Selipran 40 mg Tabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-03-2020

Fachinformation Fachinformation (SPC)

24-10-2018

Wirkstoff:
pravastatinum natricum
Verfügbar ab:
Bristol-Myers Squibb SA
ATC-Code:
C10AA03
INN (Internationale Bezeichnung):
pravastatinum natricum
Darreichungsform:
Tabletten
Zusammensetzung:
pravastatinum natricum 40 mg, excipiens pro compresso.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Reduktion des Serumcholesterinspiegels
Zulassungsnummer:
50538
Berechtigungsdatum:
1970-01-01

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

01-03-2020

Fachinformation Fachinformation - Französisch

01-03-2020

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-03-2020

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden, und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte

ihnen das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Selipran®

Bristol-Myers Squibb SA

Was ist Selipran und wann wird es angewendet?

Selipran mit dem Wirkstoff Pravastatin ist ein Arzneimittel, welches zur Klasse der Statine (auch

HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren genannt) gehört.

Selipran wird angewendet:

·bei Erwachsenen

·zur Behandlung erhöhter Blutfettwerte (Cholesterin, Triglyzeride), von Apolipoprotein B und deren

Risiken auf das Herz-Kreislauf-System.

·zur Verminderung des Risikos gefährlicher Herz-Kreislaufereignisse, eines Hirnschlages und der

Notwendigkeit einer Hospitalisierung bei Patienten mit durchschnittlichen Serumcholesterinwerten

nach durchgemachtem Herzinfarkt oder vorangegangener Hospitalisation aufgrund von instabiler

Angina pectoris.

·bei Kindern (8-13 Jahre) und Jugendlichen (14-18 Jahre)

·zur Behandlung der heterozygoten familiären Hypercholesterinämie (einer Form von erblich

bedingtem erhöhtem Cholesteringehalt im Blut).

Die Wirkung von Selipran beruht in erster Linie auf der Hemmung der Cholesterinbildung im

Körper.

Selipran ist in zwei Dosierungsstärken (Tabletten zu 20 mg und 40 mg) erhältlich und darf nur auf

Verschreibung des Arztes oder der Ärztin angewendet werden.

Was sollte dazu beachtet werden?

Vor einer Therapie mit Selipran Tabletten sollten die Blutfettwerte bestimmt und andere Krankheiten

bzw. Funktionsstörungen (z.B. Schilddrüsenunterfunktion), die ebenfalls zu einer Beeinträchtigung

des Fettstoffwechsels führen können, als Ursache ausgeschlossen werden.

Die Behandlung mit Selipran soll durch eine cholesterinarme Diät unterstützt werden.

Da sich bei gewissen Patienten die Leberwerte unter Selipran veränderten oder auch

Muskelschmerzen auftraten, wird Ihr Arzt oder Ihre Ärztin diese Werte in bestimmten Abständen

durch ein Labor bestimmen lassen (siehe auch «Wann ist bei der Einnahme von Selipran Vorsicht

geboten?»).

Wann darf Selipran nicht angewendet werden?

Bei Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile der Tabletten, bei aktiven

Lebererkrankungen und bei erhöhten Leberenzymwerten, deren Ursache nicht genau bekannt ist, bei

Gallestauungen und Muskelerkrankungen (Myopathien), in der Schwangerschaft und Stillzeit darf

Selipran nicht angewendet werden.

Kinder unter 8 Jahren sollen Selipran nicht einnehmen.

Wann ist bei der Einnahme von Selipran Vorsicht geboten?

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge

oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Selipran sollte im Allgemeinen bei Lebererkrankungen in der Vorgeschichte und bei Patienten mit

hohem Alkoholkonsum nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Mit Arzneimitteln aus der Klasse der Statine wurden zum Teil schwerwiegende Nebenwirkungen im

Bereich der Muskeln (Myopathien, Rhabdomyolysen) beobachtet.

Bei der Rhabdomyolyse handelt es sich um eine schwerwiegende, möglicherweise lebensbedrohliche

Nebenwirkung. Patienten mit speziellen Risikofaktoren dürfen ein Medikament aus der Klasse der

Statine nur mit ärztlicher Zustimmung anwenden, da in diesem Fall vor Behandlungsbeginn ev.

spezielle ärztliche Massnahmen erforderlich sind.

Informieren Sie vor der Behandlung mit Selipran Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie:

·eine eingeschränkte Nieren- oder Schilddrüsenfunktion haben.

·eine bestehende Muskelerkrankung haben oder bereits einmal hatten (z.B. erblich bedingt oder unter

früherer Behandlung mit Statinen bzw. anderen Arzneimitteln) oder wenn in Ihrer

Familiengeschichte Muskelerkrankungen bekannt sind.

·viel Alkohol konsumieren.

·älter als 65 Jahre sind.

Unter Behandlung mit Pravastatin wurden Muskelverspannungen- und Einrisse einschliesslich

Muskelrissen berichtet.

Falls während der Behandlung mit Selipran unerklärliche Muskelbeschwerden wie z.B.

Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe auftreten, ist sofort Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin zu

informieren. Das Risiko solcher Nebenwirkungen kann erhöht sein, wenn der Patient

Begleiterkrankungen hat (insbesondere bei Infektionskrankheiten oder bei hohem Alkoholkonsum)

oder wenn Selipran zusammen mit bestimmten anderen Arzneimitteln (z.B. Statinen oder Fibraten)

eingenommen wird.

Bei der seltenen sogenannten homozygoten (reinerbigen) familiären Hypercholesterinämie ist eine

geringere Wirkung von Arzneimitteln dieser Stoffklasse zu erwarten. Entsprechende klinische

Erfahrungen mit Selipran liegen bisher nicht vor.

Falls Sie sich einer Transplantation unterziehen mussten oder wenn Sie unter einer

Autoimmunkrankheit leiden und deshalb mit dem Wirkstoff Ciclosporin behandelt werden, sollten

Sie dies umgehend Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin mitteilen.

Bei einigen Arzneimitteln aus dieser Klasse, einschliesslich Selipran, wurde in Einzelfällen,

insbesondere bei Langzeitbehandlung, über eine Lungenerkrankung berichtet, welche durch

Atemnot, trockenen Husten und eine Verschlechterung der allgemeinen Gesundheit

(Müdigkeit/Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) gekennzeichnet ist. Wenn Sie diese

Symptome bemerken, so wenden Sie Sich unverzüglich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Da unter Behandlung mit Arzneimitteln, die das Blutfett senken, einzelne Fälle von

lebensbedrohlichen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufgetreten sind, darf Selipran

nicht gleichzeitig mit innerlich angewendeten Fusidinsäure-Präparaten eingenommen werden.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an anderen

Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder

äusserlich anwenden.

Darf Selipran während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Selipran darf während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Bei gebärfähigen Patientinnen ist während der Selipran-Behandlung eine zuverlässige

Schwangerschaftsverhütung erforderlich.

Patientinnen sollen über mögliche Risiken und geeignete Verhütungsmassnahmen aufgeklärt werden.

Falls Sie dennoch schwanger werden, müssen Sie die Behandlung mit Selipran sofort abbrechen und

die Situation mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin besprechen.

