Simvastatin-CT 80 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Simvastatin
Verfügbar ab:
AbZ-Pharma GmbH - Geschäftsanschrift -
ATC-Code:
C10AA01
INN (Internationale Bezeichnung):
simvastatin
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Simvastatin 80.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
89262.00.00

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Simvastatin-CT 80 mg Filmtabletten

Simvastatin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Simvastatin-CT und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Simvastatin-CT beachten?

Wie ist Simvastatin-CT einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Simvastatin-CT aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Simvastatin-CT und wofür wird es angewendet?

Simvastatin-CT ist ein Arzneimittel zur Senkung erhöhter Werte von Gesamtcholesterin,

„schlechtem“ Cholesterin (LDL-Cholesterin) und weiteren Fettwerten, den sog. Triglyzeriden im

Blut. Außerdem erhöht Simvastatin-CT die Werte von „gutem“ Cholesterin (HDL-Cholesterin). Sie

sollten eine cholesterinsenkende Diät während der Behandlung fortsetzen. Simvastatin-CT gehört zu

der Klasse der als Statine bezeichneten Arzneimittel.

Simvastatin-CT wird zusätzlich zu einer Diät angewendet, wenn Sie:

erhöhte Cholesterinwerte im Blut (primäre Hypercholesterinämie) oder erhöhte Fettwerte im Blut

(gemischte Hyperlipidämie) haben,

an einer Erbkrankheit (homozygote familiäre Hypercholesterinämie) leiden, welche zu erhöhten

Cholesterinwerten im Blut führt. Sie erhalten evtl. weitere Behandlungen.

eine Herz-Kreislauf-Erkrankung (KHK) oder ein hohes Risiko für eine Herz-Kreislauf-

Erkrankung haben (weil Sie an Zuckerkrankheit leiden, schon einmal einen Schlaganfall hatten

oder eine andere Gefäßkrankheit haben). Simvastatin-CT kann lebensverlängernd wirken, indem

es das Risiko für Herz-Kreislauf-Komplikationen vermindert, ungeachtet der Höhe Ihrer

Cholesterinwerte im Blut.

Meistens spürt man keine unmittelbaren Symptome hoher Cholesterinwerte. Ihr Arzt kann die

Cholesterinwerte mit einem einfachen Bluttest messen. Gehen Sie regelmäßig zum Arzt, behalten Sie

Ihre Cholesterinwerte im Auge und besprechen Sie die Behandlungsziele mit Ihrem Arzt.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Simvastatin-CT beachten?

Simvastatin-CT darf nicht eingenommen werden:

wenn Sie allergisch gegen Simvastatin oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie gegenwärtig an einer Lebererkrankung leiden

wenn Sie schwanger sind oder stillen

wenn Sie eines oder mehrere der folgenden Arzneimittel zeitgleich einnehmen:

Itraconazol, Ketoconazol oder Posaconazol (Arzneimittel zur Behandlung von

Pilzinfektionen)

Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin oder Fusidinsäure *(Antibiotika zur

Behandlung von Infektionen)

HIV-Protease-Hemmer wie z. B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir (HIV-

Protease-Hemmer werden zur Behandlung der HIV-Infektion eingesetzt)

Nefazodon (Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen).

*wenn Sie Arzneimittel zur Behandlung von bakteriellen Infektionen mit dem Wirkstoff

Fusidinsäure einnehmen oder in den letzten 7 Tagen eingenommen haben oder Ihnen solche

Arzneimittel gegeben wurden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Simvastatin-CT einnehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt:

über alle Ihre gesundheitlichen Probleme einschließlich Allergien

wenn Sie in erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen

wenn Sie eine Lebererkrankung in Ihrer Krankengeschichte haben. Simvastatin-CT ist

möglicherweise nicht für Sie geeignet

wenn Ihnen eine Operation bevorsteht, denn es kann erforderlich sein, die Behandlung mit

Simvastatin-CT zeitweise zu unterbrechen.

Ihr Arzt sollte Ihre Blutwerte vor Beginn der Behandlung mit Simvastatin-CT untersuchen, um Ihre

Leberfunktion zu überprüfen.

Ihr Arzt wird eventuell Ihre Blutwerte auch während der Behandlung mit Simvastatin-CT bestimmen,

um Ihre Leberfunktion weiterhin zu überwachen.

Sprechen Sie vor der Behandlung mit Simvastatin-CT mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie an

schwerwiegenden Atemproblemen leiden.

Wenn Sie unklare Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche der Muskulatur

bemerken, wenden Sie sich bitte unverzüglich an Ihren Arzt. Dies ist erforderlich, da

Erkrankungen der Muskulatur in seltenen Fällen schwerwiegend sein können, was bis zu einem

Zerfall von Skelettmuskelzellen mit nachfolgendem Nierenversagen führen kann; dabei kam es

auch sehr selten zu Todesfällen.

Das Risiko für einen Zerfall von Skelettmuskelzellen erhöht sich mit steigender Dosis von

Simvastatin-CT und für manche Patienten besteht ein erhöhtes Risiko. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt,

wenn eine oder mehrere der folgenden Erkrankungen bzw. Umstände auf Sie zutrifft:

wenn Sie in erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen

wenn Sie an einer Nierenfunktionsstörung leiden

wenn Sie an einer Schilddrüsenerkrankung leiden

wenn Sie bereits älter als 65 Jahre sind

wenn Sie eine Frau sind

wenn Sie bereits einmal eine Muskelerkrankung unter Behandlung mit cholesterinsenkenden

Arzneimitteln, die man als Statine bezeichnet, oder unter Fibraten hatten

wenn Sie oder ein eng verwandtes Familienmitglied eine erbliche Muskelerkrankung haben.

Während der Behandlung mit Simvastatin-CT wird Ihr Arzt Sie engmaschig überwachen, wenn Sie

eine Blutzuckererkrankung (Diabetes) haben oder das Risiko besteht, dass Sie eine

Blutzuckererkrankung entwickeln. Das Risiko, eine Blutzuckererkrankung zu entwickeln besteht,

wenn Sie erhöhte Blutzucker- und Blutfettwerte haben, übergewichtig sind und einen hohen

Blutdruck haben.

Informieren Sie ebenfalls Ihren Arzt oder Apotheker, wenn bei Ihnen anhaltende Muskelschwäche

auftritt. Zur Diagnose und Behandlung dieses Zustands sind möglicherweise weitere Untersuchungen

und Arzneimittel notwendig.

Kinder

Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei 10- bis 17-jährigen Jungen sowie bei Mädchen untersucht,

deren erste Menstruation (Regelblutung) mindestens 1 Jahr zurücklag (siehe Abschnitt 3. „Wie ist

Simvastatin-CT einzunehmen?“). Simvastatin-CT wurde nicht bei Kindern unter 10 Jahren

untersucht. Weitere Auskünfte hierzu erteilt Ihnen Ihr Arzt.

Einnahme von Simvastatin-CT zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere

Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt insbesondere, wenn Sie eines oder mehrere der folgenden

Arzneimittel einnehmen oder anwenden. Die Einnahme von Simvastatin-CT mit einem dieser

Arzneimittel kann das Risiko für Erkrankungen der Muskulatur erhöhen (einige dieser Arzneimittel

wurden bereits oben unter „Simvastatin-CT darf nicht eingenommen werden“ aufgezählt).

Ciclosporin (Arzneimittel zur Unterdrückung des Immunsystems, das oft nach

Organverpflanzungen eingesetzt wird)

Danazol (ein künstlich hergestelltes Hormon, zur Behandlung von Wucherungen der

Gebärmutterschleimhaut [Endometriose])

Antimykotika wie Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol oder Posaconazol (Arzneimittel zur

Behandlung von Pilzinfektionen)

Fibrate wie Gemfibrozil und Bezafibrat (Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin)

Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin oder Fusidinsäure (Arzneimittel zur Behandlung

von bakteriellen Infektionen). Nehmen Sie Fusidinsäure nicht zusammen mit diesem Arzneimittel

ein. Siehe auch Abschnitt 4 dieser Packungsbeilage.

HIV-Protease-Hemmer wie Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir (Arzneimittel zur

Behandlung der Immunschwäche AIDS)

Nefazodon (Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen)

Amiodaron (Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen)

Verapamil, Diltiazem oder Amlodipin (Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck,

Schmerzen im Brustkorb bei Herzkrankheit oder von anderen Herzerkrankungen)

Colchicin (Arzneimittel zur Behandlung von Gicht).

