Sandimmun Neoral Trinklösung

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

24-10-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

24-10-2018

Wirkstoff:
ciclosporinum
Verfügbar ab:
Novartis Pharma Schweiz AG
ATC-Code:
L04AD01
INN (Internationale Bezeichnung):
ciclosporinum
Darreichungsform:
Trinklösung
Zusammensetzung:
ciclosporinum 100 mg, excipiens ad-Lösung für 1 ml, Endwerte. ethanolum 12 % V/V.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Biotechnologika
Therapiebereich:
Immunsuppressivum
Zulassungsnummer:
52657
Berechtigungsdatum:
1994-05-16

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

19-10-2018

Patienteninformation

Sandimmun Neoral®

Novartis Pharma Schweiz AG

Was ist Sandimmun Neoral und wann wird es angewendet?

Der Wirkstoff von Sandimmun Neoral ist Ciclosporin. Diese Substanz hemmt einen Teil der

natürlichen Abwehrreaktionen, die nach chirurgischen Organübertragungen (Transplantationen)

gegen das fremde Organ auftreten können (Abstossungsreaktion). Bei Erkrankungen des

Abwehrsystems können sich solche Abwehrreaktionen auch gegen körpereigene Organe richten;

man spricht in diesem Falle von Autoimmunerkrankungen. Solche Erkrankungen können unter

anderem die Augen (endogene Uveitis), die Haut (schwere Schuppenflechte/Psoriasis, schwere

atopische Dermatitis/Neurodermitis), die Gelenke (chronische Polyarthritis; rheumatoide Arthritis)

oder die Nieren (nephrotisches Syndrom) befallen.

Sowohl Abstossungsreaktionen wie Autoimmunerkrankungen können auch nach Jahren der

medikamentösen Behandlung erneut auftreten. Die Behandlung mit Sandimmun Neoral darf daher

keinesfalls ohne ärztliche Anweisung abgebrochen werden.

Sandimmun Neoral darf ausschliesslich auf Verschreibung des Arztes bzw. der Ärztin verwendet

werden. Bitte lesen Sie diese Hinweise sorgfältig, auch dann, wenn Sie Sandimmun Neoral bereits

früher eingenommen haben.

Was sollte dazu beachtet werden?

Wegen des Alkoholgehalts in Sandimmun Neoral, Trinklösung, ist Vorsicht geboten bei der

Anwendung bei

·Patienten, die an Alkoholsucht leiden.

·Epileptikern.

·Patienten mit Leberproblemen.

·Schwangeren und Stillzeit.

·Kindern.

Wenn Sie Sandimmun Neoral einnehmen müssen, sollten Sie nicht zu viele kaliumreiche

Nahrungsmittel essen (wie z.B. getrocknete Früchte und Gemüse sowie die meisten Diätsalze). Am

besten lassen Sie sich von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin über die Zusammenstellung Ihrer Diät

beraten.

Trinken Sie täglich entsprechend Ihrem Durstgefühl (als Faustregel gelten ca. zwei Liter).

Vermeiden Sie längere Durstperioden.

Gleichzeitig mit der Einnahme von Sandimmun Neoral sollten Sie keinen Grapefruitsaft trinken.

Während der Behandlung mit Sandimmun Neoral soll wegen allfälligen Hautveränderungen

übermässige, ungeschützte Sonnenbestrahlung und gleichzeitige Therapie mit UV-B-Strahlen oder

PUVA-Therapie vermieden werden.

Dies gilt vor allem für Patienten, die gegen Psoriasis oder atopische Dermatitis behandelt werden.

Wann darf Sandimmun Neoral nicht angewendet werden?

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, falls Sie bei einer früheren Behandlung mit Sandimmun

Neoral oder Sandimmun allergische Reaktionen beobachtet haben.

Wenn festgestellt wurde, dass Ihre Nierenfunktion eingeschränkt ist, müssen Sie dies Ihrem Arzt

bzw. Ihrer Ärztin unbedingt mitteilen, bevor Sie Sandimmun Neoral einnehmen.

Wann ist bei der Einnahme von Sandimmun Neoral Vorsicht geboten?

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin überwacht regelmässig Ihre Nieren- und Leberfunktionen und, falls

angezeigt, den Ciclosporingehalt in Ihrem Blut.

Vermeiden Sie die gleichzeitige Einnahme kaliumhaltiger Arzneimittel und kaliumsparender

Präparate, wie gewisse harntreibende Mittel (Diuretika) und gewisse blutdrucksenkende Arzneimittel

(ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor Antagonisten, Aliskiren, Bosentan), sowie Präparate mit

Johanniskraut-Extrakten (Hypericum Perforatum) oder Dabigatran. Bei Johanniskraut-Extrakten

handelt es sich um Antidepressiva pflanzlichen Ursprungs.

Ciclosporin erhöht die Ausscheidung von Magnesium, was zu einem Magnesiummangel führen

kann. Bei Bedarf wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Ihnen ein Magnesiumpräparat verordnen.

Ebenfalls sind Impfungen mit Lebendimpfstoffen zu vermeiden.

