simvadura 10 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Simvastatin
Verfügbar ab:
Mylan dura GmbH
INN (Internationale Bezeichnung):
simvastatin
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Simvastatin 10.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
56186.01.00

Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben

Gebrauchsinformation: Information für den Anwender

simvadura 10 mg Filmtabletten

Wirkstoff: Simvastatin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme

dieses Arzneimittels beginnen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals

lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden

haben wie Sie.

Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie

Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind,

informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

Diese Packungsbeilage beinhaltet:

Was ist simvadura 10 mg und wofür wird es angewendet?

Was müssen Sie vor der Einnahme von simvadura 10 mg beachten?

Wie ist simvadura 10 mg einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist simvadura 10 mg aufzubewahren?

Weitere Informationen

Der Name dieses Arzneimittels ist simvadura 10 mg Filmtabletten. Zur Vereinfachung wird

das Arzneimittel in dieser Gebrauchsanweisung simvadura 10 mg genannt.

1.

WAS IST SIMVADURA 10 MG UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?

simvadura 10 mg hemmt die Bildung von Cholesterin in der Leber. Hierdurch sinkt der Cho-

lesterinspiegel im Blut. Cholesterin ist lebenswichtig für die normalen Körperfunktionen.

Wenn die Cholesterinspiegel im Blut jedoch zu hoch sind, kann sich Cholesterin an den Wän-

den der Arterien (Blutgefäße, die das Blut vom Herzen weg transportieren) ablagern. Es häuft

sich an und bildet Plaques, die schließlich die Blutgefäße blockieren können. Erkrankungen

des Herzens und der Blutgefäße (kardiovaskuläre Erkrankungen) können entstehen.

simvadura 10 mg wird angewendet:

bei Patienten mit erhöhten Cholesterinspiegeln im Blut (Hypercholesterinämie), zusätz-

lich zu einer cholesterinsenkenden Diät, wenn die Diät und andere Maßnahmen nicht

wirksam waren.

zur Senkung von Gesundheitsrisiken in Verbindung mit koronaren Herzkrankheiten,

wenn bei Ihnen eine koronare Herzkrankheit besteht oder wenn bei Ihnen das Risiko für

die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit besteht (weil Sie an Diabetes leiden, ei-

nen Schlaganfall oder einen Herzanfall hatten oder andere Erkrankungen der Blutgefäße).

Durch die Senkung dieses Risikos kann simvadura 10 mg Ihr Leben verlängern, selbst

wenn Ihre Cholesterinspiegel normal sind.

2.

WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON SIMVADURA 10 MG BEACHTEN?

simvadura 10 mg darf nicht eingenommen werden, wenn Sie:

überempfindlich (allergisch) gegen Simvastatin oder einen der sonstigen Bestandteile

von Simvastatin-Tabletten sind (siehe Abschnitt 6).

Leberbeschwerden haben.

gleichzeitig Ketoconazol, Itraconazol (Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen)

einnehmen.

gleichzeitig Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin (Antibiotika zur Behand-

lung von Infektionen) einnehmen.

gleichzeitig HIV-Proteasehemmer wie z. B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und

Saquinavir einnehmen (HIV-Proteasehemmer werden zur Behandlung der HIV-Infektion

eingesetzt).

gleichzeitig Nefazodon (Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen) einnehmen.

schwanger sind oder stillen.

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von simvadura 10 mg ist erforderlich

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie:

in der Vergangenheit bereits einmal allergisch auf simvadura 10 mg oder ähnliche,

Statine oder Fibrate genannte, cholesterinsenkende Arzneimittel oder einen der

aufgeführten sonstigen Bestandteile von simvadura 10 mg (siehe Abschnitt 6) reagiert

haben.

in der Vergangenheit bereits einmal Leberbeschwerden hatten.

sehr große Mengen Alkohol konsumieren.

an einer schweren Lungenerkrankung leiden.

wenn bei Ihnen ein größerer chirurgischer Eingriff geplant ist. Die Behandlung mit sim-

vadura 10 mg sollte ein paar Tage vor größeren chirurgischen Eingriffen abgesetzt wer-

den oder wenn bedeutende akute medizinische oder chirurgische Beschwerden auftreten.

Ihr Arzt wird unter Umständen vor und während der Behandlung mit simvadura 10 mg

einfache Blutuntersuchungen durchführen, um Ihre Leberfunktion zu überprüfen.

Das seltene Risiko für einen Zerfall von Skelettmuskelzellen erhöht sich mit steigender Dosis

von simvadura 10 mg. Für manche Patienten besteht ebenfalls ein erhöhtes Risiko, daher soll-

ten Sie Ihren Arzt informieren, wenn Sie:

Nierenbeschwerden haben,

Schilddrüsenerkrankungen haben,

älter als 65 Jahre sind,

weiblich sind,

bereits einmal eine Muskelerkrankung unter Behandlung mit cholesterinsenkenden

Arzneimitteln, die man als Statine oder Fibrate bezeichnet, hatten

oder ein eng verwandtes Familienmitglied eine erbliche Muskelerkrankung hat.

Informieren Sie ebenfalls Ihren Arzt oder Apotheker, wenn bei Ihnen anhaltende

Muskelschwäche auftritt. Zur Diagnose und Behandlung dieses Zustands sind möglicherweise

weitere Untersuchungen und Arzneimittel notwendig.

Wenn Sie an Diabetes leiden oder ein erhöhtes Risiko haben, an Diabetes zu erkranken, wird

Ihr Arzt Sie während der Behandlung mit simvadura 10 mg eng überwachen. Sie haben

wahrscheinlich ein erhöhtes Risiko an Diabetes zu erkranken, wenn Sie erhöhte Blutzucker-

und -fettwerte haben, übergewichtig sind und Bluthochdruck haben.

Bei Einnahme von simvadura 10 mg mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel

einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich

um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Die folgenden Arzneimittel können das Risiko für Muskelerkrankungen und Zerfall von Mus-

kelzellen erhöhen, wenn sie zusammen mit simvadura 10 mg angewendet werden:

Fibrate wie Gemfibrozil und Bezafibrat (Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin),

Arzneimittel, die bei organtransplantierten Patienten eingesetzt werden, wie z. B.

Ciclosporin,

Pilzmittel wie Itraconazol und Ketoconazol,

Arzneimittel zur Behandlung von Infektionen wie Erythromycin, Clarithromycin oder

Telithromycin oder Fusidinsäure,

Mittel zur Behandlung von HIV wie z. B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und

Saquinavir,

Arzneimittel zur Behandlung von hohem Blutdruck, Schmerzen in der Brust in

Verbindung mit Herzkrankheiten oder anderen Herzbeschwerden wie Verapamil,

Diltiazem, Amlodipin, Digoxin, Amiodaron (Arzneimittel zur Behandlung von

Herzrhythmusstörungen),

Danazol (Arzneimittel zur Behandlung der Endometriose),

Nefazodon (Arzneimittel gegen Depressionen),

blutverdünnende Arzneimittel (Cumarin-Derivate wie Warfarin),

Fenofibrat (ein weiteres Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin)

Bitte informieren Sie Ihren Arzt auch, wenn Sie die folgenden Arzneimittel einnehmen:

Niacin (Nicotinsäure) oder ein niacinhaltiges Produkt und chinesischer Abstammung

sind.

Anionenaustauscher (Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin). Sie sollten simvadura

10 mg mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach dem Anionenaustau-

scher einnehmen.

simvadura 10 mg ist allein oder in Kombination mit anderen cholesterinsenkenden Arzneimit-

teln (wie Colestyramin oder Colestipol) wirksam.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln (verschreibungspflichtigen und nichtverschrei-

bungspflichtigen) sind möglich.

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei 10- bis 17-jährigen Jungen sowie bei

Mädchen untersucht, deren erste Menstruation (Regelblutung) mindestens 1 Jahr zurücklag

(siehe Abschnitt 3, Wie ist simvadura 10 mg einzunehmen?). Simvastatin wurde nicht bei

Kindern unter 10 Jahren untersucht. Weitere Auskünfte hierzu erteilt Ihnen Ihr Arzt.

Bei Einnahme von simvadura 10 mg zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Nehmen Sie simvadura 10 mg mit Wasser ein. Sie können die Tabletten auf nüchternen

Magen oder nach einer Mahlzeit einnehmen.

Sie dürfen während der Behandlung mit simvadura 10 mg keinen Grapefruitsaft trinken.

Grapefruitsaft kann die Wirkung von simvadura 10 mg beeinträchtigen.

Seien Sie vorsichtig, wenn Sie während der Behandlung mit simvadura 10 mg große

Mengen Alkohol trinken.

Schwangerschaft und Stillzeit

Fragen Sie vor der Einnahme/Anwendung von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker

um Rat.

