Simvastatin-ratiopharm 80 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Simvastatin
Verfügbar ab:
ratiopharm GmbH
ATC-Code:
C10AA01
INN (Internationale Bezeichnung):
simvastatin
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Simvastatin 80.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
63076.00.00

Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben

Gebrauchsinformation: Information für den Anwender

Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg Filmtabletten

Wirkstoff: Simvastatin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es

kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie.

Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie

Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind,

informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

Diese Packungsbeilage beinhaltet:

Was ist Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg und wofür wird es angewendet?

Was müssen Sie vor der Einnahme von Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg beachten?

Wie ist Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg aufzubewahren?

Weitere Informationen

1.

WAS IST Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?

Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg ist ein Arzneimittel aus der Gruppe der Cholesterin-Synthese-Enzym-

Hemmer (CSE-Hemmer). Diese Arzneimittel senken den Gehalt an Cholesterin und anderen

Fettstoffen, sogenannten Triglyzeriden, in Ihrem Blut. Die körpereigene Cholesterinproduktion ist

nachts am höchsten.

Ihr Arzt hat Ihnen zusätzlich zu Ihrer Diät Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg verschrieben, weil:

Ihre Cholesterinwerte zu hoch sind.

Sie an einer Herzerkrankung oder Diabetes leiden, oder in der Vergangenheit einen Schlaganfall

erlitten haben. Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg wird zusammen mit einer Diät angewendet, um das

Risiko, an den Folgen einer Arteriosklerose (Verengung der Blutgefäße durch Ablagerungen) zu

sterben (z. B. durch Herzinfarkt oder Schlaganfall), zu senken. Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg

wird auch angewendet, um gefäßchirurgische Eingriffe am Herzen (z. B. Bypass) zu vermeiden.

2.

WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg

BEACHTEN?

Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg

darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Simvastatin oder einem der unter Abschnitt 6

aufgeführten Bestandteile von Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg sind.

wenn Sie Probleme mit Ihrer Leber haben.

wenn Sie schwanger sind oder stillen (siehe Abschnitt 2 unter „Schwangerschaft und Stillzeit“).

wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:

HIV-Protease-Hemmer (zur Behandlung von AIDS, z. B. Nelfinavir)

Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol oder Posaconazol (zur Behandlung von

Pilzinfektionen)

Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin (Antibiotika)

Nefazodon (zur Behandlung von Depressionen)

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von

Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg

ist erforderlich

Bitte sprechen Sie mit Ihren Arzt bevor Sie Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg einnehmen, wenn:

Sie unter Myopathie (einer Muskelkrankheit) leiden. Wenn bei Ihnen während der Behandlung

mit Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg Muskelschmerzen, Empfindlichkeit, Schwäche oder

Krämpfe auftreten, brechen Sie bitte die Einnahme der Tabletten ab und wenden Sie sich

sofort an Ihren Arzt.

Sie eine unbehandelte Schilddrüsenunterfunktion haben

Sie andere Cholesterinsenker wie z. B. Fibrate (z. B. Fenofibrat oder Gemfibrozil) einnehmen oder

solche Arzneimittel in der Vergangenheit eingenommen und dadurch Muskelschmerzen bekommen

haben

Sie regelmäßig in erheblichem Maß Alkohol zu sich nehmen.

Sie an schwerwiegenden Atemproblemen leiden.

Vor und während der Behandlung mit Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg wird Ihr Arzt vermutlich

einfache Blutuntersuchungen zur Kontrolle Ihrer Leber- und Nierenfunktion vornehmen. Dies ist vor

allem wichtig, wenn Sie älter sind (über 70 Jahre) oder Nierenprobleme haben oder wenn Sie oder ein

Mitglied Ihrer Familie unter einer erblichen Muskelkrankheit leiden.

Während der Behandlung mit Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg wird Ihr Arzt Sie engmaschig

überwachen, wenn Sie eine Blutzuckererkrankung (Diabetes) haben oder das Risiko besteht, dass Sie

eine Blutzuckererkrankung entwickeln. Das Risiko, eine Blutzuckererkrankung zu entwickeln besteht,

wenn Sie erhöhte Blutzucker- und Blutfettwerte haben, übergewichtig sind und einen hohen Blutdruck

haben.

Wenn Sie sich einer Operation unterziehen müssen, teilen Sie dem behandelnden Arzt bitte mit, dass

Sie Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg einnehmen. Er wird Ihnen sagen, ob Sie die Simvastatin-

Einnahme vor der Operation unterbrechen müssen.

Bei Einnahme von

Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg

mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden

bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht

verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Einige Arzneimittel können die Wirkung von Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg beeinflussen. Dazu

gehören:

Cholesterinsenker wie z. B. Fibrinsäurederivate (z. B. Gemfibrozil oder Fenofibrat)

Ciclosporin (ein Arzneimittel zur Unterdrückung des Immunsystems)

Danazol (ein Arzneimittel zur Behandlung von Endometriose oder Brustzysten bei Frauen)

Voriconazol (ein Mittel gegen Pilzinfektionen)

hohe Dosen des Cholesterinsenkers Niacin (mehr als 1 g am Tag)

Amiodaron (ein Arzneimittel gegen Herzrhythmusstörungen)

Verapamil, Diltiazem oder Amlodipin (Arzneimittel zur Behandlung von hohem Blutdruck, Angina

pectoris oder anderen Herz-Kreislauf-Erkrankungen)

Warfarin (Arzneimittel zur Hemmung der Blutgerinnung)

Fusidinsäure zum Einnehmen oder als Infusionslösung (ein Antibiotikum)

Bitte beachten Sie auch den Abschnitt „Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg darf nicht eingenommen

werden“ weiter oben

Bei Einnahme von

Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg

zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Ihr Arzt wird Ihnen geraten haben, Ihren Alkoholkonsum auf ein Minimum zu beschränken. Wenn Sie

Fragen dazu haben, wieviel Alkohol Sie während der Behandlung mit Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg

trinken dürfen, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt.