Melden Sie sich sofort bei Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn Ihr Gewicht innerhalb weniger Tage

ansteigt oder eine Schwellung der Unterschenkel auftritt.

Nehmen Sie keine Arzneimittel zusätzlich ein, die nicht von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verordnet

sind.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an anderen

Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder

äusserlich anwenden (Externa).

Darf Sandimmun Neoral während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Ob eine Schwangerschaft nach Organtransplantation mit anschliessender Sandimmun Neoral-

Behandlung riskiert werden darf, muss mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin gründlich besprochen und

abgewogen werden. Dies gilt auch für alle anderen Indikationen. Melden Sie sich bei

Schwangerschaftsverdacht unter Sandimmun Neoral-Behandlung unverzüglich bei Ihrem Arzt bzw.

Ihrer Ärztin.

Eine unerkannte Schwangerschaft kann Ihre sowie die Gesundheit Ihres Kindes gefährden.

Da das Arzneimittel in die Muttermilch übergeht, sollten Frauen während der Sandimmun Neoral-

Behandlung nicht stillen.

Wie verwenden Sie Sandimmun Neoral?

Der Erfolg der Behandlung hängt weitgehend davon ab, wie sorgfältig und strikt Sie die

Einnahmevorschriften Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin befolgen. In der ersten Zeit nach der

Transplantation kann Ihnen Sandimmun täglich als intravenöse Infusion oder oral als Sandimmun

Neoral verabreicht werden. Danach oder bei Autoimmunerkrankungen werden Sie Sandimmun

Neoral in Form von Kapseln oder in flüssiger Form in der vom Arzt bzw. der Ärztin verschriebenen

Dosierung einnehmen. Die Einnahme erfolgt verteilt auf 2 Dosen im Abstand von 12 Stunden. Die

richtige Dosierung muss individuell für jeden Patienten festgestellt werden. Grosse Unterschiede

sind die Regel. Blutuntersuchungen (sog. Blutspiegelbestimmungen) sind für das Finden der

richtigen Dosierung hilfreich. Am Morgen dieser Blutuntersuchungen darf Sandimmun Neoral erst

nach der Blutentnahme eingenommen werden. Helfen Sie mit, Missverständnisse zu vermeiden, und

halten Sie sich immer genau an die jeweils verschriebene Dosierung, die Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin

auf Grund der Untersuchungsergebnisse festgelegt hat.

Ändern Sie in keinem Fall von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das

Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin oder

Ihrem Apotheker bzw. Ihrer Apothekerin.

Praktische Hinweise

Kapseln

·Die Kapseln sollten erst kurz vor Gebrauch der Durchdrückfolie entnommen werden. Sonst besteht

die Gefahr, dass die Kapseln austrocknen und die Wirkung des Arzneimittels leidet.

·Beim Öffnen einer Blister-Packung ist der typische Sandimmun Neoral-Geruch wahrzunehmen.

Dies ist normal und bedeutet nicht, dass etwas mit den Kapseln nicht in Ordnung ist.

·Schlucken Sie die Kapseln ganz; versuchen Sie nicht, sie zu teilen oder zu zerbeissen.

·Es gibt Kapseln zu 10 mg, 25 mg, 50 mg und solche zu 100 mg. Häufig müssen die verschiedenen

Stärken kombiniert werden, um die für Sie richtige Dosierung zu erhalten. Die Kapseln können mit

einem beliebigen Getränk Ihrer Wahl (ausser Grapefruitsaft) eingenommen werden.

Trinklösung

Erstmalige Anwendung

1.Den Kunststoffdeckel anheben.

2.Den Verschlussring ganz wegreissen.

3.Den schwarzen Stopfen aus der Flasche herausnehmen und wegwerfen.

4.Die Überleitungskanüle mit dem weissen Stopfen fest in den Flaschenhals hinein drücken.

5.Die Messpipette in den weissen Stopfen stecken.

Die 1 ml-Messpipette wird gebraucht, um Dosen kleiner oder gleich 1 ml abzumessen (jede

Graduierung von 0.05 ml entspricht 5 mg Ciclosporin). Die 4 ml-Messpipette wird gebraucht, um

Dosen grösser als 1 ml und bis zu 4 ml abzumessen (jede Graduierung von 0.1 ml entspricht 10 mg

Ciclosporin).

6.Die verordnete Lösungsmenge aufziehen.

7.Grosse Luftblasen durch mehrmaliges Auf- und Abbewegen des Kolbens ausstossen, bevor die

Messpipette mit der vorgeschriebenen Menge aus dem Stopfen gezogen wird. Wenige kleine Blasen

sind nicht von Bedeutung und haben keinen Einfluss auf die Dosismenge.

8.Das Arzneimittel aus der Messpipette in ein kleines Glas mit Flüssigkeit, aber nicht Grapefruitsaft

drücken. Das Arzneimittel soll unmittelbar vor der Einnahme gemischt werden. Rühren und die

ganze Mixtur sofort einnehmen. Bitte das Arzneimittel unverzüglich nach der Zubereitung

einnehmen!