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor

kurzem eingenommen haben, die nicht in der Aufzählung genannt sind, auch wenn es sich um nicht

verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt insbesondere, wenn Sie eines oder mehrere der folgenden

Arzneimittel einnehmen oder anwenden:

Arzneimittel zur Hemmung der Blutgerinnung wie Warfarin, Phenprocoumon oder

Acenocoumarol (Antikoagulanzien)

Fenofibrat (ein weiteres Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin)

Niacin (ein weiteres Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin)

Rifampicin (Arzneimittel zur Behandlung von Tuberkulose).

Chinesische Patienten informieren bitte ihren Arzt, wenn sie Niacin (Nicotinsäure) oder ein

niacinhaltiges Arzneimittel einnehmen.

Einnahme von Simvastatin-CT zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Grapefruitsaft enthält einen oder mehrere Bestandteile, die den Stoffwechsel einiger Arzneimittel

einschließlich Simvastatin-CT verändern. Sie sollten den Genuss von Grapefruitsaft vermeiden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Sie dürfen Simvastatin-CT nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind, eine Schwangerschaft planen

oder vermuten schwanger zu sein. Wenn Sie während der Behandlung mit Simvastatin-CT schwanger

werden, unterbrechen Sie die Behandlung sofort und teilen Sie dies Ihrem Arzt mit.

Sie dürfen Simvastatin-CT nicht einnehmen, wenn Sie stillen, da nicht bekannt ist, ob das

Arzneimittel in die Muttermilch übergeht.

Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wird nicht erwartet, dass Simvastatin-CT die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen beeinträchtigt. Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass manchen Personen nach der

Einnahme von Simvastatin-CT schwindlig wird.

Simvastatin-CT enthält Lactose.

Bitte nehmen Sie Simvastatin-CT daher erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen

bekannt ist, dass Sie an einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

3.

Wie ist Simvastatin-CT einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei

Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Während der Behandlung mit Simvastatin-CT sollten Sie eine geeignete cholesterinsenkende Diät

einhalten.

Die empfohlene Dosis ist eine Filmtablette mit 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg oder 80 mg Simvastatin

zur einmal täglichen Einnahme.

Die übliche empfohlene Dosis für Kinder (10–17 Jahre) beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg

Simvastatin pro Tag als Einzeldosis am Abend. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg

Simvastatin pro Tag.

Die Dosis von 80 mg wird nur für erwachsene Patienten mit stark erhöhten Blutfettwerten und hohem

Risiko für Komplikationen im Zusammenhang mit einer Herzerkrankung empfohlen, die ihre

Cholesterin-Zielwerte mit einer niedrigeren Dosis nicht erreicht haben.

Ihr Arzt wird Ihnen die für Sie geeignete Tablettenstärke anhand Ihrer Erkrankung, Ihrer bisherigen

Behandlung und Ihrer individuellen Risikofaktoren verordnen.

Nehmen Sie die Tablette am Abend ein. Die Einnahme kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme

erfolgen.

Die übliche Dosis beträgt zu Beginn der Behandlung 10, 20 oder in einigen Fällen auch 40 mg

Simvastatin pro Tag. Ihr Arzt kann die Dosis nach mindestens 4 Wochen bis auf eine Höchstdosis von

80 mg pro Tag erhöhen. Nehmen Sie nicht mehr als 80 mg pro Tag ein.

Ihr Arzt kann auch niedrigere Dosierungen verordnen, insbesondere wenn Sie bestimmte Arzneimittel

der oben angeführten Liste einnehmen oder wenn Sie an Erkrankungen der Nieren leiden.

Nehmen Sie Simvastatin-CT so lange wie vom Arzt verordnet ein.

Wenn Ihnen Ihr Arzt Simvastatin-CT zur Einnahme mit einem Anionenaustauscher (Arzneimittel zur

Senkung von Cholesterin) verordnet hat, nehmen Sie Simvastatin-CT mindestens 2 Stunden vor oder

mindestens 4 Stunden nach dem Anionenaustauscher ein.

Wenn Sie eine größere Menge von Simvastatin-CT eingenommen haben, als Sie sollten

Wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie die Einnahme von Simvastatin-CT vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Nehmen Sie keine zusätzliche Tablette ein und setzen Sie die Behandlung am nächsten Tag mit der

Einnahme der verordneten Dosis fort.

Wenn Sie die Einnahme von Simvastatin-CT abbrechen

Ihre Cholesterinwerte können wieder ansteigen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Folgende schwerwiegende Nebenwirkungen wurden selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten

betreffen) berichtet:

Wenn eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen auftritt, nehmen Sie dieses

Arzneimittel nicht weiter ein, sondern wenden Sie sich umgehend an Ihren Arzt oder begeben

Sie sich in die Notaufnahme des nächstgelegenen Krankenhauses.

Erkrankung der Muskulatur mit Schmerzen, Empfindlichkeit, Schwäche oder Muskelkrämpfen.

Erkrankungen der Muskulatur können in seltenen Fällen schwerwiegend sein, was bis zu einem

Zerfall von Skelettmuskelzellen mit nachfolgendem Nierenversagen führen kann; dabei kam es

auch sehr selten zu Todesfällen.

Überempfindlichkeits- (allergische) Reaktionen mit:

Schwellungen von Gesicht, Zunge und Rachen, die Probleme beim Atmen verursachen

können

schweren Muskelschmerzen, gewöhnlich in den Schultern und im Beckenbereich

Ausschlag mit Schwäche der Gliedmaßen und der Nackenmuskulatur

Gelenkschmerzen oder -entzündung

Entzündung der Blutgefäße

ungewöhnlichen blauen Flecken, Ausschlägen und Schwellungen der Haut, Nesselsucht,

Lichtempfindlichkeit der Haut, Fieber, Gesichtsrötung

Atemnot und Unwohlsein

Lupus-ähnlichem Krankheitsbild (mit Hautausschlag, Gelenkerkrankungen und

Veränderungen des Blutbildes)

Leberentzündung oder Gelbsucht mit Gelbfärbung von Haut und Augen, Juckreiz, dunklem Urin

oder hellem Stuhl, Leberversagen (sehr selten - kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen)

Entzündung der Bauchspeicheldrüse, oft in Verbindung mit starken Bauchschmerzen

Folgende Nebenwirkungen wurden ebenfalls selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

berichtet:

erniedrigte Anzahl der roten Blutkörperchen (Anämie)

taubes Gefühl oder Schwäche in den Armen und Beinen

Kopfschmerzen, Missempfindungen, Schwindel

Verdauungsstörungen (Bauchschmerzen, Verstopfung, Blähungen, Verdauungsbeschwerden,

Durchfall, Übelkeit, Erbrechen)

Hautausschlag, Juckreiz, Haarausfall

Schwäche

Schlaflosigkeit (sehr selten)

Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens (sehr selten)

Folgende Nebenwirkungen wurden ebenfalls berichtet, die Häufigkeit kann auf Grundlage der

verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden (Häufigkeit nicht bekannt)

erektile Funktionsstörungen

Depression

Sehnenerkrankung, manchmal bis hin zu einem Sehnenriss

Anhaltende Muskelschwäche

Weitere mögliche Nebenwirkungen, die unter einigen Statinen berichtet wurden:

Schlafstörungen, einschließlich Alpträumen

Gedächtnisverlust

sexuelle Funktionsstörungen

Atemprobleme einschließlich anhaltendem Husten und/oder Kurzatmigkeit oder Fieber

Blutzuckererkrankung (Diabetes): Das Risiko für die Entwicklung einer Blutzuckererkrankung

wird größer, wenn Sie erhöhte Blutzucker- und Blutfettwerte haben, übergewichtig sind und

einen hohen Blutdruck haben. Ihr Arzt wird Sie während der Behandlung mit Simvastatin-CT

überwachen.

Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit (z.B. Druckschmerz) oder anhaltende

Muskelschwäche, mit Beschwerden, die auch nach Absetzen von Simvastatin-CT nicht

abklingen.

Laborwerte:

Es wurden Erhöhungen einiger Leberwerte und erhöhte Werte eines Muskelenzyms (CK,

Kreatinkinase) festgestellt.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Simvastatin-CT aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Nicht über 25 °C lagern.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton/dem Behältnis angegebenen

Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des

angegebenen Monats.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu

entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Simvastatin-CT enthält

Der Wirkstoff ist: Simvastatin.