Wie verwenden Sie Selipran?

Dosierung bei Erwachsenen

Die Dosierung von Selipran Tabletten wird vom Arzt oder der Ärztin bestimmt. Die Anfangs- und

Erhaltungsdosis liegt üblicherweise zwischen 10 und 40 mg pro Tag. Selipran wird abends vor dem

Schlafengehen als Einzeldosis, unabhängig von einer Mahlzeit, angewendet. Die Tabletten sollen

unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen werden.

Nach 4 Wochen wird der Arzt oder die Ärztin, abhängig von den Blutfettwerten, die Dosierung unter

Umständen ändern.

Zur Verminderung des Risikos gefährlicher Herz-Kreislaufereignisse nach durchgemachtem

Herzinfarkt beträgt die Dosierung zu Beginn meist 40 mg täglich. Abhängig von den Blutfettwerten

wird Ihr Arzt oder Ihre Ärztin die Dosierung unter Umständen ändern.

Dosierung bei Kindern

Über die Dosierung bei Kindern ab 8 Jahren entscheidet der Arzt oder die Ärztin.

Hinweis

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Medikament

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Anwendungshinweise

Die Behandlungsdauer mit Selipran richtet sich nach den Bedürfnissen des Patienten und ist von der

Verträglichkeit des Arzneimittels abhängig.

In bestimmten Fällen kann der Arzt oder die Ärztin zusätzlich ein gallensäurebindendes Arzneimittel

(Colestid, Quantalan, Ipocol) verordnen. Bei einer solchen Kombination soll Selipran 1 Stunde vor

oder mehr als 4 Stunden nach dem anderen Präparat eingenommen werden.

Wenn Sie ein Arzneimittel gegen überschüssige Magensäure (Antazidum) benötigen, sollte dies 1

Stunde vor der Einnahme von Selipran erfolgen.

Welche Nebenwirkungen kann Selipran haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Selipran auftreten:

Magen-Darmbeschwerden, Muskelverspannungen- und Einrisse einschliesslich Muskelrissen,

Muskelschmerzen, -krämpfe oder -schwäche, trockene Haut, Hautausschlag (meist leichter Natur)

und -jucken, Veränderungen im Bereich der Kopfhaut und Haare (inkl. Haarausfall),

Gelenkschmerzen, Sensibilitätsstörungen (Kribbeln, Schmerzen, Taubheitsgefühl in Händen und

Füssen), Schwindel, Benommenheit, Schlafstörungen, Schmerzen in der Brust- und Herzgegend,

Störungen beim Harnlassen, Sehstörungen, Müdigkeit, sexuelle Funktionsstörungen.

In Einzelfällen können Nebenwirkungen wie z.B. Schwellungen (Angioödeme),

Lichtempfindlichkeitsreaktion, Hautveränderungen im Gesichts- und Halsbereich (Rötungen und

Schwellungen), Blutdruckabfall, rötliche flechtenartige Papeln im Bereich des Gesichts oder der

Gelenke, Gelbsucht/Hepatitis, Leberprobleme, Abweichungen der Leberfunktionstests, Albträume,

Lungenerkrankung gekennzeichnet durch Atemnot (Dyspnoe), trockenen Husten und eine

Verschlechterung der allgemeinen Gesundheit (Müdigkeit/Erschöpfung, Gewichtsverlust und

Fieber), Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis) und Beschwerden im Sehnenbereich,

insbesondere Sehnenentzündung und Sehnenriss, sowie Muskelerkrankungen und Verminderung der

Plättchenzahl im Blut auftreten.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Haltbarkeit/Aufbewahrung

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Selipran bei Raumtemperatur (15-25 °C), vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und ausser

Reichweite von Kindern aufbewahren.

Allfällige nach Ende der Behandlung verbleibende Tabletten oder Tabletten mit abgelaufenem

Verfalldatum bitte zur fachgerechten Entsorgung Ihrer Verkaufsstelle (Arzt oder Apotheker bzw.

Ärztin oder Apothekerin) übergeben.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Selipran enthalten?

1 Tablette Selipran 20 mg (mit Bruchrille) enthält 20 mg Pravastatin-Natrium und Hilfsstoffe.

1 Tablette Selipran 40 mg (ohne Bruchrille) enthält 40 mg Pravastatin-Natrium und Hilfsstoffe.

Zulassungsnummer

50538 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Selipran? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken, nur gegen ärztliche Verschreibung.

Packungen

Selipran 20 mg: 30 und 100 Tabletten (mit Bruchrille).

Selipran 40 mg: 30 und 100 Tabletten (ohne Bruchrille).

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Diese Packungsbeilage wurde im März 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

Fachinformation

Selipran®

Bristol-Myers Squibb SA

Zusammensetzung

Wirkstoff: Pravastatinum natricum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 20 mg (mit Bruchrille) und 40 mg (ohne Bruchrille).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Sekundärprophylaxe bei Status nach Myokardinfarkt bzw. Status nach Hospitalisation wegen

instabiler Angina pectoris bei Patienten mit normalen bzw. leicht erhöhten Serumcholesterinspiegeln

(siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen» die Ergebnisse der klinischen Studien hinsichtlich der

Wirkung von Selipran auf die Mortalität, Morbidität usw.).

Koronare Herzkrankheit bei Hypercholesterinämie, die durch diätetische Massnahmen nicht

ausreichend beeinflusst werden kann.

Bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie sowie kombinierter Hyperlipidämie (Fredrickson-

Typ IIa, IIb und III), zur Reduktion von erhöhtem Gesamt- und LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B

und Triglyzeriden.

Dosierung/Anwendung

Vor Beginn der Therapie sollen die Patienten auf eine cholesterinarme Diät gesetzt werden, die

während der Behandlung fortgesetzt werden sollte.

Zudem sollten andere Grundkrankheiten bzw. Störungen (z.B. Fettleibigkeit/Fettsucht, ungenügend

kontrollierter Diabetes mellitus, Hypothyroidismus, nephrotisches Syndrom, Dysproteinämie,

obstruktive Lebererkrankungen, Begleittherapien, Alkoholismus), die ebenfalls zu

Fettstoffwechselstörungen führen, ausgeschlossen werden und ein Lipidprofil erstellt werden.

Übliche Dosierung

Die Anfangs- und Erhaltungsdosis beträgt im allgemeinen zwischen 10 und 40 mg pro Tag als

Einzeldosis und wird unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen. Selipran Tabletten werden abends,

unabhängig von einer allfälligen Mahlzeit, eingenommen. Eine Einzeldosis vor dem Schlafengehen

ist ebenso wirksam wie die 2× tägliche Verabreichung und zeigt eine geringfügig stärkere Wirkung

als eine morgendliche Gabe (möglicherweise, weil Cholesterin hauptsächlich in der Nacht

synthetisiert wird; siehe auch «Pharmakokinetik: Absorption»).

Eine Dosisanpassung soll individuell - frühestens nach 4 Wochen (Maximalwirkung) und abhängig

von den Lipidwerten - vorgenommen werden.

