Simdax 2,5 mg/ml - Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Österreich - Deutsch - AGES (Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit)

Kaufe es jetzt

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-06-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

16-04-2021

Wirkstoff:
LEVOSIMENDAN
Verfügbar ab:
Orion Corporation
ATC-Code:
C01CX08
INN (Internationale Bezeichnung):
levosimendan
Einheiten im Paket:
1 x 5 ml, Laufzeit: 36 Monate,4 x 5 ml, Laufzeit: 36 Monate,10 x 5 ml, Laufzeit: 36 Monate,1 x 10 ml, Laufzeit: 36 Monate,4 x 10
Verschreibungstyp:
Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Therapiebereich:
Levosimendan
Produktbesonderheiten:
Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Zulassungsnummer:
1-24093
Berechtigungsdatum:
2001-05-30

Lesen Sie das vollständige Dokument

- 1 -

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Simdax 2,5 mg/ml - Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Wirkstoff: Levosimendan

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor mit der Anwendung dieses

Arzneimittels begonnen wird, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische

Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben

sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Simdax und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Simdax beachten?

Wie ist Simdax anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Simdax aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was ist Simdax und wofür wird es angewendet?

Simdax ist ein konzentriertes Arzneimittel, das verdünnt werden muss, bevor es als Infusion in Ihre Venen

verabreicht wird.

Simdax führt zu einer Steigerung der Pumpkraft des Herzens und zu einer Erschlaffung der Blutgefäße.

Simdax wird die Lungenstauung verringern und es für Blut und Sauerstoff einfacher machen, durch Ihren

Körper zu strömen. Simdax wird helfen, die Kurzatmigkeit, die durch eine schwere Herzschwäche

(Herzinsuffizienz) hervorgerufen wird, zu lindern.

Simdax wird zur Behandlung der Herzschwäche bei Patienten eingesetzt, die immer noch Schwierigkeiten

bei der Atmung haben, obwohl sie schon andere Arzneimittel zur Entwässerung des Körpers einnehmen.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Simdax beachten?

Simdax darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegen Levosimendan oder einen der sonstigen Bestandteile

von Simdax sind.

wenn Sie an sehr niedrigem Blutdruck oder einem abnormal schnellen Herzschlag leiden,

wenn Sie an einer schweren Nieren- oder Lebererkrankung leiden,

wenn Sie an einer Herzerkrankung leiden, die das Füllen und die Entleerung des Herzens erschwert,

wenn Ihnen Ihr Arzt erklärt hat, dass Sie an einem abnormalen Herzschlag (Torsades de Pointes)

leiden oder jemals litten.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

wenn Sie an einer Nieren- oder Lebererkrankung leiden.

wenn Sie an einem Mangel an Blutkörperchen und Schmerzen in der Brust leiden.

wenn Sie an einem abnormal schnellen Herzschlag, abnormalen Herzrhythmus leiden oder Ihnen Ihr

Arzt mitgeteilt hat, dass Sie an Herzflimmern (Vorhofflimmern) oder einem abnormal geringen

Kaliumgehalt Ihres Blutes leiden, sollte Ihr Arzt Simdax sehr vorsichtig einsetzen.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt vor der Simdaxtherapie, wenn Sie an einer der oben erwähnten Erkrankungen

- 2 -

oder Symptome leiden.

Kinder und Jugendliche

Simdax darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden.

Die Anwendung des Arzneimittels Simdax kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Anwendung von Simdax zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden kürzlich

andere

Arzneimittel

eingenommen/angewendet

haben

oder

beabsichtigen,

andere

Arzneimittel

einzunehmen/anzuwenden, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Sollten Ihnen bereits andere herzwirksame Arzneimittel intravenös verabreicht worden sein, könnte Ihr

Blutdruck nach der Anwendung von Simdax fallen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Fragen Sie Ihren Arzt vor der Simdaxtherapie um Rat, wenn Sie schwanger sind oder glauben schwanger

zu sein. Die Wirkungen von Simdax auf das ungeborene Kind sind nicht bekannt. Ihr Arzt wird entscheiden,

ob das mögliche Risiko den Nutzen übersteigt.

Es gibt Hinweise darauf, dass Simdax in die Muttermilch übertritt. Sie sollten während der Behandlung mit

Simdax nicht stillen, um mögliche kardiovaskuläre Nebenwirkungen beim Säugling zu vermeiden.

Simdax enthält Alkohol

Dieses Arzneimittel enthält 3.925 mg Alkohol (wasserfreies Ethanol) in jeder 5 ml Durchstechflasche,

entsprechend ca. 98 Vol.-%. Die Menge in einer 5 ml Durchstechflasche dieses Arzneimittels entspricht

99,2 ml Bier oder 41,3 ml Wein.

Der Alkoholgehalt in diesem Arzneimittel kann Ihre Verkehrstüchtigkeit und Ihre Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen beeinträchtigen. Der Grund ist eine mögliche Beeinträchtigung Ihres Urteilsvermögens und

Ihrer Reaktionsgeschwindigkeit.

Wenn Sie Epilepsie oder Leberprobleme haben, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie

dieses Arzneimittel anwenden.

Der Alkoholgehalt in diesem Arzneimittel kann die Wirkung anderer Arzneimittel verändern. Sprechen Sie

mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen.

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie dieses

Arzneimittel anwenden.

Wenn Sie alkoholkrank sind, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie dieses Arzneimittel

anwenden.

Da dieses Arzneimittel üblicherweise langsam über 24 Stunden verabreicht wird, kann die Alkoholwirkung

verringert sein..

Wie ist Simdax anzuwenden?

Simdax wird als Infusion (Tropf) in Ihre Venen verabreicht. Deshalb sollte Simdax nur in einem

Krankenhaus verabreicht werden, wo Sie ein Arzt genau überwachen kann. Ihr Arzt wird entscheiden,

wieviel Simdax Ihnen verabreicht wird. Ihr Arzt wird Ihr Ansprechen auf die Therapie überprüfen (z.B.

durch Messung der Herzfrequenz, des Blutdrucks, EKG und wie Sie sich fühlen). Ihr Arzt wird

gegebenenfalls die Dosierung ändern. Es kann sein, dass Ihr Arzt Sie weitere 4 bis 5 Tage nach Beendigung

- 3 -

der Simdaxtherapie überwachen möchte.

