Simvastatin Heumann 20 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Simvastatin
Verfügbar ab:
Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG
ATC-Code:
C10AA01
INN (Internationale Bezeichnung):
simvastatin
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Simvastatin 20.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
58155.02.00

Page 1

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR ANWENDER

Simvastatin Heumann 20 mg Filmtabletten

Lesen

Sie

die

gesamte

Packungsbeilage

sorgfältig

durch,

bevor

Sie

mit

der

Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals

lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an

Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen

Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken,

wenden

Sie sich an Ihren Arzt oder

Apotheker.

Dies

gilt

auch

für

Nebenwirkungen,

nicht

dieser

Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Simvastatin Heumann und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Simvastatin Heumann beachten?

Wie ist Simvastatin Heumann einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Simvastatin Heumann aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

WAS IST SIMVASTATIN HEUMANN UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?

Simvastatin Heumann ist ein Arzneimittel zur Senkung erhöhter Cholesterinwerte.

Simvastatin

Heumann

enthält

Wirkstoff

Simvastatin.

Simvastatin

Heumann

senkt

Gesamtcholesterin, die Werte von „schlechtem“ LDL-Cholesterin und weiteren Fetten, den sog.

Triglyceriden, im Blut. Außerdem erhöht Simvastatin Heumann die Werte von „gutem“ HDL-

Cholesterin. Simvastatin Heumann gehört zur Klasse der als „Statine“ bezeichneten Arzneimittel,

welche die körpereigene Cholesterinproduktion in der Leber hemmen.

Cholesterin

eine

verschiedenen

Fettarten

Blut.

Gesamtcholesterin

besteht

hauptsächlich aus LDL- und HDL-Cholesterin.

LDL-Cholesterin

wird

häufig

„schlechtes“

Cholesterin

bezeichnet,

sich

Gefäßwänden von Adern (Arterien) ansammeln kann und dort Beläge (sogenannte Plaques) bildet.

Diese Plaques können letztendlich zu einer Verengung der Arterien führen. Diese Verengung kann

zu einer Durchblutungsstörung bis hin zum Gefäßverschluss von lebenswichtigen Organen wie

Herz oder Gehirn führen. Ein Gefäßverschluss kann einen Herzinfarkt oder Schlaganfall auslösen.

HDL-Cholesterin wird häufig als „gutes“ Cholesterin bezeichnet, da es dazu beiträgt, dass sich

„schlechtes“ Cholesterin nicht in den Arterien ansammeln kann und Herzerkrankungen vorbeugt.

Triglyceride sind andere Blutfette, die ebenfalls Ihr Risiko für Herzerkrankungen erhöhen können.

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Sie sollten Ihre cholesterinsenkende Diät während der Behandlung fortsetzen.

Simvastatin Heumann wird zusätzlich zu einer cholesterinsenkenden Diät angewendet,

wenn Sie:

erhöhte Cholesterinwerte im Blut (primäre Hypercholesterinämie) oder erhöhte Fettwerte im

Blut (gemischte Hyperlipidämie) haben.

an einer Erbkrankheit (homozygote familiäre Hypercholesterinämie) leiden, welche zu erhöhten

Cholesterinwerten im Blut führt. Sie erhalten evtl. weitere Behandlungen.

eine Herz-Kreislauf-Erkrankung (KHK – koronare Herzkrankheit) oder ein hohes Risiko für eine

Herz-Kreislauf-Erkrankung haben (weil Sie an Zuckerkrankheit leiden, schon einmal einen

Schlaganfall hatten oder eine andere Gefäßkrankheit haben). Simvastatin Heumann kann

lebensverlängernd wirken, indem es das Risiko für Herz-Kreislauf-Komplikationen vermindert,

ungeachtet der Höhe Ihrer Cholesterinwerte im Blut.

Meistens spürt man keine unmittelbaren Auswirkungen hoher Cholesterinwerte. Ihr Arzt kann die

Cholesterinwerte mit einem einfachen Bluttest messen. Gehen Sie regelmäßig zum Arzt, behalten

Sie Ihre Cholesterinwerte im Auge und besprechen Sie die Behandlungsziele mit Ihrem Arzt.

2.

WAS SOLLTEN SIE VOR DER EINNAHME VON SIMVASTATIN HEUMANN BEACHTEN?

Simvastatin Heumann darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Simvastatin oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind,

wenn Sie gegenwärtig an einer Lebererkrankung leiden,

wenn Sie schwanger sind oder stillen,

wenn Sie eines oder mehrere der folgenden Arzneimittel zeitgleich mit Simvastatin Heumann

einnehmen:

Arzneimittel

Behandlung

Pilzinfektionen

Wirkstoffen

Itraconazol,

Ketoconazol, Posaconazol oder Voriconazol

Antibiotika

Behandlung

Infektionen

Wirkstoffen

Erythromycin,

Clarithromycin oder Telithromycin

Arzneimittel zur Behandlung der Immunschwäche AIDS aus der Wirkstoffklasse der HIV-

Protease-Hemmer mit Wirkstoffen wie z. B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir

Arzneimittel

Behandlung

Hepatitis-C-Virusinfektionen

Wirkstoffen

Boceprevir oder Telaprevir

Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen mit dem Wirkstoff Nefazodon

Arzneimittel, die den Wirkstoff Cobicistat enthalten

Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin mit dem Wirkstoff Gemfibrozil

Arzneimittel zur Unterdrückung des Immunsystems (Immunsuppressiva) mit dem Wirkstoff

Ciclosporin, welche oft nach Organverpflanzungen (Organtransplantationen) eingesetzt

werden

Arzneimittel zur Behandlung von Wucherungen der Gebärmutterschleimhaut außerhalb der

Gebärmutter (Endometriose) mit dem Wirkstoff Danazol (ein synthetisches Hormon)

wenn Sie ein Arzneimittel mit Fusidinsäure (ein Medikament gegen bakterielle Infektionen)

einnehmen oder während der letzten 7 Tage eingenommen oder injiziert bekommen haben.

Kombination

Fusidinsäure

Simvastatin

Heumann

kann

schweren

Muskelproblemen führen (Rhabdomyolyse).

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Nehmen Sie nicht mehr als 40 mg Simvastatin Heumann ein, wenn Sie Arzneimittel mit dem

Wirkstoff

Lomitapid

(zur

Behandlung

einer

schweren

seltenen,

erblich

bedingten

Cholesterinstoffwechselerkrankung) einnehmen.

Fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie sich nicht sicher sind, ob eines Ihrer Arzneimittel zu dieser Liste

gehört.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Simvastatin Heumann einnehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt:

über alle Ihre gesundheitlichen Probleme und über Allergien.

wenn Sie in erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen.

wenn Sie eine Lebererkrankung in Ihrer Krankengeschichte haben. Simvastatin Heumann ist

möglicherweise nicht für Sie geeignet.

wenn Ihnen eine Operation bevorsteht, denn es kann erforderlich sein, die Behandlung mit

Simvastatin Heumann zeitweise zu unterbrechen.

wenn Sie asiatischer Abstammung sind, da für Sie eine andere Dosis geeignet sein könnte.

Ihr Arzt sollte Ihre Blutwerte vor Beginn der Behandlung untersuchen, aber auch während Sie

Simvastatin Heumann einnehmen, um Ihre Leberfunktion zu überprüfen, sofern Sie Anzeichen von

Leberproblemen haben. Ihr Arzt wird eventuell Ihre Blutwerte auch während der Behandlung

bestimmen, um Ihre Leberfunktion weiterhin zu überwachen.

Während der Behandlung mit Simvastatin Heumann wird Ihr Arzt Sie engmaschig überwachen,

wenn Sie eine Blutzuckererkrankung (Diabetes mellitus) haben oder das Risiko besteht, dass Sie

eine Blutzuckererkrankung entwickeln. Das Risiko, eine Blutzuckererkrankung

zu entwickeln,

besteht, wenn Sie erhöhte Blutzucker- und Blutfettwerte haben, übergewichtig sind und einen

hohen Blutdruck haben.

Sprechen Sie vor der Behandlung mit Simvastatin Heumann mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn

Sie an schwerwiegenden Atemproblemen leiden.

Wenn

Sie

unklare

Muskelschmerzen,

Empfindlichkeit

oder

Schwäche

der

Muskulatur

bemerken, wenden Sie sich bitte unverzüglich an Ihren Arzt. Dies ist erforderlich, da

Erkrankungen der Muskulatur in seltenen Fällen schwerwiegend sein können, was bis zu

einem Zerfall von Skelettmuskelzellen mit nachfolgendem Nierenversagen führen kann;

dabei kam es auch sehr selten zu Todesfällen.

Risiko

für

einen

Zerfall

Skelettmuskelzellen

erhöht

sich

steigender

Dosis

Simvastatin Heumann, insbesondere bei der 80-mg-Dosierung. Darüber hinaus besteht dieses

erhöhte Risiko bei Patienten:

die in erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen

mit Nierenfunktionsstörungen

mit Schilddrüsenerkrankungen

ab 65 Jahren

weiblichen Geschlechts

bereits

einmal

eine

Muskelerkrankung

unter

Behandlung

cholesterinsenkenden

Arzneimitteln, die man als Statine bezeichnet, oder unter Fibraten hatten

mit einer erblichen Muskelerkrankung oder mit einer erblichen Muskelerkrankung in der Familie

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Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn eine oder mehrere der genannten Erkrankungen bzw.

Umstände auf Sie zutreffen.

Informieren Sie ebenfalls Ihren Arzt oder Apotheker, wenn bei Ihnen anhaltende Muskelschwäche

auftritt.

Diagnose

Behandlung

dieses

Zustands

sind

möglicherweise

weitere

Untersuchungen und Arzneimittel notwendig.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei 10- bis 17-jährigen Jungen sowie bei Mädchen untersucht,

deren erste Menstruation (Regelblutung) mindestens 1 Jahr zurücklag (siehe Abschnitt 3. „Wie ist

Simvastatin Heumann einzunehmen?“). Simvastatin Heumann wurde nicht bei Kindern unter 10

Jahren untersucht. Weitere Auskünfte hierzu erteilt Ihnen Ihr Arzt.

Einnahme von Simvastatin Heumann zusammen mit anderen Arzneimitteln

Bitte

informieren

Ihren

Arzt,

wenn

eines

oder

mehrere

folgenden

Arzneimittel

einnehmen oder anwenden, kürzlich eingenommen oder angewendet haben oder beabsichtigen

einzunehmen

oder

anzuwenden,

denn

Einnahme

Simvastatin

Heumann mit

diesen

Arzneimitteln kann das Risiko für Erkrankungen der Muskulatur erhöhen (einige dieser Arzneimittel

wurden bereits oben unter „Simvastatin Heumann darf nicht eingenommen werden“ aufgezählt).

