Sebivo 600 mg Filmtabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

25-10-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
telbivudinum
Verfügbar ab:
Mylan Pharma GmbH
ATC-Code:
J05AF11
INN (Internationale Bezeichnung):
telbivudinum
Darreichungsform:
Filmtabletten
Zusammensetzung:
telbivudinum 600 mg, excipiens pro compresso obducto.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Chronische Hepatitis B
Zulassungsnummer:
57660
Berechtigungsdatum:
2006-08-21

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

19-10-2018

Patienteninformation

Sebivo®

Novartis Pharma Schweiz AG

Was ist Sebivo und wann wird es angewendet?

Sebivo enthält den Wirkstoff Telbivudin und gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als

Virostatika bezeichnet werden.

Sebivo wird zur Behandlung der chronischen Hepatitis B Virus (HBV) Infektionen bei Erwachsenen

eingesetzt. Hepatitis B wird durch die Infektion mit dem Hepatitis B Virus verursacht, welches sich

in der Leber vermehrt und diese schädigt. Durch die Behandlung mit Sebivo wird die Vermehrung

des Virus blockiert und die Anzahl der Hepatitis B Viren im Körper reduziert. Somit wird die

Leberschädigung verringert und die Leberfunktion verbessert.

Sebivo darf nur auf Verschreibung des Arztes bzw. der Ärztin angewendet werden.

Was sollte dazu beachtet werden?

Sebivo senkt das Risiko für eine Übertragung der HBV Infektion auf andere Personen, welche durch

sexuellen Kontakt oder durch kontaminiertes Blut geschehen kann, nicht. Deshalb ist es wichtig,

entsprechende Vorsichtsmassnahmen zu ergreifen, um eine Infektion anderer Personen mit HBV zu

vermeiden. Teilen Sie nie Nadeln oder andere persönliche Dinge, die mit Blut oder anderen

Körperflüssigkeiten kontaminiert sind wie Zahnbürsten oder Rasierklingen. Zum Schutz von

Personen, die einem Risiko für eine HBV Infektion ausgesetzt sind, gibt es einen Impfstoff.

Wann darf Sebivo nicht eingenommen werden?

Nehmen Sie Sebivo nicht ein, wenn Sie eine Überempfindlichkeit (Allergie) auf Telbivudin oder

einen der anderen Inhaltsstoffe von Sebivo haben.

Falls dies zutrifft, informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, bevor Sie Sebivo einnehmen. Wenn

Sie eine Allergie vermuten, fragen Sie zuerst Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin um Rat.

Nehmen Sie Sebivo nicht ein, wenn Sie mit pegyliertem Interferon alfa-2a behandelt werden.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie mit pegyliertem Interferon alfa-2a für

chronische Hepatitis B oder C behandelt werden, weil die Kombination dieses Medikamentes mit

Sebivo ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung peripherer Neuropathien (Taubheit, Kribbeln, und/oder

Brennen in den Armen und/oder Beinen) verursachen könnte. Teilen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer

Ärztin auch unbedingt mit, ob Sie mit anderen alfa Interferonen als dem genannten behandelt werden

(siehe auch «Wann ist bei der Einnahme von Sebivo Vorsicht geboten?»).

Wann ist bei der Einnahme von Sebivo Vorsicht geboten?

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin:

·Wenn Sie Nierenprobleme haben.

·Wenn Sie Arzneimittel einnehmen, die Ihre Nierenfunktion beeinflussen.

·Wenn Sie eine Lebertransplantation hatten.

·Wenn Sie an einer dekompensierten Leberzirrhose leiden.

·Wenn Sie gleichzeitig mit anderen alfa Interferon als mit pegyliertem Interferon alfa-2a behandelt

werden.

Teilen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin unbedingt mit, wenn Sie mit HIV, Hepatitis C oder D

infiziert sind oder vorgängig mit anderen Arzneimitteln, welche zur Gruppe der Virostatika gehören,

behandelt wurden.

Wenn nötig, soll die Behandlung mit Sebivo nur auf Anraten Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin

abgebrochen werden, da ein Abbruch der Behandlung Ihre Hepatitis verschlechtern kann. Nach dem

Ende der Behandlung mit Sebivo wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin bei Ihnen auch weiterhin mindestens

1 Jahr lang regelmässig Blutuntersuchungen durchführen, um Ihre Leberfunktion zu überprüfen.

Sebivo gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln, die zu einem Milchsäure-Überschuss im Blut

(Laktatazidose) assoziiert mit oder ohne einer Vergrösserung der Leber (Hepatomegalie) führen

können. Bei Symptomen wie Muskelschmerzen, Magenschmerzen mit Übelkeit und Erbrechen,

schnelle oder unregelmässige Herzfrequenz, Bauchschwellung oder Bauchbeschwerden, oder wenn

Sie Mühe mit Atmen haben, sich sehr schwach oder müde fühlen, informieren Sie umgehend Ihren

Arzt bzw. Ihre Ärztin. Laktatazidose ist eine seltene aber ernstzunehmende Nebenwirkung, welche

gelegentlich tödlich verlaufen kann.

Wie andere Arzneimittel dieser Substanzklasse kann Sebivo anhaltende ungeklärte

Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Muskelspannen verursachen. In sehr seltenen Fällen

können Muskelprobleme schwerwiegend sein, einschliesslich Muskelabbau (Rhabdomyolyse), die zu

Nierenschäden führen können. Falls ungeklärte Muskelschmerzen bei Ihnen auftreten, informieren

Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Die Anwendungserfahrung mit Sebivo bei der Europa-stämmigen Bevölkerung (Kaukasier) ist

limitiert.

Sebivo kann bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) mit Vorsicht (der Arzt/die Ärztin klärt u.a. Ihre

Nierenfunktion ab) in derselben Dosierung wie für andere Erwachsene verabreicht werden.

Sebivo soll nicht an Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren verabreicht werden.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Sebivo kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fähigkeit Werkzeuge oder Maschinen zu

bedienen und die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen.

Wenn Sie Schwindel oder Müdigkeit empfinden, sollten sie keine Fahrzeuge lenken oder Maschinen

bedienen.

Darf Sebivo während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Schwangerschaft

Obwohl zur Einnahme von Sebivo während der Schwangerschaft begrenzte klinische Daten

vorliegen, darf Sebivo während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn Ihr Arzt bzw.

Ihre Ärztin dies ausdrücklich mit Ihnen besprochen hat.

Wenn Sie schwanger sind oder es zu sein vermuten, informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin,

bevor Sie Sebivo einnehmen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird das potentielle Risiko einer Sebivo-

Einnahme während der Schwangerschaft mit Ihnen besprechen.

Es liegen begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien vor, dass das Risiko der Übertragung von

Hepatitis B auf Ihr ungeborenes Kind mit der Anwendung von Sebivo während dem zweiten

und/oder dritten Trimester der Schwangerschaft in Kombination mit Impfungen verringert werden

kann. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wie Sie Ihr Baby am besten schützen können.

Stillende Mütter

Während einer Behandlung mit Sebivo sollten Sie nicht stillen. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre

Ärztin, wenn Sie stillen.

Wie verwenden Sie Sebivo?

Der Arzt oder die Ärztin entscheidet über die für Sie richtige Dosierung.

Filmtablette

Die übliche Dosierung beträgt einmal täglich 1 Filmtablette Sebivo (600 mg).

Es kann sein, dass Sie Sebivo weniger häufig einnehmen oder die Dosis reduzieren sollen, wenn Sie

an Nierenproblemen leiden. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie an

Nierenproblemen leiden oder gelitten haben.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Wann und wie ist Sebivo einzunehmen?

Nehmen Sie Sebivo einmal täglich, jeden Tag ungefähr zur selben Tageszeit ein.

Sebivo kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Filmtablette

Schlucken Sie die ganze Tablette mit etwas Wasser. Die Tabletten nicht zerkauen, zerteilen oder

zerstossen, sondern ganz schlucken.

Wie lange muss Sebivo eingenommen werden?

Es ist wichtig, Sebivo täglich einzunehmen und die Behandlung genau wie von Ihrem Arzt bzw.

Ihrer Ärztin angeordnet durchzuführen. Ändern Sie nicht von sich aus die Dosierung oder hören mit

der Einnahme von Sebivo auf. Wenn Sie mit der Einnahme von Sebivo aufhören, können Ihre HBV

Infektions-Symptome sich verschlimmern oder sehr ernsthaft werden.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihren Gesundheitszustand regelmässig überprüfen, um zu sehen, ob

Sebivo wie erwartet wirkt.

Wenn Sie mehr Sebivo eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie zu viel Sebivo eingenommen haben, oder wenn jemand anders irrtümlicherweise Ihre

Tabletten eingenommen hat, suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin oder ein Spital auf

und zeigen Sie dort Ihre Packung.

Wenn Sie vergessen haben, Sebivo einzunehmen

Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, nehmen Sie sie am selben Tag ein, sobald Sie sich daran

erinnern, und nehmen Sie dann die nächste geplante Dosis zum gewohnten Zeitpunkt ein. Wenn es

jedoch beinahe Zeit für die nächste Dosis ist, lassen Sie die vergessene Dosis aus, und nehmen Sie

dann die nächste Dosis wie vorgesehen ein. Nehmen Sie keine doppelte Dosis am nächsten Tag für

die vergessene Dosis ein. Dies könnte die Möglichkeit von Nebenwirkungen erhöhen. Fragen Sie

Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie nicht sicher sind, was Sie

machen sollen.

Wirkungen, wenn die Behandlung mit Sebivo abgesetzt wird

Setzen Sie Sebivo nicht ab, ohne dass Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin dies vorschreibt. Wenn Sie Sebivo

absetzen, kann Ihre Hepatitis B Infektion schlimmer oder sehr ernsthaft werden. Achten Sie darauf,

dass Sie immer genügend Sebivo zu Hause haben. Nachdem Sie die Behandlung mit Sebivo

abgesetzt haben wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Ihren Gesundheitszustand während mindestens 1 Jahr

regelmässig überwachen und Bluttests durchführen, um Ihre Leber zu kontrollieren.

Welche Nebenwirkungen kann Sebivo haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme oder Anwendung von Sebivo auftreten.