Sie werden möglicherweise eine schnelle Infusion für die Dauer von 10 Minuten erhalten, gefolgt von einer

langsameren Infusion, die bis zu 24 Stunden dauert.

Ihr Arzt sollte von Zeit zu Zeit kontrollieren, wie Sie auf die Simdaxtherapie ansprechen. Er kann Ihre

Infusion verlangsamen, wenn Ihr Blutdruck fällt oder Ihr Herz anfängt, zu schnell zu schlagen oder Sie sich

nicht wohl fühlen. Informieren Sie Ihren Arzt oder Krankenschwester, wenn Sie Herzrasen verspüren, wenn

Sie sich schwindlig fühlen oder wenn Sie glauben, die Wirkung von Simdax ist zu stark oder zu schwach.

Wenn Ihr Arzt befindet, Sie benötigen mehr Simdax und Sie keine Nebenwirkungen verspüren, kann er die

Infusion beschleunigen.

Ihr Arzt wird die Simdaxinfusion so lange aufrechterhalten, wie Sie sie zur Unterstützung Ihres Herzens

benötigen. Normalerweise dauert das 24 Stunden.

Die Wirkung auf Ihr Herz wird mindestens 24 Stunden nach Beendigung der Simdaxinfusion anhalten. Die

Wirkung kann 7-10 Tage nach Beendigung der Infusion anhalten.

Wenn eine größere Menge von Simdax angewendet wurde, als vorgesehen

Sollte Ihnen zuviel Simdax verabreicht worden sein, könnte Ihr Blutdruck fallen und Ihr Herzschlag

schneller werden. Ihr Arzt wird wissen, wie er Sie in diesem Zustand weiter behandeln soll.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

Abnormal schneller Herzschlag

Kopfschmerzen

Blutdruckabfall.

Häufig (

kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Geringer Kaliumgehalt des Blutes

Schlaflosigkeit

Schwindel

abnormaler Herzschlag, sogenanntes Vorhofflimmern (ein Teil des Herzens schlägt unregelmäßig anstatt

regelmäßig)

zusätzliche Herzschläge

Herzversagen

schlechte Sauerstoffversorgung des Herzens

Übelkeit

Verstopfung

Durchfall

Erbrechen

niedrige Anzahl an Blutkörperchen.

Es wurde berichtet, dass Patienten nach der Gabe von Simdax einen abnormalen Herzschlag hatten, so

genanntes Kammerflimmern (ein Teil des Herzens schlägt unregelmäßig anstatt regelmäßig).

Informieren Sie bitte umgehend Ihren Arzt, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken. Ihr Arzt wird die

Infusionsrate reduzieren oder die Simdaxinfusion stoppen.

- 4 -

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem anzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

Wie ist Simdax aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Im Kühlschrank lagern (2°C-8°C).

Nicht einfrieren.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton angegebenen Verfalldatum nicht mehr

verwenden.

Lagerung und Verwendung nach Verdünnung dürfen 24 Stunden nicht übersteigen.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Simdax enthält

Der Wirkstoff ist: Levosimendan 2,5 mg/ml

Die sonstigen Bestandteile sind: Povidon, wasserfreie Citronensäure, wasserfreies Ethanol.

Wie Simdax aussieht und Inhalt der Packung

Das Konzentrat ist eine klare gelbe oder orangefarbene Lösung zur Verdünnung vor der Verabreichung.

Packungsgrößen:

1, 4, 10 Durchstechflaschen (Glastyp I) zu 5 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Orion Corporation,

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finnland

Vertrieb

Orion Pharma (Austria) GmbH

Wienerbergstraße 11/12a

1100 Wien

Österreich

Tel: +43 199 4606550

- 5 -

Z.Nr.: 1-24093

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im April 2021.

Die folgenden Informationen sind nur für Ärzte bzw. medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Simdax 2,5 mg/ml - Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Anweisungen zu Gebrauch und Handhabung

Simdax 2,5 mg/ml - Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist nur zum einmaligen Gebrauch

bestimmt. Simdax 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sollte, wie unten angegeben,

nicht zu einer höheren Konzentration als 0,05 mg/ml verdünnt werden, da es sonst zu Opaleszenz und

Ausfällung kommen kann.

Wie alle Parenteralia sollte die verdünnte Lösung vor der Verabreichung visuell auf Niederschlag und

Farbveränderung kontrolliert werden.

Zur Herstellung einer Infusionslösung von 0,025 mg/ml werden 5 ml Simdax 2,5 mg/ml -

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit 500 ml einer 5 %igen Glukoselösung

gemischt.

Zur Herstellung einer Infusionslösung von 0,05 mg/ml werden 10 ml Simdax 2,5 mg/ml -

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit 500 ml einer 5 %igen Glukoselösung

gemischt.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Simdax dient nur zur Anwendung im Krankenhaus. Es sollte nur an Abteilungen des Krankenhauses

verwendet werden, die über adäquate Überwachungsmöglichkeiten verfügen und auch Erfahrung im

Umgang mit inotropen Substanzen haben.

Simdax muss vor der Anwendung verdünnt werden.

Die Infusion darf nur intravenös verabreicht werden und kann durch peripheren oder zentralen Zugang

verabreicht werden.

Bitte verwenden Sie die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) für

Dosierungsinformationen.

- 1 -

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Simdax 2,5 mg/ml - Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml des Konzentrates enthält 2,5 mg Levosimendan.

Eine Durchstechflasche mit 5 ml Lösung enthält 12,5 mg Levosimendan.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Ethanol.

Dieses Arzneimittel enthält 785 mg/ml Ethanol (Alkohol).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Das Konzentrat ist eine klare gelbe oder orangefarbene Lösung zur Verdünnung vor der Verabreichung.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Simdax ist zur Kurzzeit-Behandlung bei akut dekompensierter schwerer chronischer Herzinsuffizienz

(ADHF) indiziert, wenn eine konventionelle Therapie mit intravenösen Diuretika nicht ausreichend ist und

in Fällen, wo die Verabreichung von Inotropika als geeignet betrachtet wird (siehe Abschnitt 5.1).

