Efavirenz, was zu einem Verlust des therapeutischen Effekts von Simeprevir führen kann. Die

gleichzeitige Anwendung von Simeprevir mit Stocrin ist kontraindiziert (siehe

«Kontraindikationen»). Für weitere Informationen wird auf die Fachinformation von Simeprevir

verwiesen.

Nukleosidanalog-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs)

Studien über die Interaktion zwischen Efavirenz und der Kombination von Zidovudin und

Lamivudin wurden bei HIV-infizierten Patienten durchgeführt. Dabei wurden keine klinisch

signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen verzeichnet. Spezifische Interaktions-Studien

von Stocrin mit anderen NRTIs wurden nicht durchgeführt. Klinisch signifikante Interaktionen sind

nicht zu erwarten, da die NRTIs und Efavirenz über unterschiedliche Wege metabolisiert werden und

daher eine Kompetition um gemeinsame Enzyme unwahrscheinlich ist.

Nichtnukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs)

Bezüglich einer kombinierten Anwendung von Stocrin mit anderen NNRTIs existieren keine Studien

und das Potential für pharmakokinetische und -dynamische Wechselwirkungen ist somit unbekannt.

Antibiotika

Rifamycine: Rifampicin senkte bei nichtinfizierten Probanden die AUC für Efavirenz um 26% und

dessen Cmax um 20%. Die Stocrin-Dosis sollte bei gleichzeitiger Einnahme von Rifampicin bei

Patienten mit einem Gewicht von 50 kg oder mehr auf 800 mg täglich erhöht werden. Bei

gleichzeitiger Gabe mit Stocrin wird keine Dosisanpassung von Rifampicin empfohlen. In einer

Studie bei nichtinfizierten Probanden induzierte Efavirenz eine Reduktion der Rifabutin Cmax und

AUC um 32% bzw. 38% und erhöhte die Rifabutinclearance. Rifabutin hatte keinen signifikanten

Effekt auf die Pharmakokinetik von Efavirenz. Diese Daten deuten darauf hin, dass bei gleichzeitiger

Medikation mit Efavirenz die tägliche Dosis von Rifabutin um 50% erhöht werden sollte und bei

Therapien, bei denen Rifabutin 2 bis 3-mal pro Woche in Kombination mit Efavirenz gegeben wird,

sollte die Rifabutindosis verdoppelt werden.

Makrolide

Azithromycin: Die Verabreichung einer Einzeldosis Azithromycin gleichzeitig mit Mehrfachgaben

von Stocrin an nichtinfizierte Probanden bewirkte keine klinisch relevanten pharmakokinetischen

Interaktionen. Bei kombinierter Gabe von Azithromycin mit Stocrin ist keine Dosisanpassung

erforderlich.

Clarithromycin: Die gleichzeitige Verabreichung von Stocrin 400 mg 1-mal täglich mit

Clarithromycin 500 mg alle 12 Stunden über 7 Tage führte zu einem signifikanten Effekt von

Efavirenz auf die Pharmakokinetik von Clarithromycin. Die AUC und die Cmax von Clarithromycin

sanken bei kombinierter Gabe mit Stocrin um 39% resp. 26%, während für den hydroxylierten

Clarithromycin-Metaboliten die AUC und die Cmax um 34% resp. 49% anstiegen. Die klinische

Bedeutung dieser Veränderungen der Clarithromycin-Plasmakonzentrationen ist unbekannt. Bei

nichtinfizierten Probanden entwickelten 46% unter Stocrin und Clarithromycin einen Hautausschlag.

Eine Dosisanpassung von Stocrin in Kombination mit Clarithromycin wird nicht empfohlen.

Alternativen zu Clarithromycin sollten erwogen werden.

Studien über eine Kombination von Stocrin mit anderen Makroliden, wie z.B. Erythromycin, wurden

nicht durchgeführt.

Antimykotika

Voriconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (400 mg einmal täglich oral) mit

Voriconazol (200 mg alle 12 Stunden oral) führte bei nichtinfizierten Probanden zu einer

beidseitigen Interaktion. Die steady-state AUC und Cmax von Voriconazol sank um 77% respektive

um 61% während die steady-state AUC und Cmax von Efavirenz sich 44% respektive 38% erhöhte.

Die gleichzeitige Anwendung von Standarddosen von Efavirenz und Voriconazol ist kontraindiziert

(siehe «Kontraindikationen»).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz (300 mg oral einmal täglich) und Voriconazol (300 mg

zweimal täglich) bei nichtinfizierten Probanden war die AUC und Cmax von Voriconazol um 55%

bzw. 36% erniedrigt im Vergleich zu Voriconazol 200 mg zweimal täglich alleine. Die AUC von

Efavirenz war äquivalent, aber Cmax war um 14% erniedrigt gegenüber Efavirenz 600 mg einmal

täglich alleine.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz (300 mg oral einmal täglich) und Voriconazol (400 mg

zweimal täglich) bei nichtinfizierten Probanden war die AUC von Voriconazol um 7% erniedrigt und

Cmax war um 23% erhöht im Vergleich zu Voriconazol 200 mg zweimal täglich alleine. Diese

Unterschiede wurden als nicht klinisch signifikant betrachtet. Die AUC von Efavirenz war um 17%

erhöht und Cmax war mit derjenigen von Efavirenz 600 mg einmal täglich alleine vergleichbar.

Wenn Efavirenz gleichzeitig mit Voriconazol verabreicht wird, sollte die Erhaltungsdosis von

Voriconazol auf 400 mg zweimal täglich erhöht werden und die Efavirenz Dosis um 50% gesenkt

werden, d.h. auf 300 mg täglich. Wenn die Behandlung mit Voriconazol abgesetzt wird, sollte die

initiale Dosis von Efavirenz wieder aufgenommen werden.

Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg oral einmal täglich) und

Itraconazol (200 mg oral alle 12 Stunden) bei nichtinfizierten Probanden senkte die steady-state

AUC, Cmax und Cmin von Itraconazol um 39%, 37% bzw. 44% und von Hydroxyitraconazol um

37%, 35% bzw. 43% verglichen mit Itraconazol alleine. Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde

nicht beeinflusst. Da keine Dosisempfehlung für Itraconazol gemacht werden kann, sollte eine

alternative antimykotische Therapie in Betracht gezogen werden.

Fluconazol: Bei Komedikation von Fluconazol und Stocrin bei nichtinfizierten Probanden wurden

keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet. Die möglichen

Wechselwirkungen zwischen Stocrin und anderen Imidazol- und Triazol-Antimykotika, wie z.B.

Ketoconazol, wurden nicht untersucht.

Posaconazol: Die Komedikation von Stocrin (400 mg einmal täglich oral) mit Posaconazol (400 mg

zweimal täglich oral) reduziert die AUC und Cmax von Posaconazol um 50% bzw. 45%, im

Vergleich zur Anwendung von Posaconazol alleine. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol

und Stocrin sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko.