Gewisse Nebenwirkungen sind häufig (betreffen zwischen 1 und 10 von 100 Patienten). Informieren

Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen stark verspüren:

·Schwindel, Kopfschmerzen,

·Durchfall, Übelkeit,

·Hautausschlag,

·Müdigkeit.

Weitere Nebenwirkungen traten gelegentlich (betreffen 1 bis 10 von 1'000 Patienten) auf.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen stark

verspüren:

·Gelenkschmerzen,

·Anhaltende Muskelschmerzen, Muskelschwäche, Muskelspannen oder Muskelentzündung,

·Periphere Neuropathie (Taubheit, Kribbeln und/oder Brennen in den Armen und/oder Beinen),

·Unwohlsein.

In sehr seltenen Fällen (betrifft voraussichtlich weniger als 1 von jeweils 10'000 Patienten) kann es

zu schwerwiegenden Muskelproblemen einschliesslich Muskelauflösung (Rhabdomyolyse) kommen,

was zu einer Nierenschädigung führen kann. Informieren Sie umgehend Ihren Arzt, falls bei Ihnen

unerklärliche Schmerzen, Druckschmerzhaftigkeit oder Schwächegefühl in den Muskeln auftreten.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Filmtabletten: Nicht über 30 °C aufbewahren.

Keine beschädigten oder gebrauchten Sebivo-Packungen verwenden.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden. Arzneimittel sollen in der Originalverpackung und für Kinder unerreichbar aufbewahrt

werden.

Es wurde ebenfalls über Schwierigkeit zu atmen, Müdigkeit, Magenschmerzen mit Übelkeit und

Erbrechen, Benommenheit, ungewöhnliche Muskelschmerzen und schnelle oder unregelmässige

Herzfrequenz (mögliche Zeichen eines Anstiegs an Laktatsäure im Blut) berichtet. Informieren Sie

umgehend Ihren Arzt, falls eine dieser Nebenwirkung auftritt.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Sebivo enthalten?

Filmtabletten: 1 Filmtablette enthält als Wirkstoff 600 mg Telbivudin sowie Hilfsstoffe zur

Herstellung von Filmtabletten.

Zulassungsnummer

57660 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Sebivo? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Sebivo zu 600 mg: 28 Filmtabletten.

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Diese Packungsbeilage wurde im Dezember 2017 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

Fachinformation

Sebivo®

Novartis Pharma Schweiz AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Telbivudinum.

Hilfsstoffe für Filmtabletten: Excip. pro compr. obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 600 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Patienten mit Anzeichen einer viralen Replikation und

einer aktiven Leberentzündung.

Diese Indikation basiert auf der virologischen, serologischen, biochemischen und histologischen

Reaktion von erwachsenen Patienten mit HBeAg-positiver und HBeAg-negativer kompensierter

chronischer Hepatitis B (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die folgenden Punkte sollten vor Beginn einer Therapie mit Sebivo berücksichtigt werden:

·Bei HBeAg-positiven Patienten sollte eine Behandlung nur bei einer HBV-DNA-Baselinewert

<9 log10 Kopien/ml und einem ALT-Baselinewert ≥2× ULN initiiert werden.

·Bei HBeAg-negativen Patienten sollte eine Behandlung nur bei einem HBV DNA-Baselinewert

<7 log10 Kopien/ml initiiert werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Telbivudin bei lebertransplantierten Patienten und bei Patienten

mit dekompensierter chronischer Hepatitis B wurden bisher nicht untersucht.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis zur Behandlung der chronischen Hepatitis B beträgt 600 mg 1×/d. Sebivo

kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Wegen des Risikos erhöhter Resistenzraten, welche sich bei Patienten mit langer Behandlungsdauer

und inkompletter Virus-Suppression entwickeln können, sollte eine Behandlung nur erfolgen, wenn

die Kriterien hinsichtlich des HBV-DNA-Baselinelinewerts erfüllt sind (s.

«Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).

Überwachung und Dauer der Behandlung

Das Ansprechen 24 Wochen nach Behandlungsbeginn hat sich als guter Indikator für die

Langzeitwirkung herausgestellt (s. «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik»). Die HBV-

DNA-Konzentration sollte nach 24 Wochen Behandlung kontrolliert werden, um eine komplette

Virus-Supression sicherzustellen (HBV-DNA <300 Kopien/ml). Ist bei Patienten nach 24 Wochen

noch HBV-DNA feststellbar, sollte eine alternative Therapie begonnen werden.

Die HBV-DNA sollte alle 6 Monate kontrolliert werden, um ein anhaltendes Ansprechen auf die

Behandlung zu gewährleisten. Falls Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt nach ihrem initialen

Ansprechen positiv auf HBV-DNA getestet werden, sollte eine alternative Therapie eingeleitet

werden. Eine optimale Therapie sollte mittels Resistenz-Tests bestimmt werden.

Die optimale Behandlungsdauer wurde bis jetzt nicht bestimmt.

Nierenschaden/-insuffizienz

Sebivo kann zur Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion verwendet werden. Die Dosisanpassung wird erreicht, indem das Zeitintervall zur

Dosierung der Tabletten verlängert wird.

Die empfohlene Dosierung muss für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min nicht

angepasst werden (s. «Pharmakokinetik»). Wie nachstehend aufgeführt, ist eine Dosisanpassung

hingegen für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <50 ml/min, einschliesslich Patienten im

Endstadium des Nierenversagens (ESRD) unter Hämodialyse, nötig (s. Tabelle 1). Die empfohlene

Dosis (600 mg) wurde in diesen Patienten nicht untersucht. Die empfohlene Dosisanpassung basiert

auf einer Extrapolation der Daten von Patienten mit verschiedenen Graden einer

Nierenfunktionsstörung, inklusive ESRD. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anpassungsrichtlinien

für die Dosisanpassung wurden noch nicht in klinischen Phase III Studien getestet. Eine

engmaschige Überwachung der Wirksamkeit und Sicherheit von Patienten mit Niereninsuffizienz

muss gewährleistet sein.

Tabelle 1: Dosisanpassung von Sebivo bei Patienten mit Nierenschäden

Kreatinin-Clearance

(ml/min)

Filmtablette

(1 Tablette = 600 mg)

≥50

600 mg 1×/d

30-49

600 mg 1×/48 h

<30 (keine Dialyse nötig)

600 mg 1×/72 h

ESRD*

600 mg 1×/96 h

* Endstadium des Nierenversagens

ESRD-Patienten

Bei Patienten im Endstadium des Nierenversagens (ESRD) sollte Sebivo nach der Hämodialyse

verwendet werden (s. «Pharmakokinetik»).

Leberschaden

Für Patienten mit Leberschäden muss die empfohlene Sebivo-Dosis nicht angepasst werden (s.

«Pharmakokinetik»).

Kinder (unter 16 Jahren)

Bei Kindern unter 16 Jahren wurden keine Studien durchgeführt. Bis mehr Informationen zur

Verfügung stehen, wird Sebivo daher nicht für den Gebrauch bei Kindern empfohlen.

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Es liegen keine Daten vor, die eine spezielle Empfehlung für Patienten über 65 Jahre nahe legen (s.

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Inhaltsstoffe.

Kombination von Telbivudin 600 mg täglich mit pegyliertem Interferon alfa-2a 180 Mikrogramm

wöchentlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwere akute Hepatitis B Exazerbationen wurden von Patienten berichtet, welche die anti-Hepatitis

B Therapie abgebrochen haben. Bei Patienten, welche die anti-Hepatitis B Therapie absetzen, muss

die Leberfunktion klinisch und anhand der Laborwerte während mind. 1 Jahr sorgfältig überwacht

werden. Gegebenenfalls sollte die anti-Hepatitis B Therapie wieder aufgenommen werden.

Hepatitisexazerbationen: Spontane Exazerbationen bei chronischer Hepatitis B sind relativ häufig

und sind durch eine vorübergehende Erhöhung des Serum-ALT charakterisiert. Nach Beginn einer

antiviralen Therapie kann das Serum-ALT bei einigen Patienten steigen während der Serum-Spiegel

von HBV DNA sinkt (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die durchschnittliche Zeit bis zum Auftreten

einer Exazerbation betrug bei Patienten, die mit Telbivudin behandelt wurden 4-5 Wochen. Bei

Patienten mit einer kompensierten Lebererkrankung ist diese Erhöhung des Serum ALT im

Allgemeinen nicht von einer Erhöhung der Serum-Bilirubin Konzentration oder einer hepatischen

Dekompensation begleitet. Bei Patienten mit einer Zirrhose kann das Risiko einer hepatische

Dekompensation und einer darauf folgenden Hepatitisexazerbation erhöht sein. Diese Patienten

sollten darum engmaschig überwacht werden.

Hepatitisexazerbationen wurden auch bei Patienten berichtet, welche ihre Hepatitis-B-Therapie

beendet hatten. Exazerbationen nach der Behandlung werden normalerweise mit steigender HBV

DNA assoziiert und erwiesen sich mehrheitlich als selbstlimitierend. Dennoch wurden auch schwere

Exazerbationen berichtet, z.T. mit tödlichem Ausgang. Mit Telbivudin liegen noch keine

Erfahrungen vor.

Bei mit ähnlichen Arzneimitteln gegen Hepatitis B behandelten nukleosidnaiven Patienten betrug die

mediane Zeit etwa ein halbes Jahr bis zum Auftreten einer Exazerbation nach der Behandlung. Die

meisten dieser Exazerbationen wurden bei HBeAg-negativen Patienten berichtet. Die Leberfunktion

sollte nach Beenden der Hepatitis B Therapie während mindestens 1 Jahr durch wiederholte

Nachuntersuchungen überwacht werden, sowohl klinisch als auch hinsichtlich der Laborparameter.

Falls es sinnvoll erscheint, kann eine Wiederaufnahme der Hepatitis B Therapie von Nutzen sein.

Unter der Verwendung von Nucleosid/Nucleotid-Analogen alleine oder in Kombination mit

antiretroviralen Wirkstoffen wurden Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose,

einschliesslich tödlich verlaufender Fälle, berichtet.

