Simvastatin real 40 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Simvastatin
Verfügbar ab:
Dolorgiet GmbH & Co.KG
ATC-Code:
C10AA01
INN (Internationale Bezeichnung):
simvastatin
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Simvastatin 40.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
56190.03.00

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Simvastatin real 40 mg

Filmtabletten

Wirkstoff: Simvastatin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der

Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige

Informationen .

- Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später

nochmals lesen.

- Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker

oder das medizinische Fachpersonal.

- Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht

an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die

gleichen Beschwerden haben wie Sie.

- Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt,

Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abeschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht:

Was ist Simvastatin real 40 mg und wofür wird es angewendet?

Was solten Sie vor der Einnahme von Simvastatin real 40 mg beachten?

Wie ist Simvastatin real 40 mg einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Simvastatin real 40 mg aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Simvastatin real 40 mg und wofür wird es angewendet?

Simvastatin real 40 mg ist ein Arzneimittel zur Senkung erhöhter Werte von

Gesamtcholesterin, „schlechtem“ Cholesterin (LDL-Cholesterin) und weiteren

Fettwerten, den sog. Triglyceriden im Blut. Außerdem erhöht Simvastatin real 40

mg die Werte von „gutem“ Cholesterin (HDL-Cholesterin). Sie sollten eine

cholesterinsenkende Diät während der Behandlung fortsetzen. Simvastatin gehört

zu der Klasse der als Statine bezeichneten Arzneimittel.

Simvastatin real 40 mg wird zusätzlich zu einer Diät angewendet, wenn Sie

erhöhte Cholesterin-Werte im Blut (primäre Hypercholesterinämie) oder

erhöhte Fettwerte im Blut (gemischte Hyperlipidämie) haben.

an einer Erbkrankheit (homozygote familiäre Hypercholesterinämie)

leiden, welche zu erhöhten Cholesterinwerten im Blut führt. Sie erhalten

evtl. weitere Behandlungen.

eine Herz-Kreislauf-Erkrankung (KHK) oder ein hohes Risiko für eine

Herz-Kreislauf-Erkrankung haben (weil Sie an Zuckerkrankheit leiden,

schon einmal einen Schlaganfall hatten, oder eine andere Gefäßkrankheit

haben). Simvastatin real 40 mg kann lebensverlängernd wirken, indem

es das Risiko für Herz-Kreislauf-Komplikationen vermindert, ungeachtet

der Höhe Ihrer Cholesterinwerte im Blut.

Meistens spürt man keine unmittelbaren Symptome hoher Cholesterinwerte. Ihr

Arzt kann die Cholesterinwerte mit einem einfachen Bluttest messen. Gehen Sie

regelmäßig zum Arzt, behalten Sie Ihre Cholesterinwerte im Auge und

besprechen Sie die Behandlungsziele mit Ihrem Arzt.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Simvastatin real 40 mg beachten?

Simvastatin real 40 mg darf nicht eingenommen werden

wenn Sie allergisch gegen Simvastatin oder einen der in Abschnitt 6.

genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie gegenwärtig an einer Lebererkrankung leiden

wenn Sie schwanger sind oder stillen

wenn Sie eines oder mehrere der folgenden Arzneimittel einnehmen:

Itraconazol oder Ketoconazol (Arzneimittel zur Behandlung von

Pilzinfektionen)

Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin (Antibiotika zur

Behandlung von Infektionen)

HIV-Protease-Hemmer wie z. B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und

Saquinavir (HIV-Protease-Hemmer werden zur Behandlung der HIV-

Infektion eingesetzt)

Nefazodon (Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen)

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen

Fachpersonal, bevor Sie Simvastatin real 40 mg einnehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt über alle Ihre gesundheitlichen Probleme und über

Allergien.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie in erheblichem Maße Alkohol zu sich

nehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eine Lebererkrankung in Ihrer

Krankengeschichte haben. Simvastatin real 40 mg ist möglicherweise nicht

für Sie geeignet.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Ihnen eine Operation bevorsteht, denn es

kann erforderlich sein, die Behandlung mit Simvastatin real 40 mg zeitweise

zu unterbrechen.

Ihr Arzt sollte Ihre Blutwerte vor Beginn der Behandlung untersuchen, um

Ihre Leberfunktion zu überprüfen.

Ihr Arzt wird eventuell Ihre Blutwerte auch während der Behandlung

bestimmen, um Ihre Leberfunktion weiterhin zu überwachen.

Wenn Sie unklare Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche der

Muskulatur bemerken, wenden Sie sich bitte unverzüglich an Ihren Arzt. Dies ist

erforderlich, da Erkrankungen der Muskulatur in seltenen Fällen schwerwiegend

sein können, was bis zu einem Zerfall von Skelettmuskelzellen mit

nachfolgendem Nierenversagen führen kann; dabei kam es auch sehr selten zu

Todesfällen.

Das Risiko für einen Zerfall von Skelettmuskelzellen erhöht sich mit steigender

Dosis von Simvastatin real 40 mg. Für manche Patienten besteht ebenfalls ein

erhöhtes Risiko, daher sollten Sie Ihren Arzt informieren, wenn eine oder

mehrere der folgenden Erkrankungen bzw. Umstände auf Sie zutrifft:

erheblicher Alkoholkonsum

Nierenfunktionsstörungen

Schilddrüsenerkrankungen

wenn Sie bereits älter als 70 Jahre sind

wenn Sie bereits einmal eine Muskelerkrankung unter Behandlung mit

cholesterinsenkenden Arzneimitteln, die man als Statine bezeichnet, oder

unter Fibraten hatten

wenn Sie oder ein eng verwandtes Familienmitglied eine erbliche

Muskelerkrankung haben.

Sprechen Sie vor der Behandlung mit Simvastatin real 40 mg mit Ihrem Arzt oder

Apotheker, wenn Sie an schwerwiegenden Atemproblemen leiden.

Während der Behandlung mit Simvastatin real 40 mg wird Ihr Arzt Sie

engmaschig überwachen, wenn Sie eine Blutzuckererkrankung (Diabetes) haben

oder das Risiko besteht, dass Sie eine Blutzuckererkrankung entwickeln. Das

Risiko, eine Blutzuckererkrankung zu entwickeln besteht, wenn Sie erhöhte

Blutzucker- und Blutfettwerte haben, übergewichtig sind und einen hohen

Blutdruck haben.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei 10- bis 17-jährigen Jungen sowie bei

Mädchen untersucht, deren erste Menstruation (Regelblutung) mindestens 1

Jahr zurücklag (siehe Abschnitt 3. Wie ist Simvastatin real 40 mg

einzunehmen?“) Simvastatin real 40 mg wurde nicht bei Kindern unter 10 Jahren

untersucht. Weitere Auskünfte hierzu erteilt Ihnen Ihr Arzt.

Einnahme von Simvastatin real 40 mg zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker wenn Sie andere Arzneimittel

einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet

haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt insbesondere, wenn Sie eines oder mehrere der

folgenden Arzneimittel einnehmen oder anwenden, denn die Einnahme von

Simvastatin real 40 mg mit diesen Arzneimitteln kann das Risiko für

Erkrankungen der Muskulatur erhöhen (einige dieser Arzneimittel wurden bereits

oben unter Simvastatin real 40 mg darf nicht eingenommen werden aufgezählt).