Antimalariawirkstoffe

Atovaquone und Proguanilhydrochlorid: Bei Kombination von Efavirenz (600 mg einmal täglich)

mit Atovaquone und Proguanil (250/100 mg Einzeldosis) verringern sich die AUC und Cmax um

75% und 44% bei Atovaquone und die AUC von Proguanil um 43% via Induktion der

Glukuronisierung. Die Kombination von Atovaquone/Proguanil mit Efavirenz sollte möglichst

vermieden werden.

Artemether/Lumefantrin: Die gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz (600 mg einmal täglich)

zusammen mit Artemether 20 mg/Lumefantrin 120 mg Tabletten (sechs 4-Tablettendosen über 3

Tage) führte zu einer Verminderung der Verfügbarkeit (AUC) von Artemether, Dihydroartemisinin

(aktiver Metabolit von Artemether), und Lumefantrin um ca. 51%, 46%, bzw. 21%. Die

Verfügbarkeit von Efavirenz war nicht signifikant beeinträchtigt. Da verminderte Konzentrationen

von Artemether, Dihydroartemisinin oder Lumefantrin zu einer Verminderung der Wirksamkeit

gegen Malaria führen können, sollten Stocrin und Artemether/Lumefantrin Tabletten nicht

zusammen verabreicht werden.

Lipidsenkende Wirkstoffe

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit den HMG-CoA-Reduktasehemmern Atorvastatin,

Pravastatin oder Simvastatin hat bei nichtinfizierten Probanden die Plasmakonzentration der Statine

reduziert. Cholesterinwerte sollten periodisch gemessen werden und eine Dosisanpassung der Statine

könnte notwendig sein.

Atorvastatin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg täglich) und Atorvastatin (10 mg

täglich) senkte bei nichtinfizierten Probanden die steady-state AUC und Cmax von Atorvastatin um

43% bzw. 12%, von 2-Hydroxy-Atorvastatin um 35% bzw. 13%, von 4-Hydroxy-Atorvastatin um

4% bzw. 47% und von allen aktiven HMG-CoA-Reduktasehemmern um 34% bzw. 20% verglichen

mit Atorvastatin alleine.

Pravastatin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg täglich) und Pravastatin (40 mg

täglich) senkte bei nichtinfizierten Probanden die steady-state AUC und Cmax von Pravastatin um

40% bzw. 18% verglichen mit Pravastatin alleine.

Simvastatin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg täglich) und Simvastatin (40 mg

täglich) senkte bei nichtinfizierten Probanden die steady state AUC und Cmax von Simvastatin um

69% bzw. 76%, von Simvastatinsäure um 58% bzw. 51%, von allen aktiven HMG-CoA-

Reduktasehemmern um 60% bzw. 62% und von allen HMG-CoA-Reduktasehemmern um 60% bzw.

70% verglichen mit Simvastatin alleine.

Die gleichzeitige Gabe von Efavirenz mit Atorvastatin, Pravastatin oder Simvastatin beeinflusste

weder die AUC noch Cmax von Efavirenz. Für Efavirenz ist keine Dosisanpassung notwendig.

Antikoagulanzien

Warfarin/Acenocoumarol: Plasmakonzentrationen und Wirkung möglicherweise durch Stocrin

erhöht oder reduziert.

Antikonvulsiva

Carbamazepin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg täglich) und Carbamazepin

(400 mg täglich) bei nichtinfizierten Probanden ergab eine beidseitige Beeinflussung. Die steady-

state AUC, Cmax und Cmin von Carbamazepin sanken um 27%, 20% bzw. 35%, während die

steady-state AUC, Cmax, Cmin von Efavirenz um 36%, 21% bzw. 47% sanken. Die steady-state

AUC, Cmax und Cmin des aktiven Carbamazepinepoxidmetaboliten blieben unverändert.

Carbamazepin Plasmaspiegel sollten periodisch überprüft werden. Es gibt keine Daten zur

Coadministration von höheren Dosierungen beider Arzneimittel, weshalb keine

Dosierungsempfehlung gemacht werden kann und andere antikonvulsive Behandlungen in Betracht

gezogen werden sollten.

Andere Antikonvulsiva: Es gibt keine Daten über potentielle Interaktionen von Efavirenz mit

Phenytoin, Phenobarbital oder anderen Antikonvulsiva, die Substrate von CYP450 Isoenzymen sind.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz mit einer dieser Substanzen besteht die Möglichkeit der

Erniedrigung oder Erhöhung der Plasmakonzentrationen, deshalb sollten die Plasmaspiegel

periodisch überprüft werden. Mit Efavirenz und Vigabatrin oder Gabapentin wurden keine

Interaktionsstudien durchgeführt. Klinisch signifikante Interaktionen sind nicht zu erwarten, da

Vigabatrin und Gabapentin unverändert im Urin ausgeschieden werden und deshalb nicht um die

gleichen metabolischen Enzyme und Eliminationswege wie Efavirenz konkurrieren.

Hypericum-Extrakte

Eine Studie bei Probanden ergab, dass eine 2-wöchige Einnahme eines standardisierten Hypericum-

Präparates die Indinavir-Konzentration erheblich senkte (Senkung der AUC um 57%). Es ist

möglich, dass Hypericum-Extrakte zur Senkung der Plasmaspiegel anderer über CYP3A4

metabolisierter Proteasehemmer bzw. NNRTIs führen, und es dadurch zu einem Verlust der

antiviralen Wirkung sowie zur Resistenzentwicklung kommen kann. Während der Behandlung mit

Proteasehemmern oder NNRTIs wird daher von der Einnahme von Hypericum-Extrakten abgeraten.

Weitere Interaktionen

Antacida/Famotidin: Die Resorption von Efavirenz bei nichtinfizierten Probanden wird weder durch

Aluminium-/Magnesium-Hydroxid noch durch Famotidin beeinflusst. Dies deutet darauf hin, dass

eine Änderung des gastrischen pH-Wertes durch andere Arzneimittel die Resorption von Efavirenz

nicht beeinflussen dürfte.

Hormonale Kontrazeptiva

Oral: Bei einer gleichzeitigen Anwendung eines oralen Kontrazeptivums (Ethinylestradiol 0.035 mg/

Norgestimat 0.25 mg einmal täglich) und Efavirenz (600 mg einmal täglich) über 14 Tage, hatte

Efavirenz keinen Einfluss auf die Ethinylestradiol-Konzentrationen, aber die Plasmakonzentrationen

von Norelgestromin und Levonorgestrel, aktive Metaboliten von Norgestimat, waren in Anwesenheit

von Efavirenz deutlich vermindert (Norelgestromin: 64%, 46% und 82% Reduktion von AUC, Cmax

und Cmin; Levonorgestrel: 83%, 80% und 86% Reduktion von AUC, Cmax und Cmin). Die

klinische Bedeutung solcher Effekte ist unbekannt. Die Plasmakonzentrationen von Efavirenz

wurden durch Ethinylestradiol/Norgestimat nicht beeinflusst.

