Sitagliptin-ratiopharm 50 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

09-10-2020

Fachinformation Fachinformation (SPC)

21-09-2020

Wirkstoff:
Sitagliptin-L-malat
Verfügbar ab:
ratiopharm GmbH (3087881)
ATC-Code:
A10BH01
INN (Internationale Bezeichnung):
Sitagliptin L-malate
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Sitagliptin-L-malat (43103) 66,46 Milligramm
Verabreichungsweg:
zum Einnehmen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
94336.00.00
Berechtigungsdatum:
2017-03-16

Dokumente in anderen Sprachen

Öffentlichen Beurteilungsberichts Öffentlichen Beurteilungsberichts - Englisch

08-10-2018

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Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Sitagliptin-ratiopharm 50 mg Filmtabletten

Sitagliptin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Sitagliptin-ratiopharm und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Sitagliptin-ratiopharm beachten?

Wie ist Sitagliptin-ratiopharm einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Sitagliptin-ratiopharm aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Sitagliptin-ratiopharm und wofür wird es angewendet?

Sitagliptin-ratiopharm enthält den Wirkstoff Sitagliptin und gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln,

die bei der Zuckerkrankheit eingenommen werden. Diese Arzneimittelklasse wird als DPP-4-Hemmer

Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren

) bezeichnet und dient zur Blutzuckerregulierung bei

zuckerkranken erwachsenen Patienten mit

Typ-2-Diabetes.

Dieses Arzneimittel trägt dazu bei, den nach einer Mahlzeit gebildeten Insulinspiegel zu erhöhen und

senkt die vom Körper produzierte Zuckermenge.

Ihr Arzt hat Ihnen dieses Arzneimittel zur Blutzuckersenkung verordnet, da aufgrund Ihres Typ-2-

Diabetes Ihr Blutzuckerspiegel zu hoch ist. Dieses Arzneimittel kann allein oder in Kombination mit

bestimmten anderen Arzneimitteln zur Blutzuckersenkung (Insulin, Metformin, Sulfonylharnstoffe

oder Glitazone) angewendet werden, die Sie möglicherweise bereits zur Behandlung Ihrer

Zuckerkrankheit erhalten. Bitte halten Sie zusätzlich das mit Ihrem Arzt vereinbarte Ernährungs- und

Bewegungsprogramm ein.

Was ist ein Typ-2-Diabetes?

Typ-2-Diabetes ist eine Erkrankung, bei der Ihr Körper das Bauchspeicheldrüsenhormon "Insulin"

nicht in genügender Menge herstellt und dieses nicht ausreichend wirkungsvoll in den Stoffwechsel

eingreifen kann. Ihr Körper produziert eventuell auch zu viel Zucker. In diesen Fällen steigt der

Blutzuckerspiegel (Glukose im Blut) an. Dies kann zu schwerwiegenden gesundheitlichen

Folgeschäden führen, wie z. B. Erkrankungen des Herzens, der Nieren, Erblindung und Amputation.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Sitagliptin-ratiopharm beachten?

Sitagliptin-ratiopharm darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Sitagliptin oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Sitagliptin-ratiopharm einnehmen.

Fälle von Bauchspeicheldrüsenentzündung (

Pankreatitis

) wurden bei Patienten beobachtet, die

Sitagliptin einnahmen (siehe Abschnitt 4).

Falls bei Ihnen Blasen auf der Haut auftreten, kann dies ein Anzeichen einer Erkrankung, die als

bullöses Pemphigoid bezeichnet wird, sein.

Ihr Arzt kann Sie auffordern, Sitagliptin-ratiopharm abzusetzen.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eine der folgenden Erkrankungen haben oder hatten

eine Erkrankung der Bauchspeicheldrüse (wie beispielsweise eine Entzündung der

Bauchspeicheldrüse [

Pankreatitis

Gallensteine, Alkoholabhängigkeit oder sehr hohe Blutfettwerte (insbesondere

Triglyzeride

Diese Bedingungen können Ihr Risiko für das Auftreten einer Entzündung der

Bauchspeicheldrüse erhöhen (siehe Abschnitt 4)

die als Diabetes mellitus Typ 1 (insulinabhängiger Diabetes) bezeichnete Zuckerkrankheit

eine Komplikation der Zuckerkrankheit mit hohen Blutzuckerspiegeln, schnellem

Gewichtsverlust, Übelkeit oder Erbrechen (

diabetische Ketoazidose

alle gegenwärtigen und vergangenen Nierenfunktionsstörungen in Ihrer Krankengeschichte

eine allergische Reaktion auf Sitagliptin (siehe Abschnitt 4)

Es ist unwahrscheinlich, dass dieses Arzneimittel zu einer Unterzuckerung (

Hypoglykämie

) führt, da

es bei niedrigem Blutzuckerspiegel nicht wirkt. Wenn Sie dieses Arzneimittel jedoch zusammen mit

einem Sulfonylharnstoff-haltigen Arzneimittel oder mit Insulin anwenden, kann Ihr Blutzucker stark

abfallen (

Hypoglykämie

). Möglicherweise wird Ihr Arzt die Dosis Ihres Sulfonylharnstoff-haltigen

Arzneimittels oder Insulins verringern.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Es ist bei

Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht wirksam. Es ist nicht bekannt, ob dieses

Arzneimittel sicher und wirksam ist, wenn es bei Kindern unter 10 Jahren angewendet wird.

Einnahme von Sitagliptin-ratiopharm zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel

einzunehmen/anzuwenden.

Informieren Sie Ihren Arzt insbesondere, wenn Sie Digoxin (ein Arzneimittel zur Behandlung von

Herzrhythmusstörungen und anderen Herzerkrankungen) einnehmen. Der Digoxinspiegel in Ihrem

Blut muss bei Einnahme zusammen mit Sitagliptin-ratiopharm möglicherweise überprüft werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker

um Rat.

Sie sollten dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nicht einnehmen.

Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel in die Muttermilch übergeht. Daher sollten Sie dieses

Arzneimittel nicht einnehmen, wenn Sie stillen bzw. stillen wollen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit

und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch sollte beachtet werden, dass über Schwindel

und Schläfrigkeit berichtet wurde, was Ihre Verkehrstüchtigkeit oder Ihre Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen beeinträchtigen kann.

Bei Einnahme dieses Arzneimittels in Kombination mit sog. Sulfonylharnstoffen oder mit Insulin kann

es zu einer Unterzuckerung (

Hypoglykämie

) kommen, die Ihre Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen

von Maschinen sowie eine Tätigkeit ohne sicheren Stand beeinflussen kann.

Sitagliptin-ratiopharm enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu

„natriumfrei“.

3.

Wie ist Sitagliptin-ratiopharm einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei

Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die übliche empfohlene Dosis beträgt

100 mg

einmal täglich

zum Einnehmen.

Falls Sie an einer Nierenerkrankung leiden, kann Ihr Arzt Ihnen eine niedrigere Dosierung (wie z. B.

25 mg oder 50 mg) verordnen.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Sie können dieses Arzneimittel unabhängig von der Nahrungsaufnahme einnehmen.

Ihr Arzt kann Ihnen dieses Arzneimittel allein oder mit bestimmten anderen Arzneimitteln zur

Blutzuckersenkung verordnen.

Diät und körperliche Betätigung können Ihren Körper unterstützen, den Blutzucker besser zu

verwerten. Daher ist es wichtig, während der Einnahme von Sitagliptin-ratiopharm die vom Arzt

empfohlene Diät und Bewegung einzuhalten.

Wenn Sie eine größere Menge von Sitagliptin-ratiopharm eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie mehr als die verordnete Dosierung dieses Arzneimittels eingenommen haben, wenden Sie

sich

sofort

an Ihren Arzt.

Wenn Sie die Einnahme von Sitagliptin-ratiopharm vergessen haben

Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, holen Sie diese nach, sobald Sie sich daran erinnern. Wenn Sie

Ihr Versäumnis erst beim nächsten Einnahmezeitpunkt bemerken, lassen Sie die vergessene Dosis aus

und setzen Sie dann die Einnahme wie verordnet fort. Nehmen Sie nicht die doppelte Menge dieses

Arzneimittels ein.

Wenn Sie die Einnahme von Sitagliptin-ratiopharm abbrechen

Fahren Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels so lange fort, wie Ihr Arzt es Ihnen verschreibt,

damit Sie weiterhin dazu beitragen können, Ihren Blutzuckerspiegel zu kontrollieren. Sie sollten die

Einnahme dieses Arzneimittels nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt abbrechen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

STOPPEN Sie die Einnahme von Sitagliptin-ratiopharm und wenden Sie sich sofort an einen

Arzt,

wenn Sie eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen bemerken:

starke und anhaltende Schmerzen im Bauchraum (Bereich des Oberbauches), die in den Rücken

ausstrahlen können, sowie mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen, da dies Anzeichen für eine

entzündliche Bauchspeicheldrüse (

Pankreatitis

) sein können.

Wenn Sie eine schwerwiegende, allergische Reaktion entwickeln (Häufigkeit nicht bekannt), mit

Hautausschlag, Nesselsucht (nässender und juckender Hautausschlag), Blasen auf der

Haut/Hautabschälungen, Schwellungen von Gesicht, Lippen, Zunge oder Rachen, die zu Atem- oder

Schluckbeschwerden führen können, nehmen Sie dieses Arzneimittel nicht weiter ein und wenden Sie

sich

sofort

an Ihren Arzt. Ihr Arzt kann Ihnen Arzneimittel gegen Ihre allergische Reaktion

verschreiben und ein anderes Arzneimittel gegen Ihre Zuckerkrankheit (

Typ-2-Diabetes

) verordnen.