4.2

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Simdax dient nur zur Anwendung im Krankenhaus. Es sollte nur an Abteilungen des Krankenhauses

verwendet werden, die über adäquate Überwachungsmöglichkeiten verfügen und auch Erfahrung im

Umgang mit inotropen Substanzen haben.

Dosierung

Dosis und Behandlungsdauer sollten individuell entsprechend dem klinischen Zustand und Ansprechen des

Patienten abgestimmt werden.

Die Behandlung sollte mit einer Initialdosis von 6-12 Mikrogramm/kg über einen Zeitraum von 10 Minuten

beginnen, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0,1 Mikrogramm/kg/min (siehe Abschnitt 5.1).

Die niedrigere Initialdosis von 6 Mikrogramm/kg wird für Patienten empfohlen, die eine gleichzeitige

intravenöse Gabe eines Vasodilatators oder eines Inotropikums oder beides zu Beginn der Infusion erhalten.

Höhere Initialdosen innerhalb dieses Bereiches rufen eine stärkere hämodynamische Antwort hervor,

können aber mit einer vorübergehend höheren Inzidenz von Nebenwirkungen verbunden sein. Das

Ansprechen des Patienten auf die Therapie sollte nach der Initialdosis oder innerhalb von 30 bis 60 Minuten

nach Dosisanpassung und, so wie klinisch indiziert, beurteilt werden. Bei überschießender Wirkung

(Hypotonie, Tachykardie) kann die Infusionsrate auf 0,05 Mikrogramm/kg/min reduziert oder die Infusion

abgebrochen werden (siehe Abschnitt

4.4). Wird die Initialdosis toleriert, und ist ein gesteigerter

hämodynamischer Effekt notwendig, kann die Infusionsrate auf 0,2 Mikrogramm/kg/min erhöht werden.

- 2 -

Die empfohlene Infusionsdauer bei Patienten mit akuter Dekompensation einer schweren chronischen

Herzinsuffizienz beträgt 24 Stunden. Es wurde kein Anzeichen einer Toleranzentwicklung oder eines

Rebound-Phänomens nach Beendigung der Infusion von Simdax beobachtet. Nach Beendigung einer 24-

Stunden-Infusion halten die hämodynamischen Effekte mindestens 24 Stunden an und können über bis zu

9 Tage beobachtet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Erfahrungen über die wiederholte Verabreichung von Simdax liegen nur begrenzt vor. Erfahrungen über

die gleichzeitige Gabe von vasoaktiven Substanzen, einschließlich inotroper Substanzen (mit Ausnahme

von Digoxin) sind begrenzt. In den REVIVE-Studien wurde eine geringere Initialdosis (6 Mikrogramm/kg)

zu Beginn mit vasoaktiver Begleitmedikation verabreicht (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1).

Überwachung der Behandlung

Übereinstimmend

derzeitigen

medizinischen

Praxis

muss

Behandlung

unter

EKG-

Überwachung und Kontrolle von Herzfrequenz, Blutdruck und Urinausscheidung durchgeführt werden. Ein

Monitoring dieser Parameter für mindestens 3 Tage nach dem Ende der Infusion oder bis der Patient

klinisch stabil ist, wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit leicht bis mäßig beeinträchtigter

Nieren- oder Leberfunktion wird die Überwachung über mindestens 5 Tage empfohlen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Bei Anwendung von Simdax bei Patienten mit leicht bis mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion ist Vorsicht

geboten. Simdax darf nicht bei Patienten mit schwer beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance

<30ml/min) verwendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Beeinträchtigte Leberfunktion

Bei Anwendung von Simdax bei Patienten mit leicht bis mäßig beeinträchtigter Leberfunktion ist Vorsicht

geboten, obwohl eine Dosisanpassung für diese Patienten nicht notwendig erscheint. Simdax darf nicht bei

Patienten mit schwer beeinträchtigter Leberfunktion verwendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Simdax darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4

und 5.2).

Art der Anwendung

Simdax muss vor der Anwendung verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Die Infusion darf nur intravenös verabreicht werden und kann durch peripheren oder zentralen Zugang

verabreicht werden.

Die folgende Tabelle zeigt detaillierte Infusionsraten für die Initial- und die Erhaltungsdosis einer 0,05

mg/ml Zubereitung der Simdax-Infusion:

Tabelle 1

Initialdosis wird mittels Infusion

über 10 min mit der folgenden

Infusionsrate (ml/h) verabreicht

Kontinuierliche Infusionsrate (ml/h)

Patienten-

gewicht (kg)

Initialdosis 6

Mikro-

gramm/kg

Initialdosis 12

Mikro-

gramm/kg

0,05 Mikro-

gramm/kg/Minute

0,1 Mikro-

gramm/kg/Minute

0,2 Mikro-

gramm/kg/Minute

40

29

58

2

5

10

50

36

72

3

6

12

60

43

86

4

7

14

- 3 -

70

50

101

4

8

17

80

58

115

5

10

19

90

65

130

5

11

22

100

72

144

6

12

24

110

79

158

7

13

26

120

86

173

7

14

29

Die folgende Tabelle zeigt detaillierte Infusionsraten für die Initialdosis und die Erhaltungsdosis einer 0,025

mg/ml Zubereitung der Simdax-Infusion:

Tabelle 2

Patienten-

gewicht (kg)

Initialdosis wird mittels Infusion

über 10 min mit der folgenden

Infusionsrate (ml/h) verabreicht

Kontinuierliche Infusionsrate (ml/h)

Initialdosis 6

Mikro-

gramm/kg

Initialdosis 12

Mikro-

gramm/kg

0,05 Mikro-

gramm/kg/Minute

0,1 Mikro-

gramm/kg/Minute

0,2 Mikro-

gramm/kg/Minute

40

58

115

5

10

19

50

72

144

6

12

24

60

86

173

7

14

29

70

101

202

8

17

34

80

115

230

10

19

38

90

130

259

11

22

43

100

144

288

12

24

48

110

158

317

13

26

53

120

173

346

14

29

58

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Levosimendan oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwere

Hypotonie

Tachykardie

(siehe

Abschnitte

4.4.

5.1).