Arzneimittel zur Unterdrückung des Immunsystems (Immunsuppressiva) mit dem Wirkstoff

Ciclosporin, welche oft nach Organverpflanzungen (Organtransplantationen) eingesetzt werden

Arzneimittel zur Behandlung von Wucherungen der Gebärmutterschleimhaut außerhalb der

Gebärmutter (Endometriose) mit dem Wirkstoff Danazol (ein synthetisches Hormon)

Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen mit Wirkstoffen wie Itraconazol, Ketoconazol,

Fluconazol, Posaconazol oder Voriconazol

Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin mit Wirkstoffen aus der Klasse der Fibrate wie

Gemfibrozil und Bezafibrat

Arzneimittel zur Behandlung von bakteriellen Infektionen mit den Wirkstoffen Erythromycin,

Clarithromycin oder Telithromycin

Wenn Sie Fusidinsäure einnehmen müssen, um eine bakterielle Infektion zu behandeln,

müssen Sie die Einnahme von Simvastatin Heumann vorübergehend unterbrechen. Ihr Arzt

wird

Ihnen

mitteilen,

wann

sicher

ist,

Einnahme

Simvastatin

Heumann

fortzusetzen. Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin Heumann und Fusidinsäure kann

seltenen

Fällen

Muskelschwäche,

Muskelempfindlichkeit

oder

Muskelschmerzen

(Rhabdomyolyse) führen. Für weitere Informationen bezüglich Rhabdomyolyse siehe Abschnitt

Arzneimittel zur Behandlung der Immunschwäche AIDS aus der Wirkstoffklasse der HIV-

Protease-Hemmer mit Wirkstoffen wie z. B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir

Arzneimittel zur Behandlung von Hepatitis-C-Virusinfektionen mit den Wirkstoffen Boceprevir,

Telaprevir, Elbasvir oder Grazoprevir

Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen mit dem Wirkstoff Nefazodon

Arzneimittel mit dem Wirkstoff Cobicistat

Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen mit dem Wirkstoff Amiodaron

Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck, Schmerzen im Brustkorb bei Herzkrankheit

oder von anderen Herzerkrankungen mit den Wirkstoffen Verapamil, Diltiazem oder Amlodipin

Arzneimittel

Behandlung

einer

schweren

seltenen,

erblich

bedingten

Cholesterinstoffwechselerkrankung mit dem Wirkstoff Lomitapid

Arzneimittel zur Behandlung von Gicht mit dem Wirkstoff Colchicin

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Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden bzw. kürzlich

andere Arzneimittel angewendet haben, die nicht in der Aufzählung genannt sind, auch wenn es

sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt insbesondere, wenn Sie eines oder mehrere der folgenden

Arzneimittel einnehmen oder anwenden:

Arzneimittel zur Hemmung der Blutgerinnung mit Wirkstoffen wie Warfarin, Phenprocoumon

oder Acenocoumarol (Antikoagulanzien)

ein weiteres Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin aus der Gruppe der Fibrate mit dem

Wirkstoff Fenofibrat

ein weiteres Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin mit dem Wirkstoff Niacin

Arzneimittel zur Behandlung von Tuberkulose mit dem Wirkstoff Rifampicin

Teilen Sie ebenfalls Ihren behandelnden Ärzten bei der Verschreibung eines neuen Arzneimittels

mit, dass Sie Simvastatin Heumann einnehmen.

Einnahme von Simvastatin Heumann zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Grapefruitsaft enthält einen oder mehrere Bestandteile, welche die Verstoffwechselung einiger

Arzneimittel, einschließlich Simvastatin, verändern. Sie sollten den Genuss von Grapefruitsaft

vermeiden.

Schwangerschaft und Stillzeit

dürfen

Simvastatin

Heumann

nicht

einnehmen,

wenn

schwanger

sind,

eine

Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Wenn Sie während der Behandlung

mit Simvastatin Heumann schwanger werden, unterbrechen Sie die Behandlung sofort und teilen

Sie dies Ihrem Arzt mit.

Sie dürfen Simvastatin Heumann nicht einnehmen, wenn Sie stillen, da nicht bekannt ist, ob das

Arzneimittel in die Muttermilch übergeht.

Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wird nicht erwartet, dass Simvastatin Heumann die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass manchen Personen

nach der Einnahme von Simvastatin Heumann schwindelig wird. In diesen Fällen sollten Sie erst

dann wieder ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, wenn Sie sich wieder besser fühlen.

Simvastatin Heumann enthält Lactose

Bitte nehmen Sie Simvastatin Heumann erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen

bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

3.

WIE IST SIMVASTATIN HEUMANN EINZUNEHMEN?

Ihr Arzt wird Ihnen die für Sie geeignete Tablettenstärke entsprechend Ihrer Erkrankung, Ihrer

bisherigen Behandlung und Ihrer individuellen Risikofaktoren verordnen.

Page 6

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei

Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Während

Behandlung

Simvastatin

Heumann

sollten

eine

geeignete

cholesterinsenkende Diät einhalten.

Dosierung

Der Dosierungsbereich von Simvastatin reicht von 5 mg pro Tag bis 80 mg pro Tag.

Erwachsene

Die übliche Dosis beträgt zu Beginn der Behandlung entweder 10 mg Simvastatin pro Tag, 20 mg

Simvastatin pro Tag oder in einigen Fällen auch 40 mg Simvastatin pro Tag. Ihr Arzt kann die

Dosis nach mindestens 4 Wochen bis auf eine Höchstdosis von 80 mg Simvastatin pro Tag

erhöhen.

Nehmen Sie nicht mehr als 80 mg Simvastatin pro Tag ein.

Arzt

kann

auch

niedrigere

Dosierungen

verordnen,

insbesondere

wenn

bestimmte

Arzneimittel der oben angeführten Liste (siehe Abschnitt 2. „Einnahme von Simvastatin Heumann

zusammen mit anderen Arzneimitteln“) einnehmen oder wenn Sie an bestimmten Erkrankungen

der Nieren leiden.

Dosis

Simvastatin

wird

für

erwachsene

Patienten

stark

erhöhten

Cholesterinwerten

hohem

Risiko

für

Komplikationen

Zusammenhang

einer

Herzerkrankung empfohlen, die ihre Cholesterin-Zielwerte mit einer niedrigeren Dosis nicht erreicht

haben.

Kinder und Jugendliche

Die übliche empfohlene Dosis für Kinder (10 - 17 Jahre) beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg

Simvastatin pro Tag als Einzeldosis am Abend. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg

Simvastatin pro Tag.

Art und Dauer der Einnahme

Nehmen

Tablette

einem

Glas

Wasser

Abend

körpereigene

Cholesterinproduktion in der Leber hauptsächlich in der Nacht stattfindet).

Die Einnahme kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme erfolgen.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Nehmen Sie Simvastatin Heumann so lange wie vom Arzt verordnet ein.

Wenn Ihnen Ihr Arzt Simvastatin Heumann zur Einnahme mit einem weiteren Cholesterinsenker

mit dem Wirkstoff Colestyramin oder mit anderen Arzneimitteln, die Anionenaustauscher enthalten,

verordnet hat, nehmen Sie Simvastatin Heumann mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4

Stunden nach dem Anionenaustauscher ein.

Wenn Sie eine größere Menge von Simvastatin Heumann eingenommen haben, als Sie

sollten

wenden Sie sich an einen Arzt oder Apotheker.

Page 7

Wenn Sie die Einnahme von Simvastatin Heumann vergessen haben

nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben,

sondern setzen Sie die Behandlung am nächsten Tag zur gewohnten Zeit mit der Einnahme der

verordneten Dosis fort.

Wenn Sie die Einnahme von Simvastatin Heumann abbrechen

besprechen

weitere

Vorgehen

Ihrem

Arzt

oder

Apotheker,

denn

Ihre

Cholesterinwerte können wieder ansteigen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei

jedem auftreten müssen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Selten

kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen

Sehr selten

kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen

Nicht bekannt

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Folgende schwerwiegende Nebenwirkungen wurden selten berichtet:

Wenn eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen auftritt, nehmen Sie dieses

Arzneimittel nicht weiter ein, sondern wenden Sie sich umgehend an einen Arzt oder

begeben Sie sich in die Notaufnahme des nächstgelegenen Krankenhauses.

Erkrankung der Muskulatur mit Schmerzen, Empfindlichkeit, Schwäche oder Muskelkrämpfen.

Erkrankungen der Muskulatur können in seltenen Fällen schwerwiegend sein, was bis zu

einem Zerfall von Skelettmuskelzellen mit nachfolgendem Nierenversagen führen kann; dabei

kam es auch sehr selten zu Todesfällen.

Überempfindlichkeits- (allergische) Reaktionen mit:

Schwellungen von Gesicht, Zunge und Rachen, die Probleme beim Atmen oder Schlucken

verursachen können (Angioödem)

schweren Muskelschmerzen, gewöhnlich in den Schultern und im Beckenbereich

Ausschlag mit Schwäche der Gliedmaßen und der Nackenmuskulatur

Gelenkschmerzen oder -entzündung (Polymyalgia rheumatica)

Entzündung der Blutgefäße (Vaskulitis)

ungewöhnlichen

blauen

Flecken,

Ausschlägen

Schwellungen

Haut

(Dermatomyositis),

Hautausschlag

juckenden

Quaddeln

(Nesselsucht),

Lichtempfindlichkeit der Haut, Fieber, Hitzewallung

Atemnot (Dyspnoe) und Unwohlsein

Krankheitsbild mit Hautausschlag, Gelenkerkrankungen und Veränderungen des Blutbildes

(Lupus-ähnliches Krankheitsbild)

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Leberentzündung oder Gelbsucht mit den folgenden Beschwerden: Gelbfärbung von Haut und

Augen,

Juckreiz,

dunkler

Urin

oder

heller

Stuhl,

Müdigkeits-

oder

Schwächegefühl,

Appetitlosigkeit, Leberversagen (sehr selten)

Entzündung der Bauchspeicheldrüse, oft in Verbindung mit starken Bauchschmerzen

Folgende schwerwiegende Nebenwirkung wurde sehr selten berichtet:

eine schwere allergische Reaktion, die Probleme beim Atmen oder Schwindel verursacht

(Anaphylaxie)

Folgende Nebenwirkungen wurden ebenfalls selten berichtet:

erniedrigte Anzahl der roten Blutkörperchen (Blutarmut oder Anämie)

taubes Gefühl oder Schwäche in den Armen und Beinen

Kopfschmerzen, Missempfindungen, Schwindel

Verdauungsstörungen (Bauchschmerzen, Verstopfung, Blähungen, Verdauungsbeschwerden,

Durchfall, Übelkeit, Erbrechen)

Hautausschlag, Juckreiz, Haarausfall

Schwäche

Schlaflosigkeit (sehr selten)

Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens (sehr selten), Gedächtnisverlust, Verwirrung

folgenden

Nebenwirkungen

wurden

weiterhin

berichtet;

ihre

Häufigkeit

kann

jedoch

Grundlage der vorliegenden Daten nicht bestimmt werden (Häufigkeit nicht bekannt):

Erektionsstörung

Depression

Entzündung

Lungen,

Atemprobleme,

einschließlich

lange

andauerndem

Husten

und/oder Kurzatmigkeit oder Fieber, verursacht

Sehnenerkrankung, manchmal bis hin zu einem Sehnenriss

Mögliche Nebenwirkungen, die bei einigen Statinen (Arzneimittel des gleichen Typs) berichtet

wurden:

Schlafstörungen, einschließlich Alpträume

Störungen der Sexualfunktion

Blutzuckererkrankung

(Diabetes

mellitus):

Risiko

für

Entwicklung

einer

Blutzuckererkrankung wird größer, wenn Sie erhöhte Blutzucker- und Blutfettwerte haben,

übergewichtig

sind

einen

hohen

Blutdruck

haben.

Arzt

wird

während

Behandlung mit Simvastatin Heumann überwachen.

Muskelschmerzen,

Muskelempfindlichkeit

Druckschmerz)

oder

anhaltende

Muskelschwäche, mit Beschwerden, die auch nach Absetzen von Simvastatin Heumann nicht

abklingen (Häufigkeit nicht bekannt)

Laborwerte

wurden

Erhöhungen

einiger

Leberwerte

erhöhte

Werte

eines

Muskelenzyms

(Kreatinphosphokinase) festgestellt.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,

Abt.

Pharmakovigilanz,

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee

53175

Bonn,

Website:

www.bfarm.de,

Page 9

anzeigen.

