Sevorane Inhalationsanästhetikum

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Fachinformation Fachinformation (SPC)

24-10-2018

Wirkstoff:
sevofluranum
Verfügbar ab:
AbbVie AG
ATC-Code:
N01AB08
INN (Internationale Bezeichnung):
sevofluranum
Darreichungsform:
Inhalationsanästhetikum
Zusammensetzung:
sevofluranum 100 %.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Inhalationsanästhetikum
Zulassungsnummer:
53211
Berechtigungsdatum:
1995-10-17

Dokumente in anderen Sprachen

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation

Sevorane®

AbbVie AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Sevofluranum.

Hilfsstoffe: keine.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Sevorane ist eine klare, farblose Flüssigkeit und besteht aus reinem Sevofluran.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Sevorane ist indiziert zur Einleitung und Erhaltung einer Allgemeinanästhesie beim Erwachsenen

und beim Kind, bei stationären oder ambulanten chirurgischen Eingriffen.

Dosierung/Anwendung

Prämedikation

Die Prämedikation sollte patientenspezifisch und nach Ermessen des Anästhesisten gewählt werden.

Allgemeinanästhesie für chirurgische Eingriffe

Sevorane sollte mittels speziell für den Gebrauch mit Sevorane kalibriertem Verdampfer verabreicht

werden, so dass die Konzentration genau dosiert werden kann. Die MAC-Werte (Minimale

Alveoläre Konzentration, siehe auch unter «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus und

Pharmakodynamik», Tabelle) für Sevorane nehmen mit dem Alter und der beigefügten Menge an

Lachgas ab.

Einleitung

Die Dosierung sollte individuell bestimmt werden und entsprechend dem erwünschten Effekt je nach

Alter und Allgemeinzustand erfolgen. Vor der Inhalation von Sevorane kann ein Barbiturat mit

kurzer Wirkungsdauer oder ein anderes geeignetes intravenöses Mittel zur Anästhesieeinleitung

verabreicht werden. Eine Einleitung mit Sevorane kann sowohl in Sauerstoff als auch in einem

Sauerstoff/Lachgas-Gemisch erfolgen.

Erwachsene:

Beim Erwachsenen bewirkt eine inhalierte Konzentration von bis zu 5% meistens eine chirurgische

Anästhesie innerhalb von weniger als 2 Minuten.

Kinder:

Bei Kindern wird bei Inhalation von Konzentrationen bis zu 7% die chirurgische Anästhesie

innerhalb von weniger als 2 Minuten erreicht.

Alternativ können für die Anästhesie-Einleitung bei nicht prämedizierten Patienten Konzentrationen

bis zu 8% Sevofluran gebraucht werden.

Erhaltung

Eine für chirurgische Eingriffe geeignete Anästhesietiefe kann durch Konzentrationen von 0,5-3%

Sevorane aufrechterhalten werden, mit oder ohne gleichzeitigem Einsatz von Lachgas.

Ältere Patienten: Wie mit anderen Inhalationsanästhetika sind zur Aufrechterhaltung einer

chirurgischen Anästhesie in der Regel weniger hohe Konzentrationen erforderlich.

Ausleitung

Das Erwachen nach Sevorane-Anästhesie erfolgt normalerweise schnell. Deshalb benötigen die

Patienten unter Umständen frühzeitig schmerzlindernde Arzneimittel.

Kontraindikationen

Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Überempfindlichkeit gegenüber Sevofluran oder

anderen halogenierten Inhalationsanästhetika sollte Sevorane nicht verwendet werden (z.B. bei

Patienten, in deren Vorgeschichte es nach einer Anästhesie mit einer dieser Substanzen zu

Leberfunktionsstörungen, Ikterus, Fieber oder Leukozytose (Anstieg der weissen Blutkörperchen)

oder Eosinophilie unklarer Ursache gekommen ist).

Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter genetischer Veranlagung für maligne Hyperthermie darf

Sevorane nicht verwendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Sevorane sollte nur durch erfahrenes Personal, das zur Verabreichung von Substanzen zur

Allgemeinanästhesie ausgebildet ist, verabreicht werden. Apparative Einrichtungen zur

Aufrechterhaltung offener Atemwege, für die künstliche Beatmung und Sauerstoffanreicherung

sowie für die Reanimation sollen sofort verfügbar sein.

Die vom Verdampfer freigesetzte Sevofluran Konzentration muss genau bekannt sein.

Inhalationsanästhetika unterscheiden sich in ihren physikalischen Eigenschaften, weshalb nur

speziell für Sevorane kalibrierte Verdampfer verwendet werden dürfen. Die Anwendung von

Allgemeinanästhetika muss auf das individuelle Ansprechen des Patienten angepasst werden.

Sevofluran kann eine Atmungsdepression auslösen, was durch eine narkotische Vormedikation oder

anderen Agenzien, die eine Atemdepression auslösen können, verstärkt werden kann.

Eine Atemdepression wird mit zunehmender Anästhesietiefe verstärkt. Die Atmung sollte überwacht

und falls nötig, unterstützt werden.

Während der Aufrechterhaltung der Anästhesie verursacht eine Erhöhung der Sevofluran-

Konzentration eine dosisabhängige Blutdruckabnahme (Hypotonie). Dies kann durch eine

Verringerung der inhalierten Sevofluran-Konzentration korrigiert werden.

