Simvastatin - 1 A Pharma 40 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Wirkstoff:
Simvastatin
Verfügbar ab:
1 A Pharma GmbH
ATC-Code:
C10AA01
INN (Internationale Bezeichnung):
simvastatin
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Simvastatin 40.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
52556.04.00

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Simvastatin - 1 A Pharma 40 mg Filmtabletten

Simvastatin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme

dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals

lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen

Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben

sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Simvastatin - 1 A Pharma und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Simvastatin - 1 A Pharma beachten?

Wie ist Simvastatin - 1 A Pharma einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Simvastatin - 1 A Pharma aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Simvastatin - 1 A Pharma und wofür wird es angewendet?

Simvastatin - 1 A Pharma enthält den Wirkstoff Simvastatin. Simvastatin - 1 A Pharma ist ein

Arzneimittel zur Senkung erhöhter Gesamt-Cholesterinwerte, von „schlechtem“ LDL-

Cholesterin und weiteren Fetten, den sogenannten Triglyzeriden, im Blut. Außerdem erhöht

Simvastatin - 1 A Pharma die Werte von „gutem“ HDL-Cholesterin. Simvastatin - 1 A Pharma

gehört zu der Klasse der als „Statine“ bezeichneten Arzneimittel.

Cholesterin ist eine von verschiedenen Fettarten im Blut. Ihr Gesamtcholesterin besteht

hauptsächlich aus LDL- und HDL-Cholesterin.

LDL-Cholesterin wird häufig als „schlechtes“ Cholesterin bezeichnet, da es sich in den

Gefäßwänden von Adern (Arterien) ansammeln kann und dort Beläge (sogenannte Plaques)

bildet. Diese Plaques können letztendlich zu einer Verengung der Arterien führen. Diese

Verengung kann zu einer Durchblutungsstörung bis hin zum Gefäßverschluss von

lebenswichtigen Organen wie Herz oder Gehirn führen. Ein Gefäßverschluss kann einen

Herzinfarkt oder Schlaganfall auslösen.

HDL-Cholesterin wird häufig als „gutes“ Cholesterin bezeichnet, da es dazu beiträgt, dass

sich „schlechtes“ Cholesterin nicht in den Arterien ansammeln kann und Herzerkrankungen

vorbeugt.

Triglyzeride sind andere Blutfette, die ebenfalls Ihr Risiko für Herzerkrankungen erhöhen

können.

Sie sollten Ihre cholesterinreduzierte Ernährung während der Behandlung fortsetzen.

Simvastatin - 1 A Pharma wird zusätzlich zu einer cholesterinreduzierten Ernährung

angewendet, wenn Sie

erhöhte Cholesterinwerte im Blut (primäre Hypercholesterinämie) oder erhöhte

Fettwerte im Blut (gemischte Hyperlipidämie) haben

an einer Erbkrankheit (homozygote familiäre Hypercholesterinämie) leiden, welche zu

erhöhten Cholesterinwerten im Blut führt. Sie erhalten evtl. weitere Behandlungen.

eine Herz-Kreislauf-Erkrankung (KHK – koronare Herzkrankheit) oder ein hohes

Risiko für eine Herz-Kreislauf-Erkrankung haben (weil Sie an Zuckerkrankheit leiden,

schon einmal einen Schlaganfall hatten oder eine andere Gefäßkrankheit haben).

Simvastatin - 1 A Pharma kann lebensverlängernd wirken, indem es das Risiko für

Herz-Kreislauf-Komplikationen vermindert, ungeachtet der Höhe Ihrer

Cholesterinwerte im Blut.

Meistens spürt man keine unmittelbaren Auswirkungen hoher Cholesterinwerte. Ihr Arzt kann

die Cholesterinwerte mit einem einfachen Bluttest messen. Gehen Sie regelmäßig zum Arzt,

behalten Sie Ihre Cholesterinwerte im Auge und besprechen Sie die Behandlungsziele mit

Ihrem Arzt.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Simvastatin - 1 A Pharma beachten?

Simvastatin - 1 A Pharma darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Simvastatin oder einen der in Abschnitt 6.

genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind

wenn Sie gegenwärtig an einer Lebererkrankung leiden

wenn Sie schwanger sind oder stillen

wenn Sie Arzneimittel einnehmen, die einen oder mehrere der folgenden

Wirkstoffe enthalten:

Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol oder Voriconazol (zur

Behandlung von Pilzinfektionen)

Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin (zur Behandlung von

Infektionen)

HIV-Protease-Hemmer wie z. B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und

Saquinavir (zur Behandlung der Immunschwäche AIDS)

Boceprevir oder Telaprevir

(zur Behandlung von Hepatitis-C-

Virusinfektionen)

Nefazodon (zur Behandlung von Depressionen)

Cobicistat

Gemfibrozil (zur Senkung von Cholesterin)

Ciclosporin (bei organtransplantierten Patienten)

Danazol (ein synthetisches Hormon zur Behandlung von Wucherungen

der Gebärmutterschleimhaut außerhalb der Gebärmutter

[Endometriose]).

Nehmen Sie nicht mehr als 40 mg Simvastatin ein, wenn Sie Arzneimittel mit dem

Wirkstoff Lomitapid (zur Behandlung einer schweren und seltenen erblich bedingten

Cholesterinstoffwechselerkrankung) einnehmen.

Fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie sich nicht sicher sind, ob eines Ihrer Arzneimittel zu

dieser Liste gehört.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Simvastatin - 1 A Pharma

einnehmen

über alle Ihre gesundheitlichen Probleme und über Allergien

wenn Sie in erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen

wenn Sie eine Lebererkrankung in Ihrer Krankengeschichte haben. Simvastatin

- 1 A Pharma ist möglicherweise nicht für Sie geeignet.

wenn Sie Arzneimittel zur Behandlung von bakteriellen Infektionen mit dem

Wirkstoff Fusidinsäure einnehmen/Ihnen solche Arzneimittel als Injektion

verabreicht werden oder wenn Sie in den letzten 7 Tagen solche Arzneimittel

eingenommen haben /Ihnen solche Arzneimittel als Injektion verabreicht

wurden. Die Kombination von Fusidinsäure und Simvastatin - 1 A Pharma kann

zu schweren Muskelproblemen (Rhabdomyolyse) führen.

wenn Ihnen eine Operation bevorsteht, denn es kann erforderlich sein, die

Behandlung mit Simvastatin - 1 A Pharma zeitweise zu unterbrechen

wenn Sie asiatischer Abstammung sind, da für Sie eine andere Dosis geeignet

sein könnte.

Ihr Arzt sollte Ihre Blutwerte vor Beginn der Behandlung untersuchen, aber auch

während Sie Simvastatin - 1 A Pharma einnehmen, um Ihre Leberfunktion zu

überprüfen, sofern Sie Anzeichen von Leberproblemen haben. Ihr Arzt wird eventuell

Ihre Blutwerte auch während der Behandlung bestimmen, um Ihre Leberfunktion

weiterhin zu überwachen.

Während der Behandlung mit Simvastatin - 1 A Pharma wird Ihr Arzt Sie engmaschig

überwachen, wenn Sie eine Blutzuckererkrankung (Diabetes mellitus) haben oder das

Risiko besteht, dass Sie eine Blutzuckererkrankung entwickeln. Das Risiko, eine

Blutzuckererkrankung zu entwickeln besteht, wenn Sie erhöhte Blutzucker- und

Blutfettwerte haben, übergewichtig sind und einen hohen Blutdruck haben.

Sprechen Sie vor der Behandlung mit Simvastatin - 1 A Pharma mit Ihrem Arzt

oder Apotheker

wenn Sie an schwerwiegenden Atemproblemen leiden.

Wenn Sie unklare Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche der

Muskulatur bemerken, wenden Sie sich bitte unverzüglich an Ihren Arzt. Dies ist

erforderlich, da Erkrankungen der Muskulatur in seltenen Fällen schwerwiegend

sein können, was bis zu einem Zerfall von Skelettmuskelzellen mit

nachfolgendem Nierenversagen führen kann; dabei kam es auch sehr selten zu

Todesfällen.

Informieren Sie ebenfalls Ihren Arzt oder Apotheker, wenn bei Ihnen anhaltende

Muskelschwäche auftritt. Zur Diagnose und Behandlung dieses Zustands sind

möglicherweise weitere Untersuchungen und Arzneimittel notwendig.

Das Risiko für einen Zerfall von Skelettmuskelzellen erhöht sich mit steigender Dosis

von Simvastatin - 1 A Pharma, insbesondere bei der 80 mg-Dosierung. Darüber hinaus

besteht dieses erhöhte Risiko bei bestimmten Patienten. Bitte sprechen Sie mit Ihrem

Arzt, wenn Sie

in erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen

unter Nierenfunktionsstörungen leiden

unter Schilddrüsenerkrankungen leiden

über 65 Jahre sind

weiblichen Geschlechts sind

bereits einmal eine Muskelerkrankung unter Behandlung mit

cholesterinsenkenden Arzneimitteln, die man als Statine bezeichnet, oder unter

Fibraten hatten

eine erbliche Muskelerkrankung haben oder bei einer erblichen

Muskelerkrankung in der Familie.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin wurden bei 10- bis 17-jährigen Jungen

sowie bei Mädchen untersucht, deren erste Regelblutung (Menstruation) mindestens 1

Jahr zurücklag (siehe Abschnitt 3). Simvastatin wurde nicht bei Kindern unter 10

Jahren untersucht. Weitere Auskünfte hierzu erteilt Ihnen Ihr Arzt.

Einnahme von Simvastatin - 1 A Pharma zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel

einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben

oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.

Die Einnahme von Simvastatin - 1 A Pharma mit einem der folgenden Arzneimittel

kann das Risiko für Erkrankungen der Muskulatur erhöhen (einige dieser Arzneimittel

wurden bereits oben unter „Simvastatin - 1 A Pharma darf nicht eingenommen werden“

aufgezählt):

Sofern Sie Arzneimittel mit dem Wirkstoff Fusidinsäure zur Behandlung einer

bakteriellen Infektion einnehmen müssen, müssen Sie die Einnahme von

Simvastatin - 1 A Pharma vorübergehend beenden. Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen,

wann Sie die Einnahme von Simvastatin - 1 A Pharma gefahrlos wieder fortsetzen

können. Die Einnahme von Simvastatin - 1 A Pharma zusammen mit Fusidinsäure

kann in seltenen Fällen zu Muskelschwäche, Muskelempfindlichkeit oder

Muskelschmerzen führen (mögliche Anzeichen für einen Zerfall von Muskelzellen

[Rhabdomyolyse]). Weitere Informationen zu Rhabdomyolyse siehe in Abschnitt 4.