Achtung: Grapefruitsaft enthält einen oder mehrere Bestandteile, die den Stoffwechsel einiger

Medikamente einschließlich Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg verändern und damit das Risiko für

Erkrankungen der Muskulatur erhöhen. Während der Behandlung von Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg sollten Sie den Genuss von Grapefruitsaft vermeiden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Sie dürfen Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind oder eine

Schwangerschaft planen oder vermuten, da keine Erkenntnisse über die Auswirkungen von

Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg auf die Schwangerschaft vorliegen. Wenn Sie während der Einnahme

von Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg schwanger werden, müssen Sie die Einnahme sofort abbrechen

und Ihren Arzt informieren.

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die

Muttermilch übergehen und schwere Nebenwirkungen verursachen können, dürfen Sie während der

Einnahme von Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg nicht stillen.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg hat keine oder zu vernachlässigende Auswirkungen auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beachten Sie jedoch bei der

Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen, dass in seltenen Fällen

Schwindelanfälle auftreten können.

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von

Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Bitte nehmen Sie Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg daher erst nach

Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit

leiden.

3.

WIE IST Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg EINZUNEHMEN?

Nehmen Sie Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg immer genau nach Anweisung Ihres Arztes ein. Bitte

fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.

Nehmen Sie die Tabletten unzerkaut und mit etwas Flüssigkeit ein. Sie können die Tabletten zu einer

Mahlzeit, davor oder danach einnehmen.

Die übliche Anfangsdosis zur Senkung erhöhter Cholesterinwerte beträgt 10-20 mg Simvastatin 1-mal

täglich. Für diese Dosierungen stehen Tabletten mit geeigneter Wirkstärke zur Verfügung. Für

Patienten mit einem hohen Risiko für koronare Herzerkrankungen beträgt die empfohlene Dosis 20-40

mg Simvastatin 1-mal täglich. Die Tablette sollte abends eingenommen werden, so dass die Wirkung

dann einsetzt, wenn die körpereigene Cholesterinproduktion am höchsten ist.

Ihr Arzt kann die Dosis auf maximal 80 mg Simvastatin pro Tag erhöhen, die Sie als Einzeldosis am

Abend einnehmen oder aufgeteilt in 2-mal 20 mg Simvastatin tagsüber (morgens und mittags) und 1-

mal 40 mg Simvastatin abends.

Ihr Arzt kann Ihnen auch eine geringere Dosis Simvastatin verordnen, vor allem wenn Sie bestimmte

andere Arzneimittel einnehmen (z. B. Ciclosporin, Gemfibrozil, Niacin, Fibrate, Danazol, Voriconazol,

Amiodaron oder Verapamil) oder bei Ihnen eine schwere Nierenfunktionsstörung vorliegt. Ihr Arzt

muss eventuell diese Dosis anpassen, um die beste Wirkung zu erzielen.

Dauer der Anwendung

Die Behandlung mit Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg ist normalerweise eine Langzeitbehandlung; die

Dauer der Behandlung bestimmt Ihr Arzt.

Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg wird für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren nicht

empfohlen.

Wenn Sie eine größere Menge

Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg

eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie mehr Tabletten eingenommen haben als verordnet, wenden Sie sich bitte umgehend an

Ihren Arzt.

Wenn Sie die Einnahme von

Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg

vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben, sondern

setzen Sie die Einnahme wie verordnet fort.

4.

WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei

jedem auftreten müssen.

Folgende seltene (1 bis 10 Behandelte von 10.000) Nebenwirkungen wurden beobachtet:

Blutarmut (Anämie), die sich durch Symptome wie Abgeschlagenheit, Schwäche und Blässe

äußern kann

Kopfschmerzen, Missempfindungen, Schwindel, Schwäche, Taubheit, Kribbeln oder

Empfindungsverlust in Armen und Beinen

Verstopfung, Bauchschmerzen, Blähungen, Sodbrennen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen,

Entzündung der Bauchspeicheldrüse

Leberentzündung/Gelbsucht (Gelbfärbung der Haut und/oder der Augen)

Hautausschlag, Juckreiz, Haarausfall

Muskelschmerzen oder -schwäche, Muskelentzündungen, Muskelkrämpfe. Wenn eines dieser

Symptome während der Behandlung mit Simvastatin bei Ihnen auftritt, benachrichtigen Sie

bitte sofort Ihren Arzt. Bitte beachten Sie hierzu auch Abschnitt 2 „Besondere Vorsicht bei der

Einnahme von Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg ist erforderlich

Abgeschlagenheit

Erhöhungen verschiedener Leberfunktionswerte und der Werte eines Muskelenzyms.

Mögliche Nebenwirkungen, die bei einigen Statinen (Arzneimittel des gleichen Typs) berichtet

wurden:

Schlafstörungen, wie Schlaflosigkeit und Albträume

Gedächtnisverlust

Störungen der Sexualfunktion

Depressionen

Atemprobleme, einschließlich anhaltender Husten und/oder Kurzatmigkeit oder Fieber

Blutzuckererkrankungen (Diabetes): Das Risiko für die Entwicklung einer Blutzuckererkrankung

wird größer, wenn Sie erhöhte Blutzucker- und Blutfettwerte haben, übergewichtig sind und einen

hohen Blutdruck haben. Ihr Arzt wird Sie während der Behandlung mit Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg überwachen.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie

erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser

Gebrauchsinformation angegeben sind.

Bei einigen Patienten traten allergische Reaktionen gegenüber Simvastatin auf. Wenn Sie den

Verdacht haben, gegen Simvastatin allergisch zu sein, benachrichtigen Sie bitte sofort Ihren

Arzt. Allergische Reaktionen können sich folgendermaßen äußern:

Schwellungen des Gesichts oder des Nackens

lupusähnliches Syndrom (einhergehend mit Hautausschlag, Gelenkbeschwerden und Auswirkungen

auf die Blutzellen)

Muskel- und Gelenkschmerzen sowie Steifheit

Autoimmunkrankheit mit Beteiligung der Haut und der Muskulatur (Dermatomyositis)

Veränderungen des Blutbildes: Verringerung der Blutplättchenzahl, die sich durch blaue Flecken

und Nasenbluten äußern kann; Erhöhung der Anzahl einer bestimmten Art weißer Blutkörperchen

(Eosinophilie), Beschleunigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit

Entzündungen der Gelenke und Blutgefäße

juckender Hautausschlag

Lichtempfindlichkeit der Haut

Fieber

Gesichtsrötung, Atembeschwerden, allgemeines Krankheitsgefühl

5.

