SimvaAPS 40 mg Filmtablette

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Simvastatin
Verfügbar ab:
Kyowa Kirin GmbH
INN (Internationale Bezeichnung):
simvastatin
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Simvastatin 40.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
50649.03.00

Seite1

PCX Gebrauchsinformation

LesenSiediegesamtePackungsbeilage/Gebrauchsinformationsorgfältigdurch,

bevorSiemitderEinnahmediesesArzneimittelsbeginnen.

HebenSiediePackungsbeilageauf.VielleichtmöchtenSiediesespäternochmals

lesen.

WennSieweitereFragenhaben,wendenSiesichbitteanIhrenArztoder

Apotheker.

DiesesArzneimittelwurdeIhnenpersönlichverschriebenunddarfnichtanDritte

weitergegebenwerden.EskannanderenMenschenschaden,auchwenndiese

dasselbeKrankheitsbildhabenwieSie.

DiePackungsbeilagebeinhaltet:

WasistSimvaAPS40mgundwofürwirdesangewendet?

WasmüssenSievorderEinnahmevonSimvaAPS40mgbeachten?

WieistSimvaAPS40mgeinzunehmen?

WelcheNebenwirkungensindmöglich?

WieistSimvaAPS40mgaufzubewahren?

PE SimvaAPS40mg

Filmtabletten

PF Wirkstoff:

PG DerarzneilichwirksameBestandteilistSimvastatin.

1Filmtabletteenthält40mgSimvastatin.

PH DiesonstigenBestandteilesind:

Lactose,vorverkleisterteStärkeausMais,mikrokristallineCellulose,Talkum,

Hyprolose,Hypromellose,Magnesiumstearat,Antioxidans:Butylhydroxyanisol(E

320),

Farbstoff:Titandioxid(E171).

P4 SimvaAPS40mgsindinOriginalpackungenmit30(N1),50(N2)und100(N3)

Filmtablettenerhältlich.

PC11. WasistSimvaAPS40mgundwofürwirdesangewendet?

PI 1.1 SimvaAPS40mgisteinArzneimittelzurSenkungerhöhterBlutfettwerte

(Cholesterinwerte)ausderKlassederCholesterin-Synthese-Enzymhemmer.Der

WirkstoffvonSimvaAPS40mg,Simvastatin,vermindertdieCholesterinbildungin

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derLeber.FürSimvastatinistbelegt,dassesbeiPatientenmiteinemhohenRisiko

fürkoronareHerzerkrankungendasRisikosenkt,einenHerzinfarktoder

Schlaganfallzuerleiden.

PD 1.2 von:

ArzneimittelProStrakanGmbH

Moosstr.7

82319Starnberg

Tel.:08151/446900

Fax:08151/4469030

P5 hergestelltvon:

ExcellaGmbH

NürnbergerStr.12

90537Feucht

PK 1.3 SimvaAPS40mgwirdangewendet

zusätzlichzueinerDiätbei:

PatientenmitHypercholesterinämie(primärerodergemischterHyperlipidämie),

wennDiätundandereMaßnahmenwiekörperlichesTrainingoder

Gewichtsabnahmealleinnichtausreichen.

PatientenmithomozygoterfamiliärerHypercholesterinämiezusammenmit

weiterenBehandlungenoderwennsolchenichtgeeignetsind.

zurVorbeugungvonHerzkreislauferkrankungen:

beiPatienten,derenCholesterinwerteimBlutnormalodererhöhtsind,mit

bestehenderatherosklerotischerHerzerkrankungoderZuckerkrankheit

zusammenmitweiterenvorbeugendenMaßnahmen.

PC22. WasmüssenSievorderEinnahmevonSimvaAPS40mgbeachten?

PL 2.1 SimvaAPS40mgdarfnichteingenommenwerden

wennSieüberempfindlich(allergisch)gegenüberdemWirkstoffodereinemder

sonstigenBestandteilevonSimvaAPS40mgsind

wennSieaneineraktivenLebererkrankungleidenoderunklareandauernde

ErhöhungenvonLeberwerten(Serum-Transaminasen)vorliegen.

wennSieschwangersindoderstillen(sieheunten).

wennSiegleichzeitigmitbestimmtenSubstanzenbehandeltwerden,welchedie

normaleAusscheidungvonSimvaAPS40mgausdemKörperstarkhemmen,

wiez.B.Itraconazol,Ketoconazol,HIV-Protease-Inhibitoren,Erythromycin,

Clarithromycin,TelithromycinoderNefazodon

(sieheunterWechselwirkungenmitanderenArzneimitteln).

PV 2.2 BesondereVorsichtbeiderEinnahmevonSimvaAPS40mgisterforderlich

WichtigeInformationenüberbestimmtesonstigeBestandteilevonSimvaAPS40

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InformierenSieIhrenArztüberallebestehendenundfrüherengesundheitlichen

Probleme.

DiesesArzneimittelenthältLactose.BittenehmenSieSimvaAPS40mgdahererst

nachRücksprachemitIhremArztein,wennIhnenbekanntist,dassSieuntereiner

UnverträglichkeitgegenüberbestimmtenZuckernleiden.

ErkrankungenderSkelettmuskulatur

WieandereStatineruftSimvastatin,derWirkstoffvonSimvaAPS40mg

gelegentlicheineErkrankungderSkelettmuskulatur(Myopathie)hervor,diesichin

Muskelschmerzen,-empfindlichkeitoder-schwächeverbundenmiteiner

ausgeprägtenErhöhungbestimmterLaborwerte(Kreatinkinase[CK])äußert.

ManchmalmanifestiertsichdieMyopathiealsRhabdomyolyse(Zerfallvon

Skelettmuskelzellen)mitoderohneakutemNierenversagen,sehrseltenmit

tödlichemAusgang.

DasRisikofüreineMyopathieerhöhtsichmitsteigenderDosisvonSimvastatin.

StarkekörperlicheAnstrengungkannmanchmalzurErhöhungendesLaborwerts

Kreatinkinase(CK)führen.DahersolltedieserLaborwertnichtnachkörperlicher

AnstrengungoderbeiVorliegenandererplausiblerUrsachenfüreineErhöhung

gemessenwerden,dadieseineBeurteilungderWerteerschwert.Wenndie

AusgangswertederKreatinkinasedeutlicherhöhtsind(überdasFünffachedes

oberenNormwertes),solltedieMessungnach5-7Tagenwiederholtwerden,umdie

Ergebnissezubestätigen.

WennSiewährendderBehandlungmitSimvaAPS40mgunklare

Muskelschmerzen,EmpfindlichkeitoderSchwächederMuskulaturbemerken,

wendenSiesichbittesofortanIhrenArzt.

IhrArztwirdIhreLaborwerteüberprüfen,umeinemöglicheEntstehungeiner

Muskelerkrankung(Myopathie)abzuklären.DieBehandlungmitSimvaAPS40mg

sollabgebrochenwerdenbeiausgeprägtemAnstiegIhrerLaborwerte(Kreatinkinase

überdasFünffachedesoberenNormwertes),oderwennderArzteineMyopathie

odereinenVerdachtaufeineMyopathiefestgestellthat.Wenntäglich

BeeinträchtigungendurchschwereMuskelschmerzenbestehen,sollteerwogen

werden,dieBehandlungabzubrechen,auchwenndieKreatinkinaseunterdem

FünffachendesoberenNormwertesliegt.

DieBehandlungmitSimvaAPS40mgsollteeinigeTagevoreinerOperationsowie

beiEintritteinesakutenernstenKrankheitsbildesvorübergehendunterbrochen

werden.

EineBehandlungmitSimvaAPS40mgsolltenurnachsorgfältiger

Nutzen-Risiko-AbwägungundunterengmaschigerärztlicherÜberwachungerfolgen,

wenn:

Siebereitsälterals70Jahresind,

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SieeineNierenfunktionsstörunghaben,

SieeineunbehandelteSchilddrüsenunterfunktionhaben,

SieeineerblicheMyopathieindereigenenoderfamiliärenKrankengeschichte

haben,

SiebereitseineMyopathieunterBehandlungmitStatinenoderFibratenhatten,

Alkoholmissbrauchvorliegt.

DasRisikofürErkrankungenderSkelettmuskulaturisterhöht,wenngleichzeitig

bestimmteSubstanzenverabreichtwerden,welchedienormaleAusscheidungvon

SimvastatinausdemKörperstarkhemmen.Dazugehörenz.B.:Itraconazolund

Ketoconazol(MittelgegenkrankheitserregendePilze),Erythromycin,Clarithromycin

undTelithromycin(Antibiotika),HIV-Protease-Hemmer(Arzneimittelzur

BehandlungderImmunschwächeAIDSwiez.B.Indinavir,Nelfinavir,Ritonavirund

Saquinavir)oderNefazodon(Antidepressivum).

DasRisikoistebenfallsbeigleichzeitigerBehandlungmitGemfibroziloderbei

gleichzeitigerBehandlungzurUnterdrückungdesImmunsystemsmitCiclosporin

erhöht.

AuchbeigleichzeitigerBehandlungmitanderenFibratenoderhöherenDosenvon

Niacin(Nikotinsäure; ³1g/Tag)istdasRisikoeinerMyopathieundRhabdomyolyse

erhöht.

WeiterhinistdasRisikofürErkrankungenderSkelettmuskulaturerhöhtbei

BehandlungmithöherenTagesdosenvonSimvastatinundAmiodaronoder

Verapamil(ArzneimittelzurBehandlungverschiedener

Herz-Kreislauferkrankungen).BeiBehandlungmittäglich80mgSimvastatinund

Diltiazem(ArzneimittelzurBehandlungvonHerzerkrankungen)bestehteinleicht

erhöhtesRisiko.

(SieheauchuntenunterWechselwirkungenmitanderenMitteln.)

EinegleichzeitigeBehandlungmitfolgendenArzneimitteln,welchedienormale

AusscheidungvonSimvastatinausdemKörperstarkhemmen,undSimvaAPS40

mgdarfnichtdurchgeführtwerden:Itraconazol,Ketoconazol(Arzneimittelgegen

krankheitserregendePilze),HIV-Protease-Inhibitoren(ArzneimittelzurBehandlung

derImmunschwächeAIDS),Erythromycin,Clarithromycin,Telithromycin

(Antibiotika)undNefazodon(Antidepressivum).

FallseineBehandlungmitItraconazol,Ketoconazol,Erythromycin,Clarithromycin

oderTelithromycinunabdingbarist,mussdieBehandlungmitSimvaAPS40mg

währendderDauerderBehandlungmiteinemdieserArzneimittelunterbrochen

werden.

BeidenArzneimitteln,diedieAusscheidungvonSimvastatiningeringerem

Ausmaßhemmen,istVorsichtgeboten:

Ciclosporin(ArzneimittelzurUnterdrückungdesImmunsystems);Verapamiloder

Diltiazem(ArzneimittelzurBehandlungverschiedenerHerz-Kreislauferkrankungen).