Ciclosporin (wird oft nach Organtransplantationen eingesetzt)

Danazol (ein synthetisches Hormon zur Behandlung von Wucherungen der

Gebärmutterschleimhaut außerhalb der Gebärmutter [Endometriose])

Arzneimittel mit Wirkstoffen wie Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol,

Posaconazol oder Voriconazol (zur Behandlung von Pilzinfektionen)

Fibrate mit Wirkstoffen wie Gemfibrozil und Bezafibrat (zur Senkung von

Cholesterin)

Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin (zur Behandlung von bakteriellen

Infektionen)

HIV-Protease-Hemmer mit Wirkstoffen wie z. B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und

Saquinavir (zur Behandlung der Immunschwäche AIDS)

antivirale Hepatitis-C Arzneimittel wie z. B. Boceprevir, Telaprevir, Elbasvir oder

Grazoprevir (zur Behandlung von Hepatitis-C-Virusinfektionen)

Nefazodon (zur Behandlung von Depressionen)

Arzneimittel mit dem Wirkstoff Cobicistat

Amiodaron (zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen)

Verapamil, Diltiazem oder Amlodipin (zur Behandlung von Bluthochdruck,

Schmerzen im Brustkorb bei Herzkrankheit oder von anderen Herzerkrankungen)

Lomitapid (zur Behandlung einer schweren und seltenen, erblich bedingten

Cholesterinstoffwechselerkrankung)

Colchicin (zur Behandlung von Gicht)

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel

einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben,

die nicht in der Aufzählung genannt sind, auch wenn es sich um nicht

verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt insbesondere, wenn Sie eines oder mehrere der

folgenden Arzneimittel einnehmen oder anwenden:

Arzneimittel zur Hemmung der Blutgerinnung mit Wirkstoffen wie Warfarin,

Phenprocoumon oder Acenocoumarol (Antikoagulanzien)

Fenofibrat (ein weiteres Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin)

Niacin (ein weiteres Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin)

Rifampicin (Arzneimittel zur Behandlung von Tuberkulose)

Teilen Sie ebenfalls Ihren behandelnden Ärzten bei der Verschreibung eines neuen

Arzneimittels mit, dass Sie Simvastatin - 1 A Pharma einnehmen.

Einnahme von Simvastatin - 1 A Pharma zusammen mit Nahrungsmitteln,

Getränken und Alkohol

Grapefruitsaft enthält einen oder mehrere Bestandteile, welche die Verstoffwechselung

einiger Arzneimittel einschließlich Simvastatin - 1 A Pharma verändern. Sie sollten den

Genuss von Grapefruitsaft vermeiden.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie größere Mengen Alkohol konsumieren.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein

oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses

Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Sie dürfen Simvastatin - 1 A Pharma nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind, eine

Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Wenn Sie während der

Behandlung mit Simvastatin - 1 A Pharma schwanger werden, unterbrechen Sie die

Behandlung sofort und teilen Sie dies Ihrem Arzt mit.

Sie dürfen Simvastatin - 1 A Pharma nicht einnehmen, wenn Sie stillen, da nicht

bekannt ist, ob das Arzneimittel in die Muttermilch übergeht.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wird nicht erwartet, dass Simvastatin - 1 A Pharma die Verkehrstüchtigkeit oder die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Es ist jedoch zu

berücksichtigen, dass manchen Personen nach der Einnahme von Simvastatin - 1 A

Pharma schwindlig wird.

Simvastatin - 1 A Pharma enthält Lactose

Bitte nehmen Sie Simvastatin - 1 A Pharma daher erst nach Rücksprache mit Ihrem

Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber

bestimmten Zuckern leiden.

3.

Wie ist Simvastatin - 1 A Pharma einzunehmen?

Ihr Arzt wird Ihnen die für Sie geeignete Tablettenstärke entsprechend Ihrer

Erkrankung, Ihrer bisherigen Behandlung und Ihrer individuellen Risikofaktoren

verordnen.

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Während der Einnahme von Simvastatin - 1 A Pharma sollten Sie eine

cholesterinreduzierte Ernährung beibehalten.

Die empfohlene Dosis beträgt 1 Filmtablette zur 1-mal täglichen Einnahme.

Erwachsene

Die übliche Dosis beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg, 20 mg oder in einigen

Fällen auch 40 mg pro Tag. Ihr Arzt kann die Dosis nach mindestens 4 Wochen bis auf

eine Höchstdosis von 80 mg pro Tag erhöhen.

Nehmen Sie nicht mehr als 80 mg Simvastatin pro Tag ein.

Ihr Arzt kann auch niedrigere Dosierungen verordnen, insbesondere wenn Sie

bestimmte Arzneimittel der oben angeführten Liste einnehmen oder wenn Sie an

bestimmten Erkrankungen der Nieren leiden.

Die Dosis von 80 mg wird nur für erwachsene Patienten mit stark erhöhten

Cholesterinwerten und hohem Risiko für Komplikationen im Zusammenhang mit einer

Herzerkrankung empfohlen, die ihre Cholesterin-Zielwerte mit einer niedrigeren Dosis

nicht erreicht haben.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die übliche empfohlene Dosis für Kinder (10–17 Jahre) beträgt zu Beginn der

Behandlung 10 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend. Die empfohlene Höchstdosis

beträgt 40 mg pro Tag.

Art und Dauer der Einnahme

Nehmen Sie das Arzneimittel am Abend ein. Die Einnahme kann unabhängig von der

Nahrungsaufnahme erfolgen. Nehmen Sie Simvastatin - 1 A Pharma so lange wie vom

Arzt verordnet ein.

Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Wenn Ihnen Ihr Arzt Simvastatin - 1 A Pharma zur Einnahme mit einem weiteren

Cholesterinsenker mit dem Wirkstoff Colestyramin oder mit anderen Arzneimitteln, die

Anionenaustauscher enthalten, verordnet hat, nehmen Sie Simvastatin - 1 A Pharma

mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach dem Anionenaustauscher

ein.

Wenn Sie eine größere Menge von Simvastatin - 1 A Pharma eingenommen

haben, als Sie sollten

Wenden Sie sich bitte umgehend an Ihren Arzt. Im Falle einer Überdosierung sollte Ihr

Arzt symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergreifen.

Wenn Sie die Einnahme von Simvastatin - 1 A Pharma vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme

vergessen haben, sondern setzen Sie die Behandlung mit der verordneten Dosis fort.

Wenn Sie die Einnahme von Simvastatin - 1 A Pharma abbrechen

Besprechen Sie das weitere Vorgehen mit Ihrem Arzt oder Apotheker, denn Ihre

Cholesterinwerte können wieder ansteigen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich

an Ihren Arzt oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber

nicht bei jedem auftreten müssen.

Folgende schwerwiegende Nebenwirkungen wurden selten berichtet:

Wenn eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen auftritt, nehmen

Sie dieses Arzneimittel nicht weiter ein, sondern wenden Sie sich umgehend an

Ihren Arzt oder begeben Sie sich in die Notaufnahme des nächstgelegenen

Krankenhauses:

Muskelschmerzen, -empfindlichkeit, -schwäche oder Muskelkrämpfe. Diese

Erkrankungen der Muskulatur können in seltenen Fällen schwerwiegend sein,

was bis zu einem Zerfall von Skelettmuskelzellen mit nachfolgendem

Nierenversagen führen kann; dabei kam es auch sehr selten zu Todesfällen.

Überempfindlichkeits- (allergische) Reaktionen mit:

Schwellungen von Gesicht, Zunge und Rachen, die Probleme beim Atmen

verursachen können (Angioödem)

schweren Muskelschmerzen, gewöhnlich in den Schultern und im

Beckenbereich

Ausschlag mit Schwäche der Gliedmaßen und der Nackenmuskulatur

Gelenkschmerzen oder –entzündung (Polymyalgia rheumatica)

Entzündung der Blutgefäße (Vaskulitis)

ungewöhnlichen blauen Flecken, Ausschlägen und Schwellungen der Haut

(Dermatomyositis), Hautausschlag mit juckenden Quaddeln (Nesselsucht),

Lichtempfindlichkeit der Haut, Fieber, Hitzewallung

Atemnot (Dyspnoe) und Unwohlsein

Lupus-ähnlichem Krankheitsbild (mit Hautausschlag, Gelenkerkrankungen und

Veränderungen des Blutbildes)

Leberentzündung oder Gelbsucht mit den folgenden Beschwerden: Gelbfärbung

von Haut und Augen, Juckreiz, dunkler Urin oder heller Stuhl, Müdigkeits- oder

Schwächegefühl, Appetitlosigkeit und Leberversagen (sehr selten)

Entzündung der Bauchspeicheldrüse, oft in Verbindung mit starken

Bauchschmerzen

Folgende schwerwiegende Nebenwirkung wurde sehr selten berichtet:

eine schwere allergische Reaktion, die Probleme beim Atmen oder Schwindel

verursacht (Anaphylaxie)

Folgende Nebenwirkungen wurden ebenfalls berichtet:

selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):

erniedrigte Anzahl der roten Blutkörperchen (Anämie)

taubes Gefühl oder Schwäche in den Armen und Beinen

Kopfschmerzen, Missempfindungen, Schwindel

Verdauungsstörungen (Bauchschmerzen, Verstopfung, Blähungen,

Verdauungsbeschwerden, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen)

Hautausschlag, Juckreiz, Haarausfall

Schwäche

Erhöhung einiger Leberwerte und erhöhte Werte eines Muskelenzyms

(Kreatinkinase)

Gedächtnisverlust, Verwirrung

sehr selten (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen):

Schlaflosigkeit

Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Erektionsstörung

Depression

Entzündung der Lungen, die Atemprobleme, einschließlich lange andauerndem

Husten und/oder Kurzatmigkeit oder Fieber, verursacht

Sehnenerkrankungen, manchmal durch Ruptur kompliziert

anhaltende Muskelschwäche

Mögliche Nebenwirkungen, die bei einigen Statinen (Arzneimittel des gleichen Typs)

berichtet wurden:

Schlafstörungen, einschließlich Albträume

Störungen der Sexualfunktion

Blutzuckererkrankung (Diabetes mellitus): Das Risiko für die Entwicklung einer

Blutzuckererkrankung wird größer, wenn Sie erhöhte Blutzucker- und

Blutfettwerte haben, übergewichtig sind und einen hohen Blutdruck haben. Ihr

Arzt wird Sie während der Behandlung mit Simvastatin - 1 A Pharma

überwachen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben

sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr

Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Simvastatin - 1 A Pharma aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Blister und der Faltschachtel nach

„verwendbar bis“ angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das

Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Nicht über 30 °C lagern.

Den Blister im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren

Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden.

Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Simvastatin - 1 A Pharma enthält

Der Wirkstoff ist: Simvastatin.