WIE IST Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg AUFZUBEWAHREN?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Durchdrückpackung und der Faltschachtel angegebenen

Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.

WEITERE INFORMATIONEN

Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg

enthält

Der Wirkstoff ist: Simvastatin

Jede Filmtablette enthält 80 mg Simvastatin.

Die sonstigen Bestandteile sind: Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Vorverkleisterte Maisstärke,

Butylhydroxyanisol, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Talkum, Hyprolose, Hypromellose, Titandioxid.

Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg

aussieht und Inhalt der Packung

Längliche, gewölbte, weiße Filmtabletten mit Kerbe.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg ist in Packungen mit 30, 50 oder 100 Filmtabletten erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

Hersteller

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Str. 3

89143 Blaubeuren

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im

August 2012

Versionscode: Z09

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 80 mg Simvastatin.

Jede Filmtablette enthält 596 mg Lactose.

Liste der sonstigen Bestandteile siehe 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Längliche, bikonvexe, weiße Filmtabletten mit einer Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

Zur Behandlung der primären Hypercholesterinämie oder kombinierten Hyperlipidämie,

begleitend zu einer Diät, wenn Diät und andere nicht pharmakologische Maßnahmen (z. B.

körperliches Training und Gewichtsabnahme) allein nicht ausreichen.

Zur Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie. Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg

Filmtabletten werden begleitend zu Diät und anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-

Apherese) angewandt oder wenn solche Maßnahmen nicht geeignet sind.

Kardiovaskuläre Prävention

Zur Senkung kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität bei Patienten mit manifester

atherosklerotischer Herzerkrankung oder Diabetes mellitus, deren Cholesterinwerte normal

oder erhöht sind. Begleitend zur Korrektur anderer Risikofaktoren und kardioprotektiver

Therapie (siehe 5.1).

4.2

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Der Dosierungsbereich ist 5 mg* - 80 mg Simvastatin pro Tag, oral als Einzeldosis am Abend.

Dosisanpassungen - falls erforderlich - sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen

durchgeführt werden, bis zu einem Maximum von 80 mg Simvastatin einmal täglich als

Einzeldosis am Abend. Die 80-mg-Dosis wird nur für Patienten mit schwerer

Hypercholesterinämie und hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen empfohlen.

* Für Dosierungen von 5 mg, 10 mg und 20 mg stehen Tabletten mit geeigneter Wirkstärke zur

Verfügung.

Hypercholesterinämie

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die er auch während der Therapie mit

Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg Filmtabletten fortsetzen sollte. Die übliche Anfangsdosis beträgt 10

mg - 20 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend. Patienten, deren LDL-Cholesterin

stark gesenkt werden soll (mehr als 45 %), können mit einer Dosis von 20 mg bis 40 mg Simvastatin

einmal täglich als Einzeldosis am Abend beginnen. Dosisanpassungen - falls erforderlich - sollten wie

oben beschrieben durchgeführt werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Basierend auf den Ergebnissen einer kontrollierten klinischen Studie beträgt die empfohlene Dosis

von Simvastatin entweder 40 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend eingenommen

oder 80 mg Simvastatin auf 3 Gaben pro Tag verteilt, d. h. 20 mg, 20 mg und 40 mg am Abend.

Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg Filmtabletten sollten bei diesen Patienten begleitend zu anderen

lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese), oder wenn solche Maßnahmen nicht zur Verfügung

stehen, angewendet werden.

Kardiovaskuläre Prävention

Die übliche Dosis von Simvastatin für Patienten mit hohem Risiko für eine koronare

Herzerkrankung (KHK, mit oder ohne Hyperlipidämie) beträgt 20 mg - 40 mg Simvastatin pro

Tag als Einzeldosis am Abend. Die medikamentöse Therapie kann gleichzeitig mit Diät und

körperlichem Training begonnen werden. Dosisanpassungen - falls erforderlich - sollten wie

oben beschrieben durchgeführt werden.

Gemeinsame Gabe mit anderen Arzneimitteln

Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg Filmtabletten sind allein oder zusammen mit Anionenaustauschern

wirksam. Die Einnahme von Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg Filmtabletten sollte mindestens 2

Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines Anionenaustauschers erfolgen.

Bei Patienten, die Ciclosporin, Danazol, Gemfibrozil, andere Fibrate (außer Fenofibrat) oder

lipidsenkende Dosen von Niacin (≥ 1 g/Tag; Nikotinsäure) gleichzeitig mit Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg Filmtabletten einnehmen, sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten

werden. Bei Patienten, die Amiodaron oder Verapamil gleichzeitig mit Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg

Filmtabletten einnehmen, sollte eine Dosis von 20 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden

(siehe 4.4 und 4.5.).

Anwendung bei Nierenfunktionsstörung

Für Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung ist in der Regel keine Dosisanpassung

erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30

ml/min) sollten Dosen über 10 mg pro Tag sorgfältig erwogen und, falls erforderlich, mit

Vorsicht verordnet werden.

Anwendung bei älteren Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren)

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Simvastatin bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht

untersucht. Daher werden Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg Filmtabletten nicht für die Anwendung bei

pädiatrischen Patienten empfohlen.

4.3

Gegenanzeigen

-

Überempfindlichkeit gegenüber Simvastatin oder einem der sonstigen Bestandteile

-

Aktive Lebererkrankung oder unklare andauernde Erhöhung der Serum-Transaminasen

-

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe 4.6)

-

Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Ketoconazol,

Fluconazol, Posaconazol, HIV-Protease-Inhibitoren [z. B. Nelfinavir], Erythromycin,

Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon) (siehe 4.5)

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myopathie/Rhabdomyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ruft Simvastatin gelegentlich eine Myopathie

hervor, die sich in Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche verbunden mit

Erhöhungen der Kreatinkinase (CK) (> das Zehnfache des oberen Normwertes) äußert.

Bisweilen manifestiert sich die Myopathie als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem

Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie, sehr selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko

einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht.

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist das Risiko für eine

Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig. Gemäß den klinischen Studien aus einer Datenbank,

in denen 41.050 Patienten mit Simvastatin behandelt wurden, davon 24.747 (etwa 60 %) über

mindestens 4 Jahre, betrug die Inzidenz für Myopathien etwa 0,02 %, 0,08 % bzw. 0,53 % bei

täglich 20, 40 bzw. 80 mg. In diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und

einige interagierende Arzneimittel waren ausgeschlossen.