WennSiegleichzeitigmitCiclosporin(ArzneimittelzurUnterdrückungdes

Immunsystems),GemfibroziloderlipidsenkendenDosenvonNiacin(Nikotinsäure;

³1g/Tag)behandeltwerden,sollteeineDosisvon10mgSimvastatinproTagnicht

überschrittenwerden.DiekombinierteAnwendungvonSimvastatinundGemfibrozil

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solltevermiedenwerden,sofernderNutzendaserhöhteRisikodieser

Arzneimittelkombinationnichtüberwiegt.VorAnwendungvon10mgSimvastatin

proTagmitanderenFibraten(außerFenofibrat),NiacinoderCiclosporinsollteIhr

ArzteinesorgfältigeNutzen-Risiko-Analysedurchführen.

BeigemeinsamerBehandlungmitSimvaAPS40mgundFenofibratistVorsicht

geboten,dajedesdieserArzneimittelalleineeineMyopathieverursachenkann.

WennSieAmiodaronoderVerapamil(ArzneimittelzurBehandlungverschiedener

Herz-Kreislauferkrankungen)einnehmen,sollteeineDosisvon20mgSimvastatin

proTagnichtüberschrittenwerden.(Siehe3.WieistSimvaAPS40mg

einzunehmen?),sofernderNutzendaserhöhteRisikoeinerMyopathienicht

überwiegt.

SollteIhrGesundheitszustandeserforderlichmachen,einsolchesArzneimittel

einzunehmen,wirdIhrArztdieEntscheidungtreffen,obderNutzeneiner

gleichzeitigenBehandlungdasdamitverbundeneRisikoüberwiegtoderobeine

andereBehandlungmöglichistbzw.obdieBehandlungmitSimvaAPS40mg

unterbrochenwerdenkann.WenneinegleichzeitigeBehandlungmitSimvaAPS40

mgangezeigtist,sindbesondereDosierungsempfehlungenzubeachten(siehe

unter3.WieistSimvaAPS40mgeinzunehmen?).NurIhrArztkannineinem

solchenFalldieEntscheidungüberIhreBehandlungtreffen.

WährendderBehandlungvonSimvaAPS40mgsolltenSiedenGenussvon

Grapefruitsaftvermeiden.

BeimAuftretenvonunklarenMuskelschmerzen,Empfindlichkeitder

MuskulaturoderMuskelschwächewendenSiesichbitteumgehendanIhren

behandelndenArzt.

Leberfunktionsstörungen

BeieinigenerwachsenenPatienten,dieSimvastatinerhielten,wurdeninklinischen

StudiendauerhafteErhöhungen(aufmehralsdendreifachenoberenNormwert)

bestimmterLeberfunktionswerte(Serum-Transaminasen)beobachtet.Nach

UnterbrechungoderBeendigungderTherapiefielendieWertegewöhnlichwieder

langsamaufdieAusgangswerteab.

DerArztsollteIhreLeberfunktion(BestimmungvonTransaminasen)vor

BehandlungsbeginnunddanachbeiBedarfkontrollieren(siehe4.Welche

Nebenwirkungensindmöglich?).ZusätzlicheKontrollensolltenbeieinerTagesdosis

von80mgSimvastatinvorgenommenwerden(vorderDosiserhöhung,dreiMonate

nachDosiserhöhungauf80mgunddanachregelmäßig(z.B.halbjährlich)im

erstenBehandlungsjahr).BeideutlichenErhöhungenIhrerLeberwertesollteIhrArzt

dieBestimmungenumgehendwiederholenunddieseWerteregelmäßigüberprüfen.

SolltendieErhöhungenweiterfortschreiten,insbesonderewennsiebiszum

DreifachenderoberenNormgrenzeansteigenundanhalten,solltedasArzneimittel

abgesetztwerden.

BesondereVorsichtistangebracht,wennSieschoneinmalanderLebererkrankt

warenoderinerheblichemMaßAlkoholzusichnehmen.

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WiebeianderenArzneimittelnzurSenkungerhöhterBlutfettwertewurdenunterder

BehandlungmitSimvastatinmäßigeErhöhungenderSerum-Transaminasen

beobachtet(aufwenigeralsdendreifachenoberenNormwert).DieseAbweichungen

tratenbaldnachBeginnderBehandlungmitSimvastatinauf,warenhäufig

vorübergehendundnichtvonirgendwelchenSymptomenbegleitet;einAbbruchder

Behandlungwarnichterforderlich.

PV1a) Kinder

SicherheitundWirksamkeitwurdenbei10-bis17-jährigenJungensowiebei

Mädchenuntersucht,derenersteMenstruation(Regelblutung)mindestens1Jahr

zurücklag(sieheAbschnitt3.WieistSimvaAPS40mgeinzunehmen?).SimvaAPS

40mgwurdenichtbeiKindernunter10Jahrenuntersucht.WeitereAuskünfte

hierzuerteiltIhnenIhrArzt.

PV2b) ÄltereMenschen

FürälterePatientenistkeineDosisanpassungerforderlich.

EineBehandlungmitSimvaAPS40mgsolltemitVorsichtundunterärztlicher

Überwachungerfolgen,wennSiebereitsälterals70Jahresind.

PV3c) Schwangerschaft

SimvaAPS40mgdarfwährendderSchwangerschaftnichteingenommenwerden.

SimvaAPS40mgdarfnichtvonFraueneingenommenwerden,dieschwangersind,

eineSchwangerschaftplanenodervermutenschwangerzusein.WirdeineFrau,

diemitSimvaAPS40mgbehandeltwird,schwanger,musssiedieBehandlung

unterbrechenundihrenArztunverzüglichaufsuchen.

PV4d) Stillzeit

Danichtbekanntist,obSimvastatin,derWirkstoffvonSimvaAPS40mg,indie

Muttermilchübergeht,darfSimvaAPS40mgwährendderStillzeitnicht

angewendetwerden.

PV5e) VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen

SimvaAPS40mghatkeineoderzuvernachlässigendeAuswirkungenaufdie

VerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienenvonMaschinen.Beider

TeilnahmeamStraßenverkehroderdemBedienenvonMaschinensolltenSie

jedochberücksichtigen,dassnachEinnahmevonSimvaAPS40mgseltenüber

Schwindelberichtetwurde.

PN 2.3 WechselwirkungenmitanderenArzneimitteln

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BitteinformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennSieandereArzneimittel

einnehmenbzw.vorkurzemeingenommenhaben,auchwennessichumnicht

verschreibungspflichtigeArzneimittelhandelt.InformierenSieauchbeijederneuen

VerordnungdenbetreffendenArzt,dassSiebereitsSimvaAPS40mgeinnehmen.

DiegemeinsameEinnahmedernachfolgendgenanntenArzneistoffebzw.

PräparategruppenmitSimvaAPS40mgkanndazuführen,dassdieWirkungvon

SimvaAPS40mgund/oderdesanderenArzneimittelsbeeinflusstwird.Um

Nebenwirkungen–insbesondereaufdieMuskulaturoderdieLeber–zuvermeiden

unddiejeweilsgewünschteWirkungzuerzielen,mussevtl.dieDosisvon

SimvaAPS40mgund/oderdesanderenArzneimittelsangepasstwerden.Auchdie

UnterbrechungeinerBehandlungoderdieUmstellungaufeineandereBehandlung

könnenerforderlichsein.SiesolltenIhrenArztinsbesondereinformieren,wennSie

einesodermehreredernachfolgendgenanntenArzneimitteleinnehmen.

BeidennachfolgendgenanntenArzneistoffenbzw.Präparategruppenistbei

gleichzeitigerBehandlungmitSimvaAPS40mgVorsichtgeboten:

ArzneimittelzurBehandlungvonFettstoffwechselstörungen,dieauchallein

gegebeneineErkrankungderSkelettmuskulaturhervorrufenkönnen:

Gemfibrozil,andereFibrateundNiacin(Nikotinsäure; ³1g/Tag).

WenneinesdieserArzneimittel(außerFenofibrat)mitSimvaAPS40mg

zusammeneingenommenwird,sollteeineDosisvon10mgSimvastatinpro

Tagnichtüberschrittenwerden(siehe3.WieistSimvaAPS40mg

einzunehmen?).

GemfibrozilkannzudemdieBlutspiegelvonSimvastatinerhöhen.

FürFenofibratgibteskeineAnzeichen,dassdasRisikofüreinesolche

ErkrankungdurchdiegemeinsameGabehöherist,alsdiezusammen-

genommenenRisikendereinzelnenArzneimittel.FürandereFibrateliegen

keineentsprechendenDatenvor.

Arzneimittel,diedasRisikofürBeschwerdenderMuskulaturerhöhen,indemsie

dienormaleAusscheidungvonSimvastatinausdemKörperstören:

SimvaAPS40mgdarfnichtzusammenmitfolgendenArzneimitteln

eingenommenwerden:ItraconazolundKetoconazol(Arzneimittelgegen

krankheitserregendePilze),Erythromycin,ClarithromycinundTelithromycin

(Antibiotika),HIV-Protease-Hemmer(ArzneimittelzurBehandlungder

ImmunschwächeAIDS)undNefazodon(Antidepressivum).IsteineBehandlung

mitItraconazol,Ketoconazol,Erythromycin,ClarithromycinoderTelithromycin

erforderlich,mussdieBehandlungmitSimvaAPS40mgdafürunterbrochen

werden.Vorsichtistangebracht,wennSimvastatinmitfolgendenArzneimitteln

kombiniertwird:Ciclosporin(ArzneimittelzurUnterdrückungdes

Immunsystems),VerapamilundDiltiazem(ArzneimittelzurBehandlung

verschiedenerHerz-Kreislauferkrankungen)(sieheunten).

Ciclosporin(ArzneimittelzurUnterdrückungdesImmunsystems):

DasRisikoeinerMyopathieistbeigemeinsamerBehandlungmitSimvastatin–

insbesondereinhöherenDosen–undCiclosporinerhöht.Dahersolltebei

Patienten,diemitCiclosporinbehandeltwerden,eineDosisvon10mg

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SimvastatinproTagnichtüberschrittenwerden(siehe3.WieistSimvaAPS40

mgeinzunehmen?).

Verapamil,AmiodaronsowieDiltiazem(ArzneimittelzurBehandlung

verschiedenerHerz-Kreislauferkrankungen):

DasRisikoeinerMyopathieistbeigemeinsamerBehandlungmithöheren

DosenvonSimvastatinundAmiodaronoderVerapamilerhöht.

DahersolltebeiPatienten,dieAmiodaronoderVerapamileinnehmen,eine

Dosisvon20mgSimvastatinproTagnichtüberschrittenwerden(siehe3.Wie

istSimvaAPS40mgeinzunehmen?).Patienten,diemitDiltiazemund80mg

Simvastatinbehandeltwerden,habeneinleichterhöhtesMyopathierisiko.

