Simvalip 80 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Simvastatin
Verfügbar ab:
Mibe GmbH Arzneimittel
INN (Internationale Bezeichnung):
simvastatin
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Simvastatin 80.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
67934.00.00

Dokumenten

Packungsbeilage Packungsbeilage - Englisch

Seite 1

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Simvalip

®

80 mg Filmtabletten

Simvastatin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie

Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Simvalip 80 mg und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Simvalip 80 mg beachten?

Wie ist Simvalip 80 mg einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Simvalip 80 mg aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Simvalip 80 mg und wofür wird es angewendet?

Simvalip ist ein Arzneimittel zur Senkung erhöhter Cholesterinwerte.

Simvalip enthält den Wirkstoff Simvastatin. Simvalip senkt das Gesamtcholesterin, die Werte von

„schlechtem“ LDL-Cholesterin und weiteren Fetten, den sog. Triglyzeriden, im Blut. Außerdem er-

höht Simvalip die Werte von „gutem“ HDL-Cholesterin. Simvalip gehört zu der Klasse der als „Stati-

ne“ bezeichneten Arzneimittel, welche die körpereigene Cholesterinproduktion in der Leber hemmen.

Cholesterin ist eine von verschiedenen Fettarten im Blut. Ihr Gesamtcholesterin besteht hauptsächlich

aus LDL- und HDL-Cholesterin.

LDL-Cholesterin wird häufig als „schlechtes“ Cholesterin bezeichnet, da es sich in den Gefäßwänden

von Adern (Arterien) ansammeln kann und dort Beläge (sogenannte Plaques) bildet. Diese Plaques

können letztendlich zu einer Verengung der Arterien führen. Diese Verengung kann zu einer Durch-

blutungsstörung bis hin zum Gefäßverschluss von lebenswichtigen Organen wie Herz oder Gehirn

führen. Ein Gefäßverschluss kann einen Herzinfarkt oder Schlaganfall auslösen.

HDL-Cholesterin wird häufig als „gutes“ Cholesterin bezeichnet, da es dazu beiträgt, dass sich

„schlechtes“ Cholesterin nicht in den Arterien ansammeln kann, und Herzerkrankungen vorbeugt.

Triglyzeride sind andere Blutfette, die ebenfalls Ihr Risiko für Herzerkrankungen erhöhen können.

Sie sollten Ihre cholesterinsenkende Diät während der Behandlung fortsetzen.

Simvalip wird zusätzlich zu einer cholesterinsenkenden Diät eingenommen, wenn Sie

erhöhte Cholesterinwerte im Blut (primäre Hypercholesterinämie) oder erhöhte Fettwerte im

Blut (gemischte Hyperlipidämie) haben,

an einer Erbkrankheit (homozygote familiäre Hypercholesterinämie) leiden, welche zu erhöhten

Cholesterinwerten im Blut führt. Sie erhalten evtl. weitere Behandlungen.

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eine Herz-Kreislauf-Erkrankung (KHK - koronare Herzkrankheit) oder ein hohes Risiko für

eine Herz-Kreislauf-Erkrankung haben (weil Sie an Zuckerkrankheit leiden, schon einmal einen

Schlaganfall hatten oder eine andere Gefäßkrankheit haben). Simvalip kann lebensverlängernd

wirken, indem es das Risiko für Herz-Kreislauf-Komplikationen vermindert, ungeachtet der

Höhe Ihrer Cholesterinwerte im Blut.

Meistens spürt man keine unmittelbaren Auswirkungen hoher Cholesterinwerte. Ihr Arzt kann die

Cholesterinwerte mit einem einfachen Bluttest messen. Gehen Sie regelmäßig zum Arzt, behalten Sie

Ihre Cholesterinwerte im Auge und besprechen Sie die Behandlungsziele mit Ihrem Arzt.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Simvalip 80 mg beachten?

Simvalip darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Simvastatin oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind

wenn Sie gegenwärtig an einer Lebererkrankung leiden

wenn Sie schwanger sind oder stillen

wenn Sie eines oder mehrere der folgenden Arzneimittel zeitgleich mit Simvalip einnehmen:

Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen mit den Wirkstoffen Itraconazol, Ke-

toconazol, Posaconazol oder Voriconazol

Antibiotika zur Behandlung von Infektionen mit den Wirkstoffen Erythromycin, Cla-

rithromycin oder Telithromycin

Arzneimittel zur Behandlung der Immunschwäche AIDS aus der Wirkstoffklasse der HIV-

Protease-Hemmer mit Wirkstoffen wie z. B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquina-

Arzneimittel zur Behandlung von Hepatitis-C-Virusinfektionen mit den Wirkstoffen

Boceprevir oder Telaprevir

Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen mit dem Wirkstoff Nefazodon

Arzneimittel, die den Wirkstoff Cobicistat enthalten

Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin mit dem Wirkstoff Gemfibrozil

Arzneimittel zur Unterdrückung des Immunsystems (Immunsuppressiva) mit dem Wirk-

stoff Ciclosporin, welche oft nach Organverpflanzungen (Organtransplantationen) einge-

setzt werden

Arzneimittel zur Behandlung von Wucherungen der Gebärmutterschleimhaut außerhalb der

Gebärmutter (Endometriose) mit dem Wirkstoff Danazol (ein synthetisches Hormon).

wenn Sie Arzneimittel zur Behandlung von bakteriellen Infektionen mit dem Wirkstoff Fusidin-

säure einnehmen oder in den letzten 7 Tagen eingenommen haben oder Ihnen solche Arzneimit-

tel gegeben wurden.

Nehmen Sie nicht mehr als 40 mg Simvalip ein, wenn Sie Arzneimittel mit dem Wirkstoff Lomitapid

(zur Behandlung einer schweren und seltenen erblich bedingten Cholesterinstoffwechselerkrankung)

einnehmen.

Fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie sich nicht sicher sind, ob eines Ihrer Arzneimittel zu dieser Liste ge-

hört.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Simvalip einnehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt:

über alle Ihre gesundheitlichen Probleme und über Allergien.

wenn Sie in erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen.

wenn Sie eine Lebererkrankung in Ihrer Krankengeschichte haben. Simvalip ist möglicherweise

nicht für Sie geeignet.

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wenn Ihnen eine Operation bevorsteht, denn es kann erforderlich sein, die Behandlung mit Sim-

valip zeitweise zu unterbrechen.

wenn Sie asiatischer Abstammung sind, da für Sie eine andere Dosis geeignet sein könnte.

Ihr Arzt sollte Ihre Blutwerte vor Beginn der Behandlung untersuchen, aber auch während Sie Simva-

lip einnehmen, um Ihre Leberfunktion zu überprüfen, sofern Sie Anzeichen von Leberproblemen ha-

ben.

Ihr Arzt wird eventuell Ihre Blutwerte auch während der Behandlung bestimmen, um Ihre Leberfunk-

tion weiterhin zu überwachen.

Während der Behandlung mit Simvalip wird Ihr Arzt Sie engmaschig überwachen, wenn Sie eine

Blutzuckererkrankung (Diabetes mellitus)

haben oder das Risiko besteht, dass Sie eine Blutzucker-

erkrankung entwickeln. Das Risiko, eine Blutzuckererkrankung zu entwickeln, besteht, wenn Sie er-

höhte Blutzucker- und Blutfettwerte haben, übergewichtig sind und einen hohen Blutdruck haben.

Sprechen Sie vor der Behandlung mit Simvalip mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie an

schwerwiegenden Atemproblemen leiden.

Wenn Sie unklare Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche der Muskulatur bemer-

ken, wenden Sie sich bitte unverzüglich an Ihren Arzt. Dies ist erforderlich, da Erkrankungen

der Muskulatur in seltenen Fällen schwerwiegend sein können, was bis zu einem Zerfall von

Skelettmuskelzellen mit nachfolgendem Nierenversagen führen kann; dabei kam es auch sehr

selten zu Todesfällen.

Das Risiko für einen Zerfall von Skelettmuskelzellen erhöht sich mit steigender Dosis von Simva-

statin, insbesondere bei der 80 mg-Dosierung. Darüber hinaus besteht dieses erhöhte Risiko bei

Patienten:

die in erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen

mit Nierenfunktionsstörungen

mit Schilddrüsenerkrankungen

ab 65 Jahren

weiblichen Geschlechts

die bereits einmal eine Muskelerkrankung unter Behandlung mit cholesterinsenkenden Arznei-

mitteln, die man als Statine bezeichnet, oder unter Fibraten hatten

mit einer erblichen Muskelerkrankung oder mit einer erblichen Muskelerkrankung in der Fami-

lie.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn eine oder mehrere der genannten Erkrankungen bzw.

Umstände auf Sie zutreffen.

Informieren Sie ebenfalls Ihren Arzt oder Apotheker, wenn bei Ihnen anhaltende Muskelschwäche

auftritt. Zur Diagnose und Behandlung dieses Zustands sind möglicherweise weitere Untersuchungen

und Arzneimittel notwendig.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin wurden bei 10- bis 17-jährigen Jungen sowie bei

Mädchen untersucht, deren erste Regelblutung (Menstruation) mindestens 1 Jahr zurücklag (siehe

Abschnitt 3).

Simvastatin wurde nicht bei Kindern unter 10 Jahren untersucht. Weitere Auskünfte hierzu erteilt

Ihnen Ihr Arzt.

Einnahme von Simvalip zusammen mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eines oder mehrere der folgenden Arzneimittel einnehmen

oder anwenden, denn die Einnahme von Simvalip mit diesen Arzneimitteln kann das Risiko für

Erkrankungen der Muskulatur erhöhen (einige dieser Arzneimittel wurden bereits oben unter ‚Simva-

lip darf nicht eingenommen werden‘ aufgezählt).