Ciclosporin (Arzneimittel zur Unterdrückung des Immunsystems, das oft

nach Organverpflanzungen eingesetzt wird)

Danazol (ein künstlich hergestelltes Hormon zur Behandlung von

Wucherungen der Gebärmutterschleimhaut [Endometriose])

Antimykotika wie Itraconazol oder Ketoconazol (Arzneimittel zur

Behandlung von Pilzinfektionen)

Fibrate wie Gemfibrozil und Bezafibrat (Arzneimittel zur Senkung von

Cholesterin)

Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin oder Fusidinsäure

(Arzneimittel zur Behandlung von bakteriellen Infektionen)

HIV-Protease-Hemmer wie Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir

(Arzneimittel zur Behandlung der Immunschwäche AIDS)

Nefazodon (Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen)

Amiodaron (Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen)

Verapamil oder Diltiazem (Arzneimittel zur Behandlung von

Bluthochdruck, Schmerzen im Brustkorb bei Herzkrankheit oder von

anderen Herzerkrankungen)

Niacin bzw. Nikotinsäure in hohen Dosen (> 1 g/Tag) (Arzneimittel zur

Senkung von Cholesterin)

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel

einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, die nicht in der Aufzählung

genannt sind, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel

handelt.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt insbesondere, wenn Sie eines oder mehrere der

folgenden Arzneimittel einnehmen oder anwenden:

Arzneimittel zur Hemmung der Blutgerinnung wie Warfarin,

Phenprocoumon oder Acenocoumarol (Antikoagulanzien)

Fenofibrat (ein weiteres Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin)

Einnahme von Simvastatin real 40 mg zusammen mit Nahrungsmitteln,

Getränken und Alkohol

Grapefruitsaft enthält einen oder mehrere Bestandteile, die den Stoffwechsel

einiger Arzneimittel einschließlich Simvastatin real 40 mg verändern. Sie sollten

den Genuss von Grapefruitsaft vermeiden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu

sein oder beabsichtigen schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme

dieses Arzneimittels ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Sie dürfen Simvastatin real 40 mg nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind,

eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Wenn Sie

während der Behandlung mit Simvastatin schwanger werden, unterbrechen Sie

die Behandlung sofort und teilen Sie dies Ihrem Arzt mit.

Sie dürfen Simvastatin real 40 mg nicht einnehmen, wenn Sie stillen, da nicht

bekannt ist, ob das Arzneimittel in die Muttermilch übergeht.

Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker

um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wird nicht erwartet, dass Simvastatin real 40 mg die Verkehrstüchtigkeit oder

die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Es ist jedoch zu

berücksichtigen, dass manchen Personen nach der Einnahme von Simvastatin

real 40 mg schwindelig wird.

Simvastatin real 40 mg enthält Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Bitte nehmen Sie Simvastatin real 40 mg

daher erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass

Sie an einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

3.

Wie ist Simvastatin real 40 mg einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt

oder Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie

sich nicht sicher sind.

Während der Behandlung mit Simvastatin real 40 mg sollten Sie eine geeignete

cholesterinsenkende Diät einhalten.

Die empfohlene Dosis beträgt:

Der Dosisbereich ist 5 – 80 mg Simvastatin pro Tag. Die vom Arzt empfohlene

Dosis sollten Sie als Einzeldosis am Abend einnehmen. Ihr Arzt wird -falls

erforderlich- in Abständen von mindestens 4 Wochen die Dosis anpassen bis zu

einer maximalen Dosis von 80 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am

Abend. Die 80 mg-Dosis wird nur für Patienten mit schwerer

Hypercholesterinämie und hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Komplikationen

empfohlen.

Hypercholesterinämie

Sie sollten eine geeignete cholesterinarme Diät einhalten. Diese Diät setzen Sie

bitte auch während der Behandlung mit Simvastatin real 40 mg fort.

Die übliche Anfangsdosis beträgt 10 – 20 mg Simvastatin pro Tag. Wenn das

LDL-Cholesterin stark gesenkt werden soll, kann Ihr Arzt empfehlen, dass Sie

die Behandlung mit 20 mg - 40 mg Simvastatin entsprechend ½ - 1 Tablette

Simvastatin real 40 mg beginnen.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Die übliche Anfangsdosis beträgt entweder 40 mg Simvastatin, entsprechend 1

Tablette Simvastatin real 40 mg einmal täglich als Einzeldosis am Abend

eingenommen oder 80 mg Simvastatin verteilt auf 3malige Einnahme am Tag. In

diesem Fall nehmen Sie morgens 20 mg Simvastatin, mittags 20 mg

Simvastatin, entsprechend jeweils ½ Tablette Simvastatin real 40 mg und

abends 40 mg Simvastatin, entsprechend 1 Tablette Simvastatin real 40 mg ein.

Hierzu steht auch Simvastatin real 20 mg zur Verfügung.

Herz-Kreislauf-Erkrankung (KHK)

Die übliche Dosierung für Patienten mit hohem Risiko für Herz-

Kreislauferkrankungen beträgt 20 - 40 mg Simvastatin pro Tag, entsprechend

1/2 – 1 Tablette Simvastatin real 40 mg. Sie können die Einnahme von

Simvastatin real gleichzeitig mit Diät und körperlichem Training beginnen.

Gemeinsame Gabe mit anderen Arzneimitteln

Simvastatin real 40 mg ist allein oder mit sog. Anionenaustauschern z. B.

Colestyramin, Colestipol wirksam. Sie sollten Simvastatin real 40 mg mindestens

2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme des

Anionenaustauschers einnehmen.

Wenn Sie Ciclosporin, Danazol, Gemfibrozil oder andere Fibrate (außer

Fenofibrat) gleichzeitig mit Simvastatin real einnehmen, sollten Sie nicht mehr

als 10 mg einnehmen. Nehmen Sie gleichzeitig Amiodaron oder Verapamil ein,

sollten Sie nicht mehr als 20 mg pro Tag anwenden. Hierzu steht das niedriger

dosierte Präparat Simvastatin real 10 mg zur Verfügung.

Anwendung bei Nierenfunktionsstörungen

Wenn Sie unter einer schweren Nierenfunktionsstörung leiden (Kreatinin-

Clearance unter 30 ml/min) sollte eine Dosis über 10 mg Simvastatin sorgfältig

erwogen werden und, falls erforderlich, mit Vorsicht verordnet werden.

Anwendung bei älteren Patienten

Eine Dosisanpassung für ältere Patienten ist nicht erforderlich.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die übliche empfohlene Dosis für Kinder (10 -17 Jahre) beträgt zu Beginn der

Behandlung 10 mg Simvastatin real pro Tag als Einzeldosis am Abend. Die

empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg Simvastatin real pro Tag.

Die Dosis von 80 mg wird nur für erwachsene Patienten mit stark erhöhten

Blutfettwerten und hohem Risiko für Komplikationen im Zusammenhang mit einer

Herzerkrankung empfohlen.

Art der Anwendung

Falls Ihr Arzt nicht anders verordnet, nehmen Sie abends Simvastatin real 40 mg

mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) ein. Sie können Simvastatin

real 40 mg unabhängig von der Mahlzeit einnehmen.

Dauer der Einnahme

Die Dauer der Behandlung bestimmt Ihr Arzt.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Wenn Sie eine größere Menge von Simvastatin real 40 mg eingenommen

haben als Sie sollten:

Wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie die Einnahme von Simvastatin real 40 mg vergessen haben:

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige

Einnahme vergessen haben.

Nehmen Sie keine zusätzliche Tablette ein, und setzen Sie die

Behandlung am nächsten Tag mit der Einnahme der verordneten Dosis

fort.

Wenn Sie die Einnahme von Simvastatin real 40 mg abbrechen:

Können Ihre Cholesterinwerte wieder ansteigen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden

Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber

nicht bei jedem auftreten müssen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien

zugrunde gelegt:

Sehr häufig:

mehr als 1 Behandelter von 10

Häufig:

1 bis 10 Behandelte von 100

Gelegentlich:

1 bis 10 Behandelte von 1.000

Selten:

1 bis 10 Behandelte von 10.000

Sehr selten:

weniger als 1 Behandelter von 10.000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Folgende schwerwiegende Nebenwirkungen wurden selten berichtet:

Wenn eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen auftritt, nehmen

Sie dieses Arzneimittel nicht weiter ein, sondern wenden Sie sich umgehend an

Ihren Arzt oder begeben Sie sich in die Notaufnahme des nächstgelegenen

Krankenhauses.

Erkrankung der Muskulatur mit Schmerzen, Empfindlichkeit, Schwäche

oder Muskelkrämpfen. Erkrankungen der Muskulatur können in seltenen

Fällen schwerwiegend sein, was bis zu einem Zerfall von

Skelettmuskelzellen mit nachfolgendem Nierenversagen führen kann;

dabei kam es auch sehr selten zu Todesfällen.

