Simvastatin Helvepharm 40 mg Filmtabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-04-2019

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
simvastatinum
Verfügbar ab:
Helvepharm AG
ATC-Code:
C10AA01
INN (Internationale Bezeichnung):
simvastatinum
Darreichungsform:
Filmtabletten
Zusammensetzung:
simvastatinum 40 mg, antiox.: E 320, excipiens pro compresso obducto.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Reduktion der Serumcholesterinkonzentration
Zulassungsnummer:
56527
Berechtigungsdatum:
2004-06-04

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

01-04-2019

Fachinformation Fachinformation - Französisch

01-04-2019

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-04-2019

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen

das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen Sie vielleicht später nochmals lesen.

Simvastatin Helvepharm

Helvepharm AG

Was ist Simvastatin Helvepharm und wann wird es angewendet?

Simvastatin, der Wirkstoff von Simvastatin Helvepharm, ist cholesterinsenkend und wird aus einem

natürlichen Gärungsprodukt eines Pilzstammes gewonnen. Die Wirkung besteht darin, gezielt den

Aufbau des körpereigenen Cholesterins zu bremsen. In der Folge wird vermehrt überschüssiges

Cholesterin aus dem Blutkreislauf entfernt.

Ihr Arzt oder Ihre Ärztin hat Ihnen Simvastatin Helvepharm verordnet, weil bei Ihnen eine Störung des

Fettstoffwechsels vorliegt, bei welcher erhöhte Blutcholesterinwerte durch Diät und andere Massnahmen

nicht genügend gesenkt werden konnten.

Durch die Behandlung mit Simvastatin Helvepharm können erhöhte Cholesterinwerte und Triglyzeride

(fettartige Substanzen) im Blut wirksam gesenkt und die Werte des «guten» HDL-Cholesterins erhöht

werden.

Simvastatin Helvepharm kann auch bei Patienten oder Patientinnen, die eine koronare Herzkrankheit

haben oder bei denen das Risiko besteht, eine solche zu entwickeln, weil sie Diabetes (Zuckerkrankheit),

einen Hirnschlag in der Vorgeschichte oder eine andere Gefässkrankheit haben, angewendet werden,

unabhängig vom Cholesterinspiegel.

Simvastatin Helvepharm soll nur auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin angewendet werden.

Was sollte dazu beachtet werden?

Vor der Behandlung mit Simvastatin Helvepharm soll eine cholesterinsenkende Diät durchgeführt und

ein vorhandenes Übergewicht abgebaut werden. Die fett- und cholesterinarme Diät ist auch während der

Behandlung mit Simvastatin Helvepharm weiterzuführen.

Wann darf Simvastatin Helvepharm nicht eingenommen werden?

Wie andere Arzneimittel soll Simvastatin Helvepharm nicht eingenommen werden, wenn eine

Überempfindlichkeit gegen eine der Komponenten des Präparats vorliegt. Patienten und Patientinnen,

die an einer Lebererkrankung leiden oder bei denen aus nicht bekannten Gründen die Blutwerte der

Leberenzyme erhöht sind, dürfen Simvastatin Helvepharm nicht anwenden.

Ferner darf Simvastatin Helvepharm während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit nicht

eingenommen werden.

Simvastatin Helvepharm darf nicht eingenommen werden, wenn Sie eines oder mehrere der

nachfolgenden Arzneimittel einnehmen: Arzneimittel gegen Pilze, z.B. Itraconazol (Sporanox®),

Ketoconazol (Nizoral®), Posaconazol (Noxafil®) oder Voriconazol (Vfend®), HIV-Proteasehemmer,

z.B. Indinavir (Crixivan®), Nelfinavir (Viracept®), Ritonavir (Norvir®), Saquinavir (Invirase®,

Fortovase®), Arzneimittel zur Behandlung von Hepatitis C Virusinfektionen, z.B. Boceprevir

(Victrelis®) oder Telaprevir (Incivo®), Antibiotika, z.B. Erythromycin (Erythrocin®), Clarithromycin

(Klacid®), Telithromycin, systemische Fusidinsäure (Fucidin® Filmtabletten), bestimmte

Antidepressiva, z.B. Nefazodon (Nefadar®), Arzneimittel die Cobicistat (Stribild®) enthalten,

Gemfibrozil (Gevilon®) eine cholesterinsenkende Fibrinsäure, Cyclosporin (Sandimmun®) und

Danazol (Danatrol®).

Fragen Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin wenn Sie nicht sicher sind, ob Ihr Arzneimittel, das Sie

einnehmen, oben aufgelistet ist.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin Helvepharm wurden bei 10-17 Jahre alten Jungen und

bei Mädchen mindestens ein Jahr nach Menstruationsbeginn untersucht (siehe «Wie verwenden Sie

Simvastatin Helvepharm?»). Simvastatin Helvepharm soll bei Kindern unter 10 Jahren sowie bei

Mädchen vor Menstruationsbeginn nicht angewendet werden, da keine Erfahrung vorhanden ist. Für

weitere Informationen wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Ihre Ärztin.

Wann ist bei der Einnahme von Simvastatin Helvepharm Vorsicht geboten?

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder

Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Bei der Einnahme von Simvastatin sind selten erhöhte Werte bestimmter Lebertests (ohne

Krankheitszeichen) aufgetreten. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird deshalb diese Laborwerte periodisch

kontrollieren. Bei Patienten und Patientinnen, die übermässig Alkohol konsumieren oder

Lebererkrankungen in der Vorgeschichte aufweisen, wird der Arzt oder die Ärztin dieses Arzneimittel

nur mit besonderen Vorsichtsmassnahmen verordnen.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Sie während der Einnahme von Simvastin Helvepharm regelmässig auf

Diabetes, respektive auf das Risiko zur Entwicklung von Diabetes untersuchen. Wenn Sie hohe Zucker-

und Fettwerte im Blut haben, übergewichtig sind und einen hohen Blutdruck haben, besteht bei Ihnen

wahrscheinlich ein Risiko zur Entwicklung von Diabetes.

Konsultieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin sofort, wenn Sie unerklärliche Muskelschmerzen, -

empfindlichkeit oder -schwäche verspüren. In seltenen Fällen können Muskelprobleme schwerwiegend

sein, einschliesslich Muskelabbau, der Nierenschäden zur Folge haben kann. Das Risiko ist höher bei

höheren Dosierungen von Simvastatin Helvepharm und bei Patienten mit abnormaler Nierenfunktion.

Grapefruitsaft enthält eine oder mehrere Komponenten, die den Stoffwechsel einiger Arzneimittel

einschliesslich Simvastatin Helvepharm verändern. Wenn Sie Simvastatin Helvepharm einnehmen,

sollten Sie vermeiden Grapefruitsaft zu trinken.

Während der Einnahme von Simvastatin Helvepharm sollten Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin über alle

Arzneimittel informieren, die Sie einnehmen oder einzunehmen gedenken, auch über solche, die ohne

Rezept erhältlich sind. Sie sollten auch jedem Arzt bzw. jeder Ärztin, die Ihnen ein neues Arzneimittel

verschreiben, mitteilen, dass Sie Simvastatin Helvepharm einnehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ärztin wenn Sie asiatischer Abstammung sind.

Weil die Einnahme von Simvastatin Helvepharm mit jedem der nachfolgend genannten Arzneimittel

oder Substanzen das Risiko von Muskelbeschwerden erhöhen kann (siehe «Welche Nebenwirkungen

kann Simvastatin Helvepharm haben?»), ist es besonders wichtig, Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin darüber zu

informieren, wenn Sie folgende Arzneimittel oder Substanzen einnehmen: Cyclosporin (Sandimmun®),

Danazol (Danatrol®); Arzneimittel gegen Pilze, z.B. Itraconazol (Sporanox®), Ketoconazol (Nizoral®),

Posaconazol (Noxafil®) oder Voriconazol (Vfend®); Fibratderivate, z.B. Gemfibrozil (Gevilon®),

Ciprofibrat (Hyperlipen®) und Bezafibrat (Cedur®), ein anderes Fibratderivat; Antibiotika wie

Erythromycin (Erythrocin®), Clarithromycin (Klacid®), Telithromycin und Fusidinsäure (Fucidin®);

HIV-Proteasehemmer, z.B. Indinavir (Crixivan®), Nelfinavir (Viracept®), Ritonavir (Norvir®) und

Saquinavir (Invirase®, Fortovase®); antivirale Arzneimittel gegen Hepatitis C, z.B. Boceprevir

(Victrelis®), Telaprevir (Incivo®), Elbasvir oder Grazoprevir (die Wirkstoffe von Zepatier®); das

Antidepressivum Nefazodon (Nefadar®); Arzneimittel die Cobicistat (Stribild®) enthalten; Amiodaron

(Cordarone®), ein Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen; Verapamil (Isoptin®),

Diltiazem (Dilzem®) oder Amlodipin (Norvasc®) (Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck,

Angina pectoris oder anderen Herzerkrankungen); Lomitapid (ein Arzneimittel, das zur Behandlung

einer schweren und seltenen genetischen Cholesterinerkrankung verwendet wird); Daptomycin (ein

Arzneimittel zur Behandlung komplizierter Haut- und Hautstrukturinfektionen und Bakteriämie);

Grapefruitsaft (sollte während der Einnahme von Simvastatin Helvepharm vermieden werden).

Es ist auch wichtig, Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin darüber zu informieren, wenn Sie Antikoagulantien

(Mittel zur Blutverdünnung) wie Phenprocoumon (Marcoumar®) oder Acenocoumarol (Sintrom®),

Colchicin (Arzneimittel gegen Gicht), Niacin, Digoxin oder Fenofibrat (Lipanthyl®), ein anderes

Fibratderivat einnehmen.

Einige dieser Arzneimittel sind bereits oben im Kapitel «Wann darf Simvastin Helvepharm nicht

eingenommen werden?» erwähnt.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an anderen

Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder

äusserlich anwenden.

Darf Simvastatin Helvepharm während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen

werden?

Simvastatin Helvepharm darf bei Frauen, die schwanger sind, schwanger werden wollen oder den

Verdacht haben schwanger zu sein, nicht angewendet werden. Falls Sie dennoch schwanger werden,

müssen Sie die Behandlung mit Simvastatin Helvepharm sofort abbrechen und die Situation mit Ihrem

Arzt oder Ihrer Ärztin besprechen. Frauen, die Simvastatin Helvepharm einnehmen, sollen nicht stillen.

Wie verwenden Sie Simvastatin Helvepharm?

Simvastatin Helvepharm wird in der Regel einmal täglich angewendet. Die jeweilige Tagesdosis wird

dann am Abend zusammen mit der Mahlzeit unzerkaut eingenommen.

