Simvastatin acis 80 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Simvastatin
Verfügbar ab:
acis Arzneimittel GmbH
INN (Internationale Bezeichnung):
simvastatin
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Simvastatin 80.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
70578.00.00

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GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR ANWENDER

Simvastatin acis

®

80 mg Filmtabletten

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es

kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Simvastatin acis und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Simvastatin acis beachten?

Wie ist Simvastatin acis einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Simvastatin acis aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

WAS IST SIMVASTATIN ACIS UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?

Simvastatin acis ist ein Arzneimittel zur Senkung erhöhter Cholesterinwerte.

Simvastatin acis enthält den Wirkstoff Simvastatin. Simvastatin senkt das Gesamtcholesterin, die

Werte von „schlechtem“ LDL Cholesterin und weiteren Fetten, den sog. Triglyzeriden, im Blut.

Außerdem erhöht Simvastatin acis die Werte von „gutem“ HDL-Cholesterin. Simvastatin acis gehört

zu der Klasse der als „Statine“ bezeichneten Arzneimittel, welche die körpereigene Cholesterinpro-

duktion in der Leber hemmen.

Cholesterin ist eine von verschiedenen Fettarten im Blut. Ihr Gesamtcholesterin besteht hauptsächlich

aus LDL- und HDL-Cholesterin.

LDL-Cholesterin wird häufig als „schlechtes“ Cholesterin bezeichnet, da es sich in den Gefäßwänden

von Adern (Arterien) ansammeln kann und dort Beläge (sogenannte Plaques) bildet. Diese Plaques

können

letztendlich

einer

Verengung

Arterien

führen.

Diese

Verengung

kann

einer

Durchblutungsstörung bis hin zum Gefäßverschluss von lebenswichtigen Organen wie Herz oder

Gehirn führen. Ein Gefäßverschluss kann einen Herzinfarkt oder Schlaganfall auslösen.

HDL-Cholesterin wird häufig als „gutes“ Cholesterin bezeichnet, da es dazu beiträgt, dass sich

„schlechtes“ Cholesterin nicht in den Arterien ansammeln kann, und Herzerkrankungen vorbeugt.

Triglyzeride sind andere Blutfette, die ebenfalls Ihr Risiko für Herzerkrankungen erhöhen können.

Sie sollten Ihre cholesterinsenkende Diät während der Behandlung fortsetzen.

Simvastatin acis wird zusätzlich zu einer cholesterinsenkenden Diät eingenommen, wenn Sie:

erhöhte Cholesterinwerte im Blut (primäre Hypercholesterinämie) oder erhöhte Fettwerte im Blut

(gemischte Hyperlipidämie) haben

an einer Erbkrankheit (homozygote familiäre Hypercholesterinämie) leiden, welche zu erhöhten

Cholesterinwerten im Blut führt. Sie erhalten evtl. weitere Behandlungen.

eine Herz-Kreislauf-Erkrankung (KHK - koronare Herzkrankheit) oder ein hohes Risiko für eine

Herz-Kreislauf-Erkrankung

haben

(weil

Zuckerkrankheit

leiden,

schon

einmal

einen

Schlaganfall

hatten

oder

eine

andere

Gefäßkrankheit

haben).

Simvastatin

acis

kann

lebensverlängernd wirken, indem es das Risiko für Herz-Kreislauf-Komplikationen vermindert,

ungeachtet der Höhe Ihrer Cholesterinwerte im Blut.

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Meistens spürt man keine unmittelbaren Auswirkungen hoher Cholesterinwerte. Ihr Arzt kann die

Cholesterinwerte mit einem einfachen Bluttest messen. Gehen Sie regelmäßig zum Arzt, behalten Sie

Ihre Cholesterinwerte im Auge und besprechen Sie die Behandlungsziele mit Ihrem Arzt.

2.

WAS SOLLTEN SIE VOR DER EINNAHME VON SIMVASTATIN ACIS BEACHTEN?

Simvastatin acis darf nicht eingenommen werden,

wenn

allergisch

gegen

Simvastatin

oder

einen

Abschnitt

genannten

sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind

wenn Sie gegenwärtig an einer Lebererkrankung leiden

wenn Sie schwanger sind oder stillen

wenn Sie eines oder mehrere der folgenden Arzneimittel zeitgleich mit Simvastatin einnehmen:

Arzneimittel

Behandlung

Pilzinfektionen

Wirkstoffen

Itraconazol,

Ketoconazol, Posaconazol oder Voriconazol

Antibiotika

Behandlung

Infektionen

Wirkstoffen

Erythromycin,

Clarithromycin oder Telithromycin

Arzneimittel zur Behandlung der Immunschwäche AIDS aus der Wirkstoffklasse der HIV-

Protease-Hemmer

Wirkstoffen

Indinavir,

Nelfinavir,

Ritonavir

Saquinavir

Arzneimittel

Behandlung

Hepatitis-C-Virusinfektionen

Wirkstoffen

Boceprevir oder Telaprevir

Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen mit dem Wirkstoff Nefazodon

Arzneimittel, die den Wirkstoff Cobicistat enthalten

Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin mit dem Wirkstoff Gemfibrozil

Arzneimittel

Unterdrückung

Immunsystems

(Immunsuppressiva)

Wirkstoff Ciclosporin, welche oft nach Organverpflanzungen (Organtransplantationen)

eingesetzt werden

Arzneimittel zur Behandlung von Wucherungen der Gebärmutterschleimhaut außerhalb der

Gebärmutter (Endometriose) mit dem Wirkstoff Danazol (ein synthetisches Hormon)

wenn

Arzneimittel

Behandlung

bakteriellen

Infektionen

Wirkstoff

Fusidinsäure einnehmen oder in den letzten 7 Tagen eingenommen haben oder Ihnen solche

Arzneimittel gegeben wurden.

Nehmen Sie nicht mehr als 40 mg Simvastatin ein, wenn Sie Arzneimittel mit dem Wirkstoff

Lomitapid

(zur

Behandlung

einer

schweren

seltenen

erblich

bedingten

Cholesterinstoffwechselerkrankung) einnehmen.

Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie sich nicht sicher sind, ob eines Ihrer Arzneimittel zu

dieser Liste gehört.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Simvastatin acis einnehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt:

über alle Ihre gesundheitlichen Probleme und über Allergien.

wenn Sie in erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen.

wenn

eine

Lebererkrankung

Ihrer

Krankengeschichte

haben.

Simvastatin

acis

möglicherweise nicht für Sie geeignet.

wenn Ihnen eine Operation bevorsteht, denn es kann erforderlich sein, die Behandlung mit

Simvastatin acis zeitweise zu unterbrechen.

wenn Sie asiatischer Abstammung sind, da für Sie eine andere Dosis geeignet sein könnte.

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Ihr Arzt sollte Ihre Blutwerte vor Beginn der Behandlung untersuchen, aber auch während Sie

Simvastatin

acis

einnehmen,um

Ihre

Leberfunktion

überprüfen,

sofern

Anzeichen

Leberproblemen

haben.

Arzt

wird

eventuell

Ihre

Blutwerte

auch

während

Behandlung

bestimmen, um Ihre Leberfunktion weiterhin zu überwachen.

Während der Behandlung mit Simvastatin acis wird Ihr Arzt Sie engmaschig überwachen, wenn Sie

eine

Blutzuckererkrankung

(Diabetes

mellitus)

haben

oder

Risiko

besteht,

dass

eine

Blutzuckererkrankung entwickeln. Das Risiko, eine Blutzuckererkrankung zu entwickeln, besteht,

wenn Sie erhöhte Blutzucker- und Blutfettwerte haben, übergewichtig sind und einen hohen Blutdruck

haben.

Sprechen Sie vor der Behandlung mit Simvastatin acis mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie an

schwerwiegenden Atemproblemen leiden.

Wenn Sie unklare Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche der Muskulatur bemerken,

wenden

sich

bitte

unverzüglich

Ihren

Arzt.

Dies ist erforderlich,

Erkrankungen

Muskulatur

seltenen

Fällen

schwerwiegend

sein

können,

einem

Zerfall

Skelettmuskelzellen mit nachfolgendem Nierenversagen führen kann; dabei kam es auch sehr selten zu

Todesfällen.

Das Risiko für einen Zerfall von Skelettmuskelzellen erhöht sich mit steigender Dosis von Simvastatin

, insbesondere bei der 80 mg-Dosierung. Darüber hinaus besteht dieses erhöhte Risiko bei Patienten:

die in erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen

mit Nierenfunktionsstörungen

mit Schilddrüsenerkrankungen

ab 65 Jahren

weiblichen Geschlechts

bereits

einmal

eine

Muskelerkrankung

unter

Behandlung

cholesterinsenkenden

Arzneimitteln, die man als Statine bezeichnet, oder unter Fibraten hatten

mit einer erblichen Muskelerkrankung oder mit einer erblichen Muskelerkrankung in der Familie

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn eine oder mehrere der genannten Erkrankungen bzw.

Umstände auf Sie zutreffen.

Informieren Sie ebenfalls Ihren Arzt oder Apotheker, wenn bei Ihnen anhaltende Muskelschwäche

auftritt. Zur Diagnose und Behandlung dieses Zustands sind möglicherweise weitere Untersuchungen

und Arzneimittel notwendig.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin wurden bei 10- bis 17-jährigen Jungen sowie bei

Mädchen untersucht, deren erste Regelblutung (Menstruation) mindestens 1 Jahr zurücklag (siehe

Abschnitt 3.). Simvastatin wurde nicht bei Kindern unter 10 Jahren untersucht. Weitere Auskünfte

hierzu erteilt Ihnen Ihr Arzt.

Einnahme von Simvastatin acis zusammen mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eines oder mehrere der folgenden Arzneimittel einnehmen

oder anwenden, kürzlich eingenommen oder angewendet haben oder beabsichtigen einzunehmen oder

anzuwenden, denn die Einnahme von Simvastatin acis mit diesen Arzneimitteln kann das Risiko für

Erkrankungen

Muskulatur

erhöhen

(einige

dieser

Arzneimittel

wurden

bereits

oben

unter

„Simvastatin acis darf nicht eingenommen werden“ aufgezählt).