1 Filmtablette enthält 40 mg Simvastatin.

Die sonstigen Bestandteile sind: Butylhydroxyanisol (Ph.Eur.), mikrokristalline

Cellulose, Citronensäure-Monohydrat, Hypromellose, Lactose-Monohydrat,

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich], vorverkleisterte Stärke (Mais), Talkum,

Titandioxid, Eisen(III)-oxid

Wie Simvastatin - 1 A Pharma aussieht und Inhalt der Packung

Simvastatin - 1 A Pharma sind rotbraun überzogene, ovale, beidseitig gewölbte

Tabletten mit beidseitiger Bruchkerbe, mit der Prägung „40“ auf einer Seite und sind in

den folgenden Packungsgrößen erhältlich:

Blister (Aluminium/PVC)

Packungsgrößen: 30, 50 und 100 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Pharmazeutischer Unternehmer

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

82041 Oberhaching

Telefon: (089) 6138825-0

Hersteller

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1

39179 Barleben

oder

Verovskova 57

1526 Ljubljana

Slowenien

oder

Lek S.A.

ul. Podlipie 16

95-010 Stryków

Polen

oder

S.C. SANDOZ S.R.L.

7° “Livezeni” Street

540472 Targu Mures, Mures County

Rumänien

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen

Wirtschaftsraumes (EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Deutschland: Simvastatin - 1 A Pharma 40 mg Filmtabletten

Italien: Simvastatina Angelini 40 mg compresse rivestite con film

Schweden: Simvastatin Sandoz 40 mg filmdragerade tabletter

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Mai 2018.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Simvastatin - 1 A Pharma® 5 mg Filmtabletten

Simvastatin - 1 A Pharma® 10 mg Filmtabletten

Simvastatin - 1 A Pharma® 20 mg Filmtabletten

Simvastatin - 1 A Pharma® 30 mg Filmtabletten

Simvastatin - 1 A Pharma® 40 mg Filmtabletten

Simvastatin - 1 A Pharma® 60 mg Filmtabletten

Simvastatin - 1 A Pharma® 80 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Simvastatin - 1 A Pharma 5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 5 mg Simvastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 45,2

mg Lactose (als Monohydrat)

Simvastatin - 1 A Pharma 10 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Simvastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 90,4

mg Lactose (als Monohydrat)

Simvastatin - 1 A Pharma 20 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg Simvastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 58,2

mg Lactose (als Monohydrat)

Simvastatin - 1 A Pharma 30 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 30 mg Simvastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält

271,7 mg Lactose (als Monohydrat)

Simvastatin - 1 A Pharma 40 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 40 mg Simvastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält

116,4 mg Lactose (als Monohydrat)

Simvastatin - 1 A Pharma 60 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 60 mg Simvastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält

400,3 mg Lactose (als Monohydrat)

Simvastatin - 1 A Pharma 80 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 80 mg Simvastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält

533,7 mg Lactose (als Monohydrat)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Simvastatin - 1 A Pharma 5 mg Filmtabletten

hellgelb überzogene, ovale, gewölbte Filmtablette mit Bruchkerbe, Prägung

„SIM 5“ auf einer Seite

Simvastatin - 1 A Pharma 10 mg Filmtabletten

blassrosa überzogene, ovale, gewölbte Filmtablette mit Bruchkerbe,

Prägung „SIM 10“ auf einer Seite

Simvastatin - 1 A Pharma 20 mg Filmtabletten

orange überzogene, ovale, beidseitig gewölbte Filmtablette mit beidseitiger

Bruchkerbe, Prägung „20“ auf einer Seite

Simvastatin - 1 A Pharma 30 mg Filmtabletten

weiß überzogene, ovale, gewölbte Filmtablette mit Bruchkerbe, Prägung

„SIM 30“ auf einer Seite

Simvastatin - 1 A Pharma 40 mg Filmtabletten

rotbraun überzogene, ovale, beidseitig gewölbte Filmtablette mit

beidseitiger Bruchkerbe, Prägung „40“ auf einer Seite

Simvastatin - 1 A Pharma 60 mg Filmtabletten

hellblau überzogene, ovale, gewölbte Filmtablette mit Bruchkerbe, Prägung

„SIM 60“ auf einer Seite

Simvastatin - 1 A Pharma 80 mg Filmtabletten

hellgrün überzogene, ovale, gewölbte Filmtablette mit Bruchkerbe, Prägung

„SIM 80“ auf einer Seite

Die Filmtabletten können in gleiche Dosen geteilt werden.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

Zur Behandlung der primären Hypercholesterinämie oder gemischten

Hyperlipidämie begleitend zur Diät, wenn eine Diät und andere nicht

pharmakologische Maßnahmen (z. B. körperliches Training,

Gewichtsabnahme) allein nicht ausreichen.

Zur Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie (HoFH)

begleitend zu Diät und anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-

Apherese) oder wenn solche Maßnahmen nicht geeignet sind.

Kardiovaskuläre Prävention

Zur Senkung kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität bei Patienten mit

manifester atherosklerotischer Herzerkrankung oder Diabetes mellitus,

deren Cholesterinwerte normal oder erhöht sind, begleitend zur Korrektur

anderer Risikofaktoren und kardioprotektiver Therapie (siehe Abschnitt

5.1).

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Der Dosierungsbereich ist 5-80 mg Simvastatin pro Tag, oral als

Einzeldosis am Abend.

Dosisanpassungen - falls erforderlich - sollten in Abständen von

mindestens 4 Wochen durchgeführt werden, bis zu einem Maximum von

80 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend. Die 80-mg-Dosis wird nur für

Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und hohem Risiko für

kardiovaskuläre Komplikationen empfohlen, die ihr Behandlungsziel mit

einer niedrigeren Dosis nicht erreicht haben und wenn zu erwarten ist,

dass der Nutzen der Behandlung ihre potenziellen Risiken überwiegt

(siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Hypercholesterinämie

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die er auch

während der Therapie mit Simvastatin fortsetzen sollte. Die übliche

Anfangsdosis beträgt 10-20 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend.

Patienten, deren LDL-Cholesterin stark gesenkt werden soll (mehr als 45

%), können mit einer Dosis von 20-40 mg pro Tag als Einzeldosis am

Abend beginnen. Dosisanpassungen – falls erforderlich – sollten wie oben

beschrieben durchgeführt werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Basierend auf den Ergebnissen einer kontrollierten klinischen Studie

beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Simvastatin 40 mg 1-mal täglich

am Abend eingenommen. Simvastatin sollte bei diesen Patienten

begleitend zu anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese),

oder wenn solche Maßnahmen nicht zur Verfügung stehen, angewendet

werden.

Bei Patienten, die gleichzeitig Lomitapid und Simvastatin - 1 A Pharma

einnehmen, darf eine Dosis von 40 mg Simvastatin pro Tag nicht

überschritten werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Kardiovaskuläre Prävention

Die übliche Dosis von Simvastatin für Patienten mit hohem Risiko für eine

koronare Herzerkrankung (KHK, mit oder ohne Hyperlipidämie) beträgt 20

bis 40 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend. Die medikamentöse Therapie

kann gleichzeitig mit Diät und körperlichem Training begonnen werden.

Dosisanpassungen - falls erforderlich - sollten wie oben beschrieben

durchgeführt werden.

Begleittherapie

Simvastatin ist allein oder zusammen mit Anionenaustauschern wirksam.

Die Einnahme sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden

nach der Gabe eines Anionenaustauschers erfolgen.

Bei Patienten, die Fibrate (außer Gemfibrozil [siehe Abschnitt 4.3] oder

Fenofibrat) gleichzeitig mit Simvastatin einnehmen, sollte eine Dosis von 10

mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden. Bei Patienten, die

Amiodaron, Amlodipin, Verapamil, Diltiazem oder Arzneimittel, die Elbasvir

oder Grazoprevir enthalten, gleichzeitig mit Simvastatin einnehmen, sollte

eine Dosis von 20 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden

(siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Nierenfunktionstörungen

Für Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion ist in der

Regel keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer

Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollten

Dosen über 10 mg pro Tag sorgfältig erwogen, und, falls erforderlich, mit

Vorsicht verordnet werden.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die übliche empfohlene Dosis bei Kindern und Jugendlichen (Jungen:

Tanner-Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der

Menarche, im Alter zwischen 10 und 17 Jahren) mit heterozygoter

familiärer Hypercholesterinämie beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg

pro Tag als Einzeldosis am Abend. Kinder und Jugendliche sollten vor

Beginn der Therapie mit Simvastatin eine cholesterinsenkende Diät

einhalten, die auch während der Therapie mit Simvastatin fortgesetzt

werden sollte.

Der empfohlene Dosierungsbereich liegt bei 10-40 mg Simvastatin pro Tag;

die empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg pro Tag. Die jeweilige Dosis ist

individuell gemäß den Empfehlungen zur Behandlung von Kindern dem

jeweiligen empfohlenen Therapieziel anzupassen (siehe Abschnitte 4.4 und

5.1). Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen

durchgeführt werden.

Die Erfahrung mit Simvastatin bei Kindern im vorpubertären Alter ist

begrenzt.

Art der Anwendung

Simvastatin - 1 A Pharma wird oral eingenommen. Simvastatin - 1 A

Pharma kann als Einzeldosis am Abend eingenommen werden.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt

6.1 genannten sonstigen Bestandteile

aktive Lebererkrankung oder unklare andauernde Erhöhung der

Serum-Transaminasen

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren

(Substanzen, welche die AUC mindestens um ca. das 5-Fache

erhöhen) (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol,

HIV-Protease-Inhibitoren [z. B. Nelfinavir], Boceprevir, Telaprevir,

Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und

Arzneimittel, die Cobicistat enthalten) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Ciclosporin oder Danazol

(siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

gleichzeitige Anwendung von Lomitapid und Simvastatin - 1 A Pharma

in Dosen von mehr als 40 mg bei Patienten mit homozygoter familiärer

Hypercholesterinämie (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5)

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die

Anwendung

Myopathie/Rhabdomyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ruft Simvastatin gelegentlich

eine Myopathie hervor, die sich in Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder

-schwäche verbunden mit Erhöhungen der Kreatinkinase (CK) über das 10-

Fache des oberen Normwertes äußert. Bisweilen manifestiert sich die

Myopathie als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen

aufgrund von Myoglobinurie, sehr selten mit tödlichem Ausgang. Das

Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität

im Plasma erhöht (d. h. erhöhte Simvastatin- und Simvastatinsäure-

Plasmaspiegel), die zum Teil auf mögliche Wechselwirkungen mit

Arzneimitteln zurückzuführen ist, die den Metabolismus von Simvastatin

und/oder Stoffwechselwege über Transporterproteine beeinträchtigen

(siehe Abschnitt 4.5).