Überempfindlichkeits- (allergische) Reaktionen mit:

Schwellungen von Gesicht, Zunge und Rachen, die Probleme

beim Atmen oder Schlucken verursachen können

Schwere Muskelschmerzen gewöhnlich in den Schultern und im

Beckenbereich

Ausschlag mit Schwäche der Gliedmaßen und der

Nackenmuskulatur

Gelenkschmerzen oder –entzündung (Polymyalgia rheumatica)

Entzündung der Blutgefäße (Vaskulitis)

ungewöhnliche blaue Flecken, Ausschläge und Schwellungen

der Haut (Dermatomyositis), Nesselsucht, Lichtempfindlichkeit

der Haut, Fieber, Gesichtsrötung

Atemnot (Dyspnoe) und Unwohlsein

Lupus-ähnliches Krankheitsbild (mit Hautausschlag,

Gelenkerkrankungen und Veränderungen des Blutbildes)

Leberentzündungen oder Gelbsucht mit Gelbfärbung von Haut und

Augen, Juckreiz, dunklem Urin oder hellem Stuhl, Leberversagen

Entzündungen der Bauchspeicheldrüse oft in Verbindung mit starken

Bauchschmerzen

Folgende Nebenwirkungen wurden selten berichtet:

Erniedrigte Anzahl der roten Blutkörperchen (Blutarmut oder Anämie)

Taubes Gefühl oder Schwäche in den Armen oder Beinen

Kopfschmerzen, Missempfindungen, Schwindel

Verdauungsstörungen (Bauchschmerzen, Verstopfung, Blähungen,

Verdauungsbeschwerden, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen)

Hautausschlag, Juckreiz, Haarausfall

Schwäche

Mögliche Nebenwirkungen, die bei einigen Statinen (Arzneimittel des gleichen

Typs) berichtet wurden:

Schlafstörungen, wie Schlaflosigkeit und Alpträume

Gedächtnisverlust

Störung der Sexualfunktion

Depression

Atemprobleme einschließlich lange andauerndem Husten und/oder Kurzatmigkeit

oder Fieber

Blutzuckererkrankung (Diabetes): Das Risiko für die Entwicklung einer

Blutzuckererkrankung wird größer, wenn Sie erhöhte Blutzucker- und

Blutfettwerte haben, übergewichtig sind und einen hohen Blutdruck haben. Ihr

Arzt wird Sie während der Behandlung mit Simvastatin real 40 mg überwachen.

Laborwerte:

Es wurden Erhöhungen einiger Leberwerte und erhöhte Werte eines

Muskelenzyms, (CK, Kreatinkinase) festgestellt.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn

Nebenwirkungen

bemerken,

wenden

sich

Ihren

Arzt,

Ihren

Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen,

die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen

auch

direkt

Bundesinstitut

für

Arzneimittel

Medizinprodukte,

Abt.

Pharmakovigilanz,

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee

D-53175

Bonn,

Website:

www.bfarm.de anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu

beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur

Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Simvastatin real 40 mg aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Behältnis und dem Umkarton

nach <Verwendbar bis> angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das

Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie

Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr

verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Simvastatin real 40 mg enthält:

Der Wirkstoff ist: Simvastatin

1 Filmtablette enthält 40 mg Simvastatin.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Lactose, mikrokristalline Cellulose, vorverkleisterte Maisstärke,

Butylhydroxyanisol, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Talkum, Hyprolose,

Hypromellose, Titandioxid (E 171).

Wie Simvastatin real 40 mg aussieht und Inhalt der Packung

Längliche, bikonvexe, weiße bis cremefarbene Tabletten mit einer Bruchrille auf

einer Seite.

Packungsgrößen

30 Filmtabletten

50 Filmtabletten

100 Filmtabletten

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

DOLORGIET GmbH & Co.KG

Geschäftsbereich realpharma

Otto-von-Guericke-Straße 1

D-53757 Sankt Augustin/Bonn

Telefon: 02241/317-0

Telefax: 02241/317390

E-Mail: info@dolorgiet.de

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im Mai 2014.

Fachinformation

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Simvastatin real 10 mg Filmtabletten

Simvastatin real 20 mg Filmtabletten

Simvastatin real 40 mg Filmtabletten

Wirkstoff: Simvastatin

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Simvastatin real 10 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 10 mg Simvastatin

Simvastatin real 20 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 20 mg Simvastatin

Simvastatin real 40 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 40 mg Simvastatin

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

Simvastatin real 10 mg Filmtabletten

Längliche, bikonvexe, weiße bis cremefarbene Filmtabletten mit einer

Bruchrille auf einer Seite.

Simvastatin real 20 mg Filmtabletten

Längliche, bikonvexe, weiße bis cremefarbene Filmtabletten mit einer

Bruchrille auf einer Seite.

Simvastatin real 40 mg Filmtabletten

Längliche, bikonvexe, weiße bis cremefarbene Filmtabletten mit einer

Bruchrille auf einer Seite.

Die Filmtabletten können in gleiche Dosen geteilt werden.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

Zur Behandlung der primären oder kombinierten Hyperlipidämie begleitend

zur Diät, wenn Diät und andere nicht pharmakologische Maßnahmen (z. B.

körperliches Training und Gewichtsabnahme) allein nicht ausreichen.

Zur Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie.

Simvastatin real wird begleitend zur Diät und anderen lipidsenkenden

Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese) angewandt oder wenn solche

Maßnahmen nicht geeignet sind.

Kardiovaskuläre Prävention

Zur Senkung kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität bei Patienten mit

manifester atherosklerotischer Herzkrankheit oder Diabetes mellitus, deren

Cholesterinwerte normal oder erhöht sind. Begleitend zur Korrektur

anderer Risikofaktoren und kardioprotektiver Therapie (siehe 5.1.)

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Der Dosisbereich ist 5 mg – 80 mg Simvastatin pro Tag, oral als

Einzeldosis am Abend. Dosisanpassungen – falls erforderlich – sollten in

Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden, bis zu einem

Maximum von 80 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend.

Die 80 mg-Dosis wird nur für Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie

und hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen empfohlen.

Hypercholesterinämie

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die er auch

während der Therapie mit Simvastatin fortsetzen sollte. Die übliche

Anfangsdosis beträgt 10 mg bis 20 mg Simvastatin einmal täglich als

Einzeldosis am Abend. Patienten, deren LDL-Cholesterin stark gesenkt

werden soll (mehr als 45%), können mit einer Dosis von 20 mg bis 40 mg

Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend beginnen.

Dosisanpassungen - falls erforderlich – sollten wie oben beschrieben

durchgeführt werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Basierend auf den Ergebnissen einer kontrollierten klinischen Studie

beträgt die empfohlene Dosis von Simvastatin real entweder 40 mg

Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend eingenommen oder

80 mg Simvastatin auf 3 Gaben pro Tag verteilt, d. h. 20 mg, 20 mg, 40 mg

am Abend. Simvastatin sollte bei diesen Patienten begleitend zu anderen

lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese), oder wenn solche

Maßnahmen nicht zur Verfügung stehen, angewendet werden.

Kardiovaskuläre Prävention

Die übliche Dosis von Simvastatin für Patienten mit hohem Risiko für eine

koronare Herzerkrankung (KHK, mit oder ohne Hyperlipidämie) beträgt 20

mg bis 40 mg Simvastatin pro Tag als Einzeldosis am Abend. Die

medikamentöse Therapie kann gleichzeitig mit Diät und körperlichem

Training begonnen werden. Dosisanpassungen - falls erforderlich – sollten

wie oben beschrieben durchgeführt werden.

Gemeinsame Gabe mit anderen Arzneimitteln

Simvastatin ist allein oder zusammen mit Anionenaustauschern wirksam.

Die Einnahme von Simvastatin sollte mindestens 2 Stunden vor oder

mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines Anionenaustauschers

erfolgen.

Bei Patienten, die Ciclosporin, Danazol, Gemfibrozil oder andere Fibrate

(außer Fenofibrat) gleichzeitig mit Simvastatin real einnehmen, sollte eine

Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden. Bei

Patienten, die Amiodaron oder Verapamil einnehmen, sollte eine Dosis von

20 mg Simvastatin nicht überschritten werden. (siehe 4.4. und 4.5.)

Anwendung bei Nierenfunktionsstörung

Für Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung ist in der Regel keine

Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30ml/min) sollten Dosen

über 10 mg pro Tag sorgfältig erwogen werden und, falls erforderlich, mit

Vorsicht verordnet werden.