9.Nach Gebrauch die Messpipette lediglich auf der Aussenseite mit einem trockenen

Papiertaschentuch reinigen und wieder in die Schutzhülle zurücklegen. Die Pipette darf nicht mit

Wasser, Alkohol oder einer anderen Flüssigkeit ausgespült werden. Der weisse Stopfen mit der

Überleitungskanüle ist in der Flasche zu belassen. Die Flasche mit beiliegendem Schraubdeckel

verschliessen.

Folgeanwendung: Vorgang ab Punkt 5. wiederholen

·Füllen Sie ein Glas zur Hälfte mit Orangensaft, Apfelsaft oder anderen alkoholfreien Süssgetränken,

aber nicht mit Grapefruitsaft. Verwenden Sie stets das gleiche Getränk, nachdem Sie einmal Ihre

Wahl getroffen haben.

·Nehmen Sie die Messpipette aus der Schutzhülle und entnehmen Sie damit die vorgeschriebene

Menge Sandimmun Neoral-Trinklösung aus der Flasche. Geben Sie die so abgemessene Trinklösung

in das halb gefüllte Glas.

·Achtung: die Pipette darf nicht in Kontakt mit dem im Glas befindlichen Getränk kommen!

·Rühren Sie gut um und trinken Sie sofort (nicht stehen lassen).

·Trocknen Sie die Pipette aussen mit einem sauberen Papiertaschentuch ab und versorgen Sie sie in

der Schutzhülle. Die Pipette darf nie mit Wasser, Alkohol oder einer anderen Flüssigkeit ausgespült

werden.

Für beide oralen Formen gilt: Einnahme der Tagesdosis verteilt auf zwei Einzeldosen, im Abstand

von 12 Stunden.

Welche Nebenwirkungen kann Sandimmun Neoral haben?

Die folgenden Symptome können Zeichen einer Hirninfektion sein (progressive multifokale

Leukoenzephalopathie): Sehstörungen (z.B. Gesichtsfeldausfälle), motorische Störungen,

Gedächtnisverlust, Sprechschwierigkeiten oder Schwierigkeiten, andere zu verstehen,

Muskelschwäche, die gewisse Körperteile oder den ganzen Körper betreffen, steifer Nacken, Verlust

von Koordination mit oder ohne Sprach- oder Sehverlust. Kontaktieren Sie unverzüglich Ihren Arzt

bzw. Ihr Ärztin.

Tiefe Werte von roten Blutkörperchen oder Blutplättchen können mit Hautblässe, Müdigkeit,

Atemlosigkeit, dunklem Urin, Blutungen, Schwindel, Orientierungsproblemen, verminderter

Aufmerksamkeit und Nierenproblemen assoziiert sein. In diesem Fall sollten Sie unverzüglich Ihren

Arzt bzw. Ihre Ärztin kontaktieren.

Während der Behandlung mit Sandimmun Neoral kann Ihr Körper verstärkt auf Infektionen

reagieren. Melden Sie daher Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin sofort, wenn Fieber, Halsweh, Erkältung,

Grippe, Furunkel usw. auftreten oder wenn Sie sich krank fühlen.

Ebenfalls wurde über Leberschädigung bei Patienten berichtet. Sollten Sie die folgenden Symptome

feststellen, kontaktieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin: Gelbfärbung der Augen oder der Haut,

Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen.

Es ist ausserordentlich wichtig, dass Sie sich allen, durch Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin angeordneten

Kontrolluntersuchungen unterziehen, dazu gehören auch die Leber- und Nierenfunktionstests. Unter

einer Langzeitbehandlung mit hohen Sandimmun Neoral-Dosen wurden (wie auch bei anderen

Immunsuppressiva) häufiger bösartige Geschwülste beobachtet als bei Personen, welche keine das

Abwehrsystem beeinflussenden Arzneimittel erhielten.

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Sandimmun Neoral auftreten:

Sehr häufig:

·Gelegentliches leichtes Zittern der Hände (Tremor)

·Kopfschmerzen, einschliesslich Migräne

·Bluthochdruck (Hypertonie)

·Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall

·Schwellung und Entzündung des Zahnfleisches. Die Entzündung des Zahnfleisches kann umso

stärker sein, je ungepflegter Ihre Zähne sind. Durch richtiges Zähneputzen (Bürsten des Zahnhalses)

können Sie dieser Entzündung vorbeugen. Gelingt dies nicht, sollten Sie Ihren Zahnarzt bzw. Ihre

Zahnärztin bitten, mit Ihrem behandelnden Arzt bzw. Ihrer Ärztin Kontakt aufzunehmen.

