Simvacor 10 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

Kaufe es jetzt

Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Simvastatin
Verfügbar ab:
Hexal Aktiengesellschaft
ATC-Code:
C10AA01
INN (Internationale Bezeichnung):
simvastatin
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Simvastatin 10.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
52551.01.00

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Simvacor 10 mg Filmtabletten

Simvastatin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme

dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals

lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen

Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben

sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Simvacor und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Simvacor beachten?

Wie ist Simvacor einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Simvacor aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist SIMVACOR und wofür wird es angewendet?

Simvacor enthält den Wirkstoff Simvastatin. Simvacor ist ein Arzneimittel zur Senkung

erhöhter Gesamt-Cholesterinwerte, von „schlechtem“ LDL-Cholesterin und weiteren Fetten,

den sogenannten Triglyzeriden, im Blut. Außerdem erhöht Simvacor die Werte von „gutem“

HDL-Cholesterin. Simvacor gehört zu der Klasse der als „Statine“ bezeichneten Arzneimittel.

Cholesterin ist eine von verschiedenen Fettarten im Blut. Ihr Gesamtcholesterin besteht

hauptsächlich aus LDL- und HDL-Cholesterin.

LDL-Cholesterin wird häufig als „schlechtes“ Cholesterin bezeichnet, da es sich in den

Gefäßwänden von Adern (Arterien) ansammeln kann und dort Beläge (sogenannte Plaques)

bildet. Diese Plaques können letztendlich zu einer Verengung der Arterien führen. Diese

Verengung kann zu einer Durchblutungsstörung bis hin zum Gefäßverschluss von

lebenswichtigen Organen wie Herz oder Gehirn führen. Ein Gefäßverschluss kann einen

Herzinfarkt oder Schlaganfall auslösen.

HDL-Cholesterin wird häufig als „gutes“ Cholesterin bezeichnet, da es dazu beiträgt, dass

sich „schlechtes“ Cholesterin nicht in den Arterien ansammeln kann und Herzerkrankungen

vorbeugt.

Triglyzeride sind andere Blutfette, die ebenfalls Ihr Risiko für Herzerkrankungen erhöhen

können.

Sie sollten Ihre cholesterinreduzierte Ernährung während der Behandlung fortsetzen.

Simvacor wird zusätzlich zu einer cholesterinreduzierten Ernährung angewendet, wenn Sie

erhöhte Cholesterinwerte im Blut (primäre Hypercholesterinämie) oder erhöhte

Fettwerte im Blut (gemischte Hyperlipidämie) haben

an einer Erbkrankheit (homozygote familiäre Hypercholesterinämie) leiden, welche zu

erhöhten Cholesterinwerten im Blut führt. Sie erhalten evtl. weitere Behandlungen.

eine Herz-Kreislauf-Erkrankung (KHK – koronare Herzkrankheit) oder ein hohes

Risiko für eine Herz-Kreislauf-Erkrankung haben (weil Sie an Zuckerkrankheit leiden,

schon einmal einen Schlaganfall hatten oder eine andere Gefäßkrankheit haben).

Simvacor kann lebensverlängernd wirken, indem es das Risiko für Herz-Kreislauf-

Komplikationen vermindert, ungeachtet der Höhe Ihrer Cholesterinwerte im Blut.

Meistens spürt man keine unmittelbaren Auswirkungen hoher Cholesterinwerte. Ihr Arzt kann

die Cholesterinwerte mit einem einfachen Bluttest messen. Gehen Sie regelmäßig zum Arzt,

behalten Sie Ihre Cholesterinwerte im Auge und besprechen Sie die Behandlungsziele mit

Ihrem Arzt.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Simvacor beachten?

Simvacor darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Simvastatin oder einen der in Abschnitt 6.

genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind

wenn Sie gegenwärtig an einer Lebererkrankung leiden

wenn Sie schwanger sind oder stillen

wenn Sie Arzneimittel einnehmen, die einen oder mehrere der folgenden

Wirkstoffe enthalten:

Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol oder Voriconazol (zur

Behandlung von Pilzinfektionen)

Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin (zur Behandlung von

Infektionen)

HIV-Protease-Hemmer wie z. B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und

Saquinavir (zur Behandlung der Immunschwäche AIDS)

Boceprevir oder Telaprevir

(zur Behandlung von Hepatitis-C-

Virusinfektionen)

Nefazodon (zur Behandlung von Depressionen)

Cobicistat

Gemfibrozil (zur Senkung von Cholesterin)

Ciclosporin (bei organtransplantierten Patienten)

Danazol (ein synthetisches Hormon zur Behandlung von Wucherungen

der Gebärmutterschleimhaut außerhalb der Gebärmutter

[Endometriose]).

Nehmen Sie nicht mehr als 40 mg Simvastatin ein, wenn Sie Arzneimittel mit dem

Wirkstoff Lomitapid (zur Behandlung einer schweren und seltenen erblich bedingten

Cholesterinstoffwechselerkrankung) einnehmen.

Fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie sich nicht sicher sind, ob eines Ihrer Arzneimittel zu

dieser Liste gehört.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Simvacor einnehmen

über alle Ihre gesundheitlichen Probleme und über Allergien

wenn Sie in erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen

wenn Sie eine Lebererkrankung in Ihrer Krankengeschichte haben. Simvacor ist

möglicherweise nicht für Sie geeignet.

wenn Sie Arzneimittel zur Behandlung von bakteriellen Infektionen mit dem

Wirkstoff Fusidinsäure einnehmen/Ihnen solche Arzneimittel als Injektion

verabreicht werden oder wenn Sie in den letzten 7 Tagen solche Arzneimittel

eingenommen haben /Ihnen solche Arzneimittel als Injektion verabreicht

wurden. Die Kombination von Fusidinsäure und Simvacor kann zu schweren

Muskelproblemen (Rhabdomyolyse) führen.

wenn Ihnen eine Operation bevorsteht, denn es kann erforderlich sein, die

Behandlung mit Simvacor zeitweise zu unterbrechen

wenn Sie asiatischer Abstammung sind, da für Sie eine andere Dosis geeignet

sein könnte.

Ihr Arzt sollte Ihre Blutwerte vor Beginn der Behandlung untersuchen, aber auch

während Sie Simvacor einnehmen, um Ihre Leberfunktion zu überprüfen, sofern Sie

Anzeichen von Leberproblemen haben. Ihr Arzt wird eventuell Ihre Blutwerte auch

während der Behandlung bestimmen, um Ihre Leberfunktion weiterhin zu überwachen.

Während der Behandlung mit Simvacor wird Ihr Arzt Sie engmaschig überwachen,

wenn Sie eine Blutzuckererkrankung (Diabetes mellitus) haben oder das Risiko

besteht, dass Sie eine Blutzuckererkrankung entwickeln. Das Risiko, eine

Blutzuckererkrankung zu entwickeln besteht, wenn Sie erhöhte Blutzucker- und

Blutfettwerte haben, übergewichtig sind und einen hohen Blutdruck haben.

Sprechen Sie vor der Behandlung mit Simvacor mit Ihrem Arzt oder Apotheker

wenn Sie an schwerwiegenden Atemproblemen leiden.

Wenn Sie unklare Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche der

Muskulatur bemerken, wenden Sie sich bitte unverzüglich an Ihren Arzt. Dies ist

erforderlich, da Erkrankungen der Muskulatur in seltenen Fällen schwerwiegend

sein können, was bis zu einem Zerfall von Skelettmuskelzellen mit

nachfolgendem Nierenversagen führen kann; dabei kam es auch sehr selten zu

Todesfällen.

Informieren Sie ebenfalls Ihren Arzt oder Apotheker, wenn bei Ihnen anhaltende

Muskelschwäche auftritt. Zur Diagnose und Behandlung dieses Zustands sind

möglicherweise weitere Untersuchungen und Arzneimittel notwendig.

Das Risiko für einen Zerfall von Skelettmuskelzellen erhöht sich mit steigender Dosis

von Simvacor, insbesondere bei der 80 mg-Dosierung. Darüber hinaus besteht dieses

erhöhte Risiko bei bestimmten Patienten. Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie

in erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen

unter Nierenfunktionsstörungen leiden

unter Schilddrüsenerkrankungen leiden

über 65 Jahre sind

weiblichen Geschlechts sind

bereits einmal eine Muskelerkrankung unter Behandlung mit

cholesterinsenkenden Arzneimitteln, die man als Statine bezeichnet, oder unter

Fibraten hatten

eine erbliche Muskelerkrankung haben oder bei einer erblichen

Muskelerkrankung in der Familie.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin wurden bei 10- bis 17-jährigen Jungen

sowie bei Mädchen untersucht, deren erste Regelblutung (Menstruation) mindestens 1

Jahr zurücklag (siehe Abschnitt 3). Simvastatin wurde nicht bei Kindern unter 10

Jahren untersucht. Weitere Auskünfte hierzu erteilt Ihnen Ihr Arzt.

Einnahme von Simvacor zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel

einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben

oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.

Die Einnahme von Simvacor mit einem der folgenden Arzneimittel kann das Risiko für

Erkrankungen der Muskulatur erhöhen (einige dieser Arzneimittel wurden bereits oben

unter „Simvacor darf nicht eingenommen werden“ aufgezählt):

Sofern Sie Arzneimittel mit dem Wirkstoff Fusidinsäure zur Behandlung einer

bakteriellen Infektion einnehmen müssen, müssen Sie die Einnahme von Simvacor

vorübergehend beenden. Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, wann Sie die Einnahme von

Simvacor gefahrlos wieder fortsetzen können. Die Einnahme von Simvacor

zusammen mit Fusidinsäure kann in seltenen Fällen zu Muskelschwäche,

Muskelempfindlichkeit oder Muskelschmerzen führen (mögliche Anzeichen für

einen Zerfall von Muskelzellen [Rhabdomyolyse]). Weitere Informationen zu

Rhabdomyolyse siehe in Abschnitt 4.