Sie dürfen simvadura 10 mg nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind, schwanger werden

möchten oder vermuten, schwanger zu sein, da die Sicherheit bei Schwangeren nicht nachge-

wiesen wurde. Wenn Sie während der Behandlung mit simvadura 10 mg schwanger werden,

müssen Sie die Einnahme umgehend abbrechen und Ihren Arzt aufsuchen.

Es liegen keine Daten zum Übergang des Wirkstoffs, der in simvadura 10 mg enthalten ist, in

die Muttermilch vor. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und es zu schwer-

wiegenden unerwünschten Reaktionen kommen kann, dürfen Sie während der Einnahme von

simvadura 10 mg nicht stillen.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

simvadura 10 mg hat wahrscheinlich keinen Einfluss auf Ihre Verkehrstüchtigkeit oder Ihre

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. In seltenen Fällen kommt es während der Einnahme

von simvadura 10 mg zu Schwindel. Wenn dies bei Ihnen der Fall ist, dürfen Sie kein Kraft-

fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von simvadura 10 mg

Dieses Arzneimittel enthält Lactose (eine bestimmte Zuckerart). Bitte nehmen Sie simvadura

10 mg daher erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter

einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

3.

WIE IST SIMVADURA 10 MG EINZUNEHMEN?

Nehmen Sie simvadura 10 mg immer genau nach Anweisung des Arztes ein. Bitte fragen Sie

bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.

Die Simvastatin-Dosis wird individuell für den einzelnen Patienten festgelegt. Ihr Arzt wird

Ihre Dosis unter Berücksichtigung Ihres Cholesterinspiegels, anderer Arzneimittel, die Sie

einnehmen oder Erkrankungen, die bei Ihnen vorliegen, festlegen. Vor der Behandlung mit

simvadura 10 mg wird Ihr Arzt Sie auf eine cholesterinsenkende Diät einstellen. Sie sollten

diese Diät während der Behandlung fortsetzen. Nehmen Sie simvadura 10 mg solange wie

von Ihrem Arzt verordnet ein.

Erwachsene

Die Anfangsdosis von simvadura 10 mg beträgt im Allgemeinen 10 bis 40 mg einmal täglich

oral eingenommen. Ihr Arzt kann die Dosis nach mindestens 4 Wochen bis auf eine Höchst-

dosis von 80 mg Simvastatin pro Tag erhöhen. Die höchste Tagesdosis beträgt 80 mg. Die

Dosis von 80 mg wird nur für erwachsene Patienten mit stark erhöhten Cholesterinspiegeln

und hohem Risiko für Herzerkrankungen empfohlen, die ihr Behandlungsziel mit einer nied-

rigeren Dosis nicht erreicht haben. Ihr Arzt kann Ihnen auch eine niedrigere Dosis verordnen,

insbesondere wenn sie bestimmte Arzneimittel einnehmen oder wenn Sie an bestimmten Er-

krankungen der Nieren leiden. simvadura 10 mg wirkt allein oder in Kombination mit anderen

cholesterinsenkenden Arzneimitteln (wie Colestyramin oder Colestipol).

Art der Anwendung

Nehmen Sie simvadura 10 mg als Einzeldosis am Abend ein.

Nehmen Sie die Tabletten oral ein.

Sie können simvadura 10 mg zu oder unabhängig von einer Mahlzeit einnehmen.

Nehmen Sie nicht mehr als 80 mg Simvastatin pro Tag ein.

Wenn Sie gleichzeitig einen Anionenaustauscher (Arzneimittel zur Senkung von Choles-

terin) einnehmen, nehmen Sie simvadura 10 mg mindestens 2 Stunden vor oder mindes-

tens 4 Stunden nach dem Anionenaustauscher ein.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt, wenn Ihre Nierenfunktion schlecht ist, weil Ihre Dosis

unter Umständen angepasst werden muss.

Anwendung bei Kindern (unter 18 Jahren)

Die empfohlene Dosis für Kinder (10-17 Jahre) beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg

Simvastatin pro Tag als Einzeldosis am Abend. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg

Simvastatin pro Tag.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht notwendig. Nehmen Sie die Tabletten wie

von Ihrem Arzt verordnet ein.

Wenn Sie eine größere Menge von simvadura 10 mg eingenommen haben als Sie sollten

Wenn Sie versehentlich eine höhere Dosis eingenommen haben, als Ihnen verschrieben wur-

de, suchen Sie umgehend Ihren Arzt oder die Notaufnahme des nächst gelegenen Kranken-

hauses auf. Nehmen Sie alle verbliebenen Tabletten und die Packung mit.

Wenn Sie die Einnahme von simvadura 10 mg vergessen haben

Wenn Sie eine Einnahme vergessen haben, holen Sie diese nach, sobald Sie Ihr Versäumnis

bemerken. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme

vergessen haben. Wenn es beinahe Zeit für die nächste Einnahme ist, warten Sie solange und

setzen Sie die Behandlung wie gewohnt fort.

Wenn Sie die Einnahme von simvadura 10 mg abbrechen

Nehmen Sie die Tabletten so lange wie von Ihrem Arzt verordnet ein, sonst können Ihre Cho-

lesterinwerte wieder ansteigen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder

Apotheker.

4.

WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann simvadura 10 mg Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei

jedem auftreten müssen.

Wenn eine der folgenden seltenen, aber schwerwiegenden Nebenwirkungen auftritt,

nehmen Sie dieses Arzneimittel nicht weiter ein, sondern wenden Sie sich umgehend an

Ihren Arzt oder begeben Sie sich in die Notaufnahme des nächstgelegenen

Krankenhauses.

unerklärliche Erkrankung der Muskulatur mit Schmerzen, Empfindlichkeit, Schwäche,

insbesondere anhaltende Muskelschwäche oder Krämpfe. Erkrankungen der

Muskulatur können in seltenen Fällen schwerwiegend sein, was bis zu einem Zerfall

von Skelettmuskelzellen mit nachfolgendem Nierenversagen führen kann; dabei kam es

auch sehr selten zu Todesfällen.

Überempfindlichkeits- (allergische) Reaktionen mit:

Schwellungen von Gesicht, Zunge und Rachen, die Probleme beim Atmen

verursachen können

schweren Muskelschmerzen, gewöhnlich in den Schultern und im Beckenbereich

Ausschlag mit Schwäche der Gliedmaßen und der Nackenmuskulatur

Gelenkschmerzen oder -entzündung

Entzündung der Blutgefäße

ungewöhnlichen blauen Flecken, Ausschlägen und Schwellungen der Haut,

Nesselsucht, Lichtempfindlichkeit der Haut, Fieber, Gesichtsrötung

Atemnot und Unwohlsein

Lupus-ähnlicher Erkrankung (mit Hautausschlag, Gelenkerkrankungen und

Veränderungen des Blutbildes)

Leberentzündung mit Gelbfärbung von Haut und Augen, Juckreiz, dunklem Urin oder

hellem Stuhl, Leberversagen (sehr selten)

Entzündung der Bauchspeicheldrüse, oft in Verbindung mit starken Bauchschmerzen.

Folgende Nebenwirkungen wurden ebenfalls berichtet:

Selten (bei 1 oder mehr von 10.000 und weniger als 1 von 1.000 Behandelten)

erniedrigte Anzahl der roten Blutkörperchen (Blutarmut oder Anämie)

taubes Gefühl oder Schwäche in den Armen und Beinen

Kopfschmerzen, Missempfindungen, Schwindel

Verdauungsstörungen (Bauchschmerzen, Verstopfung, Blähungen,

Verdauungsbeschwerden, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen)

Hautausschlag, Juckreiz, Haarausfall

Schwäche

Sehr selten (bei weniger als 1 von 10.000 Behandelten)

Schlafstörungen

Gedächtnisstörungen

Mögliche Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit der Anwendung von einigen Statinen

(cholesterinsenkende Arzneimittel) berichtet wurden:

Schlafstörungen, einschließlich Schlaflosigkeit und Alpträume

Gedächtnisverlust

Impotenz

Depression

Atemprobleme, einschließlich lange andauerndem Husten und/oder Kurzatmigkeit oder

Fieber.

Diabetes: Dies ist wahrscheinlicher, wenn Sie erhöhte Blutzucker- und Blutfettwerte

haben, übergewichtig sind und Bluthochdruck haben. Ihr Arzt wird Sie während der

Einnahme dieses Arzneimittels überwachen.

Laborwerte:

Es wurden Erhöhungen einiger Leberwerte und erhöhte Werte eines Muskelenzyms (CK,

Kreatinkinase) festgestellt.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen

Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser

Gebrauchsinformation angegeben sind.

5.

WIE IST SIMVADURA 10 MG AUFZUBEWAHREN?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Sie dürfen simvadura 10 mg nach dem auf dem Umkarton und Blister nach „verwendbar bis“

angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letz-

ten Tag des Monats.

Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie

Ihren Apotheker wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen.

Diese Maßnahme hilft die Umwelt zu schützen.

6.