·Zunahme der Körperbehaarung (Hypertrichosis)

·Nierenerkrankungen

Häufig:

·Tiefe Anzahl von weissen Blutkörperchen

·Appetitlosigkeit

·Magnesiummangel (mögliche Symptome: Muskelzucken und -krämpfe)

·Taubheitsgefühl, Kribbeln

·Magengeschwüre

·Leberschädigung

·Akne

·Hautausschlag

·Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen

·Müdigkeit

·Hitzeschübe und Fieber

·Schwellungen

Gelegentlich:

·Tiefe Anzahl von roten Blutkörperchen oder Blutplättchen

·Hirnerkrankung (Enzephalopathie, einschliesslich posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom

(PRES); mögliche Symptome: Krämpfe, geistige Verwirrung, Orientierungslosigkeit, verminderte

Reaktionsfähigkeit, Unruhe, Schlaflosigkeit, Sehstörungen, Erblindung, Koma, Lähmungen,

Koordinationsstörungen)

·Allergische Hautreaktionen

·Gewichtszunahme

Selten:

·Hoher Blutzucker

·Starke Schmerzen im Oberbauch (mögliches Anzeichen einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse

(Pankreatitis))

·Muskelschwäche

·Gliederschmerzen

·Menstruationsbeschwerden

·Vergrösserung der Brustdrüse beim Mann (Gynäkomastie)

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Bewahren Sie Sandimmun Neoral ausser Reichweite von Kindern auf. Sollte ein Kind unbeabsichtigt

Sandimmun Neoral einnehmen, muss unverzüglich ein Arzt bzw. eine Ärztin benachrichtigt werden.

Kapseln

Die Kapseln müssen bis zum Moment der Verwendung in der ungeöffneten Blisterpackung, nicht

über 25 °C aufbewahrt werden.

Trinklösung

Bewahren Sie die Trinklösung zwischen 15 °C und 30 °C (nicht im Kühlschrank!) auf. Mehr als

einen Monat sollte die Trinklösung nicht unter 20 °C aufbewahrt werden.

Bei Temperaturen unter 20 °C kann eine gelartige Verdickung auftreten. Diese Verdickung schadet

dem Arzneimittel nicht. Vor der Entnahme lassen Sie die Flasche mit der verdickten Sandimmun

Neoral Lösung bei einer leicht erhöhten Temperatur (25-30 °C) stehen, bis zur erneuten

Verflüssigung der Lösung.

Nach Anbruch der Flasche darf der Inhalt nicht länger als 2 Monate verwendet werden.

Weitere Hinweise

Falls Sie auf Reisen gehen, sollten Sie (nach Rücksprache mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin)

ausreichend Sandimmun Neoral mitnehmen. Eine kühle und trockene Aufbewahrung im Handgepäck

lässt auch Ihr Arzneimittel gut reisen. Für alle Fälle sollten Sie mindestens ein zusätzliches Rezept

für Sandimmun Neoral mitnehmen. Versichern Sie sich vor Ihrer Abreise, dass Sandimmun Neoral

an Ihrem Reiseziel erhältlich ist.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Falls Sie aus irgendeinem Grund eine Sandimmun Neoral-Packung nicht aufbrauchen

(Behandlungsabbruch, Ablauf des Verfalldatums), so geben Sie die angebrochene Packung Ihrem

Apotheker bzw. Ihrer Apothekerin zurück, damit sie sie in umweltverträglicher Weise vernichten

können.

Was ist in Sandimmun Neoral enthalten?

Kapseln

1 Kapsel enthält 10, 25, 50 oder 100 mg Ciclosporin (Wirksubstanz), Antioxydans Alpha-Tocopherol

(E 307) sowie weitere Hilfsstoffe.

Trinklösung

1 ml Trinklösung enthält 100 mg Ciclosporin (Wirksubstanz), Antioxydans Alpha-Tocopherol (E

307), Alkohol (12% Vol.) sowie weitere Hilfsstoffe.

Sandimmun existiert ebenfalls als Infusionskonzentrat zur intravenösen Anwendung; diese Form ist

ausschliesslich zur Verwendung in Spitälern bestimmt.

Zulassungsnummer

52656, 52657 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Sandimmun Neoral? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Packungen

Kapseln zu 10 mg: 60.

Kapseln zu 25 mg: 50.

Kapseln zu 50 mg: 50.

Kapseln zu 100 mg: 50.

Trinklösung: 50 ml.

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Diese Packungsbeilage wurde im Februar 2015 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

Fachinformation

Sandimmun Neoral®

Novartis Pharma Schweiz AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ciclosporinum.

Hilfsstoffe:

Kapseln: E 307, Excip. pro caps.

Trinklösung: E 307, Ethanolum 12% V/V, Excip. ad sol.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 10 mg, 25 mg, 50 mg und 100 mg.

Trinklösung zu 100 mg/ml.

Sandimmun steht auch als i.v. Infusionskonzentrat zur Verfügung; siehe hierzu die separate

Arzneimittel-Fachinformation.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Transplantation

Organtransplantation

Prophylaxe der Abstossung allogener Nieren-, Leber-, Herz-, kombinierter Herz-Lungen-, Lungen-

und Pankreas-Transplantate.

Behandlung von Abstossungserscheinungen bei Patienten, die bereits mit anderen Immunsuppressiva

behandelt wurden.

Knochenmarktransplantation

Prophylaxe der Transplantatabstossung bei Knochenmarktransplantation.

Prophylaxe oder Behandlung der Graft-versus-host-disease (GvHD).

Indikationen ausserhalb der Transplantation

Endogene Uveitis

Aktive Uveitis intermedia oder posterior nichtinfektiöser Genese mit Erblindungsgefahr, wenn

andere Therapien nicht wirksam oder ungeeignet sind.