Messungen der Kreatinkinase (CK)

Die Kreatinkinase sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen anderer

plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies eine Interpretation der

Werte erschwert. Wenn die Ausgangswerte der CK signifikant erhöht sind (> das Fünffache des

oberen Normwertes), sollte die Messung nach 5 - 7 Tagen wiederholt werden, um die

Ergebnisse zu bestätigen.

Vor Beginn der Therapie

Alle Patienten, die auf Simvastatin eingestellt werden oder deren Simvastatin-Dosis erhöht

wird, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare

Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht angebracht. Um einen

Ausgangswert als Referenz festzustellen, sollten in folgenden Situationen vor

Behandlungsbeginn Bestimmungen der CK durchgeführt werden:

-

ältere Patienten (> 70 Jahre alt)

-

Nierenfunktionsstörung

-

unbehandelte Hypothyreose

-

hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese

-

induzierte muskuläre Toxizität unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten in der

Anamnese

-

Alkoholmissbrauch

In solchen Fällen wird eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung empfohlen.

Die betroffenen Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Bei Patienten, bei denen

bereits eine Myopathie unter Behandlung mit Fibraten oder Statinen aufgetreten ist, sollte die

Behandlung mit einer anderen Substanz dieser Klasse nur mit Vorsicht begonnen werden. Wenn

die CK-Werte signifikant höher als der Ausgangswert sind (> das Fünffache des oberen

Normwertes), sollte nicht mit der Therapie begonnen werden.

Im Behandlungsverlauf

Wenn während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche oder Krämpfe

auftreten, sollten die CK-Werte bestimmt werden. Wenn die CK-Werte ohne körperliche

Anstrengung signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), ist die Therapie

abzusetzen. Sollte die muskuläre Symptomatik schwerwiegend sein und tägliche

Beeinträchtigungen verursachen, sollte ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen

werden, auch wenn die CK-Werte weniger als auf das Fünffache des oberen Normwertes erhöht

sind. Bei Verdachtsdiagnose einer Myopathie anderer Ursache sollte die Therapie abgesetzt

werden.

Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Werte auf den Ausgangswert zurückgehen, kann

die erneute Behandlung mit diesem Statin oder einem alternativen Statin in der jeweils

niedrigsten Dosis und bei engmaschiger Überwachung in Erwägung gezogen werden.

Die Therapie mit Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg Filmtabletten sollte einige Tage vor geplanten

chirurgischen Eingriffen sowie bei Eintritt eines akuten ernsten Krankheitsbildes bzw. Notwendigkeit

von chirurgischen Maßnahmen vorübergehend unterbrochen werden.

Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von

Arzneimittelwechselwirkungen (siehe auch 4.5)

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist signifikant erhöht bei gleichzeitiger

Anwendung von Simvastatin mit potenten Inhibitoren von CYP3A4 (wie z. B. Itraconazol,

Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-

Protease-Inhibitoren [z. B. Nelfinavir], Nefazodon) sowie mit Gemfibrozil, Ciclosporin und

Danazol (siehe 4.2).

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist ebenfalls erhöht bei gleichzeitiger

Anwendung mit anderen Fibraten, Niacin in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) oder bei

gleichzeitiger Therapie von Amiodaron oder Verapamil mit höheren Simvastatindosen (siehe 4.2

und 4.5). Auch bei Kombination von Diltiazem und 80 mg Simvastatin besteht ein leicht

erhöhtes Risiko. Das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, kann durch

die gleichzeitige Anwendung von Fusidinsäure und Statinen erhöht werden (siehe 4.5).

Folglich ist hinsichtlich der CYP3A4-Inhibitoren eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin

mit Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B.

Nelfinavir), Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon kontraindiziert (siehe

4.3 und 4.5). Falls eine Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol,

Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unabdingbar ist, muss die Therapie mit

Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden. Außerdem ist Vorsicht

angebracht, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren

kombiniert wird: Ciclosporin, Verapamil und Diltiazem (siehe 4.2 und 4.5) oder Voriconazol.

Der Genuss von Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit Simvastatin vermieden

werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Danazol, Ciclosporin, Gemfibrozil oder lipidsenkenden

Dosen von Niacin (≥ 1 g/Tag) sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht

überschritten werden. Die kombinierte Anwendung von Simvastatin und Gemfibrozil sollte

vermieden werden, sofern der Nutzen das erhöhte Risiko dieser Arzneimittelkombination nicht

überwiegt. Vor Gabe von anderen Fibraten (außer Fenofibrat), Niacin oder Ciclosporin mit 10

mg Simvastatin pro Tag sollte eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse erfolgen (siehe 4.2 und

4.5).

Bei der Verordnung von Fenofibrat mit Simvastatin ist Vorsicht angebracht, da jedes dieser

Arzneimittel bei Monotherapie eine Myopathie verursachen kann.

Die Kombination von Simvastatin in höheren Dosen als 20 mg pro Tag mit Amiodaron oder

Verapamil sollte vermieden werden, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer

Myopathie nicht überwiegt (siehe 4.2 und 4.5).

Patienten unter Fusidinsäure und Simvastatin sollten engmaschig überwacht werden, wenn die

Kombination nachweislich notwendig ist (siehe 4.5). Eine vorübergehende Unterbrechung der

Therapie mit Simvastatin kann in Betracht gezogen werden.

Wirkungen auf die Leber

Bei einigen erwachsenen Patienten, die Simvastatin erhielten, wurden in klinischen Studien

persistierende Erhöhungen (auf mehr als den dreifachen oberen Normwert) der Serum-

Transaminasen beobachtet. Nach Unterbrechung oder Beendigung der Therapie fielen die

Transaminasenwerte gewöhnlich wieder langsam auf die Ausgangswerte ab.

Leberfunktionstests werden vor Beginn der Behandlung empfohlen und danach, wenn klinisch

angezeigt. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 80 mg eingestellt wurden, sollte eine zusätzliche

Bestimmung vor der Dosiserhöhung, drei Monate nach Dosiserhöhung auf 80 mg und danach

regelmäßig (z. B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr erfolgen. Besondere Aufmerksamkeit sollte

denjenigen Patienten gelten, die erhöhte Transaminasen entwickeln; bei diesen Patienten sollten die

Bestimmungen umgehend wiederholt und dann häufiger durchgeführt werden. Wenn die

Transaminasenerhöhungen weiter fortschreiten, insbesondere wenn sie bis zum Dreifachen der oberen

Normgrenze ansteigen und persistieren, sollten Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg Filmtabletten

abgesetzt werden.