Dosierung für die Indikation «Sekundärprophylaxe nach Myokardinfarkt»: 40 mg pro Tag. Falls eine

LDL-Konzentration von ca. 3.2 mmol/l erreicht wird, können evtl. auch Dosen unter 40 mg eine

Reduktion des Risikos für Koronarereignisse bewirken (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen:

Resultate der CARE-Studie»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche bei heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie:

Bei Jugendlichen im Alter von 14-18 Jahren beträgt die empfohlene Dosierung 10-40 mg Selipran 1×

täglich. Dosen über 40 mg wurden nicht untersucht. Bei Kindern im Alter von 8-13 Jahren ist die

maximale empfohlene Dosierung 20 mg 1× täglich (Dosierungen >20 mg wurden bei dieser

Population nicht untersucht). Die Anwendung von Selipran wird bei Kindern unter 8 Jahren nicht

empfohlen, da keine Erfahrungen vorliegen.

Patienten unter Ciclosporin-Behandlung:

Bei Patienten, die mit Ciclosporin allein oder in Kombination behandelt werden, sollte wie üblich

mit einer Dosierung von 10 mg Selipran täglich begonnen werden. Die Titration zu höheren Dosen

sollte vorsichtig erfolgen. Die meisten Patienten, die mit einer Kombination von Ciclosporin und

Selipran behandelt wurden, erhielten eine maximale Dosierung von 20 mg täglich; siehe auch

«Interaktionen».

Ältere Patienten und Patienten mit Niereninsuffizienz:

Aufgrund limitierter Daten empfiehlt es sich, bei älteren Patienten (>65 Jahre) und Patienten mit

Niereninsuffizienz eine niedrigere Dosierung anzuwenden.

Patienten mit Lebererkrankung:

Siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte

Wirkungen».

Kombinationstherapie mit Nikotinsäure, Probucol und Ionenaustauscherharzen:

Pharmakokinetische Interaktionsstudien, in welchen Selipran in Kombination mit Nikotinsäure und

Probucol verabreicht wurde, zeigten keine Veränderungen in Bezug auf die Bioverfügbarkeit von

Pravastatin; siehe auch «Interaktionen».

Selipran kann zur Wirkungsverstärkung (Senkung des Gesamtcholesterins und des LDL-C) mit

einem gallensäurebindenden Ionenaustauscherharz (Colestyramin, Colestipol) kombiniert werden.

Bei Kombination mit einem Ionenaustauscherharz soll Selipran mindestens 1 Stunde vor oder mehr

als 4 Stunden nach diesem eingenommen werden; siehe auch «Interaktionen».

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile der Tabletten.

Aktive Lebererkrankung und nicht abgeklärte persistierende, erhöhte Transaminasenwerte (SGOT

[AST], SGPT [ALT]; > das 3-fache der oberen Normalwerte) und Cholestase (siehe auch

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen: Leber»).

Schwangerschaft, Stillzeit (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Leber

Selipran sollte bei anamnestisch bekannter Lebererkrankung oder hohem Alkoholkonsum nur mit

Vorsicht eingesetzt werden (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen: Leber»).

Wie bei der Behandlung mit anderen Lipidsenkern sollten während der Einnahme von Selipran

regelmässig die Leberfunktionswerte (Transaminasen) kontrolliert werden. Besondere

Aufmerksamkeit sollte denjenigen Patienten gelten, die während der Therapie

Transaminasenanstiege entwickeln; bei diesen Patienten sollten die Bestimmungen umgehend

wiederholt und häufiger durchgeführt werden. Sollten die Erhöhungen der Alanin- (ALT, SGPT) und

Aspartat-Aminotransferase (AST, SGOT) bis über das 3-fache des Normalwertes fortschreiten oder

persistieren, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. Siehe auch «Kontraindikationen» und

«Unerwünschte Wirkungen: Leber».

Diabetes mellitus

Es gibt einige Hinweise, dass die Substanzklasse der Statine die Blutglukosewerte ansteigen lässt.

Bei einigen Patienten, bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes

besteht, kann eine Hyperglykämie solche Ausmasse annehmen, dass eine angemessene

Diabetesbehandlung notwendig ist. Diesem Risiko steht jedoch die Reduktion des vaskulären Risikos

durch Statine entgegen und sollte daher kein Grund für die Beendigung der Statin-Therapie sein.

Patienten, bei denen ein Risiko besteht (Nüchternglukose 5.6 bis 6.9 mmol/l, BMI >30 kg/m2,

erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sollten entsprechend der nationalen Richtlinien klinisch und

biochemisch überwacht werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Bei der seltenen homozygoten familiären Hypercholesterinämie fehlen zelluläre LDL-Rezeptoren,

daher ist die Wirkung eines Statins geringer. Entsprechende klinische Erfahrungen mit Selipran

liegen nicht vor.

Ältere Patienten und Patienten mit Niereninsuffizienz

Siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen».

Skelettmuskel

Myopathie/Rhabdomyolyse:

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Behandlung mit Hemmern des

CYP-450-Enzymsystems (insb. des CYP 3A4 Isoenzyms) sowie bei gleichzeitiger Behandlung mit

Fibraten oder Cyclosporin kann erhöht sein (siehe auch «Interaktionen»).

Patienten, bei denen während der Therapie unerklärliche Muskelschmerzen, -schwäche oder

-krämpfe auftreten, sollten sofort den behandelnden Arzt oder die behandelnde Ärztin konsultieren,

damit in diesem Fall die entsprechenden Massnahmen getroffen werden können; siehe nachstehend

«Messung und Interpretation der Kreatinkinase-Werte».

Messung und Interpretation der Kreatinkinase-Werte:

·Eine routinemässige Überwachung der Kreatinkinase (CK) oder anderer Muskelenzymspiegel wird

bei asymptomatischen Patienten unter Statin-Therapie nicht empfohlen. Die Messung des CK-

Spiegels wird jedoch bei Patienten mit besonderen prädisponierenden Faktoren vor Beginn einer

Statin-Therapie und bei Patienten mit muskulären Symptomen unter Statin-Therapie (wie unten

beschrieben) empfohlen. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5× ULN), sollte die

Kreatinkinase ca. 5 bis 7 Tage später noch einmal gemessen werden, um die Ergebnisse zu

bestätigen. Die Interpretation der gemessenen CK-Spiegel sollte im Kontext anderer potentieller

Faktoren erfolgen, die vorübergehende Muskelstörungen verursachen können, wie z.B. anstrengende

körperliche Betätigung oder Muskeltrauma.

·Vor Behandlungsbeginn: Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren (z.B.

fortgeschrittenes Alter (>65), Niereninsuffizienz, unkontrollierte Schilddrüsenunterfunktion

(Hypothyreose), anamnestisch bekannte Muskeltoxizität unter Behandlung mit Statinen oder

Fibraten, erbliche Muskelerkrankung des Patienten oder in seiner Familienanamnese,

Alkoholmissbrauch). In diesen Fällen sollten die CK-Spiegel vor Therapiebeginn gemessen werden.