Arzneimittel

Unterdrückung

Immunsystems

(Immunsuppressiva)

Wirkstoff

Ciclosporin, welche oft nach Organverpflanzungen (Organtransplantationen eingesetzt werden

Arzneimittel

Behandlung

Wucherungen

Gebärmutterschleimhaut

außerhalb

Gebärmutter (Endometriose) mit dem Wirkstoff Danazol (ein synthetisches Hormon)

Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen mit Wirkstoffen wie Itraconazol, Ketoconazol,

Fluconazol, Posaconazol oder Voriconazol

Arzneimittel

Senkung

Cholesterin

Wirkstoffen

Klasse

Fibrate

Gemfibrozil und Bezafibrat

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Arzneimittel zur Behandlung von bakteriellen Infektionen mit den Wirkstoffen Erythromycin,

Clarithromycin, Telithromycin oder Fusidinsäure. Nehmen Sie Fusidinsäure nicht zusammen mit

diesem Arzneimittel ein. Siehe auch Abschnitt 4 dieser Packungsbeilage.

Arzneimittel

Behandlung

Immunschwäche

AIDS

Wirkstoffklasse

HIV-

Protease-Hemmer mit Wirkstoffen wie z. B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir

Arzneimittel zur Behandlung von Hepatitis-C-Virusinfektionen mit den Wirkstoffen Boceprevir

oder Telaprevir

Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen mit dem Wirkstoff Nefazodon

Arzneimittel mit dem Wirkstoff Cobicistat

Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen mit dem Wirkstoff Amiodaron

Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck, Schmerzen im Brustkorb bei Herzkrankheit oder

von anderen Herzerkrankungen mit den Wirkstoffen Verapamil, Diltiazem oder Amlodipin

Arzneimittel

Behandlung

einer

schweren

seltenen,

erblich

bedingten

Cholesterinstoffwechselerkrankung mit dem Wirkstoff Lomitapid

Arzneimittel zur Behandlung von Gicht mit dem Wirkstoff Colchicin

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel, die nicht in der Aufzählung

genannt sind, einnehmen/anwenden, kürzlich eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen

einzunehmen/anzuwenden.

Bitte

informieren

Ihren

Arzt

insbesondere,

wenn

eines

oder

mehrere

folgenden

Arzneimittel einnehmen oder anwenden:

Arzneimittel zur Hemmung der Blutgerinnung mit Wirkstoffen wie Warfarin, Phenprocoumon oder

Acenocoumarol (Antikoagulanzien)

ein weiteres Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin aus der Gruppe der Fibrate mit dem

Wirkstoff Fenofibrat

ein weiteres Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin mit dem Wirkstoff Niacin

Arzneimittel zur Behandlung von Tuberkulose mit dem Wirkstoff Rifampicin

Teilen Sie ebenfalls Ihren behandelnden Ärzten bei der Verschreibung eines neuen Arzneimittels mit,

dass Sie Simvastatin acis einnehmen.

Einnahme von Simvastatin acis zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Grapefruitsaft

enthält

einen

oder

mehrere

Bestandteile,

welche

Verstoffwechselung

einiger

Arzneimittel, einschließlich Simvastatin acis, verändern. Sie sollten den Genuss von Grapefruitsaft

vermeiden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker

um Rat.

Sie dürfen Simvastatin acis nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind, eine Schwangerschaft planen

oder vermuten schwanger zu sein. Wenn Sie während der Behandlung mit Simvastatin acis schwanger

werden, unterbrechen Sie die Behandlung sofort und teilen Sie dies Ihrem Arzt mit.

dürfen

Simvastatin

acis

nicht

einnehmen,

wenn

stillen,

nicht

bekannt

ist,

Arzneimittel in die Muttermilch übergeht.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wird nicht erwartet, dass Simvastatin die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

beeinträchtigt.

jedoch

berücksichtigen,

dass

manchen

Personen

nach

Einnahme von Simvastatin schwindlig wird. In diesen Fällen sollten Sie erst dann wieder ein Fahrzeug

führen oder Maschinen bedienen, wenn Sie sich wieder besser fühlen.

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Simvastatin acis enthält Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Bitte nehmen Sie Simvastatin acis daher erst nach Rücksprache

mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber

bestimmten Zuckern leiden.

3.

WIE IST SIMVASTATIN ACIS EINZUNEHMEN?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei

Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Ihr Arzt wird Ihnen die für Sie geeignete Tablettenstärke entsprechend Ihrer Erkrankung, Ihrer

bisherigen Behandlung und Ihrer individuellen Risikofaktoren verordnen.

Während der Behandlung mit Simvastatin acis sollten Sie eine geeignete cholesterinsenkende Diät

einhalten.

Dosierung

Die Dosis ist 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg oder 80 mg zur einmal täglichen Einnahme.

Erwachsene

Die empfohlene Dosis beträgt zu Beginn der Behandlung entweder 10 mg Simvastatin pro Tag oder

20 mg Simvastatin pro Tag oder in einigen Fällen auch 40 mg Simvastatin pro Tag. Ihr Arzt kann die

Dosis nach mindestens 4 Wochen bis auf eine Höchstdosis von 80 mg Simvastatin pro Tag erhöhen.

Nehmen Sie nicht mehr als 80 mg Simvastatin pro Tag ein.

Ihr Arzt kann auch niedrigere Dosierungen verordnen, insbesondere wenn Sie bestimmte Arzneimittel

der oben angeführten Liste (siehe Abschnitt 2. „Einnahme von Simvastatin acis zusammen mit

anderen Arzneimitteln“) einnehmen oder wenn Sie an bestimmten Erkrankungen der Nieren leiden.

Dosis

Simvastatin

wird

für

erwachsene

Patienten

stark

erhöhten

Cholesterinwerten

hohem

Risiko

für

Komplikationen

Zusammenhang

einer

Herzerkrankung empfohlen, die ihre Cholesterin-Zielwerte mit einer niedrigeren Dosis nicht erreicht

haben.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die übliche empfohlene Dosis für Kinder (10–17 Jahre) beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg

Simvastatin

Einzeldosis

Abend.

empfohlene

Höchstdosis

beträgt

Simvastatin pro Tag.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Nehmen

Tablette

einem

Glas

Wasser

Abend

körpereigene

Cholesterinproduktion in der Leber hauptsächlich in der Nacht stattfindet).

Die Einnahme kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme erfolgen.

Nehmen Sie Simvastatin acis so lange wie vom Arzt verordnet ein.

Wenn Ihnen Ihr Arzt Simvastatin zur Einnahme mit einem weiteren Cholesterinsenker mit dem Wirk-

stoff Colestyramin oder mit anderen Arzneimitteln, die Anionenaustauscher enthalten, verordnet hat,

nehmen Sie Simvastatin acis mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach dem Anio-

nenaustauscher ein.

Wenn Sie eine größere Menge von Simvastatin acis eingenommen haben, als Sie sollten

Wenden Sie sich an einen Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie die Einnahme von Simvastatin acis vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben,

sondern setzen Sie die Behandlung am nächsten Tag zur gewohnten Zeit mit der Einnahme der

verordneten Dosis fort.

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Wenn Sie die Einnahme von Simvastatin acis abbrechen

Besprechen Sie das weitere Vorgehen mit Ihrem Arzt oder Apotheker, denn Ihre Cholesterinwerte

können wieder ansteigen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Folgende schwerwiegende Nebenwirkungen wurden selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten

betreffen) berichtet:

Wenn eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen auftritt, nehmen Sie dieses Arzneimittel

nicht weiter ein, sondern wenden Sie sich umgehend an einen Arzt oder begeben Sie sich in die

Notaufnahme des nächstgelegenen Krankenhauses.

Erkrankung der Muskulatur mit Schmerzen, Empfindlichkeit, Schwäche oder Muskelkrämpfen.

Erkrankungen der Muskulatur können in seltenen Fällen schwerwiegend sein, was bis zu einem

Zerfall von Skelettmuskelzellen mit nachfolgendem Nierenversagen führen kann; dabei kam es

auch sehr selten zu Todesfällen.

Überempfindlichkeits- (allergische) Reaktionen mit:

Schwellungen von Gesicht, Zunge und Rachen, die Probleme beim Atmen oder Schlucken

verursachen können

schweren Muskelschmerzen, gewöhnlich in den Schultern und im Beckenbereich

Ausschlag mit Schwäche der Gliedmaßen und der Nackenmuskulatur

Gelenkschmerzen oder -entzündung (Polymyalgia rheumatica)

Entzündung der Blutgefäße (Vaskulitis)

ungewöhnlichen

blauen

Flecken,

Ausschlägen

Schwellungen

Haut

(Dermatomyositis),

Hautausschlag

juckenden

Quaddeln

(Nesselsucht),

Lichtempfindlichkeit der Haut, Fieber, Hitzewallung

Atemnot (Dyspnoe) und Unwohlsein

Krankheitsbild mit Hautausschlag, Gelenkerkrankungen und Veränderungen des Blutbildes

(Lupus-ähnliches Krankheitsbild)

Leberentzündung oder Gelbsucht mit den folgenden Bescherden: Gelbfärbung von Haut und

Augen,

Juckreiz,

dunkler

Urin

oder

heller

Stuhl,

Müdigkeits-

oder

Schwächegefühl,

Appetitlosigkeit, Leberversagen (sehr selten)

Entzündung der Bauchspeicheldrüse, oft in Verbindung mit starken Bauchschmerzen

Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

erniedrigte Anzahl der roten Blutkörperchen (Blutarmut oder Anämie)

taubes Gefühl oder Schwäche in den Armen und Beinen

Kopfschmerzen, Missempfindungen, Schwindel

Verdauungsstörungen

(Bauchschmerzen,

Verstopfung,

Blähungen,

Verdauungsbeschwerden,

Durchfall, Übelkeit, Erbrechen)

Hautausschlag, Juckreiz, Haarausfall

Schwäche

Gedächtnisverlust, Verwirrung.