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist das Risiko einer

Myopathie/ Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer Datenbank für

klinische Studien wurden 41.413 Patienten erfasst, die mit Simvastatin

behandelt wurden, darunter 24.747 (ca. 60 %) in Studien mit einer

medianen Beobachtungsdauer von mindestens 4 Jahren. Die

Myopathiehäufigkeit lag annähernd bei 0,03 % unter 20 mg, bei 0,08 %

unter 40 mg und bei 0,61 % unter 80 mg Simvastatin pro Tag. In diesen

Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige

interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie erhielten Patienten mit einem Myokardinfarkt in

der Vorgeschichte 80 mg Simvastatin pro Tag (mittlere

Beobachtungsdauer 6,7 Jahre). Die Myopathiehäufigkeit lag bei ca. 1,0 %

im Vergleich zu 0,02 % bei Patienten unter 20 mg pro Tag. Etwa die

Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der

Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag jeweils

bei ca. 0,1 % (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Das Myopathierisiko ist für Patienten unter 80 mg Simvastatin

Tagesdosierung im Vergleich zu anderen Statin-basierten Therapien mit

ähnlicher LDL-senkender Wirksamkeit größer. Demzufolge sollte die 80 mg

Simvastatin Tagesdosierung nur Patienten mit schwerer

Hypercholesterinämie und mit hohem Risiko für kardiovaskuläre

Komplikationen gegeben werden, die ihr Behandlungsziel mit niedrigeren

Dosierungen nicht erreicht haben, und wenn der zu erwartende Nutzen die

potenziellen Risiken übersteigt. Patienten, die 80 mg Simvastatin als

Tagesdosis einnehmen und zusätzlich ein anderes, damit

wechselwirkendes Arzneimittel benötigen, sollten auf eine niedrigere

Simvastatin-Dosis oder auf eine alternative Statintherapie eingestellt

werden, welche ein geringeres Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen

hat (siehe nachfolgend unter „Maßnahmen zur Verringerung des

Myopathierisikos aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen" sowie die

Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Im Rahmen einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9

Jahre), bei der Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko mit

Simvastatin 40 mg/Tag behandelt wurden, lag die Inzidenz für

Myopathien bei nicht-chinesischen Patienten (n = 7.367) bei ca. 0,05

% im Vergleich zu 0,24 % bei chinesischen Patienten (n = 5.468).

Obwohl im Rahmen dieser klinischen Studie ausschließlich

chinesische Patienten als einzige asiatische Population untersucht und

ausgewertet wurden, sollte Simvastatin generell nur mit Vorsicht bei

asiatischen Patienten und in der niedrigsten erforderlichen Dosis

verordnet werden.

Reduzierte Funktion von Transportproteinen

Die verminderte Funktion des hepatischen OATP-Transportproteins

kann die systemische Exposition von Simvastatinsäure sowie das

Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. Die verminderte

Funktion kann als Ergebnis einer Hemmung durch interagierende

Arzneimittel (z. B. Ciclosporin) entstehen oder bei Patienten auftreten,

die Träger des SLC01B1-c.521T>C-Genotyps sind.

Patienten, die das Allel c.521T>C des SLC01B1-Gens tragen, das ein

weniger aktives OATP1B1-Protein kodiert, haben eine erhöhte

systemische Exposition von Simvastatinsäure sowie ein erhöhtes

Myopathierisiko. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80

mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1 %.

Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg

behandelte Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein

15 %iges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während

das Risiko bei Trägern des heterozygoten C-Allels (CT) bei 1,5 % liegt.

Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein

Risiko von 0,3 % (siehe Abschnitt 5.2). Sofern verfügbar, sollten eine

Genotypisierung bezüglich des Vorliegens des C-Allels als Teil der

Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten vor einer

Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen sowie hohe

Dosen bei identifizierten Trägern des CC-Genotyps vermieden

werden. Die Abwesenheit dieses Gens bei der Genotypisierung

schließt allerdings nicht aus, dass eine Myopathie auftreten kann.

Messungen der Kreatinkinase

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei

Vorliegen anderer plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung gemessen

werden, da dies eine Interpretation der Werte erschwert. Wenn die

Ausgangswerte der CK signifikant erhöht sind (> das 5-Fache des oberen

Normwertes), sollte die Messung nach 5-7 Tagen wiederholt werden, um

die Ergebnisse zu bestätigen.

Vor Beginn der Therapie

Alle Patienten, die auf Simvastatin eingestellt werden oder deren

Simvastatin-Dosis erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie

aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare Muskelschmerzen, -

empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht

angebracht. Um einen Ausgangswert als Referenz festzustellen, sollten in

folgenden Situationen vor Behandlungsbeginn Bestimmungen der CK

durchgeführt werden:

ältere Patienten (≥ 65 Jahre alt)

weibliche Patienten

Nierenfunktionsstörung

unbehandelte Hypothyreose

hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der

Familienanamnese

muskuläre Symptomatik unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten

in der Anamnese

Alkoholmissbrauch

In solchen Fällen sollte das Risiko einer Behandlung gegen einen

möglichen Nutzen abgewogen werden; eine klinische Überwachung wird

empfohlen. Bei Patienten, bei denen bereits eine Myopathie unter

Behandlung mit einem Fibrat oder Statin aufgetreten ist, sollte die

Behandlung mit einer anderen Substanz dieser Klasse nur mit Vorsicht

begonnen werden. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>

das 5-Fache des oberen Normwertes), sollte nicht mit der Therapie

begonnen werden.

Im Behandlungsverlauf

Wenn während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -

schwäche oder -krämpfe auftreten, sollten die CK-Werte bestimmt werden.

Wenn die CK-Werte ohne körperliche Anstrengung signifikant erhöht sind

(> das 5-Fache des oberen Normwertes), ist die Therapie abzusetzen.

Sollte die muskuläre Symptomatik schwerwiegend sein und

Beeinträchtigungen verursachen, sollte ein Absetzen der Behandlung in

Erwägung gezogen werden, auch wenn die CK-Werte weniger als auf das

5-Fache des oberen Normwertes erhöht sind. Bei Verdachtsdiagnose einer

Myopathie anderer Ursache sollte die Therapie abgesetzt werden.

Es wurde in sehr seltenen Fällen während oder nach der Behandlung mit

einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie

(immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen

Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche

und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der

Behandlung mit Statinen fortbestehen (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Werte auf den

Ausgangswert zurückgehen, kann die erneute Behandlung mit diesem

Statin oder mit einem alternativen Statin in der jeweils niedrigsten Dosis

und bei engmaschiger Überwachung in Erwägung gezogen werden.

Eine erhöhte Myopathierate wurde bei Patienten beobachtet, die auf die

80-mg-Dosis eingestellt wurden (siehe Abschnitt 5.1). Es wird empfohlen,

die CK-Werte regelmäßig zu überwachen, was bei der Identifizierung von

Myopathien ohne klinische Symptome von Nutzen sein könnte. Eine

derartige Überwachung kann jedoch eine Myopathie nicht mit Gewissheit

verhindern.

Die Therapie mit Simvastatin sollte einige Tage vor geplanten chirurgischen

Eingriffen sowie bei Eintritt eines akuten ernsten Krankheitsbildes bzw.

Notwendigkeit von chirurgischen Maßnahmen vorübergehend unterbrochen

werden.

Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von

Arzneimittelwechselwirkungen (siehe auch Abschnitt 4.5)

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist signifikant erhöht bei

gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit potenten Inhibitoren von

CYP3A4 (wie z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol,

Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren [z. B.

Nelfinavir], Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon und Arzneimittel, die

Cobicistat enthalten) sowie mit Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol. Die

gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit diesen Wirkstoffen ist

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist ebenfalls erhöht bei

gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder

Diltiazem mit bestimmten Simvastatin-Dosen (siehe Abschnitte 4.2 und

4.5). Das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse,

kann durch die gleichzeitige Anwendung von Fusidinsäure und Statinen

erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit homozygoter

familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) kann dieses Risiko durch die

gemeinsame Anwendung von Simvastatin mit Lomitapid erhöht sein.

Folglich ist hinsichtlich der CYP3A4-Inhibitoren eine gleichzeitige

Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol,

Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir,

Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und

Arzneimitteln, die Cobicistat enthalten, kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3

und 4.5). Falls eine Behandlung mit potenten CYP3A4-Inhibitoren

(Substanzen, welche die AUC mindestens um ca. das 5-Fache erhöhen)

unabdingbar ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der

Behandlungsdauer unterbrochen werden (und die Anwendung eines

alternativen Statins in Erwägung gezogen werden). Außerdem ist Vorsicht

angebracht, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen weniger potenten

CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Verapamil, Diltiazem

(siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Gleichzeitiger Genuss von Grapefruitsaft

sollte während der Behandlung mit Simvastatin vermieden werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Gemfibrozil ist

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Aufgrund eines erhöhten Risikos einer

Myopathie und Rhabdomyolyse sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin

pro Tag bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Fibraten mit Ausnahme

von Fenofibrat nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Bei der Verordnung von Fenofibrat mit Simvastatin ist Vorsicht angebracht,

da jedes dieser Arzneimittel bei Monotherapie eine Myopathie verursachen

kann.

Simvastatin - 1 A Pharma darf nicht zusammen mit systemischer

Fusidinsäure oder innerhalb der ersten 7 Tage nach Abschluss der

Behandlung mit Fusidinsäure gegeben werden. Sofern die systemische

Gabe von Fusidinsäure bei Patienten als essenziell erachtet wird, ist die

Statintherapie während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure

abzusetzen. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse

(einschließlich einiger Fälle mit Todesfolge) bei Patienten berichtet, welche

diese Kombination erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sollten

darüber informiert werden, sich umgehend an einen Arzt zu wenden, wenn

sie jedwede Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -

empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure

fortgesetzt werden.

Sofern in Ausnahmefällen eine längere systemische Gabe von

Fusidinsäure notwendig ist, wie z. B. zur Behandlung von schweren

Infektionen, sollte eine gemeinsame Gabe von Simvastatin - 1 A Pharma

mit Fusidinsäure nur im Einzelfall unter engmaschiger medizinischer

Überwachung in Betracht gezogen werden.

Die Kombination von Simvastatin in höheren Dosen als 20 mg pro Tag mit

Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem sollte vermieden werden.

Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) ist

die gemeinsame Anwendung von Simvastatin in Dosen von mehr als 40

mg mit Lomitapid zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Patienten, die Simvastatin vor allem in hohen Dosierungen gleichzeitig mit

anderen Arzneimitteln einnehmen, die bei therapeutischer Dosierung

moderate CYP3A4-Inhibitoren sind, könnten ein erhöhtes Myopathierisiko

haben. Sofern Simvastatin gleichzeitig mit einem moderaten CYP3A4-

Inhibitor (Substanzen, welche die AUC um ca. das 2-5-Fache erhöhen)

gegeben wird, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein. Bei bestimmten

moderaten CYP3A4-Inhibitoren wie z. B. Diltiazem wird empfohlen eine

Tageshöchstdosis von 20 mg Simvastatin nicht zu überschreiten (siehe

Abschnitt 4.2).

Simvastatin ist ein Substrat des Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP –

„Breast Cancer Resistant Protein“)-Efflux-Transporters. Die gemeinsame

Anwendung mit Arzneimitteln aus der Klasse der BCRP-Inhibitoren (z. B.

Elbasvir und Grazoprevir) kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von

Simvastatin und somit zu einem erhöhten Myopathierisiko führen.

Demzufolge sollte in Abhängigkeit von der verordneten Dosis eine

Dosisanpassung von Simvastatin erwogen werden. Die gemeinsame

Anwendung von Elbasvir und Grazoprevir mit Simvastatin wurde nicht

untersucht. Jedoch sollte eine Tageshöchstdosis von 20 mg

Simvastatin bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel mit den

Wirkstoffen Elbasvir oder Grazoprevir erhalten, nicht überschritten

werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Kombination von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern und Niacin

(Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) wurde mit selten

auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung

gebracht; die alleinige Gabe jeder dieser Einzelsubstanzen kann bereits

eine Myopathie auslösen.