Signifikante

mechanische

Behinderungen, die die ventrikuläre Füllung, den ventrikulären Ausstrom oder beides beeinflussen. Schwer

beeinträchtigte

Nierenfunktion

(Kreatinin-Clearance

<30ml/min)

schwer

beeinträchtigte

Leberfunktion. Torsades de Pointes in der Anamnese.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ein initial hämodynamischer Effekt von Levosimendan kann ein Abfall des systolischen und diastolischen

Blutdrucks

sein,

deshalb

soll

Levosimendan

Vorsicht

Patienten

einem

niedrigen

systolischen oder diastolischen Ausgangsblutdruck oder bei Patienten, die ein Risiko für eine hypotensive

Episode

aufweisen,

verabreicht

werden.

Für

diese

Patientengruppe

werden

zurückhaltendere

Dosierrichtlinien

empfohlen.

Ärzte

sollen

Dosis

Therapiedauer

Zustand

Therapieansprechen des Patienten anpassen (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 5.1).

Schwere

Hypovolämie

sollte

Levosimendaninfusion

korrigiert

werden.

Wenn

ausgeprägte

Änderungen des Blutdruckes und der Herzfrequenz beobachtet werden, sollte die Infusionsrate reduziert

oder die Infusion abgebrochen werden.

genaue

Dauer

aller

hämodynamischen

Effekte

wurde

nicht

bestimmt,

jedoch

halten

hämodynamischen Wirkungen im Allgemeinen 7 bis 10 Tage an. Dies ist zum Teil auf die Anwesenheit

- 4 -

von aktiven Metaboliten zurückzuführen, die ihre maximalen Plasmakonzentrationen etwa 48 Stunden nach

Beendigung der Infusion erreichen. Bis mindestens 4 – 5 Tage nach dem Ende der Infusion wird eine nicht-

invasive Überwachung empfohlen. Es wird empfohlen, die Überwachung aufrechtzuerhalten bis die

Blutdrucksenkung ihr Maximum erreicht hat und der Blutdruck wieder beginnt zu steigen; dies kann länger

als 5 Tage dauern, wenn Anzeichen einer stetigen Blutdrucksenkung auftreten, kann aber kürzer als 5 Tage

sein, wenn der Patient klinisch stabil ist. Bei Patienten mit leicht bis mäßig beeinträchtigter Nieren- oder

Leberfunktion kann eine längere Überwachung notwendig sein.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion soll Simdax nur mit Vorsicht

gegeben werden. Es liegen nur begrenzte Daten zur Eliminierung der aktiven Metaboliten bei Patienten mit

beeinträchtigter

Nierenfunktion

vor.

Eine

beeinträchtigte

Nierenfunktion

kann

erhöhten

Konzentrationen

aktiven

Metaboliten

führen,

einem

stärkeren

verlängerten

hämodynamischen Effekt führen kann (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion soll Simdax nur mit Vorsicht

gegeben werden. Eine beeinträchtigte Leberfunktion kann zu einer verlängerten Exposition mit dem aktiven

Metaboliten führen, was in einem stärkeren und verlängerten hämodynamischen Effekt resultieren kann

(siehe Abschnitt 5.2).

Eine Simdax-Infusion kann zu einer Abnahme des Serum-Kaliumspiegels führen. Daher sollten niedrige

Serum-Kaliumspiegel vor Therapiebeginn mit Simdax korrigiert werden und während der Behandlung

überwacht werden. Wie auch bei anderen Arzneimitteln zur Behandlung der Herzinsuffizienz kann es zu

einem Abfall der Hämoglobin- und Hämatokritwerte kommen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit

ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung und gleichzeitiger Anämie.

Eine Simdax-Infusion soll bei Patienten mit tachykardem Vorhofflimmern mit rascher ventrikulärer

Überleitung oder potentiell lebensbedrohlichen Arrhythmien nur mit Vorsicht gegeben werden.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit wiederholter Verabreichung von Simdax vor. Die Erfahrung mit

der gleichzeitigen Verabreichung von vasoaktiven Substanzen, einschließlich inotropen Substanzen (mit

Ausnahme von Digoxin) ist limitiert.

Nutzen und Risiko sollten individuell für den jeweiligen Patienten bewertet werden.

Bei Patienten mit anhaltender koronarer Ischämie, verlängertem QTc-Intervall unabhängig von der

Ätiologie oder bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern, sollte Simdax

nur mit Vorsicht und unter engmaschiger EKG-Überwachung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.9).

Die Anwendung von Levosimendan bei kardiogenem Schock wurde nicht untersucht. Über die Anwendung

von Simdax bei folgenden Erkrankungen liegen keine Informationen vor: Restriktive Kardiomyopathie,

hypertrophe Kardiomyopathie, schwere Mitralklappen-Insuffizienz, Myokardruptur, Herzbeuteltamponade

und rechtsventrikulärer Infarkt.

Simdax darf nicht bei Kindern angewendet werden, da es nur sehr geringe Erfahrungen in der Anwendung

bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren gibt (siehe Abschnitt 5.2).

Begrenzte Erfahrungen mit Simdax liegen bei schwerer Herzinsuffizienz bei Patienten, die auf eine

Herztransplantation warten, vor.

Dieses Arzneimittel enthält 3.925 mg Alkohol (wasserfreies Ethanol) in jeder 5 ml Durchstechflasche,

entsprechend ca. 98 Vol.-%. Die Menge in einer 5 ml Durchstechflasche dieses Arzneimittels entspricht

99,2 ml Bier oder 41,3 ml Wein.

Gesundheitliches Risiko für Patienten, die unter Alkoholismus leiden.

Ist bei Schwangeren bzw. Stillenden sowie bei Kindern und Patienten mit erhöhtem Risiko auf Grund einer

Lebererkrankung oder Epilepsie zu berücksichtigen.

Durch diesen Alkoholgehalt kann die Wirkung anderer Arzneimittel beeinträchtigt werden.

- 5 -

Da dieses Arzneimittel üblicherweise langsam über 24 Stunden verabreicht wird, kann die Alkoholwirkung

verringert sein.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Übereinstimmend mit der geltenden medizinischen Praxis sollte Levosimendan nur mit Vorsicht in

Kombination mit anderen intravenös zu verabreichenden vasoaktiven Substanzen gegeben werden, da es

möglicherweise zu einem erhöhten Hypotonierisiko führt (siehe Abschnitt 4.4).