Ciclosporin (wird oft nach Organtransplantationen eingesetzt)

Danazol (ein synthetisches Hormon zur Behandlung von Wucherungen der

Gebärmutterschleimhaut außerhalb der Gebärmutter [Endometriose])

Arzneimittel mit Wirkstoffen wie Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol,

Posaconazol oder Voriconazol (zur Behandlung von Pilzinfektionen)

Fibrate mit Wirkstoffen wie Gemfibrozil und Bezafibrat (zur Senkung von

Cholesterin)

Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin (zur Behandlung von bakteriellen

Infektionen)

HIV-Protease-Hemmer mit Wirkstoffen wie z. B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und

Saquinavir (zur Behandlung der Immunschwäche AIDS)

antivirale Hepatitis-C Arzneimittel wie z. B. Boceprevir, Telaprevir, Elbasvir oder

Grazoprevir (zur Behandlung von Hepatitis-C-Virusinfektionen)

Nefazodon (zur Behandlung von Depressionen)

Arzneimittel mit dem Wirkstoff Cobicistat

Amiodaron (zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen)

Verapamil, Diltiazem oder Amlodipin (zur Behandlung von Bluthochdruck,

Schmerzen im Brustkorb bei Herzkrankheit oder von anderen Herzerkrankungen)

Lomitapid (zur Behandlung einer schweren und seltenen, erblich bedingten

Cholesterinstoffwechselerkrankung)

Colchicin (zur Behandlung von Gicht)

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel

einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben,

die nicht in der Aufzählung genannt sind, auch wenn es sich um nicht

verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt insbesondere, wenn Sie eines oder mehrere der

folgenden Arzneimittel einnehmen oder anwenden:

Arzneimittel zur Hemmung der Blutgerinnung mit Wirkstoffen wie Warfarin,

Phenprocoumon oder Acenocoumarol (Antikoagulanzien)

Fenofibrat (ein weiteres Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin)

Niacin (ein weiteres Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin)

Rifampicin (Arzneimittel zur Behandlung von Tuberkulose)

Teilen Sie ebenfalls Ihren behandelnden Ärzten bei der Verschreibung eines neuen

Arzneimittels mit, dass Sie Simvacor einnehmen.

Einnahme von Simvacor zusammen mit Nahrungsmitteln, Getränken und Alkohol

Grapefruitsaft enthält einen oder mehrere Bestandteile, welche die Verstoffwechselung

einiger Arzneimittel einschließlich Simvacor verändern. Sie sollten den Genuss von

Grapefruitsaft vermeiden.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie größere Mengen Alkohol konsumieren.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein

oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses

Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Sie dürfen Simvacor nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind, eine

Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Wenn Sie während der

Behandlung mit Simvacor schwanger werden, unterbrechen Sie die Behandlung sofort

und teilen Sie dies Ihrem Arzt mit.

Sie dürfen Simvacor nicht einnehmen, wenn Sie stillen, da nicht bekannt ist, ob das

Arzneimittel in die Muttermilch übergeht.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wird nicht erwartet, dass Simvacor die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass

manchen Personen nach der Einnahme von Simvacor schwindlig wird.

Simvacor enthält Lactose

Bitte nehmen Sie Simvacor daher erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn

Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten

Zuckern leiden.

3.

Wie ist SIMVACOR einzunehmen?

Ihr Arzt wird Ihnen die für Sie geeignete Tablettenstärke entsprechend Ihrer

Erkrankung, Ihrer bisherigen Behandlung und Ihrer individuellen Risikofaktoren

verordnen.

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Während der Einnahme von Simvacor sollten Sie eine cholesterinreduzierte Ernährung

beibehalten.

Die empfohlene Dosis beträgt 1 Filmtablette zur 1-mal täglichen Einnahme.

Erwachsene

Die übliche Dosis beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg, 20 mg oder in einigen

Fällen auch 40 mg pro Tag. Ihr Arzt kann die Dosis nach mindestens 4 Wochen bis auf

eine Höchstdosis von 80 mg pro Tag erhöhen.

Nehmen Sie nicht mehr als 80 mg Simvastatin pro Tag ein.

Ihr Arzt kann auch niedrigere Dosierungen verordnen, insbesondere wenn Sie

bestimmte Arzneimittel der oben angeführten Liste einnehmen oder wenn Sie an

bestimmten Erkrankungen der Nieren leiden.

Die Dosis von 80 mg wird nur für erwachsene Patienten mit stark erhöhten

Cholesterinwerten und hohem Risiko für Komplikationen im Zusammenhang mit einer

Herzerkrankung empfohlen, die ihre Cholesterin-Zielwerte mit einer niedrigeren Dosis

nicht erreicht haben.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die übliche empfohlene Dosis für Kinder (10–17 Jahre) beträgt zu Beginn der

Behandlung 10 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend. Die empfohlene Höchstdosis

beträgt 40 mg pro Tag.

Art und Dauer der Einnahme

Nehmen Sie das Arzneimittel am Abend ein. Die Einnahme kann unabhängig von der

Nahrungsaufnahme erfolgen. Nehmen Sie Simvacor so lange wie vom Arzt verordnet

ein.

Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Wenn Ihnen Ihr Arzt Simvacor zur Einnahme mit einem weiteren Cholesterinsenker mit

dem Wirkstoff Colestyramin oder mit anderen Arzneimitteln, die Anionenaustauscher

enthalten, verordnet hat, nehmen Sie Simvacor mindestens 2 Stunden vor oder

mindestens 4 Stunden nach dem Anionenaustauscher ein.

Wenn Sie eine größere Menge von Simvacor eingenommen haben, als Sie sollten

Wenden Sie sich bitte umgehend an Ihren Arzt. Im Falle einer Überdosierung sollte Ihr

Arzt symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergreifen.

Wenn Sie die Einnahme von Simvacor vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme

vergessen haben, sondern setzen Sie die Behandlung mit der verordneten Dosis fort.

Wenn Sie die Einnahme von Simvacor abbrechen

Besprechen Sie das weitere Vorgehen mit Ihrem Arzt oder Apotheker, denn Ihre

Cholesterinwerte können wieder ansteigen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich

an Ihren Arzt oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber

nicht bei jedem auftreten müssen.

Folgende schwerwiegende Nebenwirkungen wurden selten berichtet:

Wenn eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen auftritt, nehmen

Sie dieses Arzneimittel nicht weiter ein, sondern wenden Sie sich umgehend an

Ihren Arzt oder begeben Sie sich in die Notaufnahme des nächstgelegenen

Krankenhauses:

Muskelschmerzen, -empfindlichkeit, -schwäche oder Muskelkrämpfe. Diese

Erkrankungen der Muskulatur können in seltenen Fällen schwerwiegend sein,

was bis zu einem Zerfall von Skelettmuskelzellen mit nachfolgendem

Nierenversagen führen kann; dabei kam es auch sehr selten zu Todesfällen.

Überempfindlichkeits- (allergische) Reaktionen mit:

Schwellungen von Gesicht, Zunge und Rachen, die Probleme beim Atmen

verursachen können (Angioödem)

schweren Muskelschmerzen, gewöhnlich in den Schultern und im

Beckenbereich

Ausschlag mit Schwäche der Gliedmaßen und der Nackenmuskulatur

Gelenkschmerzen oder –entzündung (Polymyalgia rheumatica)

Entzündung der Blutgefäße (Vaskulitis)

ungewöhnlichen blauen Flecken, Ausschlägen und Schwellungen der Haut

(Dermatomyositis), Hautausschlag mit juckenden Quaddeln (Nesselsucht),

Lichtempfindlichkeit der Haut, Fieber, Hitzewallung

Atemnot (Dyspnoe) und Unwohlsein

Lupus-ähnlichem Krankheitsbild (mit Hautausschlag, Gelenkerkrankungen und

Veränderungen des Blutbildes)

Leberentzündung oder Gelbsucht mit den folgenden Beschwerden: Gelbfärbung

von Haut und Augen, Juckreiz, dunkler Urin oder heller Stuhl, Müdigkeits- oder

Schwächegefühl, Appetitlosigkeit und Leberversagen (sehr selten)

Entzündung der Bauchspeicheldrüse, oft in Verbindung mit starken

Bauchschmerzen

Folgende schwerwiegende Nebenwirkung wurde sehr selten berichtet:

eine schwere allergische Reaktion, die Probleme beim Atmen oder Schwindel

verursacht (Anaphylaxie)

Folgende Nebenwirkungen wurden ebenfalls berichtet:

selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):

erniedrigte Anzahl der roten Blutkörperchen (Anämie)

taubes Gefühl oder Schwäche in den Armen und Beinen

Kopfschmerzen, Missempfindungen, Schwindel

Verdauungsstörungen (Bauchschmerzen, Verstopfung, Blähungen,

Verdauungsbeschwerden, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen)

Hautausschlag, Juckreiz, Haarausfall

Schwäche

Erhöhung einiger Leberwerte und erhöhte Werte eines Muskelenzyms

(Kreatinkinase)

Gedächtnisverlust, Verwirrung

sehr selten (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen):

Schlaflosigkeit

Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Erektionsstörung

Depression

Entzündung der Lungen, die Atemprobleme, einschließlich lange andauerndem

Husten und/oder Kurzatmigkeit oder Fieber, verursacht

Sehnenerkrankungen, manchmal durch Ruptur kompliziert

anhaltende Muskelschwäche

Mögliche Nebenwirkungen, die bei einigen Statinen (Arzneimittel des gleichen Typs)

berichtet wurden:

Schlafstörungen, einschließlich Albträume

Störungen der Sexualfunktion

Blutzuckererkrankung (Diabetes mellitus): Das Risiko für die Entwicklung einer

Blutzuckererkrankung wird größer, wenn Sie erhöhte Blutzucker- und

Blutfettwerte haben, übergewichtig sind und einen hohen Blutdruck haben. Ihr

Arzt wird Sie während der Behandlung mit Simvacor überwachen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben

sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr

Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist SIMVACOR aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Blister und der Faltschachtel nach

„verwendbar bis“ angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das

Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Nicht über 30 °C lagern.

Den Blister im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren

Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden.

Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Simvacor enthält

Der Wirkstoff ist: Simvastatin.