Indem

Nebenwirkungen

melden,

können

dazu

beitragen,

dass

mehr

Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

WIE IST SIMVASTATIN HEUMANN AUFZUBEWAHREN?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der Blisterpackung bzw. dem

Etikett

HDPE-Flasche

nach

„Verwendbar

bis“

angegebenen

Verfallsdatum

nicht

mehr

verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu

entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6.

INHALT DER P ACKUNG UND

WEITERE INFORMATIONEN

Was Simvastatin Heumann enthält

Der Wirkstoff ist: Simvastatin.

Eine Filmtablette enthält 20 mg Simvastatin.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Lactose,

vorverkleisterte

Stärke

Mais,

mikrokristalline

Cellulose,

Talkum,

Hyprolose,

Hypromellose, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]; Antioxidans: Butylhydroxyanisol (E

320); Farbstoff: Titandioxid (E 171).

Wie Simvastatin Heumann aussieht und Inhalt der Packung

Simvastatin Heumann sind weiße, längliche, beidseitig gewölbte Filmtabletten. Sie haben auf einer

Seite eine Bruchrille und die Prägung „20“ und sind auf der anderen Seite glatt.

Simvastatin Heumann ist in Packungen mit 30, 50 und 100 Filmtabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

HEUMANN PHARMA

GmbH & Co. Generica KG

Südwestpark 50 90449 Nürnberg

E-Mail: info@heumann.de

Mitvertrieb:

Heunet Pharma GmbH

Südwestpark 50

90449 Nürnberg

Hersteller

HEUMANN PHARMA

GmbH & Co. Generica KG

Page 10

Südwestpark 50 · 90449 Nürnberg

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Januar 2019.

Verschreibungspflichtig

Seite 1

Fachinformation

Bezeichnung der Arzneimittel

Simvastatin Heumann 20 mg Filmtabletten

Simvastatin Heumann 30 mg Filmtabletten

Simvastatin Heumann 40 mg Filmtabletten

Simvastatin Heumann 60 mg Filmtabletten

Simvastatin Heumann 80 mg Filmtabletten

2.

Qualitative und quantitative Zus ammens etzung

Simvastatin Heumann 20 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 20 mg Simvastatin.

Sonstiger Bestandteil

mit bekannter Wirkung:

1 Filmtablette enthält 149 mg wasserfreie Lactose.

Simvastatin Heumann 30 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 30 mg Simvastatin.

Sonstiger Bestandteil

mit bekannter Wirkung:

1 Filmtablette enthält 223,53 mg wasserfreie Lactose.

Simvastatin Heumann 40 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 40 mg Simvastatin.

Sonstiger Bestandteil

mit bekannter Wirkung:

1 Filmtablette enthält 298 mg wasserfreie Lactose.

Simvastatin Heumann 60 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 60 mg Simvastatin.

Sonstiger Bestandteil

mit bekannter Wirkung:

1 Filmtablette enthält 447,06 mg wasserfreie Lactose.

Simvastatin Heumann 80 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 80 mg Simvastatin.

Sonstiger Bestandteil

mit bekannter Wirkung:

1 Filmtablette enthält 525,84 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

Da rre ic h u n g s fo rm

Seite 2

Filmtablette

Simvastatin Heumann 20/40 mg Filmtabletten

Weiße Filmtabletten, oblong, bikonvex, mit einseitiger Bruchrille und Prägung „20"

bzw. „40" auf dieser Seite, glatt auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Simvastatin Heumann 30/60 mg Filmtabletten

Weiße, längliche, bikonvexe Filmtabletten mit einer Bruchrille auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Simvastatin Heumann 80 mg Filmtabletten

Dunkelrosa, oblonge Filmtabletten mit einseitiger Bruchrille.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4.

Klinis che Angaben

4.1

Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

Zur Behandlung der primären oder gemischten Hyperlipidämie begleitend zu Diät,

wenn

Diät

andere

nicht-pharmakologische

Maßnahmen

(z. B.

körperliches

Training und Gewichtsabnahme) allein nicht ausreichen.

Behandlung

homozygoten

familiären

Hypercholesterinämie

(HoFH).

Simvastatin

Heumann

Filmtabletten

werden

begleitend

Diät

anderen

lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL[low density lipoprotein]-Apherese) angewandt

oder wenn solche Maßnahmen nicht geeignet sind.

Kardiovaskuläre Prävention

Zur Senkung kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität bei Patienten mit manifester

atherosklerotischer Herzerkrankung oder Diabetes mellitus, deren Cholesterinwerte

normal

oder

erhöht

sind.

Begleitend

Korrektur

anderer

Risikofaktoren

kardioprotektiver Therapie (siehe Abschnitt 5.1).

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Der Dosierungsbereich ist 5 mg – 80 mg Simvastatin pro Tag, oral als Einzeldosis

Abend.

Dosisanpassungen

falls

erforderlich

sollten

Abständen

mindestens 4 Wochen durchgeführt werden, bis zu einem Maximum von 80 mg

Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend. Die 80-mg-Dosis wird nur für

Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und hohem Risiko für kardiovaskuläre

Komplikationen empfohlen, die ihr Behandlungsziel mit einer niedrigeren Dosis nicht

erreicht haben, und wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die

potentiellen Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Hypercholesterinämie

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die er auch während

Seite 3

der Therapie mit Simvastatin fortsetzen sollte. Die übliche Anfangsdosis beträgt 10

mg bis 20 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend. Patienten, deren

LDL-Cholesterin stark gesenkt werden soll (mehr als 45 %), können mit einer Dosis

von 20 mg bis 40 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend beginnen.

Dosisanpassungen – falls erforderlich – sollten wie oben beschrieben durchgeführt

werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Basierend auf den Ergebnissen einer kontrollierten klinischen Studie beträgt die

empfohlene Anfangsdosis von Simvastatin 40 mg Simvastatin einmal täglich am

Abend eingenommen. Simvastatin Heumann sollte bei diesen Patienten begleitend

zu anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese) angewendet werden

oder auch unabhängig davon, wenn solche Maßnahmen nicht zur Verfügung stehen.

Bei Patienten, die gleichzeitig Lomitapid und Simvastatin einnehmen, darf eine Dosis

von 40 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4

und 4.5).

Kardiovaskuläre Prävention

Die übliche Dosis von Simvastatin für Patienten mit hohem Risiko für eine koronare

Herzerkrankung (KHK, mit oder ohne Hyperlipidämie) beträgt 20 mg bis 40 mg

Simvastatin pro Tag als Einzeldosis am Abend. Die medikamentöse Therapie kann

gleichzeitig

Diät

körperlichem

Training

begonnen

werden.

Dosisanpassungen – falls erforderlich – sollten wie oben beschrieben durchgeführt

werden.

Gemeinsame Gabe mit anderen Arzneimitteln

Simvastatin

allein

oder

zusammen

Anionenaustauschern

wirksam.

Einnahme von Simvastatin sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4

Stunden nach der Einnahme eines Anionenaustauschers erfolgen.

Patienten,

Simvastatin

gleichzeitig

Fibraten

Ausnahme

Gemfibrozil (siehe Abschnitt 4.3) oder Fenofibrat einnehmen, sollte eine Dosis von

10 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden. Bei Patienten, die Amiodaron,

Amlodipin, Verapamil, Diltiazem oder Arzneimittel, die Elbasvir oder Grazoprevir

enthalten, gleichzeitig mit Simvastatin einnehmen, sollte eine Dosis von 20 mg

Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Für Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion ist in der Regel keine

Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance

unter 30 ml/min) sollten Dosen über 10 mg pro Tag sorgfältig erwogen und, falls

erforderlich, mit Vorsicht verordnet werden.

Ältere Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

Die übliche empfohlene Dosis bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-

Seite 4

Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche, im Alter

zwischen

Jahren) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend. Kinder

Jugendliche

sollten

Beginn

Therapie

Simvastatin

eine

cholesterinsenkende Diät einhalten, die auch während der Therapie mit Simvastatin

fortgesetzt werden sollte.

Der empfohlene Dosierungsbereich liegt bei 10 – 40 mg Simvastatin pro Tag; die

empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg pro Tag. Die jeweilige Dosis ist individuell

gemäß den Empfehlungen zur Behandlung von Kindern dem jeweiligen empfohlenen

Therapieziel anzupassen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Dosisanpassungen sollten

in Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden.

Die Erfahrung mit Simvastatin bei Kindern im vorpubertären Alter ist begrenzt.

Art der Anwendung

Simvastatin Heumann Filmtabletten sollen unzerkaut und mit reichlich Flüssigkeit

(ca. 1 Glas Wasser) am Abend eingenommen werden.

Die Filmtabletten können entweder auf nüchternen Magen oder mit der Mahlzeit

eingenommen werden.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit

gegen

Wirkstoff

oder

einen

Abschnitt

genannten sonstigen Bestandteile.

Aktive

Lebererkrankung

oder

unklare

andauernde

Erhöhung

Serum-

Transaminasen.

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Gleichzeitige

Anwendung

potenten

CYP3A4-Inhibitoren

(Substanzen,

welche die AUC mindestens um ca. das 5-Fache erhöhen) (z. B. Itraconazol,

Ketoconazol,

Posaconazol,

Voriconazol,

HIV-Protease-Inhibitoren

Nelfinavir], Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin

und Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten) (siehe Abschnitte 4.4

und 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Ciclosporin oder Danazol (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Lomitapid und Simvastatin in Dosen von mehr als

40 mg bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (siehe

Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myopathie/Rhabdomyolyse

andere

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

ruft

Simvastatin

gelegentlich

eine

Myopathie hervor, die sich in Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche,

verbunden mit Erhöhungen der Kreatinkinase (CK) (> das Zehnfache des oberen

Normwertes) äußert. Bisweilen manifestiert sich die Myopathie als Rhabdomyolyse

mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie, sehr selten mit

tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-

Inhibitoraktivität im Plasma erhöht (d. h. erhöhte Simvastatin- und Simvastatinsäure-

Plasmaspiegel), die zum Teil auf mögliche Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Seite 5

zurückzuführen

ist,

Metabolismus

Simvastatin

und/oder

Stoffwechselwege über Transporterproteine beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.5).

Risiko

für

eine

Myopathie/Rhabdomyolyse

für

andere

HMG-CoA-

Reduktase-Inhibitoren

dosisabhängig.

einer

Datenbank

für

klinische

Studien

wurden 41.413 Patienten erfasst, die mit Simvastatin behandelt wurden, darunter

24.747

(ca.

Studien

einer

medianen

Beobachtungsdauer

mindestens 4 Jahren. Die Myopathiehäufigkeit lag annähernd bei 0,03 % unter

20 mg, bei 0,08 % unter 40 mg und bei 0,61 % unter 80 mg Simvastatin pro Tag. In

diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende

Arzneimittel wurden ausgeschlossen.

einer

klinischen

Studie

erhielten

Patienten

einem

Myokardinfarkt

Vorgeschichte 80 mg Simvastatin pro Tag (mittlere Beobachtungsdauer 6,7 Jahre).

Die Myopathiehäufigkeit lag bei ca. 1,0 % im Vergleich zu 0,02 % bei Patienten unter

20 mg pro Tag. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr

der Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag jeweils bei ca.