Anwendung bei älteren Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

Die übliche empfohlene Dosis bei Kindern und Jugendlichen (Jungen;

Tanner-Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der

Menarche, im Alter zwischen 10 und 17 Jahren) mit heterozygoter

familiärer Hypercholesterinämie beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg

pro Tag als Einzeldosis am Abend. Kinder und Jugendliche sollten vor

Beginn der Therapie mit Simvastatin eine cholesterinsenkende Diät

einhalten, die auch während der Therapie mit Simvastatin fortgesetzt

werden sollte.

Der empfohlene Dosierungsbereich liegt bei 10 - 40 mg Simvastatin pro

Tag; die empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg pro Tag. Die jeweilige

Dosis ist individuell gemäß den Empfehlungen zur Behandlung von

Kindern dem jeweiligen empfohlenen Therapieziel anzupassen (siehe 4.4

und 5.1). Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens 4

Wochen durchgeführt werden.

Die Erfahrung mit Simvastatin bei Kindern im vorpubertären Alter ist

begrenzt.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1

genannten sonstigen Bestandteile.

Aktive Lebererkrankung oder unklare andauernde Erhöhung der

Serumtransaminasen.

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe 4.6).

Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (z. B.

Itraconazol, Ketoconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Erythromycin,

Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon) (siehe 4.5.).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die

Anwendung

Reduzierte Funktion von Transportproteinen

Die verminderte Funktion des hepatischen OATP Transportproteins kann

die systemische Exposition von Simvastatin sowie das Risiko für

Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. Die verminderte Funktion kann

als Ergebnis einer Hemmung durch interagierende Arzneimittel (z.B.

Ciclosporin) entstehen oder bei Patienten auftreten, die Träger des

SLC01B1 c.521T>C Genotyps sind.

Patienten, die das Allel c.521T>C des SLC01B1 Gens tragen, das ein

weniger aktives OATP1B1 Protein kodiert, haben eine erhöhte

systemische Simvastatinexposition sowie ein erhöhtes

Myopathierisiko. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80

mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1%.

Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg

behandelte Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein

15%iges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während

das Risiko bei Trägern des heterozygoten C-Allel (CT) bei 1,5% liegt.

Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein

Risiko von 0,3% (siehe Abschnitt 5.2). Sofern verfügbar, sollten eine

Genotypisierung bezüglich des Vorliegens des C-Allels als Teil der

Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten vor einer

Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen sowie hohe

Dosen bei identifizierten Trägern des CC- Genotyps vermieden

werden. Die Abwesenheit dieses Gens bei der Genotypisierung

schließt allerdings nicht aus, dass eine Myopathie auftreten kann.

Myopathie/Rhabdomyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ruft Simvastatin gelegentlich

eine Myopathie hervor, die sich in Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder

–schwäche verbunden mit Erhöhungen der Kreatinkinase (CK) (>das

Zehnfache des oberen Normwertes) äußert. Bisweilen manifestiert sich die

Myopathie als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen

aufgrund von Myoglobinurie, sehr selten mit tödlichem Ausgang. Das

Risiko einer Myopathie ist bei hohen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren im

Plasma erhöht.

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse ist wie für andere HMG-

CoA-Reduktase-Inhibtoren dosisabhängig. In einer Datenbank für klinische

Studien wurden 41.050 Patienten erfasst, die mit Simvastatin behandelt

wurden, darunter 24.747 (ca. 60%) mindestens 4 Jahre. Die

Myopathiehäufigkeit lag annähernd bei 0,02% unter 20 mg, bei 0,08%

unter 40 mg und bei 0,53% unter 80 mg Simvastatin pro Tag. In diesen

Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige

interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.

Messungen der Kreatinkinase

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei

Vorliegen anderer plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung gemessen

werden, da dies eine Interpretation der Werte erschwert. Wenn die

Ausgangswerte der CK signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen

Normwertes), sollte die Messung nach 5 – 7 Tagen wiederholt werden, um

die Ergebnisse zu bestätigen.

Vor Beginn der Therapie

Alle Patienten, die auf Simvastatin eingestellt werden, oder deren

Simvastatin-Dosis erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie

aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare Muskelschmerzen, -

empfindlichkeit oder –schwäche umgehend mitzuteilen. Bei Patienten mit

Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht angebracht. Um einen

Ausgangswert als Referenz festzustellen, sollten in folgenden Situationen

vor Behandlungsbeginn Bestimmungen der CK durchgeführt werden:

ältere Patienten (> 70 Jahre)

Nierenfunktionsstörung

unbehandelte Hypothyreose

hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der

Familienanamnese

muskuläre Symptomatik unter Behandlung mit Statinen oder

Fibraten in der Anamnese

Alkoholmissbrauch.

In solchen Fällen wird eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der

Behandlung empfohlen. Die betroffenen Patienten sollten engmaschig

überwacht werden. Bei Patienten, bei denen bereits eine Myopathie unter

Behandlung mit Fibraten oder Statinen aufgetreten ist, sollte die

Behandlung mit einer anderen Substanz dieser Klasse nur mit Vorsicht

begonnen werden. Wenn die CK-Werte signifikant höher als der

Ausgangswert sind (>das Fünffache des oberen Normwertes), sollte nicht

mit der Therapie begonnen werden.

Im Behandlungsverlauf

Wenn während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -

schwäche oder Krämpfe auftreten, sollten die CK-Werte bestimmt werden.

Wenn die CK-Werte ohne körperliche Anstrengung signifikant erhöht sind

(> das Fünffache des oberen Normwertes), ist die Therapie abzusetzen.

Sollte die muskuläre Symptomatik schwerwiegend sein und

Beeinträchtigungen verursachen, sollte ein Absetzen der Behandlung in

Erwägung gezogen werden, auch wenn die CK-Werte weniger als auf das

Fünffache des oberen Normwertes erhöht sind. Bei Verdachtsdiagnose

einer Myopathie anderer Ursache sollte die Therapie abgesetzt werden.

Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Werte auf den

Ausgangswert zurückgehen, kann die erneute Behandlung mit diesem

Statin oder mit einem alternativen Statin in der jeweils niedrigsten Dosis

und bei engmaschiger Überwachung in Erwägung gezogen werden.

Die Therapie mit Simvastatin sollte einige Tage vor geplanten

chirurgischen Eingriffen sowie bei Eintritt eines akuten ernsten

Krankheitsbildes bzw. Notwendigkeit von chirurgischen Maßnahmen

vorübergehend unterbrochen werden.

Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von

Arzneimittelwechselwirkungen (siehe auch 4.5.)

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist signifikant erhöht bei

gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit potenten Inhibitoren von

CYP3A4 (wie z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin,

Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren, Nefazodon) sowie mit Gemfibrozil,

Ciclosporin und Danazol (siehe 4.2.)

Das Risiko einer Myopathie und einer Rhabdomyolyse ist ebenfalls erhöht

bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Fibraten oder bei gleichzeitiger

Anwendung von Amiodaron oder Verapamil mit höheren Simvastatin-

Dosen (siehe 4.2. und 4.5).

Auch bei Kombination von Diltiazem und 80 mg Simvastatin besteht ein

leicht erhöhtes Risiko. Das Risiko einer Myopathie einschließlich einer

Rhabdomyolyse, kann durch die gleichzeitige Anwendung von

Fusidinsäure und Statinen erhöht werden (siehe 4.5).

Folglich ist hinsichtlich der CYP3A4-Inhibitoren eine gleichzeitige

Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, HIV-Protease-

Inhibitoren, Erythromycin, Clarythromycin, Telithromycin und Nefazodon

kontraindiziert (siehe 4.3 und 4.5).

Falls eine Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin,

Clarythromycin oder Telithromycin unabdingbar ist, muss die Therapie mit

Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden.

Außerdem ist Vorsicht angebracht, wenn Simvastatin mit bestimmten

anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibtoren kombiniert wird:

Ciclosporin, Verapamil und Diltiazem (siehe 4.2 und 4.5).