Behçet-Uveitis mit rezidivierendem entzündlichem Retinabefall, bei Patienten von 7-70 Jahren mit

normaler Nierenfunktion.

Psoriasis

Bei Patienten mit schwerer Psoriasis, wenn andere Therapien nicht wirksam oder ungeeignet sind.

Atopische Dermatitis

Bei Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis, wenn andere Therapien nicht wirksam oder

ungeeignet sind.

Chronische Polyarthritis (cP) - rheumatoide Arthritis (RA)

Bei Patienten mit schwerer, chronischer Polyarthritis, wenn klassische Basistherapeutika ungeeignet

oder unwirksam sind.

Nephrotisches Syndrom

Idiopathisches Nephrotisches Syndrom (bioptisch meist minimal change nephritis oder fokale und

segmentale Glomerulosklerose [FSGS]) bei Erwachsenen und Kindern mit Steroidabhängigkeit oder

Steroidresistenz, nach Versagen der zytostatischen Standardtherapie und falls die Nierenfunktion

nicht mehr als 50% unter der Norm liegt.

Induktion oder Aufrechterhaltung von Remissionen.

Aufrechterhaltung von steroidinduzierten Remissionen, um das Absetzen der Kortikosteroide zu

ermöglichen.

Dosierung/Anwendung

Für die meisten klinischen Zustände wird zur Verabreichung von Ciclosporin die Anwendung von

Sandimmun Neoral (peroral) empfohlen. Ausnahmen siehe separate Arzneimittel-Fachinformation

Sandimmun i.v. Infusionskonzentrat. Die folgenden Dosierungsangaben beziehen sich auf perorale

Anwendung.

Die Tagesdosis von Sandimmun Neoral ist immer in 2 Einzeldosen zu verabreichen (morgens und

abends). Falls sich die verschriebene Dosis – insbesondere bei Patienten mit niedrigem

Körpergewicht – mit Verabreichung von Kapseln nicht genau einstellen lässt, empfiehlt sich die

Anwendung der Trinklösung.

A) Transplantation

Die nachstehenden Dosierungsempfehlungen sollen lediglich als Richtlinien gelten. Die Ciclosporin-

Blutspiegel müssen regelmässig kontrolliert werden (sie können mit Hilfe einer auf monoklonalen

Antikörpern basierenden RIA-Methode bestimmt werden). Die erhaltenen Ergebnisse dienen als

Richtlinie für die Bestimmung der individuell erforderlichen Dosis zur Erzielung der gewünschten

Zielkonzentration.

1. Organtransplantation

Die Initialdosis beträgt 10-15 mg/kg, verabreicht innerhalb von 12 h vor der Transplantation und

verteilt auf 2 Einzeldosen. Diese Dosierung ist während 1 bis 2 Wochen nach der Operation

beizubehalten. Anschliessend kann die Dosis entsprechend den Blutspiegeln nach und nach bis zu

einer Erhaltungsdosis von 2-6 mg/kg/d, verabreicht in 2 Einzeldosen, gesenkt werden.

Bei Patienten mit Nierentransplantation wurde festgestellt, dass Dosen unter 3-4 mg/kg/d, die

minimale Blutspiegel von unter 50-100 ng/ml zur Folge haben, mit einem erhöhten Risiko von

Abstossungsepisoden verbunden sind.

Wird Sandimmun Neoral zusammen mit anderen Immunsuppressiva (z.B. mit Kortikosteroiden oder

im Rahmen einer drei- oder vierfachen Arzneimitteltherapie) verabreicht, kann niedriger dosiert

werden (z.B. 3-6 mg/kg/d p.o. zur Initialbehandlung).

Nierentransplantation in Kombination mit Everolimus

Wird Ciclosporin über längere Zeit zusammen mit Everolimus verabreicht, sollte eine reduzierte

Exposition mit Ciclosporin angestrebt werden. Die Reduktion der Ciclosporin-Exposition sollte 1

Monat nach der Transplantation angefangen werden. Es werden folgende Zielbereiche für die

Ciclosporin-Exposition empfohlen:

[Ciclosporin-Blutspiegel gemessen 2 h nach Verabreichung (C2)]: Wochen 0-4: 1000-1400 ng/ml;

Wochen 5-8: 700-900 ng/ml; Wochen 9-12: 550-650 ng/ml; Wochen 13-52: 350-450 ng/ml.

Vor der Reduktion von Ciclosporin muss sichergestellt werden, dass die Steady-State Everolimus-

Minimalkonzentration (C0) ≥3 ng/ml beträgt.

Sollte eine Reduktion der Ciclosporin-Exposition zu Zeichen einer Abstossung führen, muss eine

Weiterführung der Behandlung mit Everolimus überprüft werden. Um das Risiko eines Versagens

der Wirksamkeit zu minimieren, ist es wichtig sicherzustellen, dass nach der Transplantation weder

der Everolimus- noch der Ciclosporin-Blutspiegel unter den therapeutischen Bereich fallen.