1 Filmtablette enthält 10 mg Simvastatin.

Die sonstigen Bestandteile sind: Butylhydroxyanisol (Ph.Eur.), mikrokristalline

Cellulose, Citronensäure-Monohydrat, Hypromellose, Lactose-Monohydrat,

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich], vorverkleisterte Stärke (Mais), Talkum,

Titandioxid, Ascorbinsäure, Eisen(III)-hydroxid-oxid, Eisen(III)-oxid

Wie Simvacor aussieht und Inhalt der Packung

Simvacor sind blassrosa überzogene, ovale, gewölbte Tabletten mit Bruchkerbe, mit

der Prägung „SIM 10“ auf einer Seite und sind in den folgenden Packungsgrößen

erhältlich:

Blister (Aluminium/PVC)

Packungsgrößen: 20 und 100 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Pharmazeutischer Unternehmer

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: service@hexal.com

Hersteller

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1

39179 Barleben

oder

Verovskova 57

1526 Ljubljana

Slowenien

oder

Lek S.A.

ul. Podlipie 16

95-010 Stryków

Polen

oder

S.C. SANDOZ S.R.L.

7° “Livezeni” Street

540472 Targu Mures, Mures County

Rumänien

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen

Wirtschaftsraumes (EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Deutschland: Simvacor 10 mg Filmtabletten

Italien: SIMVASTINA HEXAL

Frankreich: Simvastatine Sandoz 10 mg, comprimé pelliculé sécable

Spanien: Simvastatina BEXAL 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Polen: SimvaHEXAL 10

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Mai 2018.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Simvacor

10 mg Filmtabletten

Simvacor

20 mg Filmtabletten

Simvacor

40 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Simvacor 10 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Simvastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 90,4 mg Lactose

(als Monohydrat)

Simvacor 20 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg Simvastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 58,2 mg Lactose

(als Monohydrat)

Simvacor 40 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 40 mg Simvastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 116,4 mg

Lactose (als Monohydrat)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Simvacor 10 mg Filmtabletten

blassrosa überzogene, ovale, gewölbte Filmtablette mit Bruchkerbe, Prägung „SIM 10“

auf einer Seite

Simvacor 20 mg Filmtabletten

orange überzogene, ovale, beidseitig gewölbte Filmtablette mit beidseitiger Bruchkerbe,

Prägung „20“ auf einer Seite

Simvacor 40 mg Filmtabletten

rotbraun überzogene, ovale, beidseitig gewölbte Filmtablette mit beidseitiger

Bruchkerbe, Prägung „40“ auf einer Seite

Die Filmtabletten können in gleiche Dosen geteilt werden.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

Zur Behandlung der primären Hypercholesterinämie oder gemischten Hyperlipidämie

begleitend zur Diät, wenn eine Diät und andere nicht pharmakologische Maßnahmen (z.

B. körperliches Training, Gewichtsabnahme) allein nicht ausreichen.

Zur Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie (HoFH) begleitend

zu Diät und anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese) oder wenn

solche Maßnahmen nicht geeignet sind.

Kardiovaskuläre Prävention

Zur Senkung kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität bei Patienten mit manifester

atherosklerotischer Herzerkrankung oder Diabetes mellitus, deren Cholesterinwerte

normal oder erhöht sind, begleitend zur Korrektur anderer Risikofaktoren und

kardioprotektiver Therapie (siehe Abschnitt 5.1).

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Der Dosierungsbereich ist 5-80 mg Simvastatin pro Tag, oral als Einzeldosis am Abend.

Dosisanpassungen - falls erforderlich - sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen

durchgeführt werden, bis zu einem Maximum von 80 mg pro Tag als Einzeldosis am

Abend. Die 80-mg-Dosis wird nur für Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und

hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen empfohlen, die ihr Behandlungsziel

mit einer niedrigeren Dosis nicht erreicht haben und wenn zu erwarten ist, dass der

Nutzen der Behandlung ihre potenziellen Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und

5.1).

Hypercholesterinämie

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die er auch während der

Therapie mit Simvastatin fortsetzen sollte. Die übliche Anfangsdosis beträgt 10-20 mg

pro Tag als Einzeldosis am Abend. Patienten, deren LDL-Cholesterin stark gesenkt

werden soll (mehr als 45 %), können mit einer Dosis von 20-40 mg pro Tag als

Einzeldosis am Abend beginnen. Dosisanpassungen – falls erforderlich – sollten wie

oben beschrieben durchgeführt werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Basierend auf den Ergebnissen einer kontrollierten klinischen Studie beträgt die

empfohlene Anfangsdosis von Simvastatin 40 mg 1-mal täglich am Abend

eingenommen. Simvastatin sollte bei diesen Patienten begleitend zu anderen

lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese), oder wenn solche Maßnahmen nicht

zur Verfügung stehen, angewendet werden.

Bei Patienten, die gleichzeitig Lomitapid und Simvacor einnehmen, darf eine Dosis von

40 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und

4.5).

Kardiovaskuläre Prävention

Die übliche Dosis von Simvastatin für Patienten mit hohem Risiko für eine koronare

Herzerkrankung (KHK, mit oder ohne Hyperlipidämie) beträgt 20 bis 40 mg pro Tag als

Einzeldosis am Abend. Die medikamentöse Therapie kann gleichzeitig mit Diät und

körperlichem Training begonnen werden. Dosisanpassungen - falls erforderlich - sollten

wie oben beschrieben durchgeführt werden.

Begleittherapie

Simvastatin ist allein oder zusammen mit Anionenaustauschern wirksam. Die Einnahme

sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Gabe eines

Anionenaustauschers erfolgen.

Bei Patienten, die Fibrate (außer Gemfibrozil [siehe Abschnitt 4.3] oder Fenofibrat)

gleichzeitig mit Simvastatin einnehmen, sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag

nicht überschritten werden. Bei Patienten, die Amiodaron, Amlodipin, Verapamil,

Diltiazem oder Arzneimittel, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, gleichzeitig mit

Simvastatin einnehmen, sollte eine Dosis von 20 mg Simvastatin pro Tag nicht

überschritten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Nierenfunktionstörungen

Für Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion ist in der Regel keine

Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der

Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollten Dosen über 10 mg pro Tag

sorgfältig erwogen, und, falls erforderlich, mit Vorsicht verordnet werden.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die übliche empfohlene Dosis bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II

und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche, im Alter zwischen 10

und 17 Jahren) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt zu Beginn der

Behandlung 10 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend. Kinder und Jugendliche sollten

vor Beginn der Therapie mit Simvastatin eine cholesterinsenkende Diät einhalten, die

auch während der Therapie mit Simvastatin fortgesetzt werden sollte.

Der empfohlene Dosierungsbereich liegt bei 10-40 mg Simvastatin pro Tag; die

empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg pro Tag. Die jeweilige Dosis ist individuell

gemäß den Empfehlungen zur Behandlung von Kindern dem jeweiligen empfohlenen

Therapieziel anzupassen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Dosisanpassungen sollten in

Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden.

Die Erfahrung mit Simvastatin bei Kindern im vorpubertären Alter ist begrenzt.

Art der Anwendung

Simvacor wird oral eingenommen. Simvacor kann als Einzeldosis am Abend

eingenommen werden.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile

aktive Lebererkrankung oder unklare andauernde Erhöhung der Serum-

Transaminasen

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (Substanzen, welche

die AUC mindestens um ca. das 5-Fache erhöhen) (z. B. Itraconazol, Ketoconazol,

Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren [z. B. Nelfinavir], Boceprevir,

Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und

Arzneimittel, die Cobicistat enthalten) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Ciclosporin oder Danazol (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5)

gleichzeitige Anwendung von Lomitapid und Simvacor in Dosen von mehr als 40 mg

bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (siehe Abschnitte

4.2, 4.4 und 4.5)

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myopathie/Rhabdomyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ruft Simvastatin gelegentlich eine

Myopathie hervor, die sich in Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche

verbunden mit Erhöhungen der Kreatinkinase (CK) über das 10-Fache des oberen

Normwertes äußert. Bisweilen manifestiert sich die Myopathie als Rhabdomyolyse mit

oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie, sehr selten mit

tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-

Inhibitoraktivität im Plasma erhöht (d. h. erhöhte Simvastatin- und Simvastatinsäure-

Plasmaspiegel), die zum Teil auf mögliche Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

zurückzuführen ist, die den Metabolismus von Simvastatin und/oder Stoffwechselwege

über Transporterproteine beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.5).

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist das Risiko einer Myopathie/

Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer Datenbank für klinische Studien wurden 41.413

Patienten erfasst, die mit Simvastatin behandelt wurden, darunter 24.747 (ca. 60 %) in

Studien mit einer medianen Beobachtungsdauer von mindestens 4 Jahren. Die

Myopathiehäufigkeit lag annähernd bei 0,03 % unter 20 mg, bei 0,08 % unter 40 mg und

bei 0,61 % unter 80 mg Simvastatin pro Tag. In diesen Studien wurden die Patienten

sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie erhielten Patienten mit einem Myokardinfarkt in der

Vorgeschichte 80 mg Simvastatin pro Tag (mittlere Beobachtungsdauer 6,7 Jahre). Die

Myopathiehäufigkeit lag bei ca. 1,0 % im Vergleich zu 0,02 % bei Patienten unter 20

mg pro Tag. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der

Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag jeweils bei ca. 0,1 %

(siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Das Myopathierisiko ist für Patienten unter 80 mg Simvastatin Tagesdosierung im

Vergleich zu anderen Statin-basierten Therapien mit ähnlicher LDL-senkender

Wirksamkeit größer. Demzufolge sollte die 80 mg Simvastatin Tagesdosierung nur

Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und mit hohem Risiko für kardiovaskuläre

Komplikationen gegeben werden, die ihr Behandlungsziel mit niedrigeren Dosierungen

nicht erreicht haben, und wenn der zu erwartende Nutzen die potenziellen Risiken

übersteigt. Patienten, die 80 mg Simvastatin als Tagesdosis einnehmen und zusätzlich

ein anderes, damit wechselwirkendes Arzneimittel benötigen, sollten auf eine niedrigere

Simvastatin-Dosis oder auf eine alternative Statintherapie eingestellt werden, welche ein

geringeres Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen hat (siehe nachfolgend unter

„Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von

Arzneimittelwechselwirkungen" sowie die Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Im Rahmen einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9 Jahre), bei der

Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko mit Simvastatin 40 mg/Tag behandelt

wurden, lag die Inzidenz für Myopathien bei nicht-chinesischen Patienten (n =

7.367) bei ca. 0,05 % im Vergleich zu 0,24 % bei chinesischen Patienten (n =

5.468). Obwohl im Rahmen dieser klinischen Studie ausschließlich chinesische

Patienten als einzige asiatische Population untersucht und ausgewertet wurden,

sollte Simvastatin generell nur mit Vorsicht bei asiatischen Patienten und in der

niedrigsten erforderlichen Dosis verordnet werden.