Jede Filmtablette enthält 80 mg Simvastatin.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Vorverkleisterte Stärke (Mais), Butylhydroxyanisol

(Ph. Eur.), Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Ascorbinsäure, Citronensäure-Monohydrat, Hypromellose,

Titandioxid (E 171), Macrogol (PEG 3350), Triacetin, Eisen(III)-oxid (E 172), Eisen (III)-hydroxid-

oxid x H

O (E 172), Eisen(II, III)-oxid (E 172).

Wie Simvastatin-CT aussieht und Inhalt der Packung

Ziegelrote ovale Filmtabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite. Die Tablette kann in gleiche

Dosen geteilt werden.

Packungsgrößen:

30, 50 und 100 Filmtabletten

Pharmazeutischer Unternehmer

A

Z

-Pharma GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

Hersteller

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Str. 3

89143 Blaubeuren

oder

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company

- Teva Gyógyszergyár Zrt. –

Pallagi út 13

4042 DEBRECEN

UNGARN

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im August 2015.

Versionscode: Z05

Fachinformation

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Simvastatin-CT 10 mg Filmtabletten

Simvastatin-CT 20 mg Filmtabletten

Simvastatin-CT 40 mg Filmtabletten

Simvastatin-CT 80 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

10 mg: Jede Filmtablette enthält 10 mg Simvastatin.

20 mg: Jede Filmtablette enthält 20 mg Simvastatin.

40 mg: Jede Filmtablette enthält 40 mg Simvastatin.

80 mg: Jede Filmtablette enthält 80 mg Simvastatin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

10 mg: Jede Tablette enthält 71,64 mg Lactose-Monohydrat.

20 mg: Jede Tablette enthält 142,86 mg Lactose-Monohydrat.

40 mg: Jede Tablette enthält 285,76 mg Lactose-Monohydrat.

80 mg: Jede Tablette enthält 571,12 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

10 mg: Hellrosafarbene ovale Filmtablette (etwa 9 mm x 5 mm) mit einer Bruchkerbe auf einer

Seite.

20 mg: Hellbraune ovale Filmtablette (etwa 11 mm x 6 mm) mit einer Bruchkerbe auf einer Seite.

40 mg: Pinkfarbene ovale Filmtablette (etwa 14 mm x 7 mm) mit einer Bruchkerbe auf einer Seite.

80 mg: Ziegelrote ovale Filmtablette (etwa 17 mm x 9 mm) mit einer Bruchkerbe auf einer Seite.

Die Tabletten können in gleiche Dosen geteilt werden.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

Zur Behandlung der primären Hypercholesterinämie oder kombinierten Hyperlipidämie, begleitend

zu Diät, wenn Diät und andere nicht pharmakologische Maßnahmen (z. B. körperliches Training,

Gewichtsabnahme) allein nicht ausreichen.

Zur Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie begleitend zu Diät und anderen

lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese) oder wenn solche Maßnahmen nicht geeignet

sind.

Kardiovaskuläre Prävention

Zur Senkung kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität bei Patienten mit manifester

atherosklerotischer Herzerkrankung oder Diabetes mellitus, mit normalen oder erhöhten

Cholesterinwerten, begleitend zur Korrektur anderer Risikofaktoren und kardioprotektiver Therapie

(siehe 5.1).

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Der Dosierungsbereich ist 5 mg - 80 mg pro Tag, zum Einnehmen als Einzeldosis am Abend.

Dosisanpassungen – falls erforderlich – sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen

durchgeführt werden, bis zu einem Maximum von 80 mg einmal täglich als Einzeldosis am Abend.

Die 80-mg-Dosis wird nur für Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und hohem Risiko

kardiovaskulärer Komplikationen empfohlen, bei denen die Therapieziele mit niedrigeren Dosen

nicht erreicht wurden und wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung ihre potenziellen

Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Hypercholesterinämie

Der Patient sollte eine geeignete cholesterinsenkende Diät erhalten, die er auch während der

Therapie mit Simvastatin fortsetzen sollte. Die übliche Anfangsdosis beträgt 10 mg - 20 mg einmal

täglich als Einzeldosis am Abend. Patienten, deren LDL-Cholesterin stark gesenkt werden soll

(mehr als 45 %), können mit einer Dosis von 20 mg - 40 mg einmal täglich als Einzeldosis am

Abend beginnen. Dosisanpassungen – falls erforderlich – sollten wie oben beschrieben

durchgeführt werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Basierend auf den Ergebnissen einer kontrollierten Studie beträgt die empfohlene Dosis von

Simvastatin 40 mg einmal täglich als Einzeldosis am Abend eingenommen oder 80 mg pro Tag,

verteilt auf 3 Dosen von 20 mg, 20 mg und 40 mg am Abend. Simvastatin sollte bei diesen

Patienten begleitend zu anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese), oder wenn

solche Maßnahmen nicht zur Verfügung stehen, angewendet werden.

Kardiovaskuläre Prävention

Die übliche Dosis von Simvastatin für Patienten mit hohem Risiko einer koronaren

Herzerkrankung (KHK, mit oder ohne Hyperlipidämie) beträgt 20 mg - 40 mg pro Tag als

Einzeldosis am Abend. Die Therapie mit Simvastatin kann gleichzeitig mit Diät und körperlichem

Training begonnen werden. Dosisanpassungen – falls erforderlich – sollten wie oben beschrieben

durchgeführt werden.

Begleittherapie

Simvastatin ist allein oder zusammen mit Anionen-Austauschern wirksam. Die Einnahme sollte

mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines

Anionenaustauschers erfolgen.

Bei Patienten, die Ciclosporin, Danazol, Gemfibrozil oder andere Fibrate (außer Fenofibrat)

gleichzeitig mit Simvastatin einnehmen, sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht

überschritten werden. Bei Patienten, die Amiodaron oder Verapamil gleichzeitig mit Simvastatin

einnehmen, sollte eine Dosis von 20 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden. Bei

Patienten, die Diltiazem oder Amlodipin gleichzeitig mit Simvastatin einnehmen, sollte eine Dosis

von 40 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Dosierung bei Nierenfunktionsstörung

Für Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) sollten

Dosen über 10 mg pro Tag sorgfältig erwogen und, falls erforderlich, nur mit Vorsicht verordnet

werden.

Anwendung bei älteren Patienten

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

Die übliche empfohlene Dosis bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II und

darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche, im Alter zwischen 10 und 17 Jahren) mit

heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg pro Tag

als Einzeldosis am Abend. Kinder und Jugendliche sollten vor Beginn der Therapie mit Simvastatin

eine cholesterinsenkende Diät einhalten, die auch während der Therapie mit Simvastatin fortgesetzt

werden sollte.

Der empfohlene Dosierungsbereich liegt bei 10 - 40 mg Simvastatin pro Tag; die empfohlene

Höchstdosis beträgt 40 mg pro Tag. Die jeweilige Dosis ist individuell gemäß den Empfehlungen

zur Behandlung von Kindern dem jeweiligen empfohlenen Therapieziel anzupassen (siehe 4.4 und

5.1).

Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden.

Die Erfahrung mit Simvastatin bei Kindern im vorpubertären Alter ist begrenzt.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile.

Aktive Lebererkrankung oder unklare andauernde Erhöhung der Serum-

Transaminasen.

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol,

Ketoconazol, Posaconazol, HIV-Protease-Inhibitoren [z. B. Nelfinavir],

Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon) (siehe Abschnitt 4.5).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myopathie/Rhabdomyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ruft Simvastatin gelegentlich eine Myopathie

hervor, die sich als Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche verbunden mit Erhöhungen

der Kreatinkinase (CK) (

>

das 10-fache des oberen Normwertes) äußert.

Bisweilen manifestiert sich die Myopathie als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem

Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie, sehr selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko einer

Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht.

Wie auch bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist das Risiko einer

Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer Datenbank zu klinischen Studien, in denen

41.413 Patienten mit Simvastatin behandelt wurden - 24.747 (etwa 60 %) von ihnen über

mindestens 4 Jahre - betrug die Myopathie-Inzidenz etwa 0,03 %, 0,08 % bzw. 0,61 % bei 20, 40

bzw. 80 mg/Tag. In diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige

interagierende Arzneimittel ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie, in der Patienten mit Myocardinfarkt in der Anamnese mit 80 mg

Simvastatin pro Tag behandelt wurden (durchschnittlich über 6,7 Jahre) betrug die Inzidenz der

Myopathie ungefähr 1,0 % im Vergleich zu 0,02 % bei Patienten, die 20 mg pro Tag erhielten.

Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle trat während des ersten Behandlungsjahres auf.

Die Myopathiehäufigkeit lag in den nachfolgenden Jahren jeweils bei ungefähr 0,1% (siehe

Abschnitte 4.8 und 5.1).