WEITERE INFORMATIONEN

Was simvadura 10 mg enthält

Der Wirkstoff ist Simvastatin.

1 Filmtablette enthält 10 mg Simvastatin.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Lactose, mikrokristalline Cellulose, vorverkleisterte Stärke (Mais), Butylhydroxyanisol

(Ph.Eur.), Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Talkum, Hyprolose, Hypromellose und Titandioxid

(E 171).

Wie simvadura 10 mg aussehen und Inhalt der Packung:

simvadura 10 mg Filmtabletten sind länglich, weiß bis cremefarben mit einer Bruchkerbe auf

einer Seite. Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken

und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

simvadura 10 mg Filmtabletten sind in Blisterpackungen mit 30, 50 und 100 Tabletten

erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer

Mylan dura GmbH

Postfach 100635

64206 Darmstadt

Hersteller

Synthon Hispania S.L.

Castelló, 1 Polígono Las Salinas

E-08830 Sant Boi de Llobregat

oder

Synthon BV., Microweg 22, 6545CM Nijmegen,

Die Niederlande

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes

(EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Name des Mitgliedstaates

Name des Arzneimittels

Deutschland

Simvadura 10 mg

Irland

Simzor 10 mg

Luxemburg

Mylan Simvastatin 10 mg

Österreich

Simvastatin Mylan 10 mg

Portugal

Simvastatina Isina 10 mg

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im

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FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

simvadura 10 mg Filmtabletten

simvadura 20 mg Filmtabletten

simvadura 40 mg Filmtabletten

Wirkstoff: Simvastatin

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

simvadura 10 mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält 10 mg Simvastatin

1 Filmtablette enthält 74,5 mg Lactose Monohydrat.

simvadura 20 mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält 20 mg Simvastatin

1 Filmtablette enthält 149,0 mg Lactose Monohydrat.

simvadura 40 mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält 40 mg Simvastatin

1 Filmtablette enthält 298,0 mg Lactose Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1

3.

DARREICHUNGSFORM

simvadura 10/ -20/ -40 mg Filmtabletten:

Filmtablette.

Längliche, bikonvexe, weiße bis cremefarbene Filmtabletten mit einer Bruchrille auf einer

Seite. Die Bruchrille dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und

nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

Zur Behandlung der primären oder kombinierten Hyperlipidämie begleitend zu Diät,

wenn Diät und andere nicht pharmakologische Maßnahmen (z. B. körperliches Training

und Gewichtsabnahme) allein nicht ausreichen.

Zur Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie begleitend zu Diät

und anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese) oder wenn solche

Maßnahmen nicht geeignet sind.

Kardiovaskuläre Prävention

Zur Senkung kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität bei Patienten mit manifester

atherosklerotischer Herzerkrankung oder Diabetes mellitus, deren Cholesterinwerte

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normal oder erhöht sind. Begleitend zur Korrektur anderer Risikofaktoren und

kardioprotektiver Therapie (siehe Abschnitt 5.1).

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Der Dosierungsbereich ist 5 mg-80 mg Simvastatin pro Tag, oral als Einzeldosis am

Abend. Dosisanpassungen - falls erforderlich - sollten in Abständen von mindestens

4 Wochen durchgeführt werden, bis zu einem Maximum von 80 mg Simvastatin einmal

täglich als Einzeldosis am Abend. Die 80-mg-Dosis wird nur für Patienten mit schwerer

Hypercholesterinämie und hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen

empfohlen, die ihr Behandlungsziel mit niedrigeren Dosen nicht erreicht haben, und

wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und

5.1).

Hypercholesterinämie

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die er auch während der

Therapie mit simvadura fortsetzen sollte. Die übliche Anfangsdosis beträgt 10 mg bis

20 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend. Patienten, deren

LDL-Cholesterin stark gesenkt werden soll (mehr als 45 %), können mit einer Dosis

von 20 mg bis 40 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend beginnen.

Dosisanpassungen - falls erforderlich - sollten wie oben beschrieben durchgeführt

werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Basierend auf den Ergebnissen einer kontrollierten klinischen Studie beträgt die

empfohlene Dosis von simvadura Filmtabletten entweder 40 mg Simvastatin einmal

täglich als Einzeldosis am Abend eingenommen oder 80 mg Simvastatin auf 3 Gaben

pro Tag verteilt, d. h. 20 mg, 20 mg und 40 mg am Abend. simvadura Filmtabletten

sollte bei diesen Patienten begleitend zu anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B.

LDL-Apherese), oder wenn solche Maßnahmen nicht zur Verfügung stehen,

angewendet werden.

Kardiovaskuläre Prävention

Die übliche Dosis von simvadura Filmtabletten für Patienten mit hohem Risiko für eine

koronare Herzerkrankung (KHK, mit oder ohne Hyperlipidämie) beträgt 20 mg bis

40 mg Simvastatin pro Tag als Einzeldosis am Abend. Die medikamentöse Therapie

kann gleichzeitig mit Diät und körperlichem Training begonnen werden.

Dosisanpassungen - falls erforderlich - sollten wie oben beschrieben durchgeführt

werden.

Gemeinsame Gabe mit anderen Arzneimitteln

simvadura Filmtabletten ist allein oder zusammen mit Anionenaustauschern wirksam.

Die Einnahme von simvadura Filmtabletten sollte mindestens 2 Stunden vor oder

mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines Anionenaustauschers erfolgen.

Bei Patienten, die Ciclosporin, Danazol. Gemfibrozil, andere Fibrate (außer Fenofibrat)

gleichzeitig mit simvadura Filmtabletten einnehmen, sollte eine Dosis von 10 mg

Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden. Bei Patienten, die Amiodaron oder

Verapamil gleichzeitig mit simvadura Filmtabletten einnehmen, sollte eine Dosis von

20 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden. Bei Patienten, die Diltiazem

oder Amlodipin gleichzeitig mit simvadura Filmtabletten einnehmen, sollte eine Dosis

von 40 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.4 und

4.5).

Anwendung bei Nierenfunktionsstörung

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Für Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung ist in der Regel keine

Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung

(Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) sollten Dosen über 10 mg pro Tag sorgfältig

erwogen und, falls erforderlich, mit Vorsicht verordnet werden.

Anwendung bei älteren Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

Die übliche empfohlene Dosis bei Kindern und Jugendlichen (Jungen; Tanner-

Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche, im Alter

zwischen 10 und 17 Jahren) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt

zu Beginn der Behandlung 10 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend. Kinder und

Jugendliche sollten vor Beginn der Therapie mit Simvastatin eine cholesterinsenkende

Diät einhalten, die auch während der Therapie mit Simvastatin fortgesetzt werden sollte.

Der empfohlene Dosierungsbereich liegt bei 10-40 mg Simvastatin pro Tag; die

empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg pro Tag. Die jeweilige Dosis ist individuell

gemäß den Empfehlungen zur Behandlung von Kindern dem jeweiligen empfohlenen

Therapieziel anzupassen (siehe 4.4 und 5.1). Dosisanpassungen sollten in Abständen

von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden.

Die Erfahrung mit Simvastatin bei Kindern im vorpubertären Alter ist begrenzt.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Simvastatin oder einen der sonstigen Bestandteile.

Aktive Lebererkrankung oder unklare andauernde Erhöhung der Serum-

Transaminasen.

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol,

Ketoconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin,

Telithromycin und Nefazodon) (siehe Abschnitt 4.5).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myopathie/Rhabdomyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ruft Simvastatin gelegentlich eine

Myopathie hervor, die sich in Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche

verbunden mit Erhöhungen der Kreatinkinase (CK) (> das Zehnfache des oberen

Normwertes) äußert. Bisweilen manifestiert sich die Myopathie als Rhabdomyolyse mit

oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie, sehr selten mit

tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-

Inhibitoraktivität im Plasma erhöht.

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist das Risiko für eine

Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig. In klinischen Studien, in denen

41.413 Patienten mit Simvastatin behandelt wurden, davon 24.747 (etwa 60 %) in

Studien mit einer medianen Beobachtungsdauer von mindestens 4 Jahren, lag die

Myopathie-Inzidenz bei etwa 0,03 %, bei einer Dosis von 20 mg täglich, bei 0,08 % bei

einer Dosis von 40 mg täglich und bei 61 % bei einer Dosis von 80 mg täglich. In

diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige wechselwirkende

Arzneimittel wurden ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie, in der Patienten mit Myokardinfarkt in der Krankengeschichte

mit täglich 80 mg Simvastatin behandelt wurden (mittlere Nachbeobachtungsdauer

6,7 Jahre), betrug die Myopathie-Inzidenz etwa 1 % gegenüber 0,02 % bei Patienten, die

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20 mg pro Tag erhielten. Etwa die Hälfte der Myopathiefälle trat im ersten

Behandlungsjahr auf. Die Myopathie-Inzidenz in jedem darauf folgenden Behandlungsjahr

betrug etwa 0,1 % (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen

über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing

myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind

persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die

trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.