0,1 % (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Das Myopathierisiko ist für Patienten unter 80 mg Simvastatin Tagesdosierung im

Vergleich

anderen

Statin-basierten

Therapien

ähnlicher

LDL-senkender

Wirksamkeit größer. Demzufolge sollte die 80-mg-Simvastatin-Tagesdosierung nur

Patienten

schwerer

Hypercholesterinämie

hohem

Risiko

für

kardiovaskuläre

Komplikationen

gegeben

werden,

Behandlungsziel

niedrigeren Dosierungen nicht erreicht haben, und wenn der zu erwartende Nutzen

die potentiellen Risiken übersteigt. Patienten, die 80 mg Simvastatin als Tagesdosis

einnehmen

zusätzlich

anderes,

damit

wechselwirkendes

Arzneimittel

benötigen, sollten auf eine niedrigere Simvastatin-Dosis oder auf eine alternative

Statin-Therapie

eingestellt

werden,

welche

geringeres

Potential

für

Arzneimittelwechselwirkungen

(siehe

nachfolgend

unter

Maßnahmen

zur

Verringerung

des

Myopathierisikos

aufgrund

von

Arzneimittelwechselwirkungen

sowie die Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen

Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (Immune-Mediated

Necrotizing Myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM

sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-

Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.

Im Rahmen einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9 Jahre), bei der

Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko mit Simvastatin 40 mg/Tag behandelt

wurden, lag die Inzidenz für Myopathien bei nicht-chinesischen Patienten (n = 7.367)

bei ca. 0,05 % im Vergleich zu 0,24 % bei chinesischen Patienten (n = 5.468).

Obwohl im Rahmen dieser klinischen Studie ausschließlich chinesische Patienten als

einzige asiatische Population untersucht und ausgewertet wurden, sollte Simvastatin

generell

Vorsicht

asiatischen

Patienten

niedrigsten

erforderlichen Dosis verordnet werden.

Reduzierte Funktion von Transporterproteinen

Seite 6

verminderte

Funktion

hepatischen

OATP-Transporterproteins

kann

systemische Exposition von Simvastatinsäure sowie das Risiko für Myopathie und

Rhabdomyolyse

erhöhen.

verminderte

Funktion

kann

Ergebnis

einer

Hemmung durch interagierende Arzneimittel (z. B. Ciclosporin) entstehen oder bei

Patienten auftreten, die Träger des SLC01B1 c.521T>C-Genotyps sind.

Patienten, die das Allel c.521T>C des SLC01B1-Gens tragen, das ein weniger

aktives OATP1B1-Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Exposition von

Simvastatinsäure

sowie

erhöhtes

Myopathierisiko.

Risiko

einer

durch

hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im

Allgemeinen bei 1 %. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit

80 mg behandelte Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein 15

%iges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei

Trägern

heterozygoten

C-Allels

(CT)

liegt.

Patienten

häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein Risiko von 0,3 % (siehe Abschnitt

5.2). Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung bezüglich des Vorliegens des C-

Allels

Teil

Nutzen-Risiko-Bewertung

einzelnen

Patienten

einer

Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen sowie hohe Dosen bei

identifizierten Trägern des CC-Genotyps vermieden werden. Die Abwesenheit dieses

Gens bei der Genotypisierung schließt allerdings nicht aus, dass eine Myopathie

auftreten kann.

Messungen der Kreatinkinase (CK)

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen

anderer plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies eine

Interpretation der Werte erschwert. Wenn die Ausgangswerte der CK signifikant

erhöht sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), sollte die Messung nach 5 –

7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Vor Beginn der Therapie

Alle Patienten, die auf Simvastatin eingestellt werden oder deren Simvastatin-Dosis

erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert

werden,

unklare

Muskelschmerzen,

-empfindlichkeit

oder

-schwäche

umgehend

mitzuteilen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht angebracht.

Um einen Ausgangswert als Referenz festzustellen, sollten in folgenden Situationen

vor Behandlungsbeginn Bestimmungen der CK durchgeführt werden:

ältere Patienten (≥ 65 Jahre alt)

weibliche Patienten

Nierenfunktionsstörung

unbehandelte Hypothyreose

hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese

muskuläre Symptomatik unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten in der

Anamnese

Alkoholmissbrauch

In solchen Fällen wird eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung

empfohlen. Die betroffenen Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Bei

Patienten, bei denen bereits eine Myopathie unter Behandlung mit Fibraten oder

Statinen aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit einer anderen Substanz dieser

Klasse nur mit Vorsicht begonnen werden. Wenn die CK-Werte signifikant höher als

Seite 7

der Ausgangswert sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), sollte nicht mit

der Therapie begonnen werden.

Im Behandlungsverlauf

Wenn während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche oder

Krämpfe auftreten, sollten die CK-Werte bestimmt werden. Wenn die CK-Werte

ohne körperliche Anstrengung signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen

Normwertes),

Therapie

abzusetzen.

Sollte

muskuläre

Symptomatik

schwerwiegend sein und Beeinträchtigungen verursachen, sollte ein Absetzen der

Behandlung in Erwägung gezogen werden, auch wenn die CK-Werte auf weniger als

das Fünffache des oberen Normwertes erhöht sind. Bei Verdachtsdiagnose einer

Myopathie anderer Ursache sollte die Therapie abgesetzt werden.

Wenn

Symptome

verschwinden

CK-Werte

Ausgangswert

zurückgehen, kann die erneute Behandlung mit diesem Statin oder mit einem

alternativen

Statin

jeweils

niedrigsten

Dosis

engmaschiger

Überwachung in Erwägung gezogen werden.

Eine erhöhte Myopathierate wurde bei Patienten beobachtet, die auf die 80-mg-Dosis

eingestellt

wurden

(siehe

Abschnitt

5.1).

wird

empfohlen,

CK-Werte

regelmäßig

überwachen,

Identifizierung

Myopathien

ohne

klinische Symptome von Nutzen sein könnte. Eine derartige Überwachung kann

jedoch eine Myopathie nicht mit Gewissheit verhindern.

Therapie

Simvastatin

sollte

einige

Tage

geplanten

chirurgischen

Eingriffen

sowie

Eintritt

eines

akuten

ernsten

Krankheitsbildes

bzw.

Notwendigkeit von chirurgischen Maßnahmen vorübergehend unterbrochen werden.

Maßnahmen

zur

Verringerung

des

Myopathierisikos

aufgrund

von

Arzneimittelwechselwirkungen (siehe auch Abschnitt 4.5)

Risiko

einer

Myopathie

Rhabdomyolyse

signifikant

erhöht

gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit potenten Inhibitoren von CYP3A4 (wie

z. B.

Itraconazol,

Ketoconazol,

Posaconazol,

Voriconazol,

Erythromycin,

Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir,

Telaprevir,

Nefazodon

Arzneimittel,

Cobicistat

enthalten)

sowie

Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol. Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin

Heumann mit Arzneimitteln mit diesen Wirkstoffen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt

4.3).

Risiko

einer

Myopathie

Rhabdomyolyse

ebenfalls

erhöht

gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem mit

bestimmten Simvastatin-Dosen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Bei Patienten mit

homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) kann dieses Risiko durch die

gemeinsame Anwendung von Simvastatin mit Lomitapid erhöht sein (siehe Abschnitt

4.5).

Folglich ist hinsichtlich der CYP3A4-Inhibitoren eine gleichzeitige Anwendung von

Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-

Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin,

Telithromycin, Nefazodon und Arzneimitteln, die Cobicistat enthalten, kontraindiziert

(siehe

Abschnitte

4.5).

Falls

eine

Behandlung

potenten

CYP3A4-

Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC mindestens um ca. das 5-Fache erhöhen)

Seite 8

unabdingbar ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer

unterbrochen werden (und die Anwendung eines alternativen Statins in Erwägung

gezogen

werden).

Außerdem

Vorsicht

angebracht,

wenn

Simvastatin

bestimmten

anderen

weniger

potenten

CYP3A4-Inhibitoren

kombiniert

wird:

Fluconazol, Verapamil und Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Genuss von

Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit Simvastatin vermieden werden.

gleichzeitige

Anwendung von Simvastatin mit Gemfibrozil ist kontraindiziert

(siehe

Abschnitt

4.3).

Aufgrund

eines

erhöhten

Risikos

einer

Myopathie

Rhabdomyolyse sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag bei gleichzeitiger

Behandlung mit anderen Fibraten mit Ausnahme von Fenofibrat nicht überschritten

werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Bei der Verordnung von Fenofibrat mit Simvastatin ist Vorsicht angebracht, da jedes

dieser Arzneimittel bei Monotherapie eine Myopathie verursachen kann.

Simvastatin darf nicht zusammen mit systemischen Arzneimittelformulierungen von

Fusidinsäure oder innerhalb von 7 Tagen nach Beendigung einer Fusidinsäure-

Behandlung eingesetzt werden. Sofern die systemische Gabe von Fusidinsäure als

essentiell

erachtet

wird,

Statin-Behandlung

während

gesamten

Behandlungsdauer

Fusidinsäure

abzusetzen.

liegen

Berichte

über

Rhabdomyolyse

einigen

Fällen

Todesfolge)

Patienten

vor,

Fusidinsäure und Statine in Kombination erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.5). Die

Patienten

sollten

darüber

informiert

werden,

sich

umgehend

einen

Arzt

wenden,

wenn

Anzeichen

Muskelschwäche,

-schmerzen

oder

empfindlichkeit bemerken.

Die Statin-Therapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt

werden. Sofern in Ausnahmefällen eine längere systemische Gabe von Fusidinsäure

notwendig ist, wie z. B. zur Behandlung von schweren Infektionen, sollte eine

gemeinsame

Gabe

Simvastatin

Fusidinsäure

Einzelfall

unter

engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Kombination

Simvastatin

höheren

Dosen

20 mg

Amiodaron,

Amlodipin,

Verapamil

oder

Diltiazem

sollte

vermieden

werden.

Patienten

homozygoter

familiärer

Hypercholesterinämie

(HoFH)

gemeinsame

Anwendung

Simvastatin

Dosen

mehr

Lomitapid zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Patienten, die Simvastatin vor allem in hohen Dosierungen gleichzeitig mit anderen

Arzneimitteln einnehmen, die bei therapeutischer Dosierung moderate CYP3A4-

Inhibitoren sind, könnten ein erhöhtes Myopathierisiko haben. Sofern Simvastatin

gleichzeitig mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor (Substanzen, welche die AUC

um ca. das 2- bis 5-Fache erhöhen) gegeben wird, kann eine Dosisanpassung

erforderlich sein. Bei bestimmten moderaten CYP3A4-Inhibitoren, wie z. B. Diltiazem,

wird

empfohlen

eine

Tageshöchstdosis

Simvastatin

nicht

überschreiten (siehe Abschnitt 4.2).

Simvastatin ist ein Substrat des Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP – „Breast

Cancer Resistant Protein“)-Efflux-Transporters. Die gemeinsame Anwendung mit

Seite 9

Arzneimitteln aus der Klasse der BCRP-Inhibitoren (z. B. Elbasvir und Grazoprevir)

kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und somit zu einem

erhöhten Myopathierisiko führen. Demzufolge sollte in Abhängigkeit der verordneten

Dosis eine Dosisanpassung von Simvastatin erwogen werden. Die gemeinsame

Anwendung von Elbasvir und Grazoprevir mit Simvastatin wurde nicht untersucht.

Jedoch sollte eine Tageshöchstdosis von 20 mg Simvastatin bei Patienten, die

gleichzeitig

Arzneimittel

mit

den

Wirkstoffen

Elbasvir

oder

Grazoprevir

erhalten, nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Kombination von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern und Niacin (Nicotinsäure) in

lipidsenkenden

Dosen

(≥

g/Tag)

wurde

selten

auftretenden

Fällen

Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht; die alleinige Gabe jeder dieser

Einzelsubstanzen kann bereits eine Myopathie auslösen.