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine

immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM)

berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale

Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit

Statinen fortbestehen.

Messungen der Kreatinkinase (CK)

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen anderer

plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies eine Interpretation der Werte

erschwert. Wenn die Ausgangswerte der CK signifikant erhöht sind (

>

das 5-fache des oberen

Normwertes), sollte die Messung nach 5 - 7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu

bestätigen.

Vor Beginn der Therapie

Alle Patienten, die auf Simvastatin eingestellt werden, oder deren Simvastatin-Dosis erhöht wird,

sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare

Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht geboten. Um einen

Ausgangswert als Referenz festzusetzen, sollten in folgenden Situationen vor Behandlungsbeginn

Bestimmungen der CK durchgeführt werden:

ältere Patienten (≥ 65 Jahre alt)

weibliche Patienten

Nierenfunktionsstörung

unbehandelte Hypothyreose

hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese

muskuläre Symptomatik unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten in der Anamnese

Alkoholmissbrauch

In solchen Fällen wird eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung und klinisches

Monitoring empfohlen. Bei Patienten, bei denen bereits eine Myopathie unter Behandlung mit

Fibraten oder Statinen aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit einem anderen Arzneimittel dieser

Klasse nur mit Vorsicht begonnen werden. Wenn die Ausgangswerte der CK signifikant erhöht

sind (

>

das 5-fache des oberen Normwertes), sollte nicht mit der Therapie begonnen werden.

Reduzierte Funktion von Transportproteinen

Die verminderte Funktion des hepatischen OATP Transportproteins kann die systemische

Exposition von Simvastatin sowie das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. Die

verminderte Funktion kann als Ergebnis einer Hemmung durch interagierende Arzneimittel (z. B.

Ciclosporin) entstehen oder bei Patienten auftreten, die Träger des SLC01B1 c.521T>C Genotyps

sind.

Patienten, die das Allel c.521T>C des SLC01B1 Gens tragen, das ein weniger aktives OATP1B1

Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Simvastatinexposition sowie ein erhöhtes

Myopathierisiko. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie

liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1 %. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie

haben mit 80 mg behandelte Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein 15%iges

Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei Trägern des

heterozygoten C-Allel (CT) bei 1,5 % liegt. Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben

diesbezüglich ein Risiko von 0,3 % (siehe Abschnitt 5.2). Sofern verfügbar, sollten eine

Genotypisierung bezüglich des Vorliegens des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung bei

einzelnen Patienten vor einer Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen sowie hohe

Dosen bei identifizierten Trägern des CC-Genotyps vermieden werden. Die Abwesenheit dieses

Gens bei der Genotypisierung schließt allerdings nicht aus, dass eine Myopathie auftreten kann.

Im Behandlungsverlauf

Wenn während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe

auftreten, sollten die CK-Werte bestimmt werden. Wenn die CK-Werte ohne körperliche

Anstrengung signifikant erhöht sind (

>

das 5-fache des oberen Normwertes), ist die Therapie

abzusetzen. Sollte die muskuläre Symptomatik schwerwiegend sein und Beeinträchtigungen

verursachen, sollte ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden, auch wenn die

CK-Werte weniger als auf das 5-fache des oberen Normwertes erhöht sind. Bei Verdachtsdiagnose

einer Myopathie anderer Ursache sollte die Therapie abgesetzt werden.

Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Werte auf den Ausgangswert zurückgehen, kann

die erneute Behandlung mit diesem Statin oder mit einem alternativen Statin in der jeweils

niedrigsten Dosis und bei engmaschiger Überwachung in Erwägung gezogen werden.

Eine erhöhte Myopathierate wurde bei Patienten beobachtet, die auf die 80-mg-Dosis eingestellt

wurden (siehe Abschnitt 5.1). Es wird empfohlen, die CK-Werte regelmäßig zu überwachen, was

bei der Identifizierung von Myopathien ohne klinische Symptome von Nutzen sein könnte. Eine

derartige Überwachung kann jedoch eine Myopathie nicht mit Gewissheit verhindern.

Die Therapie mit Simvastatin sollte einige Tage vor geplanten chirurgischen Eingriffen sowie bei

Eintritt eines akuten ernsten Krankheitsbildes bzw. der Notwendigkeit von chirurgischen

Maßnahmen vorübergehend unterbrochen werden.

Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen

(siehe Abschnitt 4.5)

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist signifikant erhöht bei gleichzeitiger

Anwendung von Simvastatin mit potenten Inhibitoren von CYP3A4 (wie z. B. Itraconazol,

Ketoconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-

Inhibitoren [z. B. Nelfinavir], Nefazodon) sowie mit Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol (siehe

Abschnitt 4.2).

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist ebenfalls erhöht bei gleichzeitiger Anwendung

von andern Fibraten oder bei gleichzeitiger Therapie von Amiodaron oder Verapamil mit höheren

Dosen von Simvastatin (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Das Risiko ist erhöht bei gleichzeitiger

Anwendung von Diltiazem und 80 mg Simvastatin (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, kann durch gleichzeitige Anwendung

von Fusidinsäure und Statinen erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Folglich ist in Bezug auf CYP3A4-Inhibitoren eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit

Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Erythromycin,

Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Falls

eine Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder

Telithromycin unabdingbar ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer

unterbrochen werden. Außerdem ist Vorsicht geboten, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen

weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Ciclosporin, Verapamil und

Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Genuss von Grapefruitsaft sollte während der

Behandlung mit Simvastatin vermieden werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin, Danazol, Gemfibrozil sollte eine Dosis von 10 mg

Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden. Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und

Gemfibrozil sollte vermieden werden, sofern der Nutzen das erhöhte Risiko dieser Arzneimittel-

Kombination nicht überwiegt. Vor Gabe von anderen Fibraten (außer Fenofibrat), Ciclosporin oder

Danazol mit 10 mg Simvastatin pro Tag sollte eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse erfolgen

(siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Bei der Verordnung von Fenofibrat mit Simvastatin ist Vorsicht geboten, da jedes dieser

Arzneimittel bei Monotherapie eine Myopathie verursachen kann.

Die Kombination von Simvastatin in höheren Dosen als 20 mg pro Tag mit Amiodaron oder

Verapamil sollte vermieden werden, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer

Myopathie nicht überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Die Kombination von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern und Niacin (Nicotinsäure) in

lipidsenkenden Dosen (

1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von

Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht; die alleinige Gabe jeder dieser

Einzelsubstanzen kann bereits Myopathie auslösen.

Ärzte, die eine Kombinationstherapie mit Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden

Dosen (

1 g/Tag) in Erwägung ziehen, sollten eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse durchführen

und die Patienten sorgfältig auf jegliche Anzeichen und Symptome von Schmerzen, Empfindlichkeit

oder Schwäche der Muskulatur überwachen, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung

sowie bei Dosiserhöhung.

In einer laufenden klinischen Endpunktstudie zeigte eine Zwischenanalyse einer unabhängigen

Sicherheitskommission, dass die Myopathiehäufigkeit bei chinesischen Patienten unter Simvastatin

40 mg zusammen mit Nicotinsäure/Laropiprant 2.000 mg/40 mg höher als erwartet war. Daher ist

Vorsicht geboten, wenn chinesische Patienten mit Simvastatin (insbesondere mit Dosen ab 40 mg)

zusammen mit Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (

1 g/Tag) oder niacinhaltigen

Präparaten behandelt werden. Da das Myopathierisiko unter Statinen dosisabhängig ist, wird die

Anwendung von Simvastatin 80 mg zusammen mit Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (

1 g/Tag) oder niacinhaltigen Präparaten nicht für chinesische Patienten empfohlen. Es ist nicht

bekannt, ob ein erhöhtes Myopathierisiko bei gemeinsamer Anwendung von Simvastatin zusammen

mit Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (

1 g/Tag) oder niacinhaltigen Präparaten für

andere asiatische Patienten besteht.

Simvastatin darf nicht zusammen mit Fusidinsäure gegeben werden. Es wurde über das Auftreten von

Rhabdomyolyse (einschließlich einiger mit Todesfolge) bei Patienten berichtet, welche diese

Kombination erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Sofern die systemische Gabe von Fusidinsäure bei

Patienten als essenziell erachtet wird, ist die Statintherapie während der gesamten Behandlungsdauer

mit Fusidinsäure abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, sich umgehend an einen

Arzt zu wenden, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit

bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden. Sofern in

Ausnahmefällen eine längere systemische Gabe von Fusidinsäure notwendig ist, wie z. B. zur

Behandlung von schweren Infektionen, sollte eine gemeinsame Gabe von Simvastatin mit

Fusidinsäure nur im Einzelfall unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht

gezogen werden.