Injektion: Es existieren nur begrenzte Informationen über Efavirenz und hormonale Kontrazeption

mittels Injektion. In einer 3-monatigen Arzneimittelinteraktionsstudie mit Depot-

Medroxyprogesteronacetat (DMPA) und Efavirenz, blieben die Plasmakonzentrationen für

Progesteron bei allen Studienteilnehmern unter 5 ng/ml, passend zu einer Unterdrückung der

Ovulation.

Implantat: Die Interaktion zwischen Etonogestrel und Efavirenz wurde nicht untersucht. Es kann eine

verminderte Verfügbarkeit von Etonogestrel erwartet werden (CYP3A4 Induktion), und es liegen

Berichte nach der Markteinführung über das kontrazeptive Versagen von Etonogestrel bei Patienten

unter Efavirenz vor.

Da die potentielle Wechselwirkung zwischen Efavirenz und Kontrazeptiva noch unvollständig

charakterisiert ist, sollte zusätzlich zu den Kontrazeptiva eine zuverlässige Barrieremethode zur

Empfängnisverhütung angewendet werden.

Immunsuppressiva: Wenn ein Immunsuppressivum, welches über CYP3A4 metabolisiert wird (z.B.

Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus), gleichzeitig mit Efavirenz angewendet wird, muss damit

gerechnet werden, dass die Verfügbarkeit des Immunsuppressivums durch Induktion von CYP3A4

herabgesetzt wird. Es liegen jedoch keine Interaktionsstudien mit Immunsuppressiva vor.

Dosisanpassungen des Immunsuppressivums können angezeigt sein. Bei Behandlungsbeginn oder –

ende mit Efavirenz wird eine engmaschige Überwachung der Immunsuppressivumkonzentrationen

während mindestens 2 Wochen empfohlen (bis stabile Konzentrationen erreicht werden). Es ist nicht

zu erwarten, dass Immunsuppressiva, welche über CYP3A4 metabolisiert werden, die Verfügbarkeit

von Efavirenz beeinflussen.

Methadon: In einer Studie mit HIV-infizierten Drogenabhängigen ergab die gleichzeitige Gabe von

Efavirenz und Methadon niedrigere Plasmaspiegel von Methadon mit Anzeichen für

Entzugserscheinungen. Die Methadondosis wurde im Mittel um 22% erhöht, um die

Entzugserscheinungen zu kompensieren. Die Patienten sollten auf Entzugserscheinungen hin

beobachtet werden und ihre Methadondosis so erhöht werden, dass diese verschwinden.

Antidepressiva: Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz und Paroxetin gab es keine klinisch

relevante Wirkung auf die pharmakokinetischen Parameter, deshalb ist bei Komedikation von

Efavirenz und Paroxetin keine Dosisanpassung notwendig. Sertralin ändert die Pharmakokinetik von

Efavirenz nicht signifikant. Efavirenz senkte die Cmax, C24h und die AUC von Sertralin um 28,6 bis

46,3%. Um die Induktion des Metabolismus von Sertralin durch Efavirenz zu kompensieren, sollte

die Dosis von Sertralin erhöht werden, diese Dosiserhöhung sollte sich nach dem klinischen

Ansprechen richten. Bupropion (150 mg Einzeldosis, verzögerte Freisetzung) reduzierte in

Kombination mit Efavirenz (600 mg einmal täglich) die AUC und Cmax um 55% bzw. 34%. Die

AUC von Hydroxybupropion war unverändert und die Cmax wurde via CYP2B6-Induktion um 50%

erhöht. Dosiserhöhungen von Bupropion sollten sich nach dem klinischen Ansprechen richten,

jedoch die empfohlene Maximaldosis nicht übersteigen. Es ist keine Anpassung von Efavirenz

erforderlich.

Cetirizin: Eine Einzeldosis Cetirizin hatte keinen klinisch signifikanten Effekt auf die

pharmakokinetischen Parameter von Efavirenz. Efavirenz senkte die Cmax von Cetirizin um 24%

aber änderte die AUC von Cetirizin nicht. Es ist nicht zu erwarten, dass diese Änderungen klinisch

signifikant sind, deshalb ist keine Dosisanpassung notwendig.

Lorazepam: Efavirenz erhöhte die Cmax und die AUC von Lorazepam um 16,3% bzw. 7,3%. Es ist

unwahrscheinlich, dass diese pharmakokinetische Interaktion klinisch relevant ist, deshalb ist keine

Dosisanpassung notwendig.

Kalziumkanalblocker: Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz (600 mg oral einmal täglich) mit

Diltiazem (240 mg einmal täglich oral) bei nichtinfizierten Probanden waren die AUC, Cmax und

Cmin von Diltiazem um 69%, 60% bzw. 63% erniedrigt, von Desacetyldiltiazem um 75%, 64% bzw.

62% und von N-Monodesacetyldiltiazem um 37%, 28% bzw. 37% verglichen mit Diltiazem alleine

(siehe Fachinformation von Diltiazem).

Obwohl die Pharmakokinetik von Efavirenz leicht erhöht war (11-16%), wird die Änderung nicht als

klinisch signifikant bezeichnet und deshalb ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Diltiazem keine

Dosisanpassung für Efavirenz notwendig.

Es gibt keine Daten zu potenziellen Interaktionen von Efavirenz mit anderen Kalziumkanalblockern,

die Substrate des CYP3A4-Enzyms sind (z.B. Verapamil, Felodipin, Nifedipin, Nicardipin). Wenn

Efavirenz gleichzeitig mit diesen Wirkstoffen eingenommen wird, könnten möglicherweise die

Plasmakonzentrationen der Kalziumkanalblocker erniedrigt sein. Dosisanpassungen sollten sich an

der klinischen Wirkung orientieren (siehe Fachinformationen der jeweiligen Kalziumkanalblocker).

Schwangerschaft/Stillzeit

Eine Schwangerschaft sollte bei Frauen, die mit Efavirenz behandelt werden, verhindert werden.

Eine mechanische Kontrazeption (Präservative) sollte immer in Kombination mit anderen Methoden

der Kontrazeption (z.B. orale oder andere hormonale Kontrazeptiva) verwendet werden. Wegen der

langen Halbwertszeit von Efavirenz wird empfohlen, adäquate kontrazeptive Massnahmen bis 12

Wochen nach Beendigung der Therapie mit Stocrin weiterzuführen. Bei Frauen im gebärfähigen

Alter sollte vor dem Beginn einer Efavirenz-Therapie ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Efavirenz sollte während einer Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn es gibt keine

anderen angemessenen Behandlungsmöglichkeiten.