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Arzneimittel zur Unterdrückung des Immunsystems (Immunsuppressiva), mit dem Wirkstoff

Ciclosporin, welche oft nach Organverpflanzungen (Organtransplantationen) eingesetzt werden

Arzneimittel zur Behandlung von Wucherungen der Gebärmutterschleimhaut außerhalb der Ge-

bärmutter (Endometriose) mit dem Wirkstoff Danazol (ein synthetisches Hormon)

Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen mit Wirkstoffen wie Itraconazol, Ketocona-

zol, Fluconazol, Posaconazol oder Voriconazol

Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin mit Wirkstoffen aus der Klasse der Fibrate wie Gem-

fibrozil und Bezafibrat

Arzneimittel zur Behandlung von bakteriellen Infektionen mit den Wirkstoffen Erythromycin,

Clarithromycin, Telithromycin oder Fusidinsäure. Nehmen Sie Fusidinsäure nicht zusammen

mit diesem Arzneimittel ein. Siehe auch Abschnitt 4 dieser Packungsbeilage.

Arzneimittel zur Behandlung der Immunschwäche AIDS aus der Wirkstoffklasse der HIV-

Protease-Hemmer mit Wirkstoffen wie z.B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir

Arzneimittel zur Behandlung von Hepatitis-C-Virusinfektionen mit den Wirkstoffen Boceprevir

oder Telaprevir

Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen mit dem Wirkstoff Nefazodon

Arzneimittel mit dem Wirkstoff Cobicistat

Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen mit dem Wirkstoff Amiodaron

Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck, Schmerzen im Brustkorb bei Herzkrankheit

oder von anderen Herzerkrankungen mit den Wirkstoffen Verapamil, Diltiazem oder Amlodipin

Arzneimittel zur Behandlung einer schweren und seltenen, erblich bedingten Cholesterinstoff-

wechselerkrankung mit dem Wirkstoff Lomitapid

Arzneimittel zur Behandlung von Gicht mit dem Wirkstoff Colchicin.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere

Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt insbesondere, wenn Sie eines oder mehrere der folgenden

Arzneimittel einnehmen oder anwenden:

Arzneimittel zur Hemmung der Blutgerinnung mit Wirkstoffen wie Warfarin, Phenprocoumon

oder Acenocoumarol (Antikoagulanzien)

ein weiteres Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin aus der Gruppe der Fibrate mit dem

Wirkstoff Fenofibrat

ein weiteres Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin mit dem Wirkstoff Niacin

Arzneimittel zur Behandlung von Tuberkulose mit dem Wirkstoff Rifampicin.

Teilen Sie ebenfalls Ihren behandelnden Ärzten bei der Verschreibung eines neuen Arzneimittels mit,

dass Sie Simvalip einnehmen.

Einnahme von Simvalip zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Grapefruitsaft enthält einen oder mehrere Bestandteile, welche die Verstoffwechselung einiger Arz-

neimittel, einschließlich Simvalip, verändern. Sie sollten den Genuss von Grapefruitsaft vermeiden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Sie dürfen Simvalip nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind, vermuten, schwanger zu sein oder

beabsichtigen, schwanger zu werden. Wenn Sie während der Behandlung mit Simvalip schwanger

werden, unterbrechen Sie die Behandlung sofort und teilen Sie dies Ihrem Arzt mit.

Stillzeit

Sie dürfen Simvalip nicht einnehmen, wenn Sie stillen, da nicht bekannt ist, ob das Arzneimittel in die

Muttermilch übergeht.

Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

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Simvalip hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass manchen Personen

nach der Einnahme von Simvalip schwindlig wird. In diesen Fällen sollten Sie erst dann wieder ein

Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, wenn Sie sich wieder besser fühlen.

Simvalip enthält Lactose

Bitte nehmen Sie Simvalip daher erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist,

dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

3.

Wie ist Simvalip 80 mg einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Während der Behandlung mit Simvalip sollten Sie eine geeignete cholesterinsenkende Diät einhalten.

Dosierung

Die Dosis beträgt zwischen 5 mg und 80 mg Simvastatin 1-mal täglich zum Einnehmen.

Erwachsene

Die übliche Dosis beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg Simvastatin pro Tag oder 20 mg Simvas-

tatin pro Tag oder in einigen Fällen auch 40 mg Simvastatin pro Tag. Ihr Arzt kann die Dosis nach

mindestens 4 Wochen bis auf eine Höchstdosis von 80 mg Simvastatin pro Tag erhöhen.

Nehmen Sie nicht mehr als 80 mg Simvastatin pro Tag ein.

Ihr Arzt kann auch niedrigere Dosierungen verordnen, insbesondere wenn Sie bestimmte Arzneimittel

der oben angeführten Liste (siehe Abschnitt 2. ‚Einnahme von Simvalip zusammen mit anderen Arz-

neimitteln‘) einnehmen oder wenn Sie an Erkrankungen der Nieren leiden.

Die Dosis von 80 mg Simvastatin wird nur für erwachsene Patienten mit stark erhöhten Cholesterin-

werten und hohem Risiko für Komplikationen im Zusammenhang mit einer Herzerkrankung empfoh-

len, die ihre Cholesterin-Zielwerte mit einer niedrigeren Dosis nicht erreicht haben.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die empfohlene Dosis für Kinder (10–17 Jahre) beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg Simvastatin

pro Tag als Einzeldosis am Abend. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg Simvastatin pro Tag.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Nehmen Sie die Tablette am Abend ein. Die Einnahme kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme

erfolgen.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Wenn Ihnen Ihr Arzt Simvalip zur Einnahme mit einem weiteren Cholesterinsenker mit dem Wirkstoff

Colestyramin oder mit anderen Arzneimitteln, die Anionenaustauscher enthalten, verordnet hat, neh-

men Sie Simvalip mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach dem Anionenaustau-

scher ein.

Nicht alle empfohlenen Dosierungen können mit Simvalip 80 mg erreicht werden, hierzu stehen ande-

re Simvastatin-Produkte mit niedrigerer Stärke als 80 mg zur Verfügung.

Dauer der Anwendung

Nehmen Sie Simvalip so lange, wie vom Arzt verordnet, ein.

Wenn Sie eine größere Menge von Simvalip eingenommen haben als Sie sollten

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Wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie die Einnahme von Simvalip vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben, son-

dern

setzen

Behandlung

nächsten Tag

gewohnten

Zeit

Einnahme

verordneten Dosis fort.

Wenn Sie die Einnahme von Simvalip abbrechen

Besprechen Sie das weitere Vorgehen mit Ihrem Arzt oder Apotheker, denn Ihre Cholesterinwerte

können wieder ansteigen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Wenn eine der folgenden selten auftretenden (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

schwerwiegenden Nebenwirkungen auftritt, nehmen Sie dieses Arzneimittel nicht weiter ein,

sondern wenden Sie sich umgehend an einen Arzt oder begeben Sie sich in die Notaufnahme des

nächstgelegenen Krankenhauses.

Erkrankung der Muskulatur mit Schmerzen, Empfindlichkeit, Schwäche oder Muskelkrämpfen.

Erkrankungen der Muskulatur können in seltenen Fällen schwerwiegend sein, was bis zu einem

Zerfall von Skelettmuskelzellen mit nachfolgendem Nierenversagen führen kann; dabei kam es

auch sehr selten zu Todesfällen.

Überempfindlichkeits- (allergische) Reaktionen mit:

Schwellungen von Gesicht, Zunge und Rachen, die Probleme beim Atmen oder

Schlucken verursachen können

schweren Muskelschmerzen, gewöhnlich in den Schultern und im Beckenbereich

Ausschlag mit Schwäche der Gliedmaßen und der Nackenmuskulatur

Gelenkschmerzen oder -entzündung (Polymyalgia rheumatica)

Entzündung der Blutgefäße (Vaskulitis)

ungewöhnlichen blauen Flecken, Ausschlägen und Schwellungen der Haut

(Dermatomyositis), Hautausschlag mit juckenden Quaddeln (Nesselsucht),

Lichtempfindlichkeit der Haut, Fieber, Hitzewallung

Atemnot (Dyspnoe) und Unwohlsein

Krankheitsbild mit Hautausschlag, Gelenkerkrankungen und Veränderungen des

Blutbildes (Lupus-ähnlichem Krankheitsbild)

Leberentzündung oder Gelbsucht mit den folgenden Beschwerden: Gelbfärbung von Haut und

Augen, Juckreiz, dunkler Urin oder heller Stuhl, Müdigkeits- oder Schwächegefühl,

Appetitlosigkeit, Leberversagen (sehr selten)

Entzündung der Bauchspeicheldrüse, oft in Verbindung mit starken Bauchschmerzen.

Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

erniedrigte Anzahl der roten Blutkörperchen (Blutarmut oder Anämie)

taubes Gefühl oder Schwäche in den Armen und Beinen

Kopfschmerzen, Missempfindungen, Schwindel

Verdauungsstörungen (Bauchschmerzen, Verstopfung, Blähungen, Verdauungsbeschwerden,

Durchfall, Übelkeit, Erbrechen)

Hautausschlag, Juckreiz, Haarausfall

Schwäche

Gedächtnisverlust, Verwirrung.

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Sehr selten (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen)

Schlaflosigkeit

Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens.

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erektionsstörung

Depression

Entzündung der Lungen, die Atemprobleme, einschließlich lange andauernden Husten

und/oder Kurzatmigkeit oder Fieber, verursacht

Sehnenerkrankung, manchmal bis hin zu einem Sehnenriss.