Wirkungen auf die Leber

Bei einigen erwachsenen Patienten, die Simvastatin erhielten, wurden in klinischen Studien

persistierende Erhöhungen (auf mehr als den 3-fachen oberen Normwert) der Serum-

Transaminasen beobachtet. Nach Unterbrechung oder Beendigung der Therapie fielen die

Transaminasen-Werte gewöhnlich wieder langsam auf die Ausgangswerte ab.

Leberfunktionstests werden vor Beginn der Behandlung empfohlen und danach, wenn klinisch

angezeigt. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 80 mg eingestellt wurden, sollte eine zusätzliche

Bestimmung vor der Dosiserhöhung, drei Monate nach Dosiserhöhung auf 80 mg und danach

regelmäßig (z. B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr erfolgen. Besondere Aufmerksamkeit

sollte denjenigen Patienten gelten, die erhöhte Transaminasen entwickeln; bei diesen Patienten

sollten die Bestimmungen umgehend wiederholt und dann häufiger durchgeführt werden. Wenn die

Transaminasenerhöhungen weiter fortschreiten, insbesondere wenn sie bis zum 3-fachen der

oberen Normgrenze ansteigen und persistieren, sollte Simvastatin abgesetzt werden.

Simvastatin sollte mit Vorsicht bei Patienten eingesetzt werden, die in erheblichem Maße Alkohol

zu sich nehmen.

Wie bei anderen Lipidsenkern wurden unter der Therapie mit Simvastatin mäßige Erhöhungen der

Serum-Transaminasen beobachtet (auf weniger als den 3-fachen oberen Normwert). Diese

Abweichungen traten bald nach Beginn der Therapie mit Simvastatin auf, waren häufig

vorübergehend und nicht von irgendwelchen Symptomen begleitet; ein Abbruch der Therapie war

nicht erforderlich.

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle

Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei

Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung,

Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle

Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei

manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus

haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert.

Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und

sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen

Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 - 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m

erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten

Laborwerte überwacht werden.

Kinder und Jugendliche

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei Patienten mit heterozygoter familiärer

Hypercholesterinämie im Alter zwischen 10 und 17 Jahren wurden in einer kontrollierten

klinischen Studie bei heranwachsenden Jungen, Tanner-Stadium II und darüber, sowie bei

Mädchen, mindestens 1 Jahr nach der Menarche, untersucht. Die mit Simvastatin behandelten

Patienten wiesen ein Nebenwirkungsprofil auf, das im Allgemeinen dem Profil der mit Placebo

behandelten Patienten entsprach.

Dosierungen über 40 mg wurden an dieser Population nicht

untersucht

. In dieser limitierten kontrollierten Studie gab es keine Anzeichen für Auswirkungen

auf das Größenwachstum oder die sexuelle Entwicklung bei heranwachsenden Jungen und

Mädchen, ebenso wenig wurden Veränderungen an der Dauer des Menstruationszyklus bei

Mädchen beobachtet (siehe 4.2, 4.8 und 5.1). Heranwachsende Mädchen sollten für die Dauer der

Therapie mit Simvastatin auf geeignete Verhütungsmethoden hingewiesen werden (siehe 4.3 und

4.6). Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht über eine

Behandlungsdauer über 48 Wochen untersucht. Langzeitauswirkungen auf die physische,

intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind derzeit nicht bekannt. Simvastatin wurde weder bei

Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und Mädchen vor der Menarche

untersucht.

Sonstige Bestandteile

Diese Arzneimittel enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten diese Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei Monotherapie eine Myopathie

verursachen können

Das Risiko einer Myopathie einschließlich einer Rhabdomyolyse ist während gemeinsamer Gabe mit

Fibraten erhöht. Mit Gemfibrozil besteht außerdem eine pharmakokinetische Interaktion, die zu

erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin führt (siehe unten

Pharmakokinetische

Wechselwirkungen

und Abschnitte 4.2 und 4.4). Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und

Fenofibrat gibt es keine Anzeichen dafür, dass das Myopathierisiko über die Summe der Risiken der

jeweiligen Einzelsubstanzen hinausgeht. Für andere Fibrate stehen keine adäquaten Daten zu

Pharmakovigilanz oder Pharmakokinetik zur Verfügung.

Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (

1 g/Tag)

wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht (siehe

Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Verordnungsempfehlungen zu interagierenden Arzneimitteln sind in der untenstehenden Tabelle

zusammengefasst (weitere Details sind im Text erläutert; siehe auch Abschnitte 4.2, 4.3, und 4.4).

Arzneimittelwechselwirkungen, die mit einem erhöhten Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse

verbunden sind

Interagierende Substanzen

Verordnungsempfehlungen

Starke CYP3A4-Inhibitoren:

Itraconazol

Ketoconazol

Posaconazol

Erythromycin

Clarithromycin

Telithromycin

HIV-Protease-Inhibitoren (z. B.

Nelfinavir)

Nefazodon

Mit Simvastatin kontraindiziert

Gemfibrozil

Vermeiden, falls aber notwendig, eine Dosis

von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht

überschreiten

Ciclosporin

Danazol

Andere Fibrate (außer Fenofibrat)

Eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag

nicht überschreiten

Amiodaron

Verapamil

Eine Dosis von 20 mg Simvastatin pro Tag

nicht überschreiten

Diltiazem

Amlodipin

Eine Dosis von 40 mg Simvastatin pro Tag

nicht überschreiten

Fusidinsäure

Anwendung mit Simvastatin nicht

empfohlen.

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft während der Einnahme von

Simvastatin vermeiden

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Simvastatin

Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren

Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Potente Inhibitoren von Cytochrom P450

3A4 erhöhen das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse durch Erhöhung der Konzentration

der inhibitorischen Aktivität der HMG-CoA-Reduktase im Plasma während der Therapie mit

Simvastatin.

Zu diesen Inhibitoren zählen Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Erythromycin,

Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir) und Nefazodon. Die

gleichzeitige Anwendung von Itraconazol führte zu einer mehr als 10-fachen Erhöhung der

Exposition mit Simvastatin-Säure (aktivem Betahydroxysäure-Metabolit). Telithromycin führte zu

einer 11-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatin-Säure.

Eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, HIV-

Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und

Nefazodon ist daher kontraindiziert. Falls eine Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol,

Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unabdingbar ist, muss die Therapie

mit Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden. Vorsicht ist geboten, wenn

Simvastatin mit bestimmten anderen, weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird:

Fluconazol, Ciclosporin, Verapamil und Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Fluconazol

Bei der kombinierten Anwendung von Simvastatin und Fluconazol wurden selten Fälle von

Rhabdomyolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von

Ciclosporin insbesondere mit höheren Simvastatin-Dosen erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Daher

sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht von Patienten überschritten werden, die

gleichzeitig Ciclosporin erhalten. Obwohl der Mechanismus noch nicht vollständig geklärt ist, wurde

gezeigt, dass Ciclosporin die AUC von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vergrößert. Die

Vergrößerung der AUC der Simvastatin-Säure ist vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung

zurückzuführen.

Danazol

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse ist durch die gleichzeitige Anwendung von Danazol

mit höheren Simvastatin-Dosen erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil erhöht die AUC der Simvastatin-Säure um das 1,9-fache, möglicherweise aufgrund

einer Hemmung des Glukuronidierungsweges (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Amiodaron

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron und

Simvastatin in höheren Dosen erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer klinischen Studie wurde bei 6 %

der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie berichtet. Die

Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron nicht

überschreiten, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie nicht überwiegt.

Kalziumkanalblocker

Verapamil

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und

40 mg oder 80 mg Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Verapamil zu einer 2,3-

fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatin-Säure, was vermutlich teilweise auf eine

CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei

Kombination mit Verapamil nicht überschreiten, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer

Myopathie und Rhabdomyolyse nicht überwiegt.

Diltiazem

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem und

80 mg Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). Unter einer Dosierung von 40 mg Simvastatin wurde

das Myopathierisiko nicht durch die gleichzeitige Einnahme mit Diltiazem erhöht (siehe Abschnitt

4.4). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung mit Diltiazem zu einer

2,7-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatin-Säure, was vermutlich teilweise auf eine

CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 40 mg pro Tag bei

Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer

Myopathie und Rhabdomyolyse nicht überwiegt.