Bei einigen Patienten kam es zu folgenden Nebenwirkungen, wenn sie Sitagliptin, den Wirkstoff

von Sitagliptin-ratiopharm, zusätzlich zu einer laufenden Behandlung mit Metformin

einnahmen:

Häufig

(kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen): erniedrigter Blutzucker (

Hypoglykämie

Übelkeit, Blähungen, Erbrechen

Gelegentlich

(kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen): Magenschmerzen, Durchfall,

Verstopfung, Schläfrigkeit

Bei einigen Patienten kam es zu unterschiedlichen Arten von Magenbeschwerden, wenn die

Behandlung mit Sitagliptin und Metformin gleichzeitig begonnen wurde (Häufigkeit ist „häufig“).

Bei einigen Patienten kam es während der Einnahme von Sitagliptin mit einem

Sulfonylharnstoff und Metformin zu folgenden Nebenwirkungen:

Sehr häufig

(kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen): erniedrigter Blutzucker (

Hypoglykämie

Häufig

: Verstopfung

Bei einigen Patienten kam es während der Einnahme von Sitagliptin mit Pioglitazon zu

folgenden Nebenwirkungen:

Häufig

: Blähungen, Schwellungen an den Händen oder Beinen

Bei einigen Patienten kam es während der Einnahme von Sitagliptin mit Pioglitazon und

Metformin zu folgenden Nebenwirkungen:

Häufig

: Schwellungen an Händen oder Beinen

Bei einigen Patienten kam es während der Einnahme von Sitagliptin in Kombination mit der

Anwendung von Insulin (mit oder ohne Metformin) zu folgenden Nebenwirkungen:

Häufig

: grippeähnliche Beschwerden

Gelegentlich

: trockener Mund

Bei einigen Patienten kam es in klinischen Studien während der Einnahme von Sitagliptin als

einziges blutzuckersenkendes Arzneimittel oder nach Markteinführung unter der Einnahme von

Sitagliptin als einziges blutzuckersenkendes Arzneimittel und/oder in Kombination mit anderen

blutzuckersenkenden Arzneimitteln zu folgenden Nebenwirkungen:

Häufig

: erniedrigter Blutzucker (

Hypoglykämie

), Kopfschmerzen, Infektion der oberen Atemwege,

verstopfte oder laufende Nase und Halsschmerzen, degenerative Gelenkerkrankung (

Osteoarthrose

Schmerzen in den Armen oder Beinen

Gelegentlich

: Schwindel, Verstopfung, Juckreiz

Selten

: verminderte Anzahl der Blutplättchen

Häufigkeit nicht bekannt

: Nierenfunktionsstörungen (in manchen Fällen wurde eine Blutwäsche

Dialyse

] erforderlich), Erbrechen, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Rückenschmerzen,

interstitielle Lungenkrankheit, bullöses Pemphigoid (eine Form der blasenbildenden Erkrankungen der

Haut)

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Sitagliptin-ratiopharm aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Blisterpackung (Durchdrückpackung) und dem

Umkarton nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das

Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel niemals über das Abwasser (z. B. nicht über die Toilette oder das

Waschbecken). Fragen Sie in Ihrer Apotheke, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht

mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. Weitere Informationen finden Sie

unter www.bfarm.de/arzneimittelentsorgung.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Sitagliptin-ratiopharm enthält

Der Wirkstoff ist: Sitagliptin.

Jede Filmtablette (Tablette) enthält Sitagliptin-L-malat (entsprechend 50 mg Sitagliptin).

Die sonstigen Bestandteile sind: Mikrokristalline Cellulose, Calciumhydrogenphosphat,

Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich].

Der Filmüberzug enthält Poly(vinylalkohol), Macrogol 3350, Titandioxid (E 171), Talkum,

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E 172) und Eisen(III)-oxid (E 172).

Wie Sitagliptin-ratiopharm aussieht und Inhalt der Packung

Die 50 mg Tabletten sind beige bis pfirsichfarbene, runde Filmtabletten. Eine Seite weist eine

Bruchkerbe und die Prägung „S|50“ auf. Die andere Seite weist eine Bruchkerbe auf.

Sitagliptin-ratiopharm ist in Blisterpackungen zu 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 und 120 Tabletten,

Kalenderpackungen mit 14, 28, 56 und 98 Tabletten sowie in Packungen zur Abgabe von Einzeldosen

zu 28 x 1, 50 x 1, 56 x 1, 98 x 1, 100 x 1 und 120 x 1 Tablette erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

Hersteller

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Str. 3

89143 Blaubeuren

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Bulgarien:

Ситаглиптин Тева 50 mg, филмирани таблетки

Dänemark:

Sitagliptin Teva

Deutschland:

Sitagliptin-ratiopharm 50 mg Filmtabletten

Finnland:

Sitagliptin ratiopharm 50 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Frankreich:

Sitagliptine Teva 50 mg comprimé pelliculé

Island:

Sitagliptin ratiopharm 50 mg filmuhúðaðar töflur

Italien:

SITAGLIPTIN TEVA 50 mg compresse rivestite con film

Kroatien:

Sitagliptin Teva 50 mg filmom obložene tablete

Luxemburg:

Sitagliptin-ratiopharm 50 mg Filmtabletten

Niederlande:

Sitagliptine Teva 50 mg, filmomhulde tabletten

Österreich:

Sitagliptin ratiopharm 50 mg Filmtabletten

Polen:

Sitagliptin Teva

Portugal:

Sitagliptina Teva 50 mg Comprimidos revestidos por película

Schweden:

Sitagliptin Teva

Slowakei:

Sitagliptin Teva 50 mg

Slowenien:

Sitagliptin Teva 50 mg filmsko obložene tablete

Spanien:

Sitagliptina Teva 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Ungarn:

Sitagliptin Teva 50 mg filmtabletta

Vereinigtes Königreich: Sitagliptin Teva 50 mg Film-coated Tablets

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im September 2020.

Versionscode: Z0X

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Sitagliptin-ratiopharm 25 mg Filmtabletten

Sitagliptin-ratiopharm 50 mg Filmtabletten

Sitagliptin-ratiopharm 100 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Sitagliptin-ratiopharm 25 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Sitagliptin-L-malat (entsprechend 25 mg Sitagliptin).

Sitagliptin-ratiopharm 50 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Sitagliptin-L-malat (entsprechend 50 mg Sitagliptin).

Sitagliptin-ratiopharm 100 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Sitagliptin-L-malat (entsprechend 100 mg Sitagliptin).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette)

Sitagliptin-ratiopharm 25 mg Filmtabletten

Beige bis rosafarbene, runde Filmtablette. Eine Seite weist die Prägung „S25“ auf, die andere Seite ist

ohne Prägung. Abmessungen: Durchmesser ca. 5,7 mm.

Sitagliptin-ratiopharm 50 mg Filmtabletten

Beige bis pfirsichfarbene, runde Filmtablette. Eine Seite weist eine Bruchkerbe und die Prägung

„S|50“ auf. Die andere Seite weist eine Bruchkerbe auf. Abmessungen: Durchmesser ca. 8,2 mm.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Sitagliptin-ratiopharm 100 mg Filmtabletten

Braune bis orangefarbene, runde Filmtablette. Eine Seite weist eine Bruchkerbe und die Prägung

„S|100“ auf. Die andere Seite weist eine Bruchkerbe auf. Abmessungen: Durchmesser ca. 9,7 mm.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus wird

Sitagliptin-ratiopharm

zur Verbesserung

der Blutzuckerkontrolle angewendet:

Monotherapie

bei Patienten, bei denen Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend senken und

für die Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeit nicht geeignet ist.

orale Zweifachtherapie

in Kombination mit:

Metformin, wenn Diät und Bewegung plus eine Monotherapie mit Metformin den Blutzucker

nicht ausreichend senken.

einem Sulfonylharnstoff, wenn Diät und Bewegung plus eine Monotherapie mit einem

Sulfonylharnstoff in der höchsten vertragenen Dosis den Blutzucker nicht ausreichend senken

und wenn Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeit nicht geeignet ist.

einem

Peroxisomal Proliferator-activated Receptor gamma

(PPARγ)-Agonisten (d. h. einem

Thiazolidindion), wenn die Anwendung eines PPARγ-Agonisten angebracht ist und Diät und

Bewegung plus Monotherapie mit einem PPARγ-Agonisten den Blutzucker nicht ausreichend

senken.

orale Dreifachtherapie

in Kombination mit:

einem Sulfonylharnstoff und Metformin, wenn Diät und Bewegung plus eine Zweifachtherapie

mit diesen Arzneimitteln den Blutzucker nicht ausreichend senken.

einem PPARγ-Agonisten und Metformin, wenn die Anwendung eines PPARγ-Agonisten

angebracht ist und Diät und Bewegung plus eine Zweifachtherapie mit diesen Arzneimitteln den

Blutzucker nicht ausreichend senken.