DahersolltebeiPatienten,dieDiltiazemeinnehmen,eineDosis40mg

SimvastatinproTagnichtüberschrittenwerden.

ZumRisikofürBeschwerdenderMuskulatursieheauchobenunter”Besondere

VorsichtsmaßnahmenbeiderEinnahmevonSimvaAPS40mg/Erkrankungender

Skelettmuskulatur”.

ArzneimittelzurHemmungderBlutgerinnung(oraleAntikoagulanzien)

WennSiegleichzeitigmitArzneimittelnvomTypderCumarin-Derivate(wie

Warfarin,Phenprocoumon,Acenocoumarol)zurHemmungderBlutgerinnung

behandeltwerden,kanneineleichteVerstärkungdergerinnungshemmenden

Wirkungauftreten.DahersolltezuBeginnundwährendderBehandlungmit

SimvaAPS40mg,sowiebeiDosisänderungoderAbsetzenvonSimvaAPS40

mgIhreProthrombinzeitbestimmtwerden,wennSiesolcheblutgerinnungs-

hemmendenArzneimitteleinnehmen.DanachkanndieProthrombinzeitinden

üblichenAbständenüberprüftwerden.

BeiEinnahmevonSimvaAPS40mgzusammenmitNahrungsmittelnund

Getränken

InformierenSieIhrenArzt,wennSiegrößereMengenAlkoholkonsumieren.

GrapefruitsaftenthälteinenodermehrereBestandteile,diedenStoffwechseleiniger

MedikamenteeinschließlichSimvaAPS40mgverändernunddamitdasRisikofür

ErkrankungenderMuskulaturerhöhen.WährendderBehandlungmitSimvaAPS40

mgsolltenSiedenGenussvonGrapefruitsaftvermeiden.

PC33. WieistSimvaAPS40mgeinzunehmen?

PMX NehmenSieSimvaAPS40mgimmergenaunachderAnweisungdesArztesein.

BittefragenSiebeiIhremArztoderApothekernach,wennSiesichnichtganzsicher

sind.

3.1 ArtderAnwendung

ZumEinnehmen.

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3.2 FallsvomArztnichtandersverordnet,istdieüblicheDosis:

DerDosierungsbereichvonSimvastatinreichtvon5mgproTagbis80mgproTag.

Fallserforderlich,wirdIhrArztdieDosisanhandderCholesterinwerteimBlutim

Abstandvon4Wochenodermehranpassen.EineTageshöchstdosisvon80mg

SimvastatindarfnichtüberschrittenwerdenundwirdnurfürPatientenmitstark

erhöhtenBlutfettwertenundhohemRisikofürHerzinfarktoderSchlaganfall

empfohlen.

ZurErleichterungeinerindividuellenDosierungundderEinnahmestehen

Filmtablettenmit10mg,20mgund40mgzurVerfügung.

DabeigeltenfolgendeEmpfehlungen:

ZurSenkungderBlutfettwerte

PatientenmitHypercholesterinämie(primärerodergemischterHyperlipidämie)

VorBeginnderBehandlungmitSimvaAPS40mgsollteeinegeeignete

cholesterinsenkendeDiätbegonnenwerden,dieauchwährendderBehandlung

fortgesetztwerdensollte.

FallsvomArztnichtandersverordnet,istdieempfohleneAnfangsdosis10mgbis

20mgSimvastatin,einmaltäglichalsEinzeldosisamAbend.Fürdiese

DosierungenstehenFilmtablettenmitgeeigneterWirkstärkezurVerfügung(siehe

unterWeitereDarreichungsformenundPackungsgrößen).

WennIhreBlutfettwertestarkgesenktwerdenmüssen,kanneineAnfangsdosisvon

täglich20mgbis40mgSimvastatinverordnetwerden.

Dosisanpassungen–fallserforderlich–solltenwieobenbeschriebendurchgeführt

werden.

PatientenmithomozygoterfamiliärerHypercholesterinämie

FallsvomArztnichtandersverordnet,istdieempfohleneAnfangsdosis:

40mgSimvastatinproTag–einmaltäglichalsEinzeldosisamAbend

oder

80mgSimvastatinproTag–auf3GabenproTagverteilt,d.h.zweimal20mgam

Tagundeinmal40mgamAbend.

SimvaAPS40mgsolltebeidiesenPatientensoweitmöglichbegleitendzuanderen

lipidsenkenenMaßnahmen(z.B.LDL-Apherese)angewendetwerden.

ZurVorbeugungvonHerzkreislauferkrankungen

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FallsvomArztnichtandersverordnet,istfürPatienten(mitnormalenodererhöhten

CholesterinwertenimBlut)miteinemhohenRisikofürkoronareHerzerkrankungen

dieempfohleneDosis20mgbis40mgSimvastatin,einmaltäglichamAbend.Für

dieseDosierungenstehenFilmtablettenmitgeeigneterWirkstärkezurVerfügung

(sieheunterWeitereDarreichungsformenundPackungsgrößen).

DieBehandlungmitdemArzneimittelkanngleichzeitigmitDiätundkörperlichem

Trainingbegonnenwerden.

Dosisanpassungen–fallserforderlich–solltenwieobenbeschriebendurchgeführt

werden.

GemeinsameBehandlungmitanderenArzneimitteln

WennIhnenIhrArztSimvaAPS40mgzurEinnahmemitColestyramin(ein

Anionenaustauscher)odereinemanderenAnionenaustauscherverordnethat,

nehmenSieSimvaAPS40mgmindestens2Stundenvorodermindestens4

StundennachdemAnionenaustauscherein.

WennSiegleichzeitigmitCiclosporin(ArzneimittelzurUnterdrückungdes

Immunsystems)behandeltwerden,sollteeineDosisvon10mgSimvastatinproTag

nichtüberschrittenwerden.

WennSieGemfibrozil,andereFibrate(außerFenofibrat)oderlipidsenkendeDosen

³1g/Tag)vonNiacin(Nikotinsäure)einnehmen,sollteeineDosisvon10mg

SimvastatinproTagnichtüberschrittenwerden.

WennSieAmiodaronoderVerapamil(ArzneimittelzurBehandlungverschiedener

Herz-Kreislauferkrankungen)einnehmen,sollteeineDosisvon20mgSimvastatin

proTagnichtüberschrittenwerden.

(Siehedazuauch2.WasmüssenSievorderEinnahmevonSimvaAPS40mg

beachten?/BesondereVorsichtsmaßnahmenbeiderEinnahmevonSimvaAPS40

mg/WechselwirkungenmitanderenMitteln.)

AnwendungbeiälterenPatienten

EsistkeineDosisanpassungerforderlich.

AnwendungbeiKindernundJugendlichen

DieüblicheempfohleneDosisfürKinder(10–17Jahre)beträgtzuBeginnder

Behandlung10mgSimvastatinproTagalsEinzeldosisamAbend.Dieempfohlene

Höchstdosisbeträgt40mgSimvastatinproTag.

Seite11

DieDosisvon80mgwirdnurfürerwachsenePatientenmitstarkerhöhten

BlutfettwertenundhohemRisikofürKomplikationenimZusammenhangmiteiner

Herzerkrankungempfohlen.

AnwendungbeiNierenfunktionsstörung

WennSieuntereinermäßigenNierenfunktionsstörungleiden,istinderRegelkeine

Dosisanpassungerforderlich.WennSieuntereinerschweren

Nierenfunktionsstörungleiden,solltenDosenüber10mgSimvastatinproTag

sorgfältigerwogenund,fallserforderlich,vonIhremArztmitVorsichtverordnet

werden.

WieundwannsolltenSieSimvaAPS40mgeinnehmen?

DieFilmtabletteSimvaAPS40mgsollunzerkautundmitetwasFlüssigkeitam

Abendeingenommenwerden.DieFilmtablettenkönnenentwederaufnüchternen

MagenodermitderMahlzeiteingenommenwerden.

BeiGabevon80mgSimvastatinkönnenSieinbestimmtenFällendieDosisauf3

DosenproTagaufteilen,wobeizweimal20mgSimvastatinamTagundeinmal

40mgSimvastatinamAbendeingenommenwerden.

BeiderEinnahmevonSimvaAPS40mghandeltessichnormalerweiseumeine

Langzeitbehandlung;dieDauerderBehandlungbestimmtIhrbehandelnderArzt.

PW3.3 WennSieeinegrößereMengeSimvaAPS40mgeingenommenhaben,alsSie

sollten

WennSiemehrFilmtabletteneingenommenhabenalsverordnet,wendenSiesich

bitteumgehendanIhrenArzt.

3.4 WennSiedieEinnahmevonSimvaAPS40mgvergessenhaben,

WennSieeineDosisvergessenhaben,nehmenSieamAbenddesfolgenden

TagesdieverordneteDosisein.NehmenSiekeinezusätzlicheFilmtabletteein.

3.5 Auswirkungen,wenndieBehandlungmitSimvaAPS40mgunterbrochenoder

vorzeitigbeendetwird:

NehmenSieSimvaAPS40mgsolangewievomArztverordnetein.WennSiedie

Behandlungabbrechen,könnenIhreCholesterinwertewiederansteigen.

Seite12

PC44. WelcheNebenwirkungensindmöglich?

PM WiealleArzneimittelkannSimvaAPS40mgNebenwirkungenhaben.

BeiderBewertungvonNebenwirkungenwerdenfolgendeHäufigkeitsangabenzu-

grundegelegt:

sehrhäufig mehrals1von10Behandelten

häufig wenigerals1von10,abermehrals1von100Behandelten

gelegentlich wenigerals1von100,abermehrals1von1000

Behandelten

selten wenigerals1von1000,abermehrals1von10000

Behandelten

sehrselten wenigerals1von10000Behandelten,einschließlich

Einzelfälle

Nebenwirkungen

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems:

Selten:Blutarmut(Anämie)

ErkrankungendesNervensystems:

Selten:Kopfschmerzen,Missempfindungen(Parästhesien),Schwindel,Erkrankung

derNerven(periphereNeuropathie)

ErkrankungendesMagen-Darm-Trakts:

Selten:Verstopfung,Bauchschmerzen,Blähungen,Verdauungsbeschwerden,

Durchfall,Übelkeit,Erbrechen,EntzündungderBauchspeicheldrüse(Pankreatitis)

ErkrankungenderLeberundGallenblase:

Selten:Leberentzündung/Gelbsucht(Hepatitis/Ikterus)

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes:

Selten:Hautausschlag,Juckreiz,Haarausfall

Skelettmuskulatur-undBindegewebserkrankungen:

Selten:ErkrankungderSkelettmuskulatur(Myopathie),Zerfallvon

Skelettmuskelzellen(Rhabdomyolyse)(siehe2.WasmüssenSievorderEinnahme

vonSimvaAPS40mgbeachten?/BesondereVorsichtsmaßnahmenbeider

EinnahmevonSimvaAPS40mg,ErkrankungenderSkelettmuskulatur),

Muskelschmerzen,Muskelkrämpfe

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort:

Selten:Abgeschlagenheit(Asthenie)

Seite13

SeltentratenKrankheitszeichenauf,dieoffensichtlichmiteinerÜberempfindlichkeit

(Hypersensitivitätssyndrom)zusammenhingen:Gefäßschwellung

(angioneurotischesÖdem),lupusähnlichesSyndrom,rheumatischeErkrankungder

Muskulatur(Polymyalgiarheumatica),AutoimmunkrankheitmitBeteiligungderHaut

undderMuskulatur(Dermatomyositis),Gefäßentzündung(Vaskulitis),

VeränderungendesBlutbildes(Thrombozytopenie,Eosinophilieund

BeschleunigungderBlutsenkungsgeschwindigkeit),Gelenkentzündung(Arthritis)

undGelenkschmerz(Arthralgie),juckenderHautausschlag(Urtikaria),

LichtempfindlichkeitderHaut(Photosensitivität),Fieber,Gesichtsrötung,

Atembeschwerden(Dyspnoe),allgemeinesKrankheitsgefühl.