Erwachsene

Anfangs wird Ihnen Ihr Arzt oder Ihre Ärztin zumeist eine halbe oder ganze Filmtablette Simvastatin

Helvepharm 20 mg verordnen. Allfällige Anpassungen der Dosierung wird er oder sie in Abständen von

mindestens 4 Wochen vornehmen. Die Maximaldosis beträgt 1 Filmtablette Simvastatin Helvepharm

80 mg und wird entweder abends als Einzeldosis oder wie von Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin

verschrieben eingenommen. Wegen des erhöhten Risikos von Muskelproblemen, ist die 80 mg Dosis nur

für Patienten und Patientinnen, welche chronisch die 80 mg Dosis ohne schwerwiegende

Muskelprobleme eingenommen haben. Nebenwirkungen treten bei einer Dosierung von 80 mg häufiger

auf.

Kinder und Jugendliche

Für Kinder und Jugendliche im Alter von 10-17 Jahren ist die empfohlene Anfangsdosis einmal 10 mg

täglich am Abend eingenommen. Der empfohlene Dosisbereich beträgt 10-40 mg pro Tag. Die maximal

empfohlene Dosis ist 40 mg pro Tag. Mädchen sollten mindestens 1 Jahr nach Menarche (1.

Regelblutung) sein.

Ihr Arzt oder Ihre Ärztin kann Ihnen eine niedrigere Dosis verordnen, besonders wenn Sie bestimmte

Arzneimittel wie unter «Wann ist bei der Einnahme von Simvastatin Helvepharm Vorsicht geboten?»

aufgeführt einnehmen oder gewisse Nierenprobleme haben.

Eine kombinierte Anwendung mit anderen blutfettsenkenden Arzneimitteln ist möglich, vor allem mit

solchen, die Gallensäuren binden.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung von Simvastatin Helvepharm. Nehmen Sie

Simvastin Helvepharm genau so ein wie es Ihnen von Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin verschrieben wurde.

Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt

oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Was tun, wenn Sie zu viel eingenommen haben?

Informieren Sie sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Was tun, wenn Sie eine Dosis vergessen haben?

Versuchen Sie Simvastatin Helvepharm so einzunehmen, wie es Ihnen verschrieben wurde. Falls Sie

eine Dosis vergessen haben, holen Sie die Einnahme nicht mit einer Extradosis nach, sondern fahren Sie

am folgenden Tag mit der normalen Einnahme weiter.

Welche Nebenwirkungen kann Simvastatin Helvepharm haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Simvastatin Helvepharm auftreten:

Bauchschmerzen, Verstopfung, Blähungen und Übelkeit, Müdigkeit, saures Aufstossen,

Verdauungsstörungen, Kopfschmerzen, Durchfall, Hautausschläge und Gelenk- oder Muskelschmerzen,

Muskelempfindlichkeit oder -schwäche (die in sehr seltenen Fällen auch nach Absetzen von Simvastatin

Helvepharm nicht verschwinden), Leberprobleme (manchmal schwerwiegend), Gedächtnisstörungen,

Gedächtnisverlust, Verwirrtheit, Schlaflosigkeit, Alpträume, Depressionen, Erektionsstörungen,

Atembeschwerden einschliesslich hartnäckigem Husten und/oder Atemnot, oder Fieber,

Sensibilitätsstörungen (Kribbeln, Schmerzen, Taubheit in Händen und Füssen), Schwindel und

Überempfindlichkeit (allergische Reaktionen, die eine Anzahl von Symptomen haben können, wie

Gelenkschmerzen, Fieber, Gesichtsrötung, Atemnot, Schwellung des Gesichts, der Lippen, der Zunge

und/oder des Rachens, die zu Schluckbeschwerden führen können).

Diabetes kann auftreten – dies ist wahrscheinlicher, wenn Sie hohe Zucker- und Fettwerte im Blut

haben, übergewichtig sind und einen hohen Blutdruck haben. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Sie

während der Einnahme dieses Arzneimittels diesbezüglich überwachen.

Es ist ferner über Einzelfälle von Beschwerden der Achillessehne, teilweise auch über

Achillessehnenriss berichtet worden.

Kontaktieren Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie Muskelschmerzen,

Muskelempfindlichkeit oder -schwäche verspüren. Dies, weil in seltenen Fällen die Muskelprobleme

schwerwiegend sein können einschliesslich mit Muskelversagen, das zu einem Nierenschaden und im

Weiteren zum Tod führen kann. Dieses Risiko für Muskelversagen ist grösser bei Patienten und

Patientinnen, die höhere Dosen von Simvastatin Helvepharm einnehmen, besonders bei einer Dosierung

von 80 mg, bei älteren Patienten und Patientinnen (65 Jahre und älter), das weibliche Geschlecht, bei

Patienten und Patientinnen, die an einer Nierenfunktionsstörung leiden und bei Patienten und

Patientinnen mit Schilddrüsenproblemen.

Lassen Sie sich regelmässig von Ihrem Arzt resp. Ärztin bezüglich Ihres Cholesterinspiegels und auf

unerwünschte Wirkungen untersuchen. Bevor Sie zum ersten Mal Simvastatin Helvepharm einnehmen

und falls während der Behandlung mit Simvastatin Helvepharm Symptome von Leberproblemen

auftreten, sollte Ihr Arzt resp. Ihre Ärztin Bluttests zur Überprüfung Ihrer Leber durchführen.

Kontaktieren Sie Ihren Arzt resp. Ihre Ärztin sofort, falls bei Ihnen die folgenden Symptome von

Leberproblemen auftreten: Müdigkeit oder Schwäche, Appetitlosigkeit, Schmerzen im Oberbauch,

dunkler Urin, gelb Färbung der Haut oder des Augenweiss.

Es gibt auch noch andere unerwünschte Wirkungen, die selten auftreten; einige davon können

schwerwiegend sein. Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin nach

weiteren Informationen über unerwünschte Wirkungen. Diese verfügen über die ausführliche

Fachinformation.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, falls Sie irgendeines

dieser Krankheitszeichen oder andere Beschwerden im Zusammenhang mit der Einnahme von

Simvastatin Helvepharm bemerken.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel soll für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Simvastatin Helvepharm Filmtabletten sind bei Raumtemperatur (15–25 °C) in der Originalpackung

aufzubewahren.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Um die Filmtablette Simvastatin Helvepharm 20 mg, 40 und 80 mg zu halbieren, diese mit der

Bruchrille nach oben auf eine harte Fläche legen und mit dem Daumen darauf drücken.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Simvastatin Helvepharm enthalten?

Wirkstoffe

20 mg, 40 mg oder 80 mg Simvastatin

Hilfsstoffe

Butylhydroxyanisol (E 320) sowie weitere Hilfsstoffe

Zulassungsnummer

56527 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Simvastatin Helvepharm? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Simvastatin Helvepharm 20 mg: Blisterpackungen mit 28 und 98 Filmtabletten (mit Bruchrille).

Simvastatin Helvepharm 40 mg: Blisterpackungen mit 28 und 98 Filmtabletten (mit Bruchrille).

Simvastatin Helvepharm 80 mg: Blisterpackungen mit 30 und 100 Filmtabletten (mit Bruchrille).

Zulassungsinhaberin

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Diese Packungsbeilage wurde im April 2019 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

Fachinformation

Simvastatin Helvepharm

Helvepharm AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Simvastatinum.

Hilfsstoffe: Antioxidans: E 320, excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 20 mg (mit Bruchrille), 40 mg (mit Bruchrille) und 80 mg (mit Bruchrille).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Reduktion von erhöhtem Gesamt- und LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B und Triglyzeriden bei

Patienten mit primärer Hypercholesterinämie, Mischformen der Hyperlipidämie und bei Patienten

mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie zusätzlich zur Diät, wenn diese und andere nicht-

pharmakologische Massnahmen (wie Fitnesstraining und Gewichtsreduktion) keine ausreichende

Wirkung erbringen.

Simvastatin Helvepharm ist auch indiziert als Adjuvans zur Diät und zu anderen nicht-diätetischen

Massnahmen (z.B. LDL-Apherese) für die Reduktion von erhöhtem Gesamtcholesterin, LDL-

Cholesterin und Apolipoprotein B bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie,

wenn der Erfolg dieser Massnahmen ungenügend ist.

Bei Patienten mit hohem Risiko für eine koronare Herzkrankheit (mit oder ohne Hyperlipidämie),

wie z.B. Patienten mit Diabetes mellitus, Status nach zerebrovaskulärem Insult, anderen

zerebrovaskulären Erkrankungen oder periphervaskulären Erkrankungen oder bei Patienten mit

bestehender koronarer Herzkrankheit ist Simvastatin Helvepharm indiziert. Simvastatin Helvepharm

führt zu einer Reduktion der Gesamtmortalität infolge Reduktion des Risikos der kardiovaskulären

Mortalität, der kardiovaskulären Ereignisse, zur Reduktion von notwendigen koronaren, nicht-

koronaren und peripheren Revaskularisationen und zur Reduktion des Risikos von Hospitalisationen

wegen Angina pectoris. Bekannte Ursachen der kardiovaskulären Mortalität oder Morbidität wie

Hypertonie und Diabetes mellitus sollten behandelt und das Rauchen eingestellt werden.

Simvastatin Helvepharm ist indiziert zur Erhöhung des HDL-Cholesterins bei Patienten mit mässig

erhöhtem Gesamtcholesterin (5,5–8,0 mmol/l).

Dosierung/Anwendung

Vor Beginn der Behandlung mit Simvastatin Helvepharm soll der Patient einer cholesterinsenkenden

Diät unterzogen werden, die während der Behandlung weiterzuführen ist. Notwendige

Dosierungsanpassungen sollen im Abstand von mindestens 4 Wochen erfolgen und bei

Neueinstellungen 40 mg pro Tag nicht übersteigen. Die Tabletten werden unzerkaut in der Regel mit

der Abendmahlzeit eingenommen. Die 80 mg Dosierung bleibt wegen des erhöhten Risikos von

Myopathien einschliesslich Rhabdomyolyse den Patienten vorbehalten, welche chronisch die

Dosierung von 80 mg Simvastatin ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen.

Wegen dieses Risikos sollten Patienten, bei denen eine ausreichende Senkung des LDL-Cholesterin

mit 40 mg nicht erreicht wird, nicht auf 80 mg Simvastatin, sondern auf eine alternative LDL-

Cholesterin-senkende Therapie umgestellt werden, welche eine stärkere Senkung des LDL-

Cholesterinwertes bewirkt. Das Myopathie-Risiko ist prinzipiell ein bekannter dosisabhängiger

Klasseneffekt aller Statine (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen,

Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Übliche Dosierung

Patienten mit erhöhtem Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) oder mit bestehender

koronarer Herzkrankheit

Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine koronare Herzkrankheit (mit oder ohne Hyperlipidämie),

einschliesslich Patienten mit Diabetes mellitus, cerebrovaskulärer oder peripherer Gefässerkrankung

oder mit bestehender Herzkrankheit, beträgt die Dosis von Simvastatin Helvepharm 40 mg pro Tag,

verabreicht als Einzeldosis am Abend.