Reduzierte Funktion von Transportproteinen

Die verminderte Funktion des hepatischen OATP-Transportproteins kann die

systemische Exposition von Simvastatinsäure sowie das Risiko für Myopathie und

Rhabdomyolyse erhöhen. Die verminderte Funktion kann als Ergebnis einer

Hemmung durch interagierende Arzneimittel (z. B. Ciclosporin) entstehen oder bei

Patienten auftreten, die Träger des SLC01B1-c.521T>C-Genotyps sind.

Patienten, die das Allel c.521T>C des SLC01B1-Gens tragen, das ein weniger

aktives OATP1B1-Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Exposition von

Simvastatinsäure sowie ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko einer durch

hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im

Allgemeinen bei 1 %. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben

mit 80 mg behandelte Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein 15

%iges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei

Trägern des heterozygoten C-Allels (CT) bei 1,5 % liegt. Patienten mit dem

häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein Risiko von 0,3 % (siehe Abschnitt

5.2). Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung bezüglich des Vorliegens des

C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten vor einer

Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen sowie hohe Dosen bei

identifizierten Trägern des CC-Genotyps vermieden werden. Die Abwesenheit

dieses Gens bei der Genotypisierung schließt allerdings nicht aus, dass eine

Myopathie auftreten kann.

Messungen der Kreatinkinase

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen

anderer plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies eine

Interpretation der Werte erschwert. Wenn die Ausgangswerte der CK signifikant erhöht

sind (> das 5-Fache des oberen Normwertes), sollte die Messung nach 5-7 Tagen

wiederholt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Vor Beginn der Therapie

Alle Patienten, die auf Simvastatin eingestellt werden oder deren Simvastatin-Dosis

erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden,

unklare Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht angebracht. Um

einen Ausgangswert als Referenz festzustellen, sollten in folgenden Situationen vor

Behandlungsbeginn Bestimmungen der CK durchgeführt werden:

ältere Patienten (≥ 65 Jahre alt)

weibliche Patienten

Nierenfunktionsstörung

unbehandelte Hypothyreose

hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese

muskuläre Symptomatik unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten in der

Anamnese

Alkoholmissbrauch

In solchen Fällen sollte das Risiko einer Behandlung gegen einen möglichen Nutzen

abgewogen werden; eine klinische Überwachung wird empfohlen. Bei Patienten, bei

denen bereits eine Myopathie unter Behandlung mit einem Fibrat oder Statin aufgetreten

ist, sollte die Behandlung mit einer anderen Substanz dieser Klasse nur mit Vorsicht

begonnen werden. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (> das 5-Fache

des oberen Normwertes), sollte nicht mit der Therapie begonnen werden.

Im Behandlungsverlauf

Wenn während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche oder -

krämpfe auftreten, sollten die CK-Werte bestimmt werden. Wenn die CK-Werte ohne

körperliche Anstrengung signifikant erhöht sind (> das 5-Fache des oberen

Normwertes), ist die Therapie abzusetzen. Sollte die muskuläre Symptomatik

schwerwiegend sein und Beeinträchtigungen verursachen, sollte ein Absetzen der

Behandlung in Erwägung gezogen werden, auch wenn die CK-Werte weniger als auf

das 5-Fache des oberen Normwertes erhöht sind. Bei Verdachtsdiagnose einer

Myopathie anderer Ursache sollte die Therapie abgesetzt werden.

Es wurde in sehr seltenen Fällen während oder nach der Behandlung mit einigen

Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated

necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind

persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die

trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Werte auf den Ausgangswert

zurückgehen, kann die erneute Behandlung mit diesem Statin oder mit einem

alternativen Statin in der jeweils niedrigsten Dosis und bei engmaschiger Überwachung

in Erwägung gezogen werden.

Eine erhöhte Myopathierate wurde bei Patienten beobachtet, die auf die 80-mg-Dosis

eingestellt wurden (siehe Abschnitt 5.1). Es wird empfohlen, die CK-Werte regelmäßig

zu überwachen, was bei der Identifizierung von Myopathien ohne klinische Symptome

von Nutzen sein könnte. Eine derartige Überwachung kann jedoch eine Myopathie

nicht mit Gewissheit verhindern.

Die Therapie mit Simvastatin sollte einige Tage vor geplanten chirurgischen Eingriffen

sowie bei Eintritt eines akuten ernsten Krankheitsbildes bzw. Notwendigkeit von

chirurgischen Maßnahmen vorübergehend unterbrochen werden.

Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von

Arzneimittelwechselwirkungen (siehe auch Abschnitt 4.5)

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist signifikant erhöht bei gleichzeitiger

Anwendung von Simvastatin mit potenten Inhibitoren von CYP3A4 (wie z. B. Itraconazol,

Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin,

HIV-Protease-Inhibitoren [z. B. Nelfinavir], Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon und

Arzneimittel, die Cobicistat enthalten) sowie mit Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit diesen Wirkstoffen ist kontraindiziert

(siehe Abschnitt 4.3).

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist ebenfalls erhöht bei gleichzeitiger

Anwendung von Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem mit bestimmten

Simvastatin-Dosen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Das Risiko einer Myopathie,

einschließlich einer Rhabdomyolyse, kann durch die gleichzeitige Anwendung von

Fusidinsäure und Statinen erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit

homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) kann dieses Risiko durch die

gemeinsame Anwendung von Simvastatin mit Lomitapid erhöht sein.

Folglich ist hinsichtlich der CYP3A4-Inhibitoren eine gleichzeitige Anwendung von

Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-

Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin,

Telithromycin, Nefazodon und Arzneimitteln, die Cobicistat enthalten, kontraindiziert

(siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Falls eine Behandlung mit potenten CYP3A4-Inhibitoren

(Substanzen, welche die AUC mindestens um ca. das 5-Fache erhöhen) unabdingbar

ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen

werden (und die Anwendung eines alternativen Statins in Erwägung gezogen werden).

Außerdem ist Vorsicht angebracht, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen weniger

potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Verapamil, Diltiazem (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.5). Gleichzeitiger Genuss von Grapefruitsaft sollte während der

Behandlung mit Simvastatin vermieden werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Gemfibrozil ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3). Aufgrund eines erhöhten Risikos einer Myopathie und Rhabdomyolyse

sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag bei gleichzeitiger Behandlung mit

anderen Fibraten mit Ausnahme von Fenofibrat nicht überschritten werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.5).

Bei der Verordnung von Fenofibrat mit Simvastatin ist Vorsicht angebracht, da jedes

dieser Arzneimittel bei Monotherapie eine Myopathie verursachen kann.

Simvacor darf nicht zusammen mit systemischer Fusidinsäure oder innerhalb der ersten

7 Tage nach Abschluss der Behandlung mit Fusidinsäure gegeben werden. Sofern die

systemische Gabe von Fusidinsäure bei Patienten als essenziell erachtet wird, ist die

Statintherapie während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen.

Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Fälle mit

Todesfolge) bei Patienten berichtet, welche diese Kombination erhielten (siehe Abschnitt

4.5). Die Patienten sollten darüber informiert werden, sich umgehend an einen Arzt zu

wenden, wenn sie jedwede Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -

empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden.

Sofern in Ausnahmefällen eine längere systemische Gabe von Fusidinsäure notwendig

ist, wie z. B. zur Behandlung von schweren Infektionen, sollte eine gemeinsame Gabe

von Simvacor mit Fusidinsäure nur im Einzelfall unter engmaschiger medizinischer

Überwachung in Betracht gezogen werden.

Die Kombination von Simvastatin in höheren Dosen als 20 mg pro Tag mit Amiodaron,

Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem sollte vermieden werden.

Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) ist die

gemeinsame Anwendung von Simvastatin in Dosen von mehr als 40 mg mit Lomitapid

zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Patienten, die Simvastatin vor allem in hohen Dosierungen gleichzeitig mit anderen

Arzneimitteln einnehmen, die bei therapeutischer Dosierung moderate CYP3A4-

Inhibitoren sind, könnten ein erhöhtes Myopathierisiko haben. Sofern Simvastatin

gleichzeitig mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor (Substanzen, welche die AUC um

ca. das 2-5-Fache erhöhen) gegeben wird, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Bei bestimmten moderaten CYP3A4-Inhibitoren wie z. B. Diltiazem wird empfohlen eine

Tageshöchstdosis von 20 mg Simvastatin nicht zu überschreiten (siehe Abschnitt 4.2).

Simvastatin ist ein Substrat des Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP – „Breast Cancer

Resistant Protein“)-Efflux-Transporters. Die gemeinsame Anwendung mit Arzneimitteln

aus der Klasse der BCRP-Inhibitoren (z. B. Elbasvir und Grazoprevir) kann zu erhöhten

Plasmakonzentrationen von Simvastatin und somit zu einem erhöhten Myopathierisiko

führen. Demzufolge sollte in Abhängigkeit von der verordneten Dosis eine

Dosisanpassung von Simvastatin erwogen werden. Die gemeinsame Anwendung von

Elbasvir und Grazoprevir mit Simvastatin wurde nicht untersucht. Jedoch sollte eine

Tageshöchstdosis von 20 mg Simvastatin bei Patienten, die gleichzeitig

Arzneimittel mit den Wirkstoffen Elbasvir oder Grazoprevir erhalten, nicht

überschritten werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Kombination von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern und Niacin (Nicotinsäure) in

lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von

Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht; die alleinige Gabe jeder dieser

Einzelsubstanzen kann bereits eine Myopathie auslösen.