Das Arzneimittel sollte mit Vorsicht bei Patienten eingesetzt werden, die in erheblichem Maße

Alkohol zu sich nehmen.

Wie bei anderen Lipidsenkern wurden unter der Therapie mit Simvastatin mäßige Erhöhungen

der Serum-Transaminasen beobachtet (auf weniger als den dreifachen oberen Normwert).

Diese Abweichungen traten bald nach Beginn der Therapie mit Simvastatin auf, waren häufig

vorübergehend und nicht von irgendwelchen Symptomen begleitet; ein Abbruch der Therapie

war nicht erforderlich.

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine

interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden

können dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen

(Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient

eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei

manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus

haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert.

Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und

sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen

Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m

2

,

erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten

Laborwerte überwacht werden.

Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen

hereditären Galactoseintoleranz, Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten

dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei Monotherapie eine Myopathie

verursachen können.

Das Risiko einer Myopathie einschließlich einer Rhabdomyolyse ist während gemeinsamer

Gabe mit Fibraten und Niacin (Nikotinsäure; ≥ 1 g/Tag) erhöht. Mit Gemfibrozil besteht

außerdem eine pharmakokinetische Interaktion, die zu erhöhten Plasmakonzentrationen von

Simvastatin führt (siehe unter „Pharmakokinetische Wechselwirkungen“ sowie 4.2 und 4.4). Bei

gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat gibt es keine Anzeichen dafür, dass das

Myopathierisiko über die Summe der Risiken der jeweiligen Einzelsubstanzen hinausgeht. Für

andere Fibrate stehen keine adäquaten Daten zu Pharmakovigilanz oder Pharmakokinetik zur

Verfügung.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Empfehlungen zur Verschreibung interagierender Substanzen sind in der nachfolgenden

Tabelle zusammengefasst (weitere Informationen werden im Text gegeben; siehe auch 4.2,

4.3 und 4.4).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die mit einem erhöhten Risiko von

Myopathie/Rhabdomyolyse assoziiert sind

Interagierende Substanzen

Verschreibungs-

empfehlungen

Potente CYP3A4-Hemmer:

Itraconazol,

Ketoconazol

Fluconazol

Kontraindiziert mit

Simvastatin

Posaconazol

Erythromycin

Clarithromycin

Telithromycin

HIV-Protease-Hemmer (z. B.

Nelfinavir)

Nefazodone

Gemfibrozil

zu vermeiden – falls

erforderlich, darf eine

Tagesdosis von Simvastatin

10 mg nicht überschritten

werden

Ciclosporin

Danazol

Andere Fibrate (ausgenommen

Fenofibrat)

Niacin (

1 g/Tag)

eine Tagesdosis von 10 mg

Simvastatin darf nicht

überschritten werden

Amiodaron

Verapamil

eine Tagesdosis von 20 mg

Simvastatin darf nicht

überschritten werden

Diltiazem

eine Tagesdosis von 40 mg

Simvastatin darf nicht

überschritten werden

Fusidinsäure

Die Patienten sollten

engmaschig überwacht

werden. Eine

vorübergehende

Unterbrechung der Therapie

mit Simvastatin kann in

Betracht gezogen werden.

Grapefruitsaft

der Genuss von

Grapefruitsaft ist während

der Therapie mit Simvastatin

zu vermeiden

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Simvastatin

CYP3A4-Wechselwirkungen

Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Potente Inhibitoren von Cytochrom P450

3A4 erhöhen das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse durch die Erhöhung der

Konzentration der inhibitorischen Aktivität der HMG-CoA-Reduktase im Plasma während der

Therapie mit Simvastatin.

Zu diesen Inhibitoren zählen Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol,

Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir) und

Nefazodon. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol führte zu einer mehr als zehnfachen

Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure (aktiver Betahydroxysäure-Metabolit).

Telithromycin führte zu einer elffachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure.

Eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol,

Posaconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Erythromycin, Clarithromycin,

Telithromycin und Nefazodon ist daher kontraindiziert.

Falls eine Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol, Erythromycin,

Clarithromycin oder Telithromycin unabdingbar ist, muss die Therapie mit Simvastatin

während der Behandlungsdauer unterbrochen werden. Vorsicht ist angebracht, wenn

Simvastatin mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird:

Ciclosporin, Verapamil und Diltiazem (siehe 4.2 und 4.4) oder Voriconazol.

Ciclosporin

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse wird durch gleichzeitige Anwendung von

Ciclosporin insbesondere mit höheren Simvastatin-Dosen erhöht (siehe 4.2 und 4.4). Daher

sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht von Patienten überschritten werden, die

gleichzeitig Ciclosporin erhalten. Obwohl der Mechanismus noch nicht vollständig geklärt ist,

vergrößert Ciclosporin die AUC der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine

CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist.

Danazol

Das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse ist durch die gleichzeitige Anwendung von

Danazol mit höheren Dosen von Simvastatin erhöht (siehe 4.2 und 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil erhöht die AUC der Simvastatinsäure um das 1,9fache, möglicherweise aufgrund

einer Hemmung des Glukuronidierungsweges (siehe 4.2 und 4.4).

Amiodaron und Verapamil

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron

oder Verapamil und Simvastatin in höheren Dosen erhöht (siehe 4.4). In einer laufenden

klinischen Studie wurde bei 6 % der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron

einnahmen, über eine Myopathie berichtet.

Eine Analyse der verfügbaren Daten aus klinischen Studien zeigte eine ca. 1 %ige Inzidenz

einer Myopathie bei Patienten, die 40 mg oder 80 mg Simvastatin und Verapamil erhielten. In

einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Verapamil zu einer

2,3fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine

CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag

bei Kombination mit Amiodaron oder Verapamil nicht überschreiten, sofern der klinische

Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse nicht überwiegt.