Sehr selten (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen)

Schlaflosigkeit

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Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erektionsstörung

Depression

Entzündung der Lungen, die Atemprobleme, einschließlich lange lange andauerndem Husten

und/oder Kurzatmigkeit oder Fieber, verursacht

Sehnenerkrankung, manchmal bis hin zu einem Sehnenriss

Anhaltende Muskelschwäche

Mögliche

Nebenwirkungen

einigen

Statinen

(Arzneimittel

gleichen

Typs)

berichtet

wurden:

Schlafstörungen, einschließlich Albträume

Störungen der Sexualfunktion

Blutzuckererkrankung

(Diabetes

mellitus):

Risiko

für

Entwicklung

einer

Blutzuckererkrankung

wird

größer,

wenn

erhöhte

Blutzucker-

Blutfettwerte

haben,

übergewichtig sind und einen hohen Blutdruck haben. Ihr Arzt wird Sie während der Behandlung

mit Simvastatin acis überwachen.

Muskelschmerzen,

Muskelempfindlichkeit

Druckschmerz)

oder

Muskelschwäche,

anhaltenden Beschwerden, die in sehr seltenen Fällen auch nach Absetzen von Simvastatin acis

nicht abklingen.

Laborwerte

wurden

Erhöhungen

einiger

Leberwerte

erhöhte

Werte

eines

Muskelenzyms

(Kreatin

phosphokinase) festgestellt.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,

Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de

anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen

über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

WIE IST SIMVASTATIN ACIS AUFZUBEWAHREN?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der Durchdrückpackung nach

„verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich

auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu

entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6.

INHALT DER PACKUNG UND WEITERE INFORMATIONEN

Was Simvastatin acis enthält

Der Wirkstoff ist: Simvastatin.

1 Filmtablette enthält 80 mg Simvastatin.

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Die sonstigen Bestandteile sind:

Tablettenkern:

Lactose,

mikrokristalline

Cellulose,

vorverkleisterte

Stärke

(Mais),

Butylhydroxyanisol

320),

Magnesiumstearat, Talkum.

Filmüberzug:

Hyprolose, Hypromellose, Talkum, Titandioxid (E 171).

Wie Simvastatin acis aussieht und Inhalt der Packung

Simvastatin

acis

sind

weiße,

längliche

beidseitig

gewölbte

Filmtabletten

einer

Bruchkerbe und der Prägung „80“ auf der einen Seite und der Prägung „SVT“ auf der anderen Seite

der Tablette.

Die Tabletten können halbiert werden.

Simvastatin acis 80 mg ist in Packungen mit 30), 50 oder 100 Filmtabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

acis Arzneimittel GmbH

Lil-Dagover-Ring 7

82031 Grünwald

Telefon: 089 / 44 23 246 0

Telefax: 089 / 44 23 246 66

E-Mail: info@acis.de

Hersteller

mibe GmbH Arzneimittel

Münchener Straße 15

06796 Brehna

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Juni 2015.

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FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Simvastatin acis

10 mg Filmtabletten

Simvastatin acis

80 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Simvastatin

Simvastatin acis 10 mg

Eine Filmtablette enthält: 10 mg Simvastatin

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 74,50 mg Lactose

Simvastatin acis 80 mg

Eine Filmtablette enthält: 80 mg Simvastatin

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 587,84 mg Lactose

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Simvastatin acis 10 mg :

Weiß, oblong, bikonvex, Bruchkerbe einseitig, Prägung „10“ auf der anderen Seite.

Simvastatin acis 80 mg:

Weiß, bikonvex mit einer Bruchkerbe und der Prägung „80“ auf der einen Seite und der Prägung

„SVT“ auf der anderen Seite der Tablette.

Die Tabletten können halbiert werden.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1.

Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

Zur Behandlung der primären oder gemischten Hyperlipidämie begleitend zu Diät, wenn Diät und

andere nicht pharmakologische Maßnahmen (z. B. körperliches Training und Gewichtsabnahme)

allein nicht ausreichen.

Zur Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie (HoFH). Simvastatin acis wird

begleitend zu Diät und anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL [low density lipoprotein]-

Apherese) angewandt oder wenn solche Maßnahmen nicht geeignet sind.

Kardiovaskuläre Prävention

Senkung

kardiovaskulärer

Mortalität

Morbidität

Patienten

manifester

atherosklerotischer

Herzerkrankung

oder

Diabetes

mellitus,

deren

Cholesterinwerte

normal

oder

erhöht sind. Begleitend zur Korrektur anderer Risikofaktoren und kardioprotektiver Therapie (siehe

Abschnitt 5.1).

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4.2.

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Dosierungsbereich

Simvastatin

Tag,

oral

Einzeldosis

Abend. Dosisanpassungen - falls erforderlich - sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen

durchgeführt werden, bis zu einem Maximum von 80 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis

am Abend. Die 80 mg-Dosis wird nur für Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und mit

hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen empfohlen, die ihr Behandlungsziel mit einer

niedrigeren Dosis nicht erreicht haben und wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die

potenziellen Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Hypercholesterinämie

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die er auch während der Therapie mit

Simvastatin fortsetzen sollte. Die übliche Anfangsdosis beträgt 10 mg - 20 mg Simvastatin einmal

täglich als Einzeldosis am Abend. Patienten, deren LDL-Cholesterin stark gesenkt werden soll (mehr

als 45 %), können mit einer Dosis von 20 mg - 40 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am

Abend beginnen. Dosisanpassungen - falls erforderlich - sollten wie oben beschrieben durchgeführt

werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Basierend

Ergebnissen

einer

kontrollierten

klinischen

Studie

beträgt

empfohlene

Anfangsdosis

Simvastatin

einmal

täglich

40 mg

Simvastatin

Abend

eingenommen.

Simvastatin acis sollte bei diesen Patienten begleitend zu anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B.

LDL-Apherese) angewendet werden oder auch unabhängig davon, wenn solche Maßnahmen nicht zur

Verfügung stehen.

Bei Patienten, die gleichzeitig Lomitapid und Simvastatin acis einnehmen, darf eine Dosis von 40 mg

Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Kardiovaskuläre Prävention

Die übliche Dosis von Simvastatin für Patienten mit hohem Risiko für eine koronare Herzerkrankung

(KHK, mit oder ohne Hyperlipidämie) beträgt 20 mg - 40 mg Simvastatin pro Tag als Einzeldosis am

Abend. Die medikamentöse Therapie kann gleichzeitig mit Diät und körperlichem Training begonnen

werden. Dosisanpassungen - falls erforderlich - sollten wie oben beschrieben durchgeführt werden.

Gemeinsame Gabe mit anderen Arzneimitteln

Simvastatin acis ist allein oder zusammen mit Anionenaustauschern wirksam. Die Einnahme von

Simvastatin acis sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines

Anionenaustauschers erfolgen.

Bei Patienten, die Simvastatin acis gleichzeitig mit Fibraten mit Ausnahme von Gemfibrozil (siehe

Abschnitt 4.3) oder Fenofibrat einnehmen, sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht

überschritten

werden.

Patienten,

Amiodaron,

Amlodipin,

Verapamil

oder

Diltiazem

gleichzeitig mit Simvastatin acis einnehmen, sollte eine Dosis von 20 mg Simvastatin pro Tag nicht

überschritten werden. (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Für Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion ist in der Regel keine Dosisanpassung

erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter

30 ml/min) sollten Dosen über 10 mg pro Tag sorgfältig erwogen und, falls erforderlich, mit Vorsicht

verordnet werden.

Ältere Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die übliche empfohlene Dosis bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II und darüber,

Mädchen:

mindestens

Jahr

nach

Menarche,

Alter

zwischen

Jahren)

heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg pro Tag als

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Einzeldosis am Abend. Kinder und Jugendliche sollten vor Beginn der Therapie mit Simvastatin eine

cholesterinsenkende Diät einhalten, die auch während der Therapie mit Simvastatin fortgesetzt werden

sollte.

Der empfohlene Dosierungsbereich liegt bei 10 mg - 40 mg Simvastatin pro Tag; die empfohlene

Höchstdosis beträgt 40 mg pro Tag. Die jeweilige Dosis ist individuell gemäß den Empfehlungen zur

Behandlung von Kindern dem jeweiligen empfohlenen Therapieziel anzupassen (siehe Abschnitte 4.4

und 5.1). Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden.

Die Erfahrung mit Simvastatin bei Kindern im vorpubertären Alter ist begrenzt.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Simvastatin acis Filmtabletten werden unzerkaut und mit reichlich Flüssigkeit (ca. 1 Glas Wasser)

eingenommen. Simvastatin acis kann als Einzeldosis am Abend eingenommen werden.

Die Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Aktive Lebererkrankung oder unklare andauernde Erhöhung der Serum-Transaminasen.

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Gleichzeitige

Anwendung

potenten

CYP3A4-Inhibitoren

Substanzen,

welche

mindestens

5-fache

erhöhen)

Itraconazol,

Ketoconazol,

Posaconazol,

Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren [z. B. Nelfinavir], Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin,

Clarithromycin,

Telithromycin,

Nefazodon

Arzneimittel,

Cobicistat

enthalten)

(siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Ciclosporin oder Danazol (siehe Abschnitte 4.4 und

4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Lomitapid und Simvastatin in Dosen von mehr als 40 mg bei

Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5)

4.4.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myopathie/Rhabdomyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ruft Simvastatin gelegentlich eine Myopathie hervor,

die sich in Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche verbunden mit Erhöhungen der

Kreatinkinase (CK) (> das Zehnfache des oberen Normwertes) äußert. Bisweilen manifestiert sich die

Myopathie als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie,

sehr selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-

Inhibitoraktivität im Plasma erhöht.

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse ist wie für andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

dosisabhängig. In einer Datenbank für klinische Studien wurden 41.413 Patienten erfasst, die mit

Simvastatin

behandelt

wurden,

darunter

24.747

(ca.

Studien

einer

medianen

Beobachtungsdauer von mindestens 4 Jahren. Die Myopathiehäufigkeit lag annähernd bei 0,03% unter

20 mg, bei 0,08% unter 40 mg und bei 0,61% unter 80 mg Simvastatin pro Tag. In diesen Studien

wurden

Patienten

sorgfältig

überwacht

einige

interagierende

Arzneimittel

wurden

ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie erhielten Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Vorgeschichte 80 mg

Simvastatin pro Tag (mittlere Beobachtungsdauer 6,7 Jahre). Die Myopathiehäufigkeit lag bei ca.

1,0%

Vergleich

0,02%

Patienten

unter

Tag.

Etwa

Hälfte

dieser

Myopathiefälle ereignete sich

ersten Jahr

der Behandlung.