Im Rahmen einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9 Jahre) bei Patienten

mit hohem kardiovaskulären Risiko und gut eingestellten LDL-C-Spiegeln, die

Simvastatin 40 mg/Tag mit oder ohne Ezetimib 10 mg erhielten, wurde durch Zugabe

von Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) kein zusätzlicher Nutzen

im Hinblick auf das kardiovaskuläre Outcome beobachtet. Ärzte, die eine

Kombinationstherapie mit Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden

Dosen (≥ 1 g/Tag) in Erwägung ziehen, sollten demzufolge eine sorgfältige Nutzen-

Risiko-Analyse durchführen und die Patienten sorgfältig auf jegliche Anzeichen und

Symptome von Schmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche der Muskulatur

überwachen, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung sowie bei

Dosiserhöhung einer oder beider Einzelsubstanzen.

Außerdem lag bei dieser Studie die Inzidenz für Myopathien bei chinesischen Patienten

unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg bei ca. 0,24 % im

Vergleich zu 1,24 % bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder

Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg, die zusätzlich mit Nicotinsäure/Laropiprant 2.000

mg/40 mg mit veränderter Wirkstofffreisetzung behandelt wurden. Obwohl im Rahmen

dieser klinischen Studie ausschließlich chinesische Patienten als einzige asiatische

Population untersucht und ausgewertet wurden, und die Inzidenz für Myopathien bei

chinesischen im Vergleich zu nicht-chinesischen Patienten höher ist, wird die

gemeinsame Anwendung von Simvastatin mit lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) von

Niacin (Nicotinsäure) generell bei asiatischen Patienten nicht empfohlen. Der Wirkstoff

Acipimox ist strukturell mit Niacin verwandt. Obwohl Acipimox nicht untersucht wurde,

könnten die Risiken für myotoxische Effekte ähnlich wie bei Niacin sein.

Wirkungen auf die Leber

Bei einigen erwachsenen Patienten, die Simvastatin erhielten, sind in klinischen Studien

persistierende Erhöhungen (auf mehr als den 3-fachen oberen Normwert) der Serum-

Transaminasen aufgetreten. Nach Unterbrechung oder Absetzen der Therapie fielen die

Transaminasenwerte bei diesen Patienten gewöhnlich wieder langsam auf die

Ausgangswerte ab.

Leberfunktionstests werden vor Beginn der Behandlung empfohlen und danach, wenn

klinisch angezeigt. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 80 mg eingestellt wurden, sollte

eine zusätzliche Bestimmung vor der Dosiserhöhung, 3 Monate nach Dosiserhöhung auf

80 mg und danach regelmäßig (z. B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr erfolgen.

Besondere Aufmerksamkeit sollte denjenigen Patienten gelten, die erhöhte

Transaminasen entwickeln; bei diesen Patienten sollten die Bestimmungen umgehend

wiederholt und dann häufiger durchgeführt werden. Wenn die

Transaminasenerhöhungen weiter fortschreiten, insbesondere wenn sie bis zum 3-

Fachen der oberen Normgrenze ansteigen und persistieren, sollte Simvastatin abgesetzt

werden.

Es sollte beachtet werden, dass ALT aus dem Muskelgewebe freigesetzt

werden kann. Daher kann ein Anstieg von ALT mit CK ein Hinweis auf eine Myopathie

sein (siehe vorher unter Myopathie/Rhabdomyolyse).

Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die Statine einschließlich Simvastatin

einnahmen, selten über Leberversagen mit teils tödlichem Ausgang berichtet. Sofern

während der Behandlung mit Simvastatin schwerwiegende Beeinträchtigungen der

Leber mit entsprechender klinischer Symptomatik und/oder Hyperbilirubinämie oder

Ikterus auftreten, muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden. Wenn keine

andere Ursache feststellbar ist, darf die Behandlung mit Simvastatin nicht fortgesetzt

werden.

Das Arzneimittel sollte mit Vorsicht bei Patienten eingesetzt werden, die in erheblichem

Maße Alkohol zu sich nehmen.

Wie bei anderen Lipidsenkern wurden unter der Therapie mit Simvastatin mäßige

Erhöhungen der Serum-Transaminasen beobachtet (auf weniger als den 3-fachen

oberen Normwert). Diese Abweichungen traten bald nach Beginn der Therapie mit

Simvastatin auf, waren häufig vorübergehend und nicht von irgendwelchen Symptomen

begleitet; ein Abbruch der Therapie war nicht erforderlich.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel

erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines

zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine

adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion

des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem

Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien

sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m

erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die

relevanten Laborwerte überwacht werden.

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen, einschließlich Simvastatin, wurde, besonders bei

Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet

(siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe,

unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung,

Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient

eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie

abgebrochen werden.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei Patienten mit heterozygoter familiärer

Hypercholesterinämie im Alter zwischen 10 und 17 Jahren wurden in einer kontrollierten

klinischen Studie bei heranwachsenden Jungen, Tanner-Stadium II und darüber, sowie

bei Mädchen, mindestens 1 Jahr nach der Menarche, untersucht. Die mit Simvastatin

behandelten Patienten wiesen ein Nebenwirkungsprofil auf, das im Allgemeinen dem

Profil der mit Placebo behandelten Patienten entsprach. Dosierungen über 40 mg

wurden an dieser Population nicht untersucht. In dieser limitierten kontrollierten

Studie gab es keine Anzeichen für Auswirkungen auf das Größenwachstum oder die

sexuelle Entwicklung bei heranwachsenden Jungen und Mädchen, ebenso wenig

wurden Veränderungen an der Dauer des Menstruationszyklus bei Mädchen beobachtet

(siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.1). Heranwachsende Mädchen sollten für die Dauer der

Therapie mit Simvastatin auf geeignete Verhütungsmethoden hingewiesen werden

(siehe Abschnitte 4.3 und 4.6). Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 18

Jahren wurden nicht über eine Behandlungsdauer über 48 Wochen untersucht.

Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind

derzeit nicht bekannt. Simvastatin wurde weder bei Patienten unter 10 Jahren noch bei

präpubertären Kindern und Mädchen vor der Menarche untersucht.

Sonstiger Bestandteil

Simvacor enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Simvacor nicht

einnehmen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mehrere Mechanismen konnen zu potenziellen Wechselwirkungen mit HMG-CoA-

Reduktase-Inhibitoren beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Präparate, die bestimmte

Enzyme (z. B. CYP3A4) und/oder Transporterproteine (z. B. OATP1B) hemmen, können

die Plasmaspiegel von Simvastatin und Simvastatinsäure erhöhen und dadurch zu

einem erhöhten Myopathie-/Rhabdomyolyserisiko führen.

Weitere Informationen hinsichtlich potenzieller Wechselwirkungen mit Simvastatin

und/oder mögliche Auswirkungen auf Enzyme oder Transporterproteine sowie

möglicher Dosis- oder Therapieanpassungen sind den jeweiligen

Fachinformationen von allen gemeinsam angewendeten Arzneimitteln zu

entnehmen.

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei Monotherapie eine

Myopathie verursachen können

Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse ist während gemeinsamer

Gabe mit Fibraten erhöht. Mit Gemfibrozil besteht außerdem eine pharmakokinetische

Interaktion, die zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin führt (siehe unten

Pharmakokinetische Wechselwirkungen sowie Abschnitte 4.3 und 4.4).

Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat gibt es keine Anzeichen dafür,

dass das Myopathierisiko über die Summe der Risiken der jeweiligen Einzelsubstanzen

hinausgeht. Für andere Fibrate stehen keine adäquaten Daten zur Pharmakovigilanz

und Pharmakokinetik zur Verfügung. Die Kombination von Simvastatin und Niacin

(Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden

Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Verordnungsempfehlungen zu interagierenden Arzneimitteln sind in der folgenden

Tabelle zusammengefasst (weitere Einzelheiten sind im Text enthalten; siehe auch

Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Mit einem erhöhten Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse assoziierte

Arzneimittelwechselwirkungen

Interagierende Stoffe

Verordnungsempfehlungen

Potente CYP3A4-Inhibitoren,

wie z. B.:

Itraconazol

Ketoconazol

Posaconazol

Voriconazol

Erythromycin

Clarithromycin

Telithromycin

HIV-Protease-Inhibitoren (z.

B. Nelfinavir)

Boceprevir

Telaprevir

Nefazodon

Cobicistat

Ciclosporin

Danazol

Gemfibrozil

Kontraindiziert mit Simvastatin

Andere Fibrate (außer

Fenofibrat)

10 mg Simvastatin pro Tag nicht überschreiten

Fusidinsäure

Anwendung mit Simvastatin nicht empfohlen

Niacin (Nicotinsäure) (≥ 1 g/Tag) Anwendung mit Simvastatin bei asiatischen

Patienten nicht empfohlen

Amiodaron

Amlodipin

Verapamil

Diltiazem

20 mg Simvastatin pro Tag nicht überschreiten

Elbasvir

Grazoprevir

Lomitapid

Bei Patienten mit homozygoter familiärer

Hypercholesterinämie (HoFH) eine Dosis von 40 mg

Simvastatin pro Tag nicht überschreiten

Grapefruitsaft

Während der Einnahme von Simvastatin

Grapefruitsaft vermeiden

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Simvastatin

Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren

Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Potente Inhibitoren von

Cytochrom P450 3A4 erhöhen das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse durch

die Erhöhung der Konzentration der inhibitorischen Aktivität der HMG-CoA-Reduktase

im Plasma während der Therapie mit Simvastatin. Zu diesen Inhibitoren zählen

Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin,

Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir,

Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten. Die gleichzeitige Gabe von

Itraconazol führte zu einer mehr als 10-fachen Erhöhung der Exposition mit

Simvastatinsäure (aktiver Betahydroxysäure-Metabolit). Telithromycin führte zu einer 11-

fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure.