Die Aufrechterhaltung der hämodynamischen Stabilität ist wichtig, speziell bei Patienten mit

koronarer Herzkrankheit, um das Auftreten einer myokardialen Ischämie zu verhindern.

Sevofluran verlängert signifikant das QTc-Intervall. Bei der Anwendung von Sevofluran wurde

bisher nur sehr selten über Torsades de pointes berichtet, die in Einzelfällen auch tödlich verlaufen

können. Sevofluran sollte mit Vorsicht verwendet werden bei entsprechend prädisponierten

Patienten, z.B. solchen mit kongenitalem langem QTc-Syndrom oder bei gleichzeitiger Einnahme

von Arzneimitteln, die für eine Verlängerung des QTc-Intervalles bekannt sind.

In Einzelfällen traten bei pädiatrischen Patienten mit Morbus Pompe ventrikuläre Arrhythmien auf

mit zum Teil tödlichem Ausgang. Allgemeinanästhetika, einschliesslich Sevorane, können

Veränderungen des Blutdrucks und der Herzfrequenz bewirken, was das Potenzial für

Herzrhythmusstörungen bei Patienten mit sekundären Kardiomyopathien bei Morbus Pompe

Erkrankung erhöhen kann. Falls eine Verabreichung von Sevorane erforderlich ist, wird die

Konsultation eines Spezialisten in der Behandlung der Patienten mit Morbus Pompe empfohlen.

Allgemeinanästhetika, einschliesslich Sevofluran, sollten bei Patienten mit mitochondrialen

Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Die volle Erholung aus einer allgemeinen Anästhesie sollte sorgfältig überprüft werden, bevor ein

Patient entlassen wird.

Maligne Hyperthermie

Bei prädisponierten Patienten kann Sevofluran eine metabolische Hyperaktivität der

Skelettmuskulatur herbeiführen, die einen erhöhten Sauerstoffbedarf zur Folge hat und zum

klinischen Syndrom der malignen Hyperthermie führen kann. Das klinische Syndrom zeichnet sich

durch Hyperkapnie aus, und kann unter Umständen Muskelrigidität, Tachykardie, Tachypnoe,

Zyanose, Arrhythmie und/oder labilen Blutdruck umfassen. Einige dieser nichtspezifischen Zeichen

können ebenfalls bei leichter Anästhesie, akuter Hypoxie, Hyperkapnie und Hypovolämie auftreten.

In klinischen Studien wurde über einen Fall von maligner Hyperthermie berichtet. Weiterhin liegen

Post Marketing Berichte über maligne Hyperthermie vor, einige davon mit tödlichem Ausgang.

Die maligne Hyperthermie wird durch Absetzen des auslösenden Faktors (z.B. Sevofluran),

intravenöser Verabreichung von Natrium-Dantrolen (siehe Arzneimittelinformation von i.v.

Natrium–Dantrolen für zusätzliche Informationen zur Patientenbehandlung) und unterstützenden

Massnahmen behandelt. Dies beinhaltet Massnahmen zur Normalisierung der Körpertemperatur,

Atmungs- und Kreislauf-unterstützende Massnahmen und die Bekämpfung von Störungen im

Elektrolyt-Flüssigkeits- und Säure-Basen-Haushalt. Eine Niereninsuffizienz erscheint unter

Umständen später, weshalb der Harnfluss kontrolliert und wenn möglich aufrechterhalten werden

sollte.

Es liegen seltene Post Marketing Berichte vor über milde, moderate oder schwere postoperative

hepatische Funktionsstörungen oder Hepatitis, mit oder ohne Ikterus. Zudem liegen seltene Post

Marketing Berichte über Leberversagen und Lebernekrose unter Verwendung von starken, flüchtigen

Anästhetika einschliesslich Sevofluran vor.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bereits vorliegender Lebererkrankung oder bei Patienten, die

Arzneimittel einnehmen, welche bekanntermassen die Leberfunktion beeinträchtigen.

Berichten zufolge könnte eine frühere Exposition gegenüber halogenierten Kohlenwasserstoff-

Anästhetika zu vermehrten Leberschädigungen führen, vor allem dann, wenn diese innerhalb einem

Intervall von ≤3 Monaten bestand.

Aufgrund der geringen Zahl von niereninsuffizienten Patienten mit Kreatininausgangswerten von

maximal 130 µmol/l (1,5 mg/dl), denen Sevofluran in klinischen Studien verabreicht wurde, ist

dessen Sicherheit in dieser Patientengruppe nicht vollständig etabliert. Sevofluran sollte deshalb

Patienten mit einer Niereninsuffizienz nur mit Vorsicht verabreicht werden.

In Patienten mit einem erhöhten Risiko für einen erhöhten Intrakranialdruck (ICP) sollte Sevofluran

nur mit Vorsicht und zusammen mit Massnahmen, welche den ICP senken, wie Hyperventilation,

verabreicht werden.

Über seltene Fälle von Krampfanfällen im Zusammenhang mit der Anwendung von Sevofluran

wurde berichtet. Viele dieser Fälle traten bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 2

Monaten an auf, bei der Mehrheit davon ohne prädisponierende Risikofaktoren. Vorsicht ist deshalb

geboten bei der Anwendung von Sevofluran bei Patienten, die ein mögliches Risiko für

Krampfanfälle tragen und bei Kindern.