Für die Langzeittherapie (d.h. ab 12 Monaten) gibt es limitierte Daten bezüglich Everolimus-

Dosierungen mit Ciclosporin-Minimalkonzentrationen (C0) unter 50 ng/ml, oder C2-Spiegeln unter

350 ng/ml.

Herztransplantation in Kombination mit Everolimus

In der Unterhaltsphase (d.h. nach 3 Monaten) sollte bei Herztransplantationspatienten mit

Nierendysfunktion die Ciclosporin-Dosis so weit wie möglich reduziert werden, um die

Nierenfunktion zu verbessern. Falls die Beeinträchtigung der Nierenfunktion fortschreitet, oder die

berechnete Kreatinin-Clearance auf <60 ml/min abfällt, sollte die Dosierung angepasst werden. Bei

Herztransplantationspatienten kann die Ciclosporin-Dosis auf dem Ciclosporin-Minimalblutspiegel

basiert werden. (s. auch Fachinformation zu Everolimus).

Bei Herztransplantationen liegen limitierte Daten bezüglich Ciclosporin-Minimalspiegel [(C0) unter

175 ng/ml in den ersten 3 Monaten, unter 135 ng/ml bei 6 Monaten und unter 100 ng/ml nach 6

Monaten] in Kombination mit Everolimus vor.

Vor der Reduktion der Ciclosporin-Dosis muss sichergestellt werden, dass die Steady-State

Everolimus-Minimalblutkonzentration (C0) ≥3 ng/ml beträgt.

2. Knochenmarktransplantation

Die Initialdosis ist am Tag vor der Transplantation zu verabreichen. Bei oraler Verabreichung wird

eine Initialdosis von 12.5-15 mg/kg/d empfohlen. Die Erhaltungstherapie, mit einer Tagesdosis von

ca. 12.5 mg/kg, verabreicht in 2 Einzeldosen, ist während mindestens 3-6 Monaten (vorzugsweise 6

Monate) fortzusetzen. Danach kann die Dosis über einen Zeitraum von 1 Jahr nach der

Transplantation schrittweise bis auf Null reduziert werden.

Bei Magen-Darm-Beschwerden, welche die Resorption beeinträchtigen können, können allenfalls

höhere orale Dosen oder die Anwendung von i.v. Infusionen notwendig werden (s. dazu die separate

Arzneimittel-Fachinformation Sandimmun i.v. Infusionskonzentrat).

Bei einigen Patienten kann es nach Absetzen der Behandlung mit Ciclosporin zu einer GvHD

kommen, welche in der Regel auf die Wiederaufnahme der Therapie gut anspricht. In solchen Fällen

soll eine Initialdosis von 10 bis 12.5 mg/kg verabreicht werden, gefolgt von der täglichen oralen

Erhaltungsdosis, die vor dem Absetzen ausreichend war. Zur Behandlung einer schwachen,

chronisch verlaufenen GvHD sind niedrige Dosen von Ciclosporin zu verabreichen.

B) Indikationen ausserhalb der Transplantation

Vorbemerkung: Überwachung der Nierenfunktion und des Blutdruckes

Da Sandimmun Neoral die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, ist vor der Behandlung durch

mindestens 2 Messungen ein verlässlicher Serum-Kreatinin-Ausgangswert zu ermitteln. Beide

Messwerte müssen auf eine normale Nierenfunktion hinweisen. Hierzu kann aus dem gemessenen

Serum-Kreatinin mit einer geeigneten Formel (z.B. nach DETTLI) die Kreatinin-Clearance

berechnet werden. Im ersten Behandlungsmonat sind die Serum-Kreatinin-Spiegel in wöchentlichen

Intervallen zu kontrollieren; anschliessend in monatlichen Abständen. Bei einer Dosiserhöhung von

Sandimmun Neoral sind häufigere Kontrollen notwendig. Bei Kreatininerhöhungen von 20-30% über

den Ausgangswert sind temporäre, nicht-renale Erhöhungen durch wiederholte Messungen

auszuschliessen.

Kann eine Hypertonie im Rahmen einer Sandimmun Neoral-Behandlung mit geeigneter

antihypertoner Therapie nicht normalisiert werden, muss Sandimmun Neoral tiefer dosiert oder

nötigenfalls abgesetzt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen; 6. Blutdruck-

Kontrolle»).

1. Endogene Uveitis

Initial wird eine Dosis von 5 mg/kg/d, verabreicht in 2 Einzeldosen, empfohlen, bis eine Remission

der manifesten Uveitis und eine Besserung der Sehkraft eintritt. In hartnäckigen Fällen kann die

Dosis vorübergehend bis auf 7 mg/kg/d erhöht werden.

Um eine besonders rasche Remission zu erzielen und damit entzündlichen Augenattacken

entgegenzuwirken und/oder wenn sich der Zustand mit Sandimmun Neoral allein nicht ausreichend

behandeln lässt, kann eine zusätzliche systemische Kortikoidtherapie mit Prednison (0.2-0.6

mg/kg/d) oder einem entsprechenden Mittel verabreicht werden.