Patienten mit Hyperlipidämie, die nicht zur obigen Risikogruppe gehören

Die Anfangsdosis beträgt 10 bis 20 mg täglich und soll als Einzeldosis mit der Abendmahlzeit

unzerkaut eingenommen werden. Patienten die eine grössere LDL-Reduktion (über 45%) benötigen,

können mit einer Dosis von 40 mg/Tag als Einzeldosis abends beginnen. Dosierungsanpassungen

sollten wie oben beschrieben vorgenommen werden.

Beim Absinken des Gesamtcholesterins unter 160 mg/dl (4,1 mmol/l) oder des LDL-Cholesterins

unter 100 mg/dl (2,6 mmol/l) ist eine Dosisreduktion vorzunehmen. Die Behandlung mit Simvastatin

Helvepharm sollte abgebrochen werden, wenn nach einer Therapiedauer von 3 Monaten keine

befriedigende Wirkung feststellbar ist.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Die empfohlene Dosierung für Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt

40 mg Simvastatin Helvepharm täglich. Simvastatin Helvepharm sollte bei diesen Patienten

eingesetzt werden als Adjuvans zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z.B. LDL-Apherese) oder

wenn solche andere Behandlungen nicht zur Verfügung stehen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin Helvepharm mit Lomitapid, sollte die Dosis von

Simvastatin Helvepharm 40 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse» und «Interaktionen»).

Begleitende Behandlung

Simvastatin Helvepharm ist allein wirksam oder in Kombination mit Anionentauschern.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin Helvepharm mit Fibraten ausgenommen

Gemfibrozil (siehe «Kontraindikationen») oder Fenofibrat sollte die Dosis von Simvastatin

Helvepharm 10 mg pro Tag nicht überschreiten.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin Helvepharm mit Verapamil oder Diltiazem sollte

die Dosis von Simvastatin Helvepharm 10 mg pro Tag nicht überschreiten.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin Helvepharm mit Amiodaron, Amlodipin oder

Ranolazin sollte die Dosis von Simvastatin Helvepharm 20 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse» und «Interaktionen»).

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Simvastatin in Kombination mit Arzneimitteln, die

Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, wurde nicht untersucht; allerdings kann die gleichzeitige

Anwendung zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin führen. Daher ist die gleichzeitige

Anwendung von Simvastatin mit Elbasvir oder Grazoprevir enthaltenden Arzneimitteln nicht

empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und

«Interaktionen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Niereninsuffizienz

Da Simvastatin nicht in nennenswertem Ausmass durch die Niere ausgeschieden wird, ist bei

mässiger Niereninsuffizienz keine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit schwerer

Niereninsuffizienz (Kreatinin Clearance <30 ml/min) sollten Dosierungen über 10 mg pro Tag nur

mit Vorsicht verwendet werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Verabreichung im Alter

Bei Patienten über 65 Jahren, die im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien Simvastatin

erhielten, unterschied sich die Wirkung, gemessen an der Senkung der LDL- und

Gesamtcholesterinwerte, nicht von derjenigen bei der Gesamtpopulation. Klinische oder im Labor

erfasste störende Befunde wurden gesamthaft nicht vermehrt beobachtet. In einer klinischen Studie

hingegen, bei welcher Patienten mit 80 mg Simvastatin pro Tag behandelt wurden, wiesen Patienten

im Alter ≥65 Jahre ein erhöhtes Risiko betreffend Myopathie auf im Vergleich zu Patienten <65

Jahre.

Pädiatrie

Kinder und Jugendliche im Alter von 10-17 Jahren bei heterozygoter familiärer

Hypercholesterinämie:

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg einmal täglich am Abend eingenommen. Der

empfohlene Dosisbereich beträgt 10-40 mg/Tag. Die maximal empfohlene Dosierung beträgt 40 mg

täglich. Die Dosis sollte den individuellen Zielwerten der Therapie angepasst werden (siehe

«Eigenschaften/Wirkungen»). Jungen sollten mindestens im Tanner-Stadium II sein. Mädchen

sollten mindestens 1 Jahr nach der Menarche sein (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder unter 10 Jahren:

Die Anwendung von Simvastatin Helvepharm wird bei Kindern unter 10 Jahren nicht empfohlen, da

keine Erfahrungen vorliegen.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

·Aktive Lebererkrankung oder unerklärte persistierende Erhöhung der Serum-Transaminasen.

·Schwangerschaft und Stillperiode (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit»).

·Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol,

Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin,

Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimittel die Cobicistat enthalten) (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse» und «Interaktionen»).

·Gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse» und «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myopathie/Rhabdomyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer verursacht Simvastatin gelegentlich eine Myopathie,

welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit stark

erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert. Myopathie kann

manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer

Myoglobinurie auftreten und selten sind Todesfälle vorgekommen. Das Risiko einer Myopathie ist

bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht (d.h. bei erhöhten

Plasmakonzentrationen von Simvastatin und Simvastatinsäure), was möglicherweise zum Teil durch

interagierende Arzneimittel, welche mit dem Simvastatin-Metabolismus und/oder mit Transporter-

Signalwegen interferieren, herbeigeführt werden kann (siehe «Interaktionen»).

Die Ärzte sollten Statine mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine

Rhabdomyolyse verschreiben. Ein Kreatinkinase-Wert sollte vor Beginn einer Statinbehandlung in

den folgenden Situationen bestimmt werden:

·Einschränkung der Nierenfunktion

·Nicht-kontrollierte Hypothyreose

·Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen

·Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat

·Alkoholabhängigkeit

·Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein

von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden

·Weibliches Geschlecht

In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen

betrachtet werden und eine klinische Überwachung wird empfohlen.

Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5-mal die obere Normgrenze), darf die

Behandlung nicht eingeleitet werden.

Alle Patienten, welche eine Behandlung mit Simvastatin beginnen oder bei denen die Dosis von

Simvastatin erhöht werden soll, sollten über das Myopathierisiko aufgeklärt und angehalten werden,

allfällige auftretende unklare Zeichen wie Muskelschmerz, Empfindlichkeit der Muskulatur oder

Muskelschwäche unverzüglich zu melden. Die Therapie mit Simvastatin sollte unverzüglich

abgebrochen werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Diese Symptome und

ein Wert >10 ULN ist ein Hinweis auf eine Myopathie. Bei sofortigem Absetzen der Therapie sind

Muskelsymptome und CK Werte in den meisten Fällen rückläufig (siehe «Unerwünschte

Wirkungen»).

Periodische CK-Bestimmungen sind bei Patienten, welche eine Behandlung mit Simvastatin

beginnen oder bei denen die Dosis von Simvastatin erhöht werden soll, in Betracht zu ziehen, es gibt

jedoch keine Sicherheit, dass dadurch das Auftreten einer Myopathie verhindert werden kann.

Periodische CK-Bestimmungen werden bei Patienten mit Titration auf die 80 mg Dosierung

empfohlen. Es gibt allerdings keine Sicherheit, dass dadurch das Auftreten einer Myopathie

verhindert werden kann.

Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder in Gegenwart irgendeiner

anderen plausiblen Ursache für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies die Interpretation der

Messresultate erschwert. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5-mal die obere

Normgrenze), sollte die Messung innerhalb 5 bis 7 Tage später zur Bestätigung der Resultate

wiederholt werden.

Wenn bei Patienten während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche oder –

krämpfe vorkommen, sollten ihre CK-Werte bestimmt werden. Wenn diese Werte signifikant erhöht

sind (>5-mal die obere Normgrenze), sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Wenn die Muskelsymptome schwerwiegend sind und täglich Unannehmlichkeiten verursachen,

selbst wenn die CK-Werte im Bereich ≤5-mal die obere Normgrenze erhöht sind, sollte ein Abbruch

der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Wenn die Symptome zurückgehen und die CK-Werte sich normalisieren, dann kann eine

Wiederaufnahme der Behandlung mit dem Statin oder eine Behandlung mit einem alternativen Statin

bei der tiefsten Dosis mit enger Überwachung des Patienten in Betracht gezogen werden.

Viele der Patienten, die unter Simvastatin-Therapie eine Rhabdomyolyse entwickelt haben, hatten

erschwerende Befunde in der Anamnese einschliesslich Niereninsuffizienz, meist als Folge eines

langdauernden Diabetes mellitus. Diese Patienten erfordern eine engmaschigere Überwachung. Die

Behandlung mit Simvastatin sollte vorübergehend einige Tage vor einem grösseren chirurgischen

Wahleingriff abgesetzt werden, ebenso wenn ein akutes medizinisches oder chirurgisches Leiden

auftritt.

Wie bei anderen HMG-CoA Hemmern ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse

dosisabhängig. In einer klinischen Studiendatenbank, in welcher 41'413 Patienten mit Simvastatin

behandelt wurden und davon 24'747 Patienten (ungefähr 60%) in Studien mit einem medianen

Follow up von mindestens 4 Jahren, betrug die Inzidenz einer Myopathie ungefähr 0,03% bei 20 mg,

0,08% bei 40 mg und 0,61% bei 80 mg täglich. Die Patienten wurden in diesen Studien sorgfältig

überwacht und einige interagierende Arzneimittel ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie, in welcher Patienten mit einer Vorgeschichte eines Myokardinfarkts mit

Simvastatin 80 mg pro Tag behandelt wurden (mittlerer Follow-up 6,7 Jahre), lag die Inzidenz einer

Myopathie bei ungefähr 1,0% im Vergleich zu 0,02% bei Patienten mit 20 mg pro Tag. Ungefähr die

Hälfte der Fälle mit Myopathie traten während des ersten Behandlungsjahres auf. Die Inzidenz einer

Myopathie während jedem folgenden Behandlungsjahr betrug ungefähr 0,1%.

Bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ist das Risiko einer Myopathie grösser im Vergleich zu

anderen Statin-basierenden Therapien, welche eine ähnliche LDL-C senkende Wirksamkeit

aufweisen. Die 80 mg Dosierung sollte nur bei Patienten angewendet werden, welche chronisch die

Dosierung von 80 mg Simvastatin ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen. Eine alternative

Statin-basierende Behandlung mit weniger potenziellen Arzneimittelinteraktionen, sollte bei

Patienten mit 80 mg Simvastatin angewendet werden, bei denen ein interagierender Wirkstoff

verwendet werden muss (siehe unten, «Dosierung/Anwendung - Begleitende Behandlung»,

«Kontraindikationen»).