Eine gleichzeitige Anwendung mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol,

HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin,

Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimitteln, die Cobicistat enthalten,

sowie Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Falls eine Behandlung mit potenten CYP3A4 Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC

mindestens um ca. das 5-Fache erhöhen) unabdingbar ist, muss die Therapie mit

Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden (und die Anwendung

eines alternativen Statins in Erwägung gezogen werden). Vorsicht ist angebracht, wenn

Simvastatin mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert

wird: Fluconazol, Verapamil oder Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Fluconazol

Bei der kombinierten Anwendung von Simvastatin und Fluconazol wurden selten Fälle

von Rhabdomyolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung

von Ciclosporin mit Simvastatin erhöht. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin

kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Obwohl der Mechanismus noch nicht

vollständig geklärt ist, wurde gezeigt, dass Ciclosporin die AUC von HMG-CoA

Reduktase-Inhibitoren vergrößert. Die Vergrößerung der AUC der Simvastatinsäure ist

vermutlich teilweise auf eine Hemmung von CYP3A4 und/oder OATP1B1

zurückzuführen ist.

Danazol

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse ist durch die gleichzeitige Anwendung

von Danazol mit Simvastatin erhöht. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Danazol

kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil erhöht die AUC der Simvastatinsäure um das 1,9-Fache, möglicherweise

aufgrund einer Hemmung des Glukuronidierungsweges und/oder von OATP1B1 (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4). Die gleichzeitige Gabe von Gemfibrozil ist kontraindiziert.

Fusidinsäure

Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger

systemischer Gabe von Fusidinsäure und Statinen

erhöht sein. Der dieser Wechselwirkung zugrunde liegende Mechanismus (ob

pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beides) ist derzeit noch nicht geklärt.

Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Fälle mit

Todesfolge) bei Patienten berichtet, welche diese Kombination erhielten.

Die gleichzeitige Gabe dieser Kombination kann zu erhöhten Plasmaspiegeln beider

Substanzen führen. Sofern eine systemische Behandlung mit Fusidinsäure notwendig

ist, ist Simvastatin während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure

abzusetzen. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Amiodaron

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Gabe von Amiodaron

und Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In einer klinischen Studie wurde bei 6 % der Patienten, die 80 mg Simvastatin und

Amiodaron erhielten, über eine Myopathie berichtet.

Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron

nicht überschreiten.

Kalziumkanalblocker

Verapamil

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung

von Verapamil und 40 mg oder 80 mg Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit

Verapamil zu einer 2,3-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure,

was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die

Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Verapamil

nicht überschreiten.

Diltiazem

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung

von Diltiazem und 80 mg Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Gabe von Diltiazem

zu einer 2,7-fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure, was vermutlich

teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von

Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht

überschreiten.

Amlodipin

Für Patienten unter Amlodipin, die gleichzeitig Simvastatin erhalten, besteht ein

erhöhtes Myopathierisiko. In einer pharmakokinetischen Studie führte eine

gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu einer ca. 1,6-fachen Erhöhung der

Exposition mit Simvastatinsäure. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro

Tag bei Kombination mit Amlodipin nicht überschreiten.

Lomitapid

Das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse kann durch die gemeinsame Anwendung

von Lomitapid und Simvastatin erhöht sein (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Deshalb darf

bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) unter Lomitapid

eine Dosis von 40 mg Simvastatin nicht überschritten werden.

Moderate CYP3A4-Inhibitoren

Patienten, die Simvastatin vor allem in hohen Dosierungen gleichzeitig mit anderen

Arzneimitteln einnehmen, die bei therapeutischer Dosierung moderate CYP3A4-

Inhibitoren sind, könnten ein erhöhtes Myopathierisiko haben (siehe Abschnitt 4.4).

Inhibitoren des OATP1B1-Transporterproteins

Simvastatinsäure ist ein Substrat für das OATP1B1-Transporterprotein. Die gemeinsame

Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren des OATP1B1-Transporterproteins sind,

kann zu erhöhten Plasmaspiegeln von Simvastatinsäure führen, und damit zu einer

Erhöhung des Myopathierisikos (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

BCRP (Brustkrebs-Resistenz Protein – „Breast Cancer Resistent Protein“)-Inhibitoren

Die gemeinsame Anwendung mit Arzneimitteln aus der Klasse der BCRP-Inhibitoren,

einschließlich Arzneimittel, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, kann zu erhöhten

Plasmakonzentrationen von Simvastatin und somit zu einem erhöhten Myopathierisiko

führen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Niacin (Nicotinsäure)

Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥

1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in

Verbindung gebracht. In einer pharmakokinetischen Studie führte die gemeinsame

Anwendung einer Einzeldosis von 2 g Nicotinsäure als Retardpräparat mit 20 mg

Simvastatin zu einer mäßigen Erhöhung der AUC von Simvastatin und der

Simvastatinsäure sowie der C

der Simvastatinsäure-Plasmakonzentration.

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Genuss großer Mengen von Grapefruitsaft

(über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7-

fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml

Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führten ebenso

zu einer 1,9-fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft sollte deshalb während

der Therapie mit Simvastatin vermieden werden.

Colchicin

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurde über Myopathie und Rhabdomyolyse

unter gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Simvastatin berichtet. Eine

engmaschige klinische Überwachung betroffener Patienten, die diese Kombination

einnehmen, wird angeraten.

Rifampicin

Da Rifampicin ein starker CYP3A4-Induktor ist,

kann es bei Patienten unter Dauertherapie mit Rifampicin (z. B. bei Behandlung einer

Tuberkulose) zu einer Verringerung der Wirksamkeit von Simvastatin kommen.

In einer Pharmakokinetik-Studie an gesunden Freiwilligen war bei gleichzeitiger

Einnahme von Rifampicin die Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Kurve (AUC) für

Simvastatinsäure um 93 % reduziert.

Wirkungen von Simvastatin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Simvastatin übt keine inhibitorische Wirkung auf Cytochrom P450 3A4 aus. Daher wird

auch keine Wirkung von Simvastatin auf die Plasmakonzentrationen von über CYP3A4

metabolisierten Substanzen erwartet.

Orale Antikoagulanzien

In 2 klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit

Patienten mit Hypercholesterinämie durchgeführt wurde, führte Simvastatin 20-40

mg/Tag zu einer moderaten Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien vom Typ der

Cumarin-Derivate: Die Prothrombinzeit, angegeben in der International Normalized Ratio

(INR), erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf

3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen der INR berichtet. Daher sollte bei

Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit zu Beginn einer

Therapie mit Simvastatin und danach in häufigen Abständen bestimmt werden, um

signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu verhindern. Nach Stabilisierung der

Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschließend in den Zeitabständen

empfohlen, wie sie für Patienten unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird

die Dosis von Simvastatin geändert oder Simvastatin abgesetzt, sollte dieselbe

Vorgehensweise eingehalten werden. Die Therapie mit Simvastatin wurde nicht mit

Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten, die keine

Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Simvastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Mit Simvastatin wurden

keine kontrollierten klinischen Studien mit schwangeren Frauen durchgeführt. Es liegen

seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-

CoA-Reduktase-Inhibitoren vor. Eine Analyse bisheriger Erfahrungen mit ca. 200

Frauen, die versehentlich Simvastatin oder einen strukturverwandten HMG-CoA-

Reduktase-Inhibitor im ersten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen hatten,

zeigte kein erhöhtes Risiko für kongenitale Anomalien gegenüber der Gesamtpopulation.

Diese Fallzahl war statistisch ausreichend, um eine Risikoerhöhung um das 2,5-Fache

oder mehr im Vergleich zu der für eine Gesamtpopulation erwarteten Häufigkeit

ausschließen zu können.

Obwohl es keine Anzeichen dafür gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei

Kindern, deren Mütter Simvastatin oder einen anderen eng verwandten HMG-CoA-

Reduktase-Inhibitor eingenommen hatten, von der in der Gesamtpopulation

beobachteten abweicht, kann eine Behandlung der Mutter mit Simvastatin beim Fetus

die Spiegel von Mevalonat senken, welches als Vorstufe der Cholesterinsynthese eine

Rolle spielt. Da Atherosklerose eine chronische Erkrankung ist, sollte eine

Unterbrechung lipidsenkender Therapien während einer Schwangerschaft im

Allgemeinen kaum Auswirkungen auf das mit der primären Hypercholesterinämie

verbundene Langzeitrisiko haben. Simvastatin darf daher nicht von Frauen angewendet

werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu

sein. Die Behandlung mit Simvastatin muss unterbrochen werden, bis die

Schwangerschaft beendet oder definitiv ausgeschlossen ist (siehe Abschnitte 4.3 und

5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche

Muttermilch übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und aufgrund

des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei Säuglingen darf

Simvastatin von stillenden Frauen nicht eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von Simvastatin auf

die menschliche Fertilität vor. Simvastatin zeigte in Studien keine Auswirkungen auf die

Fertilität von Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Simvastatin hat keinen oder einen zu vernachlässigbaren Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei der Teilnahme

am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen,

dass nach Markteinführung selten über Schwindel berichtet wurde.

4.8

Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der nachfolgend aufgeführten unerwünschten Ereignisse, die im

Rahmen klinischer Studien und/oder nach der Markteinführung berichtet wurden, wurden

anhand einer Bewertung der Inzidenzraten in groß angelegten, placebokontrollierten,

klinischen Langzeitstudien wie HPS und 4S mit 20.536 bzw. 4.444 Patienten zugeordnet

(siehe Abschnitt 5.1). In HPS wurden nur Myalgie und Anstiege der Serum-

Transaminasen und des CK-Wertes sowie schwerwiegende Nebenwirkungen

dokumentiert. In 4S wurden alle unten aufgelisteten Ereignisse berichtet. Inzidenzraten,

die für Simvastatin in diesen Studien denen von Placebo entsprachen oder darunter

lagen, und ähnliche Spontanberichte über Ereignisse mit möglichem

Kausalzusammenhang zur Therapie wurden unter „selten“ eingeordnet.

In HPS (siehe Abschnitt 5.1) erhielten 20.536 Patienten entweder 40 mg

Simvastatin/Tag (n = 10.269) oder Placebo (n = 10.267). Das Sicherheitsprofil der mit 40

mg Simvastatin behandelten Patienten war über die mittlere Studiendauer von 5 Jahren

mit dem der Placebo-Gruppe vergleichbar. Die Abbruchraten aufgrund von

Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar (Simvastatin-Gruppe 4,8 % vs.