Eine Messung der CK-Spiegel vor Therapiebeginn sollte auch bei Personen über 70 Jahren in

Betracht gezogen werden, besonders bei anderen prädisponierenden Faktoren in dieser

Patientengruppe. Wenn die CK-Spiegel signifikant erhöht sind (Ausgangswerte >5× ULN), sollte die

Behandlung nicht initiiert und die Ergebnisse sollten nach 5-7 Tagen überprüft werden. Die

Ausgangswerte der CK-Spiegel können auch im Fall eines späteren Anstiegs während der Statin-

Therapie als Referenzwerte nützlich sein.

·Während der Behandlung: Die Patienten sollten angewiesen werden, Ihren Arzt umgehend über alle

Muskelschmerzen, -spannungen, -schwächen oder -krämpfe unbekannter Ursache zu informieren. In

diesen Fällen sollten die CK-Spiegel gemessen werden. Falls ein deutlich erhöhter (>5× ULN) CK-

Spiegel festgestellt wird, muss die Statin-Therapie abgebrochen werden. Ein Therapieunterbruch

sollte auch in Betracht gezogen werden, wenn die muskulären Symptome schwerwiegend sind und

tägliches Unbehagen verursachen, selbst bei einem CK-Wert ≤5× ULN. Wenn die Symptome

nachlassen und sich die CK-Spiegel normalisieren, kann die Wiederaufnahme der Statin-Therapie

mit der niedrigsten Dosierung und unter engmaschiger Überwachung in Betracht gezogen werden.

Wenn bei einem solchen Patienten eine erbliche Muskelkrankheit vermutet wird, empfiehlt sich die

Wiederaufnahme der Statin-Therapie nicht.

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen,

einschliesslich Pravastatin, über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-

mediated necrotizing myopathy, IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind

persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serumkreatinkinase-Werte, die trotz

Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.

HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), inkl. Selipran, dürfen nicht zusammen mit systemischen

Fusidinsäurepräparaten angewendet werden.

Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die

systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «lnteraktionen»).

Die Behandlung mit Selipran ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie

abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen,

wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden.

In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich

ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Selipran und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter

engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Interstitielle Lungenerkrankung

Bei einigen Statinen, einschliesslich Pravastatin, wurde in Einzelfällen über eine interstitielle

Lungenerkrankung berichtet, insbesondere bei Langzeitbehandlung (siehe «Unerwünschte

Wirkungen, Anwendungsbeobachtung nach Markteinführung»). Die Symptome können Atemnot

(Dyspnoe), trockenen Husten und eine Verschlechterung der allgemeinen Gesundheit (Fatigue,

Gewichtsverlust und Fieber) umfassen. Wenn der Verdacht besteht, dass bei dem Patienten eine

interstitielle Lungenerkrankung aufgetreten ist, muss die Statintherapie abgesetzt werden.

Kinder unter 8 Jahren

Die Anwendung von Selipran wird bei Kindern unter 8 Jahren nicht empfohlen, da keine

Erfahrungen vorliegen.

Interaktionen

Inhibitoren des Cytochrom-P450-Isoenzyms 3A4 (wie Itraconazol, Diltiazem, Ciclosporin)

In vitro-Studien haben gezeigt, dass Pravastatin nur eine schwache Affinität zum Cytochrom-P450

3A4 hat. Deshalb spielt der Cytochrom-P450-3A4-abhängige Metabolismus nur eine untergeordnete

Rolle bei der Metabolisierung von Pravastatin (siehe auch «Pharmakokinetik: Metabolismus»).

Bei gesunden Probanden wurde keine signifikante Interaktion zwischen Selipran und Itraconazol

oder Diltiazem beobachtet.

In einer Interaktionsstudie mit Ciclosporin wurde eine 2.3-fache Erhöhung der AUC und eine 2.6-

fache Erhöhung der Cmax von Pravastatin festgestellt. Die Werte von Ciclosporin wurden nicht

bestimmt.

Hingegen wurden in je einer Studie mit Nieren- bzw. Herztransplantations-Patienten erhöhte

Pravastatinwerte (Erhöhung AUC Pravastatin um das 5-fache) gemessen. Myopathien wurden aber

in keiner der klinischen Studien an 100 Transplantations-Patienten (76 Herz- und 24

Nierentransplantationen) beobachtet, die bis zu 2 Jahre mit Selipran (10-40 mg pro Tag) und

Ciclosporin, gewisse gar zusätzlich mit weiteren Immunsuppressiva, behandelt wurden (siehe auch

«Unerwünschte Wirkungen: Skelettmuskel»).

Antipyrine (Phenytoin, Chinidin usw.)

Die Antipyrin-Clearance, die über das Cytochrom-P450-System erfolgt, wurde bei gleichzeitiger

Verabreichung von Selipran nicht verändert. Ferner scheint Selipran keinen Induktionseffekt auf die

metabolisierenden Leberenzyme aufzuweisen. Deshalb sind keine Interaktionen mit anderen über das

Cytochrom-P450-System metabolisierten Substanzen zu erwarten.

Gallensäurebindende Ionenaustauscherharze (Colestyramin, Colestipol)

Wenn Selipran mindestens 1 Stunde vor, bzw. 4 Stunden nach Colestyramin, bzw. 1 Stunde vor

Colestipol und einer Standardmahlzeit eingenommen wurde, konnte keine klinisch signifikante

Reduktion der Bioverfügbarkeit oder der klinischen Wirkung festgestellt werden (siehe auch

«Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»). Bei gleichzeitiger Verabreichung ist

die Bioverfügbarkeit von Pravastatin verringert (AUC um 40-50% geringer).

Cumarinderivate (Warfarin)

In einer Studie mit normalen älteren Probanden, die auf Warfarin eingestellt waren, führte die

gleichzeitige Gabe von Selipran 40 mg täglich zu keinem klinisch signifikanten Effekt auf die

Prothrombinzeit.

Nikotinsäure

Bei der kombinierten Anwendung mit Nikotinsäure an einer beschränkten Patientenzahl wurden

keine Myopathien beobachtet.

Acetylsalicylsäure und Antacida (1 Stunde vor der Selipran-Verabreichung), Cimetidin, Gemfibrozil,

Nikotinsäure oder Probucol

Keine Beeinflussung der Bioverfügbarkeit von Pravastatin.

Makrolide

Makrolide können die Statinexposition erhöhen, wenn sie in Kombination angewendet werden. In

einer Interaktionsstudie mit Erythromycin wurde eine statistisch signifikante Erhöhung der AUC

(70%) und der Cmax (121%) von Pravastatin festgestellt, während in einer Studie mit

Clarithromycin diese Pravastatin-Parameter um 110% (AUC) bzw. 127% (Cmax) statistisch

signifikant erhöht wurden. T½ wurde dabei jedoch nicht erhöht.

Obwohl diese Veränderungen der Pravastatin-Bioverfügbarkeit moderat waren, sollte Pravastatin

aufgrund des möglichen erhöhten Risikos von Myopathien nur mit Vorsicht in Kombination mit

Makrolidantibiotika angewendet werden.