In einer klinischen Studie, in welcher Patienten mit einem hohen Risiko einer kardiovaskulären

Erkrankung mit Simvastatin 40 mg pro Tag behandelt wurden (mittlerer Follow-up 3,9 Jahre), lag

die Inzidenz einer Myopathie bei ungefähr 0,05% bei nicht chinesischen Patienten (n=7367) im

Vergleich zu 0,24% bei chinesischen Patienten (n=5468). Da in dieser klinischen Studie die

Chinesen die einzige asiatische Population waren, die eingeschlossen wurde, sollte Simvastatin bei

asiatischen Patienten mit Vorsicht verschrieben und die niedrigste notwendige Dosis angewendet

werden.

lmmunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM)

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine

immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM)

berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale

Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit

Statinen fortbestehen.

Reduzierte Funktion von Transportproteinen

Die verminderte Funktion des hepatischen OATP-Transportproteins kann die systemische Exposition

von Simvastatinsäure, sowie das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. Die

verminderte Funktion kann als Ergebnis einer Hemmung durch interagierende Arzneimittel (z.B.

Ciclosporin) entstehen oder bei Patienten auftreten, die Träger des SLCO1B1 c.521T>C Genotyps

sind.

Patienten, die das Allel c.521T>C des SLCO1B1 Gens tragen, das ein weniger aktives OATP1B1

Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Exposition von Simvastatinsäure, sowie ein erhöhtes

Myopathierisiko. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie

liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1%. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie

haben mit 80 mg behandelte Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein 15%iges

Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei Trägern des heterozygoten

C-Allels (CT) bei 1,5% liegt. Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein

Risiko von 0,3% (siehe «Pharmakokinetik»). Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung

bezüglich des Vorliegens des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten

vor einer Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen, sowie hohe Dosen bei

identifizierten Trägern des CC-Genotyps vermieden werden. Die Abwesenheit dieses Gens bei der

Genotypisierung schliesst allerdings nicht aus, dass eine Myopathie auftreten kann.

Arzneimittelinteraktionen

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse wird bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin

mit folgenden Arzneimitteln erhöht:

Kontraindizierte Arzneimittel

Potente Hemmer von CYP3A4: Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die einen potenten

Hemmungseffekt auf CYP3A4 bei therapeutischen Dosen haben, ist kontraindiziert (z.B. Itraconazol,

Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-

Proteasehemmer, Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon oder Arzneimittel die Cobicistat enthalten).

Wenn die kurzfristige Behandlung mit potenten CYP3A4 Inhibitoren unvermeidlich ist, sollte die

Therapie mit Simvastatin während der Zeit der Behandlung unterbrochen werden (siehe

«Kontraindikationen», «Interaktionen», «Pharmakokinetik»).

Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol: Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit diesen

Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen», «Pharmakokinetik»).

Andere Arzneimittel:

Fusidinsäure: HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), einschliesslich Simvastatin dürfen nicht

zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden. Es wurde über

Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische

Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»). Die

Behandlung mit Simvastatin ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie

abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen,

wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken. Die

Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden. In

Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist,

sollte die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter

engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Andere Fibrate: Bei Patienten, die Fibrate, ausgenommen Gemfibrozil (siehe «Kontraindikationen»)

oder Fenofibrat erhalten, sollte die tägliche Dosis von Simvastatin 10 mg nicht überschreiten.

Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Medikation von Simvastatin mit Fenofibrat, da Fenofibrat

alleine Myopathie verursachen kann. Der Zusatz von Fibraten zu Simvastatin bewirkt in der Regel

eine geringfügige zusätzliche Herabsetzung des LDL-Cholesterins; es können jedoch weitere

Reduktionen der Triglyzeride und weitere Erhöhungen des HDL-Cholesterins erreicht werden.

Kombinationen von Fibraten oder Niacin mit Simvastatin wurden in kleinen, kurzdauernden

klinischen Studien mit sorgfältiger Überwachung eingesetzt, ohne dass Myopathien beobachtet

wurden (siehe «Interaktionen»).

Amiodaron (siehe «Interaktionen»): Bei 6% der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron in

einer klinischen Studie erhalten haben, wurde über Myopathie berichtet. Bei Patienten mit

gleichzeitiger Verabreichung von Amiodaron sollte die Dosis von Simvastatin 20 mg pro Tag nicht

überschreiten.

Kalziumkanalblocker

Verapamil oder Diltiazem: Bei Patienten, die 80 mg Simvastatin und Diltiazem in einer klinischen

Studie erhalten haben, bestand ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Bei Patienten mit gleichzeitiger

Verabreichung von Verapamil oder Diltiazem sollte die Dosierung von Simvastatin 10 mg pro Tag

nicht überschreiten (siehe «Interaktionen, Interaktionen mit anderen Arzneimitteln»).

Amlodipin: In einer klinischen Studie hatten Patienten unter Behandlung mit Amlodipin und

Simvastatin 80 mg ein leicht erhöhtes Risiko einer Myopathie (siehe «Interaktionen, Interaktionen

mit anderen Arzneimitteln»). Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin sollte

die Dosierung von Simvastatin 20 mg pro Tag nicht überschreiten.

Lomitapid: Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie mit gleichzeitiger

Verabreichung von Lomitapid sollte die Dosis von Simvastatin 40 mg pro Tag nicht überschreiten

(siehe «Interaktionen, Interaktionen mit anderen Arzneimitteln»).

Moderate CYP3A4 Inhibitoren: Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die

einen moderaten Hemmungseffekt auf CYP3A4 haben und Simvastatin, im Besonderen bei höheren

Dosierungen von Simvastatin, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Eine

Dosisanpassung von Simvastatin könnte bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit einem

moderaten CYP3A4 Inhibitor notwendig sein.

Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP): Die gleichzeitige Verabreichung von

Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten

Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Die

gleichzeitige Verabreichung von Elbasvir und Grazoprevir mit Simvastatin wurde nicht untersucht;

daher ist die gleichzeitige Verabreichung von Simvastatin mit Elbasvir oder Grazoprevir

enthaltenden Arzneimitteln nicht empfohlen (siehe «Interaktionen, Interaktionen mit anderen

Arzneimitteln»).

Niacin (≥1 g/Tag) (siehe «Interaktionen, Interaktionen mit anderen Arzneimitteln»): Fälle von

Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gemeinsamer Anwendung von Simvastatin mit Lipid-

modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin beobachtet. In einer klinischen Studie (mittlerer

Follow-up 3,9 Jahre) wurden Patienten mit einem hohen Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung

eingeschlossen, die einen gut kontrollierten LDL-C Spiegel unter Simvastatin 40 mg pro Tag mit

oder ohne Ezetimibe 10 mg erreichten. Die Zugabe von Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1

g/Tag) von Niacin hatte keinen zusätzlichen Nutzen in Bezug auf kardiovaskuläre Ereignisse. Der

Nutzen einer kombinierten Verabreichung von Simvastatin mit Niacin sollte deshalb im Vergleich

zum Risiko einer Kombination vorsichtig abgewogen werden. Zusätzlich lag die Inzidenz einer

Myopathie in dieser Studie bei ungefähr 0,24% bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg

oder Ezetimibe/Simvastatin 10/40 mg im Vergleich zu 1,24% bei chinesischen Patienten unter

Simvastatin 40 mg oder Ezetimibe/Simvastatin 10/40 mg mit gleichzeitiger Verabreichung von

Niacin/Laropiprant 2 g/40 mg mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Da in dieser klinischen Studie

die Chinesen die einzige asiatische Population waren, die eingeschlossen wurde und das Risiko einer

Myopathie bei Chinesen im Vergleich zu nicht chinesischen Patienten höher ist, ist die gleichzeitige

Verabreichung von Simvastatin mit Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Nicacin bei

asiatischen Patienten nicht empfohlen. (Siehe «Interaktionen, Interaktionen mit anderen

Arzneimitteln»).

Grapefruit-Saft

Patienten sollten instruiert werden wegen möglicher Interaktionen keinen Grapefruit-Saft zu trinken

(CYP3A4-Inhibition) (siehe «Interaktionen, Andere Arzneimittelinteraktionen»).

Wirkungen auf die Leber

In klinischen Studien hat Simvastatin bei einigen erwachsenen Patienten zu einer wesentlichen

Erhöhung der Serumtransaminasen (mehr als das Dreifache der oberen Normwerte, ULN) geführt.

Nach Unterbruch oder Absetzen des Arzneimittels kam es normalerweise zu einem langsamen

Absinken der Transaminasen auf Werte vor Behandlungsbeginn. Der Anstieg war nicht von

Gelbsucht oder anderen klinischen Symptomen begleitet. Anzeichen für Überempfindlichkeit

bestanden nicht. Einige dieser Patienten hatten vor Behandlungsbeginn erhöhte Leberfunktionswerte

und/oder einen erheblichen Alkoholkonsum.

In der «Scandinavian Simvastatin Survival Study» [4S] (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») waren

persistierende Transaminasenerhöhungen (ALT >3× ULN) bei Simvastatin und Plazebo (14 [0,7%]

gegenüber 12 [0,6%]) vergleichbar. Allerdings waren einzelne Erhöhungen der ALT auf das

Dreifache der oberen Normgrenze im ersten Studienjahr in der Simvastatin-Gruppe signifikant

häufiger (20 gegenüber 8, p=0,023). Erhöhte Transaminasen (ALT, AST) hatten bei 8 Patienten der

Simvastatin-Gruppe (n=2'221) und bei 5 Patienten der Plazebo-Gruppe (n=2'223) ein Absetzen der

Therapie zur Folge.

In zwei weiteren kontrollierten klinischen Studien bei 1'105 Patienten betrug die Häufigkeit

persistierender Lebertransaminasenerhöhungen, welche auf das Arzneimittel zurückzuführen waren,

in 6 Monaten 0,7% bei einer Dosis von 40 mg und 1,8% bei einer Dosis von 80 mg.

In der «Heart Protection Studie (HPS)», in der 20'536 Patienten randomisiert der Behandlung mit

Simvastatin 40 mg pro Tag oder mit Plazebo zugeteilt wurden, betrug die Häufigkeit erhöhter

Transaminasen (>3× ULN) bei Patienten unter Behandlung mit Simvastatin 0,21% (n=21) und bei

Patienten unter Plazebo 0,09% (n=9).

Erhöhte Serumtransaminasen erfordern besondere Beachtung: Es wird empfohlen,

Leberfunktionsprüfungen vor Therapiebeginn und später, wenn klinisch angezeigt, durchzuführen.