Placebo-Gruppe 5,1 %). Myopathie trat bei weniger als 0,1 % der mit 40 mg Simvastatin

behandelten Patienten auf. Die Häufigkeit der Transaminasenerhöhungen (auf mehr als

den 3-fachen oberen Normwert; bestätigt durch eine Wiederholung des Tests) betrug

0,21 % (n = 21) bei den mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten und 0,09 % (n =

9) bei den mit Placebo behandelten Patienten.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde

gelegt:

Sehr häufig

(≥ 1/10)

Häufig

(≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich

(≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten

(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten

(< 1/10.000)

Nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und

des Lymphsystems

Selten: Anämie

Erkrankungen des

Immunsystems

Sehr selten: Anaphylaxie

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Schlaflosigkeit

Nicht bekannt: Depression

Erkrankungen des

Nervensystems

Selten: Kopfschmerzen, Parästhesien,

Schwindel, periphere Neuropathie

Sehr selten: Beeinträchtigung des

Erinnerungsvermögens*

Erkrankungen der Atemwege,

des Brustraums und

Mediastinums

Nicht bekannt: interstitielle Lungenkrankheit

(siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Selten: Obstipation, Bauchschmerzen, Flatulenz,

Dyspepsie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen,

Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Hepatitis/Ikterus

Sehr selten: Leberversagen mit teils tödlichem

Ausgang

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Selten: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie

Skelettmuskulatur- und

Bindegewebserkrankungen

Selten: Myopathie** (einschl. Myositis),

Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen

(siehe Abschnitt 4.4), Myalgie,

Muskelkrämpfe

Nicht bekannt: Tendinopathie, gelegentlich

bis hin zur Sehnenruptur, immunvermittelte

nekrotisierende Myopathie (IMNM)***** (siehe Abschnitt

4.4)

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Nicht bekannt: erektile Dysfunktion

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabrei-

chungsort

Selten: Asthenie, Hypersensitivitätssyndrom****

Untersuchungen

Selten: Erhöhungen der Serum-Transaminasen

(ALT, AST, γ-GT) (siehe Abschnitt 4.4 „Wirkungen auf

die Leber“), Erhöhungen der

alkalischen Phosphatase und der CK-Werte

im Serum (siehe Abschnitt 4.4)

*****

* Selten wurde nach Markteinführung im Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen

einschließlich Simvastatin über kognitive Beeinträchtigungen (z. B. Gedächtnisverlust,

Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörungen, Verwirrung) berichtet. Diese sind im

Allgemeinen nicht schwerwiegend und nach Absetzen der Statine reversibel, mit

unterschiedlichen Zeitspannen bis zum Auftreten (von 1 Tag bis zu Jahren) und

Abklingen (3 Wochen im Median) der Symptome.

** Myopathie trat in einer klinischen Studie häufig bei Patienten unter 80 mg Simvastatin

pro Tag auf (1,0 %), im Vergleich zu Patienten unter 20 mg Simvastatin pro Tag (0,02

%) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

*** In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen

Statinen über eine autoimmunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated

necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind

persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die

trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen. Muskelbiopsien zeigen eine

nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündungen. Eine Besserung zeigt sich

unter Anwendung von Immunsuppressiva (siehe Abschnitt 4.4).

**** Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyndrom berichtet, das mit

einem oder mehreren der folgenden Symptome einherging: angioneurotisches Ödem,

lupusähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis,

Thrombozytopenie, Eosinophilie, Beschleunigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit,

Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Photosensitivität, Fieber, Hitzewallung, Dyspnoe und

Unwohlsein.

*****Erhöhungen von HbA1c und Nüchternglucosespiegel wurden im Zusammenhang

mit Statinen einschließlich Simvastatin berichtet.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

Schlafstörungen einschließlich Albträume

Störung der Sexualfunktion

Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem

Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m

erhöhte Triglyzeridwerte, bestehende Hypertonie).

Kinder und Jugendliche

In einer 48-wöchigen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II

und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10

und 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n = 175) war das

Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der mit Simvastatin behandelten Gruppe im

Allgemeinen dem Profil der Placebo-Gruppe ähnlich. Langzeitauswirkungen auf die

physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind nicht bekannt. Nach einjähriger

Behandlungsdauer liegen derzeit noch keine ausreichenden Daten vor (siehe Abschnitte

4.2, 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,

jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Einige Fälle von Überdosierung wurden bisher berichtet. Die höchste eingenommene

Dosis betrug 3,6 g. Bei keinem der Patienten kam es zu Folgeerscheinungen.

Spezifische Erfahrungen zur Behandlung einer Überdosierung liegen nicht vor. In

diesem Fall sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

ATC-Code: C10A A01

Wirkungsmechanismus

Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zur

entsprechenden Betahydroxysäure hydrolysiert. Diese ist ein potenter Inhibitor der

HMG-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase). Hierbei handelt es

sich um ein Enzym, das die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat, einen frühen

und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese des Cholesterins

katalysiert.

Sowohl bei normalen als auch bei erhöhten Ausgangswerten führt Simvastatin zu einer

Senkung des LDL-Cholesterinspiegels. LDL entsteht aus very-low-density lipoprotein

(VLDL) und wird überwiegend über spezifische LDL-Rezeptoren abgebaut. Der LDL-

senkende Wirkmechanismus von Simvastatin beruht wahrscheinlich sowohl auf der

Abnahme der Konzentration von VLDL-Cholesterin als auch auf einer Induktion von

LDL-Rezeptoren, also sowohl auf einer verminderten Produktion als auch auf einem

verstärkten Abbau von LDL-Cholesterin. Die Konzentration von Apolipoprotein B nimmt

bei der Behandlung mit Simvastatin ebenfalls deutlich ab. Simvastatin bewirkt zudem

einen mäßigen Anstieg des HDL-Cholesterins sowie eine Abnahme der Triglyzeride im

Plasma. Insgesamt resultiert aus diesen Veränderungen eine Abnahme des

Verhältnisses von Gesamt- zu HDL-Cholesterin und LDL- zu HDL-Cholesterin.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Hohes Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) oder bestehende koronare

Herzkrankheit

In der Heart Protection Study (HPS) wurden die Effekte einer Therapie mit Simvastatin

an 20.536 Patienten (40-80 Jahre) mit oder ohne Hyperlipidämie, mit koronarer

Herzkrankheit, anderen Gefäßverschlusskrankheiten oder Diabetes mellitus beurteilt. In

dieser Studie wurden über eine mittlere Studiendauer von 5 Jahren 10.269 Patienten mit

40 mg Simvastatin pro Tag und 10.267 mit Placebo behandelt. Bei Studienbeginn hatten

6.793 (33 %) Patienten LDL-Cholesterinwerte unter 116 mg/dl; 5.063 (25 %) hatten

Werte zwischen 116 mg/dl und 135 mg/dl; und 8.680 (42 %) hatten Werte über 135

mg/dl.

Die Behandlung mit 40 mg Simvastatin/Tag reduzierte im Vergleich zu Placebo das

Gesamtmortalitätsrisiko signifikant (1.328

12,9 %

mit Simvastatin behandelte Patienten

vs. 1.507

14,7 %

Patienten unter Placebo; p = 0,0003), was auf einer Reduktion der

KHK-Mortalität um 18 % beruht (587

5,7 %

vs. 707

6,9 %

; p = 0,0005; absolute

Risikoreduktion 1,2 %). Die Senkung der Mortalitätsrate nicht kardiovaskulärer Ursache

war nicht statistisch signifikant.

Simvastatin senkte ebenfalls das Risiko für schwere koronare Ereignisse (kombinierter

Endpunkt aus nicht letalem Myokardinfarkt oder Tod durch KHK) um 27 % (p < 0,0001).

Simvastatin reduzierte erforderliche gefäßchirurgische Eingriffe am Herzen

(einschließlich Bypass-OP oder perkutaner transluminaler koronarer Angioplastie) um 30

% (p < 0,0001) sowie erforderliche periphere und andere nicht koronare

revaskulisierende Eingriffe um 16 % (p = 0,006). Simvastatin senkte das Risiko für

Schlaganfälle um 25 % (p < 0,0001), was auf einer Senkung des Risikos für ischämische

Schlaganfälle um 30 % (p < 0,0001) beruht. Zusätzlich senkte Simvastatin in der

Subgruppe der Diabetiker das Risiko für die Entwicklung makrovaskulärer

Komplikationen einschließlich peripherer revaskulisierender Eingriffe (chirurgischer

Eingriff oder Angioplastie), Amputation der unteren Extremitäten oder Geschwüre an den

Beinen um 21 % (p = 0,0293). Die proportionale Risikoreduktion war für alle Subgruppen

von Patienten vergleichbar, einschließlich Patienten ohne KHK, aber mit

zerebrovaskulärer Erkrankung oder peripherer Gefäßerkrankung, Männern und Frauen,

Patienten, die jünger oder älter als 70 Jahre bei Studienbeginn waren, mit und ohne

Hypertonie, und auch besonders jene mit Ausgangswerten von LDL-Cholesterin unter

3,0 mmol/l bei Studieneinschluss.

In der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) wurde der Effekt einer Therapie mit

Simvastatin auf die Gesamtmortalität bei 4.444 Patienten mit KHK sowie

Gesamtcholesterinausgangswerten von 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l) untersucht. In

dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie

wurden Patienten mit Angina pectoris oder vorangegangenem Myokardinfarkt (MI) über

eine mittlere Behandlungsdauer von 5,4 Jahren mit Diät und Standardtherapie sowie

entweder Simvastatin 20-40 mg/Tag (n = 2.221) oder Placebo (n = 2.223) therapiert.

Simvastatin senkte das Mortalitätsrisiko um 30 % (absolute Risikoreduktion 3,3 %). Das

Risiko der KHK-Mortalität wurde um 42 % (absolute Risikoreduktion 3,5 %) reduziert.

Ebenfalls verminderte Simvastatin das Risiko, ein schwerwiegendes koronares Ereignis

(KHK-Mortalität oder im Krankenhaus bestätigter und stummer nicht tödlicher MI) zu

erleiden um 34 %. Des Weiteren reduzierte Simvastatin das Risiko für tödliche oder nicht

tödliche zerebrovaskuläre Ereignisse (Schlaganfälle und transitorische ischämische

Attacken) signifikant um 28 %. Hinsichtlich der nicht kardiovaskulären Mortalität gab es

zwischen den beiden Gruppen keinen statistisch signifikanten Unterschied.