Die MAC (Minimale Alveoläre Konzentration) nehmen mit zunehmendem Alter ab. Die mittlere

Konzentration von Sevorane zum Erreichen der MAC ist bei einem 80-Jährigen deshalb ungefähr um

50% niedriger als bei einem 20-Jährigen.

Perioperative Hyperkalämie

Die Anwendung von Inhalationsanästhetika wurde mit seltenen Erhöhungen der Serum Kalium

Werte in Zusammenhang gebracht, die bei pädiatrischen Patienten zu Herzrhythmusstörungen und

Tod in der postoperativen Phase führten. Patienten mit latenter als auch mit manifester

neuromuskulärer Erkrankung, insbesondere einer Duchenne Muskeldystrophie, scheinen am meisten

gefährdet zu sein. In den meisten Fällen wurde zusätzlich Succinylcholin verabreicht. Die Patienten

erfuhren ausserdem signifikante Erhöhungen der Kreatinkinase Werte und in einigen Fällen

Urinänderungen, die mit einer Myoglobinurie im Einklang stehen. Trotz der Ähnlichkeit mit

maligner Hyperthermie, zeigte keiner der Patienten Anzeichen oder Symptome von Muskelrigidität

oder hypermetabolischem Zustand. Frühzeitige und wirkungsvolle Massnahmen sollten ergriffen

werden, um die Hyperkaliämie und resistente Arrhythmien zu behandeln, ebenso wird eine

anschliessende Abklärung des Vorliegens einer latenten neuromuskulären Krankheit empfohlen.

Pädiatrische Neurotoxizität

In veröffentlichten tierexperimentellen Studien führt die mehr als dreistündige Verabreichung von

Anästhetika und Sedativa, die die NMDA-Rezeptoren blockieren und/oder die Aktivität von GABA

verstärken, nachweislich zu einer gesteigerten neuronalen Apoptose im sich entwickelnden Gehirn

und zu kognitiven Langzeitdefiziten. Die klinische Bedeutung dieses Befunds ist unklar. Gestützt auf

artenübergreifende Vergleiche geht man allerdings davon aus, dass das vulnerable Zeitfenster für

diese Veränderungen mit Expositionen im dritten Trimenon und über die ersten Lebensmonate

hinweg korreliert, sich jedoch beim Menschen auch etwa bis zur Vollendung des dritten

Lebensjahres erstrecken kann (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen», «Schwangerschaft/Stillzeit»

und «Präklinische Daten»).

Compound A

Sevofluran führt nach Kontakt mit CO2-Absorbern im Anästhesiesystem zur Bildung eines

Degradationsproduktes (Compound A). Compound A kann potentiell nierenschädigend sein.

Folgende Faktoren können zu einer Erhöhung der Konzentration von Compound A führen:

·Anästhesietechniken mit geschlossenen Kreisläufen und niedrigem Frischgas-Fluss

·Gebrauch höherer Anästhesie-Konzentrationen

·höhere Absorbertemperaturen

·Gebrauch von Baralyme® gegenüber Sodalime® als CO2-Absorber

·Dehydratation des Absorbers bei Baralyme®

Die kritische Konzentration, ab welcher toxische Wirkungen beim Menschen erwartet werden

müssen, ist nicht bekannt. Vorsichtshalber sollten deshalb hohe Compound A-Konzentrationen

vermieden werden. Sevofluran darf nicht mit geschlossenen Systemen mit einem Frischgasfluss von

unter 1 Liter/Min. verabreicht werden. Mit niedrigem Frischgasfluss (1-2 Liter/Min.) soll die

Exposition von Sevofluran in der Regel 2 MAC-Stunden nicht übersteigen. Bei Patienten mit

vorbestehender Niereninsuffizienz soll Sevofluran mit Vorsicht verwendet werden (Frischgasfluss

über 2 Liter/Min.).

Austausch von trockenen CO2-Absorbern

Eine Austrocknung des CO2-Absorptionsmittels führt zu einer Verstärkung der exothermen

Reaktion, die zwischen Sevofluran und dem CO2-Absorptionsmittel abläuft. Dies kann zum Beispiel

eintreten, wenn während längerer Zeit trockenes Gas durch den CO2-Absorber hindurchgeleitet wird.

In seltenen Fällen wurde bei der Anwendung von Sevofluran in Verbindung mit ausgetrocknetem

CO2-Absorptionsmittel (besonders bei Kaliumhydroxid-haltigen wie z. Bsp. Baralyme®) über

extreme Hitzeentwicklung, Rauchentwicklung und/oder Spontanentzündung in der

Anästhesieapparatur berichtet. Ein ungewöhnlich verzögerter Anstieg oder unerwarteter Abfall der

eingeleiteten Sevofluran-Konzentration im Vergleich zur Verdampfer-Einstellung kann im

Zusammenhang mit einer übermässigen Erwärmung des CO2-Absorbers stehen.