Messungen der Kreatinkinase (CK)

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen

anderer plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies eine

Interpretation der Werte erschwert. Wenn die Ausgangswerte der CK signifikant erhöht

sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), sollte die Messung nach 5-7 Tagen

wiederholt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Vor Beginn der Therapie

Alle Patienten, die auf Simvastatin eingestellt werden oder deren Simvastatin-Dosis

erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert

werden, unklare Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend

mitzuteilen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht angebracht. Um

einen Ausgangswert als Referenz festzustellen, sollten in folgenden Situationen vor

Behandlungsbeginn Bestimmungen der CK durchgeführt werden:

ältere Patienten (> 65 Jahre alt)

weibliche Patienten

Nierenfunktionsstörung

unbehandelte Hypothyreose

hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese

muskuläre Symptomatik unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten in der

Anamnese

Alkoholmissbrauch.

In solchen Fällen wird eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung

empfohlen. Die betroffenen Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Bei

Patienten, bei denen bereits eine Myopathie unter Behandlung mit Fibraten oder

Statinen aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit einer anderen Substanz dieser Klasse

nur mit Vorsicht begonnen werden. Wenn die CK-Werte signifikant höher als der

Ausgangswert sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), sollte nicht mit der

Therapie begonnen werden.

Im Behandlungsverlauf

Wenn während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche oder

-krämpfe auftreten, sollten die CK-Werte bestimmt werden. Wenn die CK-Werte ohne

körperliche Anstrengung signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen

Normwertes), ist die Therapie abzusetzen. Sollte die muskuläre Symptomatik

schwerwiegend sein und Beeinträchtigungen verursachen, sollte ein Absetzen der

Behandlung in Erwägung gezogen werden, auch wenn die CK-Werte weniger als auf

das Fünffache des oberen Normwertes erhöht sind. Bei Verdachtsdiagnose einer

Myopathie anderer Ursache sollte die Therapie abgesetzt werden.

Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Werte auf den Ausgangswert

zurückgehen, kann die erneute Behandlung mit diesem Statin oder mit einem

alternativen Statin in der jeweils niedrigsten Dosis und bei engmaschiger Überwachung

in Erwägung gezogen werden.

Eine höhere Myopathierate wurde bei Patienten mit einer Erhöhung der Dosis auf 80 mg

beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Regelmäßige CK-Messungen werden empfohlen, da sie

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bei der Identifizierung subklinischer Fälle von Myopathie hilfreich sein können. Eine

solche Überwachung ist jedoch keine Garantie dafür, das Entstehen einer Myopathie zu

verhindern.

Die Therapie mit Simvastatin sollte einige Tage vor geplanten chirurgischen Eingriffen

sowie bei Eintritt eines akuten ernsten Krankheitsbildes bzw. Notwendigkeit von

chirurgischen Maßnahmen vorübergehend unterbrochen werden.

Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von

Arzneimittelwechselwirkungen (siehe auch Abschnitt 4.5)

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist signifikant erhöht bei

gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit potenten Inhibitoren von CYP3A4 (wie

z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin,

HIV-Protease-Inhibitoren, Nefazodon) sowie mit Gemfibrozil, Danazol und Ciclosporin

(siehe Abschnitt 4.2).

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist ebenfalls erhöht bei gleichzeitiger

Anwendung mit anderen Fibraten oder bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron

oder Verapamil mit höheren Simvastatindosen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Auch bei

Kombination von Diltiazem oder Amlodipin und 80 mg Simvastatin besteht ein

erhöhtes Risiko (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Das Risiko einer Myopathie,

einschließlich einer Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Anwendung von

Fusidinsäure und Statinen erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Folglich ist hinsichtlich der CYP3A4-Inhibitoren eine gleichzeitige Anwendung von

Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Erythromycin,

Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und

4.5). Falls eine Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin,

Clarithromycin oder Telithromycin unabdingbar ist, muss die Therapie mit Simvastatin

während der Behandlungsdauer unterbrochen werden. Außerdem ist Vorsicht

angebracht, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen weniger potenten

CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Ciclosporin, Verapamil und Diltiazem (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.5). Genuss von Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit

Simvastatin vermieden werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin, Danazol, Gemfibrozil sollte eine Dosis

von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden. Die kombinierte

Anwendung von Simvastatin und Gemfibrozil sollte vermieden werden, sofern der

Nutzen das erhöhte Risiko dieser Arzneimittelkombination nicht überwiegt. Vor Gabe

von anderen Fibraten (außer Fenofibrat), Danozol oder Ciclosporin mit 10 mg

Simvastatin pro Tag sollte eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse erfolgen (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.5).

Bei der Verordnung von Fenofibrat mit Simvastatin ist Vorsicht angebracht, da jedes

dieser Arzneimittel bei Monotherapie eine Myopathie verursachen kann.

Die Kombination von Simvastatin in höheren Dosen als 20 mg pro Tag mit Amiodaron

oder Verapamil sollte vermieden werden, sofern der klinische Nutzen das erhöhte

Risiko einer Myopathie nicht überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Die Kombination von Simvastatin in höheren Dosen als 40 mg pro Tag mit Diltiazem

oder Amlodipin sollte vermieden werden, sofern der klinische Nutzen das erhöhte

Risiko einer Myopathie nicht überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

In seltenen Fällen waren Myopathie/Rhabdomyolyse mit der gleichzeitigen Gabe von

HMG-CoA-Reduktasehemmern und lipidmodifizierenden Dosen (

1 g/Tag) von

Niacin (Nicotinsäure) assoziiert, die beide auch bei alleiniger Verabreichung Myopathie

verursachen können.

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Ärzte, die eine kombinierte Gabe von Simvastatin und lipidmodifizierenden Dosen

1 g/Tag) von Niacin (Nicotinsäure) oder niacinhaltigen Medizinprodukten in

Betracht ziehen, sollten den möglichen Nutzen und die möglichen Risiken sorgfältig

gegeneinander abwägen und die Patienten vor allem in den ersten Behandlungsmonaten

und bei einer Erhöhung der Dosis der einzelnen Medizinprodukte sorgfältig im Hinblick

auf Zeichen und Symptome von Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit und

Muskelschwäche überwachen.

In einer Zwischenanalyse einer laufenden Studie zum klinischen Outcome, identifizierte

ein unabhängiger Ausschuss für die Überwachung der Sicherheit bei chinesischen

Patienten, die 40 mg Simvastatin und 2000 mg/40 mg Nicotinsäure/Laropiprant

einnahmen, eine höhere Myopathie-Inzidenz als erwartet. Daher ist bei der Behandlung

chinesischer Patienten mit Simvastatin (insbesondere mit einer Dosis von 40 mg oder

höher), die gleichzeitig lipidmodifizierende Dosen (

1 g/Tag) von Niacin

(Nicotinsäure) oder niacinhaltigen Medizinprodukten erhalten, Vorsicht geboten. Da

das Myopathierisiko bei Statinen dosisabhängig ist, wird die Anwendung von 80 mg

Simvastatin mit lipidmodifizierenden Dosen (

1 g/Tag) von Niacin (Nicotinsäure) oder

niacinhaltigen Medizinprodukten bei chinesischen Patienten nicht empfohlen. Es ist

nicht bekannt, ob das Myopathierisiko auch bei anderen asiatischen Patienten erhöht ist,

die gleichzeitig mit Simvastatin und lipidmodifizierenden Dosen (

1 g/Tag) von Niacin

(Nicotinsäure) oder niacinhaltigen Medizinprodukten behandelt werden.

Die gleichzeitige Gabe von Simvastatin und Fusidinsäure wird nicht empfohlen. Daher

sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Simvastatin während einer

Fusidinsäure-Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5.).

Wirkungen auf die Leber

Bei einigen erwachsenen Patienten, die Simvastatin erhielten, wurden in klinischen

Studien persistierende Erhöhungen (auf mehr als den dreifachen oberen Normwert) der

Serum-Transaminasen beobachtet. Nach Unterbrechung oder Beendigung der Therapie

fielen die Transaminasenwerte gewöhnlich wieder langsam auf die Ausgangswerte ab.

Leberfunktionstests werden vor Beginn der Behandlung empfohlen und danach, wenn

klinisch angezeigt. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 80 mg eingestellt wurden,

sollte eine zusätzliche Bestimmung vor der Dosiserhöhung, drei Monate nach

Dosiserhöhung auf 80 mg und danach regelmäßig (z. B. halbjährlich) im ersten

Behandlungsjahr erfolgen. Besondere Aufmerksamkeit sollte denjenigen Patienten

gelten, die erhöhte Transaminasen entwickeln; bei diesen Patienten sollten die

Bestimmungen umgehend wiederholt und dann häufiger durchgeführt werden. Wenn

die Transaminasenerhöhungen weiter fortschreiten, insbesondere wenn sie bis zum

Dreifachen der oberen Normgrenze ansteigen und persistieren, sollte Simvastatin

abgesetzt werden.