Im Rahmen einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9 Jahre) bei

Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko und gut eingestellten LDL-C-Spiegeln,

die Simvastatin 40 mg/Tag mit oder ohne Ezetimib 10 mg erhielten, wurde durch

Zugabe

Niacin

(Nicotinsäure)

lipidsenkenden

Dosen

(≥

g/Tag)

kein

zusätzlicher Nutzen im Hinblick auf das kardiovaskuläre Outcome beobachtet. Ärzte,

eine

Kombinationstherapie

Simvastatin

Niacin

(Nicotinsäure)

lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) in Erwägung ziehen, sollten demzufolge eine

sorgfältige

Nutzen-Risiko-Analyse

durchführen

Patienten

sorgfältig

jegliche Anzeichen und Symptome von Schmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche

der Muskulatur überwachen, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung

sowie bei Dosiserhöhung einer oder beider Einzelsubstanzen.

Außerdem

dieser Studie die Inzidenz für Myopathien bei chinesischen

Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg bei ca.

0,24 % im Vergleich zu 1,24 % bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg

oder Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg, die zusätzlich mit Nicotinsäure/Laropiprant

2.000 mg/40 mg mit veränderter Wirkstofffreisetzung behandelt wurden. Obwohl im

Rahmen dieser klinischen Studie ausschließlich chinesische Patienten als einzige

asiatische Population untersucht und ausgewertet wurden, und die Inzidenz für

Myopathien bei chinesischen im Vergleich zu nicht-chinesischen Patienten höher ist,

wird die gemeinsame Anwendung von Simvastatin mit lipidsenkenden Dosen (≥ 1

g/Tag) von Niacin (Nicotinsäure) generell bei asiatischen Patienten nicht empfohlen.

Der Wirkstoff Acipimox ist strukturell mit Niacin verwandt. Obwohl Acipimox nicht

untersucht wurde, könnten die Risiken für myotoxische Effekte ähnlich wie bei Niacin

sein.

Wirkungen auf die Leber

Bei einigen erwachsenen Patienten, die Simvastatin erhielten, wurden in klinischen

Studien persistierende Erhöhungen (auf mehr als den dreifachen oberen Normwert)

der Serum-Transaminasen beobachtet. Nach Unterbrechung oder Beendigung der

Therapie

fielen

Transaminasenwerte

gewöhnlich

wieder

langsam

Ausgangswerte ab.

Leberfunktionstests werden vor Beginn der Behandlung empfohlen und danach,

wenn klinisch angezeigt. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 80 mg eingestellt

wurden, sollte eine zusätzliche Bestimmung vor der Dosiserhöhung, drei Monate

Seite 10

nach Dosiserhöhung auf 80 mg und danach regelmäßig (z. B. halbjährlich) im ersten

Behandlungsjahr erfolgen. Besondere Aufmerksamkeit sollte denjenigen Patienten

gelten, die erhöhte Transaminasen entwickeln; bei diesen Patienten sollten die

Bestimmungen umgehend wiederholt und dann häufiger durchgeführt werden. Wenn

die Transaminasenerhöhungen weiter fortschreiten, insbesondere wenn sie bis zum

Dreifachen der oberen Normgrenze ansteigen und persistieren, sollte Simvastatin

abgesetzt werden. Es sollte beachtet werden, dass ALT aus dem Muskelgewebe

freigesetzt werden kann. Daher kann ein Anstieg von ALT mit CK ein Hinweis auf

eine Myopathie sein (siehe vorher unter Myopathie/Rhabdomyolyse).

Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die Statine einschließlich Simvastatin

einnahmen, selten über Leberversagen mit teils tödlichem Ausgang berichtet. Sofern

während der Behandlung mit Simvastatin schwerwiegende Beeinträchtigungen der

Leber mit entsprechender klinischer Symptomatik und/oder Hyperbilirubinämie oder

Ikterus auftreten, muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden. Wenn

keine andere Ursache feststellbar ist, darf die Behandlung mit Simvastatin nicht

fortgesetzt werden.

Arzneimittel

sollte

Vorsicht

Patienten

eingesetzt

werden,

erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen.

Wie bei anderen Lipidsenkern wurden unter der Therapie mit Simvastatin mäßige

Erhöhungen der Serum-Transaminasen beobachtet (auf weniger als den dreifachen

oberen Normwert). Diese Abweichungen traten bald nach Beginn der Therapie mit

Simvastatin

auf,

waren

häufig

vorübergehend

nicht

irgendwelchen

Symptomen begleitet; ein Abbruch der Therapie war nicht erforderlich.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel

erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines

zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die

eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der

Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht

zu einem Abbruch der Statin-Behandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen

Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI >

30 kg/m

, erhöhte Triglyceridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf

die relevanten Laborwerte überwacht werden.

Interstitielle Lungenkrankheit

einigen

Statinen,

einschließlich

Simvastatin,

wurden,

besonders

Langzeittherapie, Fälle einer interstitiellen Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt

4.8).

auftretenden

Beschwerden

können

dabei

Dyspnoe,

nicht-produktiven

Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung, Gewichtsverlust und

Fieber)

einschließen.

Wenn

vermutet

wird,

dass

Patient

eine

interstitielle

Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statin-Therapie abgebrochen werden.

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

Sicherheit

Wirksamkeit

Simvastatin

Patienten

heterozygoter

familiärer Hypercholesterinämie im Alter zwischen 10 und 17 Jahren wurden in einer

kontrollierten klinischen Studie bei heranwachsenden Jungen, Tanner-Stadium II und

darüber, sowie bei Mädchen, mindestens 1 Jahr nach der Menarche, untersucht. Die

mit Simvastatin behandelten Patienten wiesen ein Nebenwirkungsprofil auf, das im

Seite 11

Allgemeinen

Profil

Placebo

behandelten

Patienten

entsprach.

Dosierungen über 40 mg wurden an dieser Population nicht untersucht. In

dieser limitierten kontrollierten Studie gab es keine Anzeichen für Auswirkungen auf

das Größenwachstum oder die sexuelle Entwicklung bei heranwachsenden Jungen

Mädchen,

ebenso

wenig

wurden

Veränderungen

Dauer

Menstruationszyklus bei Mädchen beobachtet (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.1).

Heranwachsende Mädchen sollten für die Dauer der Therapie mit Simvastatin auf

geeignete Verhütungsmethoden hingewiesen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht über eine

Behandlungsdauer

über

Wochen

untersucht.

Langzeitauswirkungen

physische,

intellektuelle

sexuelle

Entwicklung

sind

derzeit

nicht

bekannt.

Simvastatin wurde weder bei Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären

Kindern und Mädchen vor der Menarche untersucht.

Sonstiger Bestandteil

Diese

Arzneimittel

enthalten

Lactose.

Patienten

seltenen

hereditären

Galactose-Intoleranz,

völligem

Lactase-Mangel

oder

Glucose-Galactose-

Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mehrere Mechanismen können zu potentiellen Wechselwirkungen mit HMG-Co-A

Reduktase-Inhibitoren

beitragen.

Arzneimittel

oder

pflanzliche

Präparate,

bestimmte Enzyme (z. B. CYP3A4) und/oder Transporterproteine (z. B. OATP1B)

hemmen, können die Plasmaspiegel von Simvastatin und Simvastatinsäure erhöhen

und dadurch zu einem erhöhten Myopathie-/Rhabdomyolyserisiko führen.

Weitere

Informationen

hinsichtlich

potentieller

Wechselwirkungen

mit

Simvastatin

und/oder

mögliche

Auswirkungen

auf

Enzyme

oder

Transporterproteine sowie möglicher Dosis- oder Therapieanpassungen sind

den

jeweiligen

Fachinformationen

von

allen

gemeinsam

angewendeten

Arzneimitteln zu entnehmen.

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wechselwirkungen

lipidsenkenden

Arzneimitteln,

Monotherapie

eine

Myopathie verursachen können

Risiko

einer

Myopathie

einschließlich

einer

Rhabdomyolyse

während

gemeinsamer Gabe mit Fibraten erhöht. Mit Gemfibrozil besteht außerdem eine

pharmakokinetische

Interaktion,

erhöhten

Plasmakonzentrationen

Simvastatin

führt

(siehe

unten

„Pharmakokinetische

Wechselwirkungen“

sowie

Abschnitte 4.3 und 4.4). Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat gibt

es keine Anzeichen dafür, dass das Myopathierisiko über die Summe der Risiken der

jeweiligen Einzelsubstanzen hinausgeht. Für andere Fibrate stehen keine adäquaten

Daten zu Pharmakovigilanz oder Pharmakokinetik zur Verfügung.

Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen

(≥ 1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in

Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

Seite 12

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Verordnungsempfehlungen

interagierenden

Arzneimitteln

sind

untenstehenden Tabelle (siehe Tabelle 1) zusammengefasst (weitere Details sind im

Text erläutert; siehe auch Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Tabelle 1:

Mit

einem

erhöhten

Risiko

für

eine

Myopathie/Rhabdomyolyse

assoziierte

Arzneimittelwechselwirkungen

Interagierende Stoffe

Verordnungsempfehlungen

Potente CYP3A4-Inhibitoren, wie z. B.

Itraconazol

Ketoconazol

Posaconazol

Voriconazol

Erythromycin

Clarithromycin

Telithromycin

HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir)

Boceprevir

Telaprevir

Nefazodon

Cobicistat

Ciclosporin

Danazol

Gemfibrozil

Gleichzeitige Anwendung mit Simvastatin

ist kontraindiziert.

Andere Fibrate (außer Fenofibrat)

Eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag

nicht überschreiten.

Fusidinsäure

Anwendung mit Simvastatin nicht

empfohlen.

Niacin (Nicotinsäure) (≥ 1 g/Tag)

Anwendung mit Simvastatin bei asiatischen

Patienten nicht empfohlen.

Amiodaron

Amlodipin

Verapamil

Diltiazem

Elbasvir

Grazoprevir

Eine Dosis von 20 mg Simvastatin pro Tag

nicht überschreiten.

Lomitapid

Bei Patienten mit homozygoter familiärer

Hypercholesterinämie (HoFH) eine Dosis

von 40 mg Simvastatin pro Tag nicht

überschreiten.

Grapefruitsaft

Während der Behandlung mit Simvastatin

Grapefruitsaft vermeiden.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Simvastatin

Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren

Seite 13

Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Potente Inhibitoren von

Cytochrom P450 3A4 erhöhen das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse

durch die Erhöhung der Konzentration der inhibitorischen Aktivität der HMG-CoA-

Reduktase im Plasma während der Therapie mit Simvastatin.

Zu diesen Inhibitoren zählen Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol,

Erythromycin,

Clarithromycin,

Telithromycin,

HIV-Protease-Inhibitoren

Nelfinavir),

Boceprevir,

Telaprevir,

Nefazodon

Arzneimittel,

Cobicistat

enthalten. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol führte zu einer mehr als

zehnfachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatin (aktiver Betahydroxysäure-

Metabolit). Telithromycin führte zu einer elffachen Erhöhung der Exposition mit der

Simvastatinsäure.

Eine

gleichzeitige

Anwendung

Simvastatin

Itraconazol,

Ketoconazol,

Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir,

Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimittel,

Cobicistat

enthalten,

sowie

Gemfibrozil,

Ciclosporin

Danazol

daher

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Falls eine Behandlung mit potenten CYP3A4-

Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC mindestens um ca. das 5-Fache erhöhen)

unabdingbar ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer

unterbrochen werden (und die Anwendung eines alternativen Statins in Erwägung

gezogen

werden).