Fibrate

Die Anwendung von Fibraten allein ist gelegentlich mit einer Myopathie assoziiert. Ein erhöhtes

Risiko von unerwünschten muskuloskeletalen Ereignissen, einschliesslich Rhabdomyolyse, wurde

berichtet, wenn Fibrate mit anderen Statinen verabreicht wurden. Diese unerwünschten Ereignisse

mit Pravastatin können nicht ausgeschlossen werden, daher sollte die Kombination von Pravastatin

und Fibraten (z.B. Gemfibrozil, Fenofibrat) generell vermieden werden. Wenn diese Kombination als

notwendig erachtet wird, ist eine sorgfältige klinische und Serum-Kreatin-Phosphokinase (CPK)

Überwachung notwendig.

In einer klinischen Studie an einer limitierten Anzahl Patienten, in der die Kombination von Selipran

(40 mg/Tag) und Gemfibrozil (1200 mg/Tag) untersucht wurde, wurden keine Fälle von Myopathie

beobachtet, obwohl ein Hinweis auf eine Erhöhung der CPK-Aktivität und von muskuloskeletalen

Symptomen (z.B. Muskelschmerzen) festgestellt wurde.

Die gemeinsame Verabreichung von Selipran und Fibraten sollte vermieden werden.

Die Anwendung von Fibraten allein ist gelegentlich mit Myopathie assoziiert.

Antifungale Azolderivate

Statine und antifungale Azolderivate hemmen die Biosynthese von Cholesterin auf verschiedenen

Stufen. Bei Patienten unter Ciclosporin sollte Selipran vorübergehend abgesetzt werden, wenn eine

systemische Behandlung gegen Pilze mit einem Wirkstoff der Azol-Gruppe notwendig wird.

Patienten ohne Ciclosporin sollten bei systemischer Behandlung gegen Pilze mit Wirkstoffen der

Azol-Gruppe sorgfältig überwacht werden.

Systemische Fusidinsäurepräparate

Die Kombination von Statinen, inkl. Selipran, mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal

verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger

Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit

Statinen erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser

lnteraktion ist nicht bekannt.

Die Behandlung mit Selipran ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie

abzusetzen.

Die Behandlung mit Selipran kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder

aufgenommen werden.

Andere Therapeutika

Es wurden keine Hinweise auf klinisch signifikante Interaktionen zwischen Selipran und den

folgenden Therapeutika festgestellt: Diuretika, Antihypertensiva, Digitalisglykoside, ACE-Hemmer,

Calciumantagonisten, Betablocker oder Nitroglyzerin.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Selipran ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»).

Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und ein Unterbruch der lipidsenkenden Behandlung

während der Schwangerschaft hat einen geringen Einfluss auf das Langzeitergebnis der primären

Hypercholesterinämie. Cholesterin und dem Cholesterin verwandte Substanzen sind essentiell für die

Entwicklung des Föten (inkl. die Synthese von Steroiden und Zellmembranen). Da Statine

möglicherweise auch die Synthese anderer biologisch aktiver Cholesterin-Abkömmlinge hemmen,

kann eine Schädigung des Fötus bei Verabreichung der Wirkstoffe während der Schwangerschaft

nicht ausgeschlossen werden.

Einige Berichte über kongenitale Missbildungen bei Säuglingen, deren Mütter während der

Schwangerschaft ein Statin erhalten hatten, liegen vor.

Aus diesen Gründen ist bei gebärfähigen Patientinnen während der Selipran-Behandlung eine

zuverlässige Kontrazeption erforderlich. Patientinnen sollen auf die erwähnten Risiken und auf die

Wichtigkeit einer geeigneten Kontrazeption hingewiesen werden.

Wird eine Patientin während der Behandlung mit Selipran schwanger, so muss das Medikament

abgesetzt und die Patientin auf das bestehende Risiko für den Föten hingewiesen werden.

Stillzeit

Obwohl nur geringe Mengen an Pravastatin in die Muttermilch übertreten, soll aufgrund potentieller

unerwünschter Wirkungen auf den Säugling während der Behandlung nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit

und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Im Rahmen kontrollierter, offener klinischer Prüfungen wurde Selipran bei rund 2% der Patienten

wegen Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit der Behandlung standen, abgesetzt.

Über Myalgie, Myopathie, Rhabdomyolyse, Polyneuropathie und Arthralgien wurde unter der

Anwendung von Statinen berichtet (siehe auch nachstehend unter «Skelettmuskel» sowie im Kapitel

«Warninweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leber

Über Einzelfälle von Hepatitis wurde berichtet.

Statine wurden mit erhöhten Leberenzymspiegeln in Verbindung gebracht. Unter Selipran wurde

gelegentlich ein Anstieg der Serumtransaminasen auf weniger als das 3-fache des oberen

Normalwertes beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Erhöhung, die üblicherweise in den ersten

Behandlungsmonaten auftritt, ist bisher nicht bekannt. Bei 0.5% (6 von 1139) der Patienten kam es

im Rahmen von klinischen Prüfungen zu deutlichen (mehr als das 3-fache des oberen

Normalwertes), persistierenden Enzymanstiegen, wobei keine klinischen Symptome einer

Lebererkrankung manifest wurden und sich die erhöhten Werte, mit Ausnahme von 2 Patienten, nach

Absetzen der Therapie normalisierten. Siehe auch «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen: Leber».

Pankreas

Im Zusammenhang mit Selipran wurden Einzelfälle von Pankreatitis beobachtet, wobei ein kausaler

Zusammenhang mit dem Wirkstoff nicht gesichert ist.

Skelettmuskel

Unkomplizierte Myalgien wurden unter Selipran beobachtet (gleiche Inzidenz wie Placebo). Unter

Selipran traten Myopathien, definiert als Muskelschmerz oder Muskelschwäche in Verbindung mit

einer Erhöhung der Serum-Kreatin-Phosphokinase (CPK) um das 10-fache des oberen

Normalwertes, möglicherweise mit Selipran korreliert, im Rahmen von klinischen Prüfungen bei

weniger als 0.1% der Patienten auf.

Über Rhabdomyolyse mit gestörter Nierenfunktion, als Folge einer Myoglobinurie, wurde sehr selten

unter Selipran berichtet.

Die Rhabdomyolyse ist eine lebensbedrohliche unerwünschte Wirkung.

Das Risiko einer Myopathie ist erhöht, wenn gewisse Statine gleichzeitig mit Fibraten,

Immunsuppressiva (inkl. Ciclosporin), Erythromycin oder Niacin (Nikotinsäure) verabreicht werden.

Auge

Bei 820 bis zu 1 Jahr und mehr mit Selipran behandelten Patienten konnte kein Hinweis auf eine

Kataraktbildung festgestellt werden.

In einer placebo-kontrollierten Studie bei ca. 300 Patienten wurde die Linsentrübung nach 6 bzw. 12

Monaten beurteilt.

Selipran

Anzahl Patienten

Placebo/Kontrolle

Anzahl Patienten

verbessert

29 (14%)

13 (14%)

unverändert

142 (70%)

63 (68%)

verschlechtert 31 (15%)

16 (17%)

Total

Der Unterschied zwischen der Selipran- und der Placebogruppe war statistisch nicht signifikant.

Haut

Unter Selipran wurden Hautausschlag und Pruritus beobachtet.