Diltiazem

Eine Analyse der verfügbaren Daten aus klinischen Studien zeigte eine 1 %ige Inzidenz einer

Myopathie bei Patienten, die 80 mg Simvastatin und Diltiazem einnahmen. Unter einer

Dosierung von 40 mg Simvastatin wurde das Myopathierisiko nicht durch die gleichzeitige

Einnahme von Diltiazem erhöht (siehe 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie führte die

gleichzeitige Anwendung von Diltiazem zu einer 2,7fachen Erhöhung der Exposition mit der

Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die

Dosis von Simvastatin sollte daher 40 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht

überschreiten, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie und

Rhabdomyolyse nicht überwiegt.

Fusidinsäure

Das Risiko einer Myopathie kann durch die gleichzeitige Anwendung von Fusidinsäure und

Statinen, einschließlich Simvastatin, erhöht werden. Unter Simvastatin wurden Einzelfälle einer

Rhabdomyolyse berichtet. Eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit Simvastatin

kann in Betracht gezogen werden. Patienten unter Fusidinsäure und Simvastatin sollten

engmaschig überwacht werden, wenn die Gabe beider Arzneimittel nachweislich notwendig ist

(siehe Abschnitt 4.4).

Amlodipin

Eine Studie zur Pharmakokinetik zeigte, dass eine kombinierte Behandlung mit Amlodipin die

Maximalkonzentration (C

max

) und die Gesamtexposition (area under the concentration-time

curve, AUC) der aktiven Metabolite von Simvastatin um das 1,4fache bzw. 1,3fache erhöht,

ohne einen Einfluss auf den cholesterinsenkenden Effekt zu nehmen. Die klinische Bedeutung

dieser Wechselwirkung ist unbekannt.

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Genuss großer Mengen Grapefruitsaft (über 1

Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7fachen Erhöhung

der Exposition mit der Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen

und die Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9fachen Erhöhung. Der

Genuss von Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Simvastatin vermieden

werden.

Orale Antikoagulanzien

In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit

Patienten mit Hypercholesterinämie durchgeführt wurde, führte Simvastatin 20 mg - 40 mg/Tag

zu einer moderaten Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien vom Typ der Cumarin-Derivate.

Die Prothrombinzeit, angegeben in der International Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei

den Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene

Fälle von Erhöhungen der INR berichtet. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate

einnehmen, die Prothrombinzeit vor Beginn einer Therapie mit Simvastatin und anfangs in

häufigen Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu

verhindern. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit

anschließend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter Therapie mit

Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Simvastatin geändert oder Simvastatin

abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden. Die Therapie mit Simvastatin

wurde nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten, die keine

Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.

Wirkungen von Simvastatin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel.

Simvastatin übt keine inhibitorische Wirkung auf Cytochrom P450 3A4 aus. Daher wird auch

keine Wirkung von Simvastatin auf die Plasmakonzentrationen von über CYP 3A4

metabolisierten Substanzen erwartet.

4.6

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg Filmtabletten sind während der Schwangerschaft kontraindiziert

(siehe 4.3).

Die Sicherheit von Simvastatin bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Mit

Simvastatin wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit schwangeren Frauen

durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner

Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vor. Eine Analyse bisheriger Erfahrungen mit

ca. 200 Frauen, die versehentlich Simvastatin oder einen strukturverwandten HMG-CoA-

Reduktase-Inhibitor im ersten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte kein

erhöhtes Risiko für kongenitale Anomalien gegenüber der Gesamtpopulation. Diese Fallzahl

war statistisch ausreichend, um eine Risikoerhöhung um das 2,5fache oder mehr im Vergleich

zu der für eine Gesamtpopulation erwarteten Häufigkeit ausschließen zu können.

Obwohl es keine Anzeichen dafür gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei Kindern, deren

Mütter Simvastatin oder einen anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor eingenommen

hatten, von der in der Gesamtpopulation beobachteten abweicht, kann eine Behandlung der Mutter

mit Simvastatin beim Fetus die Spiegel der Mevalonsäure senken, welche als Vorstufe der

Cholesterinsynthese eine Rolle spielt. Da Atherosklerose eine chronische Erkrankung ist, sollte eine

Unterbrechung der lipidsenkenden Therapien während der Schwangerschaft im Allgemeinen kaum

Auswirkungen auf das mit der primären Hypercholesterinämie verbundene Langzeitrisiko haben.

Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg Filmtabletten dürfen daher nicht von Frauen eingenommen werden,

die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Die Behandlung

mit Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg Filmtabletten muss unterbrochen werden, bis die Schwangerschaft

beendet oder definitiv ausgeschlossen ist (siehe 4.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch

übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und aufgrund des Potentials für

schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei Säuglingen, dürfen Frauen, die Simvastatin-

ratiopharm

®

80 mg Filmtabletten einnehmen, ihre Kinder nicht stillen (siehe 4.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Simvastatin-ratiopharm

®

80 mg Filmtabletten haben keine oder zu vernachlässigende Auswirkungen

auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei der Teilnahme am

Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass nach

Markteinführung selten über Schwindel berichtet wurde.

4.8

Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der nachfolgend aufgeführten unerwünschten Ereignisse, die im Rahmen

klinischer Studien und/oder nach der Markteinführung berichtet wurden, wurden anhand einer

Bewertung der Inzidenzraten in groß angelegten, plazebokontrollierten, klinischen

Langzeitstudien wie HPS und 4S mit 20536 bzw. 4444 Patienten zugeordnet (siehe 5.1). In HPS

wurden nur Myalgie und Anstiege der Serum-Transaminasen und des CK-Wertes sowie

schwerwiegende Nebenwirkungen dokumentiert. In 4S wurden alle unten aufgelisteten

Ereignisse berichtet. Inzidenzraten, die für Simvastatin in diesen Studien denen von Plazebo

entsprachen oder darunter lagen, und ähnliche Spontanberichte über Ereignisse mit möglichem

Kausalzusammenhang zur Therapie wurden unter „selten“ eingeordnet.