Das Arzneimittel sollte mit Vorsicht bei Patienten eingesetzt werden, die in erheblichem

Maße Alkohol zu sich nehmen.

Wie bei anderen Lipidsenkern wurden unter der Therapie mit Simvastatin mäßige

Erhöhungen der Serum-Transaminasen beobachtet (auf weniger als den dreifachen

oberen Normwert). Diese Abweichungen traten bald nach Beginn der Therapie mit

Simvastatin auf, waren häufig vorübergehend und nicht von irgendwelchen Symptomen

begleitet; ein Abbruch der Therapie war nicht erforderlich.

Interstitielle Pneumopathie

Zu einigen Statinen wurde vor allem unter Langzeittherapie über Einzelfälle von

interstitieller Pneumopathie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu den Anzeichen der

Erkrankung gehören Dyspnoe, Husten ohne Auswurf sowie Verschlechterung des

Allgemeinzustandes (Erschöpfung, Gewichtsverlust, Fieber). Im Falle des Verdachts

auf eine interstitielle Pneumopathie, ist die Anwendung von Statinen abzubrechen.

Reduzierte Funktion von Transportproteinen

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Die verminderte Funktion des hepatischen OATP Transportproteins kann die

systemische Exposition von Simvastatin sowie das Risiko für Myopathie und

Rhabdomyolyse erhöhen. Die verminderte Funktion kann als Ergebnis einer Hemmung

durch interagierende Arzneimittel (z.B. Ciclosporin) entstehen oder bei Patienten

auftreten, die Träger des SLC01B1 c.521T>C Genotyps sind.

Patienten, die das Allel c.521T>C des SLC01B1 Gens tragen, das ein weniger aktives

OATP1B1 Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Simvastatinexposition sowie

ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80

mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1%. Basierend auf den

Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg behandelte Träger des homozygoten

C-Allels (auch CC genannt) ein 15%iges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines

Jahres, während das Risiko bei Trägern des heterozygoten C-Allel (CT) bei 1,5% liegt.

Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein Risiko von 0,3%

(siehe Abschnitt 5.2). Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung bezüglich des

Vorliegens des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten

vor einer Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen sowie hohe Dosen

bei identifizierten Trägern des CC- Genotyps vermieden werden. Die Abwesenheit

dieses Gens bei der Genotypisierung schließt allerdings nicht aus, dass eine Myopathie

auftreten kann.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei Patienten mit heterozygoter familiärer

Hypercholesterinämie im Alter zwischen 10 und 17 Jahren wurden in einer kontrollierten

klinischen Studie bei heranwachsenden Jungen, Tanner-Stadium II und darüber, sowie bei

Mädchen, mindestens 1 Jahr nach der Menarche, untersucht. Die mit Simvastatin

behandelten Patienten wiesen ein Nebenwirkungsprofil auf, das im Allgemeinen dem Profil

der mit Plazebo behandelten Patienten entsprach. Dosierungen über 40 mg wurden an

dieser Population nicht untersucht. In dieser limitierten kontrollierten Studie gab es

keine Anzeichen für Auswirkungen auf das Größenwachstum oder die sexuelle

Entwicklung bei heranwachsenden Jungen und Mädchen, ebenso wenig wurden

Veränderungen an der Dauer des Menstruationszyklus bei Mädchen beobachtet (siehe 4.2,

4.8 und 5.1). Heranwachsende Mädchen sollten für die Dauer der Therapie mit Simvastatin

auf geeignete Verhütungsmethoden hingewiesen werden (siehe 4.3 und 4.6). Wirksamkeit

und Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht über eine Behandlungsdauer

über 48 Wochen untersucht. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und

sexuelle Entwicklung sind derzeit nicht bekannt. Simvastatin wurde weder bei Patienten

unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und Mädchen vor der Menarche

untersucht.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-

Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten simvadura

Filmtabletten nicht einnehmen.

Diabetes mellitus

Einige Anzeichen sprechen dafür, dass Statine als Arzneimittelklasse, den

Blutzuckerspiegel erhöhen und bei Patienten mit erhöhtem Risiko zur Entwicklung

einer Diabetes, zu einer Hyperglykämie führen können, bei der eine professionelle

Diabetesbehandlung angezeigt ist. Dieses Risiko wird jedoch dadurch aufgewogen, dass

Statine das vaskuläre Risiko vermindern und sollte daher kein Grund zum Beenden

einer Statinbehandlung sein. Risikopatienten (Nüchternglukose 5,6 bis 6,9 mmol/l,

BMI > 30 kg/m

, erhöhte Triglyceride, Hypertonie) sollten sowohl klinisch als auch

biochemisch entsprechend nationalen Richtlinien überwacht werden.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen

durchgeführt.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

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Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei Monotherapie eine

Myopathie verursachen können

Das Risiko einer Myopathie einschließlich einer Rhabdomyolyse ist während

gemeinsamer Gabe mit Fibraten erhöht. Mit Gemfibrozil besteht außerdem eine

pharmakokinetische Interaktion, die zu erhöhten Plasmakonzentrationen von

Simvastatin führt (siehe unten Pharmakokinetische Wechselwirkungen sowie

Abschnitte 4.2 und 4.4). Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat gibt es

keine Anzeichen dafür, dass das Myopathierisiko über die Summe der Risiken der

jeweiligen Einzelsubstanzen hinausgeht. Für andere Fibrate stehen keine adäquaten

Daten zu Pharmakovigilanz oder Pharmakokinetik zur Verfügung. In seltenen Fällen

waren Myopathie/Rhabdomyolyse mit der gleichzeitigen Gabe von Simvastatin und

lipidmodifizierenden Dosen (

1 g/Tag) von Niacin assoziiert (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Simvastatin

Empfehlungen zur Verschreibung von interagierenden Substanzen sind in der folgenden

Tabelle zusammengefasst (weitere Einzelheiten werden im Fließtext genannt; siehe

auch Abschnitte 4.2, 4.3, und 4.4).

Arzneimittelwechselwirkungen,

einem

erhöhten

Risiko

für

Myopathie/Rhabdomyolyse einhergehen:

Wechselwirkende Substanzen

Vorgeschlagene Dosierung

Potente CYP3A4-Inhibitoren:

Itraconazol

Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol

Erythromycin

Clarithromycin

Telithromycin

HIV-Protease-Inhibitoren (z B.

Nelfinavir)

Nefazodon

Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin

kontraindiziert

Gemfibrozil

Gleichzeitige Anwendung mit Simvastatin

ist zu vermeiden, wenn dennoch nötig,

Dosis von 10 mg Simvastatin täglich nicht

überschreiten

Ciclosporin

Danazol

Andere Fibrate (außer Fenofibrat)

Dosis von 10 mg Simvastatin täglich nicht

überschreiten

Amiodaron

Verapamil

Dosis von 20 mg Simvastatin täglich nicht

überschreiten

Diltiazem

Amlodipin

Dosis von 40 mg Simvastatin täglich nicht

überschreiten

Fusidinsäure

Patienten

sollten

engmaschig

überwacht

werden. Vorübergehendes Aussetzen der

Behandlung

Simvastatin

sollte

erwogen werden.

Grapefruitsaft

Genuss

Grapefruitsaft

sollte

während

Therapie

Simvastatin

vermieden werden.

CYP3A4-Wechselwirkungen

Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Potente Inhibitoren von

Cytochrom P450 3A4 erhöhen das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse

durch die Erhöhung der Konzentration der inhibitorischen Aktivität der HMG-CoA-

Reduktase im Plasma während der Therapie mit Simvastatin. Zu diesen Inhibitoren

zählen Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin,

HIV-Protease-Inhibitoren und Nefazodon. Die gleichzeitige Anwendung von

Itraconazol führte zu einer mehr als zehnfachen Erhöhung der Exposition mit

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Simvastatinsäure (aktiver Betahydroxysäure-Metabolit). Telithromycin führte zu einer

elffachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure.

Eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol,

HIV-Protease-Inhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und

Nefazodon ist daher kontraindiziert. Falls eine Behandlung mit Itraconazol,

Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unabdingbar ist, muss

die Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden.

Vorsicht ist angebracht, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen weniger potenten

CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Ciclosporin, Verapamil und Diltiazem (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Ciclosporin

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige

Anwendung von Ciclosporin insbesondere mit höheren Simvastatin-Dosen erhöht (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4). Daher sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht

von Patienten überschritten werden, die gleichzeitig Ciclosporin erhalten. Obwohl der

Mechanismus noch nicht vollständig geklärt ist, vergrößert Ciclosporin die AUC der

Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung

zurückzuführen ist.