Vorsicht

angebracht,

wenn

Simvastatin

bestimmten

anderen

weniger

potenten

CYP3A4-Inhibitoren

kombiniert

wird:

Fluconazol,

Verapamil oder Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Fluconazol

Bei der kombinierten Anwendung von Simvastatin und Fluconazol wurden selten

Fälle von Rhabdomyolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin

Risiko

für

eine

Myopathie/Rhabdomyolyse

wird

durch

gleichzeitige

Anwendung von Ciclosporin mit Simvastatin erhöht. Daher ist die gleichzeitige Gabe

Ciclosporin

kontraindiziert

(siehe

Abschnitte

4.4).

Obwohl

Mechanismus noch nicht vollständig geklärt ist, wurde gezeigt, dass Ciclosporin die

AUC von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vergrößert. Die Vergrößerung der AUC

Simvastatinsäure

vermutlich

teilweise

eine

Hemmung

CYP3A4

und/oder von OATP1B1 zurückzuführen.

Danazol

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse ist durch die gleichzeitige Anwendung

von Danazol mit Simvastatin erhöht. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Danazol

kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil erhöht die AUC der Simvastatinsäure um das 1,9-Fache, möglicherweise

aufgrund einer Hemmung des Glukuronidierungsweges und/oder von OATP1B1

(siehe

Abschnitte

4.4).

gleichzeitige

Gabe

Gemfibrozil

kontraindiziert.

Fusidinsäure

Das Risiko für das Auftreten von Myopathien inklusive Rhabdomyolyse wird durch

Seite 14

die gleichzeitige Gabe von Fusidinsäure mit Statinen erhöht. Der Mechanismus

dieser Interaktion (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beides) ist

noch unbekannt. Es liegen Berichte über Rhabdomyolyse bei Patienten (in einigen

Fällen mit Todesfolge) vor, die diese Kombination erhalten hatten.

Wenn

systemische

Behandlung

Fusidinsäure

notwendig

ist,

sollte

Behandlung mit Simvastatin für diesen Zeitraum unterbrochen werden. Siehe auch

Abschnitt 4.4.

Amiodaron

Das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von

Amiodaron und Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer klinischen Studie

wurde bei 6 % der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen,

über eine Myopathie berichtet. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag

bei Kombination mit Amiodaron nicht überschreiten.

Calciumkanalblocker

Verapamil

Risiko

einer

Myopathie

Rhabdomyolyse

gleichzeitiger

Anwendung von Verapamil und 40 mg oder 80 mg Simvastatin erhöht (siehe

Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige

Anwendung mit Verapamil zu einer 2,3-fachen Erhöhung der Exposition mit

der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung

zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei

Kombination mit Verapamil nicht überschreiten.

Diltiazem

Risiko

einer

Myopathie

Rhabdomyolyse

gleichzeitiger

Anwendung von Diltiazem und 80 mg Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt

4.4).

einer

pharmakokinetischen

Studie

führte

gleichzeitige

Anwendung mit Diltiazem zu einer 2,7-fachen Erhöhung der Exposition mit

der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung

zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei

Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten.

Amlodipin

Für Patienten unter Amlodipin, die gleichzeitig Simvastatin erhalten, besteht

ein erhöhtes Myopathierisiko. In einer pharmakokinetischen Studie führte

eine

gleichzeitige

Anwendung

Amlodipin

einer

1,6-fachen

Erhöhung

Exposition

Simvastatinsäure.

Dosis

Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Amlodipin nicht

überschreiten.

Lomitapid

Risiko

für

Myopathie

Rhabdomyolyse

kann

durch

gemeinsame

Anwendung von Lomitapid und Simvastatin erhöht sein (siehe Abschnitte 4.3 und

4.4). Deshalb darf bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie

(HoFH) unter Lomitapid eine Dosis von 40 mg Simvastatin nicht überschritten

werden.

Moderate CYP3A4-Inhibitoren

Patienten, die Simvastatin vor allem in hohen Dosierungen gleichzeitig mit anderen

Seite 15

Arzneimitteln einnehmen, die bei therapeutischer Dosierung moderate CYP3A4-

Inhibitoren sind, könnten ein erhöhtes Myopathierisiko haben (siehe Abschnitt 4.4).

Inhibitoren des OATP1B1-Transporterproteins

Simvastatinsäure

Substrat

für

OATP1B1-Transporterprotein.

gemeinsame

Anwendung

Arzneimitteln,

Inhibitoren

OATP1B1-

Transporterproteins sind, kann zu erhöhten Plasmaspiegeln von Simvastatinsäure

führen, und damit zu einer Erhöhung des Myopathierisikos (siehe Abschnitte 4.3 und

4.4).

BCRP

(Brustkrebs-Resistenz-Protein

„Breast

Cancer

Resistent

Protein“)-

Inhibitoren

Die gemeinsame Anwendung mit Arzneimitteln aus der Klasse der BCRP-Inhibitoren,

einschließlich Arzneimittel, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, kann zu erhöhten

Plasmakonzentrationen

Simvastatin

somit

einem

erhöhten

Myopathierisiko führen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Niacin (Nicotinsäure)

Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen

(≥ 1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in

Verbindung gebracht. In einer pharmakokinetischen Studie führte die gemeinsame

Anwendung einer Einzeldosis von 2 g Nicotinsäure als Retardpräparat mit 20 mg

Simvastatin

einer

mäßigen

Erhöhung

Simvastatin

Simvastatinsäure sowie der C

der Simvastatinsäure-Plasmakonzentration.

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft

hemmt

Cytochrom

P450

3A4.

Genuss

großer

Mengen

Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin

führte zu einer 7-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Der

Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am

Abend führten ebenso zu einer 1,9-fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft

sollte deshalb während der Therapie mit Simvastatin vermieden werden.

Colchicin

Patienten

eingeschränkter

Nierenfunktion

wurde

über

Myopathie

Rhabdomyolyse

unter

gleichzeitiger

Anwendung

Colchicin

Simvastatin

berichtet. Eine engmaschige klinische Überwachung betroffener Patienten, die diese

Kombination einnehmen, wird angeraten.

Rifampicin

Rifampicin

starker

CYP3A4-Induktor

ist,

kann

Patienten

unter

Dauertherapie mit Rifampicin (z. B. bei Behandlung einer Tuberkulose) zu einer

Verringerung

Wirksamkeit

Simvastatin

kommen.

einer

pharmakokinetischen

Studie

gesunden

Probanden

unter

gleichzeitiger

Anwendung von Rifampicin die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC)

für Simvastatinsäure um 93 % erniedrigt.

Wirkungen von Simvastatin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Simvastatin übt keine inhibitorische Wirkung auf Cytochrom P450 3A4 aus. Daher

Seite 16

wird auch keine Wirkung von Simvastatin auf die Plasmakonzentrationen von über

CYP3A4 metabolisierten Substanzen erwartet.

Orale Antikoagulantien

In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere

mit Patienten mit Hypercholesterinämie durchgeführt wurde, führte Simvastatin 20 -

40 mg/Tag zu einer moderaten Wirkungsverstärkung von Antikoagulantien vom Typ

Cumarin-Derivate.

Prothrombinzeit,

angegeben

International

Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den

Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen der INR

berichtet.

Daher

sollte

Patienten,

Cumarin-Derivate

einnehmen,

Prothrombinzeit zu Beginn einer Therapie mit Simvastatin und danach in häufigen

Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu

verhindern. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit

anschließend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter Therapie

mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Simvastatin geändert oder

Simvastatin abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden. Die

Therapie

Simvastatin

wurde

nicht

Blutungen

oder

Veränderungen

Prothrombinzeit

Patienten,

keine

Antikoagulantien

einnahmen,

Zusammenhang gebracht.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Simvastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit von Simvastatin bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Mit

Simvastatin wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit schwangeren Frauen

durchgeführt.

liegen

seltene

Berichte

über

kongenitale

Anomalien

nach

intrauteriner

Exposition

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

vor.

Eine

Analyse

bisheriger Erfahrungen mit ca. 200 Frauen, die versehentlich Simvastatin oder einen

strukturverwandten

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor

ersten

Trimenon

Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte kein erhöhtes Risiko für kongenitale

Anomalien

gegenüber

Gesamtpopulation.

Diese

Fallzahl

statistisch

ausreichend, um eine Risikoerhöhung um das 2,5-Fache oder mehr im Vergleich zu

der für eine Gesamtpopulation erwarteten Häufigkeit ausschließen zu können.

Obwohl es keine Anzeichen dafür gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei

Kindern, deren Mütter Simvastatin oder einen anderen eng verwandten HMG-CoA-

Reduktase-Inhibitor

eingenommen

hatten,

Gesamtpopulation

beobachteten abweicht, kann eine Behandlung der Mutter mit Simvastatin beim

Fetus

Spiegel

Mevalonsäure

senken,

welche

Vorstufe

Cholesterinsynthese

eine

Rolle

spielt.

Atherosklerose

eine

chronische

Erkrankung ist, sollte eine Unterbrechung lipidsenkender Therapien während einer

Schwangerschaft im Allgemeinen kaum Auswirkungen auf das mit der primären

Hypercholesterinämie verbundene Langzeitrisiko haben. Simvastatin darf daher nicht

Frauen

eingenommen

werden,

schwanger

sind,

eine

Schwangerschaft

planen oder vermuten schwanger zu sein. Die Behandlung mit Simvastatin muss

unterbrochen

werden,

Schwangerschaft

beendet

oder

definitiv

ausgeschlossen ist (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Seite 17

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche

Muttermilch übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und

aufgrund

Potentials

für

schwerwiegende

unerwünschte

Wirkungen

Säuglingen, darf Simvastatin von stillenden Frauen nicht angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von Simvastatin

auf die menschliche Fertilität vor. Simvastatin zeigte in Studien keine Auswirkungen

auf die Fertilität von Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Simvastatin

keine

oder

vernachlässigende

Auswirkungen

Verkehrstüchtigkeit

Fähigkeit

Bedienen

Maschinen.

Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu

berücksichtigen, dass nach Markteinführung selten über Schwindel berichtet wurde.

4.8

Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der nachfolgend aufgeführten unerwünschten Ereignisse, die im

Rahmen klinischer Studien und/oder nach der Markteinführung berichtet wurden,

wurden

anhand

einer

Bewertung

Inzidenzraten

großangelegten,

placebokontrollierten, klinischen Langzeitstudien wie HPS und 4S mit 20.536 bzw.

4.444 Patienten zugeordnet (siehe Abschnitt 5.1). In HPS wurden nur Myalgie und

Anstiege der Serum-Transaminasen und des CK-Wertes sowie schwerwiegende

Nebenwirkungen dokumentiert. In 4S wurden alle unten aufgelisteten Ereignisse

berichtet. Inzidenzraten, die für Simvastatin in diesen Studien denen von Placebo

entsprachen oder darunter lagen, und ähnliche Spontanberichte über Ereignisse mit

möglichem Kausalzusammenhang zur Therapie wurden unter „selten“ eingeordnet.

(siehe

Abschnitt

5.1)

erhielten

20.536

Patienten

entweder

40 mg

Simvastatin/Tag (n = 10.269) oder Placebo (n = 10.267). Das Sicherheitsprofil der

mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten war über die mittlere Studiendauer von

5 Jahren mit dem der Placebo-Gruppe vergleichbar. Die Abbruchraten aufgrund von

Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar (Simvastatin-Gruppe 4,8 %

vs. Placebo-Gruppe 5,1 %). Myopathie trat bei weniger als 0,1 % der mit 40 mg

Simvastatin

behandelten

Patienten

auf.

Häufigkeit

Transaminasenerhöhungen (auf mehr als den dreifachen oberen Normwert; bestätigt

durch eine Wiederholung des Tests) betrug 0,21 % (n = 21) bei den mit 40 mg

Simvastatin

behandelten

Patienten

0,09 %

Placebo

behandelten Patienten.