Im Rahmen einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9 Jahre)

bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko und gut eingestellten

LDL-C-Spiegeln, die Simvastatin 40 mg/Tag mit oder ohne Ezetimib 10 mg

erhielten, wurde durch Zugabe von Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden

Dosen (≥ 1 g/Tag) kein zusätzlicher Nutzen im Hinblick auf das

kardiovaskuläre Outcome beobachtet. Ärzte, die eine Kombinationstherapie

mit Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥

1 g/Tag) in Erwägung ziehen, sollten demzufolge eine sorgfältige Nutzen-

Risiko-Analyse durchführen und die Patienten sorgfältig auf jegliche

Anzeichen und Symptome von Schmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche

der Muskulatur überwachen, insbesondere in den ersten Monaten der

Behandlung sowie bei Dosiserhöhung einer oder beider Einzelsubstanzen.

Außerdem lag bei dieser Studie die Inzidenz für Myopathien bei

chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin

10 mg/40 mg bei ca. 0,24 % im Vergleich zu 1,24 % bei chinesischen

Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40

mg, die zusätzlich mit Nicotinsäure/Laropiprant 2.000 mg/40 mg mit

veränderter Wirkstofffreisetzung behandelt wurden. Obwohl im Rahmen

dieser klinischen Studie ausschließlich chinesische Patienten als einzige

asiatische Population untersucht und ausgewertet wurden, und die Inzidenz

für Myopathien bei chinesischen im Vergleich zu nicht-chinesischen

Patienten höher ist, wird die gemeinsame Anwendung von Simvastatin mit

lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) von Niacin (Nicotinsäure) generell bei

asiatischen Patienten nicht empfohlen. Der Wirkstoff Acipimox ist strukturell

mit Niacin verwandt. Obwohl Acipimox nicht untersucht wurde, könnten die

Risiken für myotoxische Effekte ähnlich wie bei Niacin sein.

Wirkungen auf die Leber

Bei einigen erwachsenen Patienten, die Simvastatin erhielten, sind in

klinischen Studien persistierende Erhöhungen (auf mehr als den 3-fachen

oberen Normwert) der Serum-Transaminasen aufgetreten. Nach

Unterbrechung oder Absetzen der Therapie fielen die Transaminasenwerte

bei diesen Patienten gewöhnlich wieder langsam auf die Ausgangswerte

Leberfunktionstests werden vor Beginn der Behandlung empfohlen und

danach, wenn klinisch angezeigt. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 80

mg eingestellt wurden, sollte eine zusätzliche Bestimmung vor der

Dosiserhöhung, 3 Monate nach Dosiserhöhung auf 80 mg und danach

regelmäßig (z. B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr erfolgen.

Besondere Aufmerksamkeit sollte denjenigen Patienten gelten, die erhöhte

Transaminasen entwickeln; bei diesen Patienten sollten die Bestimmungen

umgehend wiederholt und dann häufiger durchgeführt werden. Wenn die

Transaminasenerhöhungen weiter fortschreiten, insbesondere wenn sie bis

zum 3-Fachen der oberen Normgrenze ansteigen und persistieren, sollte

Simvastatin abgesetzt werden.

Es sollte beachtet werden, dass ALT aus

dem Muskelgewebe freigesetzt werden kann. Daher kann ein Anstieg von

ALT mit CK ein Hinweis auf eine Myopathie sein (siehe vorher unter

Myopathie/Rhabdomyolyse).

Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die Statine einschließlich

Simvastatin einnahmen, selten über Leberversagen mit teils tödlichem

Ausgang berichtet. Sofern während der Behandlung mit Simvastatin

schwerwiegende Beeinträchtigungen der Leber mit entsprechender

klinischer Symptomatik und/oder Hyperbilirubinämie oder Ikterus auftreten,

muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden. Wenn keine

andere Ursache feststellbar ist, darf die Behandlung mit Simvastatin nicht

fortgesetzt werden.

Das Arzneimittel sollte mit Vorsicht bei Patienten eingesetzt werden, die in

erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen.

Wie bei anderen Lipidsenkern wurden unter der Therapie mit Simvastatin

mäßige Erhöhungen der Serum-Transaminasen beobachtet (auf weniger

als den 3-fachen oberen Normwert). Diese Abweichungen traten bald nach

Beginn der Therapie mit Simvastatin auf, waren häufig vorübergehend und

nicht von irgendwelchen Symptomen begleitet; ein Abbruch der Therapie

war nicht erforderlich.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den

Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes

Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine

Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate

Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der

Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte

daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In

Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten

(Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m

, erhöhte

Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die

relevanten Laborwerte überwacht werden.

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen, einschließlich Simvastatin, wurde, besonders bei

Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenkrankheit

berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können

dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine

Gesundheitsstörungen (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber)

einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle

Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen

werden.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei Patienten mit

heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie im Alter zwischen 10 und 17

Jahren wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei

heranwachsenden Jungen, Tanner-Stadium II und darüber, sowie bei

Mädchen, mindestens 1 Jahr nach der Menarche, untersucht. Die mit

Simvastatin behandelten Patienten wiesen ein Nebenwirkungsprofil auf,

das im Allgemeinen dem Profil der mit Placebo behandelten Patienten

entsprach. Dosierungen über 40 mg wurden an dieser Population nicht

untersucht. In dieser limitierten kontrollierten Studie gab es keine

Anzeichen für Auswirkungen auf das Größenwachstum oder die sexuelle

Entwicklung bei heranwachsenden Jungen und Mädchen, ebenso wenig

wurden Veränderungen an der Dauer des Menstruationszyklus bei

Mädchen beobachtet (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.1). Heranwachsende

Mädchen sollten für die Dauer der Therapie mit Simvastatin auf geeignete

Verhütungsmethoden hingewiesen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht

über eine Behandlungsdauer über 48 Wochen untersucht.

Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle

Entwicklung sind derzeit nicht bekannt. Simvastatin wurde weder bei

Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und Mädchen

vor der Menarche untersucht.

Sonstiger Bestandteil

Simvastatin - 1 A Pharma enthält Lactose. Patienten mit der seltenen

hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-

Galactose-Malabsorption sollten Simvastatin - 1 A Pharma nicht

einnehmen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Mehrere Mechanismen konnen zu potenziellen Wechselwirkungen mit

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche

Präparate, die bestimmte Enzyme (z. B. CYP3A4) und/oder

Transporterproteine (z. B. OATP1B) hemmen, können die Plasmaspiegel

von Simvastatin und Simvastatinsäure erhöhen und dadurch zu einem

erhöhten Myopathie-/Rhabdomyolyserisiko führen.

Weitere Informationen hinsichtlich potenzieller Wechselwirkungen mit

Simvastatin und/oder mögliche Auswirkungen auf Enzyme oder

Transporterproteine sowie möglicher Dosis- oder

Therapieanpassungen sind den jeweiligen Fachinformationen von

allen gemeinsam angewendeten Arzneimitteln zu entnehmen.

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei Monotherapie

eine Myopathie verursachen können

Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse ist während

gemeinsamer Gabe mit Fibraten erhöht. Mit Gemfibrozil besteht außerdem

eine pharmakokinetische Interaktion, die zu erhöhten

Plasmakonzentrationen von Simvastatin führt (siehe unten

Pharmakokinetische Wechselwirkungen sowie Abschnitte 4.3 und 4.4).

Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat gibt es keine

Anzeichen dafür, dass das Myopathierisiko über die Summe der Risiken

der jeweiligen Einzelsubstanzen hinausgeht. Für andere Fibrate stehen

keine adäquaten Daten zur Pharmakovigilanz und Pharmakokinetik zur

Verfügung. Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in

lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen

von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt

4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Verordnungsempfehlungen zu interagierenden Arzneimitteln sind in der

folgenden Tabelle zusammengefasst (weitere Einzelheiten sind im Text

enthalten; siehe auch Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Mit einem erhöhten Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse assoziierte

Arzneimittelwechselwirkungen

Interagierende Stoffe

Verordnungsempfehlungen

Potente CYP3A4-Inhibitoren,

wie z. B.:

Itraconazol

Ketoconazol

Posaconazol

Voriconazol

Erythromycin

Clarithromycin

Telithromycin

HIV-Protease-Inhibitoren (z.

B. Nelfinavir)

Boceprevir

Telaprevir

Nefazodon

Cobicistat

Ciclosporin

Danazol

Gemfibrozil

Kontraindiziert mit Simvastatin

Andere Fibrate (außer

Fenofibrat)

10 mg Simvastatin pro Tag nicht überschreiten

Fusidinsäure

Anwendung mit Simvastatin nicht empfohlen

Niacin (Nicotinsäure) (≥ 1 g/Tag) Anwendung mit Simvastatin bei asiatischen

Patienten nicht empfohlen

Amiodaron

Amlodipin

Verapamil

Diltiazem

Elbasvir

Grazoprevir

20 mg Simvastatin pro Tag nicht überschreiten

Lomitapid

Bei Patienten mit homozygoter familiärer

Hypercholesterinämie (HoFH) eine Dosis von 40 mg

Simvastatin pro Tag nicht überschreiten

Grapefruitsaft

Während der Einnahme von Simvastatin

Grapefruitsaft vermeiden

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Simvastatin

Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren

Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Potente Inhibitoren

von Cytochrom P450 3A4 erhöhen das Risiko für eine Myopathie und

Rhabdomyolyse durch die Erhöhung der Konzentration der inhibitorischen

Aktivität der HMG-CoA-Reduktase im Plasma während der Therapie mit

Simvastatin. Zu diesen Inhibitoren zählen Itraconazol, Ketoconazol,

Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin,

HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir,

Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten. Die gleichzeitige

Gabe von Itraconazol führte zu einer mehr als 10-fachen Erhöhung der

Exposition mit Simvastatinsäure (aktiver Betahydroxysäure-Metabolit).

Telithromycin führte zu einer 11-fachen Erhöhung der Exposition mit der

Simvastatinsäure.

Eine gleichzeitige Anwendung mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol,

Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir,

Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und

Arzneimitteln, die Cobicistat enthalten, sowie Gemfibrozil, Ciclosporin und

Danazol ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Falls eine Behandlung mit potenten CYP3A4 Inhibitoren (Substanzen,

welche die AUC mindestens um ca. das 5-Fache erhöhen) unabdingbar ist,

muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer

unterbrochen werden (und die Anwendung eines alternativen Statins in

Erwägung gezogen werden). Vorsicht ist angebracht, wenn Simvastatin mit

bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird:

Fluconazol, Verapamil oder Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Fluconazol

Bei der kombinierten Anwendung von Simvastatin und Fluconazol wurden

selten Fälle von Rhabdomyolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige

Anwendung von Ciclosporin mit Simvastatin erhöht. Daher ist die

gleichzeitige Gabe von Ciclosporin kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und

4.4). Obwohl der Mechanismus noch nicht vollständig geklärt ist, wurde

gezeigt, dass Ciclosporin die AUC von HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren

vergrößert. Die Vergrößerung der AUC der Simvastatinsäure ist vermutlich

teilweise auf eine Hemmung von CYP3A4 und/oder OATP1B1

zurückzuführen ist.