Es wurde ferner über Fälle von Laktatazidose bei der Anwendung von Telbivudin nach

Markteinführung berichtet. Die Fälle traten überwiegend sekundär zu anderen schwerwiegenden

Erkrankungen (z.B. Rhabdomyolyse) und/oder begleitend zu Muskelerkrankungen (z.B. Myopathie,

Myositis) auf. In manchen Fällen wurde über einen tödlichen Ausgang berichtet, wenn die

Laktatazidose sekundär zu einer Rhabdomyolyse aufgetreten war. Die Behandlung mit Sebivo sollte

abgesetzt werden, wenn der klinische Befund oder der Laborbefund auf eine Laktatazidose hindeutet.

Bei der Verwendung von Telbivudin wurden mehrere Wochen bis Monate nach Therapiebeginn

Fälle von Myopathien berichtet. Myopathien wurden auch bei einigen anderen Arzneimitteln dieser

Therapieklasse beschrieben. Über isolierte Fälle von Rhabdomyolyse wurde bei der Anwendung

von Telbivudin nach Markteinführung berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Unkomplizierte Myalgien wurden bei mit Telbivudin behandelten Patienten berichtet (s.

«Unerwünschte Wirkungen»). Myopathie, definiert als persistenter ungeklärter Muskelkater

und/oder Muskelschwäche unabhängig vom Erhöhungsgrad der Kreatinkinase (CK), sollte bei jedem

Patienten mit ungeklärten diffusen Myalgien, Muskelempfindlichkeit oder Muskelschwäche in

Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit Telbivudin-assozierter Myopathie fand man kein

einheitliches Muster in Bezug auf Mass und Zeitpunkt der CK-Erhöhung. Zusätzlich waren die

prädisponierenden Faktoren zur Entwicklung einer Myopathie bei den Telbivudin-Patienten

unbekannt. Patienten sollten angehalten werden jeglichen persistenten ungeklärten Muskelkater,

-schmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche sofort zu berichten. Falls eine Myopathie

diagnostiziert wird, sollte die Therapie mit Telbivudin unterbrochen werden.

Es ist nicht bekannt, ob bei gleichzeitiger Verabreichung anderer mit Myopathien assoziierter

Arzneimittel das Myopathie-Risiko während der Behandlung mit Arzneimitteln dieser Klasse erhöht

ist. Ärzte, welche eine gleichzeitige Behandlung mit anderen mit Myopathien assoziierten

Arzneimitteln in Betracht ziehen, sollten die potentiellen Nutzen und Risiken sorgfältig abwägen und

Patienten auf jegliche Zeichen oder Symptome ungeklärter Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder

-schwächen beobachten.

In einer Studie wurde ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung peripherer Neuropathien bei Patienten

unter kombinierter Behandlung von Telbivudin 600 mg täglich und pegyliertem Interferon alfa-2a

180 Mikrogramm wöchentlich verglichen mit Telbivudin 600 mg täglich oder pegyliertem Interferon

alfa-2a 180 Mikrogramm wöchentlich alleine beobachtet (s. «Kontraindikationen» und

«Interaktionen»). Für andere Dosierungen von pegyliertem Interferon alfa-2a oder anderen alfa

Interferonen (pegyliert oder Standard) kann ein solches Risiko nicht ausgeschlossen werden. Daher

wird vom Gebrauch dieser Kombination zurzeit abgeraten.

Nierenfunktion

Da Telbivudin hauptsächlich über die Niere ausgeschieden wird, ist eine Anpassung der Dosis bei

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min zu empfehlen, einschliesslich Patienten unter

Hämodialyse (s. «Dosierung/Anwendung»). Zudem kann die gleichzeitige Verabreichung von

Sebivo mit Substanzen, die die Nierenfunktion beeinflussen, die Plasmakonzentration von

Telbivudin und/oder der gleichzeitig verabreichten Substanz verändern (s. «Interaktionen»).

Patienten mit antiviral-resistenter HBV-Infektion

Es bestehen keine Studien mit Telbivudin bei Patienten mit bestätigter Lamivudin-resistenter

Hepatitis B Virusinfektion. In vitro zeigte Telbivudin keine Aktivität gegen Stämme des Hepatitis-B-

Virus (HBV) mit rtM204V/rtL180M oder rtM204I-Mutationen (s. «Pharmakodynamik» und

«Kreuzresistenz»).

Es bestehen keine Studien mit Telbivudin bei Patienten mit bestätigter Adefovir-resistenter Hepatitis

B Virusinfektion. HBV mit Enkodierung der mit Adefovir-Resistenz assoziierten Substitution

rtN236T behalten in vitro ihre vollkommene Empfindlichkeit gegen Telbivudin, mit 0.5- facher

Empfindlichkeit. HBV mit Enkodierung der A181V/T Mutanten zeigten in vitro schwankende

Veränderungen bezüglich der Empfindlichkeit (1- bis 4.1-fach in EC50) gegen Telbivudin.

Empfänger eines Lebertransplantates

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Telbivudin bei Empfängern eines Lebertransplantates wurden

nicht untersucht. Die Pharmakokinetik von Telbivudin im Steady-State war nach Verabreichung

mehrerer Dosen in Kombination mit Ciclosporin unverändert. Wird eine Behandlung mit Telbivudin

bei einem Empfänger eines Lebertransplantates für nötig erachtet, der ein Immunosuppressivum,

welches die Nierenfunktion beeinflussen könnte (wie Ciclosporin oder Tacrolimus) erhält oder

erhalten hat, muss die Nierenfunktion sowohl vor als auch während der Behandlung mit Sebivo

überwacht werden (s. «Interaktionen»).

Patienten mit dekompensierter Zirrhose

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Telbivudin-Behandlung bei Patienten mit dekompensierter

Zirrhose sind nicht untersucht worden. Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose wurde im

Vergleich zu Patienten mit kompensierter Leberfunktion ein höherer Anteil an ernsthaften

hepatischen Nebenwirkungen beobachtet.

Ethnische Zugehörigkeit

In der pivotalen Studie wurden insgesamt 1'367 Patienten untersucht, von denen 209 Patienten (15%)

Kaukasier waren, wobei 98 mit Telbivudin behandelt wurden (52 HBeAg-positive, 46 HBeAg-

negative). Die Erfahrung mit Telbivudin bei Kaukasiern ist limitiert.

Verwendung bei älteren Patienten

Klinische Studien mit Telbivudin umfassten nicht genügend Patienten im Alter von ≥65 Jahren, um

zu entscheiden, ob diese anders darauf ansprechen als jüngere Patienten. Im Allgemeinen ist Vorsicht

geboten, wenn Sebivo älteren Patienten verschrieben wird, da bei diesen Patienten wegen

Begleiterkrankungen oder der gleichzeitigen Verwendung von anderen Arzneimitteln häufiger eine

Einschränkung der Nierenfunktion vorliegt.

Andere besondere Patientengruppen

Sebivo wurde bei Hepatitis B Patienten mit einer Co-Infektion (z.B. mit HIV, HCV oder HDV co-

infizierte Patienten) nicht untersucht.

Information für Patienten

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die Behandlung mit Sebivo das Risiko einer

Übertragung von HBV auf Dritte durch Sexualkontakte oder Blutkontamination nicht vermindert.

Interaktionen

Da Telbivudin vorwiegend über die Niere ausgeschieden wird, kann die gleichzeitige Verabreichung

von Sebivo mit Substanzen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, die Plasmakonzentration von

Telbivudin und/oder dieser Substanzen beeinflussen (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Der Metabolismus vermittelt durch die folgenden menschlichen mikrosomalen Cytochrom P450

Leber-Isoenzyme, die an der Verstoffwechselung von Arzneimittel beteiligt sind, wurde bei bis zu

12× höheren Telbivudin-Konzentrationen als beim Menschen üblich in vitro nicht gehemmt: 1A2,

2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4. Diese Isoenzyme sind bekanntlich am menschlichen Metabolismus

beteiligt. Telbivudin induziert im Tiermodell keine Cytochrom P450 Isoenzyme. Aufgrund der oben

erwähnten Resultate und des bekannten Eliminationswegs von Telbivudin ist das Potential für

CYP450-vermittelte Interaktionen von Sebivo mit anderen Arzneimitteln gering.

Die Steady-State-Pharmakokinetik von Telbivudin blieb nach Verabreichung in Kombination mit

Lamivudin, Adefovir Dipivoxil, Ciclosporin oder pegyliertem Interferon-alfa 2a unverändert.

Ausserdem verändert Telbivudin die Pharmakokinetik von Lamivudin, Adefovir Dipivoxil oder

Ciclosporin nicht. Hinsichtlich der Auswirkungen von Telbivudin auf die Pharmakokinetik von

pegyliertem Interferon alfa-2a konnten infolge der hohen interindividuellen Variabilität der

Konzentration des pegylierten Interferon alfa-2a keine endgültigen Aussagen gemacht werden (s.

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zudem beeinträchtigte Telbivudin die AUC von Ciclosporin nicht, obwohl ein leichter Anstieg der

Cmax um 16% verzeichnet wurde (783±135 ng/ml allein vs. 908±173 ng/ml in Kombination mit

Telbivudin). Dieser offensichtliche Effekt liegt innerhalb der inter-individuellen Variabilität der

Cmax von Ciclosporin (CV% = 17%) und wurde daher als klinisch nicht signifikant eingestuft.

Obwohl pegyliertes Interferon alfa-2a eine hohe Variabilität aufweist, wurde keine signifikante

pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Telbivudin und pegyliertem Interferon alfa-2a

gefunden. Die Exposition mit pegyliertem Interferon-alfa 2a ergab ein Cmax von 8.0±5.5 ng/ml und

eine AUC von 957±658 ng*h/ml, wenn alleine verabreicht. Bei gleichzeitiger Gabe mit Telbivudin

lagen das Cmax bei 11.4±8.3 ng/ml und die AUC bei 1'343±1010 ng*h/ml. Die durchschnittlichen

Werte von Cmax lagen bei 164% (90% KI: 94.2-287.0) und von der AUC bei 140% (90% KI: 78.0-

249.8). Die klinische Relevanz der Erhöhung des Mittelwertes mit starker Streuung ist nicht klar.