Mögliche Nebenwirkungen, die bei einigen Statinen (Arzneimittel des gleichen Typs) berichtet wur-

den:

Schlafstörungen, einschließlich Albträume

Störungen der Sexualfunktion

Blutzuckererkrankung (Diabetes mellitus): Das Risiko für die Entwicklung einer Blutzuckerer-

krankung wird größer, wenn Sie erhöhte Blutzucker-und Blutfettwerte haben, übergewichtig

sind und einen hohen Blutdruck haben. Ihr Arzt wird Sie während der Behandlung mit Simvalip

überwachen.

Muskelschmerzen,

Muskelempfindlichkeit

Druckschmerz)

oder

anhaltende

Muskel-

schwäche, mit Beschwerden, die auch nach Absetzen von Simvalip nicht abklingen (Häufigkeit

unbekannt).

Laborwerte

Es wurden Erhöhungen einiger Leberwerte und erhöhte Werte eines Muskelenzyms (Kreatinphospho-

kinase) festgestellt.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,

Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de an-

zeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Simvalip 80 mg aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Nicht über 30°C lagern.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der Durchdrückpackung nach „Ver-

wendbar bis:“ bzw. „Verw. bis:“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum

bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu

entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

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Was Simvalip 80 mg enthält

Der Wirkstoff ist: Simvastatin.

Eine Filmtablette enthält 80 mg Simvastatin.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulo

(E460),

vorverkleisterte

Stärke

(Mais), Butylhydroxyanisol (E320), Ascorbinsäure (E300), Citronen-

säure (E330), hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Talkum (E553b), Magne-

siumstearat (E470b).

Filmüberzug:

Hypromellose (E464), Eisen(III)-oxid (E172), Triethylcitrat (E1505), Titandi-

oxid (E171), Talkum (E553b), Povidon K 30,

Wie Simvalip 80 mg aussieht und Inhalt der Packung

Simvalip 80 mg sind kräftig pink-farbene, längliche Filmtabletten mit einer einseitigen Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Simvalip ist in Packungen mit 10, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 98 oder 100 Filmtabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

mibe GmbH Arzneimittel

Münchener Straße 15

06796 Brehna

Tel.: 034954/247-0

Fax: 034954/247-100

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Deutschland

Simvalip 80 mg Filmtabletten

Niederlande

Simvalip 80 mg filmomhulde tabletten

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im August 2015.

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FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Simvalip

80 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Filmtablette enthält 80 mg Simvastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 525,84 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Kräftig pink-farbene, oblonge Filmtabletten mit einseitiger Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

Zur Behandlung der primären oder gemischten Hyperlipidämie begleitend zur Diät, wenn Diät und

andere nicht-pharmakologische Maßnahmen (z. B. körperliches Training und Gewichtsabnahme) al-

lein nicht ausreichen.

Zur Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie (HoFH). Simvalip wird begleitend zu

Diät und anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL [low density lipoprotein]-Apherese) angewandt

oder wenn solche Maßnahmen nicht geeignet sind.

Kardiovaskuläre Prävention

Zur Senkung kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität bei Patienten mit manifester atheroskleroti-

scher Herzerkrankung oder Diabetes mellitus, deren Cholesterinwerte normal oder erhöht sind. Beglei-

tend zur Korrektur anderer Risikofaktoren und kardioprotektiver Therapie (siehe Abschnitt 5.1).

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Der Dosierungsbereich ist 5 mg - 80 mg Simvastatin pro Tag, oral als Einzeldosis am Abend. Dosisan-

passungen - falls erforderlich - sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden, bis

zu einem Maximum von 80 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend. Die 80 mg-Dosis

wird nur für Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und mit hohem Risiko für kardiovaskuläre

Komplikationen empfohlen, die ihr Behandlungsziel mit einer niedrigeren Dosis nicht erreicht haben, und

wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die potenziellen Risiken überwiegt (siehe Ab-

schnitte 4.4 und 5.1).

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Hypercholesterinämie

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die er auch während der Therapie mit Sim-

valip

fortsetzen sollte. Die übliche Anfangsdosis beträgt 10 mg - 20 mg Simvastatin einmal täglich als

Einzeldosis am Abend. Patienten, deren LDL-Cholesterin stark gesenkt werden soll (mehr als 45 %),

können mit einer Dosis von 20 mg - 40 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend begin-

nen. Dosisanpassungen - falls erforderlich - sollten wie oben beschrieben durchgeführt werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Basierend auf den Ergebnissen einer kontrollierten klinischen Studie beträgt die empfohlene Anfangs-

dosis 40 mg Simvastatin einmal täglich am Abend eingenommen. Simvastatin sollte bei diesen Patienten

begleitend zu anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese) angewendet werden oder auch

unabhängig davon, wenn solche Maßnahmen nicht zur Verfügung stehen.

Bei Patienten, die gleichzeitig Lomitapid und Simvalip einnehmen, darf eine Dosis von 40 mg

Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Kardiovaskuläre Prävention

Die übliche Dosis von Simvalip für Patienten mit hohem Risiko für eine koronare Herzerkrankung (KHK,

mit oder ohne Hyperlipidämie) beträgt 20 mg - 40 mg Simvastatin pro Tag als Einzeldosis am Abend. Die

medikamentöse Therapie kann gleichzeitig mit Diät und körperlichem Training begonnen werden. Do-

sisanpassungen - falls erforderlich - sollten wie oben beschrieben durchgeführt werden.

Gemeinsame Gabe mit anderen Arzneimitteln

Simvalip

ist allein oder zusammen mit Anionenaustauschern wirksam. Die Einnahme von Simvalip sollte

mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines Anionenaustauschers

erfolgen.

Bei Patienten, die Simvalip gleichzeitig mit Fibraten mit Ausnahme von Gemfibrozil (siehe Abschnitt

4.3) oder Fenofibrat einnehmen, sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten

werden. Bei Patienten, die Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem gleichzeitig mit Simvalip

einnehmen, sollte eine Dosis von 20 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitte

4.4 und 4.5).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Für Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion ist in der Regel keine Dosisanpassung er-

forderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 30

ml/min) sollten Dosen über 10 mg pro Tag sorgfältig erwogen und, falls erforderlich, mit Vorsicht ver-

ordnet werden.

Ältere Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche (10-17 Jahre)

Die übliche empfohlene Dosis bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II und darüber,

Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche, im Alter zwischen 10 und 17 Jahren) mit heterozygoter

familiärer Hypercholesterinämie beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg pro Tag als Einzeldosis am

Abend. Kinder und Jugendliche sollten vor Beginn der Therapie mit Simvastatin eine cholesterinsenkende

Diät einhalten, die auch während der Therapie mit Simvastatin fortgesetzt werden sollte.

Der empfohlene Dosierungsbereich liegt bei 10 mg - 40 mg Simvastatin pro Tag; die empfohlene Höchst-

dosis beträgt 40 mg pro Tag. Die jeweilige Dosis ist individuell gemäß den Empfehlungen zur Behand-

lung von Kindern dem jeweiligen empfohlenen Therapieziel anzupassen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden.

Die Erfahrung mit Simvastatin bei Kindern im vorpubertären Alter ist begrenzt.

Art der Anwendung

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Simvalip-Filmtabletten werden unzerkaut und mit reichlich Flüssigkeit (ca. 1 Glas Wasser) eingenom-

men. Simvalip-Filmtabletten können als Einzeldosis am Abend eingenommen werden.

Die Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

Aktive Lebererkrankung oder unklare andauernde Erhöhung der Serum-Transaminasen.

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC min-

destens um ca. das 5-Fache erhöhen) (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol,

HIV-Protease-Inhibitoren [z.B. Nelfinavir], Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin,

Telithromycin, Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten) (siehe Abschnitte 4.4 und

4.5)

Gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Ciclosporin oder Danazol (siehe Abschnitte 4.4 und

4.5)

Gleichzeitige Anwendung von Lomitapid und Simvalip in Dosen von mehr als 40 mg bei Patienten

mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myopathie/Rhabdomyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ruft Simvastatin gelegentlich eine Myopathie hervor, die

sich in Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche verbunden mit Erhöhungen der Kreatinkinase

(CK) über das 10-Fache des oberen Normwertes äußert. Bisweilen manifestiert sich die Myopathie als

Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie, sehr selten mit töd-

lichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im

Plasma erhöht.

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse ist wie für andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

dosisabhängig. In einer Datenbank für klinische Studien wurden 41.413 Patienten erfasst, die mit Simvas-

tatin behandelt wurden, darunter 24.747 (ca. 60 %) in Studien mit einer medianen Beobachtungsdauer

von mindestens 4 Jahren. Die Myopathiehäufigkeit lag annähernd bei 0,03 % unter 20 mg, bei 0,08 %

unter 40 mg und bei 0,61 % unter 80 mg Simvastatin pro Tag. In diesen Studien wurden die Patienten

sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie erhielten Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Vorgeschichte 80 mg

Simvastatin pro Tag (mittlere Beobachtungsdauer 6,7 Jahre). Die Myopathiehäufigkeit lag bei ca. 1,0 %

im Vergleich zu 0,02 % bei Patienten unter 20 mg pro Tag. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereig-

nete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag jeweils bei

ca. 0,1 % (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Das Myopathierisiko ist für Patienten unter 80 mg Simvastatin-Tagesdosierung im Vergleich zu anderen

Statin-basierten Therapien mit ähnlicher LDL-senkender Wirksamkeit größer. Demzufolge sollte die 80-

mg-Simvastatin-Tagesdosierung nur Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und mit hohem Risiko

für kardiovaskuläre Komplikationen gegeben werden, die ihr Behandlungsziel mit niedrigeren Dosierun-

gen nicht erreicht haben, und wenn der zu erwartende Nutzen die potenziellen Risiken übersteigt. Patien-

ten, die 80 mg Simvastatin als Tagesdosis einnehmen und zusätzlich ein anderes, damit wechselwirkendes

Arzneimittel benötigen, sollten auf eine niedrigere Simvastatin-Dosis oder auf eine alternative Statinthe-

rapie eingestellt werden, welche ein geringeres Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen hat (siehe

nachfolgend unter „Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von Arzneimittelwech-

selwirkungen“ sowie die Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Im Rahmen einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9 Jahre), bei der Patienten mit hohem

kardiovaskulären Risiko mit Simvastatin 40 mg/Tag behandelt wurden, lag die Inzidenz für Myopathien

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bei nicht-chinesischen Patienten (n = 7.367) bei ca. 0,05 % im Vergleich zu 0,24 % bei chinesischen Pati-

enten (n = 5.468). Obwohl im Rahmen dieser klinischen Studie ausschließlich chinesische Patienten als

einzige asiatische Population untersucht und ausgewertet wurden, sollte Simvastatin generell nur mit Vor-

sicht bei asiatischen Patienten und in der niedrigsten erforderlichen Dosis verordnet werden.