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Efavirenz bei schwangeren Frauen. Durch

ein antiretrovirales Schwangerschaftsregister für Berichte nach der Markteinführung wurden über

900 Schwangerschaften erfasst, in denen eine Efavirenz-Exposition, als Teil einer kombinierten

antiretroviralen Behandlung, im ersten Trimester stattgefunden hat. In diesen Fällen konnte kein

spezifisches Muster von Missbildungen festgestellt werden. In diesem Register wurde über eine

kleine Anzahl von Neuralrohr-Defekten, inklusive Meningomyelozele, berichtet; die meisten dieser

Berichte waren retrospektiv, ohne eine Kausalität festzulegen. Tierstudien haben

Reproduktionstoxizität einschliesslich deutlichen teratogenen Wirkungen gezeigt (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Efavirenz wird in die Milch laktierender Ratten sezerniert und kann auch in die menschliche

Muttermilch übertreten. Müttern wird geraten, wenn sie Efavirenz einnehmen, ihre Kinder nicht zu

stillen. Zur Vermeidung einer HIV-Übertragung wird empfohlen, dass an einer HIV-Infektion

leidende Frauen ihre Kinder auf keinen Fall stillen sollten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Spezifische Studien bezüglich der Auswirkungen von Stocrin auf die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu

lenken oder eine Maschine zu bedienen, sind nicht durchgeführt worden. Mögliche Effekte von

Stocrin sind Benommenheit, Konzentrationsschwäche und/oder Schläfrigkeit. Patienten sollten

angewiesen werden, bei Auftreten solcher Symptome auf das Autofahren und sonstige

risikoverbundene Tätigkeiten, wie das Bedienen von Maschinen, zu verzichten.

Unerwünschte Wirkungen

Die gleichzeitige Einnahme von Stocrin mit Nahrungsmitteln kann die Verfügbarkeit von Efavirenz

und damit die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen erhöhen (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Efavirenz wurde an über 9000 Patienten untersucht. In einer Untergruppe von 1008 Patienten in

kontrollierten klinischen Studien, die täglich 600 mg Efavirenz in Kombination mit

Proteaseinhibitoren und/oder NRTI erhielten, waren die am häufigsten unter Behandlung berichteten

Nebenwirkungen von mindestens mittlerem Schweregrad, die bei mindestens 5% der Patienten

auftraten: Ausschlag (11,6%), Schwindelgefühl (8,5%), Übelkeit (8,0%), Kopfschmerzen (5,7%) und

Müdigkeit (5,5%). In den Kontrollgruppen wurde Übelkeit häufiger berichtet. Die ausgeprägtesten

Nebenwirkungen mit Efavirenz sind Ausschläge, das Nervensystem betreffende Symptome und

psychiatrische Symptome.

Als weitere klinisch signifikante behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die mit geringerer

Häufigkeit in allen klinischen Prüfungen berichtet wurden, traten auf: allergische Reaktionen,

Koordinationsstörungen, Ataxie, Verwirrung, Stupor, Vertigo, Erbrechen, Diarrhoe, Hepatitis,

beeinträchtigtes Konzentrationsvermögen, Schlaflosigkeit, Angstzustände, abnormes Träumen,

Schläfrigkeit, Depression, abnormales Denken, Agitiertheit, Amnesie, Delirium, emotionale

Labilität, Euphorie, Halluzinationen, Psychosen und Katatonie.

In klinischen Studien mit Efavirenz in der empfohlenen Dosierung in Kombinationstherapie

(n=1008) wurden unerwünschte Wirkungen von mittlerem oder höherem Schweregrad berichtet, die

(gemäss Einschätzung des Prüfarztes) zumindest möglicherweise mit der Studientherapie in

Verbindung stehen. Die Häufigkeit der unten aufgeführten unerwünschten Ereignisse ist definiert

unter Berücksichtigung der folgenden Kriterien: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10);

gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000)

einschliesslich gemeldeter Einzelfälle.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: abnormale Träume, Angstgefühl, Depression, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Affektlabilität, Aggression, Katatonie, Verwirrtheit, Euphorie, Halluzination, Manie,

Paranoia, Suizidversuch, Suizidgedanken.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Aufmerksamkeitsstörungen, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Somnolenz.

Gelegentlich: Agitiertheit, Amnesie, Ataxie, Koordinationsstörungen, Konvulsionen, abnormales

Denken.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: verschwommenes Sehen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen.

Gelegentlich: akute Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: akute Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (28%).

Häufig: Juckreiz.

Gelegentlich: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Müdigkeit.

Die Sicherheit, das pharmakokinetische Profil und das virologische und immunologische Ansprechen

wurden für Efavirenz in drei open-label klinischen Studien bei antiretroviral-naïven und -erfahrenen

HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Die unerwünschten

Wirkungen in den drei Studien waren vergleichbar mit jenen in den klinischen Studien bei

Erwachsenen, ausser dass Hautausschläge bei pädiatrischen Patienten häufiger waren (32% für alle

Grade unabhängig von der Kausalität) und häufiger von höherem Grad (d.h. schwerwiegender). Zwei

(1,1%) pädiatrische Patienten hatten einen Hautausschlag von Grad 3 (konfluierender Ausschlag mit

Fieber, generalisierter Ausschlag) und vier (2,2%) pädiatrische Patienten einen Hautausschlag von

Grad 4 (alle Erythema multiforme).

Weitere unerwünschte Wirkungen, über die nach der Markteinführung berichtet wurde, sind

Neurosen, zerebelläre Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen, Pruritus, Bauchschmerzen,

Flushing, Leberversagen, photoallergene Dermatitis, Umverteilung/Akkumulation von Körperfett an

Nacken, an der Brust-, Bauch- und Retroperitoneumregion, Tinnitus und Tremor.

Eine geringe Anzahl der Meldungen nach Markteinführung zu Leberversagen, einschliesslich Fälle

bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder andere identifizierbare Risikofaktoren, war

durch einen fulminanten Verlauf charakterisiert, in einigen Fällen mit Progredienz zu

Transplantation oder Tod.

Das Langzeitsicherheitsprofil von Kombinationstherapien mit Efavirenz wurde in einer kontrollierten

Studie (006) untersucht, in der Patienten Efavirenz, Zidovudin und Lamivudin (N=412, mittlere

Dauer 180 Wochen), Efavirenz und Indinavir (N=415, mittlere Dauer 102 Wochen), oder Indinavir,

Zidovudine und Lamivudine (N=401, mittlere Dauer 76 Wochen) erhielten. Die Langzeittherapie

von Efavirenz war in diesen Studien nicht mit Sicherheitsproblemen assoziiert.