Eine klinische Pilotstudie zur Untersuchung der Kombination von Telbivudin 600 mg/d mit

pegyliertem Interferon alfa-2a 180 µg/Woche subkutan, ergab Hinweise, dass diese Kombination mit

einem erhöhten Risiko zur Entwicklung peripherer Neuropathien assoziiert ist. Diese

Kombinationsbehandlung wurde abgebrochen, da bei 8 von 48 Patienten eine periphere Neuropathie

auftrat, bei 5 davon schwer. Das klinische Ergebnis ist derzeit unbekannt (s. «Kontraindikation» und

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Für Telbivudin liegen nur sehr limitiert klinische Daten über Expositionen während der

Schwangerschaft vor. Von 1696 Frauen (173 im ersten Trimester und 1523 im zweiten und/oder

dritten Trimester) sind Daten vorhanden (von Registrierungen, Literatur und spontanen Meldungen

nach der Markteinführung) bezüglich der Telbivudin-Exposition während der Schwangerschaft.

Während der Behandlung mit Telbivudin wurde weder von erhöhten Raten von Geburtsfehlern,

spontanen Aborten oder Abtreibungen noch von fötaler/neonataler Toxizität berichtet.

Tierstudien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädigende Wirkungen in Bezug auf

Schwangerschaft, embryonale/foetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (s.

«Präklinische Daten»). Sebivo sollte in der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn dies

absolut notwendig ist.

Geeignete Massnahmen sollten getroffen werden, um eine neonatale Infektion mit HBV zu

vermeiden.

Bei Telbivudin-Exposition im zweiten und/oder dritten Trimester der Schwangerschaft, wurde ein

reduziertes Risiko der HBV Übertragung von der Mutter zum Kind aufgezeigt, wenn dem

Neugeborenen zusätzlich HBIg und die HBV Impfung verabreicht wird,

Stillzeit

Telbivudin wird in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Telbivudin

auch in die menschliche Muttermilch übergeht. Frauen sollten während der Einnahme von Sebivo

nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Wenn Patienten während der Behandlung mit Sebivo Schwindel oder Müdigkeit empfinden, sollten

sie nicht Auto fahren oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien sind ca. 1'500 Personen mit Telbivudin in Dosierungen von 600 mg/d

behandelt worden. Die Beurteilung von unerwünschten Wirkungen beruht hauptsächlich auf zwei

Studien (007 GLOBE-Studie und Studie NV-02B-015), in welche 1'699 Patienten mit chronischer

Hepatitis B während 104 Wochen eine doppelblinde Behandlung mit Telbivudin 600 mg/d (n=847)

oder Lamivudin 100 mg/d (n=852) erhalten hatten.

In den klinischen Studien über 104 Wochen wurden die meisten unerwünschten Wirkungen als

schwach oder mässig stark beurteilt. In der 007 GLOBE Studie und NV-02B-015 Studie kam es

unter Telbivudin wegen unerwünschten Wirkungen, klinischer Krankheitsprogression oder

mangelnder Wirkung zu 1.5% Studienabbrüchen und unter Lamivudin zu 4.1% Studienabbrüchen.

Häufig auftretende unerwünschte Wirkungen, ungeachtet ihrer Zuordnung zu Telbivudin, waren

Infektionen des oberen Respirationstraktes (15.2%), Nasopharyngitis (19.2%), Müdigkeit (12.5%),

Kopfschmerzen (9.8%) und Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut (10.6%). Häufig

auftretende unerwünschte Wirkungen ungeachtet ihrer Zuordnung zu Lamivudin waren

Kopfschmerzen (11.2%), Infektionen des oberen Respirationstraktes (14.3%), Nasopharyngitis

(16.0%) und Müdigkeit (11.2%).

Klinische unerwünschte Wirkungen, die während der 007 GLOBE Studie und NV-02B-015 Studie

(gepoolte Studien über 104 Wochen) zumindest möglicherweise behandlungsbedingt waren, sind

unten aufgelistet:

Häufigkeiten

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten»

(≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Laktatazidose*.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: periphere Neuropathie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Erhöhung der Amylase im Serum, Diarrhoe, Anstieg der Lipase im Serum, Nausea.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhung der Alaninaminotransferase im Serum.

Gelegentlich: Erhöhung der Aspartataminotransferase im Serum.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Anstieg der Kreatinphosphokinase im Serum.

Gelegentlich: Myopathie, Myositis, Arthralgie, Myalgie.

Sehr selten: Rhabdomyolyse*.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit.

Gelegentlich: Unwohlsein.

* Diese Nebenwirkung wurde durch Überwachung nach Markteinführung identifiziert, jedoch nicht

in kontrollierten klinischen Studien beobachtet. Die Häufigkeitskategorie wurde an Hand einer

statistischen Berechnung geschätzt, die auf der Gesamtzahl von Patienten basierte, die Telbivudin in

klinischen Studien erhielten (n = 8.914).

Anstieg der Kreatinkinase (CK)

In beiden Behandlungsarmen kam es zu einem Anstieg der Kreatinkinase (CK) im Serum. Die

medianen CK-Spiegel waren bei Patienten unter Telbivudin-Behandlung höher. In der gepoolten

Analyse der Studien 007 GLOBE und NV-02B-015 traten nach 104 Behandlungswochen bei 12.6%

der mit Telbivudin behandelten Patienten (n=847) und bei 4% der mit Lamivudin behandelten

Patienten CK-Anstiege des Grades 3/4 auf.

Die meisten CK-Anstiege waren asymptomatisch und die CK-Spiegel nahmen unter der laufenden

Behandlung bis zum nächsten Besuch wieder ab. Die Analyse der klinischen unerwünschten

Ereignisse bei Patienten mit CK-Anstiegen ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen den

Patienten unter Telbivudin- und unter Lamivudin-Behandlung.

Tabelle 2: Prozentualer Anteil der Patienten mit neu einsetzenden CK-Anstiegen* des Grades 3/4 in

6-Monats-Intervallen (Studie 007 GLOBE)

Zeitspanne**

Telbivudin

600 mg

(n=680)

Lamivudin

100 mg

(n=687)

Woche 0 bis Woche 24

1.8%

1.5%

Woche 24 bis Woche 52

6.3%

1.9%

Woche 52 bis Woche 76

3.8%

0.5%

Woche 76 bis Woche 104 5.6%

1.0%

Gesamthaft

12.9%

4.1%

* Neu einsetzende CK-Anstiege sind definiert als CK-Anstiege des Grades 3 oder 4 während der

Therapie, wobei vor Beginn der Therapie ein normaler oder tieferer Grad der CK-Werte vorhanden

war.

** Patienten mit mehrfachen CK-Episoden des Grades 3/4, die in mehr als einer Periode auftraten,

wurden in jeder Periode einmal gezählt.

In einer offenen Studie mit 2'206 chinesischen Patienten (CLDT600ACN03) wurde bis Woche 52 bei

3.1% der mit Telbivudin behandelten Patienten über Anstiege der CK des Grades 3/4 berichtet.

Vorübergehende Anstiege der Alaninaminotransferase (ALT)

Die Inzidenz von vorübergehenden Anstiegen der Alaninaminotransferase (ALT) war in den ersten

6 Monaten in den beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Vorübergehende ALT-Anstiege traten

nach Woche 24 in beiden Behandlungsarmen weniger häufig auf, wobei die Inzidenz bei Telbivudin

(2.0%) geringer ausfiel als bei Lamivudin (5.3%), siehe Tabelle 3. Eine regelmässige Überwachung

der Leberfunktion ist während der Behandlung angezeigt.

Tabelle 3: Zusammenfassung der vorübergehenden ALT-Anstiege1 während 6-monatiger Intervalle

in den gepoolten 007 GLOBE- und NV-02B-015-Studien

ALT-Kategorie1

Telbivudin

600 mg

(n=847)

Lamivudin

100 mg

(n=852)

Gesamthaft

4.8%

7.9%

Baseline bis Woche 24

3.0%

2.9%

Wochen 24-52

0.4%

1.7%

Wochen 52-76

0.7%

2.0%

Wochen 76-104

1.3%

2.0%

Woche 24-Behandlungsende 2.0%

5.3%

1 Vorübergehender Anstieg der Aminotransferase-Aktivität auf >10× die obere Grenze des

Normwertes und >2× den Baseline-Wert.

Resultate nach Woche 208

Nach 104 Wochen Behandlung mit Telbivudin wurden 78% der Patienten (530/680) der Studie 007

GLOBE und 82% der Patienten (137/167) der Studie NV-02B-015 in die Verlängerungsstudie

CLDT600A2303 aufgenommen (s. «Eigenschaften/Wirkungen»), um die Behandlung mit Telbivudin

bis zu 208 Wochen lang fortzusetzen. Die Patientenpopulation zur Untersuchung der

Langzeitsicherheit in der Studie CLDT600A2303 bestand aus 655 Patienten, davon 518 Patienten

aus Studie 007 GLOBE und 137 Patientenaus Studie NV-02B-015.

Das Gesamtsicherheitsprofil der gepoolten Analyse der Daten bis zu 104 Wochen und bis zu 208

Wochen war vergleichbar. CK-Anstiege des Grades 3/4 traten bei 15.9% (104/655) der in Studie

CLDT600A2303 mit Telbivudin behandelten Patienten auf. Die meisten CK-Anstiege des Grades

3/4 waren asymptomatisch (74% der Patienten ohne jegliche die Muskeln betreffende unerwünschte

Wirkung) und vorübergehend (97.5% der Vorfälle waren bei einem Besuchsintervall von 2-12

Wochen über 1-2 Arztbesuche vorhanden), und 86.6% der Patienten hatten ein bis zwei Vorfälle. Die

meisten CK-Anstiege des Grades 3/4 (93.2%) heilten spontan ab oder gingen auf die Ausgangswerte

zurück. Bei den 655 mit Telbivudin behandelten Patienten wurde über zwei Fälle von Myopathie und

über zwei Fälle von Myositis berichtet.