Reduzierte Funktion von Transportproteinen

Die verminderte Funktion des hepatischen OATP-Transportproteins kann die systemische Exposition von

Simvastatinsäure sowie das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. Die verminderte Funkti-

on kann als Ergebnis einer Hemmung durch interagierende Arzneimittel (z.B. Ciclosporin) entstehen oder

bei Patienten auftreten, die Träger des SLC01B1-c.521T>C-Genotyps sind.

Patienten, die das Allel c.521T>C des SLC01B1-Gens tragen, das ein weniger aktives OATP1B1-Protein

kodiert, haben eine erhöhte systemische Exposition von Simvastatinsäure sowie ein erhöhtes Myopathie-

risiko. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest

im Allgemeinen bei 1 %. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg behandel-

te Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein 15 %iges Risiko für eine Myopathie inner-

halb eines Jahres, während das Risiko bei Trägern des heterozygoten C-Allels (CT) bei 1,5 % liegt. Pati-

enten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein Risiko von 0,3 % (siehe Abschnitt 5.2).

Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung bezüglich des Vorliegens des C-Allels als Teil der Nut-

zen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten vor einer Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht

gezogen sowie hohe Dosen bei identifizierten Trägern des CC- Genotyps vermieden werden. Die Abwe-

senheit dieses Gens bei der Genotypisierung schließt allerdings nicht aus, dass eine Myopathie auftreten

kann.

Messungen der Kreatinkinase (CK)

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen anderer plausibler

Ursachen für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies eine Interpretation der Werte erschwert. Wenn

die Ausgangswerte der CK signifikant erhöht sind (> das 5-Fache des oberen Normwertes), sollte die

Messung nach 5-7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Vor Beginn der Therapie

Alle Patienten, die auf Simvastatin eingestellt werden oder deren Simvastatin-Dosis erhöht wird, sollten

über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare Muskelschmerzen, -

empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht angebracht. Um einen Ausgangs-

wert als Referenz festzustellen, sollten in folgenden Situationen vor Behandlungsbeginn Bestimmungen

der CK durchgeführt werden:

ältere Patienten (≥ 65 Jahre alt)

weibliche Patienten

Nierenfunktionsstörung

unbehandelte Hypothyreose

hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese

muskuläre Symptomatik unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten in der Anamnese

Alkoholmissbrauch.

In solchen Fällen wird eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung empfohlen. Die be-

troffenen Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Bei Patienten, bei denen bereits eine Myopa-

thie unter Behandlung mit Fibraten oder Statinen aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit einer anderen

Substanz dieser Klasse nur mit Vorsicht begonnen werden. Wenn die CK-Werte signifikant höher als der

Ausgangswert sind (> das 5-Fache des oberen Normwertes), sollte nicht mit der Therapie begonnen wer-

den.

Im Behandlungsverlauf

Wenn während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche oder Krämpfe auftreten,

sollten die CK-Werte bestimmt werden. Wenn die CK-Werte ohne körperliche Anstrengung signifikant

erhöht sind (> das 5-Fache des oberen Normwertes), ist die Therapie abzusetzen. Sollte die muskuläre

Symptomatik schwerwiegend sein und Beeinträchtigungen verursachen, sollte ein Absetzen der Behand-

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lung in Erwägung gezogen werden, auch wenn die CK-Werte weniger als auf das 5-Fache des oberen

Normwertes erhöht sind. Bei Verdachtsdiagnose einer Myopathie anderer Ursache sollte die Therapie

abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8).

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immun-

vermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die

klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Se-

rum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen (siehe Abschnitt

4.8).

Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Werte auf den Ausgangswert zurückgehen, kann die

erneute Behandlung mit diesem Statin oder mit einem alternativen Statin in der jeweils niedrigsten Dosis

und bei engmaschiger Überwachung in Erwägung gezogen werden.

Eine erhöhte Myopathierate wurde bei Patienten beobachtet, die auf die 80-mg-Dosis eingestellt wurden

(siehe Abschnitt 5.1). Es wird empfohlen, die CK-Werte regelmäßig zu überwachen, was bei der Identifi-

zierung von Myopathien ohne klinische Symptome von Nutzen sein könnte. Eine derartige Überwachung

kann jedoch eine Myopathie nicht mit Gewissheit verhindern.

Die Therapie mit Simvastatin sollte einige Tage vor geplanten chirurgischen Eingriffen sowie bei Eintritt

eines akuten ernsten Krankheitsbildes bzw. Notwendigkeit von chirurgischen Maßnahmen vorübergehend

unterbrochen werden.

Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen (siehe

auch Abschnitt 4.5)

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist signifikant erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von

Simvastatin mit potenten Inhibitoren von CYP3A4 (wie z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol,

Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren [z. B. Nelfinavir],

Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten) sowie mit Gemfibrozil,

Ciclosporin und Danazol. Die gleichzeitige Anwendung von Simvalip mit Arzneimitteln mit diesen Wirk-

stoffen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist ebenfalls erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von

Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem mit bestimmten Simvastatin-Dosen (siehe Abschnitte

4.2 und 4.5). Das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, kann durch die gleichzei-

tige Anwendung von Fusidinsäure und Statinen erhöht werden. Bei Patienten mit homozygoter familiärer

Hypercholesterinämie (HoFH) kann dieses Risiko durch die gemeinsame Anwendung von Simvastatin

mit Lomitapid erhöht sein (siehe Abschnitt 4.5).

Folglich ist hinsichtlich der CYP3A4-Inhibitoren eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit

Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boce-

previr, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimitteln, die

Cobicistat enthalten, kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Falls eine Behandlung mit potenten

CYP3A4-Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC mindestens um ca. das 5-Fache erhöhen) unabdingbar

ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden (und die

Anwendung eines alternativen Statins in Erwägung gezogen werden). Außerdem ist Vorsicht angebracht,

wenn Simvastatin mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Flu-

conazol, Verapamil und Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Genuss von Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit Simvastatin vermieden werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Gemfibrozil ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Aufgrund eines erhöhten Risikos einer Myopathie und Rhabdomyolyse sollte eine Dosis von

10 mg Simvastatin pro Tag bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Fibraten mit Ausnahme von Feno-

fibrat nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Seite 6

Bei der Verordnung von Fenofibrat mit Simvastatin ist Vorsicht angebracht, da jedes dieser Arzneimittel

bei Monotherapie eine Myopathie verursachen kann.

Simvastatin darf nicht zusammen mit Fusidinsäure gegeben werden. Es wurde über das Auftreten von

Rhabdomyolyse (einschließlich einiger mit Todesfolge) bei Patienten berichtet, welche diese Kombinati-

on erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Sofern die systemische Gabe von Fusidinsäure bei Patienten als essen-

ziell erachtet wird, ist die Statintherapie während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzu-

setzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, sich umgehend an einen Arzt zu wenden, wenn

sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden. Sofern in

Ausnahmefällen eine längere systemische Gabe von Fusidinsäure notwendig ist, wie z. B. zur

Behandlung von schweren Infektionen, sollte eine gemeinsame Gabe von Simvastatin mit Fusidinsäure

nur im Einzelfall unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Die Kombination von Simvastatin in höheren Dosen als 20 mg pro Tag mit Amiodaron, Amlodipin,

Verapamil oder Diltiazem sollte vermieden werden. Bei Patienten mit homozygoter familiärer

Hypercholesterinämie (HoFH), ist die gemeinsame Anwendung von Simvastatin in Dosen von mehr als

40 mg mit Lomitapid zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Patienten, die Simvastatin vor allem in hohen Dosierungen gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln ein-

nehmen, die bei therapeutischer Dosierung moderate CYP3A4-Inhibitoren sind, könnten ein erhöhtes

Myopathierisiko haben. Sofern Simvastatin gleichzeitig mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor (Sub-

stanzen, welche die AUC um ca. das 2- bis 5-Fache erhöhen) gegeben wird, kann eine Dosisanpassung

erforderlich sein. Bei bestimmten moderaten CYP3A4-Inhibitoren wie z. B. Diltiazem wird empfohlen

eine Tageshöchstdosis von 20 mg Simvastatin nicht zu überschreiten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Kombination von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden

Dosen (

1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung

gebracht; die alleinige Gabe jeder dieser Einzelsubstanzen kann bereits eine Myopathie auslösen.

Im Rahmen einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9 Jahre) bei Patienten mit hohem kar-

diovaskulären Risiko und gut eingestellten LDL-C-Spiegeln, die Simvastatin 40 mg/Tag mit oder ohne

Ezetimib 10 mg erhielten, wurde durch Zugabe von Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥ 1

g/Tag) kein zusätzlicher Nutzen im Hinblick auf das kardiovaskuläre Outcome beobachtet. Ärzte, die eine

Kombinationstherapie mit Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) in

Erwägung ziehen, sollten demzufolge eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse durchführen und die Pati-

enten sorgfältig auf jegliche Anzeichen und Symptome von Schmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche

der Muskulatur überwachen, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung sowie bei Dosiserhö-

hung einer oder beider Einzelsubstanzen.