Hautausschlag:

In klinischen Studien traten bei insgesamt 26% der Patienten unter Stocrin 600 mg Hautausschläge

auf, gegenüber 17% der Patienten in den Kontrollgruppen. Hautausschlag wurde bei 18% der mit

Stocrin behandelten Patienten als therapiebezogen angesehen. Die Häufigkeit von Grad 3

Hautausschlägen war 0,8% für mit Stocrin behandelte Patienten und 0,3% bei den Kontrollgruppen

und die Häufigkeit von Grad 4 Hautausschlägen war 0,1% für Stocrin und 0 bei den

Kontrollgruppen. Die Abbruchraten aufgrund von Hautausschlägen lagen bei 1,7% für mit Stocrin

behandelte Patienten und bei 0,3% in den Kontrollgruppen (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen, Hautausschlag»). Die Inzidenz von Erythema multiforme oder Stevens-

Johnson-Syndrom bei über 2000 mit Stocrin behandelten Patienten belief sich auf 0,14%.

Bei den Hautausschlägen handelt es sich gewöhnlich um leichte bis mässige makulopapuläre

Exantheme, welche in den ersten zwei Wochen nach Beginn der Therapie mit Stocrin auftreten. Bei

den meisten Patienten klingt der Hautausschlag unter fortgesetzter Behandlung mit Stocrin innerhalb

von einem Monat wieder ab. Die Therapie mit Stocrin kann bei Patienten, die wegen Auftreten eines

Hautausschlags das Arzneimittel abgesetzt haben, erneut aufgenommen werden. Bei

Wiederaufnahme der Behandlung mit Stocrin wird der Einsatz geeigneter Antihistaminika und/oder

Kortikosteroide empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erfahrungen mit dem Einsatz von Stocrin nach Abbruch einer Therapie mit anderen

nichtnukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NNRTIs) sind limitiert. Bisher sind neunzehn

Patienten, die wegen Hautausschlag eine Therapie mit Nevirapin abgebrochen hatten, mit Stocrin

behandelt worden. Von diesen Patienten entwickelten neun einen leichten bis mässigen

Hautausschlag nach Therapiebeginn mit Stocrin; zwei brachen die Behandlung ab.

Hautausschläge wurden bei 59 von 182 Kindern (32%) unter Stocrin in drei klinischen Studien über

einen Median von 123 Wochen beobachtet. Die Hautausschläge waren bei 6 Patienten

schwerwiegend. Der Zeitpunkt des Auftretens der Hautausschläge betrug bei pädiatrischen Patienten

im Median 27 Tage (Bereich 3-1504 Tage). Eine vorbeugende Behandlung mit einem geeigneten

Antihistaminikum vor Beginn einer Therapie mit Stocrin bei Kindern kann in Betracht gezogen

werden.

Psychiatrische Symptome:

Bei Patienten unter Behandlung mit Efavirenz wurde über schwerwiegende psychiatrische

unerwünschte Wirkungen berichtet. In kontrollierten klinischen Studien von 1008 Patienten mit

Behandlungsregimen mit Efavirenz über durchschnittlich 1,6 Jahre und 635 Patienten mit

Kontrollregimen und einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 1,3 Jahren lag die Häufigkeit

von spezifischen schwerwiegenden psychiatrischen Ereignissen für Efavirenz bzw. dem

Kontrollregimen bei: schwere Depression (1,6%; 0,6%), Suizidgedanken (0,6%; 0,3%), nicht fatalen

Suizidversuche (0,4%; 0%), aggressives Verhalten (0,4%; 0,3%), paranoide Reaktionen (0,4%;

0,3%) und manische Reaktionen (0,1%; 0%). Patienten mit einer Vorgeschichte von psychiatrischen

Erkrankungen scheinen ein grösseres Risiko zu haben diese schwerwiegenden psychiatrischen

Symptome zu entwickeln, mit einer Häufigkeit die von 0,3% für manische Reaktionen bis zu 2,0%

für schwerwiegende Depressionen und Suizidgedanken reicht. Es gibt auch Berichte nach der

Markteinführung von Todesfällen durch Suizid, Wahnvorstellungen, psychotisches Verhalten und

Katatonie.

Nervensystembedingte Symptome:

Häufig berichtete unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die in klinischen Studien 600 mg

Efavirenz zusammen mit anderen antiretroviralen Substanzen erhielten, waren unter anderem

Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, beeinträchtigtes Konzentrationsvermögen und

abnormes Träumen. Bei 19,4% der Patienten traten im Vergleich zu 9,0% der Patienten der

Kontrollgruppe ZNS-Symptome von mittelschwerer bis schwerer Intensität auf. Diese Symptome

waren bei 2,0% der Patienten unter einmal täglich 600 mg Efavirenz und bei 1,3% der Patienten in

der Kontrollgruppe schwerwiegend. In klinischen Studien brachen 2,1% der mit 600 mg Efavirenz

behandelten Patienten die Therapie aufgrund von ZNS-Symptomen ab.

In einer klinischen Studie, die 57 Kinder einschloss, zeigten sich bei 3,5% der Patienten ZNS-

Symptome von moderater Intensität, vorwiegend Schwindel. Kein Kind zeigte schwerwiegende

Symptome oder musste die Therapie wegen ZNS-Symptomen abbrechen.

ZNS-Symptome treten im Allgemeinen innerhalb der ersten eins bis zwei Tage der Therapie auf und

bilden sich im Allgemeinen innerhalb der ersten 2-4 Wochen zurück. In einer klinischen Studie

schwankte die monatliche Prävalenz von ZNS-Symptomen von mindestens mittlerer Ausprägung in

den Wochen 4 bis 48 zwischen 5% und 9% bei Patienten, die mit einem Efavirenz enthaltenden

Schema behandelt worden waren, und zwischen 3% und 5% bei den Patienten, die das

Kontrollschema erhalten hatten. In einer Studie mit nichtinfizierten Probanden lag der Median für die

Zeit bis zum Einsetzen eines repräsentativen ZNS-Symptoms bei 1 Stunde nach Einnahme der Dosis

und der Median für die Dauer des Anhaltens bei 3 Stunden. Die Einnahme vor dem Schlafengehen

scheint die Toleranz gegenüber diesen Symptomen zu verbessern und kann während der ersten

Wochen der Therapie sowie bei Patienten empfohlen werden, die weiterhin unter diesen Symptomen

leiden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine Dosissenkung oder die auf mehrere Dosen verteilte

Einzelgabe hat sich nicht als vorteilhaft erwiesen.