In HPS (siehe 5.1) erhielten 20536 Patienten entweder 40 mg Simvastatin pro Tag (n = 10.269)

oder Plazebo (n = 10.267). Das Sicherheitsprofil der mit 40 mg Simvastatin behandelten

Patienten war über die mittlere Studiendauer von 5 Jahren mit dem der Plazebo-Gruppe

vergleichbar. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen

vergleichbar (Simvastatin-Gruppe 4,8 % vs. Plazebo-Gruppe 5,1 %). Myopathie trat bei

weniger als 0,1 % der mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten auf. Die Häufigkeit der

Transaminasenerhöhungen (auf mehr als den dreifachen oberen Normwert; bestätigt durch eine

Wiederholung des Tests) betrug 0,21 % (n = 21) bei den mit 40 mg Simvastatin behandelten

Patienten und 0,09 % (n = 9) bei den mit Plazebo behandelten Patienten.

Die Häufigkeiten der unerwünschten Ereignisse sind wie folgt angegeben:

Sehr häufig (> 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (>

1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der

verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten:

Anämie

Erkrankungen des Nervensystems:

Selten:

Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwindel, periphere Neuropathie, periphere

Polyneuropathie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Selten:

Obstipation, Bauchschmerzen, Flatulenz, Dyspepsie, Diarrhö, Übelkeit,

Erbrechen, Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten:

Hepatitis/Ikterus

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Selten:

Hautausschlag, Pruritus, Alopezie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Selten:

Myopathie, Rhabdomyolyse, die mit akutem Nierenversagen infolge von

Myoglobinurie assoziiert sein kann (siehe 4.4), Myalgie, Muskelkrämpfe,

Myositis, Polymyositis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Selten:

Asthenie

Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyndrom berichtet, das mit einem oder

mehreren der folgenden Symptome einherging: angioneurotisches Ödem, lupusähnliches

Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie,

Eosinophilie, Beschleunigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit, Arthritis und Arthralgie,

Urtikaria, Photosensitivität, Fieber, Gesichtsrötung, Dyspnoe und allgemeines

Krankheitsgefühl.

Untersuchungen:

Selten: Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT, AST,

-GT) (siehe 4.4 Wirkungen auf die

Leber), der alkalischen Phosphatase und der CK-Werte im Serum (siehe 4.4).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

- Schlafstörungen, wie Schlaflosigkeit und Alpträume

- Gedächtnisverlust

- Störung der Sexualfunktion

- Depressionen

- in Ausnahmefällen und besonders bei Langzeittherapie eine interstitielle Lungenkrankheit

(siehe Abschnitt 4.4)

-

Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von

Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m

2

, erhöhte Triglyzeridwerte,

bestehende Hypertonie).

4.9

Überdosierung

Einige Fälle von Überdosierung wurden bisher berichtet. Die höchste eingenommene Dosis

betrug 3,6 g Simvastatin. Bei keinem der Patienten kam es zu Folgeerscheinungen. Spezifische

Erfahrungen zur Behandlung von Überdosierungen mit Simvastatin liegen nicht vor. Im Fall

einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

ATC-Code: C10 AA01

Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zur entsprechenden

Betahydroxysäure hydrolysiert. Dieser Hauptmetabolit ist ein potenter Inhibitor der 3-Hydroxy-

3-methylglutaryl-Coenzym A(HMG-CoA)-Reduktase; hierbei handelt es sich um ein Enzym, das

einen frühen und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese des Cholesterins

(HMG-CoA zu Mevalonat) katalysiert.

Sowohl bei normalen als auch bei erhöhten Ausgangswerten führt Simvastatin zu einer Senkung

des LDL-Cholesterinspiegels. LDL entsteht aus VLDL und wird überwiegend über spezifische

LDL-Rezeptoren abgebaut. Der LDL-senkende Wirkmechanismus von Simvastatin beruht

wahrscheinlich sowohl auf der Abnahme der Konzentration von VLDL-Cholesterin als auch auf

einer Induktion von LDL-Rezeptoren, also sowohl auf einer verminderten Produktion als auch

auf einem verstärkten Abbau von LDL-Cholesterin. Die Konzentration von Apolipoprotein B

nimmt bei der Behandlung mit Simvastatin ebenfalls deutlich ab. Simvastatin bewirkt zudem

einen mäßigen Anstieg des HDL-Cholesterins sowie eine Abnahme der Triglyzeride im Plasma.

Insgesamt resultiert aus diesen Veränderungen eine Abnahme des Verhältnisses von Gesamt- zu

HDL-Cholesterin und LDL- zu HDL-Cholesterin.

Hohes Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) oder bestehende koronare Herzkrankheit

In der Heart Protection Study (HPS) wurden die Effekte einer Therapie mit Simvastatin an

20.536 Patienten (40-80 Jahre) mit oder ohne Hyperlipidämie, mit KHK, anderen

Gefäßverschlusskrankheiten oder Diabetes mellitus beurteilt. In dieser Studie erhielten über

eine mittlere Studiendauer von 5 Jahren 10.269 Patienten 40 mg Simvastatin pro Tag und

10.267 Patienten Plazebo. Bei Studienbeginn hatten 6.793 (33 %) Patienten LDL-

Cholesterinwerte unter 116 mg/dl; 5.063 (25 %) hatten Werte zwischen 116 mg/dl und 135

mg/dl; und 8.680 (42 %) hatten Werte über 135 mg/dl.

Die Therapie mit 40 mg Simvastatin pro Tag reduzierte im Vergleich zu Plazebo das

Gesamtmortalitätsrisiko signifikant (1.328 [12,9 %] mit Simvastatin behandelte Patienten vs.

1.507 [14,7 %] Patienten unter Plazebo; p = 0,0003), was auf einer Reduktion der KHK-

Mortalität um 18 % beruht (587 [5,7 %] vs. 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolute Risikoreduktion

1,2 %). Die Senkung der Mortalitätsrate nicht kardiovaskulärer Ursache war nicht statistisch

signifikant.

Simvastatin senkte ebenfalls das Risiko für schwere koronare Ereignisse (kombinierter

Endpunkt aus nicht letalem Myokardinfarkt oder Tod durch KHK) um 27 % (p < 0,0001).

Simvastatin reduzierte erforderliche gefäßchirurgische Eingriffe am Herzen (einschließlich

Bypass-OP oder perkutaner transluminaler koronarer Angioplastie) um 30 % (p < 0,0001)

sowie erforderliche periphere und andere nicht koronare revaskularisierende Eingriffe um 16 %

(p = 0,006). Simvastatin senkte das Risiko für Schlaganfälle um 25 % (p < 0,0001), was auf

einer Senkung des Risikos für ischämische Schlaganfälle um 30 % (p < 0,0001) beruht.