Bei Patienten mit Dosiserhöhung auf 80 mg sollte ein zusätzlicher Test vor Dosiserhöhung, 3 Monate

nach Erhöhung auf 80 mg und später in periodischen Abständen (z.B. halbjährlich) während des

ersten Behandlungsjahres durchgeführt werden. Bei Patienten, die erhöhte Transaminasenwerte

entwickeln, sollte die Analyse sofort und anschliessend in kurzen Abständen wiederholt werden. Bei

weiterem Ansteigen der Transaminasen, besonders auf Werte über dem dreifachen Normbereich, und

dort persistierend, soll das Arzneimittel abgesetzt werden. Es sollte beachtet werden, dass ALT aus

dem Muskel stammen kann, weshalb eine Erhöhung der ALT zusammen mit der CK auf eine

Myopathie hinweisen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen,

Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Nach Markteinführung wurde selten über letales und nicht-letales Leberversagen bei Patienten unter

Statin einschliesslich Simvastatin berichtet. Die Therapie mit Simvastin Helvepharm soll umgehend

unterbrochen werden, wenn schwerwiegende Leberschäden mit klinischen Symptomen und/oder

Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftreten. Die Therapie mit Simvastin Helvepharm soll nicht

wieder begonnen werden, wenn keine anderweitige Krankheitsursache festgestellt wird.

Bei Patienten mit Alkoholabusus und/oder einer Vorgeschichte betreffend Lebererkrankungen soll

das Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden. Aktive Leberleiden oder eine unerklärte

Erhöhung der Transaminasen stellen Kontraindikationen dar (siehe «Kontraindikationen»).

Wie unter anderen Lipidsenkern sind auch mit Simvastatin mässig erhöhte Transaminasenwerte unter

dem dreifachen Normbereich (ULN) beobachtet worden. Diese Veränderungen traten kurz nach

Therapiebeginn auf, waren oft vorübergehend, nicht von Symptomen begleitet und erforderten

keinen Behandlungsunterbruch.

Interstitielle Lungenerkrankung

Unter einigen Statinen wurden aussergewöhnliche Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen

berichtet, insbesondere unter Langzeittherapie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Symptome

können Dyspnoe, unproduktiven Husten und Verschlechterung des Allgemeinzustands (Müdigkeit,

Gewichtsverlust und Fieber) umfassen. Falls bei einem Patienten der Verdacht auf eine interstitielle

Lungenerkrankung besteht, sollte die Statintherapie unterbrochen werden.

Augen

Ohne jegliche Arzneimitteltherapie muss mit der Zeit, als Folge des Alterungsprozesses, eine erhöhte

Prävalenz von Linsentrübungen erwartet werden. Gegenwärtige Daten aus kontrollierten klinischen

Langzeituntersuchungen geben keinen Hinweis auf eine nachteilige Wirkung von Simvastatin auf die

menschliche Linse.

Hypertriglyzeridämie

Simvastatin senkt die Triglyzeride nur mässig und ist nicht indiziert, wenn die Hypertriglyzeridämie

im Vordergrund steht. Dies betrifft Hyperlipidämien vom Typ I, IV und V.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei 10-17jährigen Patienten mit heterozygoter

familiärer Hypercholesterinämie wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei jugendlichen

Knaben Tanner Stadium II und darüber und Mädchen, die ihre Menarche mindestens ein Jahr vorher

hatten, untersucht. Patienten, die mit Simvastatin behandelt wurden, hatten im Allgemeinen

unerwünschte Wirkungen ähnlich wie unter Plazebo. Dosierungen über 40 mg wurden in dieser

Population nicht untersucht. In dieser limitierten, kontrollierten Studie wurde kein bestimmbarer

Effekt auf das Wachstum und die sexuelle Reifung der jugendlichen Knaben und Mädchen oder ein

Effekt auf die Länge der Menstruationszyklen bei Mädchen festgestellt (siehe

«Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen»). Jugendliche

Mädchen sollten über entsprechende Verhütungsmethoden beraten werden, während sie mit

Simvastatin behandelt werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen», «Schwangerschaft/Stillzeit»). Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten

unter 18 Jahren wurden nicht über eine Behandlungsdauer über 48 Wochen untersucht.

Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind derzeit nicht

bekannt. Simvastatin wurde weder bei Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und

Mädchen vor der Menarche untersucht.

Diabetes mellitus

Es gibt einige Hinweise, dass Statine als Klasseneffekt den Blutzuckerspiegel erhöhen. Bei einigen

Patienten, die ein hohes Risiko für einen zukünftigen Diabetes aufweisen, kann dies zu einem Grad

an Hyperglykämie führen, der eine angemessene Diabetesbehandlung erforderlich macht. Dies ist

jedoch kein Grund die Behandlung mit Statinen zu beenden, da die Reduktion des vaskulären Risikos

unter Statinen das Risiko für Diabetes überwiegt. Risikopatienten (Nüchternglucosewert 5,6 bis 6,9

mmol/l, BMI >30 kg/m², erhöhten Triglyceriden, Hypertonie) sollten klinisch als auch biochemisch

überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Mehrere Mechanismen können zu potentiellen Interaktionen mit HMG Co-A Reduktase Inhibitoren

beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Mittel, welche gewisse Enzyme (z.B. CYP3A4) und/oder

Transporter-Signalwege (z.B. OATP1B) inhibieren, können die Simvastatin- und Simvastatinsäure-

Plasmakonzentrationen erhöhen und so zu einem erhöhten Risiko von Myopathie/Rhabdomyolyse

führen.

Beachten Sie die Arzneimittelinformationen aller Begleitmedikamente, um mehr Informationen über

ihre potentiellen Interaktionen mit Simvastatin und/oder potenziellen Veränderungen der Enzyme

oder Transporter sowie über mögliche Dosis- und Regime-Anpassungen zu erhalten.

Kontraindizierte Arzneimittel:

Die gleichzeitige Verabreichung der nachfolgenden Arzneimittel ist kontraindiziert:

Potente Hemmer von CYP3A4

Simvastatin wird über CYP3A4 metabolisiert, hat aber keine inhibitorische CYP3A4-Aktivität.

Deshalb ist nicht zu erwarten, dass Plasmaspiegel anderer Arzneimittel, die durch CYP3A4

metabolisiert werden, beeinflusst werden. Potente Inhibitoren von CYP3A4 können das Myopathie-

und Rhabdomyolyserisiko durch Verminderung der Elimination von Simvastatin erhöhen. Die

gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die einen potenten Hemmungseffekt auf CYP3A4

bei therapeutischen Dosen haben, ist kontraindiziert (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol,

Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmer, Boceprevir,

Telaprevir, Nefazodon, Arzneimittel die Cobicistat enthalten) (siehe «Kontraindikationen»,

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse», «Pharmakokinetik»).

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol: siehe «Kontraindikationen», „Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse«, «Pharmakokinetik».

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Verordnungsempfehlungen zu interagierenden Arzneimitteln sind in der untenstehenden Tabelle

zusammengefasst (weitere Details sind im Text erläutert, siehe «Dosierung/Anwendung»,

«Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Mit einem erhöhten Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse assoziierte

Arzneimittelwechselwirkungen

Interagierende Stoffe

Verordnungsempfehlungen

Potente CYP-3A4-Inhibitoren

(z.B.):

Itraconazol

Ketoconazol

Posaconazol

Voriconazol

Erythromycin

Clarithromycin

Telithromycin

HIV-Protease-Inhibitoren

Boceprevir

Telaprevir

Nefazodon

Cobicistat

Cyclosporin

Danazol

Gemfibrozil

Gleichzeitige Anwendung mit Simvastatin ist kontraindiziert

Andere Fibrate

Verapamil

Diltiazem

Eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht überschreiten

Fusidinsäure

Wird nicht empfohlen mit Simvastatin

Elbasvir

Grazoprevir

Wird nicht empfohlen mit Simvastatin

Niacin (≥1 g/Tag)

Bei Asiatischen Patienten mit Simvastatin nicht empfohlen

Amiodaron

Amlodipin

Eine Dosis von 20 mg Simvastatin pro Tag nicht überschreiten

Lomitapid

Bei Patienten mit einer homozygoter familiärer

Hypercholesterinämie die Dosis von 40 mg Simvastatin pro Tag nicht

überschreiten

Grapefruitsaft

Während der Behandlung mit Simvastatin Grapefruitsaft vermeiden

Andere Arzneimittelinteraktionen:

Andere Fibrate: Bei Gemfibrozil (siehe «Kontraindikationen») und anderen Fibraten ist das Risiko

für Myopathie erhöht. Wenn diese lipidsenkenden Arzneimittel alleine verabreicht werden, kann dies

ebenfalls zu einer Myopathie führen. Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat gibt es

keine Anzeichen dafür, dass das Myopathierisiko über die Summe der Risiken der jeweiligen

Einzelsubstanzen hinausgeht (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Systemische Fusidinsäurepräparate: Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger

Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit

Statinen, einschliesslich Simvastatin erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Die Behandlung mit Simvastatin ist während

einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Behandlung mit

Simvastatin kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen

werden.

Amiodaron

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron und

Simvastatin erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In einer klinischen Studie

wurde bei 6% der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie

berichtet. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron

nicht überschreiten.

Kalziumkanalblocker

Verapamil

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil

und 40 mg oder 80 mg Simvastatin erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Verapamil zu einer

2,3fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine

CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 10 mg pro Tag bei

Kombination mit Verapamil nicht überschreiten.

Diltiazem

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem

und 80 mg Simvastatin erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In einer

pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung mit Diltiazem zu einer 2,7fachen

Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-

Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 10 mg pro Tag bei

Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten.

Amlodipin

Für Patienten unter Amlodipin, die gleichzeitig 80 mg Simvastatin erhielten, besteht ein erhöhtes

Myopathierisiko. Das Risiko einer Myopathie war bei Patienten unter 40 mg Simvastatin durch die

gleichzeitige Einnahme von Amlodipin nicht erhöht. In einer pharmakokinetischen Studie führte eine

gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu einer ca. 1,6fachen Erhöhung der Exposition mit der

Simvastatinsäure. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit

Amlodipin nicht überschreiten.

Lomitapid

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Lomitapid

erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen,

Myopathie/Rhabdomyolyse»)

Moderate CYP3A4-Inhibitoren: Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die

einen moderaten Hemmungseffekt auf CYP3A4 haben und Simvastatin, im Besonderen bei höheren

Dosierungen von Simvastatin, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1: Simvastatinsäure ist ein Substrat des Transportproteins

OATP1B1. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren des Transportproteins

OATP1B1 sind (z.B. Ciclosporin), kann möglicherweise zu erhöhten Plasmakonzentrationen von

Simvastatinsäure und zu einem möglicherweise erhöhten Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse

führen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen,

Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)

Simvastatin ist ein Substrat des Effluxtransporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von

Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten

Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen Die

gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Arzneimitteln, die Elbasvir oder Grazoprevir

enthalten wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Niacin (Nicotinsäure)

Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥1 g/Tag)

wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. In

einer pharmakokinetischen Studie führte die gemeinsame Anwendung einer Einzeldosis von 2 g

Nicotinsäure als Retardpräparat mit 20 mg Simvastatin zu einer mässigen Erhöhung der AUC von

Simvastatin und der Simvastatinsäure sowie der Cmax der Simvastatinsäure-Plasmakonzentration.

(Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Colchicin

Bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und

Simvastatin, wurde über Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Es wird eine engmaschige

Überwachung dieser Patienten empfohlen, die diese Kombination einnehmen.

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Genuss grosser Mengen von Grapefruitsaft (über 1

Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7fachen Erhöhung der

Exposition mit der Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die

Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9fachen Erhöhung. Der Genuss von

Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Simvastatin vermieden werden.

Orale Antikoagulanzien

In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit Patienten mit

Hypercholesterinämie durchgeführt wurde, führte Simvastatin 20–40 mg/Tag zu einer moderaten

Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien vom Typ der Cumarin-Derivate. Die Prothrombinzeit,

angegeben in der International Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf

1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen der INR

berichtet. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit zu

Beginn einer Therapie mit Simvastatin und danach in häufigen Abständen bestimmt werden, um

signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu verhindern. Nach Stabilisierung der Werte wird

die Bestimmung der Prothrombinzeit anschliessend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für

Patienten unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Simvastatin

geändert oder Simvastatin abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden. Die

Therapie mit Simvastatin wurde nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei

Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.

Digoxin

Die gleichzeitige Gabe von Simvastatin und Digoxin bei gesunden Freiwilligen resultierte in einer

geringen Erhöhung des Digoxin-Spiegels (weniger als 0,3 ng/ml, gemessen im Radio-Immuno-

Assay), während dies mit Plazebo und Digoxin nicht beobachtet wurde.

Andere gleichzeitige Behandlungen

In klinischen Studien wurde Simvastatin gleichzeitig mit ACE-Hemmern, Betablockern, Diuretika

und nicht-steroidalen Entzündungshemmern verabreicht ohne Hinweise auf klinisch signifikante

nachteilige Interaktionen.

Propranolol

Bei gesunden Freiwilligen wurde keine klinisch relevante pharmakokinetische oder

pharmakodynamische Interaktion nach gleichzeitiger Gabe von Einzeldosen von Simvastatin und

Propranolol beobachtet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Simvastatin Helvepharm ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.

Die Sicherheit bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Seltene Berichte über kongenitale

Missbildungen bei Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaft HMG-CoA-

Reduktasehemmer erhalten hatten, liegen vor. In einer Überprüfung von ca. 200 Schwangerschaften,

in denen die Frauen während des ersten Trimenons Simvastatin Helvepharm oder einen anderen

HMG-CoA-Reduktasehemmer erhielten, war die Inzidenz von kongenitalen Missbildungen jedoch

vergleichbar mit derjenigen bei unbehandelten Frauen.

Simvastatin Helvepharm sollte bei Frauen, die schwanger sind, schwanger werden wollen oder den

Verdacht haben schwanger zu sein, nicht angewendet werden. Die Behandlung mit Simvastatin

Helvepharm sollte für die Dauer der Schwangerschaft oder bis zum klaren Ausschluss einer

Schwangerschaft ausgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder dessen Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden

werden. Wegen der möglichen Gefahr für den Säugling sollen Mütter unter Behandlung mit

Simvastatin Helvepharm nicht stillen (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit

und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeitsangaben der folgenden unerwünschten Wirkungen, die während klinischen Studien

und/oder nach Markteinführung beobachtet wurden, sind anhand der Bewertung ihrer Inzidenzraten

in grossen, plazebokontrollierten, klinischen Langzeitstudien einschliesslich HPS (Heart Protection

Studie) und 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) mit 20'536 resp. 4'444 Patienten

kategorisiert. Für HPS wurden nur schwerwiegende unerwünschte Wirkungen aufgenommen wie

auch Myalgie, Erhöhungen der Serumtransaminasen und der Kreatinkinase. Für 4S wurden alle

unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen aufgenommen. Wenn die Inzidenzraten für

Simvastatin in diesen Studien geringer oder ähnlich im Vergleich zu Plazebo waren und die

Spontanmeldungen in einem ähnlichen Kausalzusammenhang standen, wurden diese unerwünschten

Wirkungen als «selten» klassiert.

In der Studie HPS, in der 20'536 Patienten mit Simvastatin 40 mg pro Tag (n=10'269) oder mit

Plazebo (n=10'267) behandelt wurden, waren die Sicherheitsprofile über die mittlere Studiendauer

von 5 Jahren vergleichbar zwischen den Patienten unter Behandlung mit Simvastatin und den

Patienten unter Plazebo. Die Abbruchraten infolge unerwünschter Wirkungen waren in beiden

Behandlungsgruppen vergleichbar (4,8% bei Patienten unter Behandlung mit Simvastatin 40 mg

verglichen mit 5,1% bei Patienten unter Plazebo). Die Häufigkeit von Myopathie war <0,1% bei

Patienten unter Behandlung mit Simvastatin 40 mg. Erhöhte Transaminasen (mehr als das Dreifache

der oberen Normgrenze, bestätigt durch Wiederholungstest) kamen bei 0,21% (n=21) der Patienten

unter Behandlung mit Simvastatin im Vergleich zu 0,09% (n=9) der Patienten unter Plazebo vor.

Die Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen sind nach folgender Einteilung aufgeführt:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000,

<1/1'000) und sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar).

Untersuchungen

Selten: Erhöhungen der Serumtransaminasen (Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase,

γ-Glutamyl-Transpeptidase (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Wirkungen auf die

Leber»), erhöhte alkalische Phosphatase, Erhöhung von Serumkreatinkinasespiegel (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von den bestehenden oder nicht bestehenden

Risikofaktoren (nüchterner Blutzuckerspiegel ≥5.6 mmol/l, BMI>30 kg/m², erhöhte Triglyceride,

Hypertonie in der Vorgeschichte) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Ein offensichtlich auf Überempfindlichkeit zurückzuführendes Syndrom mit den folgenden

Symptomen wurde selten beobachtet: Angioödem, Lupus-ähnliches Syndrom, Polymyalgia

rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, erhöhte BSR, Arthritis,

Gelenkschmerzen, Urtikaria, Lichtempfindlichkeit, Fieber, Gesichtsrötung, Dyspnoe und

Unwohlsein.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwindel, periphere Neuropathie.

Sehr selten: Einschränkung des Erinnerungsvermögens.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Selten: Konstipation, Abdominalschmerzen, Flatulenz, Dyspepsie, Diarrhoe, Nausea, Erbrechen,

Pankreatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Selten: Hautausschläge, Juckreiz, Alopezie.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Myopathie, Myopathie trat in einer klinischen Studie häufig bei Patienten unter 80 mg

Simvastatin pro Tag auf (1,0%), im Vergleich zu Patienten unter 20 mg Simvastatin pro Tag

(0,02%). Rhabdomyolyse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen,

Myopathie/Rhabdomyolyse»), Myalgie, Muskelkrämpfe.

Rhabdomyolyse ist eine potentiell lebensbedrohliche unerwünschte Wirkung.

Isolierte Fälle von Beschwerden der Achillessehne, selten verbunden mit Achillessehnenruptur.

Unbekannt: lmmunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»)**.

Allgemeine Erkrankungen

Selten: Asthenie.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Hepatitis/Gelbsucht.

Sehr selten: letales und nicht-letales Leberversagen.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Schlaflosigkeit.

Häufigkeit nicht bekannt: Depressionen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufigkeit nicht bekannt: erektile Dysfunktion.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufigkeit nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung.

Unerwünschte Wirkungen mit Statinen

** Es wurde sehr selten über immunvermittelte, nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine

autoimmune Myopathie, unter Therapie mit Statinen berichtet. Die IMNM ist durch proximale

Muskelschwäche und erhöhte Serumkreatinkinasespiegel charakterisiert, die trotz Absetzen des

Statins bestehen bleiben. Muskeluntersuchungen zeigen eine nekrotisierende Myopathie ohne

signifikante Entzündung und immunsuppressive Arzneimittel führen zu einer Verbesserung (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Nach Markteinführung wurde selten über kognitive Beeinträchtigung (z.B. Gedächtnisverlust,

Vergesslichkeit, Amnesie, Einschränkung des Erinnerungsvermögens, Verwirrtheit) unter Therapie

mit Statin, berichtet. Es wurde für alle Statine über diese kognitiven Beeinträchtigungen berichtet.

Die Berichte sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und reversibel nach Absetzen des Statins,

wobei die Zeitspanne in Bezug auf Beginn (1 Tag bis Jahre) und Ende (Median von 3 Wochen) der

Symptome unterschiedlich ist.

Folgende Nebenwirkungen wurden unter einigen Statinen berichtet:

·Schlafstörungen, einschliesslich Alpträumen

·sexuelle Dysfunktion

Kinder und Jugendliche im Alter von 10-17 Jahren

In einer 48-wöchigen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II und darüber,

Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit

heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n=175) war das Sicherheits- und

Verträglichkeitsprofil der mit Simvastatin behandelten Gruppe im Allgemeinen dem Profil der

Plazebo-Gruppe ähnlich. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle

Entwicklung sind nicht bekannt. Nach einjähriger Behandlungsdauer liegen derzeit noch keine

ausreichenden Daten vor.

Überdosierung

Es sind einige wenige Fälle einer Überdosierung bekannt geworden. Die maximal eingenommene

Dosis war 3,6 g. Alle Patienten erholten sich ohne Folgen. Spezifische Erfahrungen zur Behandlung

einer Überdosierung mit Simvastatin liegen nicht vor.

Eine symptomatische Behandlung und die Überwachung der Leberfunktionen wird empfohlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C10AA01

Wirkmechanismus/Pharmakodynamik

Simvastatin Helvepharm Filmtabletten enthalten den lipid-senkenden Wirkstoff Simvastatin, der

synthetisch aus einem Gärungsprodukt von Aspergillus terreus gewonnen wird. Nach peroraler

Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lakton, zur entsprechenden Beta-Hydroxysäure

hydrolysiert. Diese ist der wesentliche Metabolit und ein Hemmer der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-

Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert einen frühen Schritt der Cholesterin-

Biosynthese (Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat). In klinischen Studien wurde gezeigt, dass

die orale Verabreichung von Simvastatin in allen geprüften Dosierungen die Plasmakonzentration

des Gesamtcholesterins, des LDL (low density lipoprotein)-Cholesterins, der Triglyceride und des

VLDL (very low density lipoprotein)-Cholesterins verminderte und das HDL (high density

lipoprotein)-Cholesterin sowohl in heterozygoten familiären als auch nicht familiären Formen der

Hypercholesterinämie mässig erhöhte. Das war auch der Fall für Mischformen der Hyperlipidämie,

bei welchen erhöhte Cholesterinwerte im Vordergrund standen und Diät allein ungenügend wirksam

war. Nach 2 Wochen wurde eine deutliche Wirkung beobachtet; das Wirkungsmaximum wurde nach

4-6 Wochen erreicht. Die Wirkung wurde während der Fortdauer der Behandlung beibehalten. Wird

die Behandlung mit Simvastatin gestoppt, kehren das Cholesterin und die Lipide auf Werte wie vor

der Behandlung zurück.