Untersuchungen:

Selten:ErhöhungenverschiedenerLeberfunktionswerte(Serum-Transaminasen

[ALT,AST, g-GT],deralkalischenPhosphatase)(siehe2.WasmüssenSievorder

EinnahmevonSimvaAPS40mgbeachten?/BesondereVorsichtsmaßnahmenbei

derEinnahmevonSimvaAPS40mg,Leberfunktionsstörungen)undeines

Muskelenzyms(CK-WerteimSerum)(sieheBesondereVorsichtsmaßnahmenbei

derEinnahmevonSimvaAPS40mg,ErkrankungenderSkelettmuskulatur).

4.2 WennSiewährendderBehandlungmitSimvaAPS40mgunklare

Muskelschmerzen,EmpfindlichkeitoderSchwächederMuskulaturbemerken,

wendenSiesichbittesofortanIhrenArzt,dennErkrankungenderMuskulatur

könneninseltenenFällenschwerwiegendsein(siehe2.WasmüssenSievorder

EinnahmevonSimvaAPS40mgbeachten?/BesondereVorsichtsmaßnahmenbei

derEinnahmevonSimvaAPS40mg,ErkrankungenderSkelettmuskulatur).

InformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennSieNebenwirkungenbemerken,

dienichtindieserPackungsbeilageaufgeführtsind.

PC55. WieistSimvaAPS40mgaufzubewahren?

ArzneimittelfürKinderunzugänglichaufbewahren.

PZ SiedürfendasArzneimittelnachdemaufFaltschachtelundDurchdrückpackung

angegebenenVerfallsdatumnichtmehrverwenden.

P2 KeinebesonderenAnforderungenandieLagerung

P6 StandderInformation:

März2010

BesondererHinweis

FürSimvaAPS40mgstehtdemArzteineausführlichewissenschaftliche

Gebrauchsinformation(Fachinformation)zurVerfügung,aufgrundderererdie

Seite14

sachgerechteAnwendungdiesesArzneimittelsvornehmenkann.SimvaAPS40mg

darfnuraufärztlicheAnweisungeingenommenwerden.

Fachinformation

(ZusammenfassungderMerkmaledesArzneimittels/SmPC)

FC 1. BezeichnungderArzneimittel

SimvaAPS10mg

SimvaAPS20mg

SimvaAPS40mg

Wirkstoff:Simvastatin

FD 2. QualitativeundquantitativeZusammensetzung

SimvaAPS10mg:

1Filmtabletteenthält10mgSimvastatin.

SimvaAPS20mg:

1Filmtabletteenthält20mgSimvastatin.

SimvaAPS40mg:

1Filmtabletteenthält40mgSimvastatin.

HilfsstoffesieheunterAbschnitt6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtabletten

SimvaAPS10/20/40mg:

weißeFilmtabletten,oblong,bikonvex,

HerstellerI:

miteinseitigerBruchrilleundPrägung"10"bzw."20"bzw.

"40"aufdieserSeite,Prägung“SVT”aufderanderenSeite HerstellerII:

mitbeidseitigerBruchrilleund

einseitigerPrägung"SVT"und"10"

bzw."20"bzw."40"

FG 4. KlinischeAngaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

ZurBehandlungderprimärenoderkombiniertenHyperlipidämiebegleitendzuDiät,

wennDiätundanderenichtpharmakologischeMaßnahmen(z.B.körperliches

TrainingundGewichtsabnahme)alleinenichtausreichen.

ZurBehandlungderhomozygotenfamiliärenHypercholesterinämie.SimvaAPS

10/20/40mgwirdbegleitendzuDiätundanderenlipidsenkendenMaßnahmen(z.B.

LDL-Apherese)angewandtoderwennsolcheMaßnahmennichtgeeignetsind.

KardiovaskulärePrävention

ZurSenkungkardiovaskulärerMortalitätundMorbiditätbeiPatientenmitmanifester

atherosklerotischerHerzerkrankungoderDiabetesmellitus,derenCholesterinwerte

normalodererhöhtsind.BegleitendzurKorrekturandererRisikofaktorenund

kardioprotektiverTherapie(siehe5.1).

FN 4.2 Dosierung,ArtundDauerderAnwendung

DerDosierungsbereichist5mg–80mgSimvastatinproTag,oralalsEinzeldosis

amAbend.

Dosisanpassungen–fallserforderlich–sollteninAbständenvonmindestens4

Wochendurchgeführtwerden,biszueinemMaximumvon80mgSimvastatineinmal

täglichalsEinzeldosisamAbend.Die80-mg-DosiswirdnurfürPatientenmit

schwererHypercholesterinämieundhohemRisikofürkardiovaskuläre

Komplikationenempfohlen.

Hypercholesterinämie

DerPatientsollteeinegeeignetelipidsenkendeDiäteinhalten,dieerauchwährend

derTherapiemitSimvaAPS10/20/40mgfortsetzensollte.DieüblicheAnfangsdosis

beträgt10mgbis20mgSimvastatineinmaltäglichalsEinzeldosisamAbend.

Patienten,derenLDL-Cholesterinstarkgesenktwerdensoll(mehrals45%),können

miteinerDosisvon20mgbis40mgSimvastatineinmaltäglichalsEinzeldosisam

Abendbeginnen.Dosisanpassungen–fallserforderlich–solltenwieoben

beschriebendurchgeführtwerden.

HomozygotefamiliäreHypercholesterinämie

BasierendaufdenErgebnisseneinekontrolliertenklinischenStudiebeträgtdie

empfohleneDosisvonSimvaAPS10/20/40mgentweder40mgSimvastatineinmal

täglichalsEinzeldosisamAbendeingenommenoder80mgSimvastatinauf3

GabenproTagverteilt,d.h.20mg,20mgund40mgamAbend.SimvaAPS

10/20/40mgsolltebeidiesenPatientenbegleitendzuanderenlipidsenkenden

Maßnahmen(z.B.LDL-Apherese),oderwennsolcheMaßnahmennichtzur

Verfügungstehen,angewendetwerden.

KardiovaskulärePrävention

DieüblicheDosisvonSimvaAPS10/20/40mgfürPatientenmithohemRisikofür

einekoronareHerzerkrankung(KHK,mitoderohneHyperlipidämie)beträgt20mg

bis40mgSimvastatinproTagalsEinzeldosisamAbend.Diemedikamentöse

TherapiekanngleichzeitigmitDiätundkörperlichemTrainingbegonnenwerden.

Dosisanpassungen–fallserforderlich–solltenwieobenbeschriebendurchgeführt

werden.

GemeinsameGabemitanderenArzneimitteln

SimvaAPS10/20/40mgistalleinoderzusammenmitAnionenaustauschern

wirksam.DieEinnahmevonSimvaAPS10/20/40mgsolltemindestens2Stunden

vorodermindestens4StundennachderEinnahmeeinesAnionenaustauschers

BeiPatienten,dieCiclosporin,Gemfibrozil,andereFibrate(außerFenofibrat)oder

lipidsenkendeDosenvonNiacin(Nikotinsäure;1g/Tag)gleichzeitigmitSimvaAPS

10/20/40mgeinnehmen,sollteeineDosisvon10mgSimvastatinproTagnicht

überschrittenwerden.BeiPatienten,dieAmiodaronoderVerapamilgleichzeitigmit

SimvaAPS10/20/40mgeinnehmen,sollteeineDosisvon20mgSimvastatinpro

Tagnichtüberschrittenwerden.(Siehe4.4und4.5.)

AnwendungbeiNierenfunktionsstörung

FürPatientenmitmäßigerNierenfunktionsstörungistinderRegelkeine

Dosisanpassungerforderlich.BeiPatientenmitschwererNierenfunktionsstörung

(Kreatinin-Clearanceunter30ml/min)solltenDosenüber10mgproTagsorgfältig

erwogenund,fallserforderlich,mitVorsichtverordnetwerden.

AnwendungbeiälterenPatienten

FürälterePatientenistkeineDosisanpassungerforderlich.

AnwendungbeiKindernundJugendlichen(10bis17Jahre)

DieüblicheempfohleneDosisbeiKindernundJugendlichen(Jungen;Tanner-

StadiumIIunddarüber,Mädchen:mindestens1JahrnachderMenarche,imAlter

zwischen10und17Jahren)mitheterozygoterfamiliärerHypercholesterinämie

beträgtzuBeginnderBehandlung10mgproTagalsEinzeldosisamAbend.Kinder

undJugendlichesolltenvorBeginnderTherapiemitSimvastatineine

cholesterinsenkendeDiäteinhalten,dieauchwährendderTherapiemitSimvastatin

fortgesetzt werden sollte.

DerempfohleneDosierungsbereichliegtbei10-40mgSimvastatinproTag;die

empfohleneHöchstdosisbeträgt40mgproTag.DiejeweiligeDosisistindividuell

gemäßdenEmpfehlungenzurBehandlungvonKinderndemjeweiligen

empfohlenenTherapiezielanzupassen(siehe4.4und5.1).Dosisanpassungen

sollteninAbständenvonmindestens4Wochendurchgeführtwerden.

DieErfahrungmitSimvastatinbeiKindernimvorpubertärenAlteristbegrenzt.

FI 4.3 Gegenanzeigen

ÜberempfindlichkeitgegenüberSimvastatinodereinemdersonstigen

Bestandteile.

AktiveLebererkrankungoderunklareandauerndeErhöhungderSerum-

Transaminasen.

SchwangerschaftundStillzeit(siehe4.6).