Die Myopathiehäufigkeit

folgenden Jahren lag jeweils bei ca. 0,1% (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Seite 4 von 19

Das Myopathierisiko ist für Patienten unter 80 mg Simvastatin Tagesdosierung im Vergleich zu

anderen Statin-basierten Therapien mit ähnlicher LDL-senkender Wirksamkeit größer. Demzufolge

sollte die 80-mg-Simvastatin-Tagesdosierung nur Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und

mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen gegeben werden, die ihr Behandlungsziel mit

niedrigeren Dosierungen nicht erreicht haben, und wenn der zu erwartende Nutzen die potenziellen

Risiken übersteigt. Patienten, die 80 mg Simvastatin als Tagesdosis einnehmen und zusätzlich ein

anderes, damit wechselwirkendes Arzneimittel benötigen, sollten auf eine niedrigere Simvastatin-

Dosis oder auf eine alternative Statintherapie eingestellt werden, welche ein geringeres Potenzial für

Arzneimittelwechselwirkungen

(siehe

nachfolgend

unter

Maßnahmen

Verringerung

Myopathierisikos aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen sowie die Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Im Rahmen einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9 Jahre), bei der Patienten mit

hohem kardiovaskulären Risiko mit Simvastatin 40 mg/Tag behandelt wurden, lag die Inzidenz für

Myopathien bei nicht-chinesischen Patienten (n = 7.367) bei ca. 0,05 % im Vergleich zu 0,24 % bei

chinesischen Patienten (n = 5.468). Obwohl im Rahmen dieser klinischen Studie ausschließlich

chinesische Patienten als einzige asiatische Population untersucht und ausgewertet wurden, sollte

Simvastatin generell nur mit Vorsicht bei asiatischen Patienten und in der niedrigsten erforderlichen

Dosis verordnet werden.

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine

immunvermittelte

nekrotisierende

Myopathie

(Immune-Mediated

Necrotizing

Myopathy;

IMNM)

berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche

und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.

Reduzierte Funktion von Transporterproteinen

Die verminderte Funktion des hepatischen OATP -Transportproteins kann die systemische Exposition

von Simvastatinsäure sowie das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. Die verminderte

Funktion kann als Ergebnis einer Hemmung durch interagierende Arzneimittel (z. B. Ciclosporin)

entstehen oder bei Patienten auftreten, die Träger des SLCO1B1 c.521T>C-Genotyps sind.

Patienten, die das Allel c.521T>C des SLCO1B1-Gens tragen, das ein weniger aktives OATP1B1-

Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Exposition von Simvastatinsäure sowie ein erhöhtes

Myopathierisiko. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie

liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1 %. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie

haben mit 80 mg behandelte Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein 15 %iges

Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei Trägern des heterozygoten

C-Allels (CT) bei 1,5 % liegt. Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein

Risiko von 0,3 % (siehe Abschnitt 5.2). Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung bezüglich des

Vorliegens des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten vor einer

Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen sowie hohe Dosen bei identifizierten Trägern

des CC- Genotyps vermieden werden. Die Abwesenheit dieses Gens bei der Genotypisierung schließt

allerdings nicht aus, dass eine Myopathie auftreten kann.

Messungen der Kreatinkinase (CK)

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen anderer

plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies eine Interpretation der Werte

erschwert. Wenn die Ausgangswerte der CK signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen

Normwertes), sollte die Messung nach 5-7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Vor Beginn der Therapie

Alle Patienten, die auf Simvastatin eingestellt werden oder deren Simvastatin-Dosis erhöht wird,

sollten

über

Risiko

einer

Myopathie

aufgeklärt

aufgefordert

werden,

unklare

Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen.

Patienten

Risikofaktoren

für

eine

Rhabdomyolyse

Vorsicht

angebracht.

einen

Ausgangswert als Referenz festzustellen, sollten in folgenden Situationen vor Behandlungsbeginn

Bestimmungen der CK durchgeführt werden:

ältere Patienten (≥ 65 Jahre alt)

weibliche Patienten

Seite 5 von 19

Nierenfunktionsstörung

unbehandelte Hypothyreose

hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese

muskuläre Symptomatik unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten in der Anamnese

Alkoholmissbrauch.

In solchen Fällen wird eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung empfohlen. Die

betroffenen Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Bei Patienten, bei denen bereits eine

Myopathie unter Behandlung mit Fibraten oder Statinen aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit

einer anderen Substanz dieser Klasse nur mit Vorsicht begonnen werden. Wenn die CK-Werte

signifikant höher als der Ausgangswert sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), sollte nicht mit

der Therapie begonnen werden.

Im Behandlungsverlauf

Wenn

während

Behandlung

einem

Statin

Muskelschmerzen,

-schwäche

oder

Krämpfe

auftreten, sollten die CK-Werte bestimmt werden. Wenn die CK-Werte ohne körperliche Anstrengung

signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), ist die Therapie abzusetzen. Sollte

die muskuläre Symptomatik schwerwiegend sein und Beeinträchtigungen verursachen, sollte ein

Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden, auch wenn die CK-Werte weniger als auf das

Fünffache des oberen Normwertes erhöht sind. Bei Verdachtsdiagnose einer Myopathie anderer

Ursache sollte die Therapie abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Werte auf den Ausgangswert zurückgehen, kann die

erneute Behandlung mit diesem Statin oder mit einem alternativen Statin in der jeweils niedrigsten

Dosis und bei engmaschiger Überwachung in Erwägung gezogen werden.

Eine erhöhte Myopathierate wurde bei Patienten beobachtet, die auf die 80-mg-Dosis eingestellt

wurden (siehe Abschnitt 5.1). Es wird empfohlen, die CK-Werte regelmäßig zu überwachen, was bei

der Identifizierung von Myopathien ohne klinische Symptome von Nutzen sein könnte. Eine derartige

Überwachung kann jedoch eine Myopathie nicht mit Gewissheit verhindern.

Die Therapie mit Simvastatin sollte einige Tage vor geplanten chirurgischen Eingriffen sowie bei

Eintritt eines akuten ernsten Krankheitsbildes bzw. Notwendigkeit von chirurgischen Maßnahmen

vorübergehend unterbrochen werden.

Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen

(siehe auch Abschnitt 4.5)

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist signifikant erhöht bei gleichzeitiger Anwendung

Simvastatin

potenten

Inhibitoren

CYP3A4

(wie

Itraconazol,

Ketoconazol,

Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren

[z. B. Nelfinavir], Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten)

sowie mit Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit

diesen Wirkstoffen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist ebenfalls erhöht bei gleichzeitiger Anwendung

von Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem mit bestimmten Simvastatin-Dosen (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.5). Das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, kann durch

gleichzeitige

Anwendung

Fusidinsäure

Statinen

erhöht

werden.

Patienten

homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) kann dieses Risiko durch die gemeinsame

Anwendung von Simvastatin mit Lomitapid erhöht sein

(siehe Abschnitt 4.5).

Folglich ist hinsichtlich der CYP3A4-Inhibitoren eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit

Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir),

Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimitteln,

die Cobicistat enthalten,

kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Falls eine Behandlung mit

potenten CYP3A4-Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC mindestens um ca. das 5-fache erhöhen)

unabdingbar ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen

werden (und die Anwendung eines alternativen Statins in Erwägung gezogen werden). Außerdem ist

Vorsicht

angebracht,

wenn

Simvastatin

bestimmten

anderen

weniger

potenten

CYP3A4-

Seite 6 von 19

Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Verapamil und Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Genuss von Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit Simvastatin vermieden werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Gemfibrozil ist kontraindiziert (siehe Abschnitt

4.3). Aufgrund eines erhöhten Risikos einer Myopathie und Rhabdomyolyse sollte eine Dosis von 10

mg Simvastatin pro Tag bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Fibraten mit Ausnahme von

Fenofibrat nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Verordnung

Fenofibrat

Simvastatin

Vorsicht

angebracht,

jedes

dieser

Arzneimittel bei Monotherapie eine Myopathie verursachen kann.

Simvastatin darf nicht zusammen mit Fusidinsäure gegeben werden. Es wurde über das Auftreten von

Rhabdomyolyse

(einschließlich

einiger

Todesfolge)

Patienten

berichtet,

welche

diese

Kombination erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Sofern die systemische Gabe von Fusidinsäure bei

Patienten als essenziell erachtet wird, ist die Statintherapie während der gesamten Behandlungsdauer

mit Fusidinsäure abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, sich umgehend an einen

Arzt

wenden,

wenn

Anzeichen

Muskelschwäche,

-schmerzen

oder

-empfindlichkeit

bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden. Sofern in

Ausnahmefällen eine längere systemische Gabe von Fusidinsäure notwendig ist, wie z. B. zur

Behandlung

schweren

Infektionen,

sollte

eine

gemeinsame

Gabe

Simvastatin

Fusidinsäure nur im Einzelfall unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen

werden.

Die Kombination von Simvastatin in höheren Dosen als 20 mg pro Tag mit Amiodaron, Amlodipin,

Verapamil

oder

Diltiazem

sollte

vermieden

werden.

Patienten

homozygoter

familiärer

Hypercholesterinämie (HoFH) ist die gemeinsame Anwendung von Simvastatin in Dosen von mehr

als 40 mg mit Lomitapid zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Patienten, die Simvastatin vor allem in hohen Dosierungen gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln

einnehmen,

therapeutischer

Dosierung

moderate

CYP3A4-Inhibitoren

sind,

könnten

erhöhtes Myopathierisiko haben. Sofern Simvastatin gleichzeitig mit einem moderaten CYP3A4-

Inhibitor (Substanzen, welche die AUC um ca. das 2- bis 5-fache erhöhen) gegeben wird, kann eine

Dosisanpassung

erforderlich

sein.

bestimmten

moderaten

CYP3A4-Inhibitoren

Diltiazem wird empfohlen eine Tageshöchstdosis von 20 mg Simvastatin nicht zu überschreiten (siehe

Abschnitt 4.2).

Die Kombination von HMG-CoA-Reduktase- Hemmern und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden

Dosen

(≥1

g/Tag)

wurde

selten

auftretenden

Fällen

Myopathie/

Rhabdomyolyse

Verbindung gebracht; die alleinige Gabe jeder dieser Einzelsubstanzen kann bereits eine Myopathie

auslösen.