Die aktive Form von Simvastatin ist ein spezifischer Hemmer der HMG-CoA-Reduktase. Er hemmt

somit jenes Enzym, das die Konversion des HMG-CoA in Mevalonat katalysiert. Diese Konversion

ist ein früher Schritt in der Biosynthese des Cholesterins und die Behandlung mit Simvastatin dürfte

deshalb keine Anreicherung potentiell schädlicher Steroide verursachen. Zudem wird HMG-CoA

rasch wieder zu Acetyl-CoA zurückmetabolisiert, welches an vielen biosynthetischen Abläufen im

Organismus beteiligt ist.

Simvastatin verursachte keine Erhöhung der Lithogenizität der Galle und es ist daher nicht mit einer

erhöhten Inzidenz von Gallensteinen zu rechnen.

Resultate aus Tierversuchen, in denen Simvastatin oral verabreicht wurde, zeigten eine hohe

Selektivität der Substanz für die Leber an, wo es bedeutend höhere Konzentrationen aufwies als in

anderen Organen. Simvastatin wird in der Leber, dem hauptsächlichen Wirkungsort, einer deutlichen

first-pass-Extraktion unterzogen und dann mit der Galle ausgeschieden. Es wurde festgestellt, dass

die systemisch wirksame Menge der aktiven Form von Simvastatin weniger als 5% der oralen Dosis

beträgt. Davon sind 95% an die Plasmaproteine gebunden.

Klinische Wirksamkeit

In einer randomisierten, doppelblinden und plazebokontrollierten Multizenterstudie (Scandinavian

Simvastatin Survival Study [4S] ) wurden 4444 Patienten (82% Männer) mit vorangegangenem

Myokardinfarkt (79%) oder Angina pectoris und Hypercholesterinämie (5,5-8,0 mmol/l) während

einer mittleren Dauer von 5,4 Jahren mit Diät und Simvastatin 20-40 mg/Tag (n = 2221) oder

Plazebo (n = 2223) behandelt. Im Verlauf der Studie führte die Therapie mit Simvastatin zu einer

mittleren Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride von 25%,

35% und 10%, und zu einem mittleren Anstieg des HDL-Cholesterins von 8%. Simvastatin

verminderte das Todesrisiko von 11,5% (Plazebo) auf 8,2% (p = 0,0003). Das Risiko eines

koronaren Herztodes nahm von 8,5% (Plazebo) auf 5% ab (p = 0,00001). Simvastatin verminderte

auch das Risiko für schwerere koronare Ereignisse (koronarer Herztod plus im Spital verifizierter

und stummer, nicht-letaler Myokardinfarkt) von 28% (Plazebo) auf 19% (p <0,00001). Zudem

verminderte Simvastatin das Risiko für koronare Revaskularisationsinterventionen (koronare

Bypassoperation oder perkutane transluminale koronare Angioplastie) von 17,2% (Plazebo) auf

11,3% (p <0,00001).

Überdies senkte Simvastatin signifikant das Risiko letaler und nicht-letaler zerebrovaskulärer

Ereignisse (Schlaganfall, transiente ischämische Attacken) um 28% (p=0,033; Simvastatin 75

Patienten, Plazebo 102 Patienten).

Hinsichtlich nicht-kardiovaskulärer Mortalität gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied

zwischen den Behandlungsgruppen. Simvastatin verminderte das Risiko für schwerere koronare

Ereignisse in ähnlichem Ausmass über den gesamten Bereich der Ausgangswerte von

Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin. Das Todesrisiko bei den über sechzigjährigen Patienten

sank um 27% und bei den Patienten unter 60 Jahren um 37% (p <0,01 in beiden Altersgruppen). Da

sich unter den Verstorbenen nur 53 Frauen befanden, konnte die Wirkung von Simvastatin auf die

Mortalität bei den Frauen nicht ausreichend beurteilt werden. Jedoch verminderte Simvastatin das

Risiko, schwerere koronare Ereignisse zu erleiden, um 34% (p = 0,012, 60 Frauen vs. 91 Frauen mit

einem oder mehreren Ereignissen). Bei Patienten mit Diabetes mellitus wurde das Risiko von

schwerwiegenden koronaren Ereignissen um 55% reduziert (p=0,002).

In der «Heart Protection Studie (HPS)» wurden die Wirkungen der Therapie mit Simvastatin bei

20'536 Patienten – mit oder ohne Hyperlipidämie – beurteilt, die einem hohen Risiko für eine

koronare Herzkrankheit wegen Diabetes, Hirnschlag oder anderer Hirngefässkrankheit in der

Vorgeschichte, peripherer Gefässerkrankung oder bestehender koronarer Herzkrankheit ausgesetzt

waren. In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie

wurden 10'269 Patienten mit Simvastatin 40 mg pro Tag und 10'267 Patienten mit Plazebo über eine

mittlere Studiendauer von 5 Jahren behandelt. 6'793 Patienten (33%) hatten Ausgangswerte von

LDL-Cholesterin unter 116 mg/dl, 5'063 Patienten (25%) hatten Ausgangswerte zwischen 116 mg/dl

und 135 mg/dl und 8'680 Patienten (42%) hatten Ausgangswerte über 135 mg/dl.

Die Behandlung mit Simvastatin 40 mg pro Tag verminderte im Vergleich zu Plazebo das Risiko der

Gesamtmortalität um 13% (p=0,0003), zurückzuführen auf eine 18%-ige Reduktion der Todesfälle

wegen koronarer Herzkrankheit (p=0,0005); die Reduktion nicht-koronar bedingter Todesfälle war

statistisch nicht signifikant. Simvastatin senkte auch das Risiko von bedeutenden koronaren

Ereignissen (zusammengesetzter Endpunkt aus nicht letalem Myokardinfarkt oder Tod aufgrund

einer koronaren Herzkrankheit) um 27% (p <0,0001). Simvastatin verminderte den Bedarf für eine

koronare Revaskularisation (einschliesslich Bypass-Operation am Herzen oder perkutane

transluminale koronare Angioplastie [PTCA]) um 30% (p<0,0001). Simvastatin verringerte das

Risiko eines ischämischen Hirnschlages um 30% (p<0,0001). Simvastatin verminderte ferner das

Risiko einer Hospitalisation wegen Angina pectoris um 17% (p<0,00001). Die Risiken von

bedeutenden koronaren Ereignissen und von bedeutenden vaskulären Ereignissen

(zusammengesetzter Endpunkt aus bedeutenden koronaren Ereignissen, Hirnschlag oder

Revaskularisationsverfahren) wurden bei Patienten mit oder ohne koronarer Herzkrankheit

einschliesslich Diabetikern und Patienten mit peripherer Krankheit um etwa 25% vermindert.

Zusätzlich verringerte Simvastatin bei Patienten mit Diabetes das Risiko nicht-koronar bedingter

arterieller Eingriffe. Die durch Simvastatin erzielte Risikoreduktion auf das erste bedeutende

vaskuläre Ereignis waren nicht korreliert mit folgenden Studienvariablen: Alter und Geschlecht des

Patienten, Ausgangswerte LDL-C, HDL-C, Triglyceride, Apolipoproteine A-1 oder B, Hypertonie,

Kreatininwerten, Basistherapie mit Herzkreislaufmedikamenten (d.h. Aspirin, Betablocker, ACE-

Hemmer oder Kalziumantagonisten), Raucherstatus, Alkoholkonsum oder Fettleibigkeit. 32% der

Patienten in der Plazebogruppe nahmen im Verlauf von 5 Jahren ein Statin (ausserhalb des

Protokolls) ein, so dass die beobachteten Risikoreduktionen die tatsächliche Wirkung von

Simvastatin unterbewerten.

In der randomisierten, doppelblinden und plazebokontrollierten Multizenterstudie (Multicenter Anti-

Atheroma Study [MAAS]) wurden 404 Patienten mit angiographisch nachgewiesener koronarer

Herzkrankheit und Hypercholesterinämie (5,5-8,0 mmol/l) während 4 Jahren mit Diät und

Simvastatin 20 mg/Tag (n = 204; 89% Männer) bzw. Plazebo behandelt. Koronare Angiogramme

wurden zu Beginn und nach 2 und 4 Jahren angefertigt. Simvastatin verlangsamte das Fortschreiten

der Läsionen gemäss der mittels Angiogramm erhobenen durchschnittlichen Veränderung des

minimalen (p = 0,005) und mittleren (p = 0,026) Durchmessers der Gefässlumina pro Patient

signifikant (beides co-primäre Endpunkte als Hinweis auf herdförmige bzw. diffuse Veränderungen);

gleiches gilt auch für die prozentuale Einengung des Gefässdurchmessers (p = 0,003). Unter

Simvastatin war auch der Anteil der Patienten mit neuen Läsionen (Simvastatin 13%, Plazebo 24%,

p = 0,009) und neuen vollständigen Verschlüssen (5% vs. 11%, p = 0,04) signifikant geringer.

Die Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine

(SEARCH) verglich die Wirkung der Behandlung von 80 mg Simvastatin mit der von 20 mg

Simvastatin (mediane Nachbeobachtung von 6,7 Jahren) auf wichtige vaskuläre Ereignisse (MVE,

major vascular events, definiert als KHK mit Todesfolge, nicht tödlicher Myokardinfarkt, koronare

Revaskularisierungseingriffe, nicht tödlicher Schlaganfall oder Schlaganfall mit Todesfolge,

periphere Revaskularisierungseingriffe) bei 12'064 Patienten mit einem Myokardinfarkt in der

Krankengeschichte. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen

hinsichtlich dieser Ereignisse: 20 mg Simvastatin (n=1,553; 25,7%) vs. 80 mg Simvastatin (n=1,477;

24,5%); RR 0,94, 95% KI: 0,88 – 1,01. Der absolute Unterschied der LDL-Cholesterinwerte

zwischen beiden Gruppen betrug im Verlauf der Studie 0,35 ± 0,01 mmol/l. Das Sicherheitsprofil

war ebenfalls bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich, mit der Ausnahme der Myopathiehäufigkeit,

die bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ca. 1,0% und im Vergleich dazu bei Patienten unter 20 mg

Simvastatin 0,02% betrug. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der

Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag bei jeweils ca. 0,1%.

Die Resultate von Studien, welche die Dosis-Wirkung von Simvastatin bei Patienten mit primärer

Hypercholesterinämie aufzeigen, sind nachfolgend dargestellt.