Sitagliptin-ratiopharm

wird auch zusätzlich zu Insulin angewendet (mit oder ohne Metformin), wenn

Diät und Bewegung sowie eine stabile Insulindosis den Blutzucker nicht ausreichend senken.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosis beträgt 100 mg Sitagliptin einmal täglich. Bei Anwendung in Kombination mit Metformin

und/oder einem PPARγ-Agonisten sollte die Dosis von Metformin und/oder des PPARγ-Agonisten

beibehalten und

Sitagliptin-ratiopharm

gleichzeitig gegeben werden.

Wenn

Sitagliptin-ratiopharm

mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin kombiniert wird, kann eine

niedrigere Dosis des Sulfonylharnstoffs oder Insulins in Betracht gezogen werden, um das Risiko für

Hypoglykämien zu senken (siehe Abschnitt 4.4).

Wird eine Dosis

Sitagliptin-ratiopharm

vergessen, sollte der Patient die Einnahme nachholen, sobald

er sich daran erinnert. Es sollte jedoch keine doppelte Dosis am selben Tag eingenommen werden.

Spezielle Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung

Wenn die Einnahme von Sitagliptin in Kombination mit einem anderen Antidiabetikum in Betracht

gezogen wird, sollten die Voraussetzungen für die Einnahme bzw. Anwendung einer solchen

Kombination bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen überprüft werden.

Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] ≥ 60 bis < 90

ml/min) benötigen keine Dosisanpassung.

Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 45 bis < 60 ml/min) benötigen keine

Dosisanpassung.

Für Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 30 bis < 45 ml/min) beträgt die Sitagliptin-

Dosis 50 mg einmal täglich.

Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 15 bis < 30 ml/min) oder einer

Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) (GFR < 15 ml/min) einschließlich derer, die eine Hämo-

oder Peritonealdialyse benötigen, beträgt die Sitagliptin-Dosis 25 mg einmal täglich. Das Arzneimittel

kann ohne Berücksichtigung der Dialysezeiten gegeben werden.

Da die Dosierung der jeweiligen Nierenfunktion anzupassen ist, wird empfohlen, diese vor der

Einstellung auf Sitagliptin und in regelmäßigen Abständen danach zu untersuchen.

Leberfunktionsstörung

Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung benötigen keine Dosisanpassung. Sitagliptin

wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht und Vorsicht ist geboten

(siehe Abschnitt 5.2).

Da Sitagliptin jedoch vorwiegend renal eliminiert wird, ist nicht zu erwarten, dass die

Pharmakokinetik von Sitagliptin durch eine schwere Leberfunktionsstörung beeinflusst wird.

Ältere Patienten

Es ist keine altersabhängige Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Sitagliptin darf bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren aufgrund der

unzureichenden Wirksamkeit nicht angewendet werden. Zurzeit verfügbare Daten werden in den

Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben. Sitagliptin wurde bei Kindern unter 10 Jahren nicht

untersucht.

Art der Anwendung

Sitagliptin-ratiopharm

kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemeine Hinweise

Sitagliptin sollte weder bei Typ-1-Diabetikern noch zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose

angewendet werden.

Akute Pankreatitis

Die Anwendung von DPP-4-Inhibitoren wurde mit einem Risiko für die Entwicklung einer akuten

Pankreatitis assoziiert. Die Patienten sollten informiert werden, dass anhaltende starke

Bauchschmerzen das charakteristische Symptom einer akuten Pankreatitis sind. Nach Absetzen von

Sitagliptin wurde ein Abklingen der Pankreatitis beobachtet (mit oder ohne supportive Behandlung),

aber es wurde auch über sehr seltene schwerwiegende Fälle nekrotisierender oder hämorrhagischer

Pankreatitis und/oder Todesfälle berichtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sind Sitagliptin sowie

andere potenziell eine Pankreatitis verursachende Arzneimittel abzusetzen; im Falle der Bestätigung

einer akuten Pankreatitis ist die Therapie mit Sitagliptin nicht wieder aufzunehmen. Bei Patienten mit

einer Pankreatitis in der Krankengeschichte ist Vorsicht geboten.

Hypoglykämien bei Kombination mit anderen Antidiabetika

In klinischen Studien zu Sitagliptin als Monotherapie und als Teil einer Kombinationstherapie mit

Arzneimitteln, von denen nicht bekannt ist, dass sie zu Hypoglykämien führen (d. h. Metformin

und/oder ein PPARγ-Agonist) war die Häufigkeit der unter Sitagliptin berichteten Hypoglykämien

ähnlich der unter Plazebo. Hypoglykämien wurden beobachtet, wenn Sitagliptin in Kombination mit

Insulin oder einem Sulfonylharnstoff angewendet wurde. Daher kann eine niedrigere Dosierung des

Sulfonylharnstoffs oder Insulins in Betracht gezogen werden, um das Risiko für Hypoglykämien zu

senken (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörung

Sitagliptin wird renal eliminiert. Um Plasmakonzentrationen von Sitagliptin zu erreichen, die

denjenigen von Patienten mit normaler Nierenfunktion entsprechen, werden für Patienten mit einer

GFR < 45 ml/min sowie für Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, die eine Hämo-

oder Peritonealdialyse benötigen, geringere Dosierungen empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Wenn die Einnahme von Sitagliptin in Kombination mit einem anderen Antidiabetikum in Betracht

gezogen wird, sollten die Voraussetzungen für die Einnahme bzw. Anwendung einer solchen

Kombination bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen überprüft werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Nach Markteinführung wurde bei Patienten unter Sitagliptin über schwerwiegende

Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Diese Reaktionen schließen Anaphylaxie, Angioödem und

exfoliative Hauterscheinungen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom mit ein. Das Auftreten dieser

Reaktionen erfolgte innerhalb der ersten drei Monate nach Beginn der Behandlung, einigen Berichten

zufolge nach der ersten Dosis. Falls ein Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion besteht, ist

Sitagliptin abzusetzen. Andere mögliche Ursachen für das Ereignis sind abzuklären und eine

alternative Diabetesbehandlung ist einzuleiten.

Bullöses Pemphigoid

Nach Markteinführung wurde bei Patienten unter DPP--4-Inhibitoren einschließlich Sitagliptin über

das Auftreten eines bullösen Pemphigoids berichtet. Falls ein Verdacht auf bullöses Pemphigoid

besteht, ist Sitagliptin abzusetzen.

Sonstige Bestandteile

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu

„natriumfrei“.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkung anderer Arzneimittel auf Sitagliptin

Die nachstehend beschriebenen klinischen Daten legen nahe, dass die Wahrscheinlichkeit von klinisch

relevanten Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel gering ist.

In-vitro-

Studien wiesen darauf hin, dass primär das Enzym CYP3A4, unter Beteiligung von CYP2C8,

für die begrenzte Metabolisierung von Sitagliptin verantwortlich ist. Bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion spielt die Metabolisierung, einschließlich der über CYP3A4, nur eine geringe Rolle für

die Clearance von Sitagliptin. Die Metabolisierung könnte jedoch bei schwerer

Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) eine wichtigere Rolle

bei der Ausscheidung von Sitagliptin spielen. Daher ist es möglich, dass potente CYP3A4-Inhibitoren

(z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Clarithromycin) die Pharmakokinetik von Sitagliptin bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung im Endstadium

verändern. Der Einfluss potenter CYP3A4-Inhibitoren bei Nierenfunktionsstörungen wurde bisher

nicht im Rahmen einer klinischen Studie untersucht.

In-vitro-

Studien zum Transport zeigten, dass Sitagliptin ein Substrat für P-Glykoprotein und den

organischen Anionentransporter 3 (OAT3) ist. Der Transport von Sitagliptin über OAT3 wurde

in vitro

durch Probenecid gehemmt, wobei das Risiko klinisch relevanter Wechselwirkungen jedoch

als gering eingeschätzt wird. Die gleichzeitige Anwendung mit OAT3-Inhibitoren wurde bisher nicht

in vivo

untersucht.

Metformin:

Die gemeinsame Anwendung mehrfacher, zweimal täglicher Dosen von 1.000 mg

Metformin mit 50 mg Sitagliptin führte bei Typ-2-Diabetikern nicht zu relevanten Veränderungen der

Pharmakokinetik von Sitagliptin.

Ciclosporin:

Eine Studie untersuchte die Wirkung von Ciclosporin, einem starken P-Glykoprotein-

Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Die gemeinsame Anwendung einer oralen

Einzeldosis von 100 mg Sitagliptin und einer oralen Einzeldosis von 600 mg Ciclosporin vergrößerte

die AUC von Sitagliptin um ca. 29 % und seine C

um ca. 68 %. Diesen Veränderungen der

Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde keine klinische Relevanz beigemessen. Die renale Clearance

von Sitagliptin wurde nicht in relevantem Ausmaß beeinflusst. Daher sollten mit anderen

P-Glykoprotein-Inhibitoren keine relevanten Wechselwirkungen zu erwarten sein.

Die Wirkung von Sitagliptin auf andere Arzneimittel

Digoxin:

Sitagliptin hatte eine geringe Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Digoxin. Nach der

Gabe von 0,25 mg Digoxin mit 100 mg Sitagliptin pro Tag über 10 Tage erhöhte sich die Plasma-

AUC von Digoxin um durchschnittlich 11 %, die Plasma-C

stieg um durchschnittlich 18 %. Für

Digoxin wird keine Dosisanpassung empfohlen. Patienten mit einem Risiko für eine Digoxin-Toxizität

sollten jedoch unter einer gemeinsamen Behandlung mit Sitagliptin und Digoxin entsprechend

überwacht werden.