Im Rahmen einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9 Jahre) bei Patienten mit hohem

kardiovaskulären Risiko und gut eingestellten LDL-C- Spiegeln, die Simvastatin 40 mg/Tag mit oder

ohne Ezetimib 10 mg erhielten, wurde durch Zugabe von Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden

Dosen (≥ 1 g/Tag) kein zusätzlicher Nutzen im Hinblick auf das kardiovaskuläre Outcome beobachtet.

Ärzte, die eine Kombinationstherapie mit Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden

Dosen (≥ 1 g/Tag) in Erwägung ziehen, sollten demzufolge eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse

durchführen und die Patienten sorgfältig auf jegliche Anzeichen und Symptome von Schmerzen,

Empfindlichkeit oder Schwäche der Muskulatur überwachen, insbesondere in den ersten Monaten der

Behandlung sowie bei Dosiserhöhung einer oder beider Einzelsubstanzen.

Außerdem lag bei dieser Studie die Inzidenz für Myopathien bei chinesischen Patienten unter

Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg bei ca. 0,24 % im Vergleich zu 1,24 % bei

chinesischen

Patienten

unter

Simvastatin

oder

Ezetimib/Simvastatin

mg/40

zusätzlich

Nicotinsäure/Laropiprant

2.000

mg/40

veränderter

Wirkstofffreisetzung

behandelt wurden. Obwohl im Rahmen dieser klinischen Studie ausschließlich chinesische Patienten

als einzige asiatische Population untersucht und ausgewertet wurden, und die Inzidenz für Myopathien

bei chinesischen im Vergleich zu nicht-chinesischen Patienten höher ist, wird die gemeinsame

Anwendung von Simvastatin mit lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) von Niacin (Nicotinsäure)

generell bei asiatischen Patienten nicht empfohlen.

Seite 7 von 19

Der Wirkstoff Acipimox ist strukturell mit Niacin verwandt. Obwohl Acipimox nicht untersucht

wurde, könnten die Risiken für myotoxische Effekte ähnlich wie bei Niacin sein.

Wirkungen auf die Leber

einigen

erwachsenen

Patienten,

Simvastatin

erhielten,

wurden

klinischen

Studien

persistierende Erhöhungen (auf mehr als den dreifachen oberen Normwert) der Serum-Transaminasen

beobachtet.

Nach

Unterbrechung

oder

Beendigung

Therapie

fielen

Transaminasenwerte

gewöhnlich wieder langsam auf die Ausgangswerte ab.

Leberfunktionstests

werden

Beginn

Behandlung

empfohlen

danach,

wenn

klinisch

angezeigt. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 80 mg eingestellt wurden, sollte eine zusätzliche

Bestimmung vor der Dosiserhöhung, drei Monate nach Dosiserhöhung auf 80 mg und danach

regelmäßig (z. B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr erfolgen. Besondere Aufmerksamkeit sollte

denjenigen Patienten gelten, die erhöhte Transaminasen entwickeln; bei diesen Patienten sollten die

Bestimmungen

umgehend

wiederholt

dann

häufiger

durchgeführt

werden.

Wenn

Transaminasenerhöhungen weiter fortschreiten, insbesondere wenn sie bis zum Dreifachen der oberen

Normgrenze

ansteigen

persistieren,

sollte

Simvastatin

abgesetzt

werden.

sollte

beachtet

werden, dass ALT aus dem Muskelgewebe freigesetzt werden kann. Daher kann ein Anstieg von ALT

mit CK ein Hinweis auf eine Myopathie sein (siehe vorher unter „Myopathie/Rhabdomyolyse“).

Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die Statine einschließlich Simvastatin einnahmen, selten

über Leberversagen mit teils tödlichem Ausgang berichtet. Sofern während der Behandlung mit

Simvastatin

schwerwiegende

Beeinträchtigungen

Leber

entsprechender

klinischer

Symptomatik und/oder Hyperbilirubinämie oder Ikterus auftreten, muss die Behandlung unverzüglich

abgebrochen werden. Wenn keine andere Ursache feststellbar ist, darf die Behandlung mit Simvastatin

nicht fortgesetzt werden.

Das Arzneimittel sollte mit Vorsicht bei Patienten eingesetzt werden, die in erheblichem Maße

Alkohol zu sich nehmen.

Wie bei anderen Lipidsenkern wurden unter der Therapie mit Simvastatin mäßige Erhöhungen der

Serum-Transaminasen

beobachtet

(auf

weniger

dreifachen

oberen

Normwert).

Diese

Abweichungen

traten

bald

nach

Beginn

Therapie

Simvastatin

auf,

waren

häufig

vorübergehend und nicht von irgendwelchen Symptomen begleitet. Ein Abbruch der Therapie war

nicht erforderlich.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei

manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus

haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert.

Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und

sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen

Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m

erhöhte

Triglyzeridwerte,

Hypertonie)

sowohl

klinisch

auch

Bezug

relevanten

Laborwerte überwacht werden.

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen, einschließlich Simvastatin, wurden besonders bei Langzeittherapie Fälle einer

interstitiellen Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können

dabei

Dyspnoe,

unproduktiven

Husten

allgemeine

Gesundheitsstörungen

(Erschöpfung,

Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle

Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit

Wirksamkeit

Simvastatin

Patienten

heterozygoter

familiärer

Hypercholesterinämie im Alter zwischen 10 und 17 Jahren wurden in einer kontrollierten klinischen

Studie bei heranwachsenden Jungen, Tanner-Stadium II und darüber, sowie bei Mädchen, mindestens

Jahr

nach

Menarche,

untersucht.

Simvastatin

behandelten

Patienten

wiesen

Nebenwirkungsprofil auf, das im Allgemeinen dem Profil der mit Placebo behandelten Patienten

Seite 8 von 19

entsprach. Dosierungen über 40 mg wurden an dieser Population nicht untersucht. In dieser limitierten

kontrollierten Studie gab es keine Anzeichen für Auswirkungen auf das Größenwachstum oder die

sexuelle

Entwicklung

heranwachsenden

Jungen

Mädchen,

ebenso

wenig

wurden

Veränderungen an der Dauer des Menstruationszyklus bei Mädchen beobachtet (siehe Abschnitte 4.2,

4.8 und 5.1). Heranwachsende Mädchen sollten für die Dauer der Therapie mit Simvastatin auf

geeignete Verhütungsmethoden hingewiesen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6). Wirksamkeit und

Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht über eine Behandlungsdauer über 48 Wochen

untersucht. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind

derzeit nicht bekannt. Simvastatin wurde weder bei Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären

Kindern und Mädchen vor der Menarche untersucht.

Sonstiger Bestandteil

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Simvastatin acis nicht einnehmen.

4.5.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wechselwirkungen

mit

lipidsenkenden

Arzneimitteln,

die

bei

Monotherapie

eine

Myopathie

verursachen können

Das Risiko einer Myopathie einschließlich einer Rhabdomyolyse ist während gemeinsamer Gabe mit

Fibraten erhöht. Mit Gemfibrozil besteht außerdem eine pharmakokinetische Interaktion, die zu

erhöhten

Plasmakonzentrationen

Simvastatin

führt

(siehe

unten

„Pharmakokinetische

Wechselwirkungen“ sowie Abschnitte 4.3 und 4.4). Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und

Fenofibrat gibt es keine Anzeichen dafür, dass das Myopathierisiko über die Summe der Risiken der

jeweiligen

Einzelsubstanzen

hinausgeht.

Für

andere

Fibrate

stehen

keine

adäquaten

Daten

Pharmakovigilanz oder Pharmakokinetik zur Verfügung.

Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥1 g/Tag)

wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht (siehe

Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Verordnungsempfehlungen

zu interagierenden

Arzneimitteln

sind in

untenstehenden Tabelle

zusammengefasst (weitere Details sind im Text erläutert; siehe auch Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Seite 9 von 19

Mit einem erhöhten Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse

assoziierte Arzneimittelwechselwirkungen

Interagierende Stoffe

Verordnungsempfehlungen

Potente CYP3A4 Inhibitoren, wie z.B.

Itraconazol

Ketoconazol

Posaconazol

Voriconazol

Erythromycin

Clarithromycin

Telithromycin

HIV-Protease-Inhibitoren (z. B.

Nelfinavir)

Boceprevir

Telaprevir

Nefazodon

Cobicistat

Ciclosporin

Danazol

Gemfibrozil

Gleichzeitige Anwendung mit Simvastatin ist

kontraindiziert

Andere Fibrate (außer Fenofibrat)

Eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht

überschreiten

Fusidinsäure

Anwendung mit Simvastatin nicht empfohlen

Niacin (Nicotinsäure) (

1 g/Tag)

Anwendung mit Simvastatin bei asiatischen Patienten

nicht empfohlen

Amiodaron

Amlodipin

Verapamil

Diltiazem

Eine Dosis von 20 mg Simvastatin pro Tag nicht

überschreiten

Lomitapid

Bei Patienten mit homozygoter familiärer

Hypercholesterinämie (HoFH) eine Dosis von 40 mg

Simvastatin pro Tag nicht überschreiten

Grapefruitsaft

Während der Behandlung mit Simvastatin Grapefruitsaft

vermeiden

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Simvastatin

Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren

Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Potente Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4

erhöhen das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse durch die Erhöhung der Konzentration

inhibitorischen

Aktivität

HMG-CoA-Reduktase

Plasma

während

Therapie

Simvastatin.

Zu diesen Inhibitoren zählen Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol Erythromycin,

Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir,

Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol

führte

einer

mehr

zehnfachen

Erhöhung

Exposition

Simvastatin

(aktiver

Betahydroxysäure-Metabolit). Telithromycin führte zu einer elffachen Erhöhung der Exposition mit

der Simvastatinsäure.

Eine

gleichzeitige

Anwendung

Simvastatin

Itraconazol,

Ketoconazol,

Posaconazol,

Voriconazol,

HIV-Protease-Inhibitoren

Nelfinavir),

Boceprevir,

Telaprevir,

Erythromycin,

Clarithromycin,

Telithromycin,

Nefazodon

Arzneimittel,

Cobicistat

enthalten,

sowie

Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Falls eine

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Behandlung mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC mindestens um ca. das

5-fache erhöhen) unabdingbar ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer

unterbrochen werden (und die Anwendung eines alternativen Statins in Erwägung gezogen werden).