Außerdem lag bei dieser Studie die Inzidenz für Myopathien bei chinesischen Patienten unter Simvastatin

40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg bei ca. 0,24 % im Vergleich zu 1,24 % bei chinesischen

Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg, die zusätzlich mit Nicotin-

säure/Laropiprant 2.000 mg/40 mg mit veränderter Wirkstofffreisetzung behandelt wurden. Obwohl im

Rahmen dieser klinischen Studie ausschließlich chinesische Patienten als einzige asiatische Population

untersucht und ausgewertet wurden, und die Inzidenz für Myopathien bei chinesischen im Vergleich zu

nicht-chinesischen Patienten höher ist, wird die gemeinsame Anwendung von Simvastatin mit lipidsen-

kenden Dosen (≥ 1 g/Tag) von Niacin (Nicotinsäure) generell bei asiatischen Patienten nicht empfohlen.

Der Wirkstoff Acipimox ist strukturell mit Niacin verwandt. Obwohl Acipimox nicht untersucht wurde,

könnten die Risiken für myotoxische Effekte ähnlich wie bei Niacin sein.

Wirkungen auf die Leber

Bei einigen erwachsenen Patienten, die Simvastatin erhielten, wurden in klinischen Studien persistierende

Erhöhungen (auf mehr als den 3-Fachen oberen Normwert) der Serum-Transaminasen beobachtet. Nach

Seite 7

Unterbrechung oder Beendigung der Therapie fielen die Transaminasenwerte gewöhnlich wieder langsam

auf die Ausgangswerte ab.

Leberfunktionstests werden vor Beginn der Behandlung empfohlen und danach, wenn klinisch angezeigt.

Bei Patienten, die auf eine Dosis von 80 mg eingestellt wurden, sollte eine zusätzliche Bestimmung vor

der Dosiserhöhung, drei Monate nach Dosiserhöhung auf 80 mg und danach regelmäßig (z. B. halbjähr-

lich) im ersten Behandlungsjahr erfolgen. Besondere Aufmerksamkeit sollte denjenigen Patienten gelten,

die erhöhte Transaminasen entwickeln; bei diesen Patienten sollten die Bestimmungen umgehend wieder-

holt und dann häufiger durchgeführt werden. Wenn die Transaminasenerhöhungen weiter fortschreiten,

insbesondere wenn sie bis zum 3-Fachen der oberen Normgrenze ansteigen und persistieren, sollte Sim-

vastatin abgesetzt werden.

Es sollte beachtet werden, dass ALT aus dem Muskelgewebe freigesetzt werden kann. Daher kann ein

Anstieg von ALT mit CK ein Hinweis auf eine Myopathie sein (siehe vorher unter „Myopathie/ Rhabdo-

myolyse“).

Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die Statine einschließlich Simvastatin einnahmen, selten über

Leberversagen mit teils tödlichem Ausgang berichtet. Sofern während der Behandlung mit Simvastatin

schwerwiegende Beeinträchtigungen der Leber mit entsprechender klinischer Symptomatik und/oder

Hyperbilirubinämie oder Ikterus auftreten, muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden.

Wenn keine andere Ursache feststellbar ist, darf die Behandlung mit Simvastatin nicht fortgesetzt werden.

Das Arzneimittel sollte mit Vorsicht bei Patienten eingesetzt werden, die in erheblichem Maße Alkohol

zu sich nehmen.

Wie bei anderen Lipidsenkern wurden unter der Therapie mit Simvastatin mäßige Erhöhungen der Se-

rum-Transaminasen beobachtet (auf weniger als den 3-Fachen oberen Normwert). Diese Abweichungen

traten bald nach Beginn der Therapie mit Simvastatin auf, waren häufig vorübergehend und nicht von

irgendwelchen Symptomen begleitet; ein Abbruch der Therapie war nicht erforderlich.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen

Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hy-

perglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird

jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu

einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Ri-

sikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m

, erhöhte Triglyzeridwerte, Hy-

pertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen, einschließlich Simvastatin, wurden besonders bei Langzeittherapie über Fälle einer

interstitiellen Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können

dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung, Gewichtsver-

lust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit

entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Kinder und Jugendliche (10-17 Jahre)

Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholeste-

rinämie im Alter zwischen 10 und 17 Jahren wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei heran-

wachsenden Jungen, Tanner-Stadium II und darüber, sowie bei Mädchen, mindestens 1 Jahr nach der

Menarche, untersucht. Die mit Simvastatin behandelten Patienten wiesen ein Nebenwirkungsprofil auf,

das im Allgemeinen dem Profil der mit Placebo behandelten Patienten entsprach.

Dosierungen über 40

mg wurden an dieser Population nicht untersucht.

In dieser limitierten kontrollierten Studie gab es

keine Anzeichen für Auswirkungen auf das Größenwachstum oder die sexuelle Entwicklung bei heran-

wachsenden Jungen und Mädchen, ebenso wenig wurden Veränderungen an der Dauer des Menstruati-

onszyklus bei Mädchen beobachtet (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.1). Heranwachsende Mädchen soll-

ten für die Dauer der Therapie mit Simvastatin auf geeignete Verhütungsmethoden hingewiesen werden

(siehe Abschnitte 4.3 und 4.6). Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht

Seite 8

über eine Behandlungsdauer über 48 Wochen hinaus untersucht. Langzeitauswirkungen auf die physi-

sche, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind derzeit nicht bekannt. Simvastatin wurde weder bei

Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und Mädchen vor der Menarche untersucht.

Sonstiger Bestandteil

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lacta-

se-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Simvalip nicht einnehmen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei Monotherapie eine Myopathie verursachen

können

Das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, ist während gemeinsamer Gabe mit

Fibraten erhöht. Mit Gemfibrozil besteht außerdem eine pharmakokinetische Interaktion, die zu erhöhten

Plasmakonzentrationen von Simvastatin führt (siehe unten „Pharmakokinetische Wechselwirkungen“

sowie Abschnitte 4.3 und 4.4). Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat gibt es keine An-

zeichen dafür, dass das Myopathierisiko über die Summe der Risiken der jeweiligen Einzelsubstanzen

hinausgeht. Für andere Fibrate stehen keine adäquaten Daten zu Pharmakovigilanz oder Pharmakokinetik

zur Verfügung.

Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (

1 g/Tag) wurde

mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt

4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Die Verordnungsempfehlungen zu interagierenden Arzneimitteln sind in der unten stehenden Tabelle

(siehe Tabelle 1) zusammengefasst (weitere Details sind im Text erläutert; siehe auch Abschnitte 4.2, 4.3

und 4.4).

Tabelle 1:

Seite 9

Mit einem erhöhten Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse

assoziierte Arzneimittelwechselwirkungen

Interagierende Stoffe

Verordnungsempfehlungen

Potente CYP3A4-Inhibitoren, wie z.B.

Itraconazol

Ketoconazol

Posaconazol

Voriconazol

Erythromycin

Clarithromycin

Telithromycin

HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfina-

vir)

Boceprevir

Telaprevir

Nefazodon

Cobicistat

Ciclosporin

Danazol

Gemfibrozil

Gleichzeitige Anwendung mit Simvastatin

ist kontraindiziert

Andere Fibrate (außer Fenofibrat)

Eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag

nicht überschreiten

Fusidinsäure

Anwendung mit Simvastatin nicht empfoh-

Niacin (Nicotinsäure) (≥ 1g/Tag)

Anwendung mit Simvastatin bei asiatischen

Patienten nicht empfohlen

Amiodaron

Amlodipin

Verapamil

Diltiazem

Eine Dosis von 20 mg Simvastatin pro Tag

nicht überschreiten

Lomitapid

Bei Patienten mit homozygoter familiärer

Hypercholesterinämie (HoFH) eine Dosis

von 40 mg Simvastatin pro Tag nicht über-

schreiten.

Grapefruitsaft

Während der Behandlung mit Simvastatin

Grapefruitsaft vermeiden

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Simvastatin

Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren

Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Potente Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4

erhöhen das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse durch die Erhöhung der Konzentration der

inhibitorischen Aktivität der HMG-CoA-Reduktase im Plasma während der Therapie mit Simvastatin.

Zu diesen Inhibitoren zählen Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Cla-

rithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Nefazo-

don und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol führte zu

einer mehr als 10-Fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure (aktiver Betahydroxysäure-

Metabolit). Telithromycin führte zu einer 11-Fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure.

Eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol,

HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin,

Telithromycin, Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten, sowie Gemfibrozil, Ciclosporin und

Danazol ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Falls eine Behandlung mit potenten CYP3A4-

Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC mindestens um ca. das 5-Fache erhöhen) unabdingbar ist, muss

die Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden (und die Anwendung

eines alternativen Statins in Erwägung gezogen werden). Vorsicht ist angebracht, wenn Simvastatin mit

Seite 10

bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Verapamil oder

Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Fluconazol

Bei der kombinierten Anwendung von Simvastatin und Fluconazol wurden selten Fälle von Rhabdomyo-

lyse berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclo-

sporin mit Simvastatin erhöht. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin kontraindiziert (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4). Obwohl der Mechanismus noch nicht vollständig geklärt ist, wurde gezeigt, dass

Ciclosporin die AUC von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vergrößert. Die Vergrößerung der AUC der

Simvastatinsäure ist vermutlich teilweise auf eine Hemmung von CYP3A4- und/oder von OATP1B1

zurückzuführen.