Amlodipin

Für Patienten unter Amlodipin, die gleichzeitig 80 mg Simvastatin erhielten, besteht ein erhöhtes

Myopathierisiko. Das Risiko einer Myopathie war bei Patienten unter 40 mg Simvastatin durch die

gleichzeitige Einnahme von Amlodipin nicht erhöht. In einer pharmakokinetischen Studie führte eine

gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu einer ca. 1,6-fachen Erhöhung der Exposition mit der

Simvastatin-Säure. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 40 mg pro Tag bei Kombination mit

Amlodipin nicht überschreiten, es sei denn der klinische Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko einer

Myopathie und Rhabdomyolyse.

Niacin (Nicotinsäure)

Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (

1 g/Tag)

wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. In einer

pharmakokinetischen Studie führte die gemeinsame Anwendung einer Einzeldosis von 2 g

Nicotinsäure als Retardpräparat mit 20 mg Simvastatin zu einer mäßigen Erhöhung der AUC von

Simvastatin und der Simvastatin-Säure sowie der C

der Simvastatin-Säure-Plasmakonzentration.

Fusidinsäure

Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger systemischer Gabe

von Fusidinsäure und Statinen erhöht sein. Die gleichzeitige Gabe dieser Kombination kann zu

erhöhten Plasmaspiegeln beider Substanzen führen. Der dieser Wechselwirkung zugrundeliegende

Mechanismus (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beiderseits begründet) ist derzeit

noch nicht geklärt. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger mit

Todesfolge) bei Patienten berichtet, welche diese Kombination erhielten. Sofern die Behandlung mit

Fusidinsäure notwendig ist, ist Simvastatin während der Behandlung mit Fusidinsäure abzusetzen

(siehe Abschnitt 4.4).

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Genuss großer Mengen von Grapefruitsaft (über 1 Liter

pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7-fachen Erhöhung der

Exposition mit der Simvastatin-Säure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die

Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9-fachen Erhöhung. Der Genuss von

Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Simvastatin vermieden werden.

Colchicin

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurde über Myopathie und Rhabdomyolyse unter

gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Simvastatin berichtet. Eine engmaschige klinische

Überwachung betroffener Patienten, die diese Kombination einnehmen, wird angeraten

Rifampicin

Da Rifampicin ein Induktor des P450 3A4 ist, sollten bei Patienten unter Dauertherapie mit

Rifampicin (z. B. bei Behandlung einer Tuberkulose), die gleichzeitig Simvastatin anwenden, die

Cholesterinspiegel überwacht werden. In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden

war unter gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve

(AUC) für Simvastatin-Säure um 93 % erniedrigt.

Wirkungen von Simvastatin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Simvastatin übt keine inhibitorische Wirkung auf Cytochrom P450 3A4 aus. Daher wird auch keine

Wirkung von Simvastatin auf die Plasmakonzentrationen von über CYP3A4 metabolisierten

Substanzen erwartet.

Orale Antikoagulanzien

In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit Patienten mit

Hypercholesterinämie durchgeführt wurde, führte Simvastatin 20 - 40 mg/Tag zu einer moderaten

Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien vom Typ der Cumarin-Derivate. Die Prothrombinzeit,

angegeben in der International Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf

1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen der INR

berichtet. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit zu Beginn

einer Therapie mit Simvastatin und danach in häufigen Abständen bestimmt werden, um signifikante

Veränderungen der Prothrombinzeit zu verhindern. Nach Stabilisierung der Werte wird die

Bestimmung der Prothrombinzeit anschließend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten

unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Simvastatin geändert oder

Simvastatin abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden. Die Therapie mit

Simvastatin wurde nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten, die

keine Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Simvastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit von Simvastatin bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Mit Simvastatin

wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit schwangeren Frauen durchgeführt. Es liegen

seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-

Reduktase-Inhibitoren in seltenen Fällen vor. Eine Analyse bisheriger Erfahrungen mit etwa 200

Frauen, die versehentlich Simvastatin oder einen strukturverwandten HMG-CoA-Reduktase-

Inhibitor im ersten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte kein erhöhtes

Risiko für kongenitale Anomalien gegenüber der Gesamtpopulation. Diese Fallzahl war statistisch

ausreichend, um eine Risikoerhöhung um das 2,5-fache oder mehr im Vergleich zu der für eine

Gesamtpopulation erwarteten Häufigkeit ausschließen zu können.

Obwohl es keine Anzeichen dafür gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei Kindern,

deren Mütter Simvastatin oder einen anderen, eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor

eingenommen hatten, von der in der Gesamtpopulation beobachteten abweicht, kann eine

Behandlung der Mutter mit Simvastatin beim Foetus die Spiegel der Mevalonsäure senken, welche

als Vorstufe der Cholesterinsynthese eine Rolle spielt. Da Atherosklerose eine chronische

Erkrankung ist, sollte eine Unterbrechung lipidsenkender Therapien während einer

Schwangerschaft im Allgemeinen kaum Auswirkungen auf das mit der primären

Hypercholesterinämie verbundene Langzeitrisiko haben. Simvastatin darf daher nicht von Frauen

eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen, oder vermuten

schwanger zu sein. Die Behandlung mit Simvastatin muss unterbrochen werden, bis die

Schwangerschaft beendet oder definitiv ausgeschlossen ist (siehe Abschnitte

5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch

übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und aufgrund des Potenzials

schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei Säuglingen darf Simvastatin von stillenden Frauen

nicht angewendet werden (siehe Abschnitt

4.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Simvastatin hat keine oder zu vernachlässigende Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und

die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem

Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass nach Markteinführung selten über

Schwindel berichtet wurde.

4.8

Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen, die im Rahmen klinischer

Studien und/oder nach der Markteinführung berichtet wurden, wurden anhand einer Bewertung der

Inzidenzraten in groß angelegten placebo-kontrollierten klinischen Langzeitstudien wie HPS und

4S mit 20.536 bzw. 4.444 Patienten eingeteilt (siehe 5.1). In HPS wurden nur Myalgie und

Anstiege der Serum-Transaminasen und des CK-Wertes sowie schwerwiegende Nebenwirkungen

dokumentiert. In 4S wurden alle unten aufgelisteten Nebenwirkungen berichtet. Inzidenzraten, die

für Simvastatin in diesen Studien denen von Placebo entsprachen oder darunter lagen, und ähnliche

Spontanberichte über Nebenwirkungen mit möglichem Kausalzusammenhang zur Therapie wurden

unter „selten“ eingeordnet.

In HPS (siehe 5.1) erhielten 20.536 Patienten entweder 40 mg Simvastatin/Tag (n = 10.269) oder

Placebo (n = 10.267). Das Sicherheitsprofil der mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten war

über die mittlere Studiendauer von 5 Jahren mit dem der Placebo-Gruppe vergleichbar. Die

Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar (Simvastatin-

Gruppe 4,8 % vs. Placebo-Gruppe 5,1 %). Myopathie trat bei weniger als 0,1 % der mit 40 mg

Simvastatin behandelten Patienten auf. Die Häufigkeit der Transaminasenerhöhungen (auf mehr als

den 3-fachen oberen Normwert; bestätigt durch eine Wiederholung des Tests) betrug 0,21 % (n =

21) bei den mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten und 0,09 % (n = 9) bei den mit Placebo

behandelten Patienten.

Die Häufigkeiten der unerwünschten Ereignisse sind wie folgt angegeben:

Sehr häufig

≥ 1/10

Häufig

≥ 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich

≥ 1/1.000 bis < 1/100

Selten

≥ 1/10.000 bis < 1/1.000

Sehr selten

< 1/10.000

Nicht bekannt

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten:

Anämie

Psychiatrische Erkrankungen:

Sehr selten:

Schlaflosigkeit

Nicht bekannt:

Depression

Erkrankungen des Nervensystems:

Selten:

Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwindel, periphere Neuropathie

Sehr selten:

Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Selten:

Obstipation, Bauchschmerzen, Flatulenz, Dyspepsie, Diarrhö, Übelkeit,

Erbrechen,

Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten:

Hepatitis/Ikterus

Sehr selten:

Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Selten:

Hautausschlag, Pruritus, Alopezie

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen:

Selten:

Myopathie* (einschl. Myositis), Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen (siehe

Abschnitt 4.4), Myalgie, Muskelkrämpfe

Nicht bekannt:

Tendinopathie, gelegentlich bis hin zur Sehnenruptur, immunvermittelte

nekrotisierende Myopathie**

*Myopathie trat in einer klinischen Studie häufig bei Patienten unter 80 mg Simvastatin pro Tag auf

(1,0 %), im Vergleich zu Patienten unter 20 mg Simvastatin pro Tag (0,02 %)siehe Abschnitte 4.4.

und 4.5.