Vorsicht ist angebracht, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-

Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Verapamil oder Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Fluconazol

kombinierten

Anwendung

Simvastatin

Fluconazol

wurden

selten

Fälle

Rhabdomyolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin

Risiko

für

eine

Myopathie/Rhabdomyolyse

wird

durch

gleichzeitige

Anwendung

Ciclosporin mit Simvastatin erhöht. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin kontraindiziert

(siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Obwohl der Mechanismus noch nicht vollständig geklärt ist, wurde

gezeigt,

dass

Ciclosporin

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

vergrößert.

Vergrößerung

Simvastatinsäure

vermutlich

teilweise

eine

Hemmung

CYP3A4 und/oder von OATP1B1 zurückzuführen.

Danazol

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse ist durch die gleichzeitige Anwendung von Danazol

mit Simvastatin erhöht. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Danazol kontraindiziert (siehe Abschnitte

4.3 und 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil erhöht die AUC der Simvastatinsäure um das 1,9fache, möglicherweise aufgrund einer

Hemmung des Glukuronidierungsweges und/oder von OATP1B1 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die

gleichzeitige Gabe von Gemfibrozil ist kontraindiziert.

Fusidinsäure

Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger systemischer Gabe

von Fusidinsäure und Statinen erhöht sein. Die gleichzeitige Gabe dieser Kombination kann zu

erhöhten Plasmaspiegeln beider Substanzen führen. Der dieser Wechselwirkung zugrundeliegende

Mechanismus (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beiderseits begründet) ist derzeit

noch nicht geklärt. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger mit

Todesfolge) bei Patienten berichtet, welche diese Kombination erhielten. Sofern die Behandlung mit

Fusidinsäure notwendig ist, ist Simvastatin während der Behandlung mit Fusidinsäure abzusetzen

(siehe Abschnitt 4.4).

Amiodaron

Das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron und

Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer klinischen Studie wurde bei 6 % der Patienten, die

80 mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie berichtet. Die Dosis von

Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron nicht überschreiten.

Kalziumkanalblocker

- Verapamil

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und

40 mg oder 80 mg Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Verapamil zu einer

2,3fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP

3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei

Kombination mit Verapamil nicht überschreiten.

- Diltiazem

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem und

80 mg Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie führte die

Seite 11 von 19

gleichzeitige

Anwendung

Diltiazem

einer

2,7fachen

Erhöhung

Exposition

Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die

Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten.

- Amlodipin

Für

Patienten

unter

Amlodipin,

gleichzeitig

Simvastatin

erhalten,

besteht

erhöhtes

Myopathierisiko. In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit

Amlodipin zu einer ca. 1,6fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Die Dosis von

Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Amlodipin nicht überschreiten.

Lomitapid

Risiko

für

Myopathie

Rhabdomyolyse

kann

durch

gemeinsame

Anwendung

Lomitapid und Simvastatin erhöht sein (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Deshalb darf bei Patienten mit

homozygoter

familiärer

Hypercholesterinämie

(HoFH)

unter

Lomitapid

eine

Dosis

40 mg

Simvastatin nicht überschritten werden.

Moderate CYP3A4-Inhibitoren

Patienten, die Simvastatin vor allem in hohen Dosierungen gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln

einnehmen,

therapeutischer

Dosierung

moderate

CYP3A4-Inhibitoren

sind,

könnten

erhöhtes Myopathierisiko haben (siehe Abschnitt 4.4).

Inhibitoren des OATP1B1-Transporterproteins

Simvastatinsäure ist ein Substrat für das OATP1B1-Transporterprotein. Die gemeinsame Anwendung

Arzneimitteln,

Inhibitoren

OATP1B1-Transporterproteins

sind,

kann

erhöhten

Plasmaspiegeln von Simvastatinsäure führen, und damit zu einer Erhöhung des Myopathierisikos

(siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Niacin (Nicotinsäure)

Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥1 g/Tag)

wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. In einer

pharmakokinetischen

Studie

führte

gemeinsame

Anwendung

einer

Einzeldosis

Nicotinsäure als Retardpräparat mit 20 mg Simvastatin zu einer mäßigen Erhöhung der AUC von

Simvastatin und der Simvastatinsäure sowie der Cmax der Simvastatinsäure-Plasmakonzentration.

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Genuss großer Mengen von Grapefruitsaft (über 1 Liter

pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führten zu einer 7fachen Erhöhung der

Exposition mit der Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die

Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9fachen Erhöhung. Der Genuss von

Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Simvastatin vermieden werden.

Colchicin

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde über Myopathie und Rhabdomyolyse unter

gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Simvastatin berichtet. Eine engmaschige klinische

Überwachung betroffener Patienten, die diese Kombination einnehmen, wird angeraten.

Rifampicin

Da Rifampicin ein starker CYP3A4-Induktor ist, kann es bei Patienten unter Dauertherapie mit

Rifampicin (z. B. bei Behandlung einer Tuberkulose) zu einer Verringerung der Wirksamkeit von

Simvastatin

kommen.

einer

pharmakokinetischen

Studie

gesunden

Probanden

unter

gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) für

Simvastatin-Säure um 93% erniedrigt.

Wirkungen von Simvastatin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Simvastatin übt keine inhibitorische Wirkung auf Cytochrom P450 3A4 aus. Daher wird auch keine

Wirkung

Simvastatin

Plasmakonzentrationen

über

metabolisierten

Substanzen erwartet.

Seite 12 von 19

Orale Antikoagulanzien

In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit Patienten mit

Hypercholesterinämie durchgeführt wurde, führte Simvastatin 20 - 40 mg/Tag zu einer moderaten

Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien vom Typ der Cumarin-Derivate. Die Prothrombinzeit,

angegeben in der International Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf

1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen der INR

berichtet. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit zu Beginn

einer Therapie mit Simvastatin und danach in häufigen Abständen bestimmt werden, um signifikante

Veränderungen

Prothrombinzeit

verhindern.

Nach

Stabilisierung

Werte

wird

Bestimmung der Prothrombinzeit anschließend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten

unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Simvastatin geändert oder

Simvastatin

abgesetzt,

sollte

dieselbe

Vorgehensweise

eingehalten

werden.

Therapie

Simvastatin wurde nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten, die

keine Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.

4.6.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Simvastatin acis ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit von Simvastatin bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Mit Simvastatin

wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit schwangeren Frauen durchgeführt. Es liegen

seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-

Inhibitoren

vor.

Eine

Analyse

bisheriger

Erfahrungen

Frauen,

versehentlich

Simvastatin oder einen strukturverwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor im ersten Trimenon der

Schwangerschaft

eingenommen

hatten,

zeigte

kein

erhöhtes

Risiko

für

kongenitale

Anomalien

gegenüber der Gesamtpopulation. Diese Fallzahl war statistisch ausreichend, um eine Risikoerhöhung

um das 2,5fache oder mehr im Vergleich zu der für eine Gesamtpopulation erwarteten Häufigkeit

ausschließen zu können.

Obwohl es keine Anzeichen dafür gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei Kindern, deren

Mütter Simvastatin oder einen anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor eingenommen

hatten, von der in der Gesamtpopulation beobachteten abweicht, kann eine Behandlung der Mutter mit

Simvastatin

beim

Fetus

Spiegel

Mevalonsäure

senken,

welche

Vorstufe

Cholesterinsynthese eine Rolle spielt. Da Atherosklerose eine chronische Erkrankung ist, sollte eine

Unterbrechung lipidsenkender Therapien während einer Schwangerschaft im Allgemeinen kaum

Auswirkungen auf das mit der primären Hypercholesterinämie verbundene Langzeitrisiko haben.

Simvastatin acis darf

daher

nicht

Frauen eingenommen

werden,

die schwanger

sind,

eine

Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Die Behandlung mit Simvastatin acis muss

unterbrochen

werden,

Schwangerschaft

beendet

oder

definitiv

ausgeschlossen

(siehe

Abschnitte 4.3 und 5.3).

Stillzeit

nicht

bekannt,

Simvastatin

oder

seine

Metaboliten

menschliche

Muttermilch

übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und aufgrund des Potenzials für

schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei Säuglingen darf Simvastatin acis von stillenden Frauen

nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

liegen

keine

Daten

klinischen

Studien

Auswirkungen

Simvastatin

menschliche Fertilität vor. Simvastatin zeigte in Studien keine Auswirkungen auf die Fertilität von

Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Simvastatin acis hat keine oder zu vernachlässigende Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und

die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem

Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass nach Markteinführung selten über

Schwindel berichtet wurde.

Seite 13 von 19

4.8.

Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der nachfolgend aufgeführten unerwünschten Ereignisse, die im Rahmen klinischer

Studien und/oder nach der Markteinführung berichtet wurden, wurden anhand einer Bewertung der

Inzidenzraten in groß angelegten, placebokontrollierten, klinischen Langzeitstudien wie HPS und 4S

mit 20.536 bzw. 4.444 Patienten zugeordnet (siehe Abschnitt 5.1). In HPS wurden nur Myalgie und

Anstiege der Serum-Transaminasen und des CK-Wertes sowie schwerwiegende Nebenwirkungen

dokumentiert. In 4S wurden alle unten aufgelisteten Ereignisse berichtet. Inzidenzraten, die für

Simvastatin in diesen Studien denen von Placebo entsprachen oder darunter lagen, und ähnliche

Spontanberichte über Ereignisse mit möglichem Kausalzusammenhang zur Therapie wurden unter

„selten” eingeordnet.

In HPS (siehe Abschnitt 5.1) erhielten 20.536 Patienten entweder 40 mg Simvastatin/Tag (n = 10.269)

oder Placebo (n = 10.267). Das Sicherheitsprofil der mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten war

über

mittlere

Studiendauer

Jahren

Placebo-Gruppe

vergleichbar.

Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar (Simvastatin-

Gruppe 4,8 % vs. Placebo-Gruppe 5,1 %). Myopathie trat bei weniger als 0,1 % der mit 40 mg

Simvastatin behandelten Patienten auf. Die Häufigkeit der Transaminasenerhöhungen (auf mehr als

den dreifachen oberen Normwert; bestätigt durch eine Wiederholung des Tests) betrug 0,21 % (n = 21)

bei den mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten und 0,09 % (n = 9) bei den mit Placebo

behandelten Patienten.