GleichzeitigeAnwendungvonpotentenCYP3A4-Inhibitoren(z.B.Itraconazol,

Ketoconazol,HIV-Protease-Inhibitoren,Erythromycin,Clarithromycin,

TelithromycinundNefazodon)(siehe4.5).

FK 4.4 WarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

Myopathie/Rhabdomyolyse

Myopathiehervor,diesichinMuskelschmerzen,-empfindlichkeitoder-schwäche

verbundenmitErhöhungenderKreatinkinase(CK)(>dasZehnfachedesoberen

Normwertes)äußert.BisweilenmanifestiertsichdieMyopathiealsRhabdomyolyse

mitoderohneakutesNierenversagenaufgrundvonMyoglobinurie,sehrseltenmit

tödlichemAusgang.DasRisikoeinerMyopathieistbeihoherHMG-CoA-Reduktase-

InhibitoraktivitätimPlasmaerhöht.

DasRisikofüreineMyopathie/Rhabdomyolyseistdosisabhängig.Inklinischen

Studien,indenendiePatientensorgfältigüberwachtundeinigeinteragierende

Arzneimittelausgeschlossenwurden,lagdieHäufigkeitannäherndbei0,03%unter

20mg,bei0,08%unter40mgundbei0,4%unter80mgSimvastatin.

MessungenderKreatinkinase(CK)

DieKreatinkinase(CK)solltenichtnachkörperlicherAnstrengungoderbeiVorliegen

andererplausiblerUrsachenfüreineCK-Erhöhunggemessenwerden,dadieseine

InterpretationderWerteerschwert.WenndieAusgangswertederCKsignifikant

erhöhtsind(>dasFünffachedesoberenNormwertes),solltedieMessungnach5-7

Tagenwiederholtwerden,umdieErgebnissezubestätigen.

VorBeginnderTherapie

AllePatienten,dieaufSimvastatineingestelltwerdenoderderenSimvastatin-Dosis

erhöhtwird,solltenüberdasRisikoeinerMyopathieaufgeklärtundaufgefordert

werden,unklareMuskelschmerzen,-empfindlichkeitoder-schwächeumgehend

mitzuteilen.

BeiPatientenmitRisikofaktorenfüreineRhabdomyolyseistVorsichtangebracht.

UmeinenAusgangswertalsReferenzfestzustellen,sollteninfolgendenSituationen

vorBehandlungsbeginnBestimmungenderCKdurchgeführtwerden:

älterePatienten(>70Jahrealt)

Nierenfunktionsstörung

unbehandelteHypothyreose

hereditäreMuskelerkrankungenindereigenenoderinderFamilienanamnese

muskuläreSymptomatikunterBehandlungmitStatinenoderFibrateninder

Anamnese

Alkoholmissbrauch.

InsolchenFällenwirdeinesorgfältigeNutzen-Risiko-AbwägungderBehandlung

empfohlen.DiebetroffenenPatientensolltenengmaschigüberwachtwerden.Bei

Patienten,beidenenbereitseineMyopathieunterBehandlungmitFibratenoder

Statinenaufgetretenist,solltedieBehandlungmiteineranderenSubstanzdieser

KlassenurmitVorsichtbegonnenwerden.WenndieCK-Wertesignifikanthöherals

derAusgangswertsind(>dasFünffachedesoberenNormwertes),solltenichtmit

derTherapiebegonnenwerden.

ImBehandlungsverlauf

WennwährendderBehandlungmiteinemStatinMuskelschmerzen,-schwächeoder

-krämpfeauftreten,solltendieCK-Wertebestimmtwerden.WenndieCK-Werte

ohnekörperlicheAnstrengungsignifikanterhöhtsind(>dasFünffachedesoberen

Normwertes),istdieTherapieabzusetzen.SolltediemuskuläreSymptomatik

BehandlunginErwägunggezogenwerden,auchwenndieCK-Wertewenigeralsauf

dasFünffachedesoberenNormwerteserhöhtsind.BeiVerdachtsdiagnoseeiner

MyopathieandererUrsachesolltedieTherapieabgesetztwerden.

WenndieSymptomeverschwindenunddieCK-WerteaufdenAusgangswert

zurückgehen,kanndieerneuteBehandlungmitdiesemStatinodermiteinem

alternativenStatininderjeweilsniedrigstenDosisundbeiengmaschiger

ÜberwachunginErwägunggezogenwerden.

DieTherapiemitSimvastatinsollteeinigeTagevorgeplantenchirurgischen

EingriffensowiebeiEintritteinesakutenernstenKrankheitsbildesbzw.

NotwendigkeitvonchirurgischenMaßnahmenvorübergehendunterbrochenwerden.

MaßnahmenzurVerringerungdesMyopathierisikosaufgrundvon

Arzneimittelwechselwirkungen(sieheauch4.5)

DasRisikoeinerMyopathieundRhabdomyolyseistsignifikanterhöhtbei

gleichzeitigerAnwendungvonSimvastatinmitpotentenInhibitorenvonCYP3A4(wie

z.B.Itraconazol,Ketoconazol,Erythromycin,Clarithromycin,Telithromycin,HIV-

Protease-Inhibitoren,Nefazodon)sowiemitGemfibrozilundCiclosporin(siehe4.2).

DasRisikoeinerMyopathieundRhabdomyolyseistebenfallserhöhtbei

gleichzeitigerAnwendungmitanderenFibraten,NiacininlipidsenkendenDosen

(1g/Tag)oderbeigleichzeitigerAnwendungvonAmiodaronoderVerapamilmit

höherenSimvastatindosen(siehe4.2und4.5).AuchbeiKombinationvonDiltiazem

und80mgSimvastatinbestehteinleichterhöhtesRisiko.

FolglichisthinsichtlichderCYP3A4-InhibitoreneinegleichzeitigeAnwendungvon

SimvastatinmitItraconazol,Ketoconazol,HIV-Protease-Inhibitoren,Erythromycin,

Clarithromycin,TelithromycinundNefazodonkontraindiziert(siehe4.3und4.5).

FallseineBehandlungmitItraconazol,Ketoconazol,Erythromycin,Clarithromycin

oderTelithromycinunabdingbarist,mussdieTherapiemitSimvastatinwährendder

Behandlungsdauerunterbrochenwerden.AußerdemistVorsichtangebracht,wenn

SimvastatinmitbestimmtenanderenwenigerpotentenCYP3A4-Inhibitoren

kombiniertwird:Ciclosporin,VerapamilundDiltiazem(siehe4.2und4.5).Genuß

vonGrapefruitsaftsolltewährendderBehandlungmitSimvastatinvermieden

werden.

BeigleichzeitigerBehandlungmitCiclosporin,Gemfibroziloderlipidsenkenden

DosenvonNiacin(1g/Tag)sollteeineDosisvon10mgSimvastatinproTagnicht

überschrittenwerden.DiekombinierteAnwendungvonSimvastatinundGemfibrozil

solltevermiedenwerden,sofernderNutzendaserhöhteRisikodieser

Arzneimittelkombinationnichtüberwiegt.VorGabevonanderenFibraten(außer

Fenofibrat),NiacinoderCiclosporinmit10mgSimvastatinproTagsollteeine

sorgfältigeNutzen-Risiko-Analyseerfolgen(siehe4.2und4.5).

BeiderVerordnungvonFenofibratmitSimvastatinistVorsichtangebracht,dajedes

dieserArzneimittelbeiMonotherapieeineMyopathieverursachenkann.

DieKombinationvonSimvastatininhöherenDosenals20mgproTagmit

erhöhteRisikoeinerMyopathienichtüberwiegt(siehe4.2und4.5).

WirkungenaufdieLeber

BeieinigenerwachsenenPatienten,dieSimvastatinerhielten,wurdeninklinischen

StudienpersistierendeErhöhungen(aufmehralsdendreifachenoberenNormwert)

derSerum-Transaminasenbeobachtet.NachUnterbrechungoderBeendigungder

TherapiefielendieTransaminasenwertegewöhnlichwiederlangsamaufdie

Ausgangswerteab.

LeberfunktionstestswerdenvorBeginnderBehandlungempfohlenunddanach,

wennklinischangezeigt.BeiPatienten,dieaufeineDosisvon80mgeingestellt

wurden,sollteeinezusätzlicheBestimmungvorderDosiserhöhung,dreiMonate

nachDosiserhöhungauf80mgunddanachregelmäßig(z.B.halbjährlich)imersten

Behandlungsjahrerfolgen.BesondereAufmerksamkeitsolltedenjenigenPatienten

gelten,dieerhöhteTransaminasenentwickeln;beidiesenPatientensolltendie

Bestimmungenumgehendwiederholtunddannhäufigerdurchgeführtwerden.Wenn

dieTransaminasenerhöhungenweiterfortschreiten,insbesonderewennsiebiszum

DreifachenderoberenNormgrenzeansteigenundpersistieren,sollteSimvastatin

abgesetztwerden.

DasArzneimittelsolltemitVorsichtbeiPatienteneingesetztwerden,diein

erheblichemMaßeAlkoholzusichnehmen.

WiebeianderenLipidsenkernwurdenunterderTherapiemitSimvastatinmäßige

ErhöhungenderSerum-Transaminasenbeobachtet(aufwenigeralsdendreifachen

oberenNormwert).DieseAbweichungentratenbaldnachBeginnderTherapiemit

Simvastatinauf,warenhäufigvorübergehendundnichtvonirgendwelchen

Symptomenbegleitet;einAbbruchderTherapiewarnichterforderlich.

PatientenmitderseltenenhereditärenGalactose-Intoleranz,Lactase-Mangeloder

Glucose-Galactose-MalabsorptionsolltenSimvaAPS10/20/40mgnichteinnehmen.

AnwendungbeiKindernundJugendlichen(10bis17Jahre)

SicherheitundWirksamkeitvonSimvastatinbeiPatientenmitheterozygoter

familiärerHypercholesterinämieimAlterzwischen10und17Jahrenwurdenineiner

kontrolliertenklinischenStudiebeiheranwachsendenJungen,Tanner-StadiumIIund

darüber,sowiebeiMädchen,mindestens1JahrnachderMenarche,untersucht.Die

mitSimvastatinbehandeltenPatientenwieseneinNebenwirkungsprofilauf,dasim

AllgemeinendemProfildermitPlacebobehandeltenPatientenentsprach.

Dosierungenüber40mgwurdenandieserPopulationnichtuntersucht.Indieser

limitiertenkontrolliertenStudiegabeskeineAnzeichenfürAuswirkungenaufdas

GrößenwachstumoderdiesexuelleEntwicklungbeiheranwachsendenJungenund

Mädchen,ebensowenigwurdenVeränderungenanderDauerdes

MenstruationszyklusbeiMädchenbeobachtet(siehe4.2,4.8und5.1).

HeranwachsendeMädchensolltenfürdieDauerderTherapiemitSimvastatinauf

geeigneteVerhütungsmethodenhingewiesenwerden(siehe4.3und4.6).