Der Hautausschlag war meist leichter Natur. Eine Abhängigkeit von der verabreichten Dosis und der

Dauer der Behandlung konnte nicht festgestellt werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

In Einzelfällen kann es unter der Behandlung mit Selipran zu Überempfindlichkeitsreaktionen

kommen, die mit einem oder mehreren der folgenden Symptome einhergehen können: Angioödem,

anaphylaktoide Reaktionen (Blutdruckabfall), Dermatomyositis.

Laborbefunde

Transaminasen- und CPK-Erhöhungen: siehe «Leber» und «Skelettmuskel».

Unerwünschte Begleiterscheinungen in placebo-kontrollierten Langzeitstudien

In 7 randomisierten doppelblinden placebo-kontrollierten Morbiditäts- und Mortalitäts-Studien mit

insgesamt über 21'400 Patienten, die mit Pravastatin (n = 10'764) oder Placebo (n = 10'719)

behandelt wurden, war die Verträglichkeit und die Sicherheit in der Pravastatin- und der

Placebogruppe vergleichbar. Mehr als 19'000 Patienten wurden während einer medianen Dauer von

4.8-5.9 Jahren therapiert, während die restlichen Patienten über 2 oder mehr Jahre behandelt wurden.

Tabellarische Aufstellung der unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der Patienten aufgetreten sind

(Kausalität wahrscheinlich, möglich oder ungewiss):

Systemorganklasse

Selipran

(n = 10'764)

Placebo

(n = 10'719)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Dyspepsie/Sodbrennen

Abdominale Schmerzen

Nausea/Erbrechen

Flatulenz

Verstopfung

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Muskel-/Skelettschmerzen (inkl. Arthralgie)

Muskelkrämpfe

Myalgie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Dyspnoe

Infektion des oberen Respirationstraktes

Husten

Erkrankungen des Nervensystems

Benommenheit

Kopfschmerzen

Schlafstörungen

Depression

Angst/Nervosität

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Ausschlag (Rash)

Herzerkrankungen

Angina pectoris

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Miktionsstörungen (inkl. Dysurie, Nocturie)

Augenerkrankungen

Sehstörungen (inkl. verschwommenes Sehen,

Diplopie)

Allgemeine Erkrankungen

Müdigkeit

Brustschmerz

Tabellarische Aufstellung der unerwünschten Wirkungen, die bei <1.0% (Gesamtinzidenz) der

Patienten aufgetreten sind; diese unerwünschten Wirkungen wurden auch mit anderen Statinen und

in der Postmarketing-Phase beobachtet:

Systemorganklasse

Selipran

(n= 10'764)

Placebo

(n = 10'719)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Verminderter Appetit

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Muskelschwäche

<0.1

Erkrankungen des Nervensystems

Parästhesien

Schwindel

Schlaflosigkeit

Gedächtnisstörungen

Tremor

Neuropathie (inkl. periphere Neuropathie)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Pruritus

Dermatitis

Trockene Haut

Veränderungen im Bereich der Kopfhaut und Haare (inkl.

Alopezie)

Urtikaria

Augenerkrankungen

Linsentrübung

Erkrankungen des Immunsystems

Allergie

Oedeme im Kopf- und Halsbereich

Endokrine Erkrankungen

Sexuelle Dysfunktion

Veränderte Libido

Allgemeine Erkrankungen

Geschmacksstörungen

Fieber

Flushing

Anwendungsbeobachtung nach Markteinführung

Zusätzlich zu den oben aufgeführten Ereignissen wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen

berichtet:

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Angioödem, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Dermatomyositis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelbsucht, cholestatischer Ikterus, Hepatitis, fulminante Lebernekrose, Anomalien der

Leberfunktionstests.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Lupus erythematodes-ähnliches Syndrom, Sehnenerkrankung (insbesondere Tendinitis und

Sehnenriss), Polymyositis und immunvermittelte nekrotisierende Myopathie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Pankreatitis.

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Thrombozytopenie.

Psychiatrische Beschwerden

Albträume.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Interstitielle Lungenerkrankung.

Überdosierung

Bisher liegen beschränkte Erfahrungen hinsichtlich Überdosierung mit Selipran vor.

Bei einer Überdosierung empfiehlt sich eine symptomatische Therapie mit Überwachung der

Laborparameter sowie gegebenenfalls zusätzliche unterstützende Massnahmen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C10AA03, HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statin)

Selipran mit dem Wirkstoff Pravastatin ist ein HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statin) und hemmt

kompetitiv das Enzym HMG-CoA-Reduktase, welches den geschwindigkeits-bestimmenden Schritt

der Cholesterin-Biosynthese katalysiert. Pravastatin führt aufgrund zweier Mechanismen zu einer

Lipidsenkung: Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase führt via eines mässigen Rückgangs des

intrazellulären Cholesterin-Pools zu einer kompensatorischen Zunahme von LDL-Rezeptoren auf

den Zelloberflächen, und die Clearance sowie der Katabolismus von zirkulierendem LDL wird

gefördert. Zudem hemmt Pravastatin die LDL-Neusynthese, indem es die Synthese von VLDL, einer

Vorstufe von LDL, in der Leber hemmt. In-vitro Versuche und Tierversuche zeigten, dass das

hydrophile Pravastatin eine hohe Gewebeselektivität zu Leber und Ileum aufweist, d.h. zu denjenigen

Geweben mit der höchsten Cholesterin-Synthese im Körper. Im Gegensatz zu anderen Statinen wird

in den übrigen Geweben (z.B. Linse, Testes, Muskeln) nur eine geringe oder keine Aktivität

beobachtet.

Im Tierversuch war Pravastatin in der Zerebrospinalflüssigkeit nicht nachweisbar.

Selipran beeinflusst die Plasmaspiegel von Lipoprotein (a) und Fibrinogen, welche bekannte

unabhängige biochemische Risiko-Marker für koronare Herzkrankheit sind, nicht nachteilig.

Klinische Studie zur primären Hypercholesterinämie bei Erwachsenen

Dosis-/Wirkungsbeziehung von Selipran*, Verabreichung 1× täglich vor dem Schlafengehen:

Dosis

Gesamtcholesterin LDL-C HDL-C TG

10 mg -16%

-22%

-15%

20 mg -24%

-32%

-11%

40 mg -25%

-34%

+12%

-24%

* Abweichung vom Basiswert nach 8-wöchiger Behandlung

Eine therapeutische Wirkung ist innerhalb von 1 Woche erkennbar. Die maximale Wirkung tritt oft

bereits nach 4 Wochen Therapie auf und wird über ausgedehnte Behandlungszeiträume

aufrechterhalten. Zusätzlich vermindert Selipran die Plasmakonzentration von Apolipoprotein B.

Weitere klinische Studien

Selipran reduzierte bei Patienten mit mässiger Hypercholesterinämie und atherosklerose-bedingter

kardiovaskulärer Erkrankung und bei Patienten nach Myokardinfarkt mit durchschnittlichem

(normalem) Cholesterin sowohl die Atherosklerose-Progression als auch die kardiovaskulären

Ereignisse. Zudem reduziert Selipran das Risiko für Gesamtmortalität, Tod durch koronare

Herzkrankheit (KHK), wiederholte koronare Ereignisse (inkl. Myokardinfarkt) sowie die Häufigkeit

eines Hirnschlags oder transienter ischämischer Attacken (TIA), die Notwendigkeit für myokardiale

Revaskularisationsinterventionen (Bypass, PTCA) und die Notwendigkeit einer Hospitalisation

infolge instabiler Angina pectoris bei Patienten mit vorangegangenem Myokardinfarkt oder instabiler

Angina pectoris.