Systemorganklassen

(MedDRA)

Selten

(≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten

(< 1/10.000)

Nicht

bekannt

(Häufigkeit auf

Grundlage der

verfügbaren Daten

nicht abschätzbar)

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Anämie

Psychiatrische

Erkrankungen

Schlaflosigkeit

Depression

Erkrankungen des

Nerven-systems

Kopfschmerzen,

Parästhesien,

Schwindel, periphere

Neuropathie

Beeinträchtigung des

Erinnerungsvermö-

gens

Erkrankungen der

Atem-wege, des

Brustraums und

Mediastinums

interstitielle

Lungenkrankheit

(siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des

Gastrointes-tinaltrakts

Obstipation,

Bauchschmerzen,

Flatulenz, Dyspepsie,

Diarrhö, Übelkeit,

Erbrechen, Pankreatitis

Leber- und

Gallenerkran-kungen

Hepatitis/ Ikterus

Leberversagen mit

teils tödlichem

Ausgang

Erkrankungen der Haut

und des Unterhaut-

zellgewebes

Hautausschlag,

Pruritus, Alopezie

Skelettmusku-latur-,

Binde-gewebs- und

Knochener-

krankungen

Myopathie

(einschl.

Myositis),

Rhabdomyolyse mit

oder ohne akutem

Nierenversagen

Tendinopathie,

gelegentlich bis hin

zur Sehnenruptur,

Immunvermittelte

nekrotisierende

Seite 14 von 19

(siehe Abschnitt 4.4),

Myalgie,

Muskelkrämpfe

Myopathie (Immune-

Mediated Necrotizing

Myopathy, IMNM) **

Erkrankungen der

Geschlechts-organe

und der Brustdrüse

Erektile Dysfunktion

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabrei-chungsort

Asthenie

Untersu-chungen

Erhöhungen der

Serum-Transaminasen

(ALT, AST, γ-GT)

(siehe Abschnitt 4.4

„Wirkungen auf die

Leber“), Erhöhungen

der alkalischen

Phosphatase und der

CK-Werte im Serum

(siehe Abschnitt 4.4)

Erhöhungen von

HbA1c und

Nüchternglucosespiege

l (berichtet im

Zusammenhang mit

Statinen, einschließlich

Simvastatin)

* Myopathie trat in einer klinischen Studie häufig bei Patienten unter 80 mg Simvastatin pro Tag auf

(1,0%), im Vergleich zu Patienten unter 20 mg Simvastatin pro Tag (0,02%) (siehe Abschnitte 4.4 und

4.5).

** In sehr seltenen Fällen wurde über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM)

berichtet,

eine

autoimmun

vermittelte

Myopathie,

Anwendung

Statinen

Zusammenhang steht. IMNM ist klinisch durch proximale Muskelschwäche sowie durch Erhöhung

der Kreatinkinase im Serum gekennzeichnet, die ungeachtet des Abbruchs der Statinbehandlung

fortbestehen. Muskelbiopsien zeigen eine nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündungen.

Eine Besserung zeigt sich unter Anwendung von Immunsuppressiva (siehe Abschnitt 4.4).

Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyndrom berichtet, das mit einem oder

mehreren der folgenden Symptome einherging: angioneurotisches Ödem, lupusähnliches Syndrom,

Polymyalgia

rheumatica,

Dermatomyositis,

Vaskulitis,

Thrombozytopenie,

Eosinophilie,

Beschleunigung

Blutsenkungsgeschwindigkeit,

Arthritis

Arthralgie,

Urtikaria,

Photosensitivität, Fieber, Hitzewallung, Dyspnoe und Unwohlsein.

Selten wurde nach Markteinführung im Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen, einschließlich

Simvastatin, über kognitive Beeinträchtigungen (z. B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie,

Gedächtnisstörungen, Verwirrung) berichtet. Diese sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und

nach Absetzen der Statine reversibel, mit unterschiedlichen Zeitspannen bis zum Auftreten (von 1 Tag

bis zu Jahren) und Abklingen (3 Wochen im Median) der Symptome.

Folgende weitere Nebenwirkungen wurden unter einigen Statinen berichtet

Schlafstörungen, einschließlich Albträume

Störungen der Sexualfunktion

Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von

Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m

, erhöhte Triglyzeridwerte,

bestehende Hypertonie)

Kinder und Jugendliche

In einer 48-wöchigen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II und darüber,

Mädchen:

mindestens

Jahr

nach

Menarche)

Alter

zwischen

Jahren

heterozygoter

familiärer

Hypercholesterinämie

175)

Sicherheits-

Verträglichkeitsprofil

Simvastatin

behandelten

Gruppe

Allgemeinen

Profil

Placebo-Gruppe

ähnlich.

Langzeitauswirkungen

physische,

intellektuelle

sexuelle

Entwicklung

sind

nicht

bekannt.

Nach

einjähriger

Behandlungsdauer

liegen

derzeit

noch

keine

ausreichenden Daten vor (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Seite 15 von 19

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-

Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9.

Überdosierung

Einige Fälle von Überdosierung wurden bisher berichtet. Die höchste eingenommene Dosis betrug 3,6

g Simvastatin. Bei keinem der Patienten kam es zu Folgeerscheinungen. Spezifische Erfahrungen zur

Behandlung einer Überdosierung mit Simvastatin liegen nicht vor.

Fall

einer

Überdosierung

sollten

symptomatische

unterstützende

Maßnahmen

ergriffen

werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1.

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, ATC-Code: C10A A01

Wirkmechanismus

Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zur entsprechenden

Betahydroxysäure

hydrolysiert.

Diese ist

potenter

Inhibitor

3-Hydroxy-3-methylglutaryl-

Coenzym A(HMG-CoA)-Reduktase; hierbei handelt es sich um ein Enzym, das die Umwandlung von

HMG-CoA zu Mevalonat, einen frühen und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese

des Cholesterins, katalysiert.

Sowohl bei normalen als auch bei erhöhten Ausgangswerten führt Simvastatin zu einer Senkung des

LDL-Cholesterinspiegels. LDL entsteht aus VLDL und wird überwiegend über spezifische LDL-

Rezeptoren abgebaut. Der LDL-senkende Wirkmechanismus von Simvastatin beruht wahrscheinlich

sowohl auf der Abnahme der Konzentration von VLDL-Cholesterin als auch auf einer Induktion von

LDL-Rezeptoren, also sowohl auf einer verminderten Produktion als auch auf einem verstärkten

Abbau von LDL-Cholesterin. Die Konzentration von Apolipoprotein B nimmt bei der Behandlung mit

Simvastatin ebenfalls deutlich ab. Simvastatin bewirkt zudem einen mäßigen Anstieg des HDL-

Cholesterins

sowie

eine

Abnahme

Triglyzeride

Plasma.

Insgesamt

resultiert

diesen

Veränderungen eine Abnahme des Verhältnisses von Gesamt- zu HDL-Cholesterin und LDL- zu

HDL-Cholesterin.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Hohes Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) oder bestehende koronare Herzkrankheit

In der Heart Protection Study (HPS) wurden die Effekte einer Therapie mit Simvastatin an 20.536

Patienten (40-80 Jahre) mit oder ohne Hyperlipidämie, mit KHK, anderen Gefäßverschlusskrankheiten

oder Diabetes mellitus beurteilt. In dieser Studie erhielten über eine mittlere Studiendauer von 5

Jahren 10.269 Patienten 40 mg Simvastatin pro Tag und 10.267 Patienten Placebo. Bei Studienbeginn

hatten 6.793 (33 %) Patienten LDL-Cholesterinwerte unter 116 mg/dl; 5.063 (25 %) hatten Werte

zwischen 116 mg/dl und 135 mg/dl; und 8.680 (42 %) hatten Werte über 135 mg/dl.

Therapie

Simvastatin/Tag

reduzierte

Vergleich

Placebo

Gesamtmortalitätsrisiko signifikant (1.328 [12,9 %] mit Simvastatin behandelte Patienten vs. 1.507

[14,7 %] Patienten unter Placebo; p = 0,0003), was auf einer Reduktion der KHK-Mortalität um 18 %

beruht (587 [5,7 %] vs. 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolute Risikoreduktion 1,2 %). Die Senkung der

Mortalitätsrate nicht kardiovaskulärer Ursache war nicht statistisch signifikant.

Simvastatin senkte ebenfalls das Risiko für schwere koronare Ereignisse (kombinierter Endpunkt aus

nicht letalem Myokardinfarkt oder Tod durch KHK) um 27 % (p < 0,0001). Simvastatin reduzierte

erforderliche

gefäßchirurgische

Eingriffe

Herzen

(einschließlich

Bypass-OP

oder

perkutaner

transluminaler koronarer Angioplastie) um 30 % (p < 0,0001) sowie erforderliche periphere und

Seite 16 von 19

andere nicht koronare revaskularisierende Eingriffe um 16 % (p = 0,006). Simvastatin senkte das

Risiko für Schlaganfälle um 25 % (p < 0,0001), was auf einer Senkung des Risikos für ischämische

Schlaganfälle um 30 % (p < 0,0001) beruht. Zusätzlich senkte Simvastatin in der Subgruppe der

Diabetiker das Risiko für die Entwicklung makrovaskulärer Komplikationen einschließlich peripherer

revaskularisierender Eingriffe (chirurgischer Eingriff oder Angioplastie), Amputation der unteren

Extremitäten oder Geschwüre an den Beinen um 21 % (p = 0,0293). Die Risikoreduktion durch

Simvastatin war für alle Subgruppen von Patienten vergleichbar, einschließlich Patienten ohne KHK

aber mit zerebrovaskulärer Erkrankung oder peripherer Gefäßerkrankung, Frauen und Männern,

älteren oder jüngeren Patienten als 70 Jahre bei Studienbeginn, mit und ohne Hypertonie, und auch

besonders jene mit Ausgangswerten von LDL-Cholesterin unter 3,0 mmol/l bei Studieneinschluss.