Danazol

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse ist durch die gleichzeitige

Anwendung von Danazol mit Simvastatin erhöht. Daher ist die gleichzeitige

Gabe von Danazol kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil erhöht die AUC der Simvastatinsäure um das 1,9-Fache,

möglicherweise aufgrund einer Hemmung des Glukuronidierungsweges

und/oder von OATP1B1 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die gleichzeitige

Gabe von Gemfibrozil ist kontraindiziert.

Fusidinsäure

Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann bei

gleichzeitiger systemischer Gabe von Fusidinsäure und Statinen

erhöht sein. Der dieser Wechselwirkung zugrunde liegende Mechanismus

(ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beides) ist derzeit

noch nicht geklärt. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse

(einschließlich einiger Fälle mit Todesfolge) bei Patienten berichtet, welche

diese Kombination erhielten.

Die gleichzeitige Gabe dieser Kombination kann zu erhöhten

Plasmaspiegeln beider Substanzen führen. Sofern eine systemische

Behandlung mit Fusidinsäure notwendig ist, ist Simvastatin während der

gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen. Siehe auch

Abschnitt 4.4.

Amiodaron

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Gabe von

Amiodaron und Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In einer klinischen Studie wurde bei 6 % der Patienten, die 80 mg

Simvastatin und Amiodaron erhielten, über eine Myopathie berichtet.

Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit

Amiodaron nicht überschreiten.

Kalziumkanalblocker

Verapamil

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger

Anwendung von Verapamil und 40 mg oder 80 mg Simvastatin erhöht

(siehe Abschnitt 4.4).

In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige

Anwendung mit Verapamil zu einer 2,3-fachen Erhöhung der

Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf

eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von

Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit

Verapamil nicht überschreiten.

Diltiazem

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger

Anwendung von Diltiazem und 80 mg Simvastatin erhöht (siehe

Abschnitt 4.4).

In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Gabe

von Diltiazem zu einer 2,7-fachen Erhöhung der Exposition mit

Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-

Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher

20 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten.

Amlodipin

Für Patienten unter Amlodipin, die gleichzeitig Simvastatin erhalten,

besteht ein erhöhtes Myopathierisiko. In einer pharmakokinetischen

Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu einer ca.

1,6-fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure. Die Dosis

von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit

Amlodipin nicht überschreiten.

Lomitapid

Das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse kann durch die gemeinsame

Anwendung von Lomitapid und Simvastatin erhöht sein (siehe Abschnitte

4.3 und 4.4). Deshalb darf bei Patienten mit homozygoter familiärer

Hypercholesterinämie (HoFH) unter Lomitapid eine Dosis von 40 mg

Simvastatin nicht überschritten werden.

Moderate CYP3A4-Inhibitoren

Patienten, die Simvastatin vor allem in hohen Dosierungen gleichzeitig mit

anderen Arzneimitteln einnehmen, die bei therapeutischer Dosierung

moderate CYP3A4-Inhibitoren sind, könnten ein erhöhtes Myopathierisiko

haben (siehe Abschnitt 4.4).

Inhibitoren des OATP1B1-Transporterproteins

Simvastatinsäure ist ein Substrat für das OATP1B1-Transporterprotein. Die

gemeinsame Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren des OATP1B1-

Transporterproteins sind, kann zu erhöhten Plasmaspiegeln von

Simvastatinsäure führen, und damit zu einer Erhöhung des

Myopathierisikos (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

BCRP (Brustkrebs-Resistenz Protein – „Breast Cancer Resistent Protein“)-

Inhibitoren

Die gemeinsame Anwendung mit Arzneimitteln aus der Klasse der BCRP-

Inhibitoren, einschließlich Arzneimittel, die Elbasvir oder Grazoprevir

enthalten, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und

somit zu einem erhöhten Myopathierisiko führen (siehe Abschnitte 4.2 und

4.4).

Niacin (Nicotinsäure)

Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in

lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von

Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. In einer

pharmakokinetischen Studie führte die gemeinsame Anwendung einer

Einzeldosis von 2 g Nicotinsäure als Retardpräparat mit 20 mg Simvastatin

zu einer mäßigen Erhöhung der AUC von Simvastatin und der

Simvastatinsäure sowie der C

der Simvastatinsäure-

Plasmakonzentration.

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Genuss großer Mengen von

Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von

Simvastatin führte zu einer 7-fachen Erhöhung der Exposition mit

Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und

die Einnahme von Simvastatin am Abend führten ebenso zu einer 1,9-

fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft sollte deshalb während

der Therapie mit Simvastatin vermieden werden.

Colchicin

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurde über Myopathie und

Rhabdomyolyse unter gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und

Simvastatin berichtet. Eine engmaschige klinische Überwachung

betroffener Patienten, die diese Kombination einnehmen, wird angeraten.

Rifampicin

Da Rifampicin ein starker CYP3A4-Induktor ist,

kann es bei Patienten unter Dauertherapie mit Rifampicin (z. B. bei

Behandlung einer Tuberkulose) zu einer Verringerung der Wirksamkeit von

Simvastatin kommen.

In einer Pharmakokinetik-Studie an gesunden Freiwilligen war bei

gleichzeitiger Einnahme von Rifampicin die Fläche unter der Plasma-

Konzentrations-Kurve (AUC) für Simvastatinsäure um 93 % reduziert.

Wirkungen von Simvastatin auf die Pharmakokinetik anderer

Arzneimittel

Simvastatin übt keine inhibitorische Wirkung auf Cytochrom P450 3A4 aus.

Daher wird auch keine Wirkung von Simvastatin auf die

Plasmakonzentrationen von über CYP3A4 metabolisierten Substanzen

erwartet.

Orale Antikoagulanzien

In 2 klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die

andere mit Patienten mit Hypercholesterinämie durchgeführt wurde, führte

Simvastatin 20-40 mg/Tag zu einer moderaten Wirkungsverstärkung von

Antikoagulanzien vom Typ der Cumarin-Derivate: Die Prothrombinzeit,

angegeben in der International Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei

den Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es

wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen der INR berichtet. Daher sollte

bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit zu

Beginn einer Therapie mit Simvastatin und danach in häufigen Abständen

bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu

verhindern. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der

Prothrombinzeit anschließend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für

Patienten unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis

von Simvastatin geändert oder Simvastatin abgesetzt, sollte dieselbe

Vorgehensweise eingehalten werden. Die Therapie mit Simvastatin wurde

nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten,

die keine Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Simvastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Mit

Simvastatin wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit

schwangeren Frauen durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über

kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-

Reduktase-Inhibitoren vor. Eine Analyse bisheriger Erfahrungen mit ca. 200

Frauen, die versehentlich Simvastatin oder einen strukturverwandten HMG-

CoA-Reduktase-Inhibitor im ersten Trimenon der Schwangerschaft

eingenommen hatten, zeigte kein erhöhtes Risiko für kongenitale

Anomalien gegenüber der Gesamtpopulation. Diese Fallzahl war statistisch

ausreichend, um eine Risikoerhöhung um das 2,5-Fache oder mehr im

Vergleich zu der für eine Gesamtpopulation erwarteten Häufigkeit

ausschließen zu können.

Obwohl es keine Anzeichen dafür gibt, dass die Inzidenz kongenitaler

Anomalien bei Kindern, deren Mütter Simvastatin oder einen anderen eng

verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor eingenommen hatten, von der

in der Gesamtpopulation beobachteten abweicht, kann eine Behandlung

der Mutter mit Simvastatin beim Fetus die Spiegel von Mevalonat senken,

welches als Vorstufe der Cholesterinsynthese eine Rolle spielt. Da

Atherosklerose eine chronische Erkrankung ist, sollte eine Unterbrechung

lipidsenkender Therapien während einer Schwangerschaft im Allgemeinen

kaum Auswirkungen auf das mit der primären Hypercholesterinämie

verbundene Langzeitrisiko haben. Simvastatin darf daher nicht von Frauen

angewendet werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen

oder vermuten schwanger zu sein. Die Behandlung mit Simvastatin muss

unterbrochen werden, bis die Schwangerschaft beendet oder definitiv

ausgeschlossen ist (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder seine Metaboliten in die

menschliche Muttermilch übergehen. Da viele Arzneimittel in die

Muttermilch übergehen und aufgrund des Potenzials für schwerwiegende

unerwünschte Wirkungen bei Säuglingen darf Simvastatin von stillenden

Frauen nicht eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von

Simvastatin auf die menschliche Fertilität vor. Simvastatin zeigte in Studien

keine Auswirkungen auf die Fertilität von Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Simvastatin hat keinen oder einen zu vernachlässigbaren Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei

der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist

jedoch zu berücksichtigen, dass nach Markteinführung selten über

Schwindel berichtet wurde.

4.8

Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der nachfolgend aufgeführten unerwünschten Ereignisse,

die im Rahmen klinischer Studien und/oder nach der Markteinführung

berichtet wurden, wurden anhand einer Bewertung der Inzidenzraten in

groß angelegten, placebokontrollierten, klinischen Langzeitstudien wie HPS

und 4S mit 20.536 bzw. 4.444 Patienten zugeordnet (siehe Abschnitt 5.1).

In HPS wurden nur Myalgie und Anstiege der Serum-Transaminasen und

des CK-Wertes sowie schwerwiegende Nebenwirkungen dokumentiert. In

4S wurden alle unten aufgelisteten Ereignisse berichtet. Inzidenzraten, die

für Simvastatin in diesen Studien denen von Placebo entsprachen oder

darunter lagen, und ähnliche Spontanberichte über Ereignisse mit

möglichem Kausalzusammenhang zur Therapie wurden unter „selten“

eingeordnet.