Eine Austrocknung des CO2-Absorptionsmittels kann zu einer exothermen Reaktion, zu vermehrtem

Sevofluran Abbau und der Bildung von Abbauprodukten führen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dies kann zum Beispiel eintreten, wenn während längerer Zeit trockenes Gas durch den CO2-

Absorber fliesst. Sevofluran Abbauprodukte (Methanol, Formaldehyd, Kohlenmonoxid und

Compound A, B, C und D) wurden im respiratorischen Kreislauf eines experimentellen

Anästhesiegerätes beobachtet, bei dem ausgetrocknete CO2-Absorber und eine maximale Sevofluran

Konzentrationen (8%) für längere Zeit (≥2 Stunden) angewendet wurden. Die beobachteten

Formaldehyd-Konzentrationen im anästhetischen, respiratorischen Kreislauf (unter der Verwendung

von Natriumhydroxid enthaltenden Absorbern) waren vergleichbar mit Konzentrationen, welche

bekanntermassen milde respiratorische Irritationen verursachen. Die klinische Relevanz der in

diesem extremen, experimentellen Model beobachteten Abbauprodukte ist nicht bekannt.

Wenn vermutet wird, dass das CO2-Absorptionsmittel ausgetrocknet ist, muss es ersetzt werden,

bevor Sevofluran angewendet wird.

Der Farbindikator der meisten CO2-Absorber muss sich nicht notwendigerweise infolge einer

Austrocknung verändern. Das Ausbleiben einer signifikanten Farbveränderung darf deshalb nicht als

Gewährleistung einer ausreichenden Hydratation des CO2-Absorptionsmittels angesehen werden.

CO2-Absorber sollten, unabhängig vom Zustand des Farbindikators, regelmässig ausgetauscht

werden.

Sevofluran kann unter bestimmten Umständen durch Lewis-Säuren aus Oxiden von Metallen wie

Eisen und Aluminium zu Hexafluoroisopropanol, Formaldehyd, Fluorwasserstoff und anderen

Produkten abgebaut werden. Dieser mögliche Abbau von Sevofluran wird durch das in Sevorane

enthaltene, als Inhibitor wirkende Wasser minimiert. Sevorane soll nur mit einem für Sevofluran

kalibrierten und kompatiblen Verdampfer angewendet werden.

Interaktionen

Während einer Sevofluran Narkose sollten Beta-sympathomimetische Agenzien wie Isoprenalin und

Alpha- und Beta-sympathomimetische Agenzien wie Adrenalin und Noradrenalin mit Vorsicht

verwendet werden, wegen des potentiellen Risikos einer ventrikulären Arrhythmie.

Nicht-selektive MAO-Inhibitoren

Es besteht das Risiko eines Auftretens einer Krise während der Operation. Im Allgemeinen wird

empfohlen, die Behandlung zwei Wochen vor der Operation zu stoppen.

Sevofluran kann bei Patienten, welche mit Kalzium Antagonisten, im Speziellen mit Dihydropyridin

Derivaten, behandelt werden, zu einer ausgeprägten Hypotonie führen.

Bei einer gleichzeitigen Behandlung von Kalzium Antagonisten mit Inhalationsanästhetika ist

Vorsicht geboten, wegen des Risikos eines additiv negativen inotropen Effekts.

Die gleichzeitige Verabreichung von Succinylcholin mit Inhalationsanästhetika wurde mit seltenen

Erhöhungen der Serumkalium Spiegel assoziiert, was zu Herzrhythmusstörungen und zum Tod bei

pädiatrischen Patienten während der postoperativen Periode führte.

Barbiturate

Sevorane kann zusammen mit Barbituraten, wie bei der Anästhesie-Einleitung gebräuchlich,

verabreicht werden.

Benzodiazepine und Opioide

Benzodiazepine und Opioide bewirken eine Verringerung der MAC von Sevorane. Sevorane kann

zusammen mit den in der Chirurgie gebräuchlichen Benzodiazepinen und Opioiden verabreicht

werden.

Induktoren von CYP2E1

Arzneimittel und Substanzen, die die Aktivität von Cytochrome P450 Isoenzym CYP2E1 erhöhen,

wie Isoniazid oder Alkohol, können den Metabolismus von Sevofluran verstärken und zu einer

signifikanten Erhöhung der Plasma-Fluorid-Konzentration führen.

Lachgas

Die MAC von Sevorane wird durch eine Kombination mit Lachgas vermindert. Die MAC wird

dadurch beim Erwachsenen um rund 50%, beim Kind um rund 25% herabgesetzt (siehe auch unter

«Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik», Tabelle).

Muskelrelaxanzien

Sevorane beeinflusst sowohl die Intensität wie die Dauer der neuromuskulären Blockade durch

nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien wie Pancuronium, Vecuronium oder Atracurium. Die

Anpassung der Dosierung dieser Muskelrelaxanzien bei gleichzeitiger Verabreichung unter Sevorane

ist derjenigen unter Isofluran vergleichbar. Der Effekt von Sevorane und die Dauer der

depolarisierenden neuromuskulären Blockade mit Succinylcholin wurden nicht untersucht.

Beim Fehlen von spezifischen Richtlinien beachte man: (1) bei endotrachealer Intubierung ist die

Dosis nichtpolarisierender Muskelrelaxanzien nicht herabzusetzen; (2) während der

Aufrechterhaltung der Anästhesie ist die Dosis nichtdepolarisierender Muskelrelaxanzien im

Vergleich zu derjenigen während einer Lachgas/Opioid-Anästhesie wahrscheinlich zu reduzieren.

Die Verabreichung zusätzlicher Dosen des Muskelrelaxans wird durch die Reaktion auf die

Nervenstimulierung bestimmt.