In der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) wurde der Effekt einer Therapie mit Simvastatin

Gesamtmortalität

4.444

Patienten

koronarer

Herzerkrankung

(KHK)

sowie

Gesamtcholesterinausgangswerten

212-309

mg/dl

(5,5-8,0

mmol/l)

untersucht.

dieser

multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden Patienten mit

Angina pectoris oder vorangegangenem Myokardinfarkt (MI) über eine mediane Behandlungsdauer

von 5,4 Jahren mit Diät und Standardtherapie sowie entweder Simvastatin 20 mg - 40 mg/Tag (n =

2.221) oder Placebo (n = 2.223) therapiert. Simvastatin senkte das Mortalitätsrisiko um 30 % (absolute

Risikoreduktion 3,3 %). Das Risiko der KHK-Mortalität wurde um 42 % (absolute Risikoreduktion

3,5 %) reduziert. Ebenfalls verminderte Simvastatin das Risiko, ein schwerwiegendes koronares

Ereignis (KHK-Mortalität oder im Krankenhaus bestätigter und stummer nicht tödlicher MI) zu

erleiden, um 34 %. Des Weiteren reduzierte Simvastatin das Risiko für tödliche oder nicht tödliche

zerebrovaskuläre

Ereignisse

(Schlaganfälle

transitorische

ischämische

Attacken)

Hinsichtlich der nicht kardiovaskulären Mortalität gab es zwischen den beiden Gruppen keinen

statistisch signifikanten Unterschied.

Die Studie „Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine“

(SEARCH)" verglich die Wirkung der Behandlung von 80 mg Simvastatin mit der von 20 mg

Simvastatin (mediane Nachbeobachtung von 6,7 Jahren) auf schwere vaskuläre Ereignisse (MVE,

major vascular events, definiert als KHK mit Todesfolge, nicht tödlicher Myokardinfarkt, koronare

Revaskularisierungseingriffe, nicht tödlicher Schlaganfall oder Schlaganfall mit Todesfolge, periphere

Revaskularisierungseingriffe)

12.064

Patienten

einem

Myokardinfarkt

Krankengeschichte.

zeigte

sich

kein

signifikanter

Unterschied

zwischen

beiden

Gruppen

hinsichtlich dieser Ereignisse: 20 mg Simvastatin (n=1.553; 25,7%) vs. 80 mg Simvastatin (n=1.477;

24,5%); RR 0,94, 95% KI: 0,88 – 1,01. Der absolute Unterschied der LDL-Cholesterinwerte zwischen

beiden Gruppen betrug im Verlauf der Studie 0,35 ± 0,01 mmol/l. Das Sicherheitsprofil war ebenfalls

beiden

Behandlungsgruppen

ähnlich,

Ausnahme

Myopathiehäufigkeit,

Patienten unter 80 mg Simvastatin ca. 1,0% und im Vergleich dazu bei Patienten unter 20 mg

Simvastatin 0,02% betrug. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der

Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag bei jeweils ca. 0,1%.

Primäre Hypercholesterinämie und gemischte Hypercholesterinämie

Vergleichsstudien

Wirksamkeit

Unbedenklichkeit

Simvastatin

Patienten

Hypercholesterinämie führte eine Behandlung mit 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg Simvastatin pro

Tag zu mittleren Senkungen von LDL-Cholesterin um 30 %, 38 %, 41 % und 47 %. In Studien zur

gemischten Hypercholesterinämie führte die Behandlung mit 40 mg und 80 mg Simvastatin zu

mittleren Senkungen der Triglyzeride um 28 % bzw. 33 % (Placebo 2 %) und zu mittleren Anstiegen

von HDL-Cholesterin um 13 % bzw. 16 % (Placebo 3 %).

Kinder und Jugendliche

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie erhielten 175 Patienten (99 Jungen: Tanner-

Stadium II und darüber, 76 Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10

und 17 Jahren (Durchschnittsalter 14,1 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

(heFH) über einen Zeitraum von 24 Wochen (Basisstudie) randomisiert Simvastatin oder Placebo.

Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie waren ein LDL-Cholesterin-Ausgangswert zwischen

160 und 400 mg/dl sowie mindestens ein Elternteil mit einem LDL-Cholesterinwert >189 mg/dl. Die

Dosierung von Simvastatin (täglich als Einzeldosis am Abend) betrug in den ersten 8 Wochen 10 mg,

in den nächsten 8 Wochen 20 mg und danach 40 mg. In einer 24-wöchigen Studienerweiterung

Seite 17 von 19

wurden 144 Patienten zur Fortsetzung der Therapie ausgewählt. Diese erhielten 40 mg Simvastatin

oder Placebo.

Simvastatin verringerte die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin, Triglyzeriden und Apo B

signifikant. Die Ergebnisse der Studienerweiterung nach der 48. Woche waren vergleichbar mit den

Ergebnissen der Basisstudie. Nach 24-wöchiger Behandlung lag der mittlere LDL-Cholesterinwert in

der Gruppe, die Simvastatin in einer Dosis von 40 mg erhielt, bei 124,9 mg/dl (Schwankungsbereich:

64,0-289,0 mg/dl), im Vergleich dazu in der Placebo-Gruppe bei 207,8 mg/dl (Schwankungsbereich:

128,0-334,0 mg/dl).

Nach

24-wöchiger

Behandlung

Simvastatin

(mit

8-wöchigen

Abstand

ansteigenden

Dosierungen von 10, 20 und 40 mg pro Tag) führte die Einnahme von Simvastatin zu einer Senkung

mittleren

LDL-Cholesterinwertes

36,8

(Placebo:

Anstieg

Vergleich

Ausgangswert), des Apo B um 32,4 % (Placebo: 0,5 %) und der medianen Triglyzeridwerte um 7,9 %

(Placebo: 3,2 %) sowie zu einer Erhöhung der mittleren HDL-Cholesterinwerte um 8,3 % (Placebo:

3,6 %). Die positiven Langzeitauswirkungen von Simvastatin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei

Kindern mit heFH sind nicht bekannt.

Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 40 mg pro Tag bei Kindern mit heterozygoter

familiärer

Hypercholesterinämie

wurden

nicht

untersucht.

liegen

auch

keine

Daten

Langzeitwirkung der Simvastatin-Therapie im Kindesalter auf die Reduzierung von Morbidität und

Mortalität im Erwachsenenalter vor.

5.2.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Simvastatin, ein inaktives Lacton, wird in vivo schnell zur entsprechenden Betahydroxysäure, einem

potenten Hemmer der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert. Die Hydrolyse findet vor allem in der

Leber statt; im menschlichen Plasma verläuft sie sehr langsam.

Die Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften wurde an Erwachsenen durchgeführt. Für

Kinder und Jugendliche liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Resorption

Beim Menschen wird Simvastatin gut resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Effekt

in der Leber – abhängig vom Blutfluss in der Leber. Die Leber ist der primäre Wirkort der aktiven

Form.

Verfügbarkeit

Betahydroxysäure

nach

einer

oralen

Simvastatin-Dosis

betrug

systemischen Kreislauf weniger als 5 % der Dosis. Die maximalen Plasmakonzentrationen der aktiven

Inhibitoren traten ca. 1-2 Stunden nach der Einnahme auf. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hatte

keinen Einfluss auf die Resorption.

Pharmakokinetik

einmaliger

mehrfacher

Gabe

Simvastatin

zeigte,

dass

wiederholte Verabreichung des Arzneimittels nicht zu einer Akkumulation führt.

Verteilung

Simvastatin und sein aktiver Metabolit sind beim Menschen zu mehr als 95 % an Plasmaproteine

gebunden.

Elimination

Simvastatin ist ein Substrat von CYP3A4 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Die im menschlichen Plasma

vorhandenen Hauptmetaboliten von Simvastatin umfassen die Betahydroxysäure sowie vier weitere

wirksame Metaboliten. Nach oraler Gabe radioaktiv markierten Simvastatins an Probanden wurden

innerhalb von 96 Stunden 13 % der Radioaktivität im Urin und 60 % in den Fäzes wiedergefunden.

Letztere Menge steht sowohl für resorbierte Anteile, die über die Galle ausgeschieden werden, als

auch für nicht resorbierte Substanz. Nach intravenöser Injektion des Betahydroxysäure-Metaboliten

betrug seine Halbwertszeit ca. 1,9 Stunden; nur durchschnittlich 0,3 % der i.v. Dosis wurden im Urin

als Inhibitoren ausgeschieden.

Simvastatinsäure wird durch den Transporter OATP1B1 aktiv in die Hepatozyten aufgenommen.

Seite 18 von 19

Besondere Patientengruppen

SLCO1B1-Polymorphismus

Träger des c.521T>C Allels des SLC01B1 Gens haben eine niedrigere OATP1B1 Aktivität. Die

durchschnittliche Bioverfügbarkeit (AUC) des wichtigsten aktiven Metaboliten, Simvastatinsäure,

beträgt 120% bei heterozygoten Trägern (CT) des C-Allels und 221% bei homozygoten Trägern (CC),

bezogen auf die von Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT). Das C Allel hat eine Häufigkeit von

18% in der europäischen Bevölkerung. Bei Patienten mit SLCO1B1 Polymorphismus besteht ein

Risiko

für

eine

verstärkte

Exposition

Simvastatinsäure,

welche

einem

erhöhten

Rhabdomyolyserisiko führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

5.3.

Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Tierstudien zu Pharmakodynamik, Toxizität bei wiederholter Gabe,

Genotoxizität und Kanzerogenität lassen sich keine Risiken für den Patienten ableiten, die nicht

aufgrund des pharmakologischen Mechanismus zu erwarten wären. In den höchsten von Ratte und

Kaninchen vertragenen Dosen rief Simvastatin keine fetalen Missbildungen hervor und hatte keine

Auswirkungen auf Fertilität, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1.

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose,

mikrokristalline

Cellulose,

vorverkleisterte

Stärke

(Mais),

Butylhydroxyanisol

320),

Magnesiumstearat, Talkum.

Filmüberzug

Hyprolose, Hypromellose, Talkum, Titandioxid (E 171).

6.2.

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3.

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5.

Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen mit 30, 50 und 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

acis Arzneimittel GmbH

Lil-Dagover-Ring 7

82031 Grünwald

Telefon: 089 / 44 23 246 0

Telefax: 089 / 44 23 246 66

E-Mail: info@acis.de

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8.

ZULASSUNGSNUMMERN

Simvastatin acis 10 mg: 69518.00.00

Simvastatin acis 80 mg: 70578.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Simvastatin acis 10 mg:

11.12.2007/05.08.2013

Simvastatin acis 80 mg:

12.11.2008/05.08.2013

10.

STAND DER INFORMATION

Juni 2015

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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