Die Häufigkeiten der unerwünschten Ereignisse sind wie folgt angegeben:

Sehr häufig (> 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100),

selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (kann auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Seite 18

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Anaphylaxie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Schlaflosigkeit.

Nicht bekannt: Depression.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwindel, periphere Neuropathie.

Sehr selten: Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt: interstitielle Lungenkrankheit (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Selten:

Obstipation,

Bauchschmerzen,

Flatulenz,

Dyspepsie,

Diarrhö,

Übelkeit,

Erbrechen, Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Hepatitis/Ikterus.

Sehr selten: Leberversagen mit teils tödlichem Ausgang.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie.

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen

Selten: Myopathie* (einschließlich Myositis), Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem

Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4), Myalgie, Muskelkrämpfe.

Nicht

bekannt:

Tendinopathie,

gelegentlich

Sehnenruptur,

immunvermittelte

nekrotisierende

Myopathie

(Immune-Mediated

Necrotizing

Myopathy, IMNM)**.

*

Myopathie trat in einer klinischen Studie häufig bei Patienten unter 80 mg

Simvastatin pro Tag auf (1,0 %), im Vergleich zu Patienten unter 20 mg

Simvastatin pro Tag (0,02 %) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

sehr

seltenen

Fällen

wurde

über

eine

immunvermittelte

nekrotisierende

Myopathie (IMNM) berichtet, eine autoimmun vermittelte Myopathie, die mit der

Anwendung von Statinen in Zusammenhang steht. IMNM ist klinisch durch

proximale Muskelschwäche sowie durch Erhöhung der Kreatinkinase im Serum

gekennzeichnet,

ungeachtet

Abbruchs

Statin-Behandlung

fortbestehen.

Muskelbiopsien

zeigen

eine

nekrotisierende

Myopathie

ohne

signifikante Entzündungen. Eine Besserung zeigt sich unter Anwendung von

Immunsuppressiva (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Nicht bekannt: erektile Dysfunktion.

Seite 19

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Asthenie.

Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyndrom berichtet, das mit

einem

oder

mehreren

folgenden

Symptome

einherging:

angioneurotisches

Ödem,

lupusähnliches

Syndrom,

Polymyalgia

rheumatica,

Dermatomyositis,

Vaskulitis,

Thrombozytopenie,

Eosinophilie,

Beschleunigung

Blutsenkungsgeschwindigkeit,

Arthritis

Arthralgie,

Urtikaria, Photosensitivität,

Fieber, Hitzewallung, Dyspnoe und Unwohlsein.

Untersuchungen

Selten: Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT, AST,

-GT) (siehe Abschnitt

4.4 „Wirkungen auf die Leber“), Erhöhungen der alkalischen Phosphatase und der

CK-Werte im Serum (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhungen von HbA1c und Nüchternglucosespiegel wurden im Zusammenhang mit

Statinen, einschließlich Simvastatin, berichtet.

Selten wurde nach Markteinführung im Zusammenhang mit der Einnahme von

Statinen,

einschließlich

Simvastatin,

über

kognitive

Beeinträchtigungen

Gedächtnisverlust,

Vergesslichkeit,

Amnesie,

Gedächtnisstörungen,

Verwirrung)

berichtet. Diese sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und nach Absetzen der

Statine reversibel, mit unterschiedlichen Zeitspannen bis zum Auftreten (von 1 Tag

bis zu Jahren) und Abklingen (3 Wochen im Median) der Symptome.

Folgende weitere Nebenwirkungen wurden unter einigen Statinen berichtet:

Schlafstörungen, einschließlich Alpträume.

Störung der Sexualfunktion.

Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig vom Vorhandensein oder Fehlen

von Risikofaktoren (Nüchternblutzucker

5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m

, erhöhte

Triglyceridwerte, bestehende Hypertonie).

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

In einer 48-wöchigen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium

II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen

10 und 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n = 175) war

das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der mit Simvastatin behandelten Gruppe

im Allgemeinen dem Profil der Placebo-Gruppe ähnlich. Langzeitauswirkungen auf

die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind nicht bekannt. Nach

einjähriger Behandlungsdauer liegen derzeit noch keine ausreichenden Daten vor

(siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses

Arzneimittels.

Angehörige

Gesundheitsberufen

sind

aufgefordert,

jeden

Verdachtsfall

einer

Nebenwirkung

Bundesinstitut

für

Arzneimittel

Medizinprodukte,

Abt.

Pharmakovigilanz,

Kurt-Georg-Kiesinger-

Seite 20

Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Einige Fälle von Überdosierung wurden bisher berichtet. Die höchste eingenommene

Dosis

betrug

Simvastatin.

keinem

Patienten

Folgeerscheinungen. Spezifische Erfahrungen zur Behandlung einer Überdosierung

mit Simvastatin liegen nicht vor.

Fall

einer

Überdosierung

sollten

symptomatische

unterstützende

Maßnahmen ergriffen werden.

5.

Pharmakologis che Eigens chaften

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

ATC-Code: C10A A01

Wirkmechanismus

Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zur

entsprechenden Betahydroxysäure hydrolysiert. Diese ist ein potenter Inhibitor der 3-

Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A(HMG-CoA)-Reduktase; hierbei handelt es sich

um ein Enzym, das die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat, einen frühen und

geschwindigkeitsbestimmenden

Schritt

Biosynthese

Cholesterins,

katalysiert.

Sowohl bei normalen als auch bei erhöhten Ausgangswerten führt Simvastatin zu

einer

Senkung

LDL-Cholesterinspiegels.

LDL entsteht aus VLDL und wird

überwiegend

über

spezifische

LDL-Rezeptoren

abgebaut.

LDL-senkende

Wirkmechanismus von Simvastatin beruht wahrscheinlich sowohl auf der Abnahme

der Konzentration von VLDL-Cholesterin als auch auf einer Induktion von LDL-

Rezeptoren, also sowohl auf einer verminderten Produktion als auch auf einem

verstärkten Abbau von LDL-Cholesterin. Die Konzentration von Apolipoprotein B

nimmt bei der Behandlung mit Simvastatin ebenfalls deutlich ab. Simvastatin bewirkt

zudem einen mäßigen Anstieg des HDL-Cholesterins sowie eine Abnahme der

Triglyceride

Plasma.

Insgesamt

resultiert

diesen

Veränderungen

eine

Abnahme des Verhältnisses von Gesamt- zu HDL-Cholesterin und von LDL- zu HDL-

Cholesterin.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Hohes Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) oder bestehende koronare

Herzkrankheit

Heart

Protection

Study

(HPS)

wurden

Effekte

einer

Therapie

Simvastatin an 20.536 Patienten (40 – 80 Jahre) mit oder ohne Hyperlipidämie, mit

KHK, anderen Gefäßverschlusskrankheiten oder Diabetes mellitus beurteilt. In dieser

Studie erhielten über eine mittlere Studiendauer von 5 Jahren 10.269 Patienten

40 mg Simvastatin pro Tag und 10.267 Patienten Placebo. Bei Studienbeginn hatten

6.793 (33 %) Patienten LDL-Cholesterinwerte unter 116 mg/dl; 5.063 (25 %) hatten

Seite 21

Werte zwischen 116 und 135 mg/dl; und 8.680 (42 %) hatten Werte über 135 mg/dl.

Die Therapie mit 40 mg Simvastatin/Tag reduzierte im Vergleich zu Placebo das

Gesamtmortalitätsrisiko

signifikant

(1.328

[12,9 %]

Simvastatin

behandelte

Patienten vs. 1.507 [14,7 %] Patienten unter Placebo; p = 0,0003), was auf einer

Reduktion

KHK-Mortalität

18 %

beruht

(587

[5,7 %]

[6,9 %];

p = 0,0005; absolute Risikoreduktion 1,2 %). Die Senkung der Mortalitätsrate nicht

kardiovaskulärer Ursache war nicht statistisch signifikant.

Simvastatin

senkte

ebenfalls

Risiko

für

schwere

koronare

Ereignisse

(kombinierter Endpunkt aus nicht letalem Myokardinfarkt oder Tod durch KHK) um

27 % (p < 0,0001). Simvastatin reduzierte erforderliche gefäßchirurgische Eingriffe

am Herzen (einschließlich Bypass-OP oder perkutaner transluminaler koronarer

Angioplastie) um 30 % (p < 0,0001) sowie erforderliche periphere und andere nicht-

koronare revaskularisierende Eingriffe um 16 % (p = 0,006). Simvastatin senkte das

Risiko für Schlaganfälle um 25 % (p < 0,0001), was auf einer Senkung des Risikos

für

ischämische

Schlaganfälle

30 %

(p < 0,0001)

beruht.

Zusätzlich

senkte

Simvastatin

Subgruppe

Diabetiker

Risiko

für

Entwicklung

makrovaskulärer

Komplikationen

einschließlich

peripherer

revaskularisierender

Eingriffe

(chirurgischer

Eingriff

oder

Angioplastie),

Amputation

unteren

Extremitäten

oder

Geschwüre

Beinen

21 %

(p = 0,0293).

Risikoreduktion

durch

Simvastatin

für

alle

Subgruppen

Patienten

vergleichbar,

einschließlich

Patienten

ohne

aber

zerebrovaskulärer

Erkrankung oder peripherer Gefäßerkrankung, Frauen und Männern, älteren oder

jüngeren Patienten als 70 Jahre bei Studienbeginn, mit und ohne Hypertonie, und

auch besonders jene mit Ausgangswerten von LDL-Cholesterin unter 3,0 mmol/l bei

Studieneinschluss.

In der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) wurde der Effekt einer Therapie

Simvastatin

Gesamtmortalität

4.444

Patienten

koronarer

Herzerkrankung (KHK) sowie Gesamtcholesterin-Ausgangswerten von 212 – 309

mg/dl (5,5 – 8,0 mmol/l) untersucht. In dieser multizentrischen, randomisierten,

doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden Patienten mit Angina pectoris

oder vorangegangenem Myokardinfarkt (MI) über eine mittlere Behandlungsdauer

von 5,4 Jahren mit Diät und Standardtherapie sowie entweder Simvastatin 20 – 40

mg/Tag (n = 2.221) oder Placebo (n = 2.223) therapiert.

Simvastatin senkte das Mortalitätsrisiko um 30 % (absolute Risikoreduktion 3,3 %).

Das Risiko der KHK-Mortalität wurde um 42 % (absolute Risikoreduktion 3,5 %)

reduziert.

Ebenfalls

verminderte

Simvastatin

Risiko,

schweres

(major)

koronares Ereignis (KHK-Mortalität oder im Krankenhaus bestätigter und stummer

nicht tödlicher MI) zu erleiden, um 34 %. Des Weiteren reduzierte Simvastatin das

Risiko für tödliche oder nicht tödliche zerebrovaskuläre Ereignisse (Schlaganfälle und

transitorische

ischämische

Attacken)

28 %.

Hinsichtlich

nicht

kardiovaskulären Mortalität gab es zwischen den beiden Gruppen keinen statistisch

signifikanten Unterschied.