Exazerbationen der Hepatitis B nach Absetzen der Behandlung

Bei Patienten, die ihre anti-Hepatitis B Therapie abgesetzt hatten, wurde über schwere akute

Exazerbationen der Hepatitis B berichtet. Es liegen nicht genügend Daten über Exazerbationen der

Hepatitis B nach Absetzen der Telbivudin-Behandlung vor (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Es wurde kein Fall von Überdosierung von Sebivo berichtet. Die getesteten Dosen bis zu 1'800 mg/d,

d.h. bis zu dreimal höher als die empfohlene Tagesdosis, wurden gut vertragen. Eine maximal

tolerierte Dosis von Telbivudin wurde nicht bestimmt. Im Falle einer Überdosierung sollte Sebivo

abgesetzt werden und falls nötig geeignete allgemeine Unterstützungsmassnahmen eingeleitet

werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AF11, Antivirale Substanz zur systemischen Anwendung

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Telbivudin ist ein synthetisches Thymidinnukleosid-Analogon mit Aktivität gegen die HBV DNA-

Polymerase. Es wird durch zelluläre Kinasen effizient zur aktiven Triphosphatform phosphoryliert,

die eine intrazelluläre Halbwertszeit von 14 h besitzt. Telbivudin-5'-Triphosphat hemmt die HBV

DNA-Polymerase (Reverse Transkriptase) durch Kompetition mit dem natürlichem Substrat

Thymidin-5'-Triphosphat. Der Einbau von Telbivudin-5'-Triphosphat in die virale DNA führt zur

Termination der DNA-Kette, was in der Hemmung der HBV-Replikation resultiert. Telbivudin ist

ein Inhibitor der Synthese sowohl des ersten HBV Stranges (EC50 = 0.4-1.3 µM) als auch des

zweiten Stranges (EC50 = 0.12-0.24 µM) und zeigt eine deutliche Präferenz für die Hemmung der

Produktion des zweiten Stranges. Im Gegensatz dazu hemmte Telbivudin-5'-Triphosphat in

Konzentrationen von bis zu 100 µM die menschlichen zellulären DNA-Polymerasen α, β oder γ

nicht. In Assays in Bezug auf menschliche mitochondriale Struktur, Funktion und DNA-Gehalt hatte

Telbivudin keine sichtbare toxische Wirkung in Konzentrationen von bis zu 10 µM und erhöhte die

Milchsäureproduktion in vitro nicht.

Die in vitro antivirale Aktivität von Telbivudin wurde in der HBV-exprimierenden menschlichen

Hepatom-Zelllinie 2.2.15 sowie in primären Entenhepatozyten, die mit Enten- Hepatitis B Viren

(DHBV) infiziert worden waren, untersucht. Die Konzentration von Telbivudin, die die virale

Synthese in beiden Systemen wirksam zu 50% hemmte (EC50), betrug ca. 0.2 µM. Die antivirale

Aktivität von Telbivudin ist spezifisch gegenüber Hepatitis B Viren und verwandten Hepadnaviren.

Gegen zahlreiche andere RNA- und DNA-Viren, einschliesslich des menschlichen

Immunodefizienz-Virus (HIV) Typ 1 (EC50 Wert >200 µM), wurde keine Aktivität festgestellt. Die

in vitro Daten, welche keine Aktivität von Telbivudin gegen HIV zeigen, benötigen klinische

Evaluierung.

In 4- und 12-wöchigen Studien mit Hepadnavirus-infizierten Waldmurmeltieren (Marmota monax),

ein gängiges Tiermodell für HBV, verminderte Telbivudin die viralen DNA-Mengen signifikant.

Innerhalb von 28 d, bei oralen Dosen von 10 mg/kg/d, nahmen die viralen DNA-Spiegel im Serum

um 8 log10 auf nicht nachweisbare Mengen (<300 Kopien/ml mittels PCR) ab. Nach dem Absetzen

von Telbivudin kam es innerhalb von 4 Wochen zu einem viralen Rebound. Wenn Telbivudin

Waldmurmeltieren während 12 Wochen oral in niedrigeren Dosen verabreicht wurde (1 mg/kg/D),

wurde eine Abnahme der Virenlast um mind. 6 log10 in allen Telbivudin-behandelten Tieren

beobachtet.

In vitro-Resistenz

Die Aktivität von Telbivudin wurde in zell-basierten Assays gegen eine Anzahl von genomischen

Varianten von HBV im Zusammenhang mit Lamivudin und Adefovir Resistenz bei HBV-infizierten

Patienten untersucht. Die Mutation M204V ist eine Intermediärstufe, die zur Entstehung des

Lamivudin-resistenten Stammes L180M/M204V führt. Die Aktivitität von Telbivudin war um

mindestens 1'049-fach reduziert gegenüber Lamivudin-resistenten HBV-Stämmen mit der M204I

Mutante oder der Doppelmutante L180M/M204V in auf Zellen basierenden Versuchen.

In Zellkulturen zeigte Telbivudin eine 2-fach erhöhte Aktivität gegenüber HBV mit der N236T-

Mutation und eine Wild-Type-Aktivität gegen HBV mit der A181T-Mutation, den häufigsten

Adefovir-resistenten Mutationen bei HBV-infizierten Patienten.

Bei HIV-1-infizierten Patienten können Nukleosid-Analoge wie Lamivudin und Entecavir YMDD-

basierte (M184V) HIV arzneimittelresistente Stämme induzieren. In Zellkulturen zeigt Telbivudin

keine Aktivität gegen HIV-1. Die in vitro Daten, welche keine Aktivität von Telbivudin gegen HIV

zeigen, benötigen klinische Evaluierung.

Klinische Erfahrung mit Telbivudin in HIV infizierten oder HIV/HBV co-infizierten Patienten gibt

es nicht.

Klinische Wirksamkeit

Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung (104 Wochen) mit Telbivudin wurden in zwei

aktiv-kontrollierten klinischen Studien an 1'699 Patienten mit chronischer Hepatitis B und

kompensierter Lebererkrankung untersucht (007 GLOBE und NV-02B-015). Die Patienten waren 16

Jahre oder älter, litten unter chronischer, durch Leberbiopsie nachgewiesener Hepatitis B, hatten

Anzeichen einer HBV-Infektion mit viraler Replikation (HBsAg-positiv, HBeAg-positiv oder

HBeAg-negativ, HBV-DNA nachweisbar mittels PCR-Assay) und hatten ≥1.3-fach über dem oberen

Normalwert (Upper limit of normal, ULN) erhöhte ALT-Werte.

Patienten, die Evidenzen einer Leberdekompensation oder einer Co-Infektion mit dem Hepatitis C

Virus (HCV), dem Hepatitis D Virus (HDV) oder mit HIV hatten, wurden von den Studien

ausgeschlossen.

Studie 007 «GLOBE»

Bei der 007 «GLOBE»-Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multinationale

Phase III-Studie, welche über einen Zeitraum von 104 Wochen einmal täglich 600 mg Telbivudin

mit einmal täglich 100 mg Lamivudin zur Behandlung von 1'367 HBeAg-positiven und HBeAg-

negativen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung und mit chronischer Hepatitis B ohne

vorherige Nukleosid-Behandlung verglichen hat. Nachdem alle Patienten die 52. Woche erreicht

hatten, wurde die primäre Datenanalyse durchgeführt.

HBeAg-positive Patienten: Das mittlere Alter der Patienten lag bei 32 Jahren, 74% waren männlich,

82% waren Asiaten, 12% waren Kaukasier und 6% hatten früher eine Behandlung mit alpha-

Interferon erhalten. Bei Baseline hatten die Patienten einen mittleren Knodell Necroinflammatory

Score von ≥7, die mittlere Serum HBV DNA, mittels Roche COBAS Amplicor® PCR Assay

bestimmt, betrug 9.52 log10 Kopien/ml und die mittlere Serum-ALT lag bei ca. 153 IE/l. Prä- und

Post-Leberbiopsieproben waren für 86% der Patienten auswertbar.

HBeAg-negative Patienten: Das mittlere Alter der Patienten betrug 43 Jahre, 79% waren Männer,

65% waren Asiaten, 23% waren Kaukasier und 11% hatten früher eine Behandlung mit alpha-

Interferon erhalten. Bei Baseline hatten die Patienten einen mittleren Knodell Necroinflammatory

Score von ≥7, die mittlere Serum HBV DNA, mittels Roche COBAS Amplicor® PCR Assay

gemessen, betrug 7.54 log10 Kopien/ml und der mittlere Serumspiegel von ALT lag bei ca. 140 IE/l.

Prä- und Post-Leberbiopsieproben waren für 92% der Patienten auswertbar.

007 GLOBE - Klinische Resultate in Woche 52 und 104

Die klinischen und virologischen Wirksamkeitsparameter wurden in der Studie 007 für die HBeAg-

positive und die HBeAg-negative Patientenpopulationen separat ausgewertet. Der primäre Endpunkt,

das therapeutische Ansprechen auf die Behandlung in Woche 52 ist ein kombinierter, serologischer

Endpunkt, definiert als eine Suppression der HBV DNA auf <5 log10 Kopien/ml und eines Verlustes

des Serum HBeAg (bei HBeAg-positiven Patienten) oder einer Normalisierung von ALT (bei

HBeAg-negativen Patienten). Zu den sekundären Zielparametern gehörten die histologische

Reaktion, die Normalisierung der ALT und verschiedene Endpunkte der antiviralen Wirksamkeit.

Nach 52 Wochen war bei HBeAg-positiven Patienten Telbivudin dem Lamivudin in Bezug auf das

therapeutische Ansprechen (75% vs. 67% Responders; 95.68% CI*: 2.4, 14.2; p=0.0047) überlegen.

Bei HBeAg-negativen Patienten konnte für Telbivudin Non-inferiority vs. Lamivudin nachgewiesen

werden (75% vs. 77% Responders; 95% CI*: -10.6, 5.7; p=0.6187). Zusätzlich sind in Tabelle 4

ausgewählte virologische, biochemische und serologische Messwerte zusammengestellt. In HBeAg-

positiven wie auch in HBeAg-negativen Patientenpopulationen war Telbivudin dem Lamivudin in

Bezug auf die antivirale Wirksamkeit, gemessen anhand der HBV DNA Suppression, überlegen.

Telbivudin zeigte bereits in Woche 12 bei HBeAg-positiven Patienten (p=0.0157) und in Woche 8

bei HBeAg-negativen Patienten (p=0.0242) eine grössere Reduktion der Viruslast als Lamivudin.