Die einzige Abbaureaktion von Sevorane unter klinischen Bedingungen erfolgt durch direkten

Kontakt mit CO2-Absorbern (Natronkalk und Baralyme®).

Diese Interaktion mit CO2-Absorbern ist nicht auf Sevorane beschränkt. Eine Anpassung der Dosis

oder eine Modifikation des klinischen Verfahrens ist nicht notwendig (siehe unter Rubrik

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Tierexperimentelle Studien mit Dosen bis zu 1 MAC haben keine Anzeichen einer verringerten

Fruchtbarkeit oder von Schäden für die Foeten durch Sevorane ergeben. Man verfügt über keine

kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen, weshalb Sevorane in der Schwangerschaft nicht

verabreicht werden darf, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Publizierte tierexperimentelle

Studien mit Anästhetika/sedierenden Medikamenten berichten von unerwünschten Wirkungen auf

die Gehirnentwicklung im frühen Stadium (siehe unter Rubrik «Präklinische Daten»). Eine klinische

Studie zeigt die Sicherheit von Sevorane für Mutter und Kind beim Einsatz als Anästhetikum bei

Kaiserschnitt. Zur vaginalen Entbindung und bei Wehen liegen keine Daten vor.

Wie andere Inhalationsanästhetika, hat Sevofluran Uterus- relaxierende Wirkungen, was das

potentielle Risiko für Uterusblutungen erhöht. Vorsicht ist deshalb geboten bei der Anwendung von

Sevofluran während der Anästhesie in der Geburtshilfe.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Sevofluran oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Wegen

fehlender dokumentierter Erfahrung, sollen Frauen nach der Verabreichung von Sevofluran während

48 Stunden nicht stillen und die Milch dieser Periode verwerfen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Obschon das Wiedererlangen des Bewusstseins nach einer Sevofluran-Verabreichung in der Regel

innerhalb weniger Minuten eintritt, ist für 24 Stunden nach der Allgemein-Anästhesie die Fähigkeit

zur Ausübung von Tätigkeiten eingeschränkt, welche die volle geistige Aufmerksamkeit erfordern,

wie das Lenken eines Fahrzeuges oder die Bedienung gefährlicher Maschinen und Geräte.

Unerwünschte Wirkungen

Sevorane kann eine dosisabhängige kardiopulmonale Depression bewirken. Übelkeit, Erbrechen, und

Delirium sind wie für andere Inhalationsanästhetika in der postoperativen Periode beobachtet

worden. Es handelt sich dabei um bekannte Folgen des chirurgischen Eingriffes und der

Allgemeinanästhesie, welche möglicherweise auf das Inhalationsanästhetikum oder auf während

oder nach der Operation verabreichte Mittel sowie auf patientenspezifische Reaktionen auf den

chirurgischen Eingriff zurückgeführt werden können.

In den kontrollierten klinischen Studien waren die unerwünschten Wirkungen, welche mit der

Verabreichung von Sevorane in Zusammenhang gebracht worden sind, wie unten erwähnt. Die

unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die

Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich

(≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Fluorose; die maximalen Konzentrationen an anorganischem Fluorid werden meistens

innerhalb von 2 Stunden nach Ende der Anästhesie mit Sevorane erreicht und fallen innerhalb von 48

Stunden auf die Ausgangswerte vor der Operation zurück. In klinischen Prüfungen waren erhöhte

Fluoridspiegel nicht mit einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion verbunden.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Agitation (bei Kindern sehr häufig: 25%).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schläfrigkeit (10%).

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Benommenheit.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Bradykardie (bei älteren Patienten sehr häufig: 12%), Tachykardie, AV-Block III.

Grades

Selten: Herzrhythmusstörungen bei Kindern (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypotonie (13%, bei älteren Patienten: 27%).

Gelegentlich: Hypertonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: vermehrter Husten (11%, bei Kindern: 19%).

Gelegentlich: Atemstörungen, Laryngismus.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (29%, bei älteren Patienten: 17%, bei Kindern 14%), Erbrechen (15%, bei

Kindern 27%).

Gelegentlich: gesteigerte Speichelabsonderung.

Allgemeine Erkrankungen und Bescchwerden am Verabreichungsort

Häufig: Hypothermie.

Gelegentlich: Fieber, Schüttelfrost.

Untersuchungen

Häufig: erhöhter Blutzucker, erhöhte Leukozytenzahl.

Gelegentlich: Veränderungen der Leberfunktionstests

Spontanmeldungen

Erkrankungen des Immunsystems

Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion bis hin zum Schock.

Im Zusammenhang mit berufsbedingter Langzeit-Exposition mit Inhalationsanästhetika,

einschliesslich Sevofluran, gibt es seltene Berichte über Hypersensitivität (einschliesslich

Kontaktdermatitis, Rash, Atemnot, Keuchen, Brustschmerzen, Schwellungen im Gesicht oder

anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion bis hin zum Schock). Solche Reaktionen wurden auch

durch klinische Tests bestätigt (z.B. Methacholintest).

Erkrankungen des Nervensystems

Krämpfe (Episoden in der Art von epileptischen Anfällen, v.a. bei Kindern und Jugendlichen, siehe

Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Dystonie.

Herzerkrankungen

Häufig: Verlängerung des QTc-Intervalles.