In HPS (siehe Abschnitt 5.1) erhielten 20.536 Patienten entweder 40 mg

Simvastatin/Tag (n = 10.269) oder Placebo (n = 10.267). Das

Sicherheitsprofil der mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten war über

die mittlere Studiendauer von 5 Jahren mit dem der Placebo-Gruppe

vergleichbar. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren in

beiden Gruppen vergleichbar (Simvastatin-Gruppe 4,8 % vs. Placebo-

Gruppe 5,1 %). Myopathie trat bei weniger als 0,1 % der mit 40 mg

Simvastatin behandelten Patienten auf. Die Häufigkeit der

Transaminasenerhöhungen (auf mehr als den 3-fachen oberen Normwert;

bestätigt durch eine Wiederholung des Tests) betrug 0,21 % (n = 21) bei

den mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten und 0,09 % (n = 9) bei

den mit Placebo behandelten Patienten.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende

Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig

(≥ 1/10)

Häufig

(≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich

(≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten

(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten

(< 1/10.000)

Nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und

des Lymphsystems

Selten: Anämie

Erkrankungen des

Immunsystems

Sehr selten: Anaphylaxie

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Schlaflosigkeit

Nicht bekannt: Depression

Erkrankungen des

Nervensystems

Selten: Kopfschmerzen, Parästhesien,

Schwindel, periphere Neuropathie

Sehr selten: Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens*

Erkrankungen der Atemwege,

des Brustraums und

Mediastinums

Nicht bekannt: interstitielle Lungenkrankheit

(siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Selten: Obstipation, Bauchschmerzen, Flatulenz,

Dyspepsie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen,

Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Hepatitis/Ikterus

Sehr selten: Leberversagen mit teils tödlichem

Ausgang

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Selten: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie

Skelettmuskulatur- und

Bindegewebserkrankungen

Selten: Myopathie** (einschl. Myositis),

Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen

(siehe Abschnitt 4.4), Myalgie,

Muskelkrämpfe

Nicht bekannt: Tendinopathie, gelegentlich

bis hin zur Sehnenruptur, immunvermittelte

nekrotisierende Myopathie (IMNM)***** (siehe Abschnitt

4.4)

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Nicht bekannt: erektile Dysfunktion

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabrei-

chungsort

Selten: Asthenie, Hypersensitivitätssyndrom****

Untersuchungen

Selten: Erhöhungen der Serum-Transaminasen

(ALT, AST, γ-GT) (siehe Abschnitt 4.4 „Wirkungen auf die

Leber“), Erhöhungen der

alkalischen Phosphatase und der CK-Werte

im Serum (siehe Abschnitt 4.4)

*****

* Selten wurde nach Markteinführung im Zusammenhang mit der Einnahme

von Statinen einschließlich Simvastatin über kognitive Beeinträchtigungen

(z. B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörungen,

Verwirrung) berichtet. Diese sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und

nach Absetzen der Statine reversibel, mit unterschiedlichen Zeitspannen

bis zum Auftreten (von 1 Tag bis zu Jahren) und Abklingen (3 Wochen im

Median) der Symptome.

** Myopathie trat in einer klinischen Studie häufig bei Patienten unter 80 mg

Simvastatin pro Tag auf (1,0 %), im Vergleich zu Patienten unter 20 mg

Simvastatin pro Tag (0,02 %) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

*** In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit

einigen Statinen über eine autoimmunvermittelte nekrotisierende Myopathie

(immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen

Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche

und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der

Behandlung mit Statinen fortbestehen. Muskelbiopsien zeigen eine

nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündungen. Eine

Besserung zeigt sich unter Anwendung von Immunsuppressiva (siehe

Abschnitt 4.4).

**** Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyndrom

berichtet, das mit einem oder mehreren der folgenden Symptome

einherging: angioneurotisches Ödem, lupusähnliches Syndrom,

Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie,

Eosinophilie, Beschleunigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit, Arthritis

und Arthralgie, Urtikaria, Photosensitivität, Fieber, Hitzewallung, Dyspnoe

und Unwohlsein.

*****Erhöhungen von HbA1c und Nüchternglucosespiegel wurden im

Zusammenhang mit Statinen einschließlich Simvastatin berichtet.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

Schlafstörungen einschließlich Albträume

Störung der Sexualfunktion

Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem

Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofaktoren

(Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m

, erhöhte

Triglyzeridwerte, bestehende Hypertonie).

Kinder und Jugendliche

In einer 48-wöchigen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Jungen:

Tanner-Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der

Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit heterozygoter familiärer

Hypercholesterinämie (n = 175) war das Sicherheits- und

Verträglichkeitsprofil der mit Simvastatin behandelten Gruppe im

Allgemeinen dem Profil der Placebo-Gruppe ähnlich.

Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle

Entwicklung sind nicht bekannt. Nach einjähriger Behandlungsdauer liegen

derzeit noch keine ausreichenden Daten vor (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und

5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist

von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung

des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von

Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Einige Fälle von Überdosierung wurden bisher berichtet. Die höchste

eingenommene Dosis betrug 3,6 g. Bei keinem der Patienten kam es zu

Folgeerscheinungen. Spezifische Erfahrungen zur Behandlung einer

Überdosierung liegen nicht vor. In diesem Fall sollten symptomatische und

unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

ATC-Code: C10A A01

Wirkungsmechanismus

Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber

zur entsprechenden Betahydroxysäure hydrolysiert. Diese ist ein potenter

Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-

Reduktase). Hierbei handelt es sich um ein Enzym, das die Umwandlung

von HMG-CoA zu Mevalonat, einen frühen und

geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese des Cholesterins

katalysiert.

Sowohl bei normalen als auch bei erhöhten Ausgangswerten führt

Simvastatin zu einer Senkung des LDL-Cholesterinspiegels. LDL entsteht

aus very-low-density lipoprotein (VLDL) und wird überwiegend über

spezifische LDL-Rezeptoren abgebaut. Der LDL-senkende

Wirkmechanismus von Simvastatin beruht wahrscheinlich sowohl auf der

Abnahme der Konzentration von VLDL-Cholesterin als auch auf einer

Induktion von LDL-Rezeptoren, also sowohl auf einer verminderten

Produktion als auch auf einem verstärkten Abbau von LDL-Cholesterin. Die

Konzentration von Apolipoprotein B nimmt bei der Behandlung mit

Simvastatin ebenfalls deutlich ab. Simvastatin bewirkt zudem einen

mäßigen Anstieg des HDL-Cholesterins sowie eine Abnahme der

Triglyzeride im Plasma. Insgesamt resultiert aus diesen Veränderungen

eine Abnahme des Verhältnisses von Gesamt- zu HDL-Cholesterin und

LDL- zu HDL-Cholesterin.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Hohes Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) oder bestehende

koronare Herzkrankheit

In der Heart Protection Study (HPS) wurden die Effekte einer Therapie mit

Simvastatin an 20.536 Patienten (40-80 Jahre) mit oder ohne

Hyperlipidämie, mit koronarer Herzkrankheit, anderen

Gefäßverschlusskrankheiten oder Diabetes mellitus beurteilt. In dieser

Studie wurden über eine mittlere Studiendauer von 5 Jahren 10.269

Patienten mit 40 mg Simvastatin pro Tag und 10.267 mit Placebo

behandelt. Bei Studienbeginn hatten 6.793 (33 %) Patienten LDL-

Cholesterinwerte unter 116 mg/dl; 5.063 (25 %) hatten Werte zwischen 116

mg/dl und 135 mg/dl; und 8.680 (42 %) hatten Werte über 135 mg/dl.

Die Behandlung mit 40 mg Simvastatin/Tag reduzierte im Vergleich zu

Placebo das Gesamtmortalitätsrisiko signifikant (1.328

12,9 %

Simvastatin behandelte Patienten vs. 1.507

14,7 %

Patienten unter

Placebo; p = 0,0003), was auf einer Reduktion der KHK-Mortalität um 18 %

beruht (587

5,7 %

vs. 707

6,9 %

; p = 0,0005; absolute Risikoreduktion

1,2 %). Die Senkung der Mortalitätsrate nicht kardiovaskulärer Ursache war

nicht statistisch signifikant.

Simvastatin senkte ebenfalls das Risiko für schwere koronare Ereignisse

(kombinierter Endpunkt aus nicht letalem Myokardinfarkt oder Tod durch

KHK) um 27 % (p < 0,0001). Simvastatin reduzierte erforderliche

gefäßchirurgische Eingriffe am Herzen (einschließlich Bypass-OP oder

perkutaner transluminaler koronarer Angioplastie) um 30 % (p < 0,0001)

sowie erforderliche periphere und andere nicht koronare revaskulisierende

Eingriffe um 16 % (p = 0,006). Simvastatin senkte das Risiko für

Schlaganfälle um 25 % (p < 0,0001), was auf einer Senkung des Risikos für

ischämische Schlaganfälle um 30 % (p < 0,0001) beruht. Zusätzlich senkte

Simvastatin in der Subgruppe der Diabetiker das Risiko für die Entwicklung

makrovaskulärer Komplikationen einschließlich peripherer

revaskulisierender Eingriffe (chirurgischer Eingriff oder Angioplastie),

Amputation der unteren Extremitäten oder Geschwüre an den Beinen um

21 % (p = 0,0293). Die proportionale Risikoreduktion war für alle

Subgruppen von Patienten vergleichbar, einschließlich Patienten ohne

KHK, aber mit zerebrovaskulärer Erkrankung oder peripherer

Gefäßerkrankung, Männern und Frauen, Patienten, die jünger oder älter als

70 Jahre bei Studienbeginn waren, mit und ohne Hypertonie, und auch

besonders jene mit Ausgangswerten von LDL-Cholesterin unter 3,0 mmol/l

bei Studieneinschluss.

In der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) wurde der Effekt einer

Therapie mit Simvastatin auf die Gesamtmortalität bei 4.444 Patienten mit

KHK sowie Gesamtcholesterinausgangswerten von 212-309 mg/dl (5,5-8,0

mmol/l) untersucht. In dieser multizentrischen, randomisierten,

doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden Patienten mit Angina

pectoris oder vorangegangenem Myokardinfarkt (MI) über eine mittlere

Behandlungsdauer von 5,4 Jahren mit Diät und Standardtherapie sowie

entweder Simvastatin 20-40 mg/Tag (n = 2.221) oder Placebo (n = 2.223)

therapiert. Simvastatin senkte das Mortalitätsrisiko um 30 % (absolute

Risikoreduktion 3,3 %). Das Risiko der KHK-Mortalität wurde um 42 %

(absolute Risikoreduktion 3,5 %) reduziert. Ebenfalls verminderte

Simvastatin das Risiko, ein schwerwiegendes koronares Ereignis (KHK-

Mortalität oder im Krankenhaus bestätigter und stummer nicht tödlicher MI)

zu erleiden um 34 %. Des Weiteren reduzierte Simvastatin das Risiko für

tödliche oder nicht tödliche zerebrovaskuläre Ereignisse (Schlaganfälle und

transitorische ischämische Attacken) signifikant um 28 %. Hinsichtlich der

nicht kardiovaskulären Mortalität gab es zwischen den beiden Gruppen

keinen statistisch signifikanten Unterschied.

Die Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in

Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) verglich die Wirkung der

Behandlung von 80 mg Simvastatin mit der von 20 mg Simvastatin

(mediane Nachbeobachtung von 6,7 Jahren) auf schwere vaskuläre

Ereignisse (MVE, major vascular events, definiert als KHK mit Todesfolge,

nicht tödlicher Myokardinfarkt, koronare Revaskularisierungseingriffe, nicht

tödlicher Schlaganfall oder Schlaganfall mit Todesfolge, periphere

Revaskularisierungseingriffe) bei 12.064 Patienten mit einem

Myokardinfarkt in der Krankengeschichte. Es zeigte sich kein signifikanter

Unterschied zwischen beiden Gruppen hinsichtlich dieser Ereignisse: 20

mg Simvastatin (n = 1.553; 25,7 %) vs. 80 mg Simvastatin (n = 1.477; 24,5

%); RR 0,94, 95 % KI: 0,88 - 1,01. Der absolute Unterschied der LDL-

Cholesterinwerte zwischen beiden Gruppen betrug im Verlauf der Studie

0,35 ± 0,01 mmol/l. Das Sicherheitsprofil war ebenfalls bei beiden

Behandlungsgruppen ähnlich, mit der Ausnahme der Myopathiehäufigkeit,

die bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ca. 1,0 % und im Vergleich dazu

bei Patienten unter 20 mg Simvastatin 0,02 % betrug. Etwa die Hälfte

dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die

Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag bei jeweils ca. 0,1 %.