*: 2-sided Control Intervals (CI) for the treatment difference (telbivudine-lamivudine).

Tabelle 4: Virologische, biochemische und serologische Endpunkte in Woche 52 und 104 (Studie

007 GLOBE)

Reaktions-Parameter

HBeAg-positiv (n=921)

HBeAg-negativ (n=446)

Sebivo

600 mg

(n=458)

Lamivudin

100 mg

(n=463)

Sebivo

600 mg

(n=222)

Lamivudin

100 mg

(n=224)

Zeitpunkt

(Woche)

Durchschnittliche HBV DNA Reduktion von

Baseline (log10 Kopien pro ml) ± SEM1

-6.45

(0.11

-5.74

(0.15

-5.54

(0.11

-4.42

(0.15

-5.23

(0.13

-5.00

(0.15

-4.40

(0.13

-4.17

(0.16)

% Patienten mit nicht nachweisbarer HBV

DNA (undetektierbar durch PCR)

60% 56% 40% 39% 88% 82% 71% 57%

ALT Normalisierung2

77% 70% 75% 62% 74% 78% 79% 70%

HBeAg Seroconversion3

23% 30% 22% 25% NA

HBeAg Abnahme3

26% 35% 23% 29% NA

Therapeutisches Ansprechen

75% 63% 67% 48% 75% 78% 77% 66%

1 Roche COBAS Amplicor® Assay (LLOQ ≤300 Kopien per ml).

2 ALT Normalisierung nur ermittelt bei Patienten mit ALT grösser als ULN bei Baseline.

3 HBeAg Seroconversion und Abnahme nur ermittelt bei Patienten mit nachweisbarer HBeAg bei

Baseline.

Telbivudin war Lamivudin bei HBeAg-positiven Patienten in Bezug auf den wichtigsten sekundären

Endpunkt, des histologisch nachgewiesenen Therapieerfolges, überlegen, wie in Tabelle 5 dargestellt

ist. Bei HBeAg-negativen Patienten konnte für Telbivudin vs. Lamivudin Non-inferiority in Bezug

auf die histologische Antwort nachgewiesen werden.

Tabelle 5: Histologische Verbesserung und Veränderung des Ishak Fibrose Score in Woche 52 (007

GLOBE-Studie)

HBeAg-positiv

(n=921)

HBeAg-negativ

(n=446)

Telbivudin

600 mg

(n=384)1

Lamivudin

100 mg

(n=386)1

Telbivudin

600 mg

(n=199)1

Lamivudin

100 mg

(n=207)1

Histologisches Ansprechen2

Verbesserung

71%*

Keine Verbesserung

Ishak Fibrose-Score3

Verbesserung

Keine Veränderung

Verschlechterung

Fehlende Biopsie in Woche 52 12%

1 Patienten mit ≥1 Dosis Studienmedikament mit auswertbaren Leberbiopsien bei Baseline und

einem Knodell Index für die histologische Aktivität (HAI) von >3 bei Baseline.

2 Histologische Antwort definiert als ≥2 Punkte Abnahme des Knodell Necroinflammatory Score ab

Baseline ohne Verschlechterung des Knodell Fibrose Scores.

3 Für den Ishak Fibrose Score ist Verbesserung definiert als ≥1 Punkt Reduktion des Ishak Fibrose

Scores ab Baseline bis Woche 52.

* p= 0.0024.

007 GLOBE – Subpopulation in Bezug auf Baselinecharakterisiken und Woche 24 HBV DNA, ohne

Patienten mit nachweisbarer HBV DNA nach 2 Jahren

Patienten, die in Woche 24 nicht-nachweisbare HBV-DNA-Konzentrationen hatten, hatten eine

grössere Wahrscheinlichkeit, nach einem und zwei Jahren e-Antigen-Serokonversion, nicht-

nachweisbare HBV-DNA-Konzentrationen, normalisierte ALT-Werte und minimalisierte Resistenz

aufzuweisen.

Die Wirksamkeit wurde bei Patienten der 007-GLOBE Studie (n=680) nach Baseline-Faktoren

(HBV DNA <9 log10 Kopien/ml und ALT ≥2× ULN für HBeAg positive; HBV DNA <7 log10

Kopien/ml für HBeAg negative Patienten) ermittelt, wobei nur Patienten mit nicht nachweisbaren

Serum DNA HBV Raten nach Woche 24 und nach 2 Jahren berücksichtigt wurden. Bei Woche 52

waren die nicht nachweisbaren Serum HBV DNA Raten bei 96.5% für HBeAg negative und bei

97.7% für HBeAg positive Patienten; in Woche 104 bei 90.4% für HBeAg negative und bei 92.9%

für HBeAg positive Patienten (Tabelle 6).

Tabelle 6: Wirksamkeits-Ansprechraten und Resistenzraten in Woche 52 und 104 nach Baseline-

Faktoren und Ansprechen unter Behandlung in Woche 24 (007 GLOBE)

HBeAg-positiv1 HBeAg-negativ2

Jahr 1/Woche 52

n=57

N=86

Nicht nachweisbare HBV DNA

96.5%

97.7%

HBeAg Serokonversion

39.6%

Jahr 2/Woche 1043

n=55

n=84

Nicht nachweisbare HBV DNA im Serum 90.9%

92.9%

HBeAg-Serokonversion

53.2%

1 HBeAg-positive Patienten mit Baseline HBV DNA <9 log10 Kopien/ml, Baseline ALT ≥2× ULN

und nicht nachweisbarer HBV DNA in Behandlungswoche 24.

2 HBeAg-negative Patienten mit Baseline HBV DNA <7 log10 Kopien/ml und nicht nachweisbarer

HBV DNA in Woche 24.

3 Beinhaltet Patienten mit nicht nachweisbarer HBV DNA zu Beginn von Jahr 2.

Studie NV-02B-015

Die Wirksamkeits- und Sicherheitsresultate der GLOBE (NV-02B-007) Studie wurden von der

Studie NV-02B-015 bestätigt. Bei der Studie NV-02B-015 handelt es sich um eine randomisierte,

doppelblinde Phase III-Studie, welche über einen Zeitraum von 104 Wochen einmal täglich 600 mg

Telbivudin mit einmal täglich 100 mg Lamivudin zur Behandlung von 332 HBeAg-positiven und

HBeAg-negativen chinesischen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung und mit chronischer

Hepatitis B ohne vorherige Nukleosid-Behandlung verglichen hat (Zusammengefasst in Tabelle 7).

Tabelle 7: Virologische, biochemische und serologische Endpunkte und therapeutisches Ansprechen

in Woche 52 und 104 (Studie NV-02B-015)

Ansprech Parameter

HBeAg-positiv (n=147)

HBeAg-negativ (n=42)

Telbivudin

600 mg

(n=147)

Lamivudin

100 mg

(n=142)

Telbivudin

600 mg

(n=20)

Lamivudin

100 mg

(n=22)

Zeitpunkt

(Woche)

Mittlere HBV DNA-Reduktion gegenüber

Baseline (log10 Kopien/ml) ± SEM1

-6.33

(0.18)

-5.47*

(0.26)

-5.49

(0.18)

-3.97

(0.27)

-5.49

(0.40)

-5.59

(0.51)

-4.81

(0.38)

-4.20

(0.49)

% Patienten mit nicht nachweisbarer HBV

DNA durch PCR

67%* 58%*

38% 34% 85% 90% 77% 68%

ALT Normalisierung2

87% 73%

75% 59% 100% 95% 78% 78%

HBeAg Seroconversion3

25% 29%

18% 20% NA

HBeAg Abnahme3

31% 40%

20% 28% NA

Therapeutisches Ansprechen

85%* 66%*

62% 41% 100% 90% 82% 68%

1 Roche COBAS Amplicor® Assay (LLOQ ≤300 copies/ml).

2 n=142/18 und 135/18, für Telbivudin respektive Lamivudin Gruppen. ALT Normalisierung nur bei

Probanden mit ALT >ULN bei Baseline.

3 n=138 pro Gruppe für Telbivudin und Lamivudin. HBeAg Serokonversion und Abnahme nur bei

Probanden mit nachweisbarem HBeAg Konzentration bei Baseline.

* p <0.0001.

Studie CLDT600A2303 - Klinische Resultate bis Woche 208

Bei der Studie CLDT600A2303 handelt es sich um eine offene 104-wöchige Verlängerungsstudie bis

zu 208 Wochen mit kontinuierlicher Telbivudin-Behandlung bei Patienten mit chronischer Hepatitis

B und kompensierter Lebererkrankung, welche vorhergehend in Studie 007 GLOBE oder NV-02B-

015 behandelt wurden. Es wurde eine Untergruppe von 502 Patienten ausgewertet (293 HBeAg-

positive und 209 HBeAg-negative Patienten, ausgenommen solche mit virologischem Durchbruch

und bestätigter genotypischer Resistenz bei Studienantritt in CLDT600A2303). In Woche 156 und

208 hatten die meisten Patienten nicht nachweisbare HBV-DNA-Konzentrationen (<300 Kopien/ml)

und normalisierte ALT. Patienten mit nicht nachweisbaren HBV-DNA-Konzentrationen in Woche

24 hatten bessere Resultate in Woche 156 und 208 (s. Tabelle 8).