Sehr selten: Torsades de pointes, die in Einzelfällen auch tödlich verlaufen können. (siehe Rubrik

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Einzelfälle von potentiell tödlichen ventrikulären Arrhythmien bei pädiatrischen Patienten mit

Morbus Pompe wurden berichtet. (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Bronchospasmus.

Leber- und Gallenerkrankungen

Seltene Berichte über milde, moderate oder schwere postoperative hepatische Funktionsstörungen

oder Hepatitis, mit oder ohne Ikterus, sind vorhanden. Zudem liegen seltene Post Marketing Berichte

über Leberversagen und Lebernekrose unter Verwendung von starken, flüchtigen Anästhetika,

einschliesslich Sevofluran, vor.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Maligne Hyperthermie, die in Einzelfällen auch tödlich verlaufen kann (siehe Rubriken

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»/«Kontraindikationen»).

Überdosierung

Bei Anzeichen einer Überdosierung sind folgende Massnahmen zu ergreifen: Absetzen von

Sevorane, Atemwege offen halten, assistierte oder kontrollierte Ventilation mit Sauerstoff einleiten

und die kardiovaskuläre Funktion aufrechterhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N01AB08

Physikalische und chemische Eigenschaften

Sevofluran ist eine klare, farblose Flüssigkeit. Der Gehalt von mindestens 300 ppm Wasser dient

zum Schutz gegen umfeldbedingte Lewis-Säuren. Es enthält keine Zusätze oder chemische

Stabilisatoren. Es hat einen milden, ätherartigen Geruch. Es ist mischbar mit Ethanol, Äther,

Chloroform und Petroleumbenzin und ist sehr schwer löslich in Wasser.

Der chemische Abbau von inhalativen Anästhetika kann durch den Kontakt mit CO2-Absorbern in

Anästhesiegeräten auftreten. Wenn die Anwendung gemäss Anweisung mit frischen Absorbern

erfolgt, ist der Sevofluran Abbau minimal und die Abbauprodukte sind nicht detektierbar und nicht

toxisch. Der Sevofluran Abbau und die anschliessende Bildung von Abbauprodukten werden durch

Erhöhung der Absorber-Temperatur, ausgetrocknete CO2-Absorber (besonders solche, die

Kaliumhydroxid enthalten, wie z.B. Baralyme®), erhöhte Sevofluran Konzentration und erhöhtem

Frischgas Zufluss gefördert. Der alkalische Abbau von Sevofluran kann über zwei Wege erfolgen.

Ersterer ist das Ergebnis der Abspaltung von Fluorwasserstoff unter Bildung von

Pentafluoroisopropenyl-fluoromethylether (PIFE, Compound A). Der andere Abbauweg erfolgt nur

bei Vorhandensein von ausgetrockneten CO2-Absorbern und führt zur Dissoziation von Sevofluran

zu Hexafluoroisopropanol (HFIP) und Formaldehyd. HFIP ist inaktiv, nicht genotoxisch und wird

schnell glucuronidiert und ausgeschieden. Die Toxizität von HFIP ist mit derjenigen von Sevofluran

vergleichbar. Formaldehyd ist während des normalen metabolischen Prozesses vorhanden. Durch

Kontakt mit einem sehr ausgetrockneten CO2-Absorber kann Formaldehyd weiter in Methanol und

Formiat abgebaut werden. Formiat kann unter erhöhter Temperatur zur Bildung von Kohlenmonoxid

beitragen. Durch die Reaktion von Methanol und Compound A kann das Methoxy-Additionsprodukt

Compound B gebildet werden. Compound B kann durch weitere Fluorwasserstoff-Abspaltungen in

Compound C, D und E umgewandelt werden. Mit sehr ausgetrockneten CO2-Absorbern, vor allem

denjenigen, die Kaliumhydroxid enthalten (z.B. Baralyme®), können sich Formaldehyd, Methanol,

Kohlenmonoxid, Compound A und eventuell seine Abbauprodukte Compound B, C und D bilden.

Wichtige Daten sind:

Siedepunkt bei 760 mmHg

58,6 °C

Spezifisches Gewicht (20 °C)

1,520-1,525

Dampfdruck (berechnet) in mmHg**

157 mmHg bei 20 °C

197 mmHg bei 25 °C

317 mmHg bei 36 °C

** Gleichung für die Berechnung des Dampfdrucks (mmHg):

log10 Pvap = A + B/T

dabei bedeutet:

A = 8,086

B = -1726,68

T = °C + 273,16 (Kelvin)

Verteilungskoeffizienten bei 37 °C:

Blut/Gas

0,63-0,69

Wasser/Gas

0,36

Olivenöl/Gas 47,2-53,9

Hirn/Gas

1,15

Mittlere Substanz/Gas-Verteilungskoeffizienten bei 25 °C für in der Medizin gebräuchliche

Polymere:

Leitender Gummi

14,0

Butyl-Kautschuk

Polyvinylchlorid

17,4

Polyethylen

Sevofluran ist volatil, aber nicht brennbar und nicht explosiv, gemäss den Definitionen der

Internationalen Elektrotechnischen Kommission (IEC) 601-2-13.

Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik

Sevorane ist ein schnell wirkendes Anästhetikum. Der durch Inhalation eingeleitete

Bewusstseinsverlust tritt sanft und schnell ein; nach dem Absetzen kehrt das Bewusstsein rasch

zurück. Dies bedeutet eine bessere Steuerbarkeit der Anästhesie und eine höhere Patientensicherheit.