WirksamkeitundSicherheitbeiPatientenunter18Jahrenwurdennichtübereine

Behandlungsdauerüber48Wochenuntersucht.Langzeitauswirkungenaufdie

SimvastatinwurdewederbeiPatientenunter10Jahrennochbeipräpubertären

KindernundMädchenvorderMenarcheuntersucht.

FM 4.5 WechselwirkungenmitanderenMittelnundsonstigeWechselwirkungen

PharmakodynamischeWechselwirkungen

WechselwirkungenmitlipidsenkendenArzneimitteln,diebeiMonotherapieeine

Myopathieverursachenkönnen

DasRisikoeinerMyopathieeinschließlicheinerRhabdomyolyseistwährend

gemeinsamerGabemitFibratenundNiacin(Nikotinsäure;1g/Tag)erhöht.Mit

GemfibrozilbestehtaußerdemeinepharmakokinetischeInteraktion,diezuerhöhten

PlasmakonzentrationenvonSimvastatinführt(sieheuntenPharmakokinetische

Wechselwirkungensowie4.2und4.4).BeigleichzeitigerGabevonSimvastatinund

FenofibratgibteskeineAnzeichendafür,dassdasMyopathierisikoüberdieSumme

derRisikenderjeweiligenEinzelsubstanzenhinausgeht.FürandereFibratestehen

keineadäquatenDatenzuPharmakovigilanzoderPharmakokinetikzurVerfügung.

PharmakokinetischeWechselwirkungen

WirkungenandererArzneimittelaufSimvastatin

CYP3A4-Wechselwirkungen

SimvastatinisteinSubstratvonCytochromP4503A4.PotenteInhibitorenvon

CytochromP4503A4erhöhendasRisikofüreineMyopathieundRhabdomyolyse

durchdieErhöhungderKonzentrationderinhibitorischenAktivitätderHMG-CoA-

ReduktaseimPlasmawährendderTherapiemitSimvastatin.

ZudiesenInhibitorenzählenItraconazol,Ketoconazol,Erythromycin,Clarithromycin,

Telithromycin,HIV-Protease-InhibitorenundNefazodon.Diegleichzeitige

AnwendungvonItraconazolführtezueinermehralszehnfachenErhöhungder

ExpositionmitSimvastatin(aktiverBetahydroxysäure-Metabolit).Telithromycinführte

zueinerelffachenErhöhungderExpositionmitderSimvastatinsäure.

EinegleichzeitigeAnwendungvonSimvastatinmitItraconazol,Ketoconazol,HIV-

Protease-Inhibitoren,Erythromycin,Clarithromycin,TelithromycinundNefazodonist

daherkontraindiziert.FallseineBehandlungmitItraconazol,Ketoconazol,

Erythromycin,ClarithromycinoderTelithromycinunabdingbarist,mussdieTherapie

mitSimvastatinwährendderBehandlungsdauerunterbrochenwerden.Vorsichtist

angebracht,wennSimvastatinmitbestimmtenanderenwenigerpotentenCYP3A4-

Inhibitorenkombiniertwird:Ciclosporin,VerapamilundDiltiazem(siehe4.2und4.4).

Ciclosporin

DasRisikofüreineMyopathie/Rhabdomyolysewirddurchdiegleichzeitige

AnwendungvonCiclosporininsbesonderemithöherenSimvastatin-Dosenerhöht

(siehe4.2und4.4).DahersollteeineDosisvon10mgSimvastatinproTagnichtvon

Patientenüberschrittenwerden,diegleichzeitigCiclosporinerhalten.Obwohlder

Mechanismusnochnichtvollständiggeklärtist,vergrößertCiclosporindieAUCder

Simvastatinsäure,wasvermutlichteilweiseaufeineCYP3A4-Hemmung

Gemfibrozil

GemfibrozilerhöhtdieAUCderSimvastatinsäureumdas1,9fache,möglicherweise

aufgrundeinerHemmungdesGlukuronidierungsweges(siehe4.2und4.4).

AmiodaronundVerapamil

DasRisikoeinerMyopathie/RhabdomyolyseistbeigleichzeitigerAnwendungvon

AmiodaronoderVerapamilundSimvastatininhöherenDosenerhöht(siehe4.2und

4.4).IneinerlaufendenklinischenStudiewurdebei6%derPatienten,die80mg

SimvastatinundAmiodaroneinnahmen,übereineMyopathieberichtet.

EineAnalysederverfügbarenDatenausklinischenStudienzeigteeineca.1%ige

ErhöhungdesMyopathierisikosbeiPatienten,die40mgoder80mgSimvastatin

undVerapamilerhielten.IneinerpharmakokinetischenStudieführteeine

gleichzeitigeAnwendungmitVerapamilzueiner2,3fachenErhöhungderExposition

mitderSimvastatinsäure,wasvermutlichteilweiseaufeineCYP3A4-Hemmung

zurückzuführenist.DieDosisvonSimvastatinsolltedaher20mgproTagbei

KombinationmitAmiodaronoderVerapamilnichtüberschreiten,sofernderklinische

NutzendaserhöhteRisikoeinerMyopathieundRhabdomyolysenichtüberwiegt.

Diltiazem

EineAnalysederverfügbarenDatenausklinischenStudienzeigteeineca.1%ige

ErhöhungdesMyopathierisikosbeiPatienten,die80mgSimvastatinundDiltiazem

einnahmen.UntereinerDosierungvon40mgSimvastatinwurdedas

MyopathierisikonichtdurchdiegleichzeitigeEinnahmemitDiltiazemerhöht(siehe

4.4).IneinerpharmakokinetischenStudieführtediegleichzeitigeAnwendungmit

Diltiazemzueiner2,7fachenErhöhungderExpositionmitderSimvastatinsäure,was

vermutlichteilweiseaufeineCYP3A4-Hemmungzurückzuführenist.DieDosisvon

Simvastatinsolltedaher40mgproTagbeiKombinationmitDiltiazemnicht

überschreiten,sofernderklinischeNutzendaserhöhteRisikoeinerMyopathieund

Rhabdomyolysenichtüberwiegt.

Grapefruitsaft

GrapefruitsafthemmtCytochromP4503A4.GenußgroßerMengenvon

Grapefruitsaft(über1LiterproTag)beigleichzeitigerAnwendungvonSimvastatin

führtezueiner7fachenErhöhungderExpositionmitderSimvastatinsäure.Der

Genussvon240mlGrapefruitsaftamMorgenunddieEinnahmevonSimvastatin

amAbendführteebensozueiner1,9fachenErhöhung.DerGenussvon

GrapefruitsaftsolltedeshalbwährendderTherapiemitSimvastatinvermieden

werden.

OraleAntikoagulanzien

InzweiklinischenStudien,vondenendieeinemitgesundenProbanden,dieandere

mitPatientenmitHypercholesterinämiedurchgeführtwurde,führteSimvastatin

20mg-40mg/TagzueinermoderatenWirkungsverstärkungvonAntikoagulanzien

vomTypderCumarin-Derivate.DieProthrombinzeit,angegebeninderInternational

NormalizedRatio(INR),erhöhtesichbeidenProbandenvon1,7auf1,8undbeiden

Patientenvon2,6auf3,4.EswurdensehrselteneFällevonErhöhungenderINR

berichtet.DahersolltebeiPatienten,dieCumarin-Derivateeinnehmen,die

ProthrombinzeitzuBeginneinerTherapiemitSimvastatinunddanachinhäufigen

verhindern.NachStabilisierungderWertewirddieBestimmungderProthrombinzeit

anschließendindenZeitabständenempfohlen,wiesiefürPatientenunterTherapie

mitCumarin-Derivatenüblichsind.WirddieDosisvonSimvastatingeändertoder

Simastatinabgesetzt,solltedieselbeVorgehensweiseeingehaltenwerden.Die

TherapiemitSimvastatinwurdenichtmitBlutungenoderVeränderungender

ProthrombinzeitbeiPatienten,diekeineAntikoagulanzieneinnahmen,in

Zusammenhanggebracht.

WirkungenvonSimastatinaufdiePharmakokinetikandererArzneimittel

SimvastatinübtkeineinhibitorischeWirkungaufCytochromP4503A4aus.Daher

wirdauchkeineWirkungvonSimvastatinaufdiePlasmakonzentrationenvonüber

CYP3A4metabolisierterSubstanzenerwartet.

Digoxin

DiegleichzeitigeVerabreichungvonSimvastatinundDigoxinführtebeigesunden

ProbandenzueinerleichtenErhöhung(wenigerals0,3ng/ml)derDigoxin-Konzen-

trationimPlasma(BestimmungdurchRadioimmunoassay),verglichenmitder

gleichzeitigenGabevonPlaceboundDigoxin.

FL 4.6 SchwangerschaftundStillzeit

Schwangerschaft

SimvaAPS10/20/40mgistwährendderSchwangerschaftkontraindiziert(siehe4.3).

DieSicherheitvonSimvastatinbeischwangerenFrauenwurdenichtuntersucht.Mit

SimvastatinwurdenkeinekontrolliertenklinischenStudienmitschwangerenFrauen

durchgeführt.EsliegenselteneBerichteüberkongenitaleAnomaliennach

intrauterinerExpositionmitHMG-CoA-Reduktase-Inhibitorenvor.EineAnalyse

bisherigerErfahrungenmitca.200Frauen,dieversehentlichSimvastatinodereinen

strukturverwandtenHMG-CoA-Reduktase-InhibitorimerstenTrimenonder

Schwangerschafteingenommenhatten,zeigtekeinerhöhtesRisikofürkongenitale

AnomaliengegenüberderGesamtpopulation.DieseFallzahlwarstatistisch

ausreichend,umeineRisikoerhöhungumdas2,5facheodermehrimVergleichzu

derfüreineGesamtpopulationerwartetenHäufigkeitausschließenzukönnen.

ObwohleskeineAnzeichendafürgibt,dassdieInzidenzkongenitalerAnomalienbei

Kindern,derenMütterSimvaAPS10/20/40mgodereinenanderenengverwandten

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoreingenommenhatten,vonderinder

Gesamtpopulationbeobachtetenabweicht,kanneineBehandlungderMuttermit

SimvastatinbeimFetusdieSpiegelderMevalonsäuresenken,welchealsVorstufe

derCholesterinsyntheseeineRollespielt.DaAtheroskleroseeinechronische

Erkrankungist,sollteeineUnterbrechunglipidsenkenderTherapienwährendeiner

SchwangerschaftimAllgemeinenkaumAuswirkungenaufdasmitderprimären

HypercholesterinämieverbundeneLangzeitrisikohaben.SimvaAPS10/20/40mg

darfdahernichtvonFraueneingenommenwerden,dieschwangersind,eine

Schwangerschaftplanenodervermutenschwangerzusein.DieBehandlungmit

SimvaAPS10/20/40mgmussunterbrochenwerden,bisdieSchwangerschaft

Stillzeit

Esistnichtbekannt,obSimvastatinoderseineMetabolitenindiemenschliche

Muttermilchübergehen.DavieleArzneimittelindieMuttermilchübergehenund

aufgrunddesPotenzialsfürschwerwiegendeunerwünschteWirkungenbei

Säuglingen,darfSimvaAPS10/20/40mgvonstillendenFrauennichtangewendet

werden(siehe4.3).