Bei einer Populationsanalyse von Patienten, die Digoxin und eine Simdax-Infusion erhielten, wurden keine

pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet. Die Simdax-Infusion kann bei Patienten, die mit

Betablockern behandelt werden, ohne Wirkungsverlust eingesetzt werden. Die gleichzeitige Gabe von

Isosorbid-Mononitrat und Levosimendan bei gesunden Probanden ergab eine signifikante Verstärkung der

orthostatischen hypotensiven Wirkung.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen über den Einsatz von Levosimendan während der Schwangerschaft vor.

Reproduktionstoxikologische Tierstudien zeigten toxische Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3). Daher sollte

Levosimendan bei schwangeren Frauen nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die

Mutter gegenüber einem möglichen Risiko für den Foetus überwiegt.

Stillzeit

Informationen aus der Anwendung nach der Markteinführung bei stillenden Frauen deuten darauf hin, dass

die aktiven Metaboliten von Levosimendan OR-1896 und OR-1855 in die Muttermilch übertreten, und

diese wurden mindestens 14 Tage nach Beginn der 24-stündigen Levosimendan-Infusion in der Milch

nachgewiesen. Frauen, die Levosimendan erhalten, sollten nicht stillen, um mögliche kardiovaskuläre

Nebenwirkungen beim Säugling zu vermeiden.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

4.8

Nebenwirkungen

In plazebo-kontrollierten klinischen Studien für ADHF (REVIVE Programm) kam es bei 53% der Patienten

Nebenwirkungen,

häufigsten

davon

waren

ventrikuläre

Tachykardien,

Hypotonie

Kopfschmerzen.

In einer Dobutamin-kontrollierten klinischen Studie für ADHF (SURVIVE) kam es bei 18% der Patienten

zu Nebenwirkungen, die häufigsten davon waren ventrikuläre Tachykardien, Vorhofflimmern, Hypotonie,

ventrikuläre Extrasystolen, Tachykardie und Kopfschmerzen.

Die folgende Tabelle beschreibt die Nebenwirkungen, die bei 1% der Patienten oder mehr während der

klinischen

Studien

REVIVE

REVIVE

SURVIVE,

LIDO,

RUSSLAN,

300105

3001024

beobachtet wurden. Falls die Inzidenz eines einzelnen Ereignisses in einer individuellen Studie höher war

als im Durchschnitt der anderen Studien, wurde die höhere Inzidenz in der Tabelle angegeben.

Unerwünschte Ereignisse, die möglicherweise auf die Verabreichung von Levosimendan zurückzuführen

sind, sind nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, mit der folgenden Konvention: Sehr häufig (

1/10), häufig (

1/100, <1/10).

Tabelle 3, Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen in den klinischen Studien SURVIVE,

REVIVE, und kombiniert in den klinischen Studien LIDO, RUSSLAN, 300105 und 3001024.

- 6 -

Organsystem

Häufigkeit

Bevorzugte Bezeichnung

Stoffwechsel – und

Ernährungsstörungen

häufig

Hypokalämie

Psychiatrische Erkrankungen

häufig

Schlaflosigkeit

Erkrankungen des

Nervensystems

sehr häufig

häufig

Kopfschmerzen

Schwindel

Herzerkrankungen

sehr häufig

Ventrikuläre Tachykardie

häufig

Vorhofflimmern

Tachykardie

Ventrikuläre Extrasystolen

Herzversagen

Myokardischämie

Extrasystolen

Gefäßerkrankungen

sehr häufig

Hypotonie

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

häufig

Übelkeit

Verstopfung

Diarrhoe

Erbrechen

Untersuchungen

häufig

Erniedrigte Hämoglobinwerte

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung:

Nach

Markteinführung

wurde

über

Auftreten

Kammerflimmern

Patienten

nach

Simdaxverabreichung berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das

nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9

Überdosierung

Überdosierung von Simdax kann zu Hypotonie und Tachykardie führen. In klinischen Studien mit Simdax

wurde

Hypotonie

erfolgreich

Vasopressoren

behandelt

(z.B.

Dopamin

Patienten

dekompensierter Herzinsuffizienz und Adrenalin bei Patienten nach Herzoperation). Eine exzessive

Abnahme der Füllungsdrucke des Herzens kann die Wirkung von Simdax limitieren und kann mit

Infusionslösungen

behandelt

werden.

Hohe

Dosierungen

Mikrogramm/kg/min)

eine

Infusionsdauer über 24 Stunden erhöhen die Herzfrequenz und sind manchmal mit einer Verlängerung des

QTc-Intervalls verbunden. Im Falle einer Überdosierung von Simdax sollten eine kontinuierliche EKG-

Überwachung,

wiederholte

Messungen

Serumelektrolyte

eine

invasive

hämodynamische

Überwachung

durchgeführt

werden.

Eine

Überdosierung

Simdax

führt

erhöhten

Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten, was zu einer ausgeprägteren und verlängerten Wirkung

auf die Herzfrequenz führen kann, die eine entsprechende Verlängerung des Beobachtungzeitraums

erfordert.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

- 7 -

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Kardiostimulanzien (Calciumsensitiser), ATC-Code: C01CX08.

Pharmakodynamische Effekte

Levosimendan erhöht die Calciumsensitivität der kontraktilen Proteine durch die Calcium-abhängige

Bindung an das kardiale Troponin C. Levosimendan erhöht die Kontraktionskraft, aber beeinträchtigt nicht

die ventrikuläre Entspannung. Zusätzlich öffnet Levosimendan ATP-sensitive Kaliumkanäle im glatten

Gefäßmuskel, was zu einer Reduktion des systemischen, des koronararteriellen und des systemischen

venösen Gefäßwiderstandes führt. Levosimendan ist in vitro ein selektiver Phosphodiesterase-III-Inhibitor.