Genuss von Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit Simvastatin

vermieden werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin, Danazol oder Gemfibrozil

sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten

werden. Die kombinierte Anwendung von Simvastatin und Gemfibrozil

sollte vermieden werden, sofern der Nutzen das erhöhte Risiko dieser

Arzneimittelkombination nicht überwiegt. Vor Gabe von anderen Fibraten

(außer Fenofibrat), Ciclosporin oder Danazol mit 10 mg Simvastatin pro

Tag sollte eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse erfolgen (siehe 4.2 und

4.5).

Bei der Verordnung von Fenofibrat oder Niacin (> 1 g/Tag) mit Simvastatin

ist Vorsicht angebracht, da jedes dieser Arzneimittel bei Monotherapie eine

Myopathie verursachen kann.

Die Kombination von Simvastatin in höheren Dosen als 20 mg pro Tag mit

Amiodaron oder Verapamil sollte vermieden werden, sofern der klinische

Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie nicht überwiegt (siehe 4.2 und

4.5).

Patienten unter Fusidinsäure und Simvastatin sollten engmaschig

überwacht werden, wenn die Kombination nachweislich notwendig ist

(siehe 4.5). Eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit

Simvastatin kann in Betracht gezogen werden.

Wirkungen auf die Leber

Bei einigen erwachsenen Patienten, die Simvastatin erhielten wurden in

klinischen Studien persistierende Erhöhungen (auf mehr als den

dreifachen oberen Normwert) der Serum-Transaminasen beobachtet. Nach

Unterbrechung oder Beendigung der Therapie fielen die

Transaminasenwerte gewöhnlich wieder langsam auf die Ausgangswerte

Leberfunktionstests werden vor Beginn der Behandlung empfohlen und

danach, wenn klinisch angezeigt. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 80

mg eingestellt wurden, sollte eine zusätzliche Bestimmung vor der

Dosiserhöhung, drei Monate nach Dosiserhöhung auf 80 mg und danach

regelmäßig (z. B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr erfolgen.

Besondere Aufmerksamkeit sollte denjenigen Patienten gelten, die erhöhte

Transaminasen entwickeln; bei diesen Patienten sollten die Bestimmungen

umgehend wiederholt werden und dann häufiger durchgeführt werden.

Wenn die Transaminasenerhöhungen weiter fortschreiten, insbesondere

wenn sie bis zum Dreifachen der oberen Normgrenze ansteigen und

persistieren, sollte Simvastatin abgesetzt werden.

Das Arzneimittel sollte mit Vorsicht bei Patienten eingesetzt werden, die in

erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen.

Wie bei anderen Lipidsenkern wurden unter der Therapie mit Simvastatin

mäßige Erhöhungen der Serum-Transaminasen beobachtet (auf weniger

als den dreifachen oberen Normwert). Diese Abweichungen traten bald

nach Beginn der Therapie mit Simvastatin auf, waren häufig

vorübergehend und nicht von irgendwelchen Symptomen begleitet; ein

Abbruch der Therapie war nicht erforderlich.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei Patienten mit

heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie im Alter zwischen 10 und 17

Jahren wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei

heranwachsenden Jungen, Tanner-Stadium II und darüber, sowie bei

Mädchen, mindestens 1 Jahr nach der Menarche, untersucht. Die mit

Simvastatin behandelten Patienten wiesen ein Nebenwirkungsprofil auf,

das im Allgemeinen dem Profil der mit Plazebo behandelten Patienten

entsprach. Dosierungen über 40 mg wurden an dieser Population nicht

untersucht. In dieser limitierten kontrollierten Studie gab es keine

Anzeichen für Auswirkungen auf das Größenwachstum oder die sexuelle

Entwicklung bei heranwachsenden Jungen und Mädchen, ebenso wenig

wurden Veränderungen an der Dauer des Menstruationszyklus bei

Mädchen beobachtet (siehe 4.2, 4.8 und 5.1). Heranwachsenden Mädchen

sollten für die Dauer der Therapie mit Simvastatin auf geeignete

Verhütungsmethoden hingewiesen werden (siehe 4.3 und 4.6).

Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht

über eine Behandlungsdauer über 48 Wochen untersucht.

Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle

Entwicklung sind derzeit nicht bekannt. Simvastatin wurde weder bei

Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und Mädchen

vor der Menarche untersucht.

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in

Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe,

unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen

(Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn

vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit

entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den

Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes

Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben,

eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate

Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der

Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte

daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In

Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten

(Nüchternzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m

, erhöhte

Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die

relevanten Laborwerte überwacht werden.

Simvastatin real enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären

Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-

Malabsorption sollten Simvastatin real nicht einnehmen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und

sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei Monotherapie

eine Myopathie verursachen können

Das Risiko einer Myopathie einschließlich einer Rhabdomyolyse ist

während gemeinsamer Gabe mit Fibraten und Niacin

(Nikotinsäure; > 1 g/Tag) erhöht. Mit Gemfibrozil besteht außerdem eine

pharmakokinetische Interaktion, die zu erhöhten Plasmakonzentrationen

von Simvastatin führt (siehe unten Pharmakokinetische Wechselwirkungen

sowie 4.2 und 4.4). Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat

gibt es keine Anzeichen dafür, dass das Myopathierisiko über die Summe

der Risiken der jeweiligen Einzelsubstanzen hinausgeht. Für andere

Fibrate stehen keine adäquaten Daten zu Pharmakovigilanz oder

Pharmakokinetik zur Verfügung.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Verordnungsempfehlungen zu interagierenden Arzneimitteln sind in der

unten stehenden Tabelle zusammengefasst (weitere Details sind im Text

erläutert; siehe auch 4.2, 4.3 und 4.4).

Mit einem erhöhten Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse

assoziierte Arzneimittelwechselwirkungen

Interagierende Stoffe

Verordnungsempfehlungen

Potente CYP3A4-Inhibitoren:

Itraconazol

Ketoconazol

Erythromycin

Clarithromycin

Telithromycin

HIV-Protease-Inhibitoren

Nefazodon

Gleichzeitige Anwendung mit

Simvastatin ist kontraindiziert

Gemfibrozil

Vermeiden, falls aber notwendig, eine Dosis

von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht

überschreiten

Ciclosporin

Danazol

Andere Fibrate (außer Fenofibrat)

Eine Dosis von 10 mg pro Tag nicht

überschreiten

Amiodaron

Verapamil

Eine Dosis von 20 mg pro Tag nicht

überschreiten

Diltiazem

Eine Dosis von 40 mg pro Tag nicht

überschreiten

Fusidinsäure

Die Patienten sollten engmaschig

überwacht werden. Eine vorübergehende

Unterbrechung der Therapie mit Simvastatin

kann in Betracht gezogen werden.

Grapefruitsaft

Während der Behandlung mit Simvastatin

Grapefruitsaft vermeiden.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Simvastatin

CYP3A4-Wechselwirkungen

Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Potente Inhibitoren

von Cytochrom P450 3A4 erhöhen das Risiko für eine Myopathie und

Rhabdomyolyse durch die Erhöhung der Konzentration der inhibitorischen

Aktivität der HMG-CoA-Reduktase im Plasma während der Therapie mit

Simvastatin.

Zu diesen Inhibitoren zählen Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin,

Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren und Nefazodon.

Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol führte zu einer mehr als

zehnfachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure (aktiver

Betahydroxysäure-Metabolit).

Telithromycin führte zu einer elffachen Erhöhung der Exposition mit der

Simvastatinsäure.

Eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol,

Ketoconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin,

Telithromycin und Nefazodon ist daher kontraindiziert. Falls eine

Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol,

Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unabdingbar ist, muss die

Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen

werden. Vorsicht ist angebracht, wenn Simvastatin mit bestimmten

anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird:

Ciclosporin, Verapamil und Diltiazem (siehe 4.2 und 4.4).

Ciclosporin

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige

Anwendung von Ciclosporin insbesondere mit höheren Simvastatin-Dosen

erhöht (siehe 4.2 und 4.4). Daher sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin

pro Tag nicht von Patienten überschritten werden, die gleichzeitig

Ciclosporin enthalten. Obgleich der Mechanismus noch nicht vollständig

geklärt ist, wurde gezeigt, dass Ciclosporin die AUC von HMG-CoA-

Reduktase-Inhibitoren vergrößert. Die Vergrößerung der AUC der

Simvastatinsäure ist vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung

zurückzuführen.