FQ 4.7 AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen

SimvaAPS10/20/40mghatkeineoderzuvernachlässigendeAuswirkungenaufdie

VerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienenvonMaschinen.Beider

TeilnahmeamStraßenverkehroderdemBedienenvonMaschinenistjedochzu

berücksichtigen,dassnachMarkteinführungseltenüberSchwindelberichtetwurde.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

DieHäufigkeitendernachfolgendaufgeführtenunerwünschtenEreignisse,dieim

RahmenklinischerStudienund/odernachderMarkteinführungberichtetwurden,

wurdenanhandeinerBewertungderInzidenzrateningroßangelegten,

Placebokontrollierten,klinischenLangzeitstudienwieHPSund4Smit20.536bzw.

4.444Patientenzugeordnet(siehe5.1).InHPSwurdennurMyalgieundAnstiege

derSerum-TransaminasenunddesCK-Wertessowieschwerwiegende

Nebenwirkungendokumentiert.In4SwurdenalleuntenaufgelistetenEreignisse

berichtet.Inzidenzraten,diefürSimvastatinindiesenStudiendenenvonPlacebo

entsprachenoderdarunterlagen,undähnlicheSpontanberichteüberEreignissemit

möglichemKausalzusammenhangzurTherapiewurdenunter“selten”eingeordnet.

InHPS(siehe5.1)erhielten20.536Patientenentweder40mgSimvastatin/Tag(n=

10.269)oderPlacebo(n=10.267).DasSicherheitsprofildermit40mgSimvastatin

behandeltenPatientenwarüberdiemittlereStudiendauervon5Jahrenmitdemder

Placebo-Gruppevergleichbar.DieAbbruchratenaufgrundvonNebenwirkungen

wareninbeidenGruppenvergleichbar(Simvastatin-Gruppe4,8%vs.Placebo-

Gruppe5,1%).Myopathietratbeiwenigerals0,1%dermit40mgSimvastatin

behandeltenPatientenauf.DieHäufigkeitderTransaminasenerhöhungen(aufmehr

alsdendreifachenoberenNormwert;bestätigtdurcheineWiederholungdesTest)

betrug0,21%(n=21)beidenmit40mgSimvastatinbehandeltenPatientenund

0,09%(n=9)beidenmitPlacebobehandeltenPatienten.

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

Ineiner48-wöchigenStudiebeiKindernundJugendlichen(Jungen:Tanner-Stadium

IIunddarüber,Mädchen:mindestens1JahrnachderMenarche)imAlterzwischen

10und17JahrenmitheterozygoterfamiliärerHypercholesterinämie(n=175)war

dasSicherheits-undVerträglichkeitsprofildermitSimvastatinbehandeltenGruppe

imAllgemeinendemProfilderPlacebo-Gruppeähnlich.Langzeitauswirkungenauf

diephysische,intellektuelleundsexuelleEntwicklungsindnichtbekannt.Nach

(SieheAbschnitte4.2,4.4und5.1).

BeiderBewertungvonNebenwirkungenwerdenfolgendeHäufigkeitenzugrunde

gelegt:

Sehrhäufig: >10%

Häufig: >1%-<10%

Gelegentlich: >0,1%-<1%

Selten: >0,01%-<0,1%

Sehrselten: <0,01%,einschl.Einzelfälle

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems:

Selten:Anämie

ErkrankungendesNervensystems:

Selten:Kopfschmerzen,Parästhesien,Schwindel,periphereNeuropathie

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts:

Selten:Obstipation,Bauchschmerzen,Flatulenz,Dyspepsie,Diarrhö,Übelkeit,

Erbrechen,Pankreatitis

AffektionenderLeberundGallenblase:

Selten:Hepatitis/Ikterus

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes:

Selten:Hautausschlag,Pruritus,Alopezie

Skelettmuskulatur-undBindegewebserkrankungen:

Selten:Myopathie,Rhabdomyolyse(s.Abschnitt4.4),Myalgie,Muskelkrämpfe

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort:

Selten:Asthenie

SeltenwurdeübereinoffensichtlichesHypersensitivitätssyndromberichtet,dasmit

einemodermehrerenderfolgendenSymptomeeinherging:angioneurotisches

Ödem,lupusähnlichesSyndrom,Polymyalgiarheumatica,Dermatomyositis,

Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Beschleunigung der

Blutsenkungsgeschwindigkeit,ArthritisundArthralgie,Urtikaria,Photosensitivität,

Fieber,Gesichtsrötung,DyspnoeundallgemeinesKrankheitsgefühl.

Untersuchungen:

Selten:ErhöhungenderSerum-Transaminasen(ALT,AST,-GT)(siehe4.4

WirkungenaufdieLeber),deralkalischenPhosphataseundderCK-WerteimSerum

(siehe4.4).

FO 4.9 Überdosierung

EinigeFällevonÜberdosierungwurdenbisherberichtet.Diehöchste

eingenommeneDosisbetrug3,6gSimvastatin.BeikeinemderPatientenkameszu

Folgeerscheinungen.SpezifischeErfahrungenzurBehandlungeinerÜberdosierung

ImFalleinerÜberdosierungsolltensymptomatischeundunterstützende

Maßnahmenergriffenwerden.

FF 5. PharmakologischeEigenschaften

F1 5.1 PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:HMG-CoA-Reduktase-Hemmer,

ATC-Code:C10AA01

NachoralerAufnahmewirdSimvastatin,eininaktivesLacton,inderLeberzur

entsprechendenBetahydroxysäurehydrolysiert.DieserHauptmetabolitistein

potenterInhibitorder3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoenzymA(HMG-CoA)-

Reduktase;hierbeihandeltessichumeinEnzym,dasdieUmwandlungvonHMG-

CoAzuMevalonat,einenfrühenundgeschwindigkeitsbestimmendenSchrittinder

BiosynthesedesCholesterinskatalysiert.

SowohlbeinormalenalsauchbeierhöhtenAusgangswertenführtSimvastatinzu

einerSenkungdesLDL-Cholesterinspiegels.LDLentstehtausVLDLundwird

überwiegendüberspezifischeLDL-Rezeptorenabgebaut.DerLDL-senkende

WirkmechanismusvonSimvastatinberuhtwahrscheinlichsowohlaufderAbnahme

derKonzentrationvonVLDL-CholesterinalsauchaufeinerInduktionvonLDL-

Rezeptoren,alsosowohlaufeinervermindertenProduktionalsauchaufeinem

verstärktenAbbauvonLDL-Cholesterin.DieKonzentrationvonApolipoproteinB

nimmtbeiderBehandlungmitSimvastatinebenfallsdeutlichab.Simvastatinbewirkt

zudemeinenmäßigenAnstiegdesHDL-CholesterinssowieeineAbnahmeder

TriglyzerideimPlasma.InsgesamtresultiertausdiesenVeränderungeneine

AbnahmedesVerhältnissesvonGesamt-zuHDL-CholesterinundLDL-zuHDL-

Cholesterin.

HohesRisikofüreinekoronareHerzkrankheit(KHK)oderbestehendekoronare

Herzkrankheit

InderHeartProtectionStudy(HPS)wurdendieEffekteeinerTherapiemit

Simvastatinan20.536Patienten(40-80Jahre)mitoderohneHyperlipidämie,mit

KHK,anderenGefäßverschlußkrankheitenoderDiabetesmellitusbeurteilt.Indieser

StudieerhieltenübereinemittlereStudiendauervon5Jahren10.269Patienten

40mgSimvastatinproTagund10.267PatientenPlacebo.BeiStudienbeginnhatten

6.793(33%)PatientenLDL-Cholesterinwerteunter116mg/dl;5.063(25%)hatten

Wertezwischen116mg/dlund135mg/dl;und8.680(42%)hattenWerteüber

135mg/dl.

DieTherapiemit40mgSimvastatin/TagreduzierteimVergleichzuPlacebodas

Gesamtmortalitätsrisikosignifikant(1.328[12,9%]mitSimvastatinbehandelte

Patientenvs.1.507[14,7%]PatientenunterPlacebo;p=0,0003),wasaufeiner

ReduktionderKHK-Mortalitätum18%beruht(587[5,7%]vs.707[6,9%];

p=0,0005;absoluteRisikoreduktion1,2%).DieSenkungderMortalitätsratenicht

kardiovaskulärerUrsachewarnichtstatistischsignifikant.

SimvastatinsenkteebenfallsdasRisikofürschwerekoronareEreignisse

27%(p<0,0001).SimvastatinreduzierteerforderlichegefäßchirurgischeEingriffe

amHerzen(einschließlichBypass-OPoderperkutanertransluminalerkoronarer

Angioplastie)um30%(p<0,0001)sowieerforderlicheperiphereundanderenicht

koronarerevaskularisierendeEingriffeum16%(p=0,006).Simvastatinsenktedas

RisikofürSchlaganfälleum25%(p<0,0001),wasaufeinerSenkungdesRisikos

fürischämischeSchlaganfälleum30%(p<0,0001)beruht.Zusätzlichsenkte

SimvastatininderSubgruppederDiabetikerdasRisikofürdieEntwicklung

makrovaskulärerKomplikationeneinschließlichperiphererrevaskularisierender

Eingriffe(chirurgisicherEingriffoderAngioplastie),Amputationderunteren

ExtremitätenoderGeschwüreandenBeinenum21%(p=0,0293).Die

RisikoreduktiondurchSimvastatinwarfüralleSubgruppenvonPatienten

vergleichbar,einschließlichPatientenohneKHKabermitzerebrovaskulärer

ErkrankungoderperiphererGefäßerkrankung,FrauenundMännern,älterenoder

jüngerenPatientenals70JahrebeiStudienbeginn,mitundohneHypertonie,und

auchbesondersjenemitAusgangswertenvonLDL-Cholesterinunter3,0mmol/lbei

Studieneinschluss.