Die klinische Relevanz dieser Wirkung ist bei therapeutischen Konzentrationen unklar. Bei Patienten mit

Herzinsuffizienz resultiert aus der positiv inotropen und vasodilatorischen Aktivität von Levosimendan

eine gesteigerte Kontraktionskraft und eine Reduktion von Vor- und Nachlast, ohne dass jedoch die

diastolische Funktion negativ beeinflusst wird. Levosimendan aktiviert ein „stunned“ Myokard bei

Patienten nach PTCA oder Thrombolyse.

Hämodynamische Studien bei Gesunden und bei Patienten mit stabiler und instabiler Herzinsuffizienz

zeigten

einen

dosisabhängigen

Effekt

Levosimendan

nach

intravenöser

Verabreichung

einer

Initialdosis (3 Mikrogramm/kg bis 24 Mikrogramm/kg) und kontinuierlicher Infusion (0,05 bis 0,2

Mikrogramm/kg pro Minute). Im Vergleich zu Plazebo steigerte Levosimendan die Auswurfleistung,

Schlagvolumen, Auswurffraktion und Herzfrequenz und reduzierte den systolischen Blutdruck, den

diastolischen Blutdruck, den pulmonalkapillären Verschlussdruck, den rechtsatrialen Druck und den

peripheren Gefäßwiderstand.

Die Simdax-Infusion erhöht den koronaren Blutfluss bei Patienten in der Rehabilitation nach Koronar-

Operationen und verbessert die myokardiale Durchblutung bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Diese

Vorteile

werden

ohne

signifikante

Erhöhung

myokardialen

Sauerstoffverbrauchs

erreicht.

Behandlung

einer

Simdax-Infusion

führt

einer

signifikanten

Abnahme

Endothelin-1-

Plasmaspiegels bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz. Die Katecholamin-Plasmaspiegel

werden unter Einhaltung der empfohlenen Infusionsraten nicht erhöht.

Klinische Studien bei akuter Herzinsuffizienz

Simdax wurde in klinischen Studien bei mehr als 2800 Patienten mit Herzinsuffizienz bewertet. Die

Wirksamkeit

Sicherheit

Simdax

wurde

Behandlung

ADHF

folgenden

randomisierten, doppelblinden, multinationalen klinischen Studien bestimmt:

REVIVE Programm

REVIVE I

In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Pilotstudie an 100 Patienten mit ADHF, wurde gegenüber der

plazebokontrollierten Gruppe ein günstiges Ansprechen der Patienten beobachtet, die zusätzlich zur

Standardtherapie

eine

24-stündige

Simdaxinfusion

erhielten.

Gemessen

wurde

dies

mittels

eines

zusammengesetzten klinischen Endpunktes.

REVIVE II

Eine doppelblinde, plazebokontrollierte Pivotalstudie an 600 Patienten, die eine 10-minütige Initialdosis

6-12

Mikrogramm/kg

gefolgt

einer

Protokoll

definierten

schrittweisen

Titration

Levosimendandosis zu 0,05 –0,2 Mikrogramm/kg/Minute für bis zu 24 Stunden erhielten, führte zu einer

Verbesserung

klinischen

Zustands

Patienten

ADHF,

welche

auch

nach

intravenöser

Diuretikatherapie weiterhin Dyspnoe aufwiesen.

Das klinische Programm REVIVE wurde zum Vergleich der Wirksamkeit von Levosimendan plus

Standardtherapie zu Plazebo plus Standardtherapie in der Behandlung der ADHF konzipiert.

Gemäß den Einschlusskriterien wurden Patienten mit ADHF, einer linksventrikulären Auswurffraktion von

weniger oder gleich 35% innerhalb der letzten 12 Monate und Dyspnoe in Ruhe aufgenommen. Alle

- 8 -

Basistherapien

Ausnahme

Verabreichung

intravenösem

Milrinon

waren

zugelassen.

Ausschlusskriterien umfassten schwere Verengungen des ventrikulären Auswurfsystems, kardialer Schock,

ein systolischer Blutdruck ≤ 90 mm Hg oder eine Herzfrequenz

120 Schläge pro Minute (über 5 Minuten

anhaltend) oder der Bedarf einer mechanischen Beatmung.

Die Ergebnisse des primären Endpunktes demonstrierten eine Verbesserung bei einem größeren Anteil der

Patienten und eine Verschlechterung bei einem geringeren Anteil der Patienten (p-Wert 0,015) gemessen

an dem zusammengesetzten klinischen Endpunkt, die eine anhaltende Verbesserung des klinischen

Zustandsbildes an den 3 Zeitpunkten: 6 Stunden, 24 Stunden und 5 Tage zeigte. B-Typ Natriuretische

Peptid-Werte waren gegenüber Plazebo und Standardtherapie nach 24 Stunden und 5 Tage hindurch

signifikant reduziert (p-Wert = 0,001).

Die Simdax-Gruppe hatte eine leicht erhöhte, allerdings nicht statistisch signifikante Todesrate im

Vergleich zur Kontrollgruppe nach 90 Tagen (15% versus 12%). Eine nachträgliche Analyse identifizierte

zu Beginn einen systolischen Blutdruck < 100 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck < 60 mmHg als

Faktoren für ein erhöhtes Mortalitätsrisiko.

SURVIVE

Eine

doppelt-blinde,

doppelt-dummy,

multizentrische

Studie

Parallelgruppendesign

verglich

Levosimendan mit Dobutamin und evaluierte die 180 Tage Mortalität bei 1327 Patienten mit ADHF,

welche

eine

zusätzliche

Therapie

nach

schlechtem

Ansprechen

intravenöse

Diuretika

oder

Vasodilatoren benötigten. Das Patientenkollektiv war im Allgemeinen ähnlich den Patienten der REVIVE

II-Studie, allerdings wurden Patienten ohne vorangegangene Herzinsuffizienz in der Anamnese (z.B. akuter

Myokardinfarkt) und Patienten, die mechanische Beatmung benötigten, eingeschlossen. Etwa 90% der

Patienten wurden aufgrund von Ruhedyspnoe in die Studie aufgenommen.