Danazol

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse ist durch die gleichzeitige

Anwendung von Danazol mit höheren Simvastatin-Dosen erhöht (siehe 4.2

und 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil erhöht die AUC der Simvastatinsäure um das 1,9fache,

möglicherweise aufgrund einer Hemmung des Glukuronidierungsweges

(siehe 4.2 und 4.4)

Amiodaron und Verapamil

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger

Anwendung von Amiodaron oder Verapamil und Simvastatin in höheren

Dosen erhöht (siehe 4.4). In einer laufenden klinischen Studie wurde bei 6

% der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über

eine Myopathie berichtet.

Eine Analyse der verfügbaren Daten aus klinischen Studien zeigte eine ca.

1%ige Erhöhung des Myopathierisiko bei Patienten, die 40 mg oder 80 mg

Simvastatin und Verapamil erhielten. In einer pharmakokinetischen Studie

führte eine gleichzeitige Anwendung mit Verapamil zu einer 2,3fachen

Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich

teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von

Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron

oder Verapamil nicht überschreiten, sofern der klinische Nutzen das

erhöhte Risiko einer Myopathie nicht überwiegt.

Diltiazem

Eine Analyse der verfügbaren Daten aus klinischen Studien zeigte eine

ca. 1%ige Erhöhung des Myopathierisikos bei Patienten, die 80 mg

Simvastatin und Diltiazem einnahmen. Unter einer Dosierung von 40

mg Simvastatin wurde das Myopathierisiko nicht durch die gleichzeitige

Einnahme mit Diltiazem erhöht (siehe 4.4). In einer

pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung mit

Diltiazem zu einer 2,7fachen Erhöhung der Exposition mit der

Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-

Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher

40 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten,

sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie und

Rhabdomyolyse nicht überwiegt.

Fusidinsäure

Das Risiko einer Myopathie kann durch die gleichzeitige Anwendung von

Fusidinsäure und Statinen, einschließlich Simvastatin, erhöht werden

(siehe 4.4). Unter Simvastatin wurden Einzelfälle einer Rhabdomyolyse

berichtet. Eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit

Simvastatin kann in Betracht gezogen werden. Patienten unter

Fusidinsäure und Simvastatin sollten engmaschig überwacht werden,

wenn die Gabe beider Arzneimittel nachweislich notwendig ist (siehe

Abschnitt 4.4).

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Genuss großer Mengen von

Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von

Simvastatin führte zu einer 7fachen Erhöhung der Exposition mit der

Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und

die Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9fachen

Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft sollte deshalb während der

Therapie mit Simvastatin vermieden werden.

Wirkungen von Simvastatin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Simvastatin übt keine inhibitorische Wirkung auf Cytochrom P450 3A4 aus.

Daher wird auch keine Wirkung von Simvastatin auf die

Plasmakonzentration von über CYP3A4 metabolisierten Substanzen

erwartet.

Orale Antikoagulanzien

In 2 klinischen Studien, von denen eine mit gesunden Probanden und die

andere mit Patienten mit Hypercholesterinämie durchgeführt wurde, führte

Simvastatin 20 – 40 mg/Tag zu einer moderaten Wirkungsverstärkung von

Antikoagulanzien vom Typ der Cumarin-Derivate. Die Prothrombinzeit,

angegeben in der Internationalen Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei

den Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es

wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen der INR berichtet. Daher sollte

bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit vor

Beginn einer Therapie mit Simvastatin und danach in häufigen Abständen

bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu

verhindern. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der

Prothrombinzeit anschließend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für

Patienten unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis

von Simvastatin geändert oder Simvastatin abgesetzt, sollte dieselbe

Vorgehensweise eingehalten werden. Die Therapie mit Simvastatin wurde

nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei

Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang

gebracht.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Simvastatin real ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert

(siehe 4.3).

Die Sicherheit von Simvastatin bei schwangeren Frauen wurde nicht

untersucht. Mit Simvastatin wurden keine kontrollierten klinischen

Studien mit schwangeren Frauen durchgeführt. Es liegen seltene

Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Expositon mit

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vor.

Eine Analyse bisheriger Erfahrungen mit ca. 200 Frauen, die versehentlich

Simvastatin oder einen strukturverwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor

im ersten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte kein

erhöhtes Risiko für kongenitale Anomalien gegenüber der

Gesamtpopulation. Diese Fallzahl war statistisch ausreichend, um eine

Risikoerhöhung um das 2,5fache oder mehr im Vergleich zu der für eine

Gesamtpopulation erwarteten Häufigkeit ausschließen zu können.

Obwohl es keine Anzeichen dafür gibt, dass die Inzidenz kongenitaler

Anomalien bei Kindern, deren Mütter Simvastatin oder einen anderen eng

verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor eingenommen hatten, von der

in der Gesamtpopulation beobachteten abweicht, kann eine Behandlung

der Mutter mit Simvastatin beim Fetus die Spiegel der Mevalonsäure

senken, welche als Vorstufe der Cholesterinsäure eine Rolle spielt. Da

Atherosklerose eine chronische Erkrankung ist, sollte eine Unterbrechung

lipidsenkender Therapien während einer Schwangerschaft im Allgemeinen

kaum Auswirkungen auf das mit der primären Hypercholesterinämie

verbundene Langzeitrisiko haben. Simvastatin real darf daher nicht von

Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft

planen oder vermuten schwanger zu sein. Die Behandlung mit Simvastatin

real muss unterbrochen werden, bis die Schwangerschaft beendet oder

definitiv ausgeschlossen ist. (siehe 4.3 und 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder seine Metaboliten in die

menschliche Muttermilch übergehen. Da viele Arzneistoffe in die

Muttermilch übergehen und aufgrund des Potenzials für schwerwiegende

unerwünschte Wirkungen bei Säuglingen darf Simvastatin real von

stillenden Frauen nicht angewendet werden (siehe 4.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Simvastatin real hat keine oder zu vernachlässigende Auswirkungen auf

die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen

ist jedoch zu berücksichtigen, dass nach Markteinführung selten über

Schwindel berichtet wurde.

4.8

Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der nachfolgend aufgeführten unerwünschten Ereignisse,

die im Rahmen klinischer Studien und/oder nach der Markteinführung

berichtet wurden, wurden anhand einer Bewertung der Inzidenzraten in

groß angelegten, plazebokontrollierten, klinischen Langzeitstudien wie

HPS und 4S mit 20.536 bzw. 4.444 Patienten zugeordnet (siehe 5.1). In

HPS wurden nur Myalgie und Anstiege der Serum-Transaminasen und des

CK-Wertes sowie schwerwiegende Nebenwirkungen dokumentiert. In 4S

wurden alle unten aufgelisteten Ereignisse berichtet. Inzidenzraten, die für

Simvastatin in diesen Studien den von Placebo entsprachen oder

darunterlagen, und ähnliche Spontanberichte über Ereignisse mit

möglichem Kausalzusammenhang zur Therapie wurden unter „selten“

eingeordnet.

In HPS (siehe 5.1) erhielten 20.536 Patienten entweder 40 mg

Simvastatin/Tag (n=10.269) oder Plazebo (n=10.267). Das

Sicherheitsprofil der mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten war

über die mittlere Studiendauer von 5 Jahren mit dem der Plazebo-Gruppe

vergleichbar. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren in

beiden Gruppen vergleichbar. (Simvastatin-Gruppe 4,8% vs. Plazebo-

Gruppe 5,1%). Myopathie trat bei weniger als 0,1 % der mit 40 mg

Simvastatin behandelten Patienten auf. Die Häufigkeit der

Transaminasenerhöhungen (auf mehr als den dreifachen oberen

Normwert; bestätigt durch eine Wiederholung des Tests) betrug 0,21%

(n=21) bei den mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten und 0,09 %

(n=9) bei den mit Plazebo behandelten Patienten.