Tritt innerhalb von 3 Behandlungsmonaten keine erkennbare Wirkung ein, ist Sandimmun Neoral

abzusetzen.

Zur Erhaltungstherapie ist die Dosierung langsam auf die niedrigste wirksame Dosis zu senken,

welche für die Remissionsphasen 5 mg/kg/d nicht überschreiten soll.

Die Tagesdosis muss um 25-50% gesenkt werden, wenn der Serum-Kreatinin-Spiegel bei mehr als

einer Messung um mehr als 30% über den Ausgangswert ansteigt, auch wenn er sich noch im

Normbereich befindet (s. «Überwachung der Nierenfunktion»). Zeigt die Dosisreduktion innerhalb

eines Monats keine Wirkung, ist Sandimmun Neoral abzusetzen.

2. Dermatologische Indikationen

Besondere Hinweise

Der Patient muss vor der Behandlung über den Nutzen und die möglichen Risiken einer Sandimmun

Neoral-Behandlung sowie über das Problem von häufigen Rezidiven nach Absetzen des Präparates

vollumfänglich informiert werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierten Infekten

oder bei Malignität irgendwelcher Art - ausgenommen der Haut (s. «Psoriasis: Hauttumoren» und

«Kontraindikationen») - sollte Sandimmun Neoral nicht verabreicht werden. Bei Hyperkaliämie oder

Hyperurikämie ist Vorsicht angezeigt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: 7.

Biochemische Änderungen»).

a) Psoriasis

Zur Einleitung einer Remission beträgt die empfohlene Initialdosis 2.5 mg/kg/d, verabreicht in 2

Einzeldosen. Tritt nach 1 Monat keine Besserung ein, kann die Tagesdosis schrittweise um 0.5-1

mg/kg jeden Monat bis auf maximal 5 mg/kg angehoben werden.

Bei Patienten, deren Zustand eine besonders rasche Besserung erfordert, ist eine Initialdosis von 5

mg/kg/d - verabreicht in 2 Einzeldosen - gerechtfertigt.

Zur Erhaltungstherapie ist die Tagesdosis individuell, im niedrigsten wirksamen Bereich,

einzustellen und sollte 5 mg/kg/d nicht überschreiten.

Bei Patienten, bei denen nach 1 Monat mit 5 mg/kg/d keine ausreichende Besserung der

psoriatischen Läsionen erzielt werden konnte, ist die Behandlung abzubrechen.

Wenn nach 6 Monaten Behandlung kein Rezidiv auftritt, sollte Sandimmun Neoral langsam

ausschleichend abgesetzt werden. Nach dem Absetzen des Präparates ist das Rezidiv-Risiko

allerdings sehr hoch.

Hauttumoren

Sowohl bei Psoriasis-Patienten, die mit Sandimmun Neoral behandelt wurden, als auch bei solchen

unter konventioneller immunsuppressiver Therapie ist über die Entstehung maligner Tumoren

(insbesondere der Haut) berichtet worden. Bei Hautläsionen, die für Psoriasis untypisch sind und bei

denen ein Verdacht auf Malignität oder Prämalignität besteht, ist vor der Verabreichung von

Sandimmun Neoral eine Biopsie vorzunehmen. Patienten mit malignen oder prämalignen

Hautveränderungen sind erst nach kurativer Behandlung dieser Läsionen, und sofern keine andere

Möglichkeit einer Erfolg versprechenden Therapie besteht, mit Sandimmun Neoral zu behandeln (s.

«Kontraindikationen»).

b) Atopische Dermatitis

Für Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren beträgt der empfohlene Dosisbereich 2.5-5 mg/kg/d,

verabreicht in 2 Einzeldosen.

Wenn mit einer Initialdosis von 2.5 mg/kg/d innerhalb von 2 Wochen keine befriedigende Wirkung

erzielt wird, kann die Tagesdosis rasch auf maximal 5 mg/kg angehoben werden.

Bei sehr schweren Fällen kann eine rasche und hinreichende Kontrolle der Erkrankung mit einer

Initialdosis von 5 mg/kg/d erreicht werden.

Bei Patienten, bei denen nach 1 Monat mit 5 mg/kg/d keine ausreichende Besserung der atopischen

Dermatitis erzielt wurde, ist die Behandlung abzubrechen.

Da die heutigen Erfahrungen mit einer Sandimmun Neoral-Langzeitbehandlung in der atopischen

Dermatitis beschränkt sind, empfiehlt es sich, die Dauer eines einzelnen Behandlungszyklusses auf 8

Wochen zu beschränken.

Hautinfektionen

Manifeste Herpes simplex-Infekte sollten abgeheilt sein, bevor Sandimmun Neoral verabreicht wird.

Tritt ein solcher Infekt während der Behandlung auf, ist dies nicht notwendigerweise ein Grund,

Sandimmun Neoral abzusetzen, sofern es sich nicht um eine schwere Infektion handelt.