Danazol

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse ist durch die gleichzeitige Anwendung

von Danazol mit höheren Simvastatin-Dosen erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil erhöht die AUC der Simvastatinsäure um das 1,9fache, möglicherweise

aufgrund einer Hemmung des Glukuronidierungsweges (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Amiodaron

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von

Amiodaron und Simvastatin in höheren Dosen erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer

laufenden klinischen Studie wurde bei 6 % der Patienten, die 80 mg Simvastatin und

Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie berichtet.

Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron

nicht überschreiten, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie

und Rhabdomyolyse nicht überwiegt.

Verapamil

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von

Verapamil und Simvastatin 40 mg oder 80 mg erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer

pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Verapamil zu

einer 2,3fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich

teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin

sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Verapamil nicht überschreiten, sofern

der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse nicht

überwiegt.

Diltiazem

Eine Analyse der verfügbaren Daten aus klinischen Studien zeigte eine ca. 1 %ige

Erhöhung des Myopathierisikos bei Patienten, die 80 mg Simvastatin und Diltiazem

einnahmen. Unter einer Dosierung von 40 mg Simvastatin wurde das Myopathierisiko

nicht durch die gleichzeitige Einnahme mit Diltiazem erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In

einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung mit Diltiazem zu

einer 2,7fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich

teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin

sollte daher 40 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten, sofern

der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse nicht

überwiegt.

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Amlodipin

Patienten, die Amlodipin erhalten und gleichzeitig mit 80 mg Simvastatin behandelt

werden, haben ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Myopathierisiko war bei Patienten,

die 40 mg Simvastatin einnahmen, durch die gleichzeitige Einnahme von Amlodipin

nicht erhöht. In einer Studie zur Pharmakokinetik führte die gleichzeitige Gabe von

Amlodipin zu einem 1,6-fachen Anstieg der Bioverfügbarkeit von Simvastatinsäure.

Die Simvastatin-Dosis sollte daher bei Patienten, die gleichzeitig Amlodipin erhalten,

40 mg pro Tag nicht überschreiten, es sei denn, dass der klinische Nutzen

voraussichtlich das erhöhte Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse aufwiegt.

Niacin (Nicotinsäure)

In seltenen Fällen waren Myopathie/Rhabdomyolyse mit der gleichzeitigen Gabe von

Simvastatin mit lipidmodifizierenden Dosen (

1 g/Tag) von Niacin (Nicotinsäure)

assoziiert. In einer Studie zur Pharmakokinetik führte die gleichzeitige Gabe einer

Einzeldosis von 2 g Nicotinsäure in Retardform mit 20 mg Simvastatin zu einem

moderaten Anstieg der AUC von Simvastatin und der Simvastatinsäure und der C

Plasmakonzentrationen von Simvastatinsäure.

Fusidinsäure

Simvastatin darf nicht zusammen mit Fusidinsäure gegeben werden. Es wurde über das

Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger mit Todesfolge) bei Patienten

berichtet, welche diese Kombination erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Sofern die

systemische Gabe von Fusidinsäure bei Patienten als essenziell erachtet wird, ist die

Statin-Therapie während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, sich umgehend an einen Arzt zu

wenden, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder –empfindlichkeit

bemerken.

Die Statin-Therapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt

werden. Sofern in Ausnahmefällen eine längere systemische Gabe von Fusidinsäure

notwendig ist, wie z. B. zur Behandlung von schweren Infektionen, sollte eine

gemeinsame Gabe von Simvastatin mit Fusidinsäure nur im Einzelfall unter

engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Genuss großer Mengen von Grapefruitsaft

(über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer

7fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml

Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso

zu einer 1,9fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft sollte deshalb während der

Therapie mit Simvastatin vermieden werden.

Orale Antikoagulanzien

In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit

Patienten mit Hypercholesterinämie durchgeführt wurde, führte Simvastatin

20 mg-40 mg/Tag zu einer moderaten Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien vom

Typ der Cumarin-Derivate. Die Prothrombinzeit, angegeben in der International

Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den

Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen der INR

berichtet. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die

Prothrombinzeit zu Beginn einer Therapie mit Simvastatin und danach in häufigen

Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu

verhindern. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit

anschließend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter Therapie mit

Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Simvastatin geändert oder

Simastatin abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden. Die Therapie

mit Simvastatin wurde nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit

bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.

Wirkungen von Simastatin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

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Simvastatin übt keine inhibitorische Wirkung auf Cytochrom P450 3A4 aus. Daher wird

auch keine Wirkung von Simvastatin auf die Plasmakonzentrationen von über CYP 3A4

metabolisierter Substanzen erwartet.

4.6

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

simvadura Filmtabletten ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit von Simvastatin bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Mit

Simvastatin wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit schwangeren Frauen

durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner

Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vor. Eine Analyse bisheriger

Erfahrungen mit ca. 200 Frauen, die versehentlich Simvastatin oder einen

strukturverwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor im ersten Trimenon der

Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte kein erhöhtes Risiko für kongenitale

Anomalien gegenüber der Gesamtpopulation. Diese Fallzahl war statistisch

ausreichend, um eine Risikoerhöhung um das 2,5fache oder mehr im Vergleich zu der

für eine Gesamtpopulation erwarteten Häufigkeit ausschließen zu können.

Obwohl es keine Anzeichen dafür gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei

Kindern, deren Mütter simvadura Filmtabletten oder einen anderen eng verwandten

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor eingenommen hatten, von der in der Gesamtpopulation

beobachteten abweicht, kann eine Behandlung der Mutter mit Simvastatin beim Fetus

die Spiegel der Mevalonsäure senken, welche als Vorstufe der Cholesterinsynthese eine

Rolle spielt. Da Atherosklerose eine chronische Erkrankung ist, sollte eine

Unterbrechung lipidsenkender Therapien während einer Schwangerschaft im

Allgemeinen kaum Auswirkungen auf das mit der primären Hypercholesterinämie

verbundene Langzeitrisiko haben. simvadura Filmtabletten darf daher nicht von Frauen

eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten

schwanger zu sein. Die Behandlung mit simvadura Filmtabletten muss unterbrochen

werden, bis die Schwangerschaft beendet oder definitiv ausgeschlossen ist (siehe

Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche

Muttermilch übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und

aufgrund des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei Säuglingen,

darf simvadura Filmtabletten von stillenden Frauen nicht angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

simvadura Filmtabletten hat keine oder zu vernachlässigende Auswirkungen auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei der

Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu

berücksichtigen, dass nach Markteinführung selten über Schwindel berichtet wurde.

4.8

Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der nachfolgend aufgeführten unerwünschten Ereignisse, die im

Rahmen klinischer Studien und/oder nach der Markteinführung berichtet wurden,

wurden anhand einer Bewertung der Inzidenzraten in großangelegten, plazebo-

kontrollierten, klinischen Langzeitstudien wie HPS und 4S mit 20.536 bzw.

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4.444 Patienten zugeordnet (siehe Abschnitt 5.1). In HPS wurden nur Myalgie und

Anstiege der Serum-Transaminasen und des CK-Wertes sowie schwerwiegende

Nebenwirkungen dokumentiert. In 4S wurden alle unten aufgelisteten Ereignisse

berichtet. Inzidenzraten, die für Simvastatin in diesen Studien denen von Plazebo

entsprachen oder darunter lagen, und ähnliche Spontanberichte über Ereignisse mit

möglichem Kausalzusammenhang zur Therapie, wurden unter “selten” eingeordnet.

In HPS (siehe Abschnitt 5.1) erhielten 20.536 Patienten entweder 40 mg

Simvastatin/Tag (n = 10.269) oder Plazebo (n = 10.267). Das Sicherheitsprofil der mit

40 mg Simvastatin behandelten Patienten war über die mittlere Studiendauer von

5 Jahren mit dem der Plazebo-Gruppe vergleichbar. Die Abbruchraten aufgrund von

Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar (Simvastatin-Gruppe 4,8 % vs.

Plazebo-Gruppe 5,1 %). Myopathie trat bei weniger als 0,1 % der mit 40 mg

Simvastatin behandelten Patienten auf. Die Häufigkeit der Transaminasenerhöhungen

(auf mehr als den dreifachen oberen Normwert; bestätigt durch eine Wiederholung des

Tests) betrug 0,21 % (n = 21) bei den mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten und

0,09 % (n = 9) bei den mit Plazebo behandelten Patienten.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde

gelegt:

Sehr häufig (> 1/10), Häufig (≥ 1/100, < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100),

Selten (≥ 1/10.000 < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000), unbekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten: Anämie

Erkrankungen des Nervensystems:

Selten: Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwindel, periphere Neuropathie

Sehr selten: Gedächtnisstörungen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Selten: Obstipation, Bauchschmerzen, Flatulenz, Dyspepsie, Diarrhö, Übelkeit,

Erbrechen, Pankreatitis

Leber und Gallenerkrankungen:

Selten: Hepatitis/Ikterus

Sehr selten: Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Selten: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie

Skelettmuskulatur- und Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Selten: Myopathie*, Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.4), Myalgie, Muskelkrämpfe

* In einer klinischen Studie wurde bei Patienten unter Behandlung mit täglich 80 mg

Simvastatin im Vergleich zu Patienten unter Behandlung mit täglich 20 mg Simvastatin

häufig eine Myopathie beobachtet (1,0 % bzw. 0,02 %).