Die Ergebnisse von SURVIVE konnten keinen statistisch signifikanten Unterschied in der 180 Tage

Mortalität von Levosimendan gegenüber Dobutamin zeigen {Hazard Ratio = 0,91(95% CI [0,74, 1,13] p-

Wert 0,401)}, allerdings zeigte sich ein numerischer Vorteil in der Mortalität am Tag 5 (4% Levosimendan

versus 6% Dobutamin) für Levosimendan. Dieser Vorteil setzte sich über einen 31-tägigen Zeitraum fort

(12% Levosimendan versus 14% Dobutamin) und war am Markantesten bei denjenigen Patienten, die

Betablocker als Ausgangstherapie erhielten. In beiden Behandlungsgruppen zeigte sich eine höhere

Mortalitätsrate bei Patienten mit niedrigem Ausgangsblutdruck im Vergleich zu denjenigen mit höherem

Ausgangsblutdruck.

LIDO

Levosimendan zeigte einen dosisabhängigen Anstieg der Auswurfleistung und des Schlagvolumens und

eine dosisabhängige Verminderung des pulmonalkapillären Verschlussdruckes, des mittleren arteriellen

Drucks und des gesamten peripheren Widerstandes.

In einer doppelblinden multizentrischen Studie erhielten 203 Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz mit

niedrigem Cardiac Output (Auswurffraktion ≤ 0,35, Cardiac-Index < 2,5 l/min/m

, pulmonalkapillärer

Verschlussdruck (PCWP) > 15 mmHg) und Bedarf an inotroper Zusatzbehandlung Levosimendan

(Initialdosis 24 Mikrogramm/kg über 10 Minuten, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0,1-0,2

Mikrogramm/kg/min) oder Dobutamin (5-10 Mikrogramm/kg/min) über 24 Stunden. In 47% war eine

Ischämie die Ursache der Herzinsuffizienz und in 45% eine idiopathische dilatative Kardiomyopathie. 76%

der Patienten hatten eine Ruhe-Dyspnoe. Die Haupt-Ausschlusskriterien waren ein systolischer Blutdruck

unter 90 mmHg und eine Herzfrequenz über 120 Schläge pro Minute. Der primäre Endpunkt war eine

Erhöhung

Cardiac

Output

eine

gleichzeitige

Abnahme

pulmonalkapillären

Verschlussdrucks von ≥ 25% nach 24 Stunden. Dies wurde bei 28% der mit Levosimendan behandelten

Patienten erreicht, verglichen mit 15% nach einer Dobutamin-Behandlung (p = 0,025). Nach einer

Behandlung mit Levosimendan hatten 68% der Patienten mit Symptomatik eine Verbesserung ihrer

Dyspnoe-Scores,

verglichen

nach

einer

Dobutamin-Behandlung.

Verbesserung

Müdigkeits-Scores betrugen 63% und 47% nach einer Levosimendan- beziehungsweise einer Dobutamin-

Behandlung. Alles in allem betrug die Mortalität nach 31 Tagen bei den mit Levosimendan behandelten

Patienten 7,8% und 17% bei den mit Dobutamin behandelten Patienten.

- 9 -

RUSSLAN

einer

weiteren

doppelblinden

multizentrischen

Studie,

primär

durchgeführt

wurde,

Unbedenklichkeit zu evaluieren, wurden 504 Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz nach akutem

Myokardinfarkt und Bedarf an inotroper Behandlung mit Levosimendan oder Plazebo über 6 Stunden

behandelt. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Inzidenz von Hypotonie und Ischämie zwischen

den beiden Behandlungsgruppen.

In einer retrospektiven Auswertung der beiden Studien LIDO und RUSSLAN, wurde kein negativer Effekt

auf die Überlebensrate bis zu 6 Monate beobachtet.

Klinische Studien in der Herzchirurgie

Zwei der größten placebokontrollierten Studien werden unten dargestellt.

LEVO-CTS

In einer doppelblinden placebokontrollierten Studie mit 882 Patienten, die eine Herzoperation erhielten,

wurde Levosimendan (0,2 µg/kg/min für 60 min, gefolgt von 0,1 µg/kg/min für 23 h) bei Induktion der

Anästhesie bei Patienten mit einer präoperativen linksventrikulären Auswurffraktion von weniger oder

gleich

gestartet.

Studie

verfehlte

Erreichen

primären

Endpunkts.

primäre

Vierkomponentenendpunkt

(Tod

Nierenersatztherapie

perioperativer

Myokardinfarkt bis Tag 5 oder Anwendung eines mechanischen Herzunterstützungssystems bis Tag 5) trat

24,5

Levosimendangruppe

24,5

Placebogruppe

(angepasstes

Quotenverhältnis/Odds-Ratio (OR), 1,00; 99 % KI, 0,66 bis 1,54). Der primäre Zweikomponentenendpunkt

(Tod bis Tag 30 oder Anwendung eines mechanischen Herzunterstützungssystems bis Tag 5) trat bei 13,1

% der Levosimendangruppe und bei 11,4 % der Placebogruppe auf (angpasstes OR, 1,18; 96 % KI, 0,76

bis 1,82). Bis Tag 90 traten bei 4,7 % der Patienten in der Levosimendangruppe Todesfälle auf und bei 7,1

% in der Placebogruppe (unbereinigte Hazard Ratio, 0,64; 95 % KI, 0,37 bis 1,13)). Hypotonie wurde bei

36 % in der Levosimendangruppe und bei 33 %, in der Placebogruppe beobachtet. Vorhofflimmern wurde

bei 38 % in der Levosimendangruppe und bei 33 % in der Placebogruppe gesehen.

LICORN

Eine Investigator-initiierte, multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde klinische

Studie

schloss

erwachsene

Patienten

einer

LVEF

≤40

für

eine

Koronararterien-

Bypasstranplantation geplant war (mit oder ohne Klappenoperation), ein. Eine Levosimendan-Infusion

0,1 μg/kg/min wurde ohne Aufsättigungsdosis für 24 Stunden nach Induktion der Anästhesie verabreicht.