Danazol

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse ist durch die gleichzeitige Anwendung von Danazol mit

Simvastatin erhöht. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Danazol kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3

und 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil erhöht die AUC der Simvastatinsäure um das 1,9-Fache, möglicherweise aufgrund einer

Hemmung des Glukuronidierungsweges und/oder von OATP1B1 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die

gleichzeitige Gabe von Gemfibrozil ist kontraindiziert.

Fusidinsäure

Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger systemischer Gabe

von Fusidinsäure und Statinen erhöht sein. Die gleichzeitige Gabe dieser Kombination kann zu erhöhten

Plasmaspiegeln beider Substanzen führen. Der dieser Wechselwirkung zugrundeliegende Mechanismus

(ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beiderseits begründet) ist derzeit noch nicht

geklärt. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger mit Todesfolge) bei

Patienten berichtet, welche diese Kombination erhielten. Sofern die Behandlung mit Fusidinsäure

notwendig ist, ist Simvastatin während der Behandlung mit Fusidinsäure abzusetzen (siehe Abschnitt

4.4).

Amiodaron

Das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron und

Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer klinischen Studie wurde bei 6 % der Patienten, die 80

mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie berichtet. Die Dosis von Simvastatin

sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron nicht überschreiten.

Kalziumkanalblocker

Verapamil

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil

und 40 mg oder 80 mg Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Verapamil zu einer

2,3-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine

CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei

Kombination mit Verapamil nicht überschreiten.

Diltiazem

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem

und 80 mg Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie führte

die gleichzeitige Anwendung mit Diltiazem zu einer 2,7-fachen Erhöhung der Exposition mit der

Simva-statinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die

Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschrei-

ten.

Seite 11

Amlodipin

Für Patienten unter Amlodipin, die gleichzeitig Simvastatin erhielten, besteht ein erhöhtes Myopa-

thierisiko. In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Amlodi-

pin zu einer ca. 1,6-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Die Dosis von Sim-

vastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Amlodipin nicht überschreiten.

Lomitapid

Das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse kann durch die gemeinsame Anwendung von

Lomitapid und Simvastatin erhöht sein (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Deshalb darf bei Patienten mit

homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) unter Lomitapid eine Dosis von 40 mg

Simvastatin nicht überschritten werden.

Moderate CYP3A4-Inhibitoren

Patienten, die Simvastatin vor allem in hohen Dosierungen gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln ein-

nehmen, die bei therapeutischer Dosierung moderate CYP3A4-Inhibitoren sind, könnten ein erhöhtes

Myopathierisiko haben (siehe Abschnitt 4.4).

Inhibitoren des OATP1B1-Transporterproteins

Simvastatinsäure ist ein Substrat für das OATP1B1-Transporterprotein. Die gemeinsame Anwendung von

Arzneimitteln, die Inhibitoren des OATP1B1-Transportproteins sind, kann zu erhöhten Plasmaspiegeln

von Simvastatinsäure führen, und damit zu einer Erhöhung des Myopathierisikos (siehe Abschnitte 4.3

und 4.4).

Niacin (Nicotinsäure)

Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (

1 g/Tag) wurde

mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. In einer pharma-

kokinetischen Studie führte die gemeinsame Anwendung einer Einzeldosis von 2 g Nicotinsäure als Re-

tardpräparat mit 20 mg Simvastatin zu einer mäßigen Erhöhung der AUC von Simvastatin und der Sim-

vastatinsäure sowie der C

der Simvastatinsäure-Plasmakonzentration.

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Der Genuss großer Mengen von Grapefruitsaft (über 1 Liter

pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7-fachen Erhöhung der Expositi-

on mit Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Sim-

vastatin am Abend führten ebenso zu einer 1,9-fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft sollte

deshalb während der Therapie mit Simvastatin vermieden werden.

Colchicin

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde über Myopathie und Rhabdomyolyse unter

gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Simvastatin berichtet. Eine engmaschige klinische Überwa-

chung betroffener Patienten, die diese Kombination einnehmen, wird angeraten.

Rifampicin

Da Rifampicin ein starker CYP3A4-Induktor ist, kann es bei Patienten unter Dauertherapie mit Rifampi-

cin (z. B. bei Behandlung einer Tuberkulose) zu einer Verringerung der Wirksamkeit von Simvastatin

kommen. In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden war unter gleichzeitiger Anwen-

dung von Rifampicin die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) für Simvastatin-Säure um

93 % erniedrigt.

Wirkungen von Simvastatin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Simvastatin übt keine inhibitorische Wirkung auf Cytochrom P450 3A4 aus. Daher wird auch keine Wir-

kung von Simvastatin auf die Plasmakonzentrationen von über CYP3A4 metabolisierten Substanzen er-

wartet.

Orale Antikoagulanzien

Seite 12

In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit Patienten mit

Hypercholesterinämie durchgeführt wurde, führten 20 mg - 40 mg Simvastatin /Tag zu einer moderaten

Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien vom Typ der Cumarin-Derivate. Die Prothrombinzeit, ange-

geben in der International Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf 1,8 und

bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen der INR berichtet. Daher

sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit zu Beginn einer Therapie mit

Simvastatin und danach in häufigeren Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der

Prothrombinzeit zu verhindern. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit

anschließend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter Therapie mit Cumarin-

Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Simvastatin geändert oder Simvastatin abgesetzt, sollte diesel-

be Vorgehensweise eingehalten werden. Die Therapie mit Simvastatin wurde nicht mit Blutungen oder

Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammen-

hang gebracht.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Simvalip ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit von Simvastatin bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Mit Simvastatin wurden

keine kontrollierten klinischen Studien mit schwangeren Frauen durchgeführt. Es liegen seltene Berichte

über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vor.

Eine Analyse bisheriger Erfahrungen mit ca. 200 Frauen, die versehentlich Simvastatin oder einen struk-

turverwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor im ersten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen

hatten, zeigte kein erhöhtes Risiko für kongenitale Anomalien gegenüber der Gesamtpopulation. Diese

Fallzahl war statistisch ausreichend, um eine Risikoerhöhung um das 2,5-Fache oder mehr im Vergleich

zu der für eine Gesamtpopulation erwarteten Häufigkeit ausschließen zu können.

Obwohl es keine Anzeichen dafür gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei Kindern, deren

Mütter Simvastatin oder einen anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor eingenommen

hatten, von der in der Gesamtpopulation beobachteten abweicht, kann eine Behandlung der Mutter mit

Simvastatin beim Fetus die Spiegel der Mevalonsäure senken, welche als Vorstufe der Cholesterinsynthe-

se eine Rolle spielt. Da Atherosklerose eine chronische Erkrankung ist, sollte eine Unterbrechung lipid-

senkender Therapien während einer Schwangerschaft im Allgemeinen kaum Auswirkungen auf das mit

der primären Hypercholesterinämie verbundene Langzeitrisiko haben. Simvalip darf daher nicht von

Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwan-

ger zu sein. Die Behandlung mit Simvastatin muss unterbrochen werden, bis die Schwangerschaft beendet

oder definitiv ausgeschlossen ist (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen.

Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und aufgrund des Potenzials für schwerwiegende

unerwünschte Wirkungen bei Säuglingen darf Simvalip von stillenden Frauen nicht angewendet werden

(siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von Simvastatin auf die menschliche

Fertilität vor. Simvastatin zeigte in Studien keine Auswirkungen auf die Fertilität von Ratten (siehe

Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Simvalip hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä-

higkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von

Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass nach Markteinführung selten über Schwindel berichtet

wurde.

Seite 13

4.8

Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der nachfolgend aufgeführten unerwünschten Ereignisse, die im Rahmen klinischer

Studien und/oder nach der Markteinführung berichtet wurden, wurden anhand einer Bewertung der Inzi-

denzraten in groß angelegten, placebokontrollierten, klinischen Langzeitstudien wie HPS und 4S mit

20.536 bzw. 4.444 Patienten zugeordnet (siehe Abschnitt 5.1). In HPS wurden nur Myalgie und Anstiege

der Serum-Transaminasen und des CK-Wertes sowie schwerwiegende Nebenwirkungen dokumentiert. In

4S wurden alle unten aufgelisteten Ereignisse berichtet. Inzidenzraten, die für Simvastatin in diesen Stu-

dien denen von Placebo entsprachen oder darunter lagen, und ähnliche Spontanberichte über Ereignisse

mit möglichem Kausalzusammenhang zur Therapie wurden unter „selten” eingeordnet.

In HPS (siehe Abschnitt 5.1) erhielten 20.536 Patienten entweder 40 mg Simvastatin/Tag (n = 10.269)

oder Placebo (n = 10.267). Das Sicherheitsprofil der mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten war

über die mittlere Studiendauer von 5 Jahren mit dem der Placebo-Gruppe vergleichbar. Die Abbruchraten

aufgrund von Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar (Simvastatin-Gruppe 4,8 % vs.

Placebo-Gruppe 5,1 %). Myopathie trat bei weniger als 0,1 % der mit 40 mg Simvastatin behandelten

Patienten auf. Die Häufigkeit der Transaminasenerhöhungen (auf mehr als den 3-Fachen oberen Norm-

wert; bestätigt durch eine Wiederholung des Tests) betrug 0,21 % (n = 21) bei den mit 40 mg Simvastatin

behandelten Patienten und 0,09 % (n = 9) bei den mit Placebo behandelten Patienten.