InderScandinavianSimvastatinSurvivalStudy(4S)wurdederEffekteinerTherapie

mitSimvastatinaufdieGesamtmortalitätbei4.444Patientenmitkoronarer

Herzerkrankung(KHK)sowieGesamtcholesterinausgangswertenvon212-309mg/dl

(5,5-8,0mmol/l)untersucht.Indiesermultizentrischen,randomisierten,

doppelblinden,PlacebokontrolliertenStudiewurdenPatientenmitAnginapectoris

odervorangegangenemMyokardinfarkt(MI)übereinemittlereBehandlungsdauer

von5,4JahrenmitDiätundStandardtherapiesowieentwederSimvastatin20-

40mg/Tag(n=2.221)oderPlacebo(n=2.223)therapiert.Simvastatinsenktedas

Mortalitätsrisikoum30%(absoluteRisikoreduktion3,3%).DasRisikoderKHK-

Mortalitätwurdeum42%(absoluteRisikoreduktion3,5%)reduziert.Ebenfalls

verminderteSimvastatindasRisiko,einschwerwiegendeskoronaresEreignis(KHK-

MortalitätoderimKrankenhausbestätigterundstummernichttödlicherMI)zu

erleidenum34%.DesWeiterenreduzierteSimvastatindasRisikofürtödlicheoder

nichttödlichezerebrovaskuläreEreignisse(Schlaganfälleundtransitorische

ischämischeAttacken)um28%.HinsichtlichdernichtkardiovaskulärenMortalität

gabeszwischendenbeidenGruppenkeinenstatistischsignifikantenUnterschied.

PrimäreHypercholesterinämieundgemischteHypercholesterinämie

InVergleichsstudienzurWirksamkeitundUnbedenklichkeitvonSimvastatinan

PatientenmitHypercholesterinämieführteeineBehandlungmit10mg,20mg,

40mgund80mgSimvastatinproTagzumittlerenSenkungenvonLDL-Cholesterin

um30%,38%,41%und47%.InStudienzurgemischtenHypercholesterinämie

führtedieBehandlungvon40mgund80mgSimvastatinzumittlerenSenkungen

derTriglyzerideum28%bzw.33%(Placebo2%)undzumittlerenAnstiegenvon

HDL-Cholesterinum13%bzw.16%(Placebo3%).

KlinischeStudienbeiKindernundJugendlichen(10bis17Jahre)

Ineinerdoppelblinden,placebokontrolliertenStudieerhielten175Patienten(99

Jungen:Tanner-StadiumIIunddarüber,76Mädchen:mindestens1Jahrnachder

Menarche)imAlterzwischen10und17Jahren(Durchschnittsalter14,1Jahre)mit

heterozygoterfamiliärerHypercholesterinämie(heFH)übereinenZeitraumvon24

AufnahmeindieStudiewareneinLDL-Cholesterin-Ausgangswertzwischen160und

400mg/dlsowiemindestenseinElternteilmiteinemLDL-Cholesterinwert>189mg/l.

DieDosierungvonSimvastatin(täglichalsEinzeldosisamAbend)betruginden

ersten8Wochen10mg,indennächsten8Wochen20mgunddanach40mg.In

einer24-wöchigenStudienerweiterungwurden144PatientenzurFortsetzungder

Therapieausgewählt.Dieseerhielten40mgSimvastatinoderPlacebo.

SimvastatinverringertediePlasmakonzentrationenvonLDL-Cholesterin,

TriglyzeridenundApoBsignifikant.DieErgebnissederStudienerweiterungnachder

48.WochewarenvergleichbarmitdenErgebnissenderBasisstudie.Nach24-

wöchigerBehandlunglagdermittlereLDL-CholesterinwertinderGruppe,die

SimvastatinineinerDosisvon40mgerhielt,bei124,9mg/dl(Schwankungsbereich:

64,0-289,0mg/dl),imVergleichdazuinderPlacebo-Gruppebei207,8mg/dl

(Schwankungsbereich: 128,0-334,0 mg/dl).

Nach24-wöchigerBehandlungmitSimvastatin(mitim8-wöchigenAbstand

ansteigendenDosierungenvon10,20und40mgproTag)führtedieEinnahmevon

SimvastatinzueinerSenkungdesmittlerenLDL-Cholesterinwertesum36,8%

(Placebo:1,1%AnstiegimVergleichzumAusgangswert),desApoBum32,4%

(Placebo:0,5%)unddermittlerenTriglyzeridwerteum7,9%(Placebo:3,2%)sowie

zueinerErhöhungderHDL-Cholesterinwerteum8,3%(Placebo:3,6%).Die

positivenLangzeitauswirkungenvonSimvastatinaufkardiovaskuläreEreignissebei

Kindern mit heFH sind nicht bekannt.

SicherheitundWirksamkeitvonDosierungenüber40mgproTagbeiKindernmit

heterozygoterfamiliärerHypercholesterinämiewurdennichtuntersucht.Esliegen

auchkeineDatenzurLangzeitwirkungderSimvastatin-TherapieimKindesalterauf

dieReduzierungvonMorbiditätundMortalitätimErwachsenenaltervor.

F2 5.2 PharmakokinetischeEigenschaften

Simvastatin,eininaktivesLacton,wirdinvivoschnellzurentsprechenden

Betahydroxysäure,einempotentenHemmerderHMG-CoA-Reduktase,hydrolysiert.

DieHydrolysefindetvoralleminderLeberstatt;immenschlichenPlasmaverläuft

siesehrlangsam.

DieUntersuchungderpharmakokinetischenEigenschaftenwurdeanErwachsenen

durchgeführt.FürKinderundJungendlicheliegenkeinepharmakokinetischenDaten

vor.

Resorption

BeimMenschenwirdSimvastatingutresorbiertundunterliegteinemausgeprägten

First-Pass-EffektinderLeber–abhängigvomBlutflussinderLeber.DieLeberist

derprimäreWirkortderaktivenForm.DieVerfügbarkeitderBetahydroxysäurenach

eineroralenSimvastatindosisbetrugimsystemischenKreislaufwenigerals5%der

Dosis.DiemaximalenInhibitorkonzentrationenimPlasmatratenca.1-2Stunden

nachderEinnahmeauf.EinegleichzeitigeNahrungsaufnahmehattekeinenEinfluss

aufdieResorption.

dassdiewiederholteVerabreichungdesArzneimittelsnichtzueinerAkkumulation

führt.

Verteilung

SimvastatinundseinaktiverMetabolitsindbeimMenschenzumehrals95%an

Plasmaproteinegebunden.

Elimination

SimvastatinisteinSubstratvonCYP3A4(siehe4.3und4.5).Dieimmenschlichen

PlasmavorhandenenHauptmetabolitenvonSimvastatinumfassendie

BetahydroxysäuresowievierweiterewirksameMetaboliten.NachoralerGabe

radioaktivmarkiertenSimvastatinsanProbandenwurdeninnerhalbvon96Stunden

13%derRadioaktivitätimUrinund60%indenFäzeswiedergefunden.Letztere

MengestehtsowohlfürresorbierteAnteile,dieüberdieGalleausgeschieden

werden,alsauchfürnichtresorbierteSubstanz.NachintravenöserInjektiondes

Betahydroxysäure-MetabolitenbetrugseineHalbwertszeitca.1,9Stunden;nur

durchschnittlich0,3%deri.v.DosiswurdenimUrinalsInhibitorenausgeschieden.

Bioverfügbarkeit

Eswurdeermittelt,dassbeimMenschenwenigerals5%derverabreichtenDosis

vonSimvastatininFormvonaktivenInhibitorenimsystemischenKreislaufverfügbar

ist.

SimvaAPS10mg,SimvaAPS20mgundSimvaAPS40mgsinddosisproportionale

Formulierungen.

EineimJahr1999/2000durchgeführteBioverfügbarkeitsuntersuchungan46

ProbandenergabimVergleichzumReferenzpräparat:

Simvastatin

SimvaAPS

40mgFilmtabletten Referenzpräparat

MaximalePlasmakonzentration

):ng/ml 6,905,74 9,237,26

ZeitpunktdermaximalenPlasmakonzentration

):h 0,67–6,00 0,67–4,00

FlächeunterderKonzentrations-Zeit-Kurve

(AUC

):ng·h/ml 35,4128,61 33,5126,68

AngabederWertealsMittelwerteundStreubreite.

MittlereSimvastatin-PlasmaspiegelverläufevonSimvaAPS40mgundeinem

. [n g /m l]

SimvastatinHeumann40mgFilmtabletten

Referenzpräparat

Betahydroxysäure

SimvaAPS

40mgFilmtabletten Referenzpräparat

MaximalePlasmakonzentration

):ng/ml 1,691,15 1,681,33

ZeitpunktdermaximalenPlasmakonzentration

):h 2,0–10,0 12,0–1,5

FlächeunterderKonzentrations-Zeit-Kurve

(AUC

):ng·h/ml 19,729,02 18,338,99

AngabederWertealsMittelwerteundStreubreite.

MittlereBetahydroxysäure-PlasmaspiegelverläufevonSimvaAPS40mgundeinem

ReferenzpräparatineinemKonzentrations-Zeit-Diagramm:

FF F

. [n g /m l]

SimvastatinHeumann40mgFilmtabletten

F3 5.3 PräklinischeDatenzurSicherheit

BasierendaufkonventionellenTierstudienzuPharmakodynamik,Toxizitätbei

wiederholtverabreichtenDosen,GenotoxiztätundKanzerogenitätlassensichkeine

RisikenfürdenPatientenableiten,dienichtaufgrunddespharmakologischen

Mechanismuszuerwartenwären.IndenhöchstenvonRatteundKaninchen

vertragenenDosenriefSimvastatinkeinefetalenMissbildungenhervorundhatte

keineAuswirkungenaufFertilität,FortpflanzungoderneonataleEntwicklung.

FR 6. PharmazeutischeAngaben

F7 6.1 Hilfsstoffe

Lactose,vorverkleisterteStärkeausMais,mikrokristallineCellulose,Talkum,Hypro-

lose,Hypromellose,Magnesiumstearat,Antioxidans:Butylhydroxyanisol(E320),

Farbstoff:Titandioxid(E171).

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Keinebekannt.

FT 6.3 DauerderHaltbarkeit

DieDauerderHaltbarkeitvonSimvaAPS10/20/40mgbeträgt3Jahre.

DieseArzneimittelsollennachAblaufdesVerfallsdatumsnichtmehrangewendet

werden.

FX 6.4 BesondereLagerungshinweise

KeinebesonderenAnforderungenandieLagerung.

FY 6.5 ArtundInhaltdesBehältnisses

PVC/PE/PVDC/Al–Blisterstreifen,

PVC/PE/PVDC/Al–BlisterstreifeneingebrachtinPolyester/Al/PEBeutel,

HDPE-BehältermitkindergesichertemPPVerschlußundAl-Originalitätssiegel,

Al/Polyamid/Al/PVC-Blisterstreifen

Originalpackungenmit30(N1),50(N2),100(N3)Filmtabletten

FZ 7. PharmazeutischerUnternehmer

ArzneimittelProStrakanGmbH

Moosstr.7

82319Starnberg

Telefon:08151/446900

Telefax:08151/4469030

F5 8. Zulassungsnummern

50649.02.00

50649.03.00

F6 9. DatumderZulassung/VerlängerungderZulassung

27.02.2003/27.05.2008

F1010. StandderInformation

März2010

F1111. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

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