Zusätzlich senkte Simvastatin in der Subgruppe der Diabetiker das Risiko für die Entwicklung

makrovaskulärer Komplikationen einschließlich peripherer revaskularisierender Eingriffe

(chirurgischer Eingriff oder Angioplastie), Amputationen der unteren Extremitäten oder

Geschwüre an den Beinen um 21 % (p = 0,0293). Die Risikoreduktion durch Simvastatin war

für alle Subgruppen von Patienten vergleichbar, einschließlich Patienten ohne KHK aber mit

zerebrovaskulärer Erkrankung oder peripherer Gefäßerkrankung, Frauen und Männern, älteren

oder jüngeren Patienten als 70 Jahre bei Studienbeginn, mit und ohne Hypertonie, und auch

besonders jene mit Ausgangswerten von LDL-Cholesterin unter 3,0 mmol/l bei

Studieneinschluss.

In der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) wurde der Effekt einer Therapie mit

Simvastatin auf die Gesamtmortalität bei 4.444 Patienten mit koronarer Herzerkrankung

(KHK) sowie Gesamtcholesterinausgangswerten von 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l)

untersucht. In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten

Studie wurden Patienten mit Angina pectoris oder vorangegangenem Myokardinfarkt (MI) über

eine mittlere Behandlungsdauer von 5,4 Jahren mit Diät und Standardtherapie sowie entweder

Simvastatin 20-40 mg/Tag (n = 2.221) oder Plazebo (n = 2.223) therapiert. Simvastatin senkte

das Mortalitätsrisiko um 30 % (absolute Risikoreduktion 3,3 %). Das Risiko der KHK-

Mortalität wurde um 42 % (absolute Risikoreduktion 3,5 %) reduziert. Ebenfalls verminderte

Simvastatin das Risiko, ein schwerwiegendes koronares Ereignis (KHK-Mortalität oder im

Krankenhaus bestätigter und stummer nicht tödlicher MI) zu erleiden um 34 %. Des Weiteren

reduzierte Simvastatin das Risiko für tödliche oder nicht tödliche zerebrovaskuläre Ereignisse

(Schlaganfälle und transitorische ischämische Attacken) um 28 %. Hinsichtlich der nicht

kardiovaskulären Mortalität gab es zwischen den beiden Gruppen keinen statistisch

signifikanten Unterschied.

Primäre Hypercholesterinämie und gemischte Hypercholesterinämie

In Vergleichsstudien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Simvastatin an Patienten mit

Hypercholesterinämie führte eine Behandlung mit 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg Simvastatin

pro Tag zu mittleren Senkungen von LDL-Cholesterin um jeweils 30 %, 38 %, 41 % bzw. 47 %.

In Studien zur gemischten Hypercholesterinämie führte die Behandlung mit 40 mg und 80 mg

Simvastatin zu mittleren Senkungen der Triglyzeride um 28 % bzw. 33 % (Plazebo 2 %) und zu

mittleren Anstiegen von HDL-Cholesterin um 13 % bzw. 16 % (Plazebo 3 %).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Simvastatin, ein inaktives Lacton, wird in vivo schnell zur entsprechenden Betahydroxysäure,

einem potenten Hemmer der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert. Die Hydrolyse findet vor

allem in der Leber statt; im menschlichen Plasma verläuft sie sehr langsam.

Resorption

Beim Menschen wird Simvastatin gut resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-

Effekt in der Leber - abhängig vom Blutfluss in der Leber. Die Leber ist der primäre Wirkort der

aktiven Form. Die Verfügbarkeit der Betahydroxysäure nach einer oralen Simvastatindosis

betrug im systemischen Kreislauf weniger als 5 % der Dosis. Die maximalen

Inhibitorkonzentrationen im Plasma traten ca. 1-2 Stunden nach der Einnahme auf. Eine

gleichzeitige Nahrungsaufnahme hatte keinen Einfluss auf die Resorption.

Die Pharmakokinetik bei einmaliger und mehrfacher Gabe von Simvastatin zeigte, dass die

wiederholte Verabreichung des Arzneimittels nicht zu einer Akkumulation führt.

Verteilung

Simvastatin und sein aktiver Metabolit sind beim Menschen zu mehr als 95 % an

Plasmaproteine gebunden.

Elimination

Simvastatin ist ein Substrat von CYP 3A4 (siehe 4.3 und 4.5). Die im menschlichen Plasma

vorhandenen Hauptmetaboliten von Simvastatin umfassen die Betahydroxysäure sowie vier

weitere wirksame Metaboliten. Nach oraler Gabe radioaktiv markiertem Simvastatins an

Probanden wurden innerhalb von 96 Stunden 13 % der Radioaktivität im Urin und 60 % in den

Fäzes wiedergefunden.

Letztere Menge steht sowohl für resorbierte Anteile, die über die Galle ausgeschieden werden,

als auch für nicht resorbierte Substanz. Nach intravenöser Injektion des Betahydroxysäure-

Metaboliten betrug seine Halbwertszeit ca. 1,9 Stunden; nur durchschnittlich 0,3 % der i.v.-

Dosis wurden im Urin als Inhibitoren ausgeschieden.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Tierstudien zu Pharmakodynamik, Toxizität bei wiederholt

verabreichten Dosen, Genotoxizität und Kanzerogenität lassen sich keine Risiken für den

Patienten ableiten, die nicht aufgrund des pharmakologischen Mechanismus zu erwarten

wären. In den höchsten von Ratte und Kaninchen vertragenen Dosen rief Simvastatin keine

fetalen Missbildungen hervor und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität, Fortpflanzung oder

neonatale Entwicklung.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Kern

Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Vorverkleisterte Maisstärke, Butylhydroxyanisol,

Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Talkum.

Filmüberzug

Hyprolose, Hypromellose, Talkum, Titandioxid.

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Al-Blisterpackung

Packung mit 30 Tabletten

Packung mit 50 Tabletten

Packung mit 100 Tabletten

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine speziellen Hinweise.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8.

ZULASSUNGSNUMMER

63076.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 08. Februar 2008

10.

STAND DER INFORMATION

August 2012

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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