Tabelle 8: Virologische, biochemische und serologische Endpunkte bis Woche 208 (Studie

CLDT600A2303)

Woche

Woche

Woche

Woche

HBeAg-positive Patienten (n=293*)

Dauerhaft nicht nachweisbare HBV-DNA (<300 Kopien/ml)

70.3%

(206/29

77.3%

(218/28

75.0%

(198/26

76.2%

163/214)

Dauerhaft nicht nachweisbare HBV-DNA (<300 Kopien/ml)

bei Patienten mit nicht nachweisbarer HBV-DNA in Woche

24 (n=162)

99.4%

(161/16

94.9%

(150/15

86.7%

(130/15

87.9%

(109/124

Kumulative HBeAg-Serokonversionsraten

27.6%

(81/293

41.6%

(122/29

48.5%

(142/29

53.2%

(156/293

Kumulative HBeAg-Serokonversionsraten bei Patienten mit

40.1% 52.5%

59.3%

65.4%

nicht nachweisbarer HBV-DNA in Woche 24 (n=162)

(65/162

(85/162) (96/162)

(106/162

Beibehaltung der ALT-Normwerte

81.4%

(228/28

87.5%

(237/27

82.9%

(209/25

86.4%

(178/106

HBeAg-negative Patienten (n=209*)

Dauerhaft nicht nachweisbare HBV-DNA (<300 Kopien/ml)

95.2%

(199/20

96.5%

(195/20

84.7%

(160/18

86.0%

(141/164

Dauerhaft nicht nachweisbare HBV-DNA (<300 Kopien/ml)

bei Patienten mit nicht nachweisbarer HBV DNA in Woche

24 (n=179)

97.8%

(175/17

96.5%

(166/17

86.7%

(143/16

87.5%

(126/144

Beibehaltung der ALT-Normwerte

80.3%

(151/18

89.0%

(161/18

83.5%

(142/17

89.6%

(129/144

Ansprechen gemäss Leberhistologie – Studie CLDT600ACN04E1

In der Studie CLDT600ACN04E1 wurden 57 Patienten, von denen jeweils zwei Leberbiopsien

vorlagen, d.h. eine vom Baseline-Zeitpunkt und eine nach 5 Jahren Behandlung mit Telbivudin, auf

Veränderungen der Leberhistologie untersucht. Der Knodell Necroinflammatory Score und der

Ishak-Fibrose-Score zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber Baseline (s.

Tabelle 9). Nach Behandlung wiesen 98.2% der Patienten keine bzw. eine minimale

Nekroinflammation in der Leber auf (Knodell-Necroinflammatory-Score ≤3), und 84.2% der

Patienten hatten keine oder minimale Leberfibrose (Ishak-Fibrose Score ≤1).

Tabelle 9: Verbesserung der Leberhistologie bei Patienten nach 5 Jahren Behandlung mit Telbivudin

n=57

Baseline

Mittelwert

(SD)

Nach

Behandlung

Mittelwert

(SD)

Reduktion von Baseline

bis nach der Behandlung

Mittelwert (SD)

Knodell-Necroinflammatory-

Score

7.6 (2.9)

1.4 (0.9)

6.3 (2.8)

≤0.0001

Ishak-Fibrose-Score

2.2 (1.1)

0.9 (1.0)

1.3 (1.3)

≤0.0001

Dauer des Ansprechens nach Behandlungsstopp – Studie CLDT600A2303

Die Studie CLDT600A2303 beinhaltete Nachuntersuchungen nach Behandlungsstopp bei 59

HBeAg-positiven Patienten der Studien 007 GLOBE und NV-02B-015. Diese Patienten hatten eine

mindestens 52 Wochen dauernde Behandlung mit Telbivudin beendet und wiesen bei der letzten

Visite unter Behandlung seit mindestens 24 Wochen eine HBeAg-Abnahme mit HBV-DNA

Konzentrationen <5 log10 Kopien/ml auf. Die mediane Behandlungsdauer betrug 104 Wochen. Nach

einer medianen Nachuntersuchungsdauer ohne Behandlung von 120 Wochen zeigte die Mehrheit der

Patienten eine anhaltende HBeAg-Abnahme (83.03%) und eine anhaltende HBeAg-Serokonversion

(79.2%). Patienten mit anhaltender HBeAg-Serokonversion wiesen einen durchschnittlichen HBV-

DNA Wert von 3.3 log10 Kopien/ml; und 73.7% hatten einen durchschnittlichen HBV-DNA Wert

von <4 log10 Kopien/ml.

Glomeruläre Filtrations-Rate (GFR) – Studien 007 GLOBE und CLDT600A2303

Die Auswertung der Daten zur glomerulären Filtrationsrate (GFR) aus Studie 007 GLOBE und

Studie CLDT600A2303 ergab keine Nierentoxizität unter der Behandlung mit Telbivudin. Die

Nierenfunktion verbesserte sich im Verlauf der 104 Wochen dauernden Behandlung mit Telbivudin

stetig, insbesondere erhöhte sich bei einer Mehrheit (72.3%, 185/256) der Patienten die glomuläre

Filtrationsrate von 60 bis 90 ml/min/1.73 m2 zum Baseline-Zeitpunkt auf >90 ml/min/1.73 m2,

keiner dieser Patienten erfuhr eine Verschlechterung der Nierenfunktion auf eine glomuläre

Filtrationsrate <60 ml/min/1.73 m2. Die glomuläre Filtrationsrate gemäss MDRD erhöhte sich um

11.3 ml/min/1.73 m2 nach 104 Wochen der Behandlung mit Sebivo. Die Verbesserung der

Nierenfunktion setzte sich bei den Patienten in der Studie CLDT600A2303 in Woche 208 mit einer

durchschnittlichen Erhöhung von 14.9 ml/min/1.73 m2 gegenüber Baseline fort.

Klinische Resistenz

Kumulative genotypische Resistenzraten – NV-02B-007 (GLOBE) und CLDT600A2303

Die originale Analyse für die kumulative genotypische Resistenz bei Woche 104 und 208 basiert auf

Patienten, welche die Behandlung bis zum 4 Jahr fortsetzten, unabhängig der HBV DNA Level. Von

den ursprünglich 680 Telbivudin-behandelten Patienten der 007-GLOBE Studie wurden 517 (76%)

in der CLDT600A2303 Studie eingeschlossen und bis zur Woche 208 weiter mit Telbivudin

behandelt. Von diesen 517 Patienten zeigten 159 Patienten (HBeAg-positiv = 135, HBeAg-negativ =

24) nachweisbare HBV DNA.

Die kumulativen genotypischen Resistenzraten bei Woche 104 lagen bei 25.1% (115/458) für

HBeAg-positive und bei 10.8% (24/222) für HBeAg-negative Patienten.

In der gesamten Population betrugen die kumulativen genotypischen Resistenzraten im 4 Jahr 40.8%

(131/321) für HBeAg-positive und bei 18.9% (37/196) für HBeAg-negative Patienten.

Die kumulativen genotypischen Resistenzraten bis Woche 208 wurden für die Studie

CLDT600A2303 berechnet, wobei die Patienten mit nachweisbarer HBV DNA zu Beginn von Jahr

2, 3 und 4 ausgeschlossen wurden. In dieser Analyse betrugen die kumulativen Resistenzraten im 4

Jahr 22.3% für HBeAg-positive und bei 16.0% für HBeAg-negative Patienten.

Unter den Patienten mit viralem Ausbruch bis Woche 104 in der NV-02B-007 GLOBE Studie war

die Resistenzrate tiefer in Patienten mit <300 HBV-DNA Kopien/ml in Woche 24 als bei Patienten

mit ≥300 HBV-DNA Kopien/ml in Woche 24. In HBeAg-positiven Patienten mit <300 HBV-DNA

Kopien/ml in Woche 24 betrug die Resistenz 1% (3/203) in Woche 48 und 9% (18/203) in Woche

104, während in Patienten mit ≥300 HBV-DNA Kopien/ml die Resistenz 8% (20/247) in Woche 48

und 39% (97/247) in Woche 104 lag. In HBeAg-negativen Patienten mit <300 HBV-DNA

Kopien/ml in Woche 24, war die Resistenz 0% (0/177) in Woche 48 und 5% (9/177) in Woche 104,

während in Patienten mit ≥300 HBV-DNA Kopien/ml die Resistenz 11% (5/44) in Woche 48 und

34% (15/44) in Woche 104 betrug.

Genotypisches Mutationsmuster

In der Phase III Studie für die weltweite Registrierung (007 GLOBE-Studie) erreichten 55.7%

(255/458) der nicht vorgängig behandelten HBeAg-positiven und 82.0% (182/222) der nicht

vorgängig behandelten HBeAg-negativen Patienten unter Behandlung mit Telbivudin 600 mg einmal

täglich in Woche 104 nicht nachweisbare Serumspiegel von HBV-DNA (<300 Kopien/ml).

Eine Genotyp-Analyse von 203 auswertbaren Probenpaaren mit HBV-DNA≥1'000 Kopien/ml zeigte,

dass die primäre mit Telbivudin-Resistenz assoziierte Mutation rtM204I häufig mit den Mutationen

rtL180M und rtL80I/V, selten mit rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I und rtA200V in Verbindung

war. Baseline-Faktoren, die mit der Entwicklung einer genotypischen Arzneimittelresistenz auf

Telbivudin in Verbindung gebracht wurden, umfassten Lamivudin-Behandlung, höhere HBV-DNA-

Werte bei Baseline, niedrigere Serum-ALT-Werte bei Baseline sowie erhöhtes Körpergewicht/BMI.

Zu den unter der Behandlung in Woche 24 aufgetretenen Parametern, die das Aufkommen eines

resistenten Virus in Woche 104 vorhersagten, gehörten HBV-DNA >300 Kopien/ml und erhöhte

ALT-Werte im Serum.

Die genotypische Analyse von mit Telbivudin behandelten Patienten in Woche 208

(CLDT600A2303) zeigte keine neuen Mutationen.

Kreuzresistenz

Bei HBV-Nukleosidanalogen sind Kreuzresistenzen beobachtet worden. Tests in Zellkulturen

zeigten, dass Lamivudin-resistente HBV-Stämme mit der Mutation rtM204I oder der

Doppelmutation rtL180M/rtM204V eine mehr als 1'000-fach reduzierte Empfindlichkeit auf

Telbivudin aufwiesen. HBV mit Enkodierung der mit Adefovir-Resistenz assoziierten Substitutionen

bei rtN236T und A181V wiesen in Zellkulturen eine 0.5-fache bzw. 1.0-fache Änderung der

Empfindlichkeit auf Telbivudin auf. Substitution bei rtA194T ergab eine 0.99-fache Änderung der

Empfindlichkeit auf Telbivudin in Zellkulturen. Die sehr ähnlichen IC50-Werte für Telvibudin und

Lamivudin gegenüber diesen Mutanten in in-vitro Studien lassen bei Patienten mit etablierter

Lamivudin-Resistenz keine Wirksamkeit von Telbivudin erwarten. Solche Patienten sollten daher bis

zum Vorliegen weiterer klinischer Daten nur im Rahmen einer gut kontrollierten klinischen Studie

mit Telbivudin behandelt werden.