**In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine

autoimmunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM)

berichtet. Die klinischen Charakeristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche

und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.

Muskelbiopsien zeigen eine nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündungen. Eine

Besserung zeigt sich unter Anwendung von Immunsupressiva (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Nicht bekannt:

erektile Dysfunktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Selten:

Asthenie

Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyndrom berichtet, das mit einem oder

mehreren der folgenden Symptome einherging: angioneurotisches Ödem, lupusähnliches Syndrom,

Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie,

Beschleunigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria,

Photosensitivität, Fieber, Gesichtsrötung, Dyspnoe und allgemeines Krankheitsgefühl.

Untersuchungen:

Selten:

Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT, AST,

-GT) (siehe 4.4

Wirkungen auf die

Leber

), Erhöhungen der alkalischen Phosphatase und der CK-Werte im Serum (siehe Abschnitt 4.4)

Auswirkungen der Arzneimittelklasse

Schlafstörungen, einschließlich Alpträumen

Gedächtnisverlust

sexuelle Dysfunktion

in Ausnahmefällen und besonders bei Langzeittherapie eine interstitielle Lungenkrankheit (siehe

Abschnitt 4.4)

Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von

Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m

, erhöhte Triglyzeridwerte,

bestehende Hypertonie).

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

In einer 48-wöchigen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II und

darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit

heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n = 175) war das Sicherheits- und

Verträglichkeitsprofil der mit Simvastatin behandelten Gruppe im Allgemeinen dem Profil der

Placebo-Gruppe ähnlich. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle

Entwicklung sind nicht bekannt. Nach einjähriger Behandlungsdauer liegen derzeit noch keine

ausreichenden Daten vor (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz,

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Einige Fälle von Überdosierung wurden bisher berichtet. Die höchste eingenommene Dosis betrug

3,6 g Simvastatin. Bei keinem der Patienten kam es zu Folgeerscheinungen. Spezifische

Erfahrungen zur Behandlung einer Überdosierung mit Simvastatin liegen nicht vor. Im Fall einer

Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, rein; HMG-CoA-

Reduktasehemmer

ATC-Code: C10AA01

Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zur entsprechenden

aktiven Betahydroxysäure hydrolysiert. Dieser Hauptmetabolit ist ein potenter Inhibitor der 3-

Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase; hierbei handelt es sich um ein

Enzym, das einen frühen und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese des

Cholesterins, den Umbau von HMG-CoA zu Mevalonat, katalysiert.

Sowohl bei normalen als auch bei erhöhten Ausgangswerten führt Simvastatin zu einer Senkung

des LDL-Cholesterinspiegels. LDL entsteht aus VLDL und wird überwiegend über spezifische

LDL-Rezeptoren abgebaut. Der LDL-senkende Wirkmechanismus von Simvastatin beruht

wahrscheinlich auf der Abnahme der Konzentration von VLDL-Cholesterin als auch auf einer

Induktion von LDL-Rezeptoren, also sowohl auf einer verminderten Produktion als auch auf einem

verstärkten Abbau von LDL-Cholesterin. Die Konzentration von Apolipoprotein B nimmt bei der

Behandlung mit Simvastatin ebenfalls ab. Simvastatin bewirkt zudem einen mäßigen Anstieg des

HDL-Cholesterins sowie eine Abnahme der Triglyceride im Plasma. Insgesamt resultiert aus diesen

Veränderungen eine Abnahme des Verhältnisses von Gesamt- zu HDL-Cholesterin und LDL- zu

HDL-Cholesterin.

Hohes Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) oder bestehende koronare Herzkrankheit

In der Heart Protection Study (HPS) wurden die Effekte einer Therapie mit Simvastatin an 20.536

Patienten (40 bis 80 Jahre) mit oder ohne Hyperlipidämie, mit KHK, anderen

Gefäßverschlusskrankheiten oder Diabetes mellitus beurteilt.

In dieser Studie erhielten über eine mittlere Studiendauer von 5 Jahren 10.269 Patienten 40 mg

Simvastatin pro Tag und 10.267 Patienten Placebo. Bei Studienbeginn hatten 6.793 (33 %)

Patienten LDL-Cholesterinwerte unter 116 mg/dl; 5.063 (25 %) hatten Werte zwischen 116 mg/dl

und 135 mg/dl; und 8.680 (42 %) hatten Werte über 135 mg/dl.

Die Therapie mit 40 mg Simvastatin/Tag reduzierte im Vergleich zu Placebo das

Gesamtmortalitätsrisiko signifikant (1.328 (12,9 %) mit Simvastatin behandelte Patienten vs. 1.507

(14,7 %) Patienten unter Placebo; p = 0,0003), was auf einer Reduktion der KHK-Mortalität um 18

% beruht (587 (5,7 %) vs. 707 (6,9 %); p = 0,0005; absolute Risikoreduktion 1,2 %). Die Senkung

der Mortalitätsrate nicht kardiovaskulärer Ursache war nicht statistisch signifikant.

Simvastatin senkte ebenfalls das Risiko für schwere koronare Ereignisse (kombinierter Endpunkt

aus nicht letalem Myocardinfarkt oder Tod durch KHK) um 27 % (p = 0,0001). Simvastatin

reduzierte erforderliche gefäßchirurgische Eingriffe am Herzen (einschließlich Bypass-OP oder

perkutaner transluminaler koronarer Angioplasie) um 30 % (p < 0,0001) sowie erforderliche

periphere und andere nicht koronare revaskularisierende Eingriffe um 16 % (p = 0,006).

Simvastatin senkte das Risiko für Schlaganfälle um 25 % (p = < 0,0001), was auf einer Senkung

des Risikos für ischämische Schlaganfälle um 30 % (p = < 0,0001) beruht. Zusätzlich senkte

Simvastatin in der Subgruppe der Diabetiker das Risiko für die Entwicklung makrovaskulärer

Komplikationen einschließlich peripherer revaskularisierender Eingriffe (chirurgischer Eingriff

oder Angioplasie), Amputation der unteren Extremitäten oder Geschwüre an den Beinen um 21 %

(p = 0,0293). Die Risikoreduktion durch Simvastatin war für alle Subgruppen von Patienten

vergleichbar, einschließlich Patienten ohne KHK, aber mit zerebrovaskulärer Erkrankung oder

peripherer Gefäßerkrankung, Frauen und Männern, Patienten älter oder jünger als 70 Jahre bei

Studienbeginn, mit und ohne Hypertonie und auch besonders jene mit Ausgangswerten von LDL-

Cholesterin unter 3,0 mmol/l bei Studieneinschluss.

In der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) wurde der Effekt einer Therapie mit

Simvastatin auf die Gesamtmortalität bei 4.444 Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK)

sowie Gesamtcholesterin-Ausgangswerten von 212 - 309 mg/dl (5,5 - 8,0 mmol/l) untersucht. In

dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden

Patienten mit Angina pectoris oder vorangegangenem Myocardinfarkt (MI) über eine mittlere

Behandlungsdauer von 5,4 Jahren mit Diät und Standardtherapie sowie entweder Simvastatin 20 -

40 mg/Tag (n = 2.221) oder Placebo (n = 2.223) therapiert. Simvastatin senkte das Mortalitätsrisiko

um 30 % (absolute Risikoreduktion 3,3 %). Das Risiko der KHK-Mortalität wurde um 42 %

(absolute Risikoreduktion 3,5 %) reduziert. Ebenfalls verminderte Simvastatin das Risiko, ein

schwerwiegendes koronares Ereignis (KHK-Mortalität oder im Krankenhaus bestätigter und

stummer, nicht tödlicher MI) zu erleiden, um 34 %: Des Weiteren reduzierte Simvastatin das

Risiko tödlicher oder nicht tödlicher zerebraler Ereignisse (Schlaganfälle und transitorische

ischämische Attacken)

um 28 %. Hinsichtlich der nicht kardiovaskulären Mortalität gab es zwischen den beiden Gruppen

keinen statistisch signifikanten Unterschied.