Osteonekrose:

Fälle von Osteonekrose wurden berichtet, besonders bei Patienten mit allgemein bekannten

Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitbehandlung mit antiretroviraler

Kombinationstherapie. Die Häufigkeit ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Laborbefunde

Leberenzymwerte: Anstiege von AST und ALT auf mehr als das 5-fache der Obergrenze des

Normbereiches (ULN) wurden bei 3% von 1008 mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten

beobachtet. Ähnliche Erhöhungen waren bei mit Kontrollschemata behandelten Patienten zu

beobachten. Von 156 mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten, die Hepatitis-B- und/oder

Hepatitis-C-seropositiv waren, zeigten 7% AST- und 8% ALT-Spiegel, die mehr als das 5-fache der

Obergrenze des Normbereiches betrugen. Bei 91 Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-seropositiven

Patienten, die mit Kontrollschemata behandelt wurden, fanden sich bei 5% AST- und bei 4% ALT-

Anstiege auf diese Spiegel. GGT-Anstiege auf mehr als das 5-fache der Obergrenze des

Normbereiches wurden bei 4% aller mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten und bei 10% der

Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-seropositiven Patienten beobachtet. Ungeachtet der Hepatitis-B- oder

Hepatitis-C-Serologie betrug die Inzidenz für GGT-Anstiege auf diese Spiegel bei mit

Kontrollschemata behandelten Patienten 1,5-2%. Vereinzelte GGT-Anstiege bei Patienten unter

Efavirenz können auf eine Enzyminduktion hinweisen, die nicht mit einer Lebertoxizität in

Zusammenhang steht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In der Langzeitstudie 006 waren 137 Patienten, die Kombinationstherapien mit Efavirenz erhielten

(mediane Dauer 68 Wochen), und 84 Patienten, die eine Kontrolltherapie erhielten (mediane Dauer

56 Wochen), seropositiv auf Hepatitis B (Surface Antigen positiv) und/oder C (Hepatitis-C-

Antikörper positiv). Unter diesen Patienten mit Begleitinfektion fanden sich AST-Erhöhungen über

5× ULN bei 13% in der Efavirenzgruppe und bei 7% in der Kontrollgruppe; ALT-Erhöhungen über

5× ULN entwickelten sich bei 20% der Patienten unter Efavirenztherapie und bei 7% der Patienten in

der Kontrollgruppe. Unter den Patienten mit Begleitinfektion beendeten 3% in der Efavirenzgruppe

und 2% in der Kontrollgruppe die Studie aufgrund von Leber- oder Gallenproblemen. Gründe für

den Studienabbruch beinhalteten Leberenzymveränderungen, es gab keinen Abbruch aufgrund von

cholestatischer Hepatitis, Leberversagen oder Fettleber.

Lipide: Erhöhungen des Gesamtcholesterins von 10-20% wurden bei einigen nichtinfizierten

Probanden unter Efavirenz beobachtet. Erhöhungen der Gesamtcholesterin- und HDL-Spiegel von

nicht nüchternen Patienten um ca. 20% bzw. 25% fanden sich bei Patienten, die mit Efavirenz +

Zidovudin + Lamivudin behandelt wurden, und um ca. 40% bzw. 35% bei Patienten, die mit

Efavirenz + Indinavir behandelt wurden. Die Wirkungen von Efavirenz auf die Triglyceride und

LDL waren nicht gut charakterisiert. In einer anderen Studie wurden Erhöhungen der

Gesamtcholesterin-, HDL, Nüchtern-LDL– und Nüchtern-Triglyceridspiegel um 21%, 24%, 18%

respektive 23% gegenüber den Ausgangswerten bei Patienten unter Behandlung über 48 Wochen mit

Efavirenz+ZDV+3TC beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt.

Wechselwirkung mit dem Cannabinoid-Test: Efavirenz bindet nicht an Cannabinoid-Rezeptoren. Es

wurden falsch-positive Ergebnisse des Cannabinoid-Tests mit einigen Screening Assays im Urin von

nichtinfizierten und mit HIV-infizierten Probanden unter Stocrin berichtet. Eine Bestätigung

positiver Screeningtests für Cannabinoide durch eine spezifischere Methode, wie beispielsweise

Gaschromatographie/Massenspektrometrie, wird empfohlen.

Überdosierung

Einige Patienten, die versehentlich zweimal täglich 600 mg Stocrin eingenommen hatten, berichteten

über verstärkt auftretende neurologische Symptome. Ein Patient erlitt unwillkürliche

Muskelkontraktionen.

Zur Behandlung einer Überdosierung mit Stocrin empfehlen sich allgemeine

Unterstützungsmassnahmen einschliesslich Überwachung der Vitalfunktionen und des klinischen

Status des Patienten. Zur Beseitigung von nicht absorbiertem Arzneimittel kann Aktivkohle

verabreicht werden. Ein spezifisches Gegenmittel gegen überdosiertes Stocrin existiert nicht. Da

Efavirenz sehr stark an Plasmaproteine gebunden ist, eignet sich die Hämodialyse nicht, um die

Substanz aus dem Blut zu entfernen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC Code: J05AG03

Wirkmechanismus

Efavirenz ist ein HIV-1-spezifischer, nichtnukleosidaler Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI).

Efavirenz ist ein nicht kompetitiver Inhibitor der HIV-1-Reverse-Transkriptase (RT) ohne

signifikanten hemmenden Effekt gegenüber der HIV-2-RT oder den DNA-Polymerasen der

Wirtszelle (α, β, γ oder δ- DNA-Polymerase).

Mikrobiologie

Die für eine 90 bis 95%-ige Hemmung der Wildtyp- oder Zidovudin-resistenten Isolaten aus Labor

und Klinik benötigte Konzentration liegt zwischen 1,7 bis 25 nM bei lymphoblastoiden Zelllinien,

peripheren mononukleären Leukozyten (PBMCs) und Makrophagen-/Monozytenkulturen.

Kardiale Elektrophysiologie

Die Wirkung von Stocrin auf das QTc-Intervall wurde in einer open-label, positiv- und

placebokontrollierten crossover QT-Studie, in einer festgelegten einzigen Sequenz von 3

Behandlungen über 3 Zeitabschnitte bei 58 gesunden Probanden mit CYP2B6-Polymorphismen

untersucht. Ein positiver Zusammenhang zwischen Efavirenz-Konzentration und Verlängerung des

QTc-Intervalls wurde beobachtet. Basierend auf dem Zusammenhang zwischen Konzentration und

QTc-Intervall, betrug die mittlere Verlängerung des QTc-Intervalls 8,7 ms mit einer Obergrenze des

90% Konfidenzintervalls von 11,3 ms bei Probanden mit dem CYP2B6-Genotyp *6/*6 nach der

Verabreichung einer 600 mg täglichen Dosis während 14 Tagen. Nach der Verabreichung einer

600 mg täglichen Dosis während 14 Tagen war die mittlere Cmax von Efavirenz bei Probanden mit

dem CYP2B6-Genotyp *6/*6 2,25-mal höher als die mittlere Cmax bei Probanden mit dem

CYP2B6-Genotyp *1/*1. Patienten mit erhöhten Efavirenz-Konzentrationen, wie Patienten mit

CYP2B6 Genotypen *1/*6 und *6/*6, haben ein höheres Risiko auf eine Verlängerung des QTc-

Intervalls (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Resistenz

In Zellkulturen wurde Resistenz gegen Efavirenz bei folgenden Einzelsubstitutionen der Reversen

Transkriptase gefunden: L100I (Leucin-Isoleucin Austausch an Position 100, 17- bis 22fache

Resistenz) und K103N (Lysin-Asparagin Austausch an Position 103, 18- bis 33fache Resistenz).

Über einen mehr als 100fachen Sensitivitätsverlust wurde bei HIV-Varianten berichtet, welche die

K103N-Mutation und zusätzliche Mutationen in der Reversen Transkriptase aufwiesen.

K103N war die häufigste Substitution bei Virus-Isolaten von Patienten mit Rebound. Substitutionen

an RT-Position 100, 101, 108, 138, 188 bzw. 190 wurden ebenfalls beobachtet, kamen jedoch oft nur

in Verbindung mit K103N vor. Bei Isolaten vor der Efavirenz-Behandlung wurde keine K103N-

Mutation nachgewiesen.

Kreuzresistenz

Das in Zellkulturen ermittelte Kreuzresistenz-Profil von Efavirenz, Nevirapin und Delavirdin ergab,

dass die K103N-Substitution zu einem Sensibilitätsverlust gegenüber allen drei NNRTIs führte.

Das Potential für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und Proteasehemmern ist, aufgrund der

unterschiedlichen Zielenzyme für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und NRTIs (Nukleosid-

analog Reverse-Transkriptase-Hemmer) als niedrig anzusehen, weil sowohl verschiedene

Bindestellen am Zielenzym, als auch verschiedene Wirkmechanismen vorliegen.

Pharmakokinetik

Die Daten wurden, wo nicht speziell erwähnt, für Kapseln erhoben.

Absorption

Nach oraler Einzelgabe von 100 mg- bis 1600 mg-Einzeldosen an gesunden Probanden wurden für

Efavirenz maximale Plasmawerte von 1,6-9,1 µM innerhalb von 5 Stunden erreicht. Ein

dosisbezogener Anstieg der Cmax- und AUC-Werte wurde im Dosisbereich bis maximal 1600 mg

festgestellt; der Anstieg war dosis-unter-proportional, was wohl darauf beruht, dass bei

Verabreichung höherer Dosen die Resorptionsrate sinkt. Auch nach Mehrfachgaben blieb die Zeit bis

zum Erreichen der Plasma-Maximalwerte (3-5 Stunden) unverändert; Steady-State-Konzentrationen

im Plasma wurden nach 6-7 Tagen erreicht.

Bei HIV-infizierten Patienten im Steady-State verliefen die Mittelwerte von Cmax, Cmin und AUC

bei einer täglichen Gabe von 200 mg, 400 mg und 600 mg linear zur Tagesdosis. Bei den mit Stocrin

behandelten Patienten (600 mg 1mal täglich) betrug der Steady-State für Cmax 12,9 µM, für Cmin

5,6 µM und für AUC 184 µMh.

Bei nichtinfizierten Probanden lagen die Cmax und AUC einer 240 mg Dosis der Lösung bei 78%

bzw. 97% der Werte, die nach Einnahme einer 200 mg Kapsel gemessen wurden.

Einfluss der Nahrungsaufnahme: Die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis 600 mg Efavirenz bei

nichtinfizierten Probanden war nach Einnahme mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt oder

normaler Zusammensetzung um 24% respektive 22% höher im Vergleich zur Einnahme auf

nüchternen Magen. Es wird empfohlen, Stocrin auf nüchternen Magen einzunehmen.

Distribution

Efavirenz wird sehr stark (zu ca. 99,5-99,75%) an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an

Albumin. Bei HIV-1-infizierten, während mindestens 1 Monat 1mal täglich mit 200 bis 600 mg

Stocrin behandelten Patienten (N=9) betrug die Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit 0,26

bis 1,19% (Mittelwert 0,69%) der entsprechenden Plasmakonzentration. Im Verhältnis liegt dieser

Prozentsatz ungefähr 3mal höher als jener der ungebundenen (freien) Efavirenz-Fraktion im Plasma.

Metabolismus

Studien beim Menschen und in vitro-Studien mit menschlichen Leber-Mikrosomen haben gezeigt,

dass Efavirenz vorwiegend über das Cytochrom P450-System metabolisiert wird. Die entstehenden

hydroxylierten Metaboliten werden anschliessend glukuronidiert. Diese Metaboliten sind gegenüber

HIV-1 praktisch inaktiv. Die in vitro-Studien deuten darauf hin, dass für die Metabolisierung von

Efavirenz hauptsächlich die Isoenzyme CYP3A4 und CYP2B6 zuständig sind. Die P450-Isoenzyme

2C9, 2C19 und 3A4 werden durch Efavirenz gehemmt. In vitro zeigte Efavirenz keine hemmende

Wirkung gegenüber CYP2E1 und hemmte CYP2D6 und CYP1A2 erst ab Konzentrationen, die über

den erreichten klinischen Werten lagen.

Bei Patienten mit der homozygoten genetischen Variante G516T des CYP2B6 Isoenzyms können die

Efavirenz Plasmaspiegel erhöht sein. Die klinischen Implikationen sind unbekannt, jedoch sind

häufigere und schwerwiegendere unerwünschte Wirkungen nicht auszuschliessen.

Efavirenz induziert nachweislich P450-Enzyme (vor allem CYP3A4) und setzt somit seine eigene

Metabolisierung in Gang. Bei gesunden Probanden erfolgte auf eine 10-tägige Behandlung durch

tägliche Mehrfachgaben von 200-400 mg eine unerwartet schwache Kumulation (22-42% geringer

als vorgesehen) mit einer kürzeren terminalen Halbwertszeit (40-55 Stunden gegenüber 52-76

Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis). Efavirenz wird in das inaktive 8-OH-Efavirenz und

dessen Glucuronid umgewandelt.

Elimination

Efavirenz hat eine relativ lange terminale Halbwertszeit; diese beträgt für Einzeldosen 52-76 Stunden

und für Mehrfachdosen 40-55 Stunden. Efavirenz wird hauptsächlich über die Galle ausgeschieden

und unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf. Rund 14-34% einer radioaktiv markierten

Efavirenzdosis wurden im Urin wiedergefunden, wobei unverändertes Efavirenz weniger als 1%

darstellte.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Pharmakokinetik mit modell-basierten Daten bei Kindern:

Die pharmakokinetischen Parameter für Efavirenz Kapseln im Steady-State bei pädiatrischen

Patienten wurden mittels einem populations-pharmakokinetischen Modell errechnet und sind in

Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2

Modell-errechnete Steady-State Pharmakokinetik für Efavirenz bei HIV-infizierten pädiatrischen

Patienten

Körpergewicht

Dosis

mittlere AUC(0-24)

µM·h

mittlere Cmax

mittlere Cmin

13-15 kg

200 mg 220,52

19,32 µM

6,78 µM

15-20 kg

250 mg 233,98

20,49 µM

7,29 µM

20-25 kg

300 mg 257,56

22,30 µM

8,08 µM

25-32.5 kg

350 mg 262,37

22,55 µM

8,49 µM

32.5-40 kg

400 mg 259,79

22,05 µM

8,52 µM

>40 kg

600 mg 254,78

20,81 µM

8,93 µM

Klinische Daten bei Kindern

Bei 17 pädiatrischen Patienten, die bezogen auf ihre Körpergrösse eine der 600 mg Dosis für

Erwachsene äquivalente Dosis der Lösung erhielten, lag Cmax im Steady-State bei 11.8 µM, Cmin

im Steady-State bei 5,2 µM und die AUC bei 188 µMh. Das mittlere Alter der Patientenpopulation

lag bei 4,95 Jahren und das mittlere Körpergewicht betrug 18,03 kg.

Einfluss von Geschlecht, Rasse, Lebensalter: Die Pharmakokinetik von Efavirenz scheint bei den

untersuchten männlichen und weiblichen Patienten sowie zwischen Rassen ähnlich zu sein. Bei

älteren Patienten wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.

Leberinsuffizienz: Da Efavirenz extensiv über Cytochrom P450 metabolisiert wird und die klinische

Erfahrung in der Behandlung von chronisch leberkranken Patienten noch limitiert ist, sollte Stocrin

bei solchen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei dem einzigen untersuchten

Patienten, der an einer schweren Leberschädigung (Child-Pugh-Klassifikation C) litt, war die

Halbwertszeit verdoppelt und wies auf ein viel grösseres Anreicherungspotential hin.

Niereninsuffizienz: Über die Pharmakokinetik von Efavirenz bei niereninsuffizienten Patienten

liegen keine Studien vor. Da jedoch weniger als 1% einer Efavirenzdosis unverändert mit dem Urin

ausgeschieden wird, dürften die Auswirkungen einer Niereninsuffizienz minimal sein.

Präklinische Daten

Efavirenz war in den konventionellen Genotoxizitätstests weder mutagen noch klastogen.

Bei mit Efavirenz behandelten Ratten wurden keine foetalen Missbildungen beobachtet; bei

Tagesdosen von 200 mg/kg wurde jedoch eine erhöhte foetale Resorption beobachtet. Die

maximalen Plasmakonzentrationen und AUC-Werte bei trächtigen Ratten unter der obengenannten

Efavirenzdosis entsprachen den Werten beim Menschen unter täglicher Einzeldosis von 600 mg. Bei

trächtigen Kaninchen war Efavirenz bei einer täglichen Dosierung von 75 mg/kg weder teratogen

noch embryotoxisch. Mit der verwendeten Dosierung wurden Plasmaspiegel entsprechend einer

Dosis von 600 mg/Tag bei Erwachsenen und etwa halb so hohe AUC-Werte erreicht.

Efavirenz passiert nachweislich die Plazentaschranke bei Ratten, Kaninchen und Cynomolgus-Affen.

Bei diesen Tierarten entsprachen die foetalen Efavirenzblutspiegel den im mütterlichen Blut

gemessenen Werten.

Efavirenz induzierte bei Ratten fetale Resorptionen. Bei 3 von 20 Feten/Neugeborenen von mit

Efavirenz behandelten Zynomolgus-Affen, die Dosen erhielten, die zu ähnlichen

Plasmakonzentrationen von Efavirenz wie beim Menschen führten, wurden Fehlbildungen

beobachtet. Anenzephalie und unilaterale Anophthalmie mit sekundärer Vergrösserung der Zunge

(Makroglossie) wurden bei einem Fetus, Mikroophthalmie bei einem anderen und eine

Gaumenspalte bei einem dritten Fetus beobachtet. Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Ratten

und Kaninchen wurden keine Fehlbildungen beobachtet.

Effekte auf die Leber wurden sowohl bei Ratten als auch bei Affen in niedrigen Dosierungen

beobachtet. Bei Zynomolgus-Affen, die für ein Jahr oder länger Efavirenz in einer Dosis erhielten,

die zu circa um das 2fache höheren mittleren AUC-Werten führte, als sie bei Menschen unter der

empfohlenen Dosis auftraten, wurde eine Gallengangshyperplasie beobachtet. Die

Gallengangshyperplasie entwickelte sich nach Beendigung der Behandlung zurück. Bei Ratten wurde

eine Gallengangsfibrose beobachtet. Kurzfristige Krampfanfälle wurden bei einigen Affen

beobachtet, die Efavirenz für mindestens oder länger als 1 Jahr in einer Dosierung erhielten, die zu 4

bis 13fach höheren Plasma AUC-Werten führten, verglichen mit Menschen, die die empfohlene

Dosis erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte

Wirkungen»).

Kanzerogenitätsstudien zeigten eine höhere Inzidenz von Leber- und Lungentumoren bei weiblichen

Mäusen, aber nicht bei männlichen Mäusen. Der Mechanismus der Tumorbildung und die

potenzielle Bedeutung für den Menschen sind nicht bekannt. Kanzerogenitätsstudien an männlichen

Mäusen und männlichen und weiblichen Ratten waren negativ. Während das kanzerogene Potenzial

beim Menschen unbekannt ist, deuten diese Daten darauf hin, dass der klinische Nutzen von

Efavirenz das potenzielle Kanzerogenitätsrisiko beim Menschen aufwiegt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Stocrin Filmtabletten sollten bei Raumtemperatur aufbewahrt werden (15-30 °C).

Stocrin Lösung sollte bei Raumtemperatur aufbewahrt werden (15-30 °C). Die Lösung ist nach dem

ersten Öffnen maximal 1 Monat verwendbar.

Bitte Verfalldatum beachten, nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum

verwenden.

Das Arzneimittel muss für Kinder unzugänglich aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

Filmtabletten: 56000 (Swissmedic).

Orale Suspension: 55779 (Swissmedic).

Packungen

Stocrin Filmtabletten à 50 mg sind in Flaschen zu 30 Filmtabletten erhältlich. (A)

Stocrin Filmtabletten à 200 mg sind in Flaschen zu 90 Filmtabletten erhältlich. (A)

Stocrin Filmtabletten à 600 mg sind in Flaschen zu 30 Filmtabletten erhältlich. (A)

Stocrin Lösung (30 mg/ml) ist in Flaschen zu 180 ml erhältlich. (A)

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

Juni 2018.

S-LRD-PC-MK0831-MF-022017MK0831-CHE-2018-017896

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