Transiente ALT-Anstiege

In den gepoolten 007 GLOBE- und NV-02B-015 Studien war die Inzidenz von transienten

Alaninaminotransferase-Anstiegen (ALT) in den Telbivudin- und Lamivudin-Behandlungsarmen in

den ersten 6 Behandlungsmonaten vergleichbar, jedoch nach Woche 24 niedriger unter Telbivudin

(s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Herzsicherheit

Es bestehen keine Hinweise auf eine Kardiotoxizität von Telbivudin. In einem in vitro hERG Modell

erwies sich Telbivudin in Konzentrationen bis zu 10'000 µM als negativ. In einer entsprechenden

klinischen Studie über QTc-Verlängerungen bei gesunden Probanden zeigte Telbivudin nach

multiplen Tagesdosen bis zu 1'800 mg keine Wirkung auf das QT-Intervall oder andere Parameter

des Elektrokardiogramms.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik einzelner und multipler Dosen von Telbivudin wurden bei gesunden Probanden

und Patienten mit chronischer Hepatitis B untersucht. Die Pharmakokinetik von Sebivo war in

beiden Populationen vergleichbar.

Absorption und Bioverfügbarkeit

Nach oraler Verabreichung von 600 mg Telbivudin 1×/d an gesunde Probanden (n=12) lag die

maximale Steady-State-Plasmakonzentration (Cmax) bei 3.69±1.25 Mikrogramm/ml (Mittelwert ±

SD) und wurde 1 bis 4 h (Median 2 h) nach Einnahme erreicht. Die AUC betrug 26.1±7.2

Mikrogrammh/ml (Mittelwert ± SD) und die Plasmatiefstkonzentrationen (Ctrough) waren ca. 0.2-

0.3 Mikrogramm/ml. Der Steady-State wurde bei einmal täglicher Gabe nach ca. 5 bis 7 d erreicht

bei einer annähernd 1.5-fachen Akkumulation, welche auf eine effektive Halbwertszeit von etwa 15

h hinweist.

Wirkung von Nahrung auf die orale Resorption

Die Resorption und die Exposition von Telbivudin wurden nicht beeinträchtigt, wenn eine

Einzeldosis von 600 mg zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wurde.

Distribution

In vitro bindet Telbivudin nur wenig an menschliche Plasmaproteine (3.3%). Nach oraler

Verabreichung liegt das geschätzte apparente Verteilungsvolumen bei 8.2±4.1 l/kg, was über

demjenigen des totalen Körperwassers ist. Telbivudin war zwischen Plasma und Blutzellen

gleichmässig verteilt.

Metabolismus

Nach Verabreichung von 14C-Telbivudin wurden beim Menschen keine Metaboliten von Telbivudin

festgestellt. Telbivudin ist weder Substrat, noch Inhibitor oder Induktor des Cytochrom P450

(CYP450) Enzymsystems (s. «Interaktionen»).

Elimination

Nach Erreichen der maximalen Konzentration nimmt die Plasmakonzentration von Telbivudin mit

einer initialen Distributions-/Eliminationshalbwertszeit von 2.0±0.3 h und einer terminalen

Eliminationshalbwertszeit (t½) von 40-49 h bi-exponentiell ab. Die AUC unter der terminalen Phase

repräsentiert <10% der AUC0-INF. Generell fallen die Plasmawerte 24 h nach Dosierung auf

annähernd 5% der Cmax und die systemische Exposition beträgt während dieser Phase 80-85% der

Gesamtexposition (AUC0-INF). Telbivudin wird hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff über den

Urin ausgeschieden. Die Nieren-Clearance von Telbivudin nähert sich der normalen glomerulären

Filtrationsrate, was darauf hindeutet, dass passive Diffusion den Hauptmechanismus der Exkretion

darstellt. Nach einer oralen Einzeldosis von 600 mg Telbivudin werden etwa 42% der Dosis über die

folgenden 7 Tage im Urin als unverändertes Telbivudin ausgeschieden, wobei 36% der Dosis

innerhalb der ersten 24 h ausgeschieden werden. Da die Ausscheidung über die Niere den

Haupteliminationsweg darstellt, muss die Dosis bei Patienten mit moderater bis schwerer

Nierenschädigung und Patienten unter Hämodialyse angepasst werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geschlecht

Es bestehen keine bedeutenden geschlechtsbedingten Unterschiede in der Pharmakokinetik von

Telbivudin.

Rasse

Es bestehen keine bedeutenden rassebedingten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Telbivudin.

Kinder und ältere Personen

Es wurden keine Pharmakokinetikstudien bei pädiatrischen oder älteren Patienten durchgeführt.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Telbivudin-Einzeldosen wurde bei Patienten (ohne chronische Hepatitis B)

mit verschiedenen Schweregraden von Niereninsuffizienz (entsprechend der Kreatinin-Clearance)

untersucht. Basierend auf den Resultaten in Tabelle 10 wird eine Dosisanpassung von Telbivudin für

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <50 ml/min empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung»).

Tabelle 10: Pharmakokinetische Parameter (Mittelwert ± SD) von Telbivudin bei Patienten mit

verschiedenen Schweregraden von Niereninsuffizienz

Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance in ml/min)

Normal (>80)

(n=8)

600 mg

Leicht (50-80)

(n=8)

600 mg

Moderat (30-49)

(n=8)

400 mg

Schwer (<30)

(n=6)

200 mg

ESRD/

Hämodialyse

(n=6)

200 mg

Cmax (µg/ml)

3.4±0.9

3.2±0.9

2.8±1.3

1.6±0.8

2.1±0.9

AUC0-INF (µgh/ml)

28.5±9.6

32.5±10.1

36.0±13.2

32.5±13.2

67.4±36.9

CLRENAL (l/h)

7.6±2.9

5.0±1.2

2.6±1.2

0.7±0.4

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unter Hämodialyse

Hämodialyse (bis zu 4 Stunden) reduziert die systemische Telbivudin-Exposition um ca. 23%. Nach

einer Dosisanpassung entsprechend der Kreatinin-Clearance ist während routinemässiger

Hämodialyse keine weitere Modifikation der Dosis nötig (s. «Dosierung/Anwendung»). Telbivudin

sollte nach der Hämodialyse verabreicht werden.

Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Telbivudin nach einer Einmaldosis von 600 mg wurde bei Patienten (ohne

chronische Hepatitis B) mit verschiedenen Schweregraden von Leberinsuffizienz untersucht. Es kam

zu keinen Veränderungen der Pharmakokinetik von Telbivudin bei Personen mit Leberschäden im

Vergleich zu Personen mit einer gesunden Leber. Die Resultate dieser Studien deuten darauf hin,

dass keine Dosisanpassung für Patienten mit Leberschäden nötig ist (s. «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Kanzerogenität

Telbivudin zeigte kein kanzerogenes Potential. Langzeitstudien zur oralen Kanzerogenität von

Telbivudin waren bei Mäusen und Ratten negativ, wobei die Expositionen bis zu 14× über der

beobachteten Exposition beim Menschen bei einer therapeutischen Dosis von 600 mg/d lagen.

Genotoxizität

Basierend auf in vitro oder in vivo Tests bestanden keine Hinweise auf Genotoxizität. Telbivudin

war im Ames-Test zur bakteriellen Rückmutation (Ames bacterial reverse mutation assay) nicht

mutagen, wobei der Test mit Stämmen von S. typhimurium und E. coli mit oder ohne metabolische

Aktivierung durchgeführt wurde. Telbivudin hatte keine klastogene Aktivität in Säugetier-

Zellmutationsassays, einschliesslich menschliche Lymphozytenkulturen und ein

Transformationsassay mit Ovarienzellen des Chinesischen Hamsters mit oder ohne metabolische

Aktivierung. Ausserdem erwies sich Telbivudin in einer in vivo Mikronukleus-Studie bei Mäusen als

negativ.

Reproduktionstoxizität

In reproduktionstoxikologischen Studien fanden sich keine Hinweise auf eine beeinträchtigte

Fertilität, wenn entweder männliche oder weibliche Ratten mit Telbivudin in einer Dosierung von bis

zu 2'000 mg/kg/Tag (ungefähr 14 Mal höhere systemische Exposition als diejenige, die im Menschen

bei therapeutischer Dosierung erreicht wird) behandelt und mit unbehandelten Ratten gepaart

wurden.

Eine separate Studie wies auf eine reduzierte Fertilität hin, wenn sowohl die männlichen als auch die

weiblichen Ratten mit Telbivudin in Dosierungen von 500 oder 1'000 mg/kg/Tag behandelt wurden.

Bei Paaren, denen 500 (76%) oder 1'000 (72%) mg/kg/Tag verabreicht wurden, wurde im Vergleich

zu entsprechenden Kontrollen (92%) ein niedrigerer Fertilitätsindex festgestellt. Es gab keine

Abnormitäten bei der Morphologie oder der Funktion der Spermien, und die Hoden und Ovarien

waren histologisch unauffällig. Bei gleicher therapeutischer Dosierung lag die systemische

Exposition in Ratten 2.5 mal höher als die beim Menschen.

Telbivudin ist nicht teratogen und zeigte in präklinischen Studien keine unerwünschten Wirkungen

auf sich entwickelnde Embryonen und Föten. Studien bei trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten,

dass Telbivudin die Plazentaschranke passiert. Studien zur Entwicklungstoxizität ergaben keine

Hinweise auf Schädigungen des Fötus bei Ratten und Kaninchen bei Dosierungen von bis zu 1'000

mg/kg/d, was einer 6- bis 37× höheren Exposition als diejenigen unter therapeutischer Dosierung

(600 mg/d) beim Menschen entspricht.

Herzsicherheit

Es bestehen keine Hinweise auf eine Kardiotoxizität von Telbivudin. In einem in vitro Modell für

hERG erwies sich Telbivudin in Konzentrationen bis zu 10'000 µM als negativ.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Sebivo soll in der Originalverpackung und für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Filmtablette

Nicht über 30 °C lagern.

Hinweise für die Handhabung

Keine besonderen Hinweise.

Zulassungsnummer

57660 (Swissmedic).

Packungen

Sebivo Filmtabletten zu 600 mg: 28 [A]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Dezember 2017.

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