In-vitro

-Daten legen nahe, dass Sitagliptin CYP450-Isoenzyme weder hemmt noch induziert.

Sitagliptin hatte in klinischen Studien keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von

Metformin, Glibenclamid, Simvastatin, Rosiglitazon, Warfarin oder oralen Kontrazeptiva, was

in vivo

zeigt, dass Sitagliptin eine geringe Neigung zu Wechselwirkungen mit Substraten von CYP3A4,

CYP2C8, CYP2C9 und organischen Kationentransportern (

organic cationic transporter

, OCT) hat.

Sitagliptin könnte

in vivo

ein schwacher Inhibitor von P-Glykoprotein sein.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Sitagliptin bei schwangeren Frauen vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist unbekannt. Aufgrund der fehlenden

Humandaten sollte Sitagliptin

während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin in die menschliche Muttermilch übergeht. In tierexperimentellen

Studien wurde gezeigt, dass Sitagliptin in die Muttermilch übergeht. Daher sollte Sitagliptin während

der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Fertilität

Daten aus tierexperimentellen Studien legen keine schädlichen Auswirkungen einer Behandlung mit

Sitagliptin auf die männliche und weibliche Fertilität nahe. Vergleichbare Daten beim Menschen

liegen nicht vor.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Sitagliptin

hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch sollte man bei Fahrtätigkeit oder beim Bedienen von

Maschinen beachten, dass über Schwindel und Schläfrigkeit berichtet wurde.

Die Patienten sollten zusätzlich darauf hingewiesen werden, dass bei Einnahme von Sitagliptin in

Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin ein Risiko für eine Hypoglykämie besteht.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Es wurden schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Pankreatitis und

Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Hypoglykämien wurden in der Kombination mit

Sulfonylharnstoffen (4,7-13,8 %) und Insulin (9,6 %) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen sind nachstehend (Tabelle 1) nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr

häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100, < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), Selten

(≥ 1/10.000, < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der

verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Die Häufigkeit der Nebenwirkungen einer Sitagliptin-Monotherapie aus

plazebokontrollierten klinischen Studien und nach Markteinführung

Nebenwirkung

Häufigkeit der Nebenwirkung

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Thrombozytopenie

Selten

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich

anaphylaktischer Reaktionen

Häufigkeit nicht bekannt

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hypoglykämie

Häufig

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

Häufig

Schwindel

Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Interstitielle Lungenkrankheit

Häufigkeit nicht bekannt

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Obstipation

Gelegentlich

Erbrechen

Häufigkeit nicht bekannt

Akute Pankreatitis

Häufigkeit nicht bekannt

Letale und nicht letale hämorrhagische und

nekrotisierende Pankreatitis

Häufigkeit nicht bekannt

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Pruritus

Gelegentlich

Angioödem

Häufigkeit nicht bekannt

Hautausschlag

Häufigkeit nicht bekannt

Urtikaria

Häufigkeit nicht bekannt

Kutane Vaskulitis

Häufigkeit nicht bekannt

Exfoliative Hauterkrankungen einschließlich

Stevens-Johnson-Syndrom

Häufigkeit nicht bekannt

Bullöses Pemphigoid

Häufigkeit nicht bekannt

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Arthralgie

Häufigkeit nicht bekannt

Myalgie

Häufigkeit nicht bekannt

Rückenschmerzen

Häufigkeit nicht bekannt

Nebenwirkung

Häufigkeit der Nebenwirkung

Arthropathie

Häufigkeit nicht bekannt

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nierenfunktionsstörungen

Häufigkeit nicht bekannt

Akutes Nierenversagen

Häufigkeit nicht bekannt

Nach Markteinführung identifizierte Nebenwirkungen.

Siehe Abschnitt 4.4.

Siehe unten:

TECOS Kardiovaskuläre Sicherheitsstudie

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Zusätzlich zu den oben beschriebenen arzneimittelbedingten Nebenwirkungen wurden

Nebenwirkungen ungeachtet eines Kausalzusammenhangs mit der Medikation berichtet, wie

beispielsweise Infektionen der oberen Atemwege und Nasopharyngitis. Diese traten bei mindestens

5 % der Patienten auf und waren bei Patienten unter Sitagliptin häufiger. Weitere Nebenwirkungen,

die ungeachtet eines Kausalzusammenhangs mit der Medikation berichtet wurden, wie beispielsweise

Osteoarthrose und Schmerzen in den Gliedmaßen, traten bei Patienten unter Sitagliptin zwar häufiger

auf (mit einer um > 0,5 % höheren Inzidenz unter Sitagliptin als in der Kontrollgruppe), blieben aber

unter der 5 % Schwelle.

Einige Nebenwirkungen wurden häufiger in Studien über die Anwendung von Sitagliptin in

Kombination mit anderen Antidiabetika beobachtet als in Studien über die Anwendung von Sitagliptin

in Monotherapie. Dazu gehörten beispielsweise Hypoglykämien (sehr häufig in Kombination mit

Sulfonylharnstoffen und Metformin), Influenza (häufig zusammen mit Insulin [mit oder ohne

Metformin]), Übelkeit und Erbrechen (häufig zusammen mit Metformin), Flatulenz (häufig zusammen

mit Metformin oder Pioglitazon), Obstipation (häufig in Kombination mit Sulfonylharnstoffen und

Metformin), periphere Ödeme (häufig zusammen mit Pioglitazon oder der Kombination von

Pioglitazon und Metformin), Somnolenz und Diarrhö (gelegentlich in Kombination mit Metformin)

sowie Mundtrockenheit (gelegentlich mit Insulin [mit oder ohne Metformin]).

Kinder und Jugendliche

In klinischen Studien mit Sitagliptin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit

Typ-2-Diabetes mellitus war das Nebenwirkungsprofil mit dem bei erwachsenen Patienten

beobachteten Nebenwirkungsprofil vergleichbar.

TECOS Kardiovaskuläre Sicherheitsstudie

Die Studie zur Untersuchung kardiovaskulärer Endpunkte unter Sitagliptin (TECOS,

Trial Evaluating

Cardiovascular Outcomes with sitagliptin

) schloss in der „Intention-to-Treat-Population“

7.332 Patienten, die mit Sitagliptin 100 mg pro Tag behandelt wurden (oder 50 mg pro Tag, falls die

geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] zu Studienbeginn bei ≥ 30 und < 50 ml/min/1,73 m

lag) sowie 7.339 Patienten, die mit Plazebo behandelt wurden, ein. Beide Behandlungen wurden

zusätzlich zu einer Standardversorgung, die hinsichtlich HbA

-Zielwert und kardiovaskulärer

Risikofaktoren den lokalen Therapierichtlinien angepasst war, gegeben.

Die Gesamtinzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war bei den Patienten unter Sitagliptin und

den Patienten unter Plazebo ähnlich.

In der „Intention-to-Treat-Population“ betrug die Inzidenz schwerer Hypoglykämien bei den Patienten,

die bei Studieneinschluss Insulin und/oder Sulfonylharnstoff erhielten, 2,7 % unter Behandlung mit

Sitagliptin und 2,5 % unter Behandlung mit Plazebo. Bei den Patienten, die bei Studieneinschluss

weder Insulin noch Sulfonylharnstoff erhielten, betrug die Inzidenz schwerer Hypoglykämien 1,0 %

unter Behandlung mit Sitagliptin und 0,7 % unter Behandlung mit Plazebo. Die Inzidenz medizinisch

bestätigter Ereignisse von Pankreatitis betrug 0,3 % unter Behandlung mit Sitagliptin und 0,2 % bei

Patienten unter Plazebo.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-

Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu

800 mg Sitagliptin gegeben. Minimale QTc-Verlängerungen, die nicht als klinisch relevant erachtet

wurden, wurden in einer Studie unter einer Dosis von 800 mg Sitagliptin beobachtet. Es gibt keine

Erfahrungen mit Dosen über 800 mg aus klinischen Studien. In Phase-I-Studien mit multiplen Dosen

wurden keine dosisabhängigen klinischen Nebenwirkungen unter Dosen von bis zu 600 mg pro Tag

über Zeiträume bis zu 10 Tagen und 400 mg pro Tag über Zeiträume bis zu 28 Tagen unter Sitagliptin

beobachtet.

Im Fall einer Überdosierung sollten die üblichen, supportiven Maßnahmen ergriffen werden, z. B.

nicht resorbierte Substanz aus dem Gastrointestinaltrakt entfernen, den Patienten klinisch überwachen

(einschließlich der Erstellung eines EKGs) und evtl. erforderliche unterstützende Behandlungen

einleiten.

Sitagliptin ist in geringem Umfang dialysierbar. In klinischen Studien wurden ca. 13,5 % einer Dosis

während einer 3- bis 4-stündigen Hämodialyse entfernt. Eine verlängerte Hämodialyse kann in

Betracht gezogen werden, wenn dies klinisch angebracht ist. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin durch

Peritonealdialyse zu entfernen ist.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Dipeptidyl-Peptidase-4(DPP-4)-Inhibitoren,

ATC-Code: A10BH01.

Wirkmechanismus

Sitagliptin gehört zu einer Substanzklasse oraler Antidiabetika, den sog. Dipeptidyl-

Peptidase-4(DPP-4)-Inhibitoren, welche die Blutzuckerkontrolle wahrscheinlich dadurch verbessern,

indem sie die Spiegel der aktiven Inkretinhormone anheben. Inkretinhormone, wie das

Glucagon-like-

Peptide-1

(GLP-1) und das

Glucose-dependent insulinotropic Polypeptide

(GIP), werden vom Darm

über den Tag hinweg in die Blutbahn freigesetzt, und ihre Spiegel steigen als Reaktion auf eine

Mahlzeit an. Die Inkretine sind Teil eines endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulation

der Glukosehomöostase eine Rolle spielt. Wenn die Blutglukosekonzentrationen normal oder erhöht

sind, erhöhen GLP-1 und GIP die Insulinsynthese und -freisetzung aus den Beta-Zellen des Pankreas

über intrazelluläre Signalwege unter Beteiligung von cyclo-AMP. In Tiermodellen zu Typ-2-Diabetes

zeigte die Behandlung mit GLP-1 oder mit DPP-4-Inhibitoren eine Verbesserung der Sensibilität der

Beta-Zellen gegenüber Glukose und regte die Insulinsynthese und -freisetzung an. Bei höheren

Insulinspiegeln wird die Glukoseaufnahme in das Gewebe verstärkt. Zusätzlich senkt GLP-1 die

Glucagonfreisetzung aus den Alpha-Zellen des Pankreas. Verringerte Glucagonkonzentrationen führen

zusammen mit erhöhten Insulinspiegeln zu einer verminderten hepatischen Glukoseproduktion. Dies

führt zur Senkung der Blutglukosespiegel. Die Wirkungen von GLP-1 und GIP sind glukoseabhängig,

so dass bei niedrigen Blutglukosespiegeln weder eine Stimulation der Insulinfreisetzung noch die

Unterdrückung der Glucagonfreisetzung durch GLP-1 beobachtet werden. Sowohl für GLP-1 als auch

GIP gilt, dass bei Glukoseanstieg über den Normalwert die Insulinfreisetzung verstärkt angeregt wird.

GLP-1 beeinträchtigt zudem die normale Glucagonreaktion auf Hypoglykämien nicht. Die Aktivität

von GLP-1 und GIP wird durch das Enzym DPP-4 begrenzt, welches die Inkretine rasch zu inaktiven

Produkten hydrolysiert. Sitagliptin verhindert die durch DPP-4 bedingte Hydrolyse der Inkretine und

erhöht somit die Plasmakonzentrationen der aktiven Formen von GLP-1 und GIP. Indem Sitagliptin

die Spiegel aktiver Inkretine erhöht, steigert es die Insulinfreisetzung und senkt die Glucagonspiegel

jeweils glukoseabhängig. Bei Typ-2-Diabetikern mit Hyperglykämie führen diese Veränderungen der

Insulin- und Glucagonspiegel zu einer Reduzierung des Hämoglobin A

(HbA

) und niedrigeren

Nüchtern- und postprandialen Blutzuckerwerten. Der glukoseabhängige Wirkmechanismus von

Sitagliptin unterscheidet sich von dem der Sulfonylharnstoffe, welche auch bei niedrigen

Glukosespiegeln die Insulinfreisetzung erhöhen, was bei Typ-2-Diabetikern und gesunden Personen

zu Hypoglykämien führen kann. Sitagliptin ist ein potenter und hoch selektiver Inhibitor des DPP-4-

Enzyms und hemmt in therapeutischen Konzentrationen nicht die eng verwandten Enzyme DPP-8

oder DPP-9.

In einer zweitägigen Studie mit gesunden Probanden erhöhte Sitagliptin allein die aktiven GLP-1-

Konzentrationen, während Metformin allein die aktiven und Gesamt-GLP-1-Konzentrationen in

ähnlichem Ausmaß erhöhte. Die Koadministration von Sitagliptin und Metformin hatte eine additive

Wirkung auf die aktiven GLP-1-Konzentrationen. Sitagliptin erhöhte die aktiven GIP-

Konzentrationen, nicht aber Metformin.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Insgesamt verbesserte Sitagliptin die Blutzuckerkontrolle, wenn es als Monotherapie oder in einer

Kombinationsbehandlung bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus angewendet wurde

(siehe Tabelle 2).

Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Monotherapie mit Sitagliptin wurden zwei Studien

durchgeführt. Die Behandlung mit Sitagliptin in einer Dosis von 100 mg einmal täglich als

Monotherapie führte in zwei Studien, einer 18-wöchigen und einer 24-wöchigen, zu signifikanten

Verbesserungen des HbA

, der Nüchternblutzuckerwerte (FPG [f

asting plasma glucose

]) und

postprandialen Blutzuckerwerte (2-Stunden-PPG [

post-prandial glucose

]) im Vergleich zu Plazebo.

Verbesserungen der Surrogatmarker der Beta-Zell-Funktion, darunter HOMA-β (

Homeostasis Model

Assessment-β

), Proinsulin/Insulin-Verhältnis und Messungen der Sensibilität der Beta-Zellen auf Basis

des häufig erhobenen Glukose-Toleranztests, wurden beobachtet. Bei den Patienten unter Sitagliptin

wurden Hypoglykämien in ähnlicher Häufigkeit wie unter Plazebo beobachtet. In keiner der Studien

erhöhte sich das Körpergewicht unter Sitagliptin im Vergleich zu Studienbeginn, und im Vergleich zu

einer geringen Gewichtsabnahme unter Plazebo.

In zwei 24-wöchigen Studien mit Sitagliptin als

Add-on

-Therapie, in einer Studie in Kombination mit

Metformin und der anderen Studie in Kombination mit Pioglitazon, führte Sitagliptin 100 mg einmal

täglich im Vergleich zu Plazebo zu signifikanten Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle. Die

Veränderung des Körpergewichts im Vergleich zum Ausgangswert bei den Patienten unter Sitagliptin

ähnelte der bei den Patienten unter Plazebo. In diesen Studien wurden ähnliche Häufigkeiten von

Hypoglykämien für Patienten unter Sitagliptin wie unter Plazebo berichtet.

Das Design einer 24-wöchigen plazebokontrollierten Studie diente der Bewertung der Wirksamkeit

und Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) in Verbindung mit Glimepirid allein oder mit

Glimepirid in Kombination mit Metformin. Die zusätzliche Gabe von Sitagliptin zu Glimepirid oder

zu Glimepirid mit Metformin führte zu signifikanten Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle. Bei den

Patienten unter Sitagliptin kam es zu einer leichten Gewichtszunahme im Vergleich zu den Patienten

unter Plazebo.

Das Design einer 26-wöchigen plazebokontrollierten Studie diente der Bewertung der Wirksamkeit

und Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) in Verbindung mit der Kombination

Pioglitazon und Metformin. Die zusätzliche Gabe von Sitagliptin zu Pioglitazon und Metformin führte

zu signifikanten Verbesserungen der glykämischen Parameter. Bei den Patienten unter Sitagliptin kam

es zu ähnlichen Veränderungen des Ausgangsgewichts wie unter Plazebo. Die Inzidenz von

Hypoglykämien bei den Patienten unter Sitagliptin war ebenfalls der unter Plazebo ähnlich.

Eine 24-wöchige plazebokontrollierte Studie wurde konzipiert, um die Wirksamkeit und Sicherheit

von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) zusätzlich zu Insulin (eine stabile Dosis über mindestens

10 Wochen) mit oder ohne Metformin (mindestens 1.500 mg) zu bewerten. Bei Patienten, die

Mischinsulin erhielten, betrug die mittlere Tagesdosis 70,9 I.E./Tag. Bei Patienten, die intermediär

oder langwirkendes Insulin erhielten, betrug die mittlere Tagesdosis 44,3 I.E./Tag. Die Gabe von

Sitagliptin zusätzlich zu Insulin führte zu signifikanten Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle.

Es kam in keiner der beiden Gruppen zu nennenswerten Gewichtsveränderungen im Vergleich zum

Ausgangswert.

In einer 24-wöchigen, plazebokontrollierten, faktoriellen Studie zur initialen Kombinationstherapie

mit Sitagliptin und Metformin wurden unter 50 mg Sitagliptin zweimal täglich in Kombination mit

Metformin (500 mg oder 1.000 mg zweimal täglich) signifikante Verbesserungen der Parameter der

Blutzuckerkontrolle im Vergleich zur jeweiligen Monotherapie beobachtet. Die Gewichtsabnahme

unter der Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin war vergleichbar der unter Metformin

allein oder unter Plazebo; bei den Patienten unter Sitagliptin allein blieb das Gewicht unverändert. Die

Häufigkeit von Hypoglykämien war in allen Behandlungsgruppen ähnlich.