Primäre Hypercholesterinämie und gemischte Hypercholesterinämie

In Vergleichsstudien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von

Simvastatin an Patienten mit Hypercholesterinämie führte eine Behandlung

mit 10, 20, 40 und 80 mg pro Tag zu mittleren Senkungen von LDL-

Cholesterin um 30 %, 38 %, 41 % und 47 %. In Studien zur kombinierten

(gemischten) Hyperlipidämie führte die Behandlung mit 40 mg und 80 mg

Simvastatin zu mittleren Senkungen der Triglyzeride um 28 % bzw. 33 %

(Placebo: 2 %) und zu mittleren Anstiegen von HDL-Cholesterin um 13 %

bzw. 16 % (Placebo: 3 %).

Kinder und Jugendliche

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie erhielten 175 Patienten

(99 Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, 76 Mädchen: mindestens 1

Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren

(Durchschnittsalter 14,1 Jahre) mit heterozygoter familiärer

Hypercholesterinämie (HeFH) über einen Zeitraum von 24 Wochen

(Basisstudie) randomisiert Simvastatin oder Placebo. Voraussetzung für die

Aufnahme in die Studie waren ein LDL-Cholesterin-Ausgangswert

zwischen 160 und 400 mg/dl sowie mindestens ein Elternteil mit einem

LDL-Cholesterinwert >189 mg/l. Die Dosierung von Simvastatin (täglich als

Einzeldosis am Abend) betrug in den ersten 8 Wochen 10 mg, in den

nächsten 8 Wochen 20 mg und danach 40 mg. In einer 24-wöchigen

Studienerweiterung wurden 144 Patienten zur Fortsetzung der Therapie

ausgewählt. Diese erhielten 40 mg Simvastatin oder Placebo.

Simvastatin verringerte die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin,

Triglyzeriden und Apo B signifikant. Die Ergebnisse der Studienerweiterung

nach der 48. Woche waren vergleichbar mit den Ergebnissen der

Basisstudie. Nach 24-wöchiger Behandlung lag der mittlere LDL-

Cholesterinwert in der Gruppe, die Simvastatin in einer Dosis von 40 mg

erhielt, bei 124,9 mg/dl (Schwankungsbereich: 64,0-289,0 mg/dl), im

Vergleich dazu in der Placebo-Gruppe bei 207,8 mg/dl

(Schwankungsbereich: 128,0-334,0 mg/dl).

Nach 24-wöchiger Behandlung mit Simvastatin (mit im 8-wöchigen Abstand

ansteigenden Dosierungen von 10, 20 und 40 mg pro Tag) führte die

Einnahme von Simvastatin zu einer Senkung des mittleren LDL-

Cholesterinwertes um 36,8 % (Placebo: 1,1 % Anstieg im Vergleich zum

Ausgangswert), des Apo B um 32,4 % (Placebo: 0,5 %) und der mittleren

Triglyzeridwerte um 7,9 % (Placebo: 3,2 %) sowie zu einer Erhöhung der

HDL-Cholesterinwerte um 8,3 % (Placebo: 3,6 %). Die positiven

Langzeitauswirkungen von Simvastatin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei

Kindern mit HeFH sind nicht bekannt.

Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 40 mg pro Tag bei

Kindern mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden nicht

untersucht. Es liegen auch keine Daten zur Langzeitwirkung der

Simvastatin-Therapie im Kindesalter auf die Reduzierung von Morbidität

und Mortalität im Erwachsenenalter vor.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Simvastatin, ein inaktives Lacton, wird in vivo schnell zur entsprechenden

Betahydroxysäure, einem potenten Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase,

hydrolysiert. Die Hydrolyse findet vor allem in der Leber statt; im

menschlichen Plasma verläuft sie sehr langsam.

Die Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften wurde an

Erwachsenen durchgeführt. Für Kinder und Jugendliche liegen keine

pharmakokinetischen Daten vor.

Resorption

Beim Menschen wird Simvastatin gut resorbiert und unterliegt einem

ausgeprägten First-Pass-Effekt in der Leber – abhängig vom Blutfluss in

der Leber. Die Leber ist der primäre Wirkort der aktiven Form. Die

Verfügbarkeit der Betahydroxysäure nach einer oralen Simvastatin-Dosis

betrug im systemischen Kreislauf weniger als 5 % der Dosis. Die maximale

Plasmakonzentration der aktiven Inhibitoren tritt ca. 1-2 Stunden nach der

Gabe von Simvastatin auf. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat

keinen Einfluss auf die Resorption.

Die Pharmakokinetik bei einmaliger und mehrfacher Gabe von Simvastatin

zeigte, dass die wiederholte Verabreichung des Arzneimittels nicht zu einer

Akkumulation führt.

Verteilung

Simvastatin und sein aktiver Metabolit sind beim Menschen zu mehr als 95

% an Plasmaproteine gebunden.

Elimination

Simvastatin ist ein Substrat von CYP3A4 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Die im menschlichen Plasma vorhandenen Hauptmetaboliten von

Simvastatin umfassen die Betahydroxysäure sowie 4 weitere wirksame

Metaboliten. Nach oraler Gabe radioaktiv markierten Simvastatins an

Probanden wurden innerhalb von 96 Stunden 13 % der Radioaktivität im

Urin und 60 % in den Fäzes wiedergefunden. Letztere Menge steht sowohl

für resorbierte Anteile, die über die Galle ausgeschieden werden, als auch

für nicht resorbierte Substanz. Nach intravenöser Injektion des

Betahydroxysäure-Metaboliten betrug seine Halbwertszeit ca. 1,9 Stunden;

nur durchschnittlich 0,3 % der i.v.-Dosis wurden im Urin als Inhibitoren

ausgeschieden.

Simvastatinsäure wird durch den Transporter OATP1B1 aktiv in die

Hepatozyten aufgenommen.

Simvastatin ist ein Substrat des BCRP-Efflux-Transporters.

Besondere Patientengruppen

SLCO1B1-Polymorphismus

Träger des c.521T>C-Allels des SLC01B1-Gens haben eine niedrigere

OAT1B1-Aktivität. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit (AUC) des

wichtigsten aktiven Metaboliten, Simvastatinsäure, beträgt 120 % bei

heterozygoten Trägern (CT) des C-Allels und 221 % bei homozygoten

Trägern (CC), bezogen auf die von Patienten mit dem häufigsten Genotyp

(TT). Das C-Allel hat eine Häufigkeit von 18 % in der europäischen

Bevölkerung. Bei Patienten mit SLCO1B1-Polymorphismus besteht ein

Risiko für eine verstärkte Exposition von Simvastatinsäure, welche zu

einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Tierstudien zu Pharmakodynamik, Toxizität

bei wiederholt verabreichten Dosen, Genotoxizität und Kanzerogenität

lassen sich keine Risiken für den Patienten ableiten, die nicht aufgrund des

pharmakologischen Mechanismus zu erwarten wären. In den höchsten von

Ratten und Kaninchen vertragenen Dosen rief Simvastatin keine fetalen

Missbildungen hervor und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität,

Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Simvastatin - 1 A Pharma 5 mg/- 10 mg/- 30 mg/- 60 mg/- 80 mg

Filmtabletten

Ascorbinsäure

Butylhydroxyanisol (Ph.Eur.)

mikrokristalline Cellulose

Citronensäure-Monohydrat

vorverkleisterte Stärke (Mais)

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Simvastatin - 1 A Pharma 20 mg/- 40 mg Filmtabletten

Butylhydroxyanisol (Ph.Eur.)

mikrokristalline Cellulose

Citronensäure-Monohydrat

vorverkleisterte Stärke (Mais)

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Hypromellose

Talkum

Titandioxid (E 171)

zusätzlich für Simvastatin - 1 A Pharma 5 mg Filmtabletten

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)

zusätzlich für Simvastatin - 1 A Pharma 10 mg/- 20 mg Filmtabletten

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)

zusätzlich für Simvastatin - 1 A Pharma 40 mg Filmtabletten

Eisen(III)-oxid (E 172)

zusätzlich für Simvastatin - 1 A Pharma 60 mg Filmtabletten

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E 132)

zusätzlich für Simvastatin - 1 A Pharma 80 mg Filmtabletten

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E 132)

Chinolingelb-Aluminiumsalz (E 104)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Simvastatin - 1 A Pharma 5 mg/- 10 mg/- 20 mg/- 30 mg/- 40 mg

Filmtabletten

3 Jahre

Simvastatin - 1 A Pharma 60 mg/- 80 mg Filmtabletten

2 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern. Die Blister im Umkarton aufbewahren, um den

Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5

Art und Inhalt der Behältnisse

Blister (Alu/PVC)

Packungsgrößen: 30, 50, 60, 70, 80, 90, 100 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr

gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige

Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen

für die Beseitigung.

7.

INHABER DER ZULASSUNGEN

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

82041 Oberhaching

Telefon: 089/6138825-0

Telefax: 089/6138825-65

E-Mail: medwiss@1apharma.com

8.

ZULASSUNGSNUMMERN

Simvastatin – 1 A Pharma 5 mg Filmtabletten:

52556.00.00

Simvastatin – 1 A Pharma 10 mg Filmtabletten:

52556.01.00

Simvastatin – 1 A Pharma 20 mg Filmtabletten:

52556.02.00

Simvastatin – 1 A Pharma 30 mg Filmtabletten:

52556.03.00

Simvastatin – 1 A Pharma 40 mg Filmtabletten:

52556.04.00

Simvastatin – 1 A Pharma 60 mg Filmtabletten:

62540.00.00

Simvastatin – 1 A Pharma 80 mg Filmtabletten:

60893.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNGEN

Datum der Erteilung der Zulassungen

Simvastatin – 1 A Pharma 5 mg Filmtabletten:

24.05.2002

Simvastatin – 1 A Pharma 10 mg Filmtabletten:

24.05.2002

Simvastatin – 1 A Pharma 20 mg Filmtabletten:

24.05.2002

Simvastatin – 1 A Pharma 30 mg Filmtabletten:

24.05.2002

Simvastatin – 1 A Pharma 40 mg Filmtabletten:

24.05.2002

Simvastatin – 1 A Pharma 60 mg Filmtabletten:

08.07.2005

Simvastatin – 1 A Pharma 80 mg Filmtabletten:

01.12.2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen

08. Juli 2008

10.

STAND DER INFORMATION

Mai 2018

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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