Bei einem Drittel der Patienten wurde eine Reduktion des LDL-Cholesterins von 53% und mehr mit

der Dosis von 80 mg erreicht verglichen mit 46% mit der 40 mg Dosis. Die Reduktion des LDL-

Cholesterins war im Wesentlichen unabhängig vom Ausgangswert. Im Gegensatz dazu war die

Reduktion der Triglyzeride abhängig vom Ausgangswert der Triglyzeride. Von den 664 unter 80 mg

eingeschlossenen Patienten hatten 475 Patienten mit Plasmatriglyzeridwerten von ≤2,25 mmol/l eine

mittlere Reduktion der Triglyzeride von 21%, während bei 189 Patienten mit Hypertriglyzeridämie

(>2,25 mmol/l) eine mittlere Senkung der Triglyzeride von 36% resultierte. In diesen Studien wurden

Patienten mit Triglyzeridwerten von >4,0 mmol/l ausgeschlossen.

In einer kontrollierten klinischen Studie erhielten 12 Patienten im Alter von 15-39 Jahren mit

homozygoter familiärer Hypercholesterinämie 40 mg Simvastatin pro Tag als Einzeldosis oder

aufgeteilt in 3 Gaben oder 80 mg pro Tag in 3 Gaben. Die durchschnittliche LDL-

Cholesterinsenkung betrug 14% für die 40 mg Dosierung respektive 25% für die 80 mg Dosierung.

Ein Patient mit fehlender LDL-Rezeptor-Funktion hatte eine LDL-Cholesterinsenkung von 41% mit

der 80 mg Dosis.

Klinische Studien bei Jugendlichen im Alter von 10-17 Jahren

In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie wurden 175 Patienten (99 Knaben Tanner

Stadium II und darüber und 76 Mädchen nach der Menarche) im Alter von 10-17 Jahren

(Durchschnittsalter von 14,1 Jahren) und mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie für 24

Wochen (Basisstudie) zu Simvastatin oder Plazebo randomisiert. Für den Einschluss in die Studie

war ein LDL-Cholesterin-Wert zwischen 160 und 400 mg/dl (zwischen 4,1 mmol/l und 10,4 mmol/l)

und mindestens ein Elternteil mit einem LDL-Cholesterin-Wert >189 mg/dl (>4,9 mmol/l)

notwendig. Die Dosis von Simvastatin war 10 mg einmal täglich am Abend für die ersten 8 Wochen,

20 mg für die zweiten 8 Wochen, und danach 40 mg. In einer 24 Wochen dauernden Extension

nahmen 144 Patienten teil und erhielten 40 mg Simvastatin oder Plazebo.

Simvastatin senkte die Plasmawerte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyzeride, und

Apolipoprotein B signifikant. Die Resultate der Extensionstudie nach 48 Wochen waren mit

denjenigen der Basisstudie vergleichbar.

Nach 24 Wochen Behandlung, war der durchschnittlich erreichte LDL-Cholesterinwert 124,9 mg/dl

(3,2 mmol/l) (Bereich 64,0–289,0 mg/dl; 1,7 mmol/l–7,5 mmol/l) in der mit Simvastatin 40 mg

behandelten Gruppe im Vergleich zu 207,8 mg/dl (5,4 mmol/l) (Bereich 128,0–334,0 mg/dl; 3,3

mmol/l–8,7 mmol/l) in der Gruppe die Plazebo erhielt.

Simvastatin senkte die durchschnittlichen Anfangswerte von Gesamtcholesterin um 26,5% (Plazebo:

1,6% Zunahme), von LDL-Cholesterin um 36,8% (Plazebo: 1,1% Zunahme), von Triglyzeriden um

7,9% (Plazebo: 3,2% Zunahme), von Apolipoprotein B um 32,4% (Plazebo: 0,5%), und erhöhte die

durchschnittlichen Werte von HDL-Cholesterin um 8,3% (Plazebo: 3,6%).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 40 mg pro Tag bei Kindern und Jugendlichen

mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden nicht untersucht. Die Langzeitwirkung

einer Behandlung mit Simvastatin in der Kindheit bezüglich einer Reduktion der Morbidität und

Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.

Pharmakokinetik

Absorption

In Analogie zum Modell beim Hund wird Simvastatin gut resorbiert. Anhand einer i.v. Referenzdosis

des Metaboliten L-654.969 (siehe «Metabolismus») wurde die Verfügbarkeit des L-654.969 nach

oraler Verabreichung von Simvastatin im Kreislauf geschätzt. Auf Grund des ausgeprägten First-

Pass-Effektes fand sich ein Wert von weniger als 5% der verabreichten Dosis.

In Untersuchungen der Dosis-Proportionalität fanden sich für Dosen von 5, 10, 20, 60, 90 und

120 mg keine erheblichen Abweichungen von der Linearität der AUC der Inhibitoren im Kreislauf.

In Bezug auf den Nüchternzustand wurde das Plasmaprofil der Inhibitoren nicht beeinflusst, wenn

Simvastatin unmittelbar vor einer Mahlzeit verabreicht wurde. Die Pharmakokinetik einzelner und

mehrerer Dosen von Simvastatin liess keine Anhäufung des Wirkstoffs durch die Wiederholung der

Dosis erkennen. In allen pharmakokinetischen Studien wurde die maximale Plasmakonzentration der

Inhibitoren nach 1,3 bis 2,4 Stunden erreicht.

Distribution

Simvastatin wird als erstes von der Leber, dem hauptsächlichen Organ seiner Aktivität,

aufgenommen. Äquivalente des Wirkstoffs werden dann durch die Galle ausgeschieden (siehe

«Elimination»). Simvastatin und sein Metabolit L-654.969 sind weitgehend an menschliche

Plasmaproteine gebunden (95%). Deshalb ist die systemische Verfügbarkeit des Wirkstoffs niedrig.

Metabolismus

Simvastatin wird über CYP3A4 metabolisiert, hat aber keine inhibitorische CYP3A4-Aktivität.

Deshalb ist nicht zu erwarten, dass Plasmaspiegel anderer Arzneimittel, die durch CYP3A4

metabolisiert werden, beeinflusst werden. Potente Inhibitoren von CYP3A4 können das

Myopathierisiko durch Verminderung der Elimination von Simvastatin erhöhen.

Simvastatin ist ein inaktives Lakton, das in vivo leicht zur entsprechenden Beta-Hydroxysäure, L-

654.969, einem wirksamen Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert wird. Die Hemmung

der HMG-CoA-Reduktase ist der Ausgangspunkt für pharmakokinetische Studien der Beta-

Hydroxysäure-Metaboliten (aktive Inhibitoren) und, nach erfolgter basischer Hydrolyse, der aktiven

und der latenten Inhibitoren (Gesamt-Inhibitoren). Beide werden nach der Zufuhr von Simvastatin im

Plasma bestimmt. Im Plasma finden sich, als hauptsächliche Metaboliten des Simvastatins, das L-

654.969 und vier weitere aktive Metaboliten.

Elimination

In einer Verteilungsstudie mit 14C-markiertem Simvastatin wurden 100 mg (20 µCi) als Kapseln

verabreicht (5× 20 mg) und anschliessend Blut, Urin und Faeces gesammelt. 13% der Radioaktivität

fanden sich im Urin, 60% in den Faeces. Der letztere Wert entspricht sowohl dem gallengängigen

Anteil der Substanz als auch dem nicht resorbierten Wirkstoff. Weniger als 0,5% der verabreichten

Dosis wurden im Urin in Form der HMG-CoA-Reduktasehemmer gefunden. Im Plasma entsprachen

die Inhibitoren 14% (aktive Inhibitoren), beziehungsweise 28% (Gesamt-Inhibitoren) der totalen

Radioaktivität. Dies deutet darauf hin, dass die meisten vorhandenen Anteile inaktive oder schwache

Inhibitoren waren. Die Halbwertszeit des Beta-Hydroxysäure-Metaboliten beträgt nach intravenöser

Injektion 1,9 Stunden.

Simvastatinsäure wird durch den Transporter OATP1B1 aktiv in die Hepatozyten aufgenommen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

In einer Studie bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min)

waren die Plasmakonzentrationen der Gesamtinhibitoren nach einer Einzeldosis eines verwandten

HMG-CoA-Reduktasehemmers ungefähr zweimal höher als jene bei gesunden Freiwilligen.

Ältere Patienten

Eine pharmakokinetische Studie ergab bei Patienten im Alter von 70-78 Jahren um ca. 45% höhere

mittlere Plasmawerte von Simvastatin als bei Patienten im Alter von 18-30.

Pädiatrie

Für die Anwendung bei Kindern unter 10 Jahren gibt es keine Erfahrungen.

SLCO1B1 Polymorphismus

Träger des c.521T>C Allels des SLCO1B1-Gens haben eine niedrigere OATP1B1-Aktivität. Die

durchschnittliche Bioverfügbarkeit (AUC) des wichtigsten aktiven Metaboliten, Simvastatinsäure,

beträgt 120% bei heterozygoten Trägern (CT) des C-Allels und 221% bei homozygoten Trägern

(CC), bezogen auf die von Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT). Das C-Allel hat eine

Häufigkeit von 18% in der europäischen Bevölkerung. Bei Patienten mit SLCO1B1 Polymorphismus

besteht ein Risiko für eine verstärkte Exposition von Simvastatinsäure, welche zu einem erhöhten

Rhabdomyolyserisiko führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen,

Myopathie/Rhabdomyolyse»).

Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Tierstudien bezüglich Pharmakodynamik, Toxikologie bei

Mehrfachdosierungen, Genotoxizität und Karzinogenität wurden für die Patienten keine weiteren

Risiken beobachtet, ausser denjenigen, die aufgrund der pharmakologischen Mechanismen erwartet

wurden. Bei den verträglichen Maximaldosen in Ratten und Kaninchen führte Simvastatin zu keinen

fetalen Missbildungen und hatte keinen Effekt auf die Fruchtbarkeit, Fortpflanzung oder neonatale

Entwicklung. Die Empfehlungen unter dem Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit» sind jedoch zu

berücksichtigen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Simvastatin Helvepharm Filmtabletten sind bei Raumtemperatur (15–25 °C) in der Originalpackung

aufzubewahren.

Simvastatin Helvepharm ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

56527 (Swissmedic).

Packungen

Simvastatin Helvepharm Filmtabl 20 mg 28 (teilbar). (B)

Simvastatin Helvepharm Filmtabl 20 mg 98 (teilbar). (B)

Simvastatin Helvepharm Filmtabl 40 mg 28 (teilbar). (B)

Simvastatin Helvepharm Filmtabl 40 mg 98 (teilbar). (B)

Simvastatin Helvepharm Filmtabl 80 mg 30 (teilbar). (B)

Simvastatin Helvepharm Filmtabl 80 mg 100 (teilbar). (B)

Zulassungsinhaberin

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stand der Information

März 2018.

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