Die Einleitung erfolgt mit geringer Reizung und wenig Anzeichen einer Irritation der oberen

Atemwege sowie ohne Anzeichen einer übermässigen Tracheobronchialsekretion oder einer

Stimulierung des Zentralnervensystems.

Wie andere potente Inhalationsanästhetika führt Sevorane zu einer dosisabhängigen Atemdepression

und Blutdrucksenkung.

Der durch Adrenalin induzierte arrhythmogene Schwellenwert von Sevorane ist mit demjenigen von

Isofluran vergleichbar. Beim Hund mit künstlich erzeugten Koronarstenosen wurde die kollaterale

Myokarddurchblutung durch Sevorane nicht verringert. Die Inzidenz von myokardialer Ischämie und

Myokardinfarkt bei Myokardischämie-Risikopatienten ist für Sevorane und Isofluran vergleichbar.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die lokale (d.h. die hepatische, renale, zerebrale)

Durchblutung unter Sevorane aufrechterhalten bleibt. Veränderungen im zentralen Nervensystem

von Patienten - intrakranialer Druck, zerebraler Blutfluss und Geschwindigkeit, zerebraler

Sauerstoffumsatz und zerebraler Perfusionsdruck - waren für Sevofluran und Isofluran vergleichbar.

Sevofluran hat minimale Auswirkungen auf den Intrakranialdruck und die Reaktionsfähigkeit auf

CO2 bleibt erhalten.

Pädiatrische Studiendaten

Bei manchen mit Kindern durchgeführten publizierten Studien wurden nach wiederholter oder langer

Anästhetika-Exposition im frühen Stadium kognitive Defizite beobachtet. Diese Studien haben

wesentliche Einschränkungen und daher ist nicht klar, ob die beobachteten Auswirkungen durch die

Anwendung von Anästhetika/sedierenden Medikamenten auftraten, oder ob sie anderen Ursachen

wie Operationen oder der eigentlichen Krankheit zuzuschreiben sind. Ausserdem konnten erst

kürzlich publizierte Registerstudien diese Beobachtungen nicht bestätigen.

Publizierte tierexperimentelle Studien mit Anästhetika/ sedierenden Medikamenten berichteten von

unerwünschten Wirkungen auf die Gehirnentwicklung im frühen Stadium (siehe unter Rubrik

«Präklinische Daten»).

Sevorane beeinflusst in normalen klinischen Konzentrationen die Konzentrationsfähigkeit der Niere,

auch nach längeren Anästhesien bis zu 9 Stunden, nicht.

Die nachfolgende Tabelle gibt die den verschiedenen Altersgruppen entsprechende MAC (Minimale

Alveoläre Konzentration) an:

Einfluss des Alters auf die MAC von Sevorane

Alter der Patienten

(Jahre)

Sevorane

in Sauerstoff

Sevorane

in 65% N2O/35%O2

0–1 Monat *

3,3%

1-<6 Monate

3,0%

6 Monate-<3 Jahre 2,8%

2,0%**

3-<5

2,5%

nicht bestimmt

5-12

2,4%

nicht bestimmt

2,5%

1,4%

2,2%

1,2%

2,05%

1,1%

1,8%

0,98%

1,6%

0,87%

1,4%

0,70%

* Neugeborene mit regulärer Schwangerschaftsdauer. MAC-Werte bei Frühgeborenen wurden nicht

bestimmt.

** Bei 1-<3 Jahre alten pädiatrischen Patienten wurde 60% N2O/40% O2 verwendet.

Wie mit anderen halogenierten Substanzen nimmt die MAC mit dem Alter und mit der Zugabe von

Lachgas ab.

Pharmakokinetik

Absorption

Als Konsequenz der geringen Löslichkeit von Sevorane im Blut steigen die alveolären

Konzentrationen während der Einleitung rasch an und nehmen bei der Ausleitung rasch ab. Die

inhalierten und die alveolären («End-Tidal»)-Konzentrationen (F1 und Fa) wurden gemessen, und

der ermittelte Fa/F1-Wert (Wash-in-Wert) nach 30 Minuten betrug für Sevorane 0,85.

Distribution

Die Verteilung von Sevorane in die Körpergewebe hängt von deren Durchblutung und den

entsprechenden Verteilungskoeffizienten ab.

Der Effekt von Sevofluran auf die Verdrängung von Arzneimitteln von den Serum- und

Gewebeproteinen wurde nicht untersucht.

Metabolismus

Aufgrund der schnellen pulmonalen Elimination von Sevorane bleibt für die Metabolisierung nur

eine geringe Menge an Anästhetikum zur Verfügung. Beim Menschen werden weniger als 5% des

absorbierten Sevofluran metabolisiert. Sevorane wird durch Cytochrom P450 (hauptsächlich

Isoenzym CYP2E1), unter Freisetzung von anorganischem Fluorid und CO2 (oder einem Fragment

mit einem Kohlenstoffatom), zu Hexafluoroisopropanol (HFIP) defluoriert. Die Fluorid-

Konzentration wird durch die Anästhesiedauer, die verwendete Sevoflurankonzentration und die

Zusammensetzung des Narkosegasgemisches beeinflusst (siehe auch «Interaktionen» «Induktoren

von CYP2E1»). Einmal gebildetes HFIP wird rasch mit Glukuronsäure konjugiert und eliminiert. Es

sind keine anderen Abbauwege von Sevorane bekannt. Es ist das einzige fluorhaltige Anästhetikum,

welches nicht zur Trifluoroacetylsäure (potentiell lebertoxisch) metabolisiert wird.