Tabelle 2: HbA

1c

-Werte in plazebokontrollierten Monotherapie- und Kombinationstherapie-

Studien*

Studie

Mittlerer

Ausgangswert

des HbA

1c

(%)

Mittlere

Veränderung des

HbA

1c

(%) vom

Ausgangswert

Plazebo-korrigierte

mittlere Veränderung

des HbA

1c

(%)

(95% KI)

Monotherapie-Studien

Sitagliptin 100 mg einmal täglich

(n = 193)

-0,5

-0,6

(-0,8, -0,4)

Sitagliptin 100 mg einmal täglich

ΙΙ

(n = 229)

-0,6

-0,8

(-1,0, -0,6)

Kombinationstherapie-Studien

Sitagliptin 100 mg einmal täglich

zusätzlich zu einer laufenden

Metformin-Therapie

ΙΙ

(n = 453)

-0,7

-0,7

(-0,8, -0,5)

Sitagliptin 100 mg einmal täglich

zusätzlich zu einer laufenden

Pioglitazon-Therapie

ΙΙ

(n = 163)

-0,9

-0,7

(-0,9, -0,5)

Sitagliptin 100 mg einmal täglich

zusätzlich zu einer laufenden

Glimepirid-Therapie

ΙΙ

(n = 102)

-0,3

-0,6

(-0,8, -0,3)

Sitagliptin 100 mg einmal täglich

zusätzlich zu einer laufenden

Therapie mit Glimepirid +

Metformin

ΙΙ

(n = 115)

-0,6

-0,9

(-1,1, -0,7)

Sitagliptin 100 mg einmal täglich

zusätzlich zu einer laufenden

Therapie mit Pioglitazon +

Metformin

(n = 152)

-1,2

-0,7

(-1,0, -0,5)

Initialtherapie (zweimal täglich)

ΙΙ

Sitagliptin 50 mg + Metformin

500 mg

(n = 183)

-1,4

-1,6

(-1,8, -1,3)

Studie

Mittlerer

Ausgangswert

des HbA

1c

(%)

Mittlere

Veränderung des

HbA

1c

(%) vom

Ausgangswert

Plazebo-korrigierte

mittlere Veränderung

des HbA

1c

(%)

(95% KI)

Initialtherapie (zweimal täglich)

ΙΙ

Sitagliptin 50 mg + Metformin

1.000 mg

(n = 178)

-1,9

-2,1

(-2,3, -1,8)

Sitagliptin 100 mg einmal täglich

zusätzlich zu einer laufenden

Insulintherapie (+/- Metformin)

ΙΙ

(n = 305)

-0,6

-0,6

‡,¶

(-0,7, -0,4)

Population aller behandelten Patienten (eine Intention-to-Treat-Analyse).

Die Least-Squares-Mittelwerte wurden anhand vorheriger antidiabetischer Therapie und Ausgangswerten adjustiert.

p < 0,001 im Vergleich zu Plazebo oder zu Plazebo + Kombinationsbehandlung.

(%) in Woche 18.

ΙΙ

(%) in Woche 24

(%) in Woche 26.

Least Square Mean = Mittelwerte, adjustiert für die Einnahme von Metformin bei Visite 1 (ja/nein), der Insulin-Anwendung

bei Visite 1 (Mischinsulin vs. ungemischtes Insulin [intermediär oder langwirkend]) und Ausgangswerten. Der

Interaktionstest, stratifiziert nach der Behandlung (Metformin- und Insulin-Anwendung) war nicht signifikant (p > 0,10).

Das Design einer 24-wöchigen aktiv-kontrollierten (Kontrollsubstanz Metformin) Studie diente der

Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit von 100 mg Sitagliptin einmal täglich (n = 528) im

Vergleich zu Metformin (n = 522) bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle durch Diät

und Bewegung, die keine antihyperglykämische Therapie erhielten (mindestens 4 Monate ohne

Therapie). Die mittlere Dosis von Metformin betrug ca. 1.900 mg pro Tag. Die Senkungen des HbA

Wertes vom Ausgangswert 7,2 % betrugen -0,43 % unter Sitagliptin und -0,57 % unter Metformin

(nach Per-Protokoll-Analyse). Die Gesamthäufigkeit der gastrointestinalen Nebenwirkungen, die dem

Arzneimittel zugeschrieben wurden, betrug 2,7 % bei Patienten unter Sitagliptin im Vergleich zu

12,6 % bei Patienten unter Metformin. Die Hypoglykämiehäufigkeit war in den Behandlungsgruppen

nicht signifikant unterschiedlich (Sitagliptin 1,3 %, Metformin 1,9 %). Das Körpergewicht sank im

Vergleich zu den Ausgangswerten in beiden Gruppen (Sitagliptin -0,6 kg, Metformin -1,9 kg).

In einer Vergleichsstudie zu Wirksamkeit und Sicherheit einer zusätzlichen Gabe von 100 mg

Sitagliptin einmal täglich oder von Glipizid (einem Sulfonylharnstoff) bei Patienten mit

unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin-Monotherapie erzielte Sitagliptin ähnliche

Ergebnisse wie Glipizid in der Senkung des HbA

-Wertes. Die durchschnittliche Glipiziddosis der

Vergleichsgruppe betrug 10 mg/Tag, wobei ca. 40 % der Patienten eine Glipiziddosis von ≤ 5 mg/Tag

während der Studie benötigten. Jedoch brachen mehr Patienten unter Sitagliptin aufgrund mangelnder

Wirksamkeit ab als unter Glipizid. Bei den mit Sitagliptin behandelten Patienten kam es zu einer

signifikanten mittleren Gewichtsabnahme ab Studienbeginn, während es bei den mit Glipizid

behandelten Patienten zu einer signifikanten Gewichtszunahme kam (-1,5 kg vs. +1,1 kg). In dieser

Studie verbesserte sich das Verhältnis von Proinsulin zu Insulin, einem Marker für die Effizienz der

Insulinsynthese und -freisetzung, unter der Behandlung mit Sitagliptin, verschlechterte sich aber unter

der Behandlung mit Glipizid. Die Häufigkeit von Patienten mit Hypoglykämien war in der Sitagliptin-

Gruppe (4,9 %) signifikant geringer als in der Glipizid-Gruppe (32,0 %).

Zur Untersuchung der insulinsparenden Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmal

täglich) als Zugabe zu Insulin glargin mit oder ohne Metformin (mindestens 1.500 mg) während einer

Intensivierung der Insulinbehandlung wurde eine 24-wöchige plazebokontrollierte Studie mit

660 Patienten angelegt. Der HbA

-Ausgangswert lag bei 8,74 % und die Insulinausgangsdosis bei

37 I.E./Tag. Die Patienten wurden angewiesen, ihre Insulin glargin Dosis entsprechend ihrer

Nüchternblutglukosewerte (Blutglukosebestimmung nach Stich in die Fingerbeere) zu titrieren. In

Woche 24 wurde die tägliche Insulindosis bei Patienten unter Sitagliptin um 19 I.E./Tag und bei

Patienten unter Plazebo um 24 I.E./Tag erhöht. Die Reduktion des HbA

bei Patienten unter

Sitagliptin und Insulin (mit oder ohne Metformin) betrug -1,31 % im Vergleich zu -0,87 % bei

Patienten unter Plazebo und Insulin (mit oder ohne Metformin), was einer Differenz von -0,45 %

[95 %-KI: -0,60; -0,29] entsprach. Die Inzidenz von Hypoglykämien betrug 25,2 % bei Patienten unter

Sitagliptin und Insulin (mit oder ohne Metformin) und 36,8 % bei Patienten unter Plazebo und Insulin

(mit oder ohne Metformin). Der Unterschied kam hauptsächlich durch den höheren Prozentsatz von

Patienten mit drei oder mehr Hypoglykämie-Episoden (9,4 % vs. 19,1 %) in der Plazebogruppe

zustande. Es gab keinen Unterschied in der Inzidenz schwerer Hypoglykämien.

Eine Studie, die mit Patienten mit moderater bis schwerer Nierenfunktionsstörung durchgeführt

wurde, diente zum Vergleich von Sitagliptin in Dosierungen von 25 oder 50 mg einmal täglich mit

Glipizid in Dosierungen von 2,5 bis 20 mg/Tag. Diese Studie schloss 423 Patienten mit chronischer

Nierenfunktionsstörung ein (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 50 ml/min). Nach 54 Wochen

ergab sich unter Sitagliptin eine mittlere Reduktion des HbA

-Wertes von -0,76 % und unter Glipizid

eine mittlere Reduktion von -0,64 % vom Ausgangswert (Per-Protokoll-Analyse). In dieser Studie

entsprachen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Sitagliptin in Dosierungen von 25 oder 50 mg

einmal täglich im Allgemeinen dem in anderen Monotherapiestudien bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion beobachteten Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil. Die Häufigkeit von

Hypoglykämien in der Gruppe unter Sitagliptin war signifikant niedriger (6,2 %) als in der Gruppe

unter Glipizid (17,0 %). Zwischen den Gruppen ergab sich auch bezüglich der Änderung des

Körpergewichts vom Ausgangswert eine signifikante Differenz (Sitagliptin -0,6 kg; Glipizid +1,2 kg).

In einer anderen Studie mit 129 dialysepflichtigen Patienten mit Nierenfunktionsstörung im

Endstadium (ESRD) wurde 25 mg Sitagliptin einmal täglich mit 2,5 bis 20 mg/Tag Glipizid

verglichen. Nach 54 Wochen ergab sich unter Sitagliptin eine mittlere Reduktion des HbA

-Wertes

von -0,72 % und unter Glipizid eine mittlere Reduktion von -0,87 % vom Ausgangswert. In dieser

Studie entsprachen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von 25 mg Sitagliptin einmal täglich im

Allgemeinen dem in anderen Monotherapiestudien bei Patienten mit normaler Nierenfunktion

beobachteten Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil. Die Häufigkeit von Hypoglykämien war zwischen

beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich (Sitagliptin 6,3 %; Glipizid 10,8 %).

Eine weitere Studie mit 91 Patienten mit Diabetes Typ 2 und chronischer Nierenfunktionsstörung

(Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) zeigte, dass die Sicherheit und die Verträglichkeit einer

Behandlung mit 25 oder 50 mg Sitagliptin einmal täglich im Allgemeinen der Sicherheit und

Verträglichkeit einer Behandlung mit Plazebo vergleichbar war. Darüber hinaus ähnelten nach

12 Wochen die durchschnittlichen Absenkungen der HbA

-Werte (Sitagliptin -0,59 %;

Plazebo -0,18 %) und der Nüchtern-Blutglukosekonzentration (FPG) (Sitagliptin -25,5 mg/dl;

Plazebo -3,0 mg/dl) den Werten, die in anderen Monotherapiestudien bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion beobachtet wurden (siehe Abschnitt 5.2).

Die TECOS-Studie war eine randomisierte Studie mit 14.671 Patienten in der „Intention-to-Treat-

Population“ mit einem HbA

-Wert von ≥ 6,5 bis 8,0 % und manifester kardiovaskulärer Erkrankung,

die zusätzlich zur Standardversorgung, die hinsichtlich HbA

-Zielwert und kardiovaskulärer

Risikofaktoren den lokalen Therapierichtlinien angepasst war, entweder mit Sitagliptin 100 mg pro

Tag (7.332 Patienten) (oder 50 mg pro Tag, falls die eGFR zu Studienbeginn bei ≥ 30

und < 50 ml/min/1,73 m

lag) oder mit Plazebo (7.339 Patienten) behandelt wurden. Patienten mit

einer eGFR von < 30 ml/min/1,73 m

wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Die

Studienpopulation schloss 2.004 Patienten ≥ 75 Jahre und 3.324 Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion (eGFR < 60 ml/min/1,73 m

) ein.

Im Verlauf der Studie betrug die geschätzte mittlere Gesamtdifferenz (SD, Standardabweichung) der

-Werte zwischen der Sitagliptin- und der Plazebogruppe 0,29 % (0,01), 95 %-KI: -0,32; -0,27;

p < 0,001.

Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt setzte sich zusammen aus erstmaligem Auftreten von

kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder

Krankenhauseinweisung aufgrund instabiler Angina pectoris. Sekundäre kardiovaskuläre Endpunkte

umfassten das erstmalige Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt oder

nicht-tödlichem Schlaganfall; das erstmalige Auftreten einer der Einzel-Komponenten des primären

kombinierten Endpunktes; Mortalität jeglicher Ursache und Krankenhauseinweisung aufgrund von

Herzinsuffizienz.

Nach einem medianen Follow-up von 3 Jahren zeigte sich, dass bei Patienten mit Typ-2-Diabetes die

Gabe von Sitagliptin zusätzlich zur üblichen Standardversorgung das Risiko schwerer

kardiovaskulärer Ereignisse oder das Risiko einer Krankenhauseinweisung aufgrund von

Herzinsuffizienz im Vergleich zur üblichen Standardversorgung ohne Gabe von Sitagliptin nicht

erhöhte (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Inzidenzraten der kombinierten kardiovaskulären Endpunkte sowie wesentlicher

sekundärer Endpunkte

Sitagliptin 100 mg

Plazebo

n (%)

Inzidenz-

rate

pro 100

Patienten-

jahre*

n (%)

Inzidenz-

rate

pro 100

Patienten-

jahre*

Hazard

Ratio

(95 %-KI)

p-

Wert

Analyse der Intention-to-Treat-Population

Anzahl der Patienten

7.332

7.339

Primärer kombinierter Endpunkt

0,98

< 0,001

(Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher

Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall

oder Krankenhauseinweisung aufgrund

instabiler Angina pectoris)

(11,4)

(11,6)

(0,89-1,08)

Sekundärer kombinierter Endpunkt

0,99

< 0,001

(Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher

Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher

Schlaganfall)

(10,2)

(10,2)

(0,89-1,10)

Sekundärer Endpunkt

Kardiovaskulärer Tod

1,03

0,711

(5,2)

(5,0)

(0,89-1,19)

Myokardinfarkt gesamt (tödlich und nicht-

0,95

0,487

tödlich

(4,1)

(4,3)

(0,81-1,11)

Schlaganfall gesamt (tödlich und nicht-tödlich)

0,97

0,760

(2,4)

(2,5)

(0,79-1,19)

Krankenhauseinweisung aufgrund instabiler

Angina pectoris

0,90

0,419

(1,6)

(1,8)

(0,70-1,16)

Tod jeglicher Ursache

1,01

0,875

(7,5)

(7,3)

(0,90-1,14)

Krankenhauseinweisung aufgrund von

Herzinsuffizienz

1,00

0,983

(3,1)

(3,1)

(0,83-1,20)

Die Inzidenzrate pro 100 Patientenjahre wird berechnet als 100 × (Gesamtanzahl der Patienten mit ≥ 1 Ereignis innerhalb

des in Frage kommenden Expositionszeitraums pro Gesamt-Patientenjahre des Nachbeobachtungszeitraums).

Basiert auf einem Cox-Modell mit Stratifizierung nach Region. Bei den kombinierten Endpunkten beziehen sich die p-

Werte auf eine Testung auf Nicht-Unterlegenheit zum Beleg einer Hazard Ratio von weniger als 1,3. Bei allen anderen

Endpunkten beziehen sich die p-Werte auf einen Test auf Unterschiede bezüglich der Hazard Ratios.

Die Analyse der Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz wurde hinsichtlich Herzinsuffizienz in der

Anamnese bei Studieneinschluss adjustiert.

Kinder und Jugendliche

Eine 54-wöchige doppelblinde Studie wurde zur Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit von

Sitagliptin 100 mg einmal täglich bei Kindern und Jugendlichen (zwischen 10 und 17 Jahren) mit Typ-

2-Diabetes mellitus durchgeführt, welche mindestens 12 Wochen keine anti-hyperglykämische

Therapie (mit einem HbA1c-Wert zwischen 6,5 % und 10 %) erhalten hatten oder welche mindestens

12 Wochen eine stabile Insulindosis (mit einem HbA1c-Wert zwischen 7 % und 10 %) erhalten hatten.

Die Patienten erhielten über eine Dauer von 20 Wochen randomisiert entweder Sitagliptin 100 mg

einmal täglich oder Placebo.

Der mittlere HbA1c-Wert zu Studienbeginn lag bei 7,5 %. Die Behandlung mit Sitagliptin 100 mg

einmal täglich führte nach 20 Wochen zu keiner signifikanten Verbesserung des HbA1c-Wertes. Die

Senkung des HbA1c-Wertes bei Patienten unter Sitagliptin (N=95) lag bei 0,0 % im Vergleich zu 0,2

% (N=95) bei Patienten unter Placebo, dies entspricht einem Unterschied von -0,2 % (95 % KI: - 0,7;

0,3). Siehe Abschnitt 4.2.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe einer 100-mg-Dosis an gesunde Probanden wurde Sitagliptin schnell resorbiert,

wobei die Spitzenplasmakonzentrationen (mediane T

) 1-4 Stunden nach Einnahme der Dosis

auftraten; die mittlere Plasma-AUC von Sitagliptin betrug 8,52 µM h, die C

950 nM.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Sitagliptin beträgt ca. 87 %. Da die gleichzeitige Aufnahme einer

fettreichen Mahlzeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin hatte, kann

Sitagliptin-

ratiopharm

unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Die Plasma-AUC von Sitagliptin stieg proportional mit der Dosis an. Für die C

und die C

24 h

wurde

keine Dosisproportionalität festgestellt (die C

stieg mehr, die C

24 h

weniger als dosisproportional

an).

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von

100 mg Sitagliptin an gesunde Probanden beträgt ca. 198 Liter. Der Anteil reversibel an

Plasmaproteine gebundenen Sitagliptins ist gering (38 %).

Biotransformation

Sitagliptin wird vorwiegend unverändert im Urin eliminiert, seine Metabolisierung spielt eine

untergeordnete Rolle. Ca. 79 % von Sitagliptin werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Nach einer [

C]-markierten oralen Sitagliptin-Dosis wurden ca. 16 % der Radioaktivität als

Metaboliten von Sitagliptin ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden in Spuren gefunden, die jedoch

nicht zu der DPP-4-inhibitorischen Aktivität von Sitagliptin im Plasma beitragen dürften.

In-vitro

Studien wiesen darauf hin, dass CYP3A4, mit Beteiligung von CYP2C8, das hauptverantwortliche

Enzym für die begrenzte Metabolisierung von Sitagliptin ist.

In-vitro

-Daten zeigten, dass Sitagliptin kein Inhibitor der CYP-Isoenzyme CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6,

1A2, 2C19 oder 2B6 und kein Induktor von CYP3A4 und CYP1A2 ist.

Elimination

Nach Gabe einer [

C]-markierten oralen Sitagliptin-Dosis an gesunde Probanden wurden ca. 100 %

der verabreichten Radioaktivität in den Fäzes (13 %) oder im Urin (87 %) innerhalb einer Woche nach

Gabe der Dosis ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit (t

) einer oralen 100-mg-Dosis Sitagliptin

betrug ca. 12,4 Stunden. Sitagliptin akkumuliert kaum bei wiederholter Gabe. Die renale Clearance

betrug ca. 350 ml/min.