Der primäre Endpunkt war eine Mischung aus einer Katecholamininfusion, die über 48 Stunden anhielt,

der Bedarf einer mechanischen Kreislaufunterstützung in der postoperativen Phase oder der Bedarf einer

Nierenersatztherapie. Der primäre Endpunkt trat bei 52 % der Levosimendanpatienten und bei 61 % der

Placebopatienten auf (absolute Risikodifferenz, -7 %; 95 % KI, -17 % bis 3 %). Die geschätzte 10 %

Risikoredultion bezog sich hauptsächlich auf den Bedarf einer Katecholamininfusion bei 48 h. Die

Mortalitätzum Tag 80 betrug 8 % in der Levosimendangruppe und 10 % in der Placebogruppe. Hypotonie

wurde bei 57 % in der Levosimendangruppe und bei 48 % in der Placebogruppe gesehen. Vorhofflimmern

wurde bei 50 % in der Levosimendangruppe und bei 40 % in der Placebogruppe gesehen.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemein

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Levosimendan sind im Bereich therapeutischer Dosierungen

zwischen 0,05 und 0,2 Mikrogramm/kg/min linear.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Levosimendan (Vss) liegt bei ungefähr 0,2 l/kg. Levosimendan wird zu 97-

Plasmaproteine

gebunden,

hauptsächlich

Albumin.

durchschnittlichen

Proteinbindungswerte von OR-1855 und OR-1896 bei Patienten waren 39% und 42%.

- 10 -

Biotransformation

Levosimendan

wird

vollständig

metabolisiert

vernachlässigbare

Mengen

unveränderter

Ausgangssubstanz werden über Urin und Faezes ausgeschieden. Levosimendan wird in erster Linie über

die Konjugation zu zyklischem oder N-acetyliertem Cysteinylglycin und Cysteinkonjugaten metabolisiert.

Ungefähr 5 % der Dosis wird im Darm durch Reduktion zu Aminophenylpyridazinon (OR-1855)

metabolisiert, das nach Reabsorption durch N-Acetyl-Transferase zum aktiven Metaboliten OR-1896

metabolisiert wird. Das Acetylierungsniveau ist genetisch determiniert. Bei schnellen Acetylierern ist die

Konzentration des Metaboliten OR-1896 leicht höher als bei langsamen Acetylierern. Jedoch hat dies

keinen Einfluss auf die klinischen hämodynamischen Effekte bei den empfohlenen Dosierungen.

Die einzigen signifikant nachweisbaren Metaboliten nach Verabreichung von Levosimendan sind OR-1855

und OR-1896 bei systemischer Zirkulation. Diese Metaboliten erreichen in vivo ein Gleichgewicht als

Ergebnis von Acetylierungs- und Deacetylierungsschritten im Metabolismus, die von N-Acetyltransferase-

2, ein polymorphes Enzym, geleitet werden. Bei langsamen Acetylierern herrscht OR-1855 vor, bei

schnellen Acetylierern hingegen OR-1896. In Summe ist die Exposition an beiden Metaboliten ähnlich

zwischen

langsamen

schnellen

Acetylierern,

gibt

keinen

Unterschied

hinsichtlich

hämodynamischer Effekte zwischen den beiden Gruppen. Die verlängerten hämodynamischen Effekte

(diese können bis zu 7-9 Tage nach Beendigung der 24-Stunden-Simdax-Infusion andauern) sind auf diese

Metaboliten zurückzuführen.

In vitro Studien haben gezeigt, dass Levosimendan, OR-1855 und OR-1896 bei Konzentrationen, die bei

der angegebenen Dosis erreicht werden, keinen inhibitorischen Effekt auf CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19,

CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 haben. Zusätzlich behindert Levosimendan CYP1A1 nicht und weder

OR-1855 noch OR-1896 behindern CYP2C9. Die Ergebnisse von Arzneimittelwechselwirkungsstudien

beim

Menschen

Warfarin,

Felodipin

Itraconazol

bestätigten,

dass

Levosimendan

keine

inhibitorischen Effekte auf CYP3A4 oder CYP2C9 hat; auch der Metabolismus von Levosimendan wird

von CYP3A-Inhibitoren nicht beeinträchtigt.

Elimination

Die Clearance beträgt etwa 3,0 ml/min/kg und die Halbwertszeit etwa 1 Stunde. 54 % der Dosis wird über

den Urin und 44 % über die Faezes ausgeschieden. Mehr als 95 % der Dosis wird innerhalb einer Woche

ausgeschieden. Vernachlässigbare Mengen (< 0,05 % der Dosis) werden in nicht metabolisierter Form im

Urin ausgeschieden. Die zirkulierenden Metaboliten OR-1855 und OR-1896 werden langsam gebildet und

ausgeschieden. Die maximale Plasmakonzentration wird etwa 2 Tage nach Beendigung der Levosimendan-

Infusion erreicht. Die Halbwertszeiten der Metaboliten betragen ungefähr 75 bis 80 Stunden. Die aktiven

Metaboliten von Levosimendan, OR-1855 und OR-1896, sind einer Konjugation oder renalen Filtration

ausgesetzt und werden vorwiegend im Urin ausgeschieden.

Spezielle Patientengruppen

Kinder:

Levosimendan darf bei Kindern nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Begrenzte Daten zeigen, dass die pharmakokinetischen Eigenschaften von Levosimendan nach einer

Einzeldosis

Kindern

(Alter

Monate

Jahre)

ähnlich

Erwachsenen

sind.

pharmakokinetischen Eigenschaften des aktiven Metaboliten wurden bei Kindern nicht untersucht.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion: Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Levosimendan wurden

bei Patienten mit unterschiedlichem Grad der Nierenerkrankung untersucht, die keine Herzinsuffizienz

hatten. Die Exposition mit Levosimendan war bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenerkrankung und

bei Patienten mit Hämodialyse ähnlich, während die Exposition mit Levosimendan bei Patienten mit

schwerer Nierenerkrankung etwas niedriger sein kann.

Im Vergleich zu gesunden Probanden schien die ungebundene Fraktion von Levosimendan etwas erhöht

zu sein, und die AUCs der Metaboliten (OR-1855 und OR-1896) waren bei Patienten mit schwerer

Nierenerkrankung und bei Patienten mit Hämodialyse um bis zu 170% höher. Die Effekte von leichter und

mäßig

beeinträchtigter

Nierenfunktion

Pharmakokinetik

OR-1855

OR-1896

sind

voraussichtlich geringer als die bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung.

Ähnliche Produkte

Suchen Sie nach Benachrichtigungen zu diesem Produkt

Dokumentverlauf anzeigen

Teilen Sie diese Informationen