In der WOSCOP-Studie (West of Scotland Coronary Prevention Study) wurden 6595 männliche

Patienten (45-64 Jahre) mit mittelschwerer bis schwerer Hypercholesterinämie (Gesamtcholesterin

7.0 ± 0.6 mmol/l) ohne vorangegangenem Myokardinfarkt untersucht.

Die Patienten erhielten zusätzlich zur Standardbehandlung (inkl. Diätempfehlungen) entweder

Selipran (n = 3302) 1× täglich 40 mg oder Placebo (n = 3293) während einer medianen Zeitdauer

von 4.8 Jahren.

Resultate der WOSCOP-Studie:

Reduktion p-Wert

Primärer Endpunkt:

Tod wegen koronarer Herzkrankheit oder nicht-tödlicher

Myokardinfarkt

-31%

<0.001

Kardiovaskuläre Mortalität (inkl. Hirnschlag)

-32%

0.03

Gesamtmortalität *

-24%

0.04

Bypass oder PTCA

-37%

0.009

Koronarangiographie

-31%

0.007

Nicht-kardiovaskuläre Mortalität

-11%

p = 0.54

(nicht signifikant)

* korrigiert nach Risikofaktoren

Der Effekt trat bereits innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate auf. Selipran reduzierte das Risiko

für schwere koronare Ereignisse in ähnlichem Ausmass über den gesamten Bereich der

Ausgangswerte von LDL-Cholesterin und unabhängig von den untersuchten Altersgruppen.

PLAC-I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries) und PLAC-II

(Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Carotid Arteries) sind randomisierte, doppelblinde,

placebo-kontrollierte Regressionsstudien bei Patienten mit Hypercholesterinämie.

Resultate der PLAC-I und PLAC-II-Studien:

PLAC-I

PLAC-II

Koronare

Herzkrankheit,

Angiographie

Status nach Myokardinfarkt oder

angiographische koronare Herzkrankheit und

Karotis-Sklerose

Patientenzahl

Dosierung

40 mg

10-40 mg

Myokardinfarkt *

Placebo: 10.5%

Pravastatin: 2.7%

p = 0.006

Placebo: 13.3%

Pravastatin: 2.7%

p = 0.018

Nicht-tödlicher

Myokardinfarkt und

Gesamtmortalität

Placebo: 11.6%

Pravastatin: 4.4%

p = 0.02

Placebo: 17.1%

Pravastatin: 6.7%

p= 0.049

* 3-Jahres-Rate nach Kaplan-Meier

In der CARE-Studie (Cholesterol and Recurrent Events) wurden 4159 Männer und Frauen, die nach

einem Myokardinfarkt einen Gesamtcholesterinspiegel unter 6.2 mmol/l hatten (d.h. mit einer nach

einem Myokardinfarkt üblichen Cholesterinkonzentration) während durchschnittlich 4.9 Jahren mit

Selipran 1× 40 mg täglich behandelt. Der durchschnittliche Gesamtcholesterin-Ausgangswert lag bei

5.4 mmol/l. Die Risikoreduktion für diesen Endpunkt war sowohl bei den Frauen als auch bei den

Männern signifikant.

Resultate der CARE-Studie:

Reduktion p-Wert

Primärer Endpunkt:

Tod wegen koronarer Herzkrankheit oder nicht-tödlicher

Myokardinfarkt

-24%

0.003

Bypass oder PTCA

-27%

<0.001

Hirnschlag

-31%

0.03

Eine Multivarianz-Analyse der CARE-Daten zeigte, dass die erreichte LDL-Konzentration (Senkung

auf ca. 3.2 mmol/l) ein signifikanter, aber nicht linearer Indikator für die Rate von

Koronarereignissen ist. Unter der Voraussetzung, dass eine LDL-Konzentration von ca. 3.2 mmol/l

erreicht wird (in CARE bei über 90% der Patienten unter Selipran erreicht), können evtl. auch Dosen

von unter 40 mg Selipran eine Reduktion des Risikos für Koronarereignisse bewirken.

In der LIPID-Studie (Long Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) wurde der Effekt

von Selipran an 9014 Männern und Frauen mit normalem bis erhöhtem Serumcholesterinwert

(Ausgangswert des Gesamt-Cholesterins = 4.0-7.0 mmol/l oder 155-271 mg/dl; durchschnittliches

Gesamt-Cholesterin = 5.6 mmol/l oder 218 mg/dl) untersucht, welche während der vorangegangenen

3-36 Monate entweder einen Myokardinfarkt erlitten hatten oder wegen instabiler Angina pectoris

hospitalisiert wurden. Patienten mit einem weiten Bereich an Triglycerid-Ausgangswerten wurden

eingeschlossen (<5.0 mmol/l [445 mg/dl]), und die Aufnahme wurde nicht durch die HDL-

Cholesterin-Ausgangswerte eingeschränkt. Bei Studienbeginn nahmen 82% der Patienten Aspirin,

47% einen β-Blocker, 35% einen Kalzium-Antagonisten und 16% einen ACE-Hemmer ein. Die

Patienten dieser multizentrischen, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie nahmen

durchschnittlich 5.6 Jahre (Median = 5.9 Jahre) an der Studie teil.

Resultate der LIPID-Studie:

Reduktion p-Wert

Primärer Endpunkt: Tod wegen koronarer Herzkrankheit

-24%

<0.001

Koronare Ereignisse (Tod wegen koronarer Herzkrankheit oder nicht-tödlicher

Myokardinfarkt)

-24%

<0.001

Tödlicher oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt

-29%

<0.001

Kardiovaskuläre Mortalität

-25%

<0.001

Gesamtmortalität

-23%

<0.0001

Myokardiale Revaskularisationsinterventionen (Bypass oder PTCA)

-20%

<0.001

Hirnschlag

-19%

<0.05

Hospitalisation

-15%

<0.001

Gesamtmortalität bei Patienten mit vorangegangenem Myokardinfarkt

-21%

<0.01

Tödlicher oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt bei Patienten mit

vorangegangenem Myokardinfarkt

-25%

<0.001

Gesamtmortalität bei Patienten mit vorangegangener Hospitalisation infolge

instabiler Angina pectoris

-26%

<0.01

Tödlicher oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt bei Patienten mit

vorangegangener Hospitalisation infolge instabiler Angina pectoris

-37%

<0.001

Die Reduktion von KHK-Ereignissen durch Selipran in gewissen Subgruppen von LIPID (Alter,

Geschlecht oder diabetischer Status) war konsistent, aber aufgrund der kleinen Patientenzahlen nicht

signifikant.

Klinische Studien bei Kindern und Jugendlichen

In einer placebokontrollierten Doppelblindstudie wurden 214 pädiatrische Patienten ab 8 Jahren mit

heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie während 2 Jahren untersucht.