Sitagliptin wird überwiegend renal mit Hilfe aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden. Sitagliptin ist

beim Menschen ein Substrat für den organischen Anionentransporter 3 (

human organic anionic

transporter 3

, hOAT3), der an der renalen Elimination von Sitagliptin beteiligt sein könnte. Die

klinische Bedeutung von hOAT3 für den Sitagliptin-Transport ist noch unbekannt. Sitagliptin ist auch

ein Substrat des P-Glykoproteins, welches ebenfalls an der Vermittlung der renalen Elimination von

Sitagliptin beteiligt sein könnte. Jedoch verminderte Ciclosporin, ein P-Glykoprotein-Inhibitor, die

renale Clearance von Sitagliptin nicht. Sitagliptin ist kein Substrat für den OCT2-, OAT1- oder

PEPT1/2-vermittelten Transport. Sitagliptin hemmte

in vitro

bei therapeutisch relevanten

Plasmakonzentrationen weder den OAT3- (IC50 = 160 µM) noch den P-Glykoprotein- (bis zu

250 µM) vermittelten Transport. In einer klinischen Studie hatte Sitagliptin eine geringe Wirkung auf

die Plasmakonzentrationen von Digoxin, was darauf hinweist, dass Sitagliptin P-Glykoprotein leicht

hemmen könnte.

Besondere Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Sitagliptin war bei gesunden Probanden und Typ-2-Diabetikern im

Allgemeinen ähnlich.

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde in einer offenen Studie mit einer reduzierten Einzeldosis

von Sitagliptin (50 mg) untersucht. Es wurden Patienten in verschiedenen Stadien der chronischen

Nierenfunktionsstörung mit gesunden Probanden als Kontrolle verglichen. Die Studie untersuchte

Patienten mit leichten, mäßigen und schweren Nierenfunktionsstörungen, sowie dialysepflichtige

Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD). Darüber hinaus wurden die

Auswirkungen der Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin bei Patienten

mit Typ-2-Diabetes und leichter, mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (einschließlich

ESRD) mittels populations-pharmakokinetischer Analysen untersucht.

Im Vergleich zu der Kontrollgruppe gesunder Probanden kam es bei Patienten mit leichter

Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 60 bis < 90 ml/min) zu einem ca. 1,2-fachen und bei Patienten mit

mäßiger Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 45 bis < 60 ml/min) zu einem ca. 1,6-fachen Anstieg der

Plasma-AUC von Sitagliptin. Da Anstiege dieser Größenordnung klinisch nicht relevant sind, ist eine

Dosisanpassung bei diesen Patienten nicht erforderlich.

Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 30 bis < 45 ml/min) kam es zu einem ca. 2-

fachen Anstieg, bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min) einschließlich

dialysepflichtiger Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium kam es zu einem ca. 4-fachen

Anstieg der Plasma-AUC von Sitagliptin. Sitagliptin wurde durch Hämodialyse in geringem Umfang

entfernt (13,5 % durch 3-4-stündige Hämodialyse, die 4 Stunden nach Einnahme begonnen wurde).

Um Sitagliptin-Plasmakonzentrationen zu erreichen, die denjenigen von Patienten mit normaler

Nierenfunktion entsprechen, werden für Patienten mit einer GFR < 45 ml/min geringere Dosierungen

empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktionsstörung

Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score ≤ 9) benötigen keine

Dosisanpassung. Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit Sitagliptin bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score > 9). Da Sitagliptin jedoch überwiegend renal eliminiert

wird, geht man davon aus, dass eine schwere Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von

Sitagliptin nicht beeinflussen wird.

Ältere Patienten

Das Alter der Patienten erfordert keine Dosisanpassung. In einer pharmakokinetischen

Populationsanalyse der Phase-I- und Phase-II-Studiendaten hatte das Alter keinen klinisch relevanten

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Bei älteren Personen (65 bis 80 Jahre) waren die

Plasmakonzentrationen von Sitagliptin ca. 19 % höher als bei jüngeren Personen.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Sitagliptin (Einzeldosen von 50 mg, 100 mg und 200 mg) wurde bei

Kindern und Jugendlichen (im Alter von 10 bis 17 Jahren) mit Typ-2-Diabetes mellitus untersucht.

Bei dieser Population war die dosisangepasste AUC von Sitagliptin im Plasma im Vergleich zu

erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus nach Gabe einer 100-mg-Dosis ca. 18 %

niedriger. Aufgrund des flachen Verlaufs der PK/PD-Beziehung zwischen der 50 mg und der 100 mg

Dosis wird dieser Unterschied im Vergleich zu erwachsenen Patienten nicht als klinisch bedeutsam

erachtet. Es wurden keine Studien mit Sitagliptin bei Kindern unter 10 Jahren durchgeführt.

Weitere Patientengruppen

Eine Dosisanpassung nach Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body-Mass-Index (BMI) ist

nicht erforderlich. Diese Eigenschaften hatten in einer kombinierten Analyse der pharmakokinetischen

Phase-I-Studiendaten und einer pharmakokinetischen Populationsanalyse der Phase-I- und Phase-II-

Studiendaten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Nagern wurden Zeichen von Leber- und Nierentoxizität beobachtet bei einer systemischen

Expositionsdosis, die dem 58-Fachen der humantherapeutischen Exposition entsprach, wobei die No-

Effect-Dosis (Schwellenwert) dem 19-Fachen der humantherapeutischen Expositionsdosis entsprach.

Bei Ratten wurden Fehlbildungen der Schneidezähne bei der 67-fachen klinischen Expositionsdosis

beobachtet. Die No-Effect-Dosis für diese in einer 14-wöchigen Rattenstudie erhobenen Befunde

entsprach dem 58-Fachen der humantherapeutischen Dosis. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den

Menschen ist nicht bekannt. Vorübergehende, auf die Behandlung zurückzuführende, physische

Anzeichen, von denen einige auf neurotoxische Wirkungen hinweisen, darunter Atmung mit offenem

Maul, vermehrter Speichelfluss, Emesis mit weißem Schaum, Ataxie, Zittern, verminderte Aktivität

und/oder gekrümmte Haltung, wurden bei Hunden bei einer Exposition beobachtet, die der ca.

23-fachen klinischen Expositionsdosis entsprach. Zusätzlich wurde bei systemischer Exposition, deren

Dosis der ca. 23-fachen humantherapeutischen Expositionsdosis entsprach, histologisch eine minimale

bis geringfügige Degeneration der Skelettmuskulatur festgestellt. Die No-Effect-Dosis für diese

Befunde lag beim 6-Fachen der humantherapeutischen klinischen Expositionsdosis.

Sitagliptin zeigte in präklinischen Studien keine genotoxischen Wirkungen. Sitagliptin war bei

Mäusen nicht kanzerogen. Bei Ratten kam es zu einem häufigeren Auftreten von Leberadenomen und

-karzinomen bei der ca. 58-fachen humantherapeutischen Expositionsdosis. Da bei Ratten

nachgewiesenermaßen eine hepatotoxische Wirkung mit der Induktion hepatischer Neoplasien

einhergeht, ist diese erhöhte Inzidenz hepatischer Tumore bei Ratten vermutlich ein Sekundäreffekt

der chronischen hepatischen Toxizität bei dieser hohen Dosis. Aufgrund der hohen Sicherheitsspanne

(19-Faches der entsprechenden No-Effect-Dosis) wird diesen neoplastischen Veränderungen keine

Relevanz beim Menschen zugemessen.

Nach Gabe von Sitagliptin vor und nach der Paarung wurden weder bei männlichen noch bei

weiblichen Ratten unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität festgestellt.

In einer prä-/postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten kam es unter Sitagliptin nicht zu

unerwünschten Wirkungen.

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten bei systemischen Expositionsdosen über dem 29-Fachen

der humantherapeutischen Exposition eine geringfügige, behandlungsbedingte Erhöhung der Inzidenz

fetaler Missbildungen der Rippen (fehlende, unterentwickelte und gewellte Rippen) bei den

Nachkommen der Ratten. Zeichen maternaler Toxizität wurden bei Kaninchen bei Expositionsdosen

über dem 29-Fachen der humantherapeutischen Exposition gesehen. Aufgrund der hohen

Sicherheitsspanne legen diese Ergebnisse kein relevantes Risiko für die menschliche Fortpflanzung

nahe. Sitagliptin tritt in erheblichen Mengen in die Muttermilch säugender Ratten über (Verhältnis

Muttermilch/Plasma: 4:1).

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Calciumhydrogenphosphat

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Poly(vinylalkohol)

Macrogol 3350

Titandioxid (E 171)

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Zusätzlich für 25 mg Tabletten:

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Opake OPA/Aluminium/PVC-Aluminium-Blisterpackungen,

opake PVC/PE/PVdC/PE/PVC-Aluminium-Blisterpackungen oder

transparente PVC/ACLAR/PVC-Aluminium-Blisterpackungen zu

14, 28, 28 x 1, 30, 50 x 1, 56, 56 x 1, 60, 84, 90, 98, 98 x 1, 100, 100 x 1, 120 und 120 x 1 Tabletten

oder 14, 28, 56 und 98 Tabletten als Kalenderpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

Sitagliptin-ratiopharm 25 mg Filmtabletten

94335.00.00

Sitagliptin-ratiopharm 50 mg Filmtabletten

94336.00.00

Sitagliptin-ratiopharm 100 mg Filmtabletten

94337.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. März 2017

10.

STAND DER INFORMATION

Juni 2020

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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