Hautinfekte mit Staphylococcus aureus stellen keine absolute Kontraindikation für eine Behandlung

mit Sandimmun Neoral dar, sollten aber mit geeigneten Antibiotika behandelt werden. Peroral

verabreichtes Erythromycin, welches den Ciclosporin Blutspiegel erhöhen kann (s. «Interaktionen»),

sollte vermieden werden. Falls es keine Alternative gibt, empfiehlt es sich, Ciclosporin Blutspiegel

und Nierenfunktion sorgfältig zu überwachen und auf unerwünschte Wirkungen zu achten.

3. Chronische Polyarthritis (cP) - rheumatoide Arthritis (RA)

Besondere Hinweise

Der Patient muss vor der Behandlung über den Nutzen und die möglichen Risiken einer Sandimmun

Neoral-Behandlung sowie über das Problem von häufigen Rezidiven nach Absetzen des Präparates

vollumfänglich informiert werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierten Infekten

oder bei Malignität irgendwelcher Art sollte Sandimmun Neoral nicht verabreicht werden. Bei

Hyperkaliämie oder Hyperurikämie ist Vorsicht angezeigt (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen; 7. Biochemische Änderungen»).

Für die ersten 6 Behandlungswochen wird eine Tagesdosis von 3 mg/kg/d empfohlen, verabreicht in

2 Einzeldosen. Wenn die Wirkung ungenügend ist, kann die Tagesdosis schrittweise und unter

Beachtung der nachstehenden Hinweise erhöht werden, sollte aber 5 mg/kg/d nicht überschreiten.

Die Langzeitbehandlung ist aufgrund der Verträglichkeit individuell einzustellen.

Tritt innerhalb von 3 Behandlungsmonaten keine erkennbare Wirkung ein, ist Sandimmun Neoral

abzusetzen.

Sandimmun Neoral kann in Kombination mit niedrig dosierten Kortikosteroiden und/oder

nichtsteroidalen Antirheumatika verabreicht werden.

Die Sandimmun Neoral-Tagesdosis muss gesenkt werden, wenn der Serum-Kreatininspiegel um

mehr als 30% über den Mittelwert vor Behandlungsbeginn ansteigt, auch wenn er sich noch im

Normbereich befindet (s. «Überwachung der Nierenfunktion»). Falls der Anstieg des Serum-

Kreatinspiegels mehr als 50% beträgt, muss die Dosis um 50% gesenkt werden. Zeigt die

Dosisreduktion innerhalb eines Monats keine Wirkung, ist Sandimmun Neoral abzusetzen.

Bei Neubeginn einer zusätzlichen Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika oder bei einer

Dosiserhöhung solcher Präparate sind ebenfalls häufigere Kontrollen der Serum-Kreatininspiegel

notwendig.

Wie bei Langzeitbehandlung mit anderen Immunsuppressiva muss das erhöhte Risiko

lymphoproliferativer Störungen in Betracht gezogen werden (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen; 9. Überwachung zwecks frühzeitiger Erkennung lymphoproliferativer

Störungen und fester maligner Tumoren»).

4. Nephrotisches Syndrom

Die zur Einleitung einer Remission empfohlene Tagesdosis, verabreicht in 2 Einzeldosen, beträgt 5

mg/kg für Erwachsene und 6 mg/kg für Kinder. Bei diesen Patienten kann Ciclosporin bei einem

Kreatininspiegel <200 µmol/l bei Erwachsenen bzw. <140 µmol/l bei Kindern eingesetzt werden.

Eine Initialdosis von 2.5 mg/kg/d soll nicht überschritten werden (s. «Kontraindikationen»).

Die Dosen sind unter Berücksichtigung der Wirksamkeit (Proteinurie) und Unbedenklichkeit

(hauptsächlich Serum-Kreatininspiegel) individuell einzustellen, sollten aber 5 mg/kg/d bei

Erwachsenen und 6 mg/kg/d bei Kindern nicht überschreiten.

Zur Erhaltungstherapie ist die Dosierung langsam auf die niedrigste wirksame Dosis zu senken.

Die Dosis ist um 25-50% zu senken, wenn das Serum-Kreatinin mehr als 30% über dem

Ausgangswert liegt.

Wenn nach dreimonatiger Behandlung eine Wirkung ausbleibt, ist die Sandimmun Neoral-Therapie

abzubrechen.

Die Kombination von Sandimmun Neoral mit niederen Dosen oraler Kortikosteroide ist

empfehlenswert, wenn die Wirkung von Sandimmun Neoral allein nicht befriedigt, insbesondere bei

steroidresistenten Patienten.

Patienten deren Nierenfunktion abnormale Ausgangswerte aufweist (Serum-Kreatinin max. 200/140

µmol/l bei Erwachsenen/Kindern: Initialdosis max. 2.5 mg/kg/d), müssen sehr sorgfältig überwacht

werden.

Bei einigen Patienten kann es schwierig sein, eine Sandimmun Neoral-induzierte Nierendysfunktion

zu entdecken, da Veränderungen der Nierenfunktion mit dem eigentlichen nephrotischen Syndrom

zusammenhängen. Dies erklärt, weshalb in seltenen Fällen Sandimmun Neoral-assoziierte

Strukturveränderungen in den Nieren ohne Anstieg der Serum-Kreatininspiegel beