Sixantone 30mg Retardmikrokapseln und Suspensionsmittel

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Leuprorelinmonoacetat
Verfügbar ab:
Takeda GmbH
ATC-Code:
L02AE02
INN (Internationale Bezeichnung):
Leuprorelinmonoacetat
Darreichungsform:
Retardmikrokapseln und Suspensionsmittel
Zusammensetzung:
Leuprorelinmonoacetat 30.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
63660.00.00

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Sixantone

®

30 mg Retardmikrokapseln und Suspensionsmittel

Zur Anwendung bei männlichen Erwachsenen

Wirkstoff: Leuprorelinacetat

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Sixantone und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Sixantone beachten?

Wie ist Sixantone anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Sixantone aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Sixantone und wofür wird es angewendet?

Der Wirkstoff von Sixantone (Leuprorelinacetat) gehört zur Gruppe der Hemmstoffe bestimmter

Geschlechtshormone.

Sixantone wirkt auf die Hirnanhangdrüse (Hypophyse), indem es nach einer kurzfristigen Stimulation

die Produktion derjenigen Hormone drosselt, die in den Hoden die Produktion der

Geschlechtshormone regeln.

So steigt der Blutspiegel des männlichen Geschlechtshormons (Testosteron) bei Behandlungsbeginn

zunächst an und sinkt dann während eines Zeitraums von zwei Wochen wieder ab.

Nach 2 bis 4 Wochen werden Testosteronspiegel erreicht, wie sie nach einer beidseitigen operativen

Entfernung der Hoden beobachtet werden und die über den gesamten Behandlungszeitraum bestehen

bleiben.

Nach Absetzen von Sixantone steigen die Spiegel der Hormone der Hirnanhangdrüse und der

Geschlechtshormone wieder auf den Normalbereich an.

Anwendung

Sixantone

wird angewendet

Zur Behandlung des fortgeschrittenen hormonabhängigen Prostatakarzinoms.

Zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen, hormonabhängigen Prostatakarzinoms; begleitend

zur und nach der Strahlentherapie.

Zur Behandlung des lokal begrenzten, hormonabhängigen Prostatakarzinoms bei Patienten des

mittleren und Hoch-Risikoprofils in Kombination mit Strahlentherapie.

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Sixantone beachten?

Für den Beginn der Behandlung wird Ihr Arzt die Gabe eines geeigneten Gegenspielers des

männlichen Geschlechtshormons (Antiandrogen) erwägen, um so die möglichen Folgeerscheinungen

des anfänglichen Ansteigens des männlichen Geschlechtshormons abzuschwächen.

Sixantone darf nicht angewendet werden

Wenn Sie allergisch gegen Leuprorelin oder andere Arzneistoffe derselben Wirkstoffgruppe,

gegen Polymilchsäure oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses

Arzneimittels sind.

Als alleinige Behandlung bei einem hormonunabhängigem Prostatakarzinom.

Sixantone ist nicht für die Anwendung bei Frauen bestimmt und darf generell während

Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Sixantone anwenden

Wenn bekannt ist, dass Sie unter Bluthochdruck leiden. In diesem Fall wird Ihr Arzt Sie

sorgfältig überwachen.

Wenn Ihnen beide Hoden operativ entfernt wurden. In diesem Fall bewirkt Sixantone kein

weiteres Absinken der Blutspiegel des männlichen Geschlechtshormons.

Wenn Sie bereits vor Behandlungsbeginn an Beschwerden des Nervensystems (Druck auf das

Rückenmark, Tochtergeschwülste in der Wirbelsäule) leiden oder Beschwerden beim

Wasserlassen aufgrund einer Harnwegsverlegung haben. Dies sollten Sie Ihrem Arzt

unverzüglich mitteilen, er wird Sie in den ersten Wochen besonders engmaschig überwachen.

Wenn Krankheitserscheinungen (wie z. B. Schmerzen, erschwertes Wasserlassen oder

Schwäche in den Beinen unter längerer Anwendung von Sixantone) wieder auftreten. In diesem

Fall sollte Ihr Arzt den Therapieerfolg regelmäßig durch klinische Untersuchungen (Austastung

der Prostata vom Mastdarm her, bildgebende Untersuchungen) und durch Überprüfung der

Laborwerte (Phosphatasen bzw. prostataspezifisches Antigen [PSA] und des männlichen

Geschlechtshormons [Testosteron] im Blut) kontrollieren.

Wenn bei Ihnen die Gefahr besteht, dass Sie einen Knochenschwund (Osteoporose) entwickeln.

Wenn Sie Diabetiker sind. In diesem Fall wird Ihr Arzt Sie engmaschig überwachen.

Wenn Sie an einer Herz- oder Blutgefäßerkrankung leiden, einschließlich

Herzrhythmusstörungen (Arrhythmien), oder Medikamente zur Behandlung dieser

Erkrankungen einnehmen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Sixantone anwenden. Das

Risiko für Herzrhythmusstörungen kann unter der Anwendung von Sixantone zunehmen.

Bei Patienten, die mit Sixantone behandelt wurden, gab es Berichte von Depressionen, die

schwerwiegend sein können. Wenn Sie mit Sixantone behandelt werden und eine depressive

Stimmung entwickeln, informieren Sie Ihren Arzt.

Anwendung bei Kindern

Zur Anwendung von Sixantone bei Kindern liegen zurzeit keine Erfahrungen vor. Für die Anwendung

bei Kindern mit vorzeitiger Pubertät steht das 1-Monats-Depot Enantone Monats-Depot und das 3-

Monats-Depot Trenantone zur Verfügung.

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken

Die Anwendung von Sixantone kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Anwendung von Sixantone zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere

Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen.

Sixantone kann die Wirkung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen (z. B.

Chinidin, Procainamid, Amiodaron und Sotalol) beeinflussen oder kann das Risiko für

Herzrhythmusstörungen erhöhen, wenn es gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln z. B. Methadon (zur

Schmerzbehandlung und Teil einer Ersatzdrogentherapie), Moxifloxacin (ein Antibiotikum),

Neuroleptika (für schwere psychische Erkrankungen) angewendet wird.

Schwangerschaft und Stillzeit

Sixantone ist nicht für die Anwendung bei Frauen bestimmt und darf nicht bei schwangeren und

stillenden Frauen angewendet werden (siehe auch „Sixantone darf nicht angewendet werden“).

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wegen der bei wenigen Patienten, insbesondere zu Behandlungsbeginn, auftretenden Müdigkeit,

welche auch durch die bestehende Tumorerkrankung bedingt sein kann, kann dieses Arzneimittel auch

bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit

zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen gering oder mäßig

beeinträchtigt wird. Dies gilt vor allem im Zusammenwirken mit Alkohol.

Sixantone enthält Natrium

Sixantone enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Zweikammerspritze, d.h. es

ist nahezu „natriumfrei“.

3. Wie ist Sixantone anzuwenden?

Die empfohlene Dosis beträgt:

Sixantone wird nach vorgeschriebener Zubereitung einmal sechsmonatlich unter die Haut von Bauch,

Gesäß oder z. B. Oberschenkel injiziert. Ihr Arzt wird die Injektionsstelle alle sechs Monate wechseln.

Sixantone darf nicht versehentlich in eine Arterie (sauerstoffreiches Blut transportierendes Gefäß)

injiziert werden.

Die Abstände der Injektionen von Sixantone sollten 168 bis maximal 182 Tage (24 bis 26 Wochen)

betragen, um zu vermeiden, dass sich die krankheitsbedingten Beschwerden erneut verschlechtern.

In der Regel ist die Therapie fortgeschrittener, hormonabhängiger Geschwülste mit Sixantone eine

Langzeitbehandlung.

Sie sollten die Behandlung nicht ohne Rücksprache mit dem Arzt unterbrechen oder beenden.

Sixantone kann vor, begleitend zur und nach der Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittenem,

hormonabhängigem Prostatakarzinom sowie bei lokal begrenztem Prostatakarzinom des mittleren und

Hoch-Risikoprofils angewendet werden.

Bei lokal begrenztem, hormonabhängigem Prostatakarzinom des mittleren Risikoprofils wird vor,

begleitend zur und nach der Strahlentherapie eine 4 bis 6-monatige Hormonentzugstherapie und bei

Tumoren des Hoch-Risikoprofils wird eine 2 bis 3-jährige Hormonentzugstherapie vor, begleitend zur

und nach der Strahlentherapie empfohlen.

Wenn Sie eine größere Menge Sixantone angewendet haben, als Sie sollten

Da die Injektionen durch den Arzt vorgenommen werden, sind Anwendungsfehler ebenso wie

Überdosierungen nicht zu erwarten.

Selbst die Verabreichung von 20 mg Leuprorelinacetat pro Tag über einen Zeitraum von 2 Jahren

ergab keine Hinweise auf Vergiftungserscheinungen beim Menschen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Anfänglich kommt es regelmäßig zu einem kurzfristigen Anstieg des männlichen Geschlechtshormons

(Testosteron) im Blut. Dadurch können sich vorübergehend folgende krankheitsbedingte Beschwerden

verstärken:

Auftreten oder Zunahme von Knochenschmerzen.

Erschwertes Wasserlassen aufgrund einer Harnwegsverlegung.

Druckwirkung am Rückenmark.

Muskelschwäche in den Beinen.

Schwellungen aufgrund einer Behinderung des Abflusses von Gewebewasser (Lymphödem).

Diese Zunahme der Beschwerden geht in der Regel von alleine zurück, ohne dass Sixantone abgesetzt

werden muss.

Im Laufe der Behandlung sinkt dann der Spiegel des männlichen Geschlechtshormons auf sehr

niedrige Werte ab. Dabei treten bei einigen Patienten folgende Nebenwirkungen auf:

Sehr häufig (kann mehr als 1 Behandelten von 10 betreffen):

Hitzewallungen.

Knochenschmerzen.

Verminderung oder Verlust des sexuellen Verlangens und der Potenz.

Verkleinerung der Hoden.

Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Verhärtung, Rötung, Schmerzen, Schwellung aufgrund

einer Ansammlung von Gewebewasser, Juckreiz), die sich in der Regel auch bei fortgesetzter

Behandlung zurückbilden.

Vermehrtes Schwitzen.

Gewichtszunahme.

Häufig (kann 1 bis 10 Behandelte von 100 betreffen):

Appetitabnahme.

Appetitzunahme.

Depression.

Stimmungsschwankungen.

Kopfschmerzen.

Übelkeit/Erbrechen.

Auftreten von Gelenk- bzw. Rückenschmerzen.

Muskelschwäche.

Vergrößerung der männlichen Brustdrüse.

Vermehrter nächtlicher Harndrang.

Beschwerden beim Wasserlassen.

Häufige Entleerung kleiner Harnmengen.

Müdigkeit.

Wassereinlagerungen.

Missempfindungen (z. B. Kribbeln oder Taubheitsgefühl am Körper).

Schlafstörungen.

Anstieg bestimmter Laborwerte (Leberwerte, Werte für den Knochenstoffwechsel), der jedoch

auch Folge der Grunderkrankung sein kann.

Gelegentlich (kann 1 bis 10 Behandelte von 1.000 betreffen):

Allgemein allergische Reaktionen (Fieber, Juckreiz, Erhöhung der Anzahl bestimmter weißer

Blutkörperchen [Eosinophilie], Hautausschlag).

Blutdruckveränderungen.

Durchfall.

Trockene Haut bzw. Schleimhaut.

Nachtschweiß.

Hodenschmerzen.

Gewichtsabnahme.

Unvermögen, die gefüllte Harnblase spontan zu entleeren.

Selten (kann 1 bis 10 Behandelte von 10.000 betreffen):

Veränderung einer diabetischen Stoffwechsellage (erhöhte oder gesenkte Blutzuckerwerte).

Schwindel.

Vorübergehende Geschmacksveränderungen.

Haarausfall.

Sehr selten (kann weniger als 1 Behandelten von 10.000 betreffen):

Wie auch bei anderen Arzneimitteln dieser Stoffklasse: Infarkt der Hirnanhangdrüse bei

Patienten mit Geschwulst der Hirnanhangdrüse.

Schwere Überempfindlichkeitsreaktion (anaphylaktische Reaktion).

Kontaktieren Sie unverzüglich Ihren Arzt

, wenn Sie folgende Anzeichen einer unter

Sixantone sehr selten auftretenden schweren Überempfindlichkeitsreaktion feststellen, da diese

unverzüglich medizinisch behandelt werden muss: Hitzegefühl mit Schwellung von Haut und

Schleimhaut, Atemnot durch verengte Luftwege, Blutdruckabfall, beschleunigter Herzschlag,

Krämpfe, in schweren Fällen: lebensbedrohendes Versagen des Herz-Kreislauf-Systems.

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Spritzenabszess. Falls bei Ihnen ein Spritzenabszess auftritt, wird Ihr Arzt Ihren

Testosteronspiegel überprüfen, da es in diesem Fall zu einer unvollständigen Aufnahme des

Wirkstoffs von Sixantone kommen kann.

Lungenentzündung, Lungenerkrankung.

Veränderungen im EKG (Verlängerung der QT-Zeit).

Krampfanfälle.

Die Abnahme des Geschlechtshormons Testosteron unter Behandlung mit Arzneimitteln zur

Hemmung der Geschlechtshormone (wie z. B. Sixantone) kann zu einem erhöhten Risiko für

Knochenbrüche führen (siehe auch Abschnitt 2. „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“). Dieses

ist nach Entfernung der Hoden jedoch ausgeprägter als nach der Gabe von Sixantone.

Hinweis:

Bei nicht bestimmungsgemäßer hoher Dosierung und Injektion in den Muskel kam es häufig zur

Bildung steriler Abszesse an der Injektionsstelle. Deshalb sollte Sixantone immer unter die Haut

injiziert werden.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Sixantone aufzubewahren?

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Behältnis und der äußeren Umhüllung angegebenen

Verfalldatum nicht mehr anwenden.

Nicht über 25 °C lagern. Zweikammerspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu

schützen.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht mehr verwenden, wenn Sie Folgendes bemerken: Auftreten einer

Verfärbung der Retardmikrokapseln und/oder eine Trübung des klaren Suspensionsmittels vor der

Suspendierung. Nach der Zubereitung entsteht eine milchig-trübe Suspension.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stunden

bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht soll die gebrauchsfertige Zubereitung sofort

verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer

und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Vor der Injektion ist die Suspension erneut aufzuschütteln.

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Sixantone enthält:

Der Wirkstoff von Sixantone ist Leuprorelinacetat.

1 Zweikammerspritze mit 352,9 mg Retardmikrokapseln enthält 30 mg Leuprorelinacetat

(entsprechend 28,58 mg Leuprorelin).

Die sonstigen Bestandteile der Retardmikrokapseln sind Polymilchsäure (270,0 mg), Mannitol

(Ph. Eur.), die des Suspensionsmittels Carmellose-Natrium, Polysorbat 80, Essigsäure 99 % (zur

Einstellung des pH-Wertes) und Wasser für Injektionszwecke.

Wie Sixantone aussieht und Inhalt der Packung:

Sixantone besteht aus einer Zweikammerspritze mit 352,9 mg Retardmikrokapseln und 1 ml

Suspensionsmittel.

Es sind Packungen mit 1 Zweikammerspritze erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer

Takeda GmbH

Byk-Gulden-Str. 2

78467 Konstanz

Tel.: 0800 8253325

Fax: 0800 8253329

E-Mail: medinfo@takeda.de

Hersteller

Delpharm Novara S.r.l.

Via Crosa, 86

28065 Cerano (NO)

Italien

Tel.: 0039 0321772097

Fax: 0039 0321772190

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im August 2018.

Anleitung zur Herstellung der Sixantone Suspension

1.

Spritzenstempel bis zum Anschlag eindrehen.

2

Spritze mit der Kanüle senkrecht nach oben halten.

3.

Das Stopfensystem

langsam

bis zur blauen Markierung vorschieben.

Dabei gelangt das Suspensionsmittel über den Bypass in die vordere Wirkstoffkammer.

4.

Der Spritzenstempel darf jetzt nicht mehr zurückgezogen werden.

5.

Spritze zur Herstellung einer milchigen Suspension mit der Kanüle senkrecht nach oben halten und durch

Bewegung nach links und rechts oder Aufklopfen auf das Zeigefingergrundgelenk gut aufschütteln (

nicht

waagerecht oder nach unten halten,

da sonst Suspensionsmittel austreten kann).

6.

Vor der Injektion die Schutzkappe von der Injektionsnadel

abziehen, nicht abdrehen!

Dann die Luft

über der Suspension vorsichtig herausdrücken.

Die Spritze ist jetzt injektionsbereit.

Eine Aspiration ist bei subkutan liegender Injektionsnadel möglich.

Handhabung nach der Injektion

7.

Sicherheitsvorrichtung an der Kanüle bis zum fühlbaren/hörbaren Einrasten entsprechend der

Pfeilmarkierung ganz nach vorne schieben.

8.

Spritze bitte ordnungsgemäß entsorgen.

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Sixantone

30 mg Retardmikrokapseln und Suspensionsmittel

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Zweikammerspritze mit 352,9 mg Retardmikrokapseln und 1 ml Suspensionsmittel enthält:

30,0 mg Leuprorelinacetat, entsprechend 28,58 mg Leuprorelin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Eine Zweikammerspritze enthält 5,0 mg Carmellose-

Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Retardmikrokapseln und Suspensionsmittel

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Sixantone wird bei erwachsenen Männern zur Therapie des fortgeschrittenen hormonabhängigen

Prostatakarzinoms angewendet.

Zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen, hormonabhängigen Prostatakarzinoms; begleitend zur und

nach der Strahlentherapie.

Zur Behandlung des lokalisierten hormonabhängigen Prostatakarzinoms bei Patienten des mittleren

und Hoch-Risikoprofils in Kombination mit der Strahlentherapie.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Einmal sechsmonatlich 352,9 mg Retardmikrokapseln mit 30,0 mg Leuprorelinacetat suspendiert in

1 ml Suspensionsmittel s.c. applizieren.

Sixantone 30 mg kann als neoadjuvante oder adjuvante Therapie in Kombination mit Strahlentherapie

bei lokal fortgeschrittenem, hormonabhängigem Prostatakarzinom sowie bei lokalisiertem

Prostatakarzinom des mittleren und Hoch-Risikoprofils angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung des 6-Monats-Depots bei Kindern liegen zurzeit keine Erfahrungen vor. Für die

Anwendung bei Kindern mit Pubertas praecox steht das 1-Monats-Depot Enantone Monats-Depot und

das 3-Monats-Depot Trenantone zur Verfügung.

Art der Anwendung

Die Suspension von Sixantone ist vor der Gabe frisch zuzubereiten (Hinweise zur Vorbereitung der

Zweikammerspritze vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6).

Sixantone wird einmal alle sechs Monate als subkutane Injektion verabreicht. Das

Applikationsintervall sollte 168 Tage bis maximal 182 Tage (24 bis 26 Wochen) betragen.

Die Injektionsstelle sollte alle 6 Monate gewechselt werden. Dabei kann die subkutane Injektion in die

Bauchhaut, das Gesäß oder z. B. den Oberschenkel erfolgen.

In der Regel ist die Therapie hormonabhängiger Prostatakarzinome mit Sixantone eine

Langzeitbehandlung.

Die Behandlung von Patienten, die an einem Prostatakarzinom erkrankt sind, mit einem GnRH

(Gonadotropin-Releasing-Hormon)-Analogon, kann auch nach Erreichen einer Kastrationsresistenz

fortgeführt werden. Die relevanten Leitlinien sind hierbei zu beachten.

Klinische Daten haben gezeigt, dass bei lokal fortgeschrittenem, hormonabhängigem

Prostatakarzinom, eine begleitend zur und nach der Strahlentherapie eingesetzte 3-jährige

Androgenentzugstherapie einer 6-monatigen vorzuziehen ist (siehe auch Abschnitt 5.1). In

medizinischen Leitlinien wird für Patienten (T

), die eine Strahlentherapie erhalten, eine

Androgenentzugstherapie mit einer Behandlungsdauer von 2 - 3 Jahren empfohlen.

Bei lokalisiertem Prostatakarzinom des mittleren Risikoprofils wird die Kombination aus

Strahlentherapie und einer 4 - 6-monatigen Androgenentzugstherapie mit GnRH-Analoga und bei

Tumoren des Hoch-Risikoprofils wird eine 2 - 3-jährige Androgenentzugstherapie empfohlen.

Eine versehentliche intraarterielle Injektion ist aufgrund tierexperimenteller Befunde (Thrombosierung

kleiner Gefäße distal des Applikationsortes) unbedingt zu vermeiden.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Leuprorelin oder andere GnRH-Analoga, gegen Polymilchsäure

oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Suspensionsmittels.

Nachgewiesene Hormonunabhängigkeit des Karzinoms.

Sixantone ist nicht für die Anwendung bei Frauen bestimmt und ist während der Schwangerschaft und

Stillzeit generell kontraindiziert.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten mit Bluthochdruck sollten sorgfältig überwacht werden.

Bei Patienten, die mit GnRH-Agonisten wie Leuprorelin behandelt werden, besteht ein erhöhtes

Risiko für Depressionen (die schwerwiegend sein können). Die Patienten sind über das Risiko

aufzuklären und im Falle auftretender Symptomatik entsprechend zu behandeln.

Nach chirurgischer Kastration bewirkt Sixantone keine weitere Absenkung des Testosteronspiegels.

Wegen des kurzfristigen Anstiegs des Serumtestosteronspiegels zu Beginn der Therapie, der zu einer

vorübergehenden Verstärkung bestimmter Krankheitssymptome führen kann, sollten Patienten mit

drohenden neurologischen Komplikationen, Wirbelsäulenmetastasen sowie Harnwegsobstruktionen

während der ersten Behandlungswochen engmaschig überwacht werden.

Für die Initialphase der Behandlung sollte die zusätzliche Gabe eines geeigneten Antiandrogens

erwogen werden, um so die möglichen Folgeerscheinungen des anfänglichen Testosteronanstiegs und

die Verschlechterung der klinischen Symptomatik abzuschwächen.

Der Therapieerfolg sollte regelmäßig (insbesondere aber bei Anzeichen für eine Progression trotz

adäquater Therapie) durch klinische Untersuchungen (rektale Austastung der Prostata, Sonographie,

Skelettszintigraphie, Computertomographie) und durch Überprüfung der Phosphatasen bzw. des

prostataspezifischen Antigens (PSA) und des Serumtestosterons kontrolliert werden.

Eine Langzeit-Androgendeprivationstherapie mit GnRH-Analoga bzw. Orchiektomie ist mit einem

erhöhten Risiko der Knochendemineralisierung assoziiert. Bei Risikopatienten kann dies zu einer

Osteoporose und erhöhtem Frakturrisiko führen.

Metabolische Veränderungen und Kardiovaskuläres Risiko:

Epidemiologische Daten haben gezeigt, dass es unter der Therapie mit GnRH-Analoga zu einer

Veränderung des Stoffwechsels (Herabsetzung der Glucosetoleranz oder Verschlechterung eines

bestehenden Diabetes mellitus) kommt und dass ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre

Erkrankungen bestehen kann. Prospektive Daten bestätigten jedoch den Zusammenhang zwischen der

Behandlung mit GnRH-Analoga und einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität nicht. Diabetiker und

Patienten mit erhöhtem Risiko für metabolische oder kardiovaskuläre Erkrankungen sollen während

der Behandlung mit Sixantone angemessen überwacht werden.

Eine Androgendeprivationstherapie kann die QT-Zeit verlängern. Bei Patienten mit einer QT-

Zeitverlängerung in der Vorgeschichte oder mit einem Risiko für eine QT-Zeitverlängerung und bei

Patienten, die gleichzeitig QT-zeitverlängernde Arzneimittel einnehmen (siehe Abschnitt 4.5), sollte

daher vor der Anwendung von Sixantone eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung inklusive des

Risikos für die Entstehung von Torsade de pointes durchgeführt werden.

Nach der Markteinführung von Leuprorelinacetat wurden Krampfanfälle bei Kindern und

Erwachsenen mit oder ohne eine Vorgeschichte von Epilepsie, Anfallsleiden oder Risikofaktoren für

Krampfanfälle, beobachtet und berichtet.

Die Anwendung von Sixantone kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Sixantone enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Zweikammerspritze.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da eine Androgendeprivationstherapie zu einer Verlängerung der QT-Zeit führen kann, sollte die

gleichzeitige Anwendung von Sixantone mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen zu einer QT-

Zeitverlängerung führen, oder Arzneimitteln, die ein Risiko zur Entstehung von Torsade de pointes

haben, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z. B.

Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika und andere

sorgfältig geprüft werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Sixantone ist nicht für die Anwendung bei Frauen bestimmt und ist während der Schwangerschaft und

Stillzeit generell kontraindiziert.

Fertilität bei Männern:

Klinische und pharmakologische Studien an Männern haben gezeigt, dass die

Unterdrückung der Fertilität spätestens 24 Wochen nach Absetzen einer kontinuierlichen Leuprorelin-

Applikation voll reversibel war.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Wegen der insbesondere zu Therapiebeginn häufig auftretenden Müdigkeit, welche auch durch die

zugrunde liegende Tumorerkrankung bedingt sein kann, kann dieses Arzneimittel auch bei

bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur

aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen gering oder mäßig

beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8

Nebenwirkungen

Anfangs kommt es regelmäßig zu einem kurzfristigen Anstieg des Serumtestosteronspiegels, der zu

einer vorübergehenden Verstärkung bestimmter Krankheitssymptome führen kann (Auftreten oder

Zunahme von Knochenschmerzen, Harnwegsobstruktion und deren Folgen,

Rückenmarkskompression, Muskelschwäche in den Beinen, Lymphödeme). Diese Zunahme der

Beschwerden geht üblicherweise spontan zurück, ohne dass Sixantone abgesetzt werden muss.

Aufgrund des Entzuges der Geschlechtshormone kann es zum Auftreten von Nebenwirkungen

kommen. Bei den Häufigkeiten zu Nebenwirkungen sind folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr

häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000

<

1/1.000), sehr selten (

<

1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich

Allgemeine allergische Reaktionen (Fieber, Juckreiz, Eosinophilie,

Hautausschlag)

Sehr selten

Anaphylaktische Reaktionen

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig

Appetitabnahme/Appetitzunahme

Selten

Veränderung einer diabetischen Stoffwechsellage (Erhöhung oder Senkung

von Blutzuckerwerten)

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig

Depression, Stimmungsschwankungen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Kopfschmerzen

Selten

Schwindel, vorübergehende Geschmacksveränderungen

Sehr selten

Wie auch bei anderen Arzneimitteln dieser Stoffklasse wurde in sehr seltenen

Fällen über eine Apoplexie der Hypophyse nach initialer Verabreichung von

Leuprorelin bei Patienten mit Hypophysenadenom berichtet.

Nicht bekannt

Krampfanfälle

Herzerkrankungen

Nicht bekannt

Verlängerung der QT-Zeit (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5)

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig

Hitzewallungen

Gelegentlich

Blutdruckveränderungen (Hypertonie, Hypotonie)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig

Übelkeit/Erbrechen

Gelegentlich

Diarrhöe

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich

Trockene Haut bzw. Schleimhaut, Nachtschweiß

Selten

Alopezie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt

Interstitielle Lungenerkrankung

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig

Knochenschmerzen

Häufig

Auftreten von Gelenk- bzw. Rückenschmerzen, Muskelschwäche

Nicht bekannt

Knochendemineralisierung (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse

Sehr häufig

Verminderung oder Verlust der Libido und der Potenz, Verkleinerung der

Hoden

Häufig

Gynäkomastie

Gelegentlich

Testikuläre Schmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig

Nykturie, Dysurie, Pollakisurie

Gelegentlich

Harnverhaltung

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Reaktionen an der Injektionsstelle z. B. Rötung, Schmerzen, Ödeme,

Juckreiz, die sich in der Regel auch bei fortgesetzter Behandlung

zurückbilden.

Nicht bekannt

In Einzelfällen trat ein Abszess an der Injektionsstelle auf.

Sehr häufig

Vermehrtes Schwitzen

Häufig

Müdigkeit, periphere Ödeme, Parästhesie, Schlafstörungen

Untersuchungen

Sehr häufig

Auftreten einer Gewichtszunahme

Häufig

Anstiege der LDH, der Transaminasen, der Gamma-GT und der alkalischen

Phosphatase, die jedoch Ausdruck der Grundkrankheit sein können.

Gelegentlich

Gewichtsabnahme

Hinweise:

Die Reaktion auf die Sixantone-Therapie kann durch Messung der Serumspiegel von Testosteron,

saurer Phosphatase und PSA kontrolliert werden. So steigt der Testosteronspiegel bei

Behandlungsbeginn zunächst an und sinkt dann während eines Zeitraumes von zwei Wochen wieder

ab. Nach zwei bis vier Wochen werden Testosteronspiegel erreicht, wie sie nach einer beidseitigen

Orchiektomie beobachtet werden, und die über den gesamten Behandlungszeitraum bestehen bleiben.

Ein Anstieg saurer Phosphatasespiegel kann in der Anfangsphase der Therapie erfolgen und ist

vorübergehender Natur. Gewöhnlich werden nach einigen Wochen wieder Normalwerte bzw.

annähernde Normalwerte erreicht.

Im Fall von selten auftretenden Spritzenabszessen sollten die Testosteronspiegel überprüft werden, da

eine unzureichende Resorption von Leuprorelin aus dem Depot mit einem möglichen Wiederansteigen

des Testosteronspiegels resultieren kann.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Intoxikationssymptome wurden bisher nicht beobachtet.

Selbst bei Verabreichung von Dosen bis zu 20 mg Leuprorelinacetat pro Tag über zwei Jahre, die bei

ersten klinischen Studien Anwendung fanden, konnten keine anderen bzw. neuen Nebenwirkungen

gefunden werden, die sich von denen nach täglicher Applikation von 1 mg oder einer Applikation von

30mg alle 6 Monate unterschieden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: GnRH-Analoga

ATC-Code: L02AE02

Leuprorelinacetat, der Wirkstoff von Sixantone, ist ein synthetisches Analogon des natürlich

vorkommenden hypothalamischen "Releasing-Faktors" GnRH, der die Freisetzung der gonadotropen

Hormone LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon) aus dem

Hypophysenvorderlappen kontrolliert. Diese Hormone stimulieren ihrerseits die gonadale

Steroidsynthese.

Im Gegensatz zum physiologischen GnRH, das pulsatil vom Hypothalamus freigesetzt wird, blockiert

das auch als GnRH-Agonist bezeichnete Leuprorelinacetat bei therapeutischer Daueranwendung die

GnRH-Rezeptoren der Hypophyse kontinuierlich und verursacht nach einer initialen, kurzfristigen

Stimulation deren Desensibilisierung ("down regulation"). Als Folge kommt es zu einer reversiblen

hypophysären Suppression der Gonadotropin-Freisetzung mit nachfolgendem Abfall der Testosteron-

Spiegel, und damit zu einer Beeinflussung des Wachstums des karzinomatös veränderten

Prostatagewebes, das durch Dihydrotestosteron - gebildet durch Reduktion von Testosteron in den

Prostatazellen - normalerweise stimuliert wird.

Die kontinuierliche Applikation von Leuprorelinacetat führt zu einer Abnahme der Anzahl und/oder

der Empfindlichkeit (sogenannte "down regulation") der in der Hypophyse vorhandenen Rezeptoren

und in der Folge zum Abfall der LH-, FSH- und DHT-Spiegel. Der Testosteronspiegel wird dabei in

den Kastrationsbereich abgesenkt.

Auch in Tierversuchen konnte die hormonsenkende Wirkung und Wachstumshemmung von

Prostatakarzinomen nachgewiesen werden.

Den experimentellen und klinischen Studien zufolge bewirkt die 6-monatliche Behandlung mit

Sixantone nach anfänglicher Stimulation eine Hemmung der Gonadotropinfreisetzung.

Beim Mann bewirkt die subkutane Verabreichung von Sixantone einen anfänglichen Anstieg von LH

und FSH, gekennzeichnet durch einen passageren Spiegelanstieg von Testosteron und

Dihydrotestosteron.

Da in Einzelfällen in den ersten drei Wochen eine damit zusammenhängende kurzfristige

symptomatische Verschlechterung des Krankheitsbildes beobachtet wurde, ist bei Männern mit

Prostatakarzinom die zusätzliche Gabe von Antiandrogenen zu erwägen.

Die Langzeittherapie mit Sixantone bewirkt bei allen Patienten eine Senkung der LH- und FSH-

Spiegel; es werden beim Mann Androgenspiegel erreicht, wie sie nach einer beidseitigen

Orchiektomie vorliegen. Diese Veränderungen treten meist zwei bis drei Wochen nach

Therapiebeginn auf und sind über den gesamten Behandlungszeitraum manifest. Gegebenenfalls kann

eine Orchiektomie durch eine Therapie mit Sixantone, das alle 6 Monate verabreicht werden muss,

ersetzt werden. Kastrationsspiegel für Testosteron konnten bisher nach kontinuierlicher Gabe von

Leuprorelinacetat über fünf Jahre gehalten werden.

Klinische Wirksamkeit

In einer multizentrischen, randomisierten Phase III Studie mit Leuprorelinacetat wurden 263 Patienten

mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom der Stadien T

oder pT

ausgewertet. Eine

Kombination aus Strahlentherapie mit einer Langzeit-Androgenentzugstherapie über 3 Jahre erhielten

133 Patienten und eine alleinige dreijährige Androgenentzugstherapie mit Leuprorelinacetat 130

Patienten.

Basierend auf den ASTRO (Phoenix) Kriterien lag das 5-Jahres-progressionsfreie Überleben bei

60,9 % (64,7 %) in der Kombinationstherapie im Vergleich zu 8,5 % (15,4 %) in der Gruppe mit

alleiniger Hormontherapie [p = 0,0001; (p = 0.0005)]. Entsprechend den ASTRO Kriterien lag das

Progressionsrisiko 3,8 mal höher in der Gruppe mit alleiniger Hormontherapie (95 % CI [2,17; 6,49]).

Die mediane klinische oder biochemische progressionsfreie Überlebenszeit nach ASTRO Definition

lag bei 641 Tagen (95 % CI [626; 812]) in der Gruppe mit alleiniger Androgenentzugstherapie und bei

2.804 Tagen (95 % CI [2090; -]; p < 0,0001) in der Gruppe mit Kombinationstherapie. Es ergaben sich

weitere statistisch signifikante Unterschiede hinsichtlich einer lokoregionalen Progression [HR 3,6

(95 % CI [1,9; 6,8]; p < 0,0001)], metastatischer Progression (p < 0,018) und metastasenfreiem

Überleben (p = 0,018) für die Gruppe mit Kombinationstherapie im Vergleich zur alleinigen

Androgenentzugstherapie.

Die Ergebnisse dieser Studie konnten zeigen, dass eine 3-jährige Androgenentzugstherapie mit

Leuprorelinacetat in Kombination mit Strahlentherapie der alleinigen 3-jährigen

Androgenentzugstherapie mit Leuprorelinacetat überlegen ist.

Die kombinierte Androgenentzugstherapie mit GnRH – Analoga war auch einer alleinigen

Strahlentherapie beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom überlegen, wie die folgende Studie

belegt.

In die randomisierte RTOG 85-31 Studie wurden 977 Patienten mit lokal fortgeschrittenem

Prostatakarzinom der Stadien T1- T3 mit Lymphknotenmetastasen, Kapseldurchbruch der Prostata

oder Penetration des Prostatakarzinoms in die Samenbläschen aufgenommen. Eine Kombination aus

Strahlentherapie mit einer Langzeit-Androgenentzugstherapie mit Goserelin erhielten 488 Patienten

und eine alleinige Strahlentherapie 489 Patienten. Wie die Studienergebnisse zeigen, war die

kombinierte Androgenentzugstherapie mit Strahlentherapie der alleinigen Strahlentherapie überlegen.

Das 10- Jahres-Progressionsfreie-Überleben lag bei 37 % gegenüber 23 % (p < 0,001), das

Progressionsfreie-Überleben mit einem PSA- Wert < 1,5 ng/ml lag bei 31 % gegenüber 9 % (p <

0,0001), lokale Rezidive traten bei 23 % gegenüber 38 % auf (p < 0, 0001) und eine Metastasen

bedingte Progression trat bei 24 % gegenüber 39 % auf (p < 0,0001). Das Gesamtüberleben lag bei 49

% gegenüber 39 % p = 0,002) und die krankheitsspezifische Mortalität lag bei 16 % gegenüber 22 %

(p = 0,0052).

Die Überlegenheit für die Androgenentzugstherapie mit GnRH-Analoga in Kombination mit einer

Strahlentherapie im Vergleich zu einer alleinigen Strahlentherapie bei lokalisiertem Prostatakarzinom

des mittleren Risikoprofils wird durch die folgende Studie belegt.

Die randomisierte Phase III Studie RTOG 94-08 wurde bei Patienten mit lokalisiertem

Prostatakarzinom im Stadium T1b, T1c, T2a oder T2b und einem PSA-Wert ≤10 ng/ml durchgeführt.

Die Subpopulation der Patienten mit mittlerem Risikoprofil, definiert als ein Gleason-Score von 7 oder

ein Gleason-Score ≤ 6 in Verbindung mit einem PSA-Wert von > 10 ng/ml bis 20 ng/ml oder das

klinische Tumorstadium T2b umfasste in der Gruppe mit Kurzzeit-Androgenentzugstherapie über 4

Monate, zwei Monate vor und zwei Monate überlappend mit der Strahlentherapie 524 Patienten und in

der Gruppe mit alleiniger Strahlentherapie 544 Patienten. In der Subpopulation mit mittlerem

Risikoprofil war dieGruppe der kombinierten Behandlung aus Androgenentzugstherapie mit

Leuprorelinacetat oder Goserelin und Strahlentherapie der Patientengruppe mit alleiniger

Strahlentherapie überlegen. Das Gesamtüberleben lag nach 10 Jahren bei 61 % gegenüber 54 %

Hazard Ratio 1,23, 95 % KI (1,02 - 1,49; p = 0,03)

. Die krankheitspezifische Mortalität lag bei 3%

gegenüber 10 %

Hazard Ratio 2,49, 95 % KI (1,50 - 4,11; p = 0,004)

und die biochemische

Progression bei 28 % gegenüber 45 %

Hazard Ratio 1,79, 95 % KI (1,45 - 2,21; p < 0,001)

Der Nachweis für den Einsatz bei lokalisiertem Prostatakarzinom des Hoch-Risikoprofils beruht auf

veröffentlichten Studien zur Strahlentherapie in Kombination mit GnRH-Analoga einschließlich

Leuprorelinacetat. Es wurden klinische Daten aus fünf veröffentlichten Studien analysiert (EORTC

22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 und D’Amico et al., JAMA 2004), die alle den

Vorteil der Kombination von GnRH-Analoga mit Strahlentherapie zeigen. Eine klare Differenzierung

zwischen den Studienpopulationen für die Indikationen lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom und

lokales Prostatakarzinom des Hoch-Risikoprofils war in den veröffentlichten Studien nicht möglich.

Klinische Daten haben gezeigt, dass Strahlentherapie gefolgt von 3 Jahren Androgenentzugstherapie

gegenüber Strahlentherapie gefolgt von 6 Monaten Androgenentzugstherapie vorzuziehen ist. Die in

medizinischen Leitlinien empfohlene Dauer der Androgenentzugstherapie bei Patienten mit T3 bis T4

Tumoren, die eine Strahlentherapie erhalten, beträgt 2 bis 3 Jahre.

In klinischen Studien konnte bei Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem

Prostatakarzinom der Nutzen einer zusätzlichen Wirkstoffgabe, wie etwa Inhibitoren der

Androgensynthese (z. B. Abirateronacetat), Antiandrogene (z. B. Enzalutamid), Taxane (z. B.

Docetaxel oder Cabazitaxel) oder Strahlentherapeutika (z. B. Radium-223) zusätzlich zu GnRH-

Agonisten, wie Leuprorelinacetat gezeigt werden.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Freisetzung

Der Wirkstoff Leuprorelinacetat wird nach Injektion der Depotsuspension Sixantone kontinuierlich

aus dem Milchsäurepolymer über den Zeitraum von 6 Monaten freigesetzt. Das Polymer wird dabei

wie chirurgisches Nahtmaterial resorbiert.

Resorption

Die Leuprorelinspiegel im Serum steigen nach einmaliger s.c. Applikation von Sixantone rasch an und

fallen dann nach einigen Tagen auf ein Plateau ab. Innerhalb von 1,8 Stunden werden im Mittel

maximale Serumspiegel von 102 ng/ml gemessen. In der Plateauphase befinden sich nachweisbare

Spiegel im Serum bis > 26 Wochen nach der Applikation. Bei einigen Patienten waren

Leuprorelinspiegel bis zu 30 Wochen nachweisbar. Abb. 1 zeigt den Verlauf des Leuprorelinspiegels

nach einmaliger Gabe von Sixantone.

Abb.1: Leuprorelinspiegel im Serum nach einmaliger s.c. Applikation von 30,0 mg Leuprorelinacetat

als Sixantone

Ein erster Wiederanstieg des Testosteronspiegels wird im Mittel nach 200 Tagen beobachtet, wenn

keine weitere Injektion von Sixantone erfolgt.

Verteilung und Elimination

Das Verteilungsvolumen von Leuprorelin beträgt bei Männern 36 l, die totale Clearance liegt bei

139,6 ml/min (bestimmt unter Anwendung von Enantone Monats-Depot).

Bei wiederholter Gabe kommt es zu einer anhaltenden Senkung des Testosteronspiegels in den

Kastrationsbereich, ohne dass der Testosteronspiegel wie nach erstmaliger Injektion einen

vorübergehenden Anstieg zeigt.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion/Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden nach Gabe von Leuprorelin (als Enantone

Monats-Depot) teilweise höhere Leuprorelinserumspiegel gemessen, bei Patienten mit eingeschränkter

Leberfunktion dagegen verminderte Werte. Klinisch scheint diese Beobachtung jedoch ohne Relevanz.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Studien mit Leuprorelinacetat zeigten bei beiden Geschlechtern Auswirkungen auf das

Fortpflanzungssytem, die aufgrund der bekannten pharmakologischen Wirkungen zu erwarten sind.

Diese Wirkungen sind im Prinzip nach einer Erholungsphase reversibel (siehe Abschnitt 5.1).

Leuprorelinacetat zeigte keine teratogene Wirkung. Aufgrund der pharmakologischen Wirkungen auf

das Reproduktionssystem zeigte sich Embryotoxizität und -letalität bei Kaninchen.

Studien zur Karzinogenität wurden an Ratten und Mäusen über 24 Monate durchgeführt. Bei Ratten

wurde nach subkutaner Injektion eine dosisabhängige Zunahme von Hypophysenadenomen bei

Dosierungen von 0,6 bis 4 mg/kg/Tag beobachtet. Kein derartiger Effekt wurde bei Mäusen

beobachtet, so dass der Effekt an Ratten als spezies-spezifisch angesehen werden kann.

Leuprorelinacetat wirkte nicht mutagen in einer Reihe von

in vitro

in vivo

Untersuchungen.

0.5 h

1 h

2 h

4 h 6 h

d 1

d 2

d 3

w 1

w 4

w 8

w 12

w 16

w 20

w 24

w 26

w 28

w 30

Mean +/- SE

[ng/mL]

//

//

0.01

0.10

1.00

10.00

100.00

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Retardmikrokapseln:

270,0 mg Polymilchsäure

Mannitol (Ph.Eur.)

Suspensionsmittel:

Mannitol (Ph.Eur.)

Carmellose-Natrium

Polysorbat 80

Essigsäure 99 % (zur Einstellung des pH-Wertes)

Wasser für Injektionszwecke

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Die Retardmikrokapseln und das Suspensionsmittel sind 36 Monate haltbar.

Bei Auftreten einer Verfärbung der Retardmikrokapseln und/oder Trübung des klaren

Suspensionsmittels vor der Suspendierung darf die Zweikammerspritze nicht mehr verwendet werden.

Nach der Zubereitung entsteht eine milchig-trübe Suspension.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stunden

bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort

verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der

Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Vor der Injektion ist die Suspension erneut aufzuschütteln.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. Zweikammerspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu

schützen.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

1 Zweikammerspritze mit 352,9 mg Retardmikrokapseln und 1 ml Suspensionsmittel.

Die Zweikammerspritze (Glas EP Typ I) mit Luer-Lock-Verschluss (Polypropylen) und

Stopfensystem (Chlorbutyl-Gummi) ist versiegelt in einer Blisterpackung.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Reste von Arzneimitteln und deren Kontaktmaterialen sollten entsprechend der gesetzlichen

Bestimmungen entsorgt werden. Entsorgen sie Arzneimittel auf keinen Fall im Abwasser.

Anleitung zur Herstellung der Sixantone Suspension

Spritzenstempel bis zum Anschlag eindrehen.

2.

Spritze mit der Kanüle senkrecht nach oben halten.

Das Stopfensystem

langsam

bis zur blauen Markierung vorschieben.

Dabei gelangt das Suspensionsmittel über den Bypass in die vordere Wirkstoffkammer.

4.

Der Spritzenstempel darf jetzt nicht mehr zurückgezogen werden.

Spritze zur Herstellung einer milchigen Suspension mit der Kanüle senkrecht nach oben halten

und durch Bewegung nach links und rechts oder Aufklopfen auf das Zeigefingergrundgelenk gut

aufschütteln (

nicht waagerecht oder nach unten halten,

da sonst Suspensionsmittel austreten

kann).

Vor der Injektion die Schutzkappe von der Injektionsnadel

abziehen, nicht abdrehen!

Dann die

Luft über der Suspension vorsichtig herausdrücken.

Die Spritze ist jetzt injektionsbereit.

Eine Aspiration ist bei subkutan liegender Injektionsnadel möglich.

Handhabung nach der Injektion

Sicherheitsvorrichtung an der Kanüle bis zum fühlbaren/hörbaren Einrasten entsprechend der

Pfeilmarkierung ganz nach vorne schieben.

Spritze bitte ordnungsgemäß entsorgen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Takeda GmbH

Byk-Gulden-Str. 2

78467 Konstanz

Tel.:

0800 825 332 5

Fax: 0800 825 332 9

E-Mail: medinfo@takeda.de

8.

ZULASSUNGSNUMMER

63660.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 08. Juli 2008

Datum der Verlängerung der Zulassung: 03. Februar 2014

10.

STAND DER INFORMATION

August 2018

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

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