Häufigkeit nicht bekannt: Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe

Abschnitt 4.4)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Selten: Asthenie

Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyndrom berichtet, das mit

einem oder mehreren der folgenden Symptome einherging: angioneurotisches Ödem,

lupusähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis,

Thrombozytopenie, Eosinophilie, Beschleunigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit,

Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Photosensitivität, Fieber, Gesichtsrötung, Dyspnoe

und allgemeines Krankheitsgefühl.

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Psychiatrische Erkrankungen:

Selten: Depression

Sehr selten: Schlaflosigkeit

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden im Zusammenhang mit einigen

Statinen berichtet:

Schlafstörungen, einschließlich Albträume

Gedächtnisverlust

sexuelle Dysfunktion

Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig vom Vorliegen oder Fehlen von

Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mml/L, BMI > 30 kg/m

, erhöhte

Triglyceride, Hypertonie in der Anamnese).

Untersuchungen:

Selten: Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT, AST,

-GT) (siehe Abschnitt 4.4

Wirkungen auf die Leber), der alkalischen Phosphatase und der CK-Werte im Serum

(siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

In einer 48-wöchigen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II

und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10

und 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n = 175) war das

Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der mit Simvastatin behandelten Gruppe im

Allgemeinen dem Profil der Plazebo-Gruppe ähnlich. Langzeitauswirkungen auf die

physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind nicht bekannt. Nach einjähriger

Behandlungsdauer liegen derzeit noch keine ausreichenden Daten vor (siehe Abschnitte

4.2, 4.4 und 5.1).

4.9

Überdosierung

Einige Fälle von Überdosierung wurden bisher berichtet. Die höchste eingenommene

Dosis betrug 3,6 g Simvastatin. Bei keinem der Patienten kam es zu

Folgeerscheinungen. Spezifische Erfahrungen zur Behandlung einer Überdosierung mit

Simvastatin liegen nicht vor. Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und

unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG CoA-Reduktase-Hemmer

ATC-Code: C10A A01

Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zur

entsprechenden Betahydroxysäure hydrolysiert. Dieser Hauptmetabolit ist ein potenter

Inhibitor der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A(HMG-CoA)-Reduktase; hierbei

handelt es sich um ein Enzym, das die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat,

einen frühen und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese des

Cholesterins katalysiert.

Sowohl bei normalen als auch bei erhöhten Ausgangswerten führt Simvastatin zu einer

Senkung des LDL-Cholesterinspiegels. LDL entsteht aus VLDL und wird überwiegend

über spezifische LDL-Rezeptoren abgebaut. Der LDL-senkende Wirkmechanismus von

Simvastatin beruht wahrscheinlich sowohl auf der Abnahme der Konzentration von

VLDL-Cholesterin als auch auf einer Induktion von LDL-Rezeptoren, also sowohl auf

einer verminderten Produktion als auch auf einem verstärkten Abbau von

LDL-Cholesterin. Die Konzentration von Apolipoprotein B nimmt bei der Behandlung

mit Simvastatin ebenfalls deutlich ab. Simvastatin bewirkt zudem einen mäßigen

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14 / 18

Anstieg des HDL-Cholesterins sowie eine Abnahme der Triglyzeride im Plasma.

Insgesamt resultiert aus diesen Veränderungen eine Abnahme des Verhältnisses von

Gesamt- zu HDL-Cholesterin und LDL- zu HDL-Cholesterin.

Hohes Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) oder bestehende koronare

Herzkrankheit

In der Heart Protection Study (HPS) wurden die Effekte einer Therapie mit Simvastatin

an 20.536 Patienten (40-80 Jahre) mit oder ohne Hyperlipidämie, mit KHK, anderen

Gefäßverschlusskrankheiten oder Diabetes mellitus beurteilt. In dieser Studie erhielten

über eine mittlere Studiendauer von 5 Jahren 10.269 Patienten 40 mg Simvastatin pro

Tag und 10.267 Patienten Plazebo. Bei Studienbeginn hatten 6.793 (33 %) Patienten

LDL-Cholesterinwerte unter 116 mmol/L; 5.063 (25 %) hatten Werte zwischen

116 mmol/L und 135 mmol/L; und 8.680 (42 %) hatten Werte über 135 mmol/L.

Die Therapie mit 40 mg Simvastatin/Tag reduzierte im Vergleich zu Plazebo das

Gesamtmortalitätsrisiko signifikant (1.328 [12,9 %] mit Simvastatin behandelte

Patienten vs. 1.507 [14,7 %] Patienten unter Plazebo; p = 0,0003), was auf einer

Reduktion der KHK-Mortalität um 18 % beruht (587 [5,7 %] vs. 707 [6,9 %];

p = 0,0005; absolute Risikoreduktion 1,2 %). Die Senkung der Mortalitätsrate nicht

kardiovaskulärer Ursache war nicht statistisch signifikant.

Simvastatin senkte ebenfalls das Risiko für schwere koronare Ereignisse (kombinierter

Endpunkt aus nicht letalem Myokardinfarkt oder Tod durch KHK) um 27 %

(p < 0,0001). Simvastatin reduzierte erforderliche gefäßchirurgische Eingriffe am

Herzen (einschließlich Bypass-OP oder perkutaner transluminaler koronarer

Angioplastie) um 30 % (p < 0,0001) sowie erforderliche periphere und andere nicht

koronare revaskularisierende Eingriffe um 16 % (p = 0,006). Simvastatin senkte das

Risiko für Schlaganfälle um 25 % (p < 0,0001), was auf einer Senkung des Risikos für

ischämische Schlaganfälle um 30 % (p < 0,0001) beruht. Zusätzlich senkte Simvastatin

in der Subgruppe der Diabetiker das Risiko für die Entwicklung makrovaskulärer

Komplikationen einschließlich peripherer revaskularisierender Eingriffe (chirurgischer

Eingriff oder Angioplastie), Amputation der unteren Extremitäten oder Geschwüre an

den Beinen um 21 % (p = 0,0293). Die Risikoreduktion durch Simvastatin war für alle

Subgruppen von Patienten vergleichbar, einschließlich Patienten ohne KHK aber mit

zerebrovaskulärer Erkrankung oder peripherer Gefäßerkrankung, Frauen und Männern,

älteren oder jüngeren Patienten als 70 Jahre bei Studienbeginn, mit und ohne

Hypertonie, und auch besonders jene mit Ausgangswerten von LDL-Cholesterin unter

3,0 mmol/l bei Studieneinschluss.

In der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) wurde der Effekt einer Therapie

mit Simvastatin auf die Gesamtmortalität bei 4.444 Patienten mit koronarer

Herzerkrankung (KHK) sowie Gesamtcholesterinausgangswerten von 212-309 mmol/L

(5,5-8,0 mmol/l) untersucht. In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden,

plazebokontrollierten Studie wurden Patienten mit Angina pectoris oder

vorangegangenem Myokardinfarkt (MI) über eine mittlere Behandlungsdauer von

5,4 Jahren mit Diät und Standardtherapie sowie entweder Simvastatin 20-40 mg/Tag

(n = 2.221) oder Plazebo (n = 2.223) therapiert. Simvastatin senkte das Mortalitätsrisiko

um 30 % (absolute Risikoreduktion 3,3 %). Das Risiko der KHK-Mortalität wurde um

42 % (absolute Risikoreduktion 3,5 %) reduziert. Ebenfalls verminderte Simvastatin das

Risiko, ein schwerwiegendes koronares Ereignis (KHK-Mortalität oder im Krankenhaus

bestätigter und stummer nicht tödlicher MI) zu erleiden um 34 %. Des Weiteren

reduzierte Simvastatin das Risiko für tödliche oder nicht tödliche zerebrovaskuläre

Ereignisse (Schlaganfälle und transitorische ischämische Attacken) um 28 %.

Hinsichtlich der nicht kardiovaskulären Mortalität gab es zwischen den beiden Gruppen

keinen statistisch signifikanten Unterschied.