Die Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and

Homocysteine (SEARCH) verglich die Wirkung der Behandlung von 80 mg Simvastatin

mit der von 20 mg Simvastatin (mediane Nachbeobachtung von 6,7 Jahren) auf schwere

vaskuläre Ereignisse (MVE, major vascular events, definiert als KHK mit Todesfolge,

nicht tödlicher Myokardinfarkt, koronare Revaskularisierungseingriffe, nicht tödlicher

Schlaganfall oder Schlaganfall mit Todesfolge, periphere Revaskularisierungseingriffe)

bei 12.064 Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Krankengeschichte. Es zeigte sich

kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen hinsichtlich dieser Ereignisse:

20 mg Simvastatin (n = 1.553; 25,7 %) vs. 80 mg Simvastatin (n = 1.477; 24,5 %); RR

0,94, 95 % KI: 0,88 - 1,01. Der absolute Unterschied der LDL-Cholesterinwerte zwischen

beiden Gruppen betrug im Verlauf der Studie 0,35 ± 0,01 mmol/l. Das Sicherheitsprofil

war ebenfalls bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich, mit der Ausnahme der

Myopathiehäufigkeit, die bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ca. 1,0 % und im

Vergleich dazu bei Patienten unter 20 mg Simvastatin 0,02 % betrug. Etwa die Hälfte

dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die

Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag bei jeweils ca. 0,1 %.

Primäre Hypercholesterinämie und gemischte Hypercholesterinämie

In Vergleichsstudien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Simvastatin an

Patienten mit Hypercholesterinämie führte eine Behandlung mit 10, 20, 40 und 80 mg

pro Tag zu mittleren Senkungen von LDL-Cholesterin um 30 %, 38 %, 41 % und 47 %.

In Studien zur kombinierten (gemischten) Hyperlipidämie führte die Behandlung mit 40

mg und 80 mg Simvastatin zu mittleren Senkungen der Triglyzeride um 28 % bzw. 33 %

(Placebo: 2 %) und zu mittleren Anstiegen von HDL-Cholesterin um 13 % bzw. 16 %

(Placebo: 3 %).

Kinder und Jugendliche

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie erhielten 175 Patienten (99 Jungen:

Tanner-Stadium II und darüber, 76 Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im

Alter zwischen 10 und 17 Jahren (Durchschnittsalter 14,1 Jahre) mit heterozygoter

familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) über einen Zeitraum von 24 Wochen

(Basisstudie) randomisiert Simvastatin oder Placebo. Voraussetzung für die Aufnahme

in die Studie waren ein LDL-Cholesterin-Ausgangswert zwischen 160 und 400 mg/dl

sowie mindestens ein Elternteil mit einem LDL-Cholesterinwert >189 mg/l. Die

Dosierung von Simvastatin (täglich als Einzeldosis am Abend) betrug in den ersten 8

Wochen 10 mg, in den nächsten 8 Wochen 20 mg und danach 40 mg. In einer 24-

wöchigen Studienerweiterung wurden 144 Patienten zur Fortsetzung der Therapie

ausgewählt. Diese erhielten 40 mg Simvastatin oder Placebo.

Simvastatin verringerte die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin, Triglyzeriden

und Apo B signifikant. Die Ergebnisse der Studienerweiterung nach der 48. Woche

waren vergleichbar mit den Ergebnissen der Basisstudie. Nach 24-wöchiger Behandlung

lag der mittlere LDL-Cholesterinwert in der Gruppe, die Simvastatin in einer Dosis von

40 mg erhielt, bei 124,9 mg/dl (Schwankungsbereich: 64,0-289,0 mg/dl), im Vergleich

dazu in der Placebo-Gruppe bei 207,8 mg/dl (Schwankungsbereich: 128,0-334,0 mg/dl).

Nach 24-wöchiger Behandlung mit Simvastatin (mit im 8-wöchigen Abstand

ansteigenden Dosierungen von 10, 20 und 40 mg pro Tag) führte die Einnahme von

Simvastatin zu einer Senkung des mittleren LDL-Cholesterinwertes um 36,8 % (Placebo:

1,1 % Anstieg im Vergleich zum Ausgangswert), des Apo B um 32,4 % (Placebo: 0,5 %)

und der mittleren Triglyzeridwerte um 7,9 % (Placebo: 3,2 %) sowie zu einer Erhöhung

der HDL-Cholesterinwerte um 8,3 % (Placebo: 3,6 %). Die positiven

Langzeitauswirkungen von Simvastatin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Kindern mit

HeFH sind nicht bekannt.

Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 40 mg pro Tag bei Kindern mit

heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden nicht untersucht. Es liegen auch

keine Daten zur Langzeitwirkung der Simvastatin-Therapie im Kindesalter auf die

Reduzierung von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter vor.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Simvastatin, ein inaktives Lacton, wird in vivo schnell zur entsprechenden

Betahydroxysäure, einem potenten Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert. Die

Hydrolyse findet vor allem in der Leber statt; im menschlichen Plasma verläuft sie sehr

langsam.

Die Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften wurde an Erwachsenen

durchgeführt. Für Kinder und Jugendliche liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Resorption

Beim Menschen wird Simvastatin gut resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten First-

Pass-Effekt in der Leber – abhängig vom Blutfluss in der Leber. Die Leber ist der

primäre Wirkort der aktiven Form. Die Verfügbarkeit der Betahydroxysäure nach einer

oralen Simvastatin-Dosis betrug im systemischen Kreislauf weniger als 5 % der Dosis.

Die maximale Plasmakonzentration der aktiven Inhibitoren tritt ca. 1-2 Stunden nach der

Gabe von Simvastatin auf. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf

die Resorption.

Die Pharmakokinetik bei einmaliger und mehrfacher Gabe von Simvastatin zeigte, dass

die wiederholte Verabreichung des Arzneimittels nicht zu einer Akkumulation führt.

Verteilung

Simvastatin und sein aktiver Metabolit sind beim Menschen zu mehr als 95 % an

Plasmaproteine gebunden.

Elimination

Simvastatin ist ein Substrat von CYP3A4 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Die im

menschlichen Plasma vorhandenen Hauptmetaboliten von Simvastatin umfassen die

Betahydroxysäure sowie 4 weitere wirksame Metaboliten. Nach oraler Gabe radioaktiv

markierten Simvastatins an Probanden wurden innerhalb von 96 Stunden 13 % der

Radioaktivität im Urin und 60 % in den Fäzes wiedergefunden. Letztere Menge steht

sowohl für resorbierte Anteile, die über die Galle ausgeschieden werden, als auch für

nicht resorbierte Substanz. Nach intravenöser Injektion des Betahydroxysäure-

Metaboliten betrug seine Halbwertszeit ca. 1,9 Stunden; nur durchschnittlich 0,3 % der

i.v.-Dosis wurden im Urin als Inhibitoren ausgeschieden.

Simvastatinsäure wird durch den Transporter OATP1B1 aktiv in die Hepatozyten

aufgenommen.

Simvastatin ist ein Substrat des BCRP-Efflux-Transporters.

Besondere Patientengruppen

SLCO1B1-Polymorphismus

Träger des c.521T>C-Allels des SLC01B1-Gens haben eine niedrigere OAT1B1-

Aktivität. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit (AUC) des wichtigsten aktiven

Metaboliten, Simvastatinsäure, beträgt 120 % bei heterozygoten Trägern (CT) des C-

Allels und 221 % bei homozygoten Trägern (CC), bezogen auf die von Patienten mit

dem häufigsten Genotyp (TT). Das C-Allel hat eine Häufigkeit von 18 % in der

europäischen Bevölkerung. Bei Patienten mit SLCO1B1-Polymorphismus besteht ein

Risiko für eine verstärkte Exposition von Simvastatinsäure, welche zu einem erhöhten

Rhabdomyolyserisiko führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Tierstudien zu Pharmakodynamik, Toxizität bei wiederholt

verabreichten Dosen, Genotoxizität und Kanzerogenität lassen sich keine Risiken für

den Patienten ableiten, die nicht aufgrund des pharmakologischen Mechanismus zu

erwarten wären. In den höchsten von Ratten und Kaninchen vertragenen Dosen rief

Simvastatin keine fetalen Missbildungen hervor und hatte keine Auswirkungen auf

Fertilität, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Simvacor 10 mg Filmtabletten

Ascorbinsäure

Butylhydroxyanisol (Ph.Eur.)

mikrokristalline Cellulose

Citronensäure-Monohydrat

vorverkleisterte Stärke (Mais)

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Simvacor 20 mg/- 40 mg Filmtabletten

Butylhydroxyanisol (Ph.Eur.)

mikrokristalline Cellulose

Citronensäure-Monohydrat

vorverkleisterte Stärke (Mais)

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Hypromellose

Talkum

Titandioxid (E 171)

zusätzlich für Simvacor 10 mg/- 20 mg Filmtabletten

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)

zusätzlich für Simvacor 40 mg Filmtabletten

Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern. Die Blister im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor

Licht zu schützen.

6.5

Art und Inhalt der Behältnisse

Blister (Alu/PVC)

Simvacor 10 mg Filmtabletten

Packungsgrößen: 20 und 100 Filmtabletten

Simvacor 20 mg/- 40 mg Filmtabletten

Packungsgrößen: 50 und 100 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Keine besonderen Anforderungen

für die Beseitigung.

7.

INHABER DER ZULASSUNGEN

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8.

ZULASSUNGSNUMMERN

Simvacor 10 mg Filmtabletten: 52551.01.00

Simvacor 20 mg Filmtabletten: 52551.02.00

Simvacor 40 mg Filmtabletten: 52551.04.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNGEN

Datum der Erteilung der Zulassungen

27. Mai 2002

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen

08. Juli 2008

10.

STAND DER INFORMATION

Mai 2018

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Ähnliche Produkte

Suchen Sie nach Benachrichtigungen zu diesem Produkt

Teilen Sie diese Informationen