Tabelle 2: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Systemorgan-

klassen

(MedDRA)

Nebenwirkungen

Häufigkeit

Selten

(≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten

(< 1/10.000)

Nicht

bekannt

(Häufigkeit auf

Grundlage der

verfügbaren Daten

nicht abschätzbar)

Erkrankungen

des Blutes und

Lymphsystems

Anämie

Psychiatrische

Erkrankungen

Schlaflosigkeit

Depression

Erkrankungen

des Nerven-

systems

Kopfschmerzen,

Parästhesien,

Schwindel, periphere

Neuropathie

Beeinträchtigung des

Erinnerungsvermö-

gens

Erkrankungen

der Atem-

wege, des

Brustraums

Mediastinums

interstitielle

Lungenkrankheit (siehe

Abschnitt 4.4)

Erkrankungen

Gastrointes-

tinaltrakts

Obstipation,

Bauchschmerzen,

Flatulenz, Dyspepsie,

Diarrhö, Übelkeit,

Erbrechen, Pankreatitis

Leber- und

Gallenerkran-

kungen

Hepatitis/ Ikterus

Leberversagen mit

teils tödlichem

Ausgang

Erkrankungen

der Haut und

des Unterhaut-

Hautausschlag,

Pruritus, Alopezie

Seite 14

zellgewebes

Skelettmusku-

latur-, Binde-

gewebs- und

Knochener-

krankungen

Myopathie

(einschl.

Myositis),

Rhabdomyolyse mit

oder ohne akutem

Nierenversagen (siehe

Abschnitt 4.4),

Myalgie,

Muskelkrämpfe

Tendinopathie,

gelegentlich bis hin zur

Sehnenruptur,

Immunvermittelte

nekrotisierende

Myopathie

Erkrankungen

Geschlechts-

organe und der

Brustdrüse

Erektile Dysfunktion

Allgemeine

Erkrankungen

Beschwerden

am Verabrei-

chungsort

Asthenie

Untersu-

chungen

Erhöhungen der Serum-

Transaminasen (ALT,

AST, γ-GT) (siehe

Abschnitt 4.4

„Wirkungen auf die

Leber“), Erhöhungen

der alkalischen

Phosphatase und der

CK-Werte im Serum

(siehe Abschnitt 4.4)

Erhöhungen von HbA1c

und Nüchternglucose-

spiegel (berichtet im

Zusammenhang mit

Statinen, einschließlich

Simvastatin)

*Myopathie trat in einer klinischen Studie häufig bei Patienten unter 80 mg Simvastatin pro Tag auf (1,0 %), im

Vergleich zu Patienten unter 20 mg Simvastatin pro Tag (0,02 %) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine auto-

immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berich-

tetDie klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöh-

te Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen. Muskelbi-

opsien zeigen eine nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündungen. Eine Besserung zeigt sich

unter Anwendung von Immunsuppressiva (siehe Abschnitt 4.4).

Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyndrom berichtet, das mit einem oder mehreren

der folgenden Symptome einherging: angioneurotisches Ödem, lupusähnliches Syndrom, Polymyalgia

rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Beschleunigung der Blutsen-

kungsgeschwindigkeit, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Photosensitivität, Fieber, Hitzewallung, Dysp-

noe und Unwohlsein.

Selten wurde nach Markteinführung im Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen, einschließlich

Simvastatin, über kognitive Beeinträchtigungen (z. B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie,

Gedächtnisstörungen, Verwirrung) berichtet. Diese sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und nach

Absetzen der Statine reversibel, mit unterschiedlichen Zeitspannen bis zum Auftreten (von 1 Tag bis zu

Jahren) und Abklingen (3 Wochen im Median) der Symptome.

Folgende weitere Nebenwirkungen wurden unter einigen Statinen berichtet:

Schlafstörungen, einschließlich Albträume

Störungen der Sexualfunktion

Seite 15

Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risi-

kofaktoren (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m

, erhöhte Triglyzeridwerte, beste-

hende Hypertonie).

Kinder und Jugendliche (10-17 Jahre)

In einer 48-wöchigen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II und darüber,

Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit heterozygoter

familiärer Hypercholesterinämie (n = 175) war das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der mit Simva-

statin behandelten Gruppe im Allgemeinen dem Profil der Placebo-Gruppe ähnlich. Langzeitauswirkun-

gen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind nicht bekannt. Nach einjähriger Be-

handlungsdauer liegen derzeit noch keine ausreichenden Daten vor (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-

Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Einige Fälle von Überdosierung wurden bisher berichtet. Die höchste eingenommene Dosis betrug

3,6 g Simvastatin. Bei keinem der Patienten kam es zu Folgeerscheinungen. Spezifische Erfahrungen zur

Behandlung einer Überdosierung mit Simvastatin liegen nicht vor.

Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, ATC-Code: C10A A01

Wirkmechanismus

Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zur entsprechenden Betahyd-

roxysäure hydrolysiert. Diese ist ein potenter Inhibitor der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-

A(HMG-CoA)-Reduktase; hierbei handelt es sich um ein Enzym, das die Umwandlung von HMG-CoA

zu Mevalonat, einen frühen und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese des Choleste-

rins, katalysiert.

Sowohl bei normalen als auch bei erhöhten Ausgangswerten führt Simvastatin zu einer Senkung des

LDL-Cholesterinspiegels. LDL entsteht aus Lipoproteinen sehr niedriger Dichte (VLDL) und wird über-

wiegend über spezifische LDL-Rezeptoren abgebaut. Der LDL-senkende Wirkmechanismus von Simva-

statin beruht wahrscheinlich sowohl auf der Abnahme der Konzentration von VLDL-Cholesterin als auch

auf einer Induktion von LDL-Rezeptoren, also sowohl auf einer verminderten Produktion als auch auf

einem verstärkten Abbau von LDL-Cholesterin. Die Konzentration von Apolipoprotein B nimmt bei der

Behandlung mit Simvastatin ebenfalls deutlich ab. Simvastatin bewirkt zudem einen mäßigen Anstieg des

HDL-Cholesterins sowie eine Abnahme der Triglyzeride im Plasma. Insgesamt resultiert aus diesen Ver-

änderungen eine Abnahme des Verhältnisses von Gesamt- zu HDL-Cholesterin und LDL- zu HDL-

Cholesterin.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Hohes Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) oder bestehende koronare Herzkrankheit

In der Heart Protection Study (HPS) wurden die Effekte einer Therapie mit Simvastatin an 20.536 Patien-

ten (40-80 Jahre) mit oder ohne Hyperlipidämie, mit KHK, anderen Gefäßverschlusskrankheiten oder

Seite 16

Diabetes mellitus beurteilt. In dieser Studie erhielten über eine mittlere Studiendauer von 5 Jahren 10.269

Patienten 40 mg Simvastatin pro Tag und 10.267 Patienten Placebo. Bei Studienbeginn hatten 6.793 (33

%) Patienten LDL-Cholesterinwerte unter 116 mg/dl; 5.063 (25 %) hatten Werte zwischen 116 mg/dl und

135 mg/dl; und 8.680 (42 %) hatten Werte über 135 mg/dl.

Die Therapie mit 40 mg Simvastatin/Tag reduzierte im Vergleich zu Placebo das Gesamtmortalitätsrisiko

signifikant (1.328 [12,9 %] mit Simvastatin behandelte Patienten vs. 1.507 [14,7 %] Patienten unter Pla-

cebo; p = 0,0003), was auf einer Reduktion der KHK-Mortalität um 18 % beruht (587 [5,7 %] vs. 707

[6,9 %]; p = 0,0005; absolute Risikoreduktion 1,2 %). Die Senkung der Mortalitätsrate nicht kardiovasku-

lärer Ursache war nicht statistisch signifikant.

Simvastatin senkte ebenfalls das Risiko für schwere koronare Ereignisse (kombinierter Endpunkt aus

nicht letalem Myokardinfarkt oder Tod durch KHK) um 27 % (p < 0,0001). Simvastatin reduzierte erfor-

derliche gefäßchirurgische Eingriffe am Herzen (einschließlich Bypass-OP oder perkutaner translumina-

ler koronarer Angioplastie) um 30 % (p < 0,0001) sowie erforderliche periphere und andere nicht korona-

re revaskularisierende Eingriffe um 16 % (p = 0,006). Simvastatin senkte das Risiko für Schlaganfälle um

25 % (p < 0,0001), was auf einer Senkung des Risikos für ischämische Schlaganfälle um 30 % (p <

0,0001) beruht. Zusätzlich senkte Simvastatin in der Subgruppe der Diabetiker das Risiko für die Ent-

wicklung makrovaskulärer Komplikationen, einschließlich peripherer revaskularisierender Eingriffe (chi-

rurgischer Eingriff oder Angioplastie), Amputation der unteren Extremitäten oder Geschwüre an den Bei-

nen um 21 % (p = 0,0293). Die Risikoreduktion durch Simvastatin war für alle Subgruppen von Patienten

vergleichbar, einschließlich Patienten ohne KHK aber mit zerebrovaskulärer Erkrankung oder peripherer

Gefäßerkrankung, Frauen und Männern, älteren oder jüngeren Patienten als 70 Jahre bei Studienbeginn,

mit und ohne Hypertonie, und auch besonders jene mit Ausgangswerten von LDL-Cholesterin unter 3,0

mmol/l bei Studieneinschluss.