Die Häufigkeiten der unerwünschten Ereignisse sind wie folgt angegeben:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten: Anämie

Erkrankungen des Nervensystems/Psychiatrische Erkrankungen:

Selten: Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwindel, periphere Neuropathie

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes:

Selten: Obstipation, Bauchschmerzen, Flatulenz, Dyspepsie, Diarrhö,

Übelkeit, Erbrechen, Pankreatitis

Affektionen der Leber und Gallenblase:

Selten: Hepatitis/Ikterus

Sehr selten: Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Selten: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen:

Selten: Myopathie, Rhabdomyolyse (s. Abschnitt 4.4), Myalgie,

Muskelkrämpfe

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Selten: Asthenie

Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyndrom

berichtet, das mit einem oder mehreren der folgenden Symptome

einherging: angioneurotisches Ödem, Lupus-ähnliches Syndrom,

Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie,

Eosinophilie, Beschleunigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit, Arthritis

und Arthralgie, Urtikaria, Photosensibilität, Fieber, Gesichtsrötung,

Dyspnoe und allgemeines Krankheitsgefühl.

Untersuchungen:

Selten: Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT. AST, γ-GT) (siehe

4.4. Wirkungen auf die Leber), der alkalischen Phosphatase und der CK-

Werte im Serum (siehe 4.4).

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

In einer 48-wöchigen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Jungen:

Tanner-Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der

Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit heterozygoter

familiärer Hypercholesterinämie (n = 175) war das Sicherheits- und

Verträglichkeitsprofil der mit Simvastatin behandelten Gruppe im

Allgemeinen dem Profil der Plazebo-Gruppe ähnlich.

Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle

Entwicklung sind nicht bekannt. Nach einjähriger Behandlungsdauer

liegen derzeit noch keine ausreichenden Daten vor. (siehe Abschnitte 4.2,

4.4 und 5.1).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

Schlafstörungen, wie Schlaflosigkeit und Alpträume

Gedächtnisverlust

Störung der Sexualfunktion

Depression

in Ausnahmefällen und besonders bei Langzeittherapie eine

interstitielle Lungenkrankheit (siehe Abschnitt 4.4)

Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein

oder dem Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥

5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m

, erhöhte Triglyzeridwerte, bestehende

Hypertonie.

Meldung des Verdachts von Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist

von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung

des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von

Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,

Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn,

Website:

www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Einige Fälle von Überdosierung wurden bisher berichtet. Die höchste

eingenommene Dosis betrug 3,6 g Simvastatin. Bei keinem der

Patienten kam es zu Folgeerscheinungen. Spezifische Erfahrungen zur

Behandlung einer Überdosierung mit Simvastatin liegen nicht vor.

Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und

unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

ATC-Code: C10A A01

Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber

zur entsprechenden Beta-Hydroxysäure hydrolisiert. Dieser

Hauptmetabolit ist ein potenter Inhibitor der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-

Coenzym A (HMG-CoA) Reduktase, hierbei handelt es sich um ein

Enzym, das die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat, einen frühen

und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese des

Cholesterins, katalysiert.

Sowohl bei normalen als auch bei erhöhten Ausgangswerten führt

Simvastatin zu einer Senkung des LDL-Cholesterinspiegels. LDL entsteht

aus VLDL und wird überwiegend über spezifische LDL-Rezeptoren

abgebaut. Der LDL-senkende Wirkmechanismus von Simvastatin beruht

wahrscheinlich sowohl auf der Abnahme der Konzentration von VLDL-

Cholesterin als auch auf einer Induktion von LDL-Rezeptoren, also sowohl

auf einer verminderten Produktion als auch auf einem verstärkten Abbau

von LDL-Cholesterin. Die Konzentration von Apolipoprotein B nimmt bei

der Behandlung mit Simvastatin ebenfalls deutlich ab. Simvastatin bewirkt

zudem einen mäßigen Anstieg des HDL-Cholesterins sowie eine

Abnahme der Triglyceride im Plasma. Insgesamt resultiert aus diesen

Veränderungen eine Abnahme des Verhältnisses von Gesamt- zu HDL-

Cholesterin und LDL- zu HDL-Cholesterin.

Hohes Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) oder bestehende

koronare Herzkrankheit

In der Heart Protection Study (HPS) wurden die Effekte einer Therapie mit

Simvastatin an 20.536 Patienten (40 – 80 Jahre) mit oder ohne

Hyperlipidämie, mit KHK, anderen Gefäßverschlusskrankheiten oder

Diabetes mellitus beurteilt. In dieser Studie erhielten über eine mittlere

Studiendauer von 5 Jahren 10.269 Patienten 40 mg Simvastatin pro Tag

und 10.267 Patienten Placebo. Bei Studienbeginn hatten 6.793 (33%)

Patienten LDL-Cholsterinwerte unter 116mg/dl; 5063 (25%) hatten Werte

zwischen 116 mg/dl und 135 mg/dl; und 8.680 (42%) hatten Werte über

135 mg/dl.

Die Therapie mit 40 mg Simvastatin/Tag reduzierte im Vergleich zu

Placebo das Gesamtmortalitätsrisiko signifikant (1.328 [12,9%] mit

Simvastatin behandelte Patienten vs. 1.507 [14,7%] Patienten unter

Placebo; p=0,0003), was auf einer Reduktion der KHK-Mortalität um 18%

beruht (587 [5,7%] vs. 707 [6,9%]; p=0,0005, absolute Risikoreduktion 1,2

%). Die Senkung der Mortalitätsrate nicht kardiovaskulärer Ursache war

nicht statistisch signifikant.

Simvastatin senkte ebenfalls das Risiko für schwere koronare Ereignisse

(kombinierter Endpunkt aus nicht letalem Myokardinfarkt oder Tod durch

KHK) um 27% (p<0,0001). Simvastatin reduzierte erforderliche

gefäßchirurgische Eingriffe am Herzen (einschließlich Bypass-OP oder

perkutaner transluminaler koronarer Angioplastie) um 30% (p<0,0001)

sowie erforderliche periphere und andere nicht koronare

revaskularisierende Eingriffe um 16% (p=0,006). Simvastatin senkte das

Risiko für Schlaganfälle um 25% (p<0,0001), was auf einer Senkung des

Risikos für ischämische Schlaganfälle um 30% (p<0,0001) beruht.

Zusätzlich senkte Simvastatin in der Subgruppe der Diabetiker das Risiko

für die Entwicklung makrovaskulärer Komplikationen einschließlich

peripherer revaskularisierender Eingriffe (chirurgischer Eingriff oder

Angioplastie), Amputation der unteren Extremitäten oder Geschwüre an

den Beinen um 21% (p=0,0293). Die Risikoreduktion durch Simvastatin

war für alle Subgruppen von Patienten vergleichbar, einschließlich

Patienten ohne KHK, aber mit zerebrovaskulärer Erkrankung oder

peripherer Gefäßerkrankung, Frauen und Männern, älteren oder jüngeren

Patienten als 70 Jahre bei Studienbeginn, mit oder ohne Hypertonie, und

auch besonders jene mit Ausgangswerten von LDL-Cholesterin unter 3,0

mmol/l bei Studieneinschluss.

In der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) wurde der Effekt

einer Therapie mit Simvastatin auf die Gesamtmortalität bei 4.444

Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK) sowie

Gesamtcholesterinausgangswerten von 212 – 309 mg/dl (5,5 – 8,0

mmol/l) untersucht. In dieser multizentrischen, randomisierten,

doppelblinden, plazebokontrollierten Studie wurden Patienten mit Angina

pectoris oder vorangegangenem Myokardinfarkt (MI) über eine mittlere

Behandlungsdauer von 5,4 Jahren mit Diät und Standardtherapie sowie

entweder Simvastatin 20 – 40 mg/Tag (n=2.221) oder Plazebo (n=2.223)

therapiert. Simvastatin senkte das Motalitätsrisiko um 30% (absolute

Risikoreduktion 3,3%). Das Risiko der KHK-Mortalität wurde um 42%

(absolute Risikoreduktion 3,5%) reduziert. Ebenfalls verminderte

Simvastatin das Risiko, ein schwerwiegendes koronares Ereignis (KHK-

Mortalität oder im Krankenhaus bestätigter stummer nicht tödlicher MI) zu

erleiden, um 34%. Des Weiteren reduzierte Simvastatin das Risiko für

tödliche oder nicht tödliche zerebrovaskuläre Ereignisse (Schlaganfälle

und transitorische ischämische Attacken) um 28%. Hinsichtlich der nicht

kardiovaskulären Mortalität gab es zwischen den beiden Gruppen keinen

statistisch signifikanten Unterschied.

Primäre Hypercholesterinämie und gemischte Hypercholesterinämie

In Vergleichsstudien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von

Simvastatin an Patienten mit Hypercholesterinämie führte eine

Behandlung mit 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg Simvastatin pro Tag zu

mittleren Senkungen von LDL-Cholesterin um 30%, 38%, 41% und 47%.

In Studien zur gemischten Hypercholesterinämie führte die Behandlung

mit 40 mg und 80 mg Simvastatin zu mittleren Senkungen der Triglyceride

um 28% bzw. 33% (Plazebo 2%) und zu mittleren Anstiegen von HDL-

Cholesterin um 13% bzw. 16% (Plazebo 3%)

Klinische Studien bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie erhielten 175

Patienten (99 Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, 76 Mädchen:

mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17

Jahren (Durchschnittsalter 14,1 Jahre) mit heterozygoter familiärer

Hypercholesterinämie (heFH) über einen Zeitraum von 24 Wochen

(Basisstudie) randomisiert Simvastatin oder Plazebo. Voraussetzung für

die Aufnahme in die Studie waren ein LDL-Cholesterin-Ausgangswert

zwischen 160 und 400 mg/dl sowie mindestens ein Elternteil mit einem

LDL-Ccholesterinwert > 189 mg/l. Die Dosierung von Simvastatin (täglich

als Einzeldosis am Abend) betrug in den ersten 8 Wochen 10 mg, in den

nächsten 8 Wochen 20 mg und danach 40 mg. In einer 24-wöchigen

Studienerweiterung wurden 144 Patienten zur Fortsetzung der Therapie

ausgewählt. Diese erhielten 40 mg Simvastatin oder Plazebo.

Simvastatin verringerte die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin,

Triglyzeriden und Apo B signifikant. Die Ergebnisse der

Studienerweiterung nach der 48. Woche waren vergleichbar mit den

Ergebnissen der Basisstudie. Nach 24-wöchiger Behandlung lag der

mittlere LDL-Cholesterinwert in der Gruppe, die Simvastatin in einer Dosis

von 40 mg erhielt, bei 124,9 mg/dl (Schwankungsbereich: 64,0-289,0

mg/dl), im Vergleich dazu in der Plazebo-Gruppe bei 207,8 mg/dl

(Schwankungsbereich: 128,0-334,0 mg/dl).

Nach 24-wöchiger Behandlung mit Simvastatin (mit im 8-wöchigen

Abstand ansteigenden Dosierungen von 10, 20 und 40 mg pro Tag) führte

die Einnahme von Simvastatin zu einer Senkung des mittleren LDL-

Cholesterinwertes um 36,8 % (Plazebo: 1,1 % Anstieg im Vergleich zum

Ausgangswert), des Apo B um 32,4 % (Plazebo 0,5 %) und der mittleren

Triglyzeridwerte um 7,9 % (Plazebo: 3,2 %) sowie zu einer Erhöhung der

HDL-Cholesterinwerte um 8,3 % (Plazebo: 3,6 %). Die positiven

Langzeitauswirkungen von Simvastatin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei

Kindern mit heFH sind nicht bekannt.

Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 40 mg pro Tag bei

Kindern mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden nicht

untersucht. Es liegen auch keine Daten zur Langzeitwirkung der

Simvastatin-Therapie im Kindesalter auf die Reduzierung von Morbidität

und Mortalität im Erwachsenenalter vor.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Simvastatin, ein inaktives Lacton wird in vivo schnell zur entsprechenden

Betahydroxysäure, einem potenten Hemmer der HMG-CoA-Reduktase,

hydrolysiert. Die Hydrolyse findet vor allem in der Leber statt, im

menschlichen Plasma verläuft sie sehr langsam.

Resorption

Beim Menschen wird Simvastatin gut resorbiert und unterliegt einem

ausgeprägten First-pass-Effekt in der Leber – abhängig vom Blutfluss in

der Leber. Die Leber ist der primäre Wirkort der aktiven Form. Die

Verfügbarkeit der Betahydroxysäure nach einer oralen Simvastatin-Dosis

betrug im systemischen Kreislauf weniger als 5 % der Dosis. Die

maximalen Inhibitorkonzentrationen im Plasma traten ca. 1 - 2 Stunden

nach Einnahme auf. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hatte keinen

Einfluss auf die Resorption.

Die Pharmakokinetik bei einmaliger und mehrfacher Gabe von Simvastatin

zeigte, dass die wiederholte Verabreichung des Arzneimittels nicht zu einer

Akkumulation führt.

Verteilung

Simvastatin und sein aktiver Metabolit sind beim Menschen zu mehr als >

95 % an Plasmaproteine gebunden.

Elimination

Simvastatin wird durch den Transporter OATP1B1 aktiv in die

Hepatozyten aufgenommen.

Simvastatin ist ein Substrat von CYP3A4 (siehe 4.3 und 4.5). Die im

menschlichen Plasma vorhandenen Hauptmetaboliten von Simvastatin

umfassen Betahydroxysäure sowie vier weitere wirksame Metaboliten.

Nach oraler Gabe radioaktiv markierten Simvastatins an Probanden

wurden innerhalb von 96 Stunden 13 % der Radioaktivität im Urin und 60

% in den Faeces wiedergefunden. Letztere Menge steht sowohl für

resorbierte Anteile, die über die Galle ausgeschieden werden, als auch für

nicht resorbierte Substanz. Nach intravenöser Injektion des

Betahydroxysäure-Metaboliten betrug seine Halbwertzeit ca. 1,9 Stunden;

nur durchschnittlich 0,3 % der i.v. Dosis wurden im Urin als Inhibitoren

ausgeschieden.

Die Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften wurde an

Erwachsenen durchgeführt. Für Kinder und Jugendliche liegen keine

pharmakokinetischen Daten vor.

Besondere Zielgruppen

Träger des c.521T>C Allels des SLC01B1 Gens haben eine niedrigere

OAT1B1 Aktivität. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit (AUC) des

wichtigsten aktiven Metaboliten, Simvastatinsäure, beträgt 120% bei

heterozygoten Trägern (CT) des C-Allel und 221% bei homozygoten

Trägern (CC), bezogen auf die von Patienten mit dem häufigsten Genotyp

(TT).

Das C Allel hat eine Häufigkeit von 18% in der europäischen Bevölkerung.

Bei Patienten mit SLCO1B1 Polymorphismus besteht ein Risiko für eine

verstärkte Simvastatinexposition, welche zu einem erhöhten

Rhabdomyolyserisiko führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf Daten aus konventionellen Tierstudien zur

Pharmakodynamik, Toxizität bei wiederholt verabreichten Dosen,

Genotoxizität und Kanzerogenität lassen sich keine Risiken für den

Patienten ableiten, die nicht aufgrund des pharmakologischen

Mechanismus zu erwarten wären. In den höchsten von Ratte und

Kaninchen vertragenen Dosen rief Simvastatin keine fetalen Missbildungen

hervor und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität, Fortpflanzung und

neonatale Entwicklung.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Simvastatin real 10 mg / 20 mg / 40 mg Filmtabletten:

Tablettenkern

Lactose

mikrokristalline Cellulose

vorverkleisterte Maisstärke

Butylhydroxyanisol

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Talkum

Filmüberzug

Hyprolose

Hypromellose

Talkum

Titandioxid (E 171)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine besonderen Anforderungen an die Aufbewahrung.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

30, 50 und 100 Filmtabletten

Pro Blisterpackung 10 Filmtabletten (PVC/PE/PVDC/Al-Blisterpackung)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr

gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

DOLORGIET GmbH & Co. KG

Geschäftsbereich realpharma

Otto-von-Guericke-Straβe 1

53757 Sankt Augustin/Bonn

Telefon: (02241) 317-0

Telefax: (02241) 317 390

E-Mail: info@dolorgiet.de

8.

ZULASSUNGSNUMMERN

Simvastatin real 10 mg Filmtabletten: 56190.01.00

Simvastatin real 20 mg Filmtabletten: 56190.02.00

Simvastatin real 40 mg Filmtabletten: 56190.03.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG

DER ZULASSUNG

24.03.2003 / 18.12.2008

10.

STAND DER INFORMATION

Mai 2014

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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