Diese Studie zeigte sowohl bei Kindern (ab 8 Jahren) als auch bei Jugendlichen eine signifikante

durchschnittliche Reduktion des LDL-C um 22.9% und des Gesamt-Cholesterins um 17.2% und eine

Reduktion von Apolipoprotein B.

Es zeigte sich keine Beeinflussung der untersuchten endokrinen Parameter [ACTH, Hydrocortison,

DHEAS, FSH, LH, TSH, Östradiol (weibliche Population) oder Testosteron (männliche

Population)]. Es fanden sich keine Unterschiede in der Entwicklung, der Testes (Grösse) oder in der

Klassifizierung nach Tanner (Tanner's Score).

Pharmakokinetik

Absorption

Pravastatin ist die aktive Wirkstoff-Form. Nach oraler Verabreichung wird Pravastatinsalz rasch

absorbiert, wobei maximale Blutspiegel 1-1,5 Stunden nach Applikation erreicht werden. Basierend

auf der Wiederfindungsrate von radioaktiv markiertem Wirkstoff im Urin wurde ermittelt, dass

durchschnittlich 34% des oral verabreichten Pravastatins absorbiert werden; die absolute

Bioverfügbarkeit beträgt ca. 17%.

Die Senkung erhöhter Blutfettwerte durch Pravastatin ist unabhängig von der An- resp. Abwesenheit

von Nahrung im Gastrointestinaltrakt. Daher ist der pharmakokinetische Befund, dass Nahrung im

Gastrointestinaltrakt die Bioverfügbarkeit von Pravastatin verringert, ohne klinische Bedeutung.

Die Serumkonzentration von Pravastatin (AUC = area under the curve), maximale

Serumkonzentration (Cmax) und minimale Steady-State-Konzentration (Cmin) sind direkt

proportional zur verabreichten Dosis.

Pravastatin, 1× täglich vor dem Schlafengehen verabreicht, zeigt eine marginal bessere Wirksamkeit

als eine morgendliche Gabe, trotz einer geringeren systemischen Bioverfügbarkeit.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Pravastatin im Steady-State beträgt 0.5 l/kg (VDss). Aufgrund der

extensiven Aufnahme von Pravastatin in die Leber sowie seines Metabolismus besitzen

Plasmakonzentrationswerte nur beschränkte Aussagekraft hinsichtlich lipidsenkender Wirkung.

Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 50%, ein kleiner Anteil der oralen Dosis tritt in die

Muttermilch über.

In-vitro-Studien zeigten ferner, dass Pravastatin deutlich mehr in Hepatozyten aufgenommen wird

als in andere Zellen.

Metabolismus

In der Leber unterliegt Pravastatin einem extensiven First-Pass-Effekt von ca. 66% der absorbierten

oralen Dosis.

Der Hauptmetabolit von Pravastatin ist das 3-Alpha-hydroxyisomer. Dieser Metabolit zeigt 1/10-

1/40 der HMG-CoA-Reduktase-Hemmwirkung von Pravastatin.

Pravastatin wird nicht signifikant über das CYP-P450-System metabolisiert und ist kein Substrat

oder Hemmer von P-Glykoprotein.

Elimination

Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit (T½β) von Pravastatin nach oraler Verabreichung beträgt 1.5

bis 2 Stunden, wobei ungefähr 20% der radioaktiv markierten Substanz über den Urin und 70% über

die Faeces ausgeschieden werden. Nach intravenöser Applikation von radioaktiv markiertem

Wirkstoff an gesunden Freiwilligen teilte sich die totale Körperclearance folgendermassen auf: 47%

renale Exkretion, 53% nicht-renale Eliminationswege (z.B. biliäre Exkretion und Biotransformation).

Eine Kumulierung der Substanz im Blut konnte bei 1 oder 2× täglicher Verabreichung nicht

festgestellt werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Nieren- oder Leberinsuffizienz kann es zu einer Wirkstoffkumulation kommen, obwohl es

aufgrund der zwei Eliminationswege von Pravastatin möglich erscheint, dass ein kompensatorischer

Mechanismus eine ausreichende Ausscheidung ermöglicht.

Patienten mit einer alkoholisch bedingten Leberzirrhose wiesen eine verminderte hepatische

Clearance mit einer grösseren AUC und höheren Spiegeln der Metaboliten von Pravastatin auf;

kompensatorisch resultierte ein Anstieg der renalen Exkretion.

Bei älteren Patienten (>65 Jahre) wurde ebenfalls eine grössere AUC festgestellt.

Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen nur limitierte Daten vor. In einer

Pharmakokinetik-Studie mässiggradiger (n = 8) und schwerer (n = 6) Niereninsuffizienz waren AUC

und Cmax mehr als 2-fach erhöht.

Präklinische Daten

Studien an Mäusen mit Pravastatin-Dosierungen von 10 bis 100 mg/kg/tägl. zeigten kein

karzinogenes Potential, während Dosierungen von 250 und 500 mg/kg/tägl. (ca. 310× die maximale

Humandosis in mg/kg) eine statistisch signifikante Zunahme hepatozellulärer Karzinome bei

Weibchen und Männchen zeigte. Zudem war bei den letztgenannten Dosierungen die Inzidenz von

Lungenadenomen bei den Weibchen signifikant erhöht.

Bei männlichen Ratten zeigten Pravastatin-Dosierungen von 100 mg/kg/tägl. (ca. 125× die maximale

Humandosis in mg/kg) eine statistisch signifikante Zunahme von hepatozellulären Karzinomen.

Solche Veränderungen wurden weder bei männlichen Ratten mit Pravastatin-Dosierungen von ≤40

mg/kg/tägl. (50× die maximale Humandosis in mg/kg) noch bei weiblichen Ratten in irgendeiner

Dosierung festgestellt.

Gentoxikologische Studien mit Pravastatin ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.

In einer Studie bei Ratten wurden mit Pravastatin-Dosierungen bis zu 500 mg/kg täglich (625× die

maximale Humandosis in mg/kg) keine Nebenwirkungen auf die Fertilität oder die Reproduktion

nachgewiesen.

Eine Studie mit trächtigen Ratten, denen während der Tage 7 bis 17 der Gestation täglich eine

Dosierung bis zu 1000 mg/kg (1250× die maximale Humandosis in mg/kg) verabreicht wurde, ergab

keine Hinweise auf eine embryofoetale Toxizität oder Teratogenität.

Eine Studie mit trächtigen Kaninchen, denen während der Tage 6 bis 18 der Gestation täglich eine

Dosierung bis zu 50 mg/kg (ca. 60× die maximale Humandosis in mg/kg) verabreicht wurde, ergab

keine Hinweise auf eine embryofoetale Toxizität oder Teratogenität.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Selipran Tabletten sollen bei Raumtemperatur (15-25 °C), vor Feuchtigkeit und Licht geschützt und

ausser Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

50538 (Swissmedic).

Packungen

Selipran 20 mg:

Tabletten mit Bruchrille zu 20 mg: 30 und 100 (B)

Selipran 40 mg:

Tabletten ohne Bruchrille zu 40 mg: 30 und 100 (B)

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stand der Information

Dezember 2015.

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