In der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) wurde der Effekt einer Therapie mit Simvastatin auf

die Gesamtmortalität bei 4.444 Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK) sowie Gesamtcholesterin-

ausgangswerten von 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l) untersucht. In dieser multizentrischen, randomisier-

ten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden Patienten mit Angina pectoris oder vorangegan-

genem Myokardinfarkt (MI) über eine mediane Behandlungsdauer von 5,4 Jahren mit Diät und Stan-

dardtherapie sowie entweder Simvastatin 20 mg - 40 mg/Tag (n = 2.221) oder Placebo (n = 2.223) thera-

piert. Simvastatin senkte das Mortalitätsrisiko um 30 % (absolute Risikoreduktion 3,3 %). Das Risiko der

KHK-Mortalität wurde um 42 % (absolute Risikoreduktion 3,5 %) reduziert. Ebenfalls verminderte Sim-

vastatin das Risiko, ein schwerwiegendes koronares Ereignis (KHK-Mortalität oder im Krankenhaus be-

stätigter und stummer nicht tödlicher MI) zu erleiden, um 34 %. Des Weiteren reduzierte Simvastatin das

Risiko für tödliche oder nicht tödliche zerebrovaskuläre Ereignisse (Schlaganfälle und transitorische is-

chämische Attacken) um 28 %. Hinsichtlich der nicht kardiovaskulären Mortalität gab es zwischen den

beiden Gruppen keinen statistisch signifikanten Unterschied.

Die Studie „Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine

(SEARCH)“ verglich die Wirkung der Behandlung von 80 mg Simvastatin mit der von 20 mg Simvasta-

tin (mediane Nachbeobachtung von 6,7 Jahren) auf schwere vaskuläre Ereignisse (MVE, major vascular

events, definiert als KHK mit Todesfolge, nicht tödlicher Myokardinfarkt, koronare Revaskularisierungs-

eingriffe, nicht tödlicher Schlaganfall oder Schlaganfall mit Todesfolge, periphere Revaskularisierungs-

eingriffe) bei 12.064 Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Krankengeschichte. Es zeigte sich kein

signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen hinsichtlich dieser Ereignisse: 20 mg Simvastatin

(n = 1.553; 25,7 %) vs. 80 mg Simvastatin (n = 1.477; 24,5 %); RR 0,94, 95 % KI: 0,88 - 1,01. Der abso-

lute Unterschied der LDL-Cholesterinwerte zwischen beiden Gruppen betrug im Verlauf der Studie

0,35 ± 0,01 mmol/l. Das Sicherheitsprofil war ebenfalls bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich, mit der

Ausnahme der Myopathiehäufigkeit, die bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ca. 1,0 % und im Ver-

gleich dazu bei Patienten unter 20 mg Simvastatin 0,02 % betrug. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle

ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag bei

jeweils ca. 0,1 %.

Primäre Hypercholesterinämie und gemischte Hypercholesterinämie

Seite 17

In Vergleichsstudien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Simvastatin an Patienten mit Hypercho-

lesterinämie führte eine Behandlung mit 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg Simvastatin pro Tag zu mittle-

ren Senkungen von LDL-Cholesterin um 30 %, 38 %, 41 % und 47 %. In Studien zur gemischten Hyper-

cholesterinämie führte die Behandlung mit 40 mg und 80 mg Simvastatin zu mittleren Senkungen der

Triglyzeride um 28 % bzw. 33 % (Placebo 2 %) und zu mittleren Anstiegen von HDL-Cholesterin um

13 % bzw. 16 % (Placebo 3 %).

Kinder und Jugendliche (10-17 Jahre)

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie erhielten 175 Patienten (99 Jungen: Tanner-Stadium

II und darüber, 76 Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren

(Durchschnittsalter 14,1 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (heFH) über einen

Zeitraum von 24 Wochen (Basisstudie) randomisiert Simvastatin oder Placebo. Voraussetzung für die

Aufnahme in die Studie waren ein LDL-Cholesterin-Ausgangswert zwischen 160 und 400 mg/dl sowie

mindestens ein Elternteil mit einem LDL-Cholesterinwert >189 mg/dl. Die Dosierung von Simvastatin

(täglich als Einzeldosis am Abend) betrug in den ersten 8 Wochen 10 mg, in den nächsten 8 Wochen 20

mg und danach 40 mg. In einer 24-wöchigen Studienerweiterung wurden 144 Patienten zur Fortsetzung

der Therapie ausgewählt. Diese erhielten 40 mg Simvastatin oder Placebo.

Simvastatin verringerte die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin, Triglyzeriden und Apo B signi-

fikant. Die Ergebnisse der Studienerweiterung nach der 48. Woche waren vergleichbar mit den Ergebnis-

sen der Basisstudie. Nach 24-wöchiger Behandlung lag der mittlere LDL-Cholesterinwert in der Gruppe,

die Simvastatin in einer Dosis von 40 mg erhielt, bei 124,9 mg/dl (Schwankungsbereich: 64,0-289,0

mg/dl), im Vergleich dazu in der Placebo-Gruppe bei 207,8 mg/dl (Schwankungsbereich: 128,0-334,0

mg/dl).

Nach 24-wöchiger Behandlung mit Simvastatin (mit im 8-wöchigen Abstand ansteigenden Dosierungen

von 10, 20 und 40 mg pro Tag) führte die Einnahme von Simvastatin zu einer Senkung des mittleren

LDL-Cholesterinwertes um 36,8 % (Placebo: 1,1 % Anstieg im Vergleich zum Ausgangswert), des Apo

B um 32,4 % (Placebo: 0,5 %) und der medianen Triglyzeridwerte um 7,9 % (Placebo: 3,2 %) sowie zu

einer Erhöhung der mittleren HDL-Cholesterinwerte um 8,3 % (Placebo: 3,6 %). Die positiven Langzeit-

auswirkungen von Simvastatin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Kindern mit heFH sind nicht bekannt.

Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 40 mg pro Tag bei Kindern mit heterozygoter familiä-

rer Hypercholesterinämie wurden nicht untersucht. Es liegen auch keine Daten zur Langzeitwirkung der

Simvastatin-Therapie im Kindesalter auf die Reduzierung von Morbidität und Mortalität im Erwachse-

nenalter vor.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Simvastatin, ein inaktives Lacton, wird

in-vivo

schnell zur entsprechenden Betahydroxysäure, einem po-

tenten Hemmer der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert. Die Hydrolyse findet vor allem in der Leber

statt; im menschlichen Plasma verläuft sie sehr langsam.

Die Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften wurde an Erwachsenen durchgeführt. Für

Kinder und Jugendliche liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Resorption

Beim Menschen wird Simvastatin gut resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Effekt in

der Leber – abhängig vom Blutfluss in der Leber. Die Leber ist der primäre Wirkort der aktiven Form.

Die Verfügbarkeit der Betahydroxysäure nach einer oralen Simvastatin-Dosis betrug im systemischen

Kreislauf weniger als 5 % der Dosis. Die maximalen Plasmakonzentrationen der aktiven Inhibitoren tra-

ten ca. 1-2 Stunden nach der Einnahme auf. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hatte keinen Einfluss

auf die Resorption.

Die Pharmakokinetik bei einmaliger und mehrfacher Gabe von Simvastatin zeigte, dass die wiederholte

Verabreichung des Arzneimittels nicht zu einer Akkumulation führt.

Seite 18

Verteilung

Simvastatin und sein aktiver Metabolit sind beim Menschen zu mehr als 95 % an Plasmaproteine gebun-

den.

Elimination

Simvastatin ist ein Substrat von CYP3A4 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Die im menschlichen Plasma

vorhandenen Hauptmetaboliten von Simvastatin umfassen die Betahydroxysäure sowie vier weitere wirk-

same Metaboliten. Nach oraler Gabe radioaktiv markierten Simvastatins an Probanden wurden innerhalb

von 96 Stunden 13 % der Radioaktivität im Urin und 60 % in den Fäzes wiedergefunden. Letztere Menge

steht sowohl für resorbierte Anteile, die über die Galle ausgeschieden werden, als auch für nicht resor-

bierte Substanz. Nach intravenöser Injektion des Betahydroxysäure-Metaboliten betrug seine Halbwerts-

zeit ca. 1,9 Stunden; nur durchschnittlich 0,3 % der i.v.-Dosis wurden im Urin als Inhibitoren ausgeschie-

den.

Simvastatinsäure wird durch den Transporter OATP1B1 aktiv in die Hepatozyten aufgenommen.

Besondere Patientengruppen

SLCO1B1-Polymorphismus

Träger des c.521T>C-Allels des SLC01B1-Gens haben eine niedrigere OATP1B1-Aktivität. Die durch-

schnittliche Bioverfügbarkeit (AUC) des wichtigsten aktiven Metaboliten, Simvastatinsäure, beträgt 120

% bei heterozygoten Trägern (CT) des C-Allels und 221 % bei homozygoten Trägern (CC), bezogen auf

die von Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT).

Das C-Allel hat eine Häufigkeit von 18 % in der europäischen Bevölkerung. Bei Patienten mit

SLCO1B1-Polymorphismus besteht ein Risiko für eine verstärkte Exposition von Simvastatinsäure, wel-

che zu einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Tierstudien zu Pharmakodynamik, Toxizität bei wiederholter Gabe, Ge-

notoxizität und Kanzerogenität lassen sich keine Risiken für den Patienten ableiten, die nicht aufgrund

des pharmakologischen Mechanismus zu erwarten wären. In den höchsten von Ratte und Kaninchen ver-

tragenen Dosen rief Simvastatin keine fetalen Missbildungen hervor und hatte keine Auswirkungen auf

Fertilität, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose –Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Butylhydroxyanisol (E320)

Ascorbinsäure (E300)

Citronensäure (E330)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Talkum (E553b)

Magnesiumstearat (E470b).

Filmüberzug:

Hypromellose (E464)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Triethylcitrat (E1505)

Titandioxid (E 171)

Talkum (E553b)

Povidon K-30.

Seite 19

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit

zu schützen.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminum-Blisterpackung

Packungsgrößen: 10, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 98 und 100 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

mibe GmbH Arzneimittel

Münchener Straße 15

06796 Brehna

Tel: 034954/247-0

Fax: 034954/247-100

8.

ZULASSUNGSNUMMER

67934.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

07.September 2007/28.April 2012

10.

STAND DER INFORMATION

08.2015

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

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