In der „Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine“- oder

SEARCH-Studie wurde bei 12.064 Patienten mit einem Myokardinfarkt in der

Krankengeschichte der Einfluss der Behandlung mit 80 mg im Vergleich zu 20 mg

Simvastatin (mediane Nachbeobachtungsdauer 6,7 Jahre) auf schwere vaskuläre Ereignisse

(MVE [major vascular events] definiert als tödlich verlaufende chronische Herzkrankheit,

nicht tödlich verlaufender Myokardinfarkt, koronare Revaskularisierungsmaßnahmen, nicht

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15 / 18

tödlich und tödlich verlaufender Schlaganfall oder periphere

Revaskularisierungsmaßnahmen) untersucht. Es gab keinen signifikanten Unterschied

hinsichtlich der Inzidenz von MVE zwischen den beiden Behandlungsgruppen: 20 mg

Simvastatin (n = 1.553; 25,7 %); 80 mg Simvastatin (n = 1.477; 24,5 %); RR 0,94, 95 %

KI: 0,88-1,01. Der absolute Unterschied hinsichtlich des LDL-Cholesterins zwischen den

beiden Gruppen über den Verlauf der Studie betrug 0,35 ± 0,01 mmol/l. Die

Sicherheitsprofile der beiden Behandlungen waren vergleichbar. Davon ausgenommen war

die Inzidenz von Myopathien. Diese betrug etwa 1 % bei den Patienten unter Behandlung

mit 80 mg Simvastatin und 0,02 % unter Behandlung mit 20 mg Simvastatin. Etwa die

Hälfte dieser Myopathiefälle trat im ersten Behandlungsjahr auf. Die Myopathieinzidenz in

jedem darauf folgenden Behandlungsjahr betrug etwa 0,1 %.

Primäre Hypercholesterinämie und gemischte Hypercholesterinämie

In Vergleichsstudien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Simvastatin an

Patienten mit Hypercholesterinämie führte eine Behandlung mit 10 mg, 20 mg, 40 mg

und 80 mg Simvastatin pro Tag zu mittleren Senkungen von LDL-Cholesterin um 30 %,

38 %, 41 % und 47 %. In Studien zur gemischten Hypercholesterinämie führte die

Behandlung von 40 mg und 80 mg Simvastatin zu mittleren Senkungen der Triglyzeride

um 28 % bzw. 33 % (Plazebo 2 %) und zu mittleren Anstiegen von HDL-Cholesterin

um 13 % bzw. 16 % (Plazebo 3 %).

Klinische Studien bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie erhielten 175 Patienten (99 Jungen:

Tanner-Stadium II und darüber, 76 Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im

Alter zwischen 10 und 17 Jahren (Durchschnittsalter 14,1 Jahre) mit heterozygoter

familiärer Hypercholesterinämie (heFH) über einen Zeitraum von 24 Wochen

(Basisstudie) randomisiert Simvastatin oder Plazebo. Voraussetzung für die Aufnahme

in die Studie waren ein LDL-Cholesterin-Ausgangswert zwischen 160 und 400 mmol/l

sowie mindestens ein Elternteil mit einem LDL-Cholesterinwert > 189 mmol/l. Die

Dosierung von Simvastatin (täglich als Einzeldosis am Abend) betrug in den ersten

8 Wochen 10 mg, in den nächsten 8 Wochen 20 mg und danach 40 mg. In einer

24-wöchigen Studienerweiterung wurden 144 Patienten zur Fortsetzung der Therapie

ausgewählt. Diese erhielten 40 mg Simvastatin oder Plazebo.

Simvastatin verringerte die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin, Triglyzeriden

und Apo B signifikant. Die Ergebnisse der Studienerweiterung nach der 48. Woche

waren vergleichbar mit den Ergebnissen der Basisstudie. Nach 24-wöchiger

Behandlung lag der mittlere LDL-Cholesterinwert in der Gruppe, die Simvastatin in

einer Dosis von 40 mg erhielt, bei 124,9 mmol/l (Schwankungsbereich:

64,0-289,0 mmol/l), im Vergleich dazu in der Plazebo-Gruppe bei 207,8 mmol/l

(Schwankungsbereich: 128,0-334,0 mmol/l).

Nach 24-wöchiger Behandlung mit Simvastatin (mit im 8-wöchigen Abstand

ansteigenden Dosierungen von 10, 20 und 40 mg pro Tag) führte die Einnahme von

Simvastatin zu einer Senkung des mittleren LDL-Cholesterinwertes um 36,8 %

(Plazebo: 1,1 % Anstieg im Vergleich zum Ausgangswert), des Apo B um 32,4 %

(Plazebo: 0,5 %) und der mittleren Triglyzeridwerte um 7,9 % (Plazebo: 3,2 %) sowie

zu einer Erhöhung der HDL-Cholesterinwerte um 8,3 % (Plazebo: 3,6 %). Die positiven

Langzeitauswirkungen von Simvastatin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Kindern mit

heFH sind nicht bekannt.

Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 40 mg pro Tag bei Kindern mit

heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden nicht untersucht. Es liegen auch

keine Daten zur Langzeitwirkung der Simvastatin-Therapie im Kindesalter auf die

Reduzierung von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter vor.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Simvastatin, ein inaktives Lacton, wird in vivo schnell zur entsprechenden

Betahydroxysäure, einem potenten Hemmer der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert.

Die Hydrolyse findet vor allem in der Leber statt; im menschlichen Plasma verläuft sie

sehr langsam.

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Die Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften wurde an Erwachsenen

durchgeführt. Für Kinder und Jugendliche liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Resorption

Beim Menschen wird Simvastatin gut resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten

First-Pass-Effekt in der Leber – abhängig vom Blutfluss in der Leber. Die Leber ist der

primäre Wirkort der aktiven Form. Die Verfügbarkeit der Betahydroxysäure nach einer

oralen Simvastatindosis betrug im systemischen Kreislauf weniger als 5 % der Dosis.

Die maximalen Inhibitorkonzentrationen im Plasma traten ca. 1-2 Stunden nach der

Einnahme auf. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hatte keinen Einfluss auf die

Resorption.

Die Pharmakokinetik bei einmaliger und mehrfacher Gabe von Simvastatin zeigte, dass

die wiederholte Verabreichung des Arzneimittels nicht zu einer Akkumulation führt.

Verteilung

Simvastatin und sein aktiver Metabolit sind beim Menschen zu mehr als 95 % an

Plasmaproteine gebunden.

Elimination

Simvastatin ist ein Substrat von CYP 3A4 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Die im

menschlichen Plasma vorhandenen Hauptmetaboliten von Simvastatin umfassen die

Betahydroxysäure sowie vier weitere wirksame Metaboliten. Nach oraler Gabe

radioaktiv markierten Simvastatins an Probanden wurden innerhalb von 96 Stunden

13 % der Radioaktivität im Urin und 60 % in den Fäzes wiedergefunden. Letztere

Menge steht sowohl für resorbierte Anteile, die über die Galle ausgeschieden werden,

als auch für nicht resorbierte Substanz. Nach intravenöser Injektion des

Betahydroxysäure-Metaboliten betrug seine Halbwertszeit ca. 1,9 Stunden; nur

durchschnittlich 0,3 % der i.v. Dosis wurden im Urin als Inhibitoren ausgeschieden.

Simvastatin wird durch den Transporter OATP1B1 aktiv in die Hepatozyten

aufgenommen.

Besondere Zielgruppen

Träger des c.521T>C Allels des SLC01B1 Gens haben eine niedrigere OAT1B1

Aktivität. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit (AUC) des wichtigsten aktiven

Metaboliten, Simvastatinsäure, beträgt 120% bei heterozygoten Trägern (CT) des C-

Allel und 221% bei homozygoten Trägern (CC), bezogen auf die von Patienten mit dem

häufigsten Genotyp (TT).

Das C Allel hat eine Häufigkeit von 18% in der europäischen Bevölkerung. Bei

Patienten mit SLCO1B1 Polymorphismus besteht ein Risiko für eine verstärkte

Simvastatinexposition, welche zu einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko führen kann

(siehe Abschnitt 4.4).

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Tierstudien zur Pharmakodynamik, Toxizität bei

wiederholter Gabe, Genotoxiztät und Kanzerogenität lassen sich keine Risiken für den

Patienten ableiten, die nicht aufgrund des pharmakologischen Mechanismus zu erwarten

wären. In den höchsten von Ratte und Kaninchen vertragenen Dosen rief Simvastatin

keine fetalen Missbildungen hervor und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität,

Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

simvadura 10/ -20/ -40 mg Filmtabletten:

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17 / 18

Tablettenkern:

Lactose

Mikrokristalline Cellulose

Vorverkleisterte Maisstärke

Butylhydroxyanisol

Magnesiumstearat

Talkum

Filmüberzug:

Hyprolose

Hypromellose

Talkum

Titandioxid (E 171)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

30, 50, 100 Filmtabletten.

Pro Blisterpackung 10 Filmtabletten.

(PVC/PE/PVDC/Al-Blisterpackung).

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7.

PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

Mylan dura GmbH

Postfach 10 06 35

64206 Darmstadt

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

simvadura 10 mg Filmtabletten:

56186.01.00

simvadura 20 mg Filmtabletten:

56186.02.00

simvadura 40 mg Filmtabletten:

56186.03.00

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18 / 18

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

24. März 2003 / 7. Februar 2008

10.

STAND DER INFORMATION

Juli 2015

11.

VERSCHREIBUNGSSTATUS

Verschreibungspflichtig

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