Die Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and

Homocysteine

(SEARCH)

verglich

Wirkung

Behandlung

Simvastatin mit der von 20 mg Simvastatin (mediane Nachbeobachtung von 6,7

Jahren) auf schwere vaskuläre Ereignisse (MVE, major vascular events, definiert als

Seite 22

Todesfolge,

nicht

tödlicher

Myokardinfarkt,

koronare

Revaskularisierungseingriffe,

nicht

tödlicher

Schlaganfall

oder

Schlaganfall

Todesfolge, periphere Revaskularisierungseingriffe) bei 12.064 Patienten mit einem

Myokardinfarkt

Krankengeschichte.

zeigte

sich

kein

signifikanter

Unterschied

zwischen

beiden

Gruppen

hinsichtlich

dieser

Ereignisse:

Simvastatin (n = 1.553; 25,7 %) vs. 80 mg Simvastatin (n = 1.477; 24,5 %); RR 0,94,

95 % KI: 0,88 – 1,01. Der absolute Unterschied der LDL-Cholesterinwerte zwischen

beiden

Gruppen

betrug

Verlauf

Studie

0,35

0,01

mmol/l.

Sicherheitsprofil war ebenfalls bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich, mit der

Ausnahme der Myopathiehäufigkeit, die bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ca.

1,0 % und im Vergleich dazu bei Patienten unter 20 mg Simvastatin 0,02 % betrug.

Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung.

Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag bei jeweils ca. 0,1 %.

Primäre Hypercholesterinämie und gemischte Hypercholesterinämie

In Vergleichsstudien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Simvastatin an

Patienten

Hypercholesterinämie

führte

eine

Behandlung

10 mg,

20 mg,

40 mg und 80 mg Simvastatin pro Tag zu mittleren Senkungen von LDL-Cholesterin

um 30 %, 38 %, 41 % und 47 %. In Studien zur gemischten Hypercholesterinämie

führte die Behandlung von 40 mg und 80 mg Simvastatin zu mittleren Senkungen der

Triglyzeride um 28 % bzw. 33 % (Placebo 2 %) und zu mittleren Anstiegen von HDL-

Cholesterin um 13 % bzw. 16 % (Placebo 3 %).

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie erhielten 175 Patienten (99

Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, 76 Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der

Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren (Durchschnittsalter: 14,1 Jahre) mit

heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (heFH) über einen Zeitraum von 24

Wochen (Basisstudie) randomisiert Simvastatin oder Placebo. Voraussetzung für die

Aufnahme in die Studie waren ein LDL-Cholesterin-Ausgangswert zwischen 160 und

400 mg/dl sowie mindestens ein Elternteil mit einem LDL-Cholesterinwert > 189

mg/dl. Die Dosierung von Simvastatin (täglich als Einzeldosis am Abend) betrug in

den ersten 8 Wochen 10 mg, in den nächsten 8 Wochen 20 mg und danach 40 mg.

In einer 24-wöchigen Studienerweiterung wurden 144 Patienten zur Fortsetzung der

Therapie ausgewählt. Diese erhielten 40 mg Simvastatin oder Placebo.

Simvastatin

verringerte

Plasmakonzentrationen

LDL-Cholesterin,

Triglyceriden und Apo B signifikant. Die Ergebnisse der Studienerweiterung nach der

48. Woche waren vergleichbar mit den Ergebnissen der Basisstudie. Nach 24-

wöchiger

Behandlung

mittlere

LDL-Cholesterinwert

Gruppe,

Simvastatin in einer Dosis von 40 mg erhielt, bei 124,9 mg/dl (Schwankungsbereich:

64,0 – 289,0 mg/dl), im Vergleich dazu in der Placebo-Gruppe bei 207,8 mg/dl

(Schwankungsbereich: 128,0 – 334,0 mg/dl).

Nach

24-wöchiger

Behandlung

Simvastatin

(mit

8-wöchigen

Abstand

ansteigenden Dosierungen von 10, 20 und 40 mg pro Tag) führte die Einnahme von

Simvastatin zu einer Senkung des mittleren LDL-Cholesterinwertes um 36,8 %

(Placebo: 1,1 % Anstieg im Vergleich zum Ausgangswert), des Apo B um 32,4 %

(Placebo: 0,5 %) und der mittleren Triglyceridwerte um 7,9 % (Placebo: 3,2 %) sowie

zu einer Erhöhung der mittleren HDL-Cholesterinwerte um 8,3 % (Placebo: 3,6 %).

Seite 23

Die positiven Langzeitauswirkungen von Simvastatin auf kardiovaskuläre Ereignisse

bei Kindern mit heFH sind nicht bekannt.

Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 40 mg pro Tag bei Kindern mit

heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden nicht untersucht. Es liegen

auch keine Daten zur Langzeitwirkung der Simvastatin-Therapie im Kindesalter auf

die Reduzierung von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter vor.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Simvastatin,

inaktives

Lacton,

wird

in

vivo

schnell

entsprechenden

Betahydroxysäure, einem potenten Hemmer der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert.

Die Hydrolyse findet vor allem in der Leber statt; im menschlichen Plasma verläuft

sie sehr langsam.

Die Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften wurde an Erwachsenen

durchgeführt. Für Kinder und Jugendliche liegen keine pharmakokinetischen Daten

vor.

Resorption

Beim Menschen wird Simvastatin gut resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten

First-Pass-Effekt in der Leber – abhängig vom Blutfluss in der Leber. Die Leber ist

der primäre Wirkort der aktiven Form. Die Verfügbarkeit der Betahydroxysäure nach

einer oralen Simvastatindosis betrug im systemischen Kreislauf weniger als 5 % der

Dosis. Die maximalen Plasmakonzentrationen der aktiven Inhibitoren traten ca. 1 - 2

Stunden nach der Einnahme auf. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hatte keinen

Einfluss auf die Resorption.

Die Pharmakokinetik bei einmaliger und mehrfacher Gabe von Simvastatin zeigte,

dass die wiederholte Verabreichung des Arzneimittels nicht zu einer Akkumulation

führt.

Verteilung

Simvastatin und sein aktiver Metabolit sind beim Menschen zu mehr als 95 % an

Plasmaproteine gebunden.

Elimination

Simvastatin ist ein Substrat von CYP3A4 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Die im

menschlichen Plasma vorhandenen Hauptmetaboliten von Simvastatin umfassen die

Betahydroxysäure

sowie

vier

weitere

wirksame

Metaboliten.

Nach

oraler

Gabe

radioaktiv markiertem Simvastatins an Probanden wurden innerhalb von 96 Stunden

13 % der Radioaktivität im Urin und 60 % in den Faeces wiedergefunden. Letztere

Menge

steht

sowohl

für resorbierte Anteile, die über die Galle ausgeschieden

werden, als auch für nicht resorbierte Substanz. Nach intravenöser Injektion des

Betahydroxysäure-Metaboliten

betrug

seine

Halbwertszeit

1,9 Stunden;

durchschnittlich 0,3 % der i. v. Dosis wurden im Urin als Inhibitoren ausgeschieden.

Simvastatinsäure wird durch den Transporter OATP1B1 aktiv in die Hepatozyten

aufgenommen.

Seite 24

Simvastatin ist ein Substrat des BCRP-Efflux-Transporters.

Besondere Patientengruppen

SLCO1B1-Polymorphismus

Träger des c.521T>C-Allels des SLCO1B1-Gens haben eine niedrigere OATP1B1-

Aktivität.

durchschnittliche

Bioverfügbarkeit

(AUC)

wichtigsten

aktiven

Metaboliten, Simvastatinsäure, beträgt 120 % bei heterozygoten Trägern (CT) des C-

Allels und 221 % bei homozygoten Trägern (CC), bezogen auf die von Patienten mit

dem häufigsten Genotyp (TT).

Das C-Allel hat eine Häufigkeit von 18 % in der europäischen Bevölkerung. Bei

Patienten

mit SLCO1B1-Polymorphismus besteht ein Risiko für eine verstärkte

Exposition von Simvastatinsäure, welche zu einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko

führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend

konventionellen

Tierstudien

Pharmakodynamik,

Toxizität

wiederholter Gabe, Genotoxizität und Kanzerogenität lassen sich keine Risiken für

den Patienten ableiten, die nicht aufgrund des pharmakologischen Mechanismus zu

erwarten wären. In den höchsten von Ratte und Kaninchen vertragenen Dosen rief

Simvastatin keine fetalen Missbildungen hervor und hatte keine Auswirkungen auf

Fertilität, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung.

6.

Pharmazeutis che Angaben

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Simvastatin Heumann 20/30/40/60 mg Filmtabletten

Tablettenkern: Lactose, vorverkleisterte Stärke aus Mais, mikrokristalline Cellulose,

Talkum, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich], Antioxidans: Butylhydroxyanisol (E

320);

Filmüberzug: Hyprolose, Hypromellose, Talkum, Farbstoff: Titandioxid (E 171).

Simvastatin Heumann 80 mg Filmtabletten

Tablettenkern: Lactose, mikrokristalline Cellulose, vorverkleisterte Stärke aus Mais,

Butylhydroxyanisol

320),

Ascorbinsäure

300),

Zitronensäure

330),

hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum, Magnesiumstearat (Ph. Eur.);

Filmüberzug:

Hypromellose,

Eisen(III)-oxid

172),

Triethylcitrat

1505),

Titandioxid (E 171), Talkum, Povidon.

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Simvastatin Heumann 20/40 mg Filmtabletten

Seite 25

4 Jahre in Al/Polyamid/Al/PVC-Blisterstreifen und HDPE-Flaschen bzw. 3 Jahre in

PVC/PE/PVdC/Al-Blisterstreifen.

Simvastatin Heumann 30/60/80 mg Filmtabletten

3 Jahre

Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet

werden.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Simvastatin Heumann 20/30/40/60 mg Filmtabletten

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Simvastatin Heumann 80 mg Filmtabletten

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu

schützen.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Simvastatin Heumann 20/40 mg Filmtabletten

Al/Polyamid/Al/PVC-Blisterstreifen oder PVC/PE/PVdC/Al-Blisterstreifen

Packungen mit 30, 50, 100 Filmtabletten

Klinikpackungen (gebündelt) mit 500 (5 x 100) Filmtabletten

HDPE-Flaschen

Mehrpersonenpackungen* mit 100 Filmtabletten

* zur Anwendung an mehr als einem Patienten

Simvastatin Heumann 30/60 mg Filmtabletten

Blisterpackungen: Al-Al

Packungen mit 30, 48, 50, 98 und 100 Filmtabletten

Simvastatin Heumann 80 mg Filmtabletten

PVC/PVdC/Al-Blisterstreifen

Packungen mit 30, 50, 100 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

7.

Inhaber der Zulas s ungen

HEUMANN PHARMA

GmbH & Co. Generica KG

Seite 26

Südwestpark 50

90449 Nürnberg

E-Mail: info@heumann.de

Mitvertrieb für Simvastatin Heumann 20/30/40/60 mg Filmtabletten

Heunet Pharma GmbH

Südwestpark 50

90449 Nürnberg

8.

Zu la s s u n g s n u m m e rn

Simvastatin Heumann 20 mg Filmtabletten:

58155.02.00

Simvastatin Heumann 30 mg Filmtabletten:

85905.00.00

Simvastatin Heumann 40 mg Filmtabletten:

58155.03.00

Simvastatin Heumann 60 mg Filmtabletten:

85906.00.00

Simvastatin Heumann 80 mg Filmtabletten:

70144.00.00

9.

Datum der Erteilung der Zulas s ungen/Verlängerung der Zulas s ungen

Simvastatin Heumann 20/40 mg Filmtabletten

Datum der Erteilung der Zulassungen:

19.01.2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen:

31.08.2010

Simvastatin Heumann 30/60 mg Filmtabletten

Datum der Erteilung der Zulassungen:

30.11.2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen:

06.04.2016

Simvastatin Heumann 80 mg Filmtabletten

Datum der Erteilung der Zulassung:

03.03.2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

23.09.2013

10.

Stand der Information

01/2019

11.

Ve rka u fs a b g re n zu n g

Verschreibungspflichtig

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