Die Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine

(SEARCH) verglich die Wirkung der Behandlung von 80 mg Simvastatin mit der von 20 mg

Simvastatin (mediane Nachbeobachtung von 6,7 Jahren) auf wichtige vaskuläre Ereignisse (MVE,

major vascular events, definiert als KHK mit Todesfolge, nicht tödlicher Myocardinfarkt, koronare

Revaskularisierungseingriffe, nicht tödlicher Schlaganfall oder Schlaganfall mit Todesfolge, periphere

Revaskularisierungseingriffe) bei 12.064 Patienten mit einem Myocardinfarkt in der

Krankengeschichte. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen

hinsichtlich dieser Ereignisse: 20 mg Simvastatin (n = 1.553; 25,7 %) vs. 80 mg Simvastatin

(n = 1.477; 24,5 %); RR 0,94, 95 % KI: 0,88 - 1,01. Der absolute Unterschied der LDL-

Cholesterinwerte zwischen beiden Gruppen betrug im Verlauf der Studie 0,35 ± 0,01 mmol/l. Das

Sicherheitsprofil war ebenfalls bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich, mit der Ausnahme der

Myopathiehäufigkeit, die bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ca. 1,0 % und im Vergleich dazu bei

Patienten unter 20 mg Simvastatin 0,02 % betrug. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich

im ersten Jahr der Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag bei jeweils ca.

0,1 %.

Primäre Hypercholesterinämie und kombinierte Hyperlipidämie

In Vergleichsstudien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Simvastatin an Patienten mit

Hypercholesterinämie führte eine Behandlung mit 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg Simvastatin

pro Tag zu mittleren Senkungen von LDL-Cholesterin um 30 %, 38 %, 41 % und 47 %: in Studien

zur kombinierten Hyperlipidämie führte die Behandlung von 40 mg und 80 mg Simvastatin zu

mittleren Senkungen der Triglyzeride um 28 % bzw. 33 % (Placebo 2 %) und zu mittleren

Anstiegen von HDL-Cholesterin um 13 % bzw. 16 % (Placebo 3 %).

Klinische Studien bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie erhielten 175 Patienten (99 Jungen: Tanner-

Stadium II und darüber, 76 Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10

und 17 Jahren (Durchschnittsalter 14,1 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

(heFH) über einen Zeitraum von 24 Wochen (Basisstudie) randomisiert Simvastatin oder Placebo.

Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie waren ein LDL-Cholesterin-Ausgangswert zwischen

160 und 400 mg/dl sowie mindestens ein Elternteil mit einem LDL-Cholesterinwert >189 mg/l. Die

Dosierung von Simvastatin (täglich als Einzeldosis am Abend) betrug in den ersten 8 Wochen 10

mg, in den nächsten 8 Wochen 20 mg und danach 40 mg. In einer 24-wöchigen Studienerweiterung

wurden 144 Patienten zur Fortsetzung der Therapie ausgewählt. Diese erhielten 40 mg Simvastatin

oder Placebo.

Simvastatin verringerte die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin, Triglyzeriden und Apo B

signifikant. Die Ergebnisse der Studienerweiterung nach der 48. Woche waren vergleichbar mit den

Ergebnissen der Basisstudie. Nach 24-wöchiger Behandlung lag der mittlere LDL-Cholesterinwert

in der Gruppe, die Simvastatin in einer Dosis von 40 mg erhielt, bei 124,9 mg/dl

(Schwankungsbereich: 64,0 - 289,0 mg/dl), im Vergleich dazu in der Placebo-Gruppe bei 207,8

mg/dl (Schwankungsbereich: 128,0 - 334,0 mg/dl).

Nach 24-wöchiger Behandlung mit Simvastatin (mit im 8-wöchigen Abstand ansteigenden

Dosierungen von 10, 20 und 40 mg pro Tag) führte die Einnahme von Simvastatin zu einer

Senkung des mittleren LDL-Cholesterinwertes um 36,8 % (Placebo: 1,1 % Anstieg im Vergleich

zum Ausgangswert), des Apo B um 32,4 % (Placebo: 0,5 %) und der mittleren Triglyzeridwerte um

7,9 % (Placebo: 3,2 %) sowie zu einer Erhöhung der HDL-Cholesterinwerte um 8,3 % (Placebo:

3,6 %). Die positiven Langzeitauswirkungen von Simvastatin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei

Kindern mit heFH sind nicht bekannt.

Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 40 mg pro Tag bei Kindern mit heterozygoter

familiärer Hypercholesterinämie wurden nicht untersucht. Es liegen auch keine Daten zur

Langzeitwirkung der Simvastatin-Therapie im Kindesalter auf die Reduzierung von Morbidität und

Mortalität im Erwachsenenalter vor.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Simvastatin, ein inaktives Lacton, wird

in vivo

schnell zur entsprechenden Betahydroxysäure,

einem potenten Hemmer der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert. Die Hydrolyse findet vor allem

in der Leber statt; im menschlichen Plasma verläuft sie sehr langsam.

Die Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften wurde an Erwachsenen durchgeführt.

Für Kinder und Jungendliche liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Resorption

Beim Menschen wird Simvastatin gut resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-

Effekt in der Leber – abhängig vom Blutfluss in der Leber. Die Leber ist der primäre Wirkort der

aktiven Form. Die Verfügbarkeit der Betahydroxysäure nach einer oralen Simvastatin-Dosis betrug

im systemischen Kreislauf weniger als 5 % der Dosis. Die maximalen Inhibitorkonzentrationen im

Plasma traten etwa 1 - 2 Stunden nach der Einnahme auf. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme

hatte keinen Einfluss auf die Resorption.

Die Pharmakokinetik bei einmaliger und mehrfacher Gabe von Simvastatin zeigte, dass die

wiederholte Einnahme des Arzneimittels nicht zu einer Akkumulation führt.

Verteilung

Simvastatin und sein aktiver Metabolit sind beim Menschen zu mehr als 95 % an Plasmaproteine

gebunden.

Elimination

Simvastatin ist ein Substrat von CYP 3A4 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Die im menschlichen

Plasma vorhandenen Hauptmetaboliten von Simvastatin umfassen die Betahydroxysäure sowie vier

weitere wirksame Metaboliten. Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Simvastatin an

Probanden wurden innerhalb von 96 Stunden 13 % der Radioaktivität im Urin und 60 % in den

Faeces wieder gefunden. Letztere Menge steht sowohl für resorbierte Anteile, die über die Galle

ausgeschieden werden, als auch für nicht resorbierte Substanz. Nach intravenöser Injektion des

Betahydroxysäure-Metaboliten betrug seine Halbwertszeit etwa 1,9 Stunden; nur durchschnittlich

0,3 % der i.v.-Dosis wurden im Urin als Inhibitoren ausgeschieden.

Simvastatin wird durch den Transporter OATP1B1 aktiv in die Hepatozyten aufgenommen.

Besondere Zielgruppen

Träger des c.521T>C Allels des SLC01B1 Gens haben eine niedrigere OAT1B1 Aktivität. Die

durchschnittliche Bioverfügbarkeit (AUC) des wichtigsten aktiven Metaboliten, Simvastatinsäure,

beträgt 120 % bei heterozygoten Trägern (CT) des C-Allel und 221 % bei homozygoten Trägern

(CC), bezogen auf die von Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT).

Das C Allel hat eine Häufigkeit von 18 % in der europäischen Bevölkerung. Bei Patienten mit

SLCO1B1 Polymorphismus besteht ein Risiko für eine verstärkte Simvastatinexposition, welche zu

einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Tierstudien zu Pharmakodynamik, Toxizität bei wiederholter Gabe,

Genotoxizität und Kanzerogenität lassen sich keine anderen Gefahren für den Patienten ableiten,

die nicht aufgrund des pharmakologischen Mechanismus zu erwarten wären. In den höchsten, von

Ratte und Kaninchen vertragenen, Dosen rief Simvastatin keine fetalen Missbildungen hervor und

hatte keine Auswirkungen auf Fertilität, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Butylhydroxyanisol (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Ascorbinsäure

Citronensäure-Monohydrat

Filmüberzug:

Alle Stärken:

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Titandioxid (E 171)

Macrogol (PEG 3350)

Triacetin

Eisen (III)-oxid (E 172)

80 mg:

Eisen (III)-hydroxid-oxid x H

O (E 172)

Eisen (II, III)-oxid (E 172)

10 mg und 20 mg:

Eisen (III)-hydroxid-oxid x H

O (E 172)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen

30, 50 und 100 Filmtabletten

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

A

Z

-Pharma GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8.

ZULASSUNGSNUMMERN

Simvastatin-CT 10 mg Filmtabletten

89259.00.00

Simvastatin-CT 20 mg Filmtabletten

89260.00.00

Simvastatin-CT 40 mg Filmtabletten

89261.00.00

Simvastatin-CT 80 mg Filmtabletten

89262.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 7. Juni 2013

10.

STAND DER INFORMATION

August 2015

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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