Barbiturate induzieren die Defluorierung von Sevorane nicht.

Rund 7% der Erwachsenen, bei denen das anorganische Fluorid im klinischen Programm von Abbott

bestimmt wurde, wiesen Konzentrationen über 50 µM (ungefährer Schwellenwert Nierentoxizität bei

Ratten) auf. In keinem dieser Fälle wurde aber eine darauf zurückzuführende klinisch signifikante

Beeinflussung der Nierenfunktion beobachtet.

Elimination

Der grösste Teil der verabreichten Dosis wird mit einer kurzen initialen Halbwertszeit von 3,7

Minuten durch die Lungen eliminiert. Die Halbwertszeit der Elimination der terminalen Phase

beträgt 48,6-50,4 Minuten. Das aufgenommene Sevorane wird grösstenteils rasch in unveränderter

Form durch die Lunge ausgeatmet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Da Sevofluran hauptsächlich über die Lungen eliminiert und nur wenig metabolisiert wird (<5%),

kann davon ausgegangen werden, dass Faktoren, welche die Metabolisierung beeinflussen, wie eine

eingeschränkte Leberfunktion oder Nierenfunktion (vgl. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»), die Kinetik von Sevofluran bei Patienten nicht beeinflussen.

Die Dosierung für die verschiedenen Altersgrenzen ist durch die verschiedenen MAC-Werte für jede

Gruppe definiert (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus und

Pharmakodynamik»).

Präklinische Daten

Akute und subchronische Toxizität

Präklinische Daten zur akuten und subchronischen Toxizität von Sevofluran zeigen, dass es

konzentrationsabhängig eine Depression der Atmung und des Kreislaufsystems auslöst. Eine

spezielle Organtoxizität entwickelte Sevofluran hierbei nicht. Beim Affen wurde bei wiederholter

Anwendung ein leichter, reversibler Anstieg der Leberenzyme beobachtet. Hinweisen auf

Nephrotoxizität von Abbauprodukten von Sevofluran wurde in speziellen Studien in der Ratte

nachgegangen. Dort lag der Schwellenwert von Compound A (PIFE) für reversible Änderungen von

Parametern der Nierenfunktion (Blutharnstoff, Kreatinin, Glukose) bei 114 ppm. Alle

histomorphologischen Veränderungen waren reversibel. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die

Aufnahme von inhalierten Stoffen im Nager höher ist als im Menschen. Es werden dort höhere

Spiegel von Sevofluran und insbesondere seines Abbauproduktes erwartet, da auch die Aktivität der

beta-Lyase, einem Schlüsselenzym bei der Nierentoxizität von Haloalkenen im Nager zehnmal höher

ist als im Menschen.

Mutagenität/Kanzerogenität

Umfangreiche in vitro- und in vivo-Untersuchungen mit Sevofluran zur Mutagenität verliefen

negativ.

Studien zur Kanzerogenität liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität

Studien zur Fertilität an Ratten ergaben Hinweise auf eine verminderte Trächtigkeits- und

Implantationsrate nach wiederholter Gabe anästhetischer Dosen. In Entwicklungstoxizitätsstudien an

Ratten und Kaninchen zeigten sich keine teratogenen Effekte. Ratten, die während der Perinatalphase

behandelt worden sind, zeigten bei subanästhetischen Konzentrationen eine Verlängerung der

Tragzeit.

Publizierte Studien in trächtigen und jungen Tieren deuten darauf hin, dass die längere

Anwendungszeit (Anwendungen über 3 Stunden) von Anästhetika und sedierenden Medikamenten,

welche die NMDA Rezeptoren blockieren und/oder die GABA Aktivität während der Periode des

starken Gehirnwachstums oder der Synaptogenese potenzieren, zu Zellverlust im neuronalen und

oligodendrozytischen Gewebe im sich entwickelnden Gehirn und auch zu Veränderungen in der

synaptischen Morphologie und der Neurogenese führen kann. Diese Studien beinhalteten

Anästhetika verschiedener Wirkstoffgruppen. Die klinische Signifikanz dieser präklinischen

Beobachtungen muss noch bestimmt werden (siehe unter Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Studien in juvenilen Tieren lassen vermuten, dass Neuroapoptose mit langfristigen kognitiven

Defiziten korreliert.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Kontakt mit CO2-Absorbern (Natronkalk und Baralyme®, siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Haltbarkeit

Sevorane darf nur bis zum mit «EXP» angegebenen Verfalldatum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Das Präparat muss bei Raumtemperatur (15-25 °C)

gelagert werden.

Hinweise für die Handhabung

Sevorane soll nur mit einem für Sevofluran kalibrierten und kompatiblen Verdampfer angewendet

werden.

Zulassungsnummer

53211 (Swissmedic).

Packungen

Flasche mit Quik-Fil: 250 ml (B)

Zulassungsinhaberin

AbbVie AG, 6341 Baar.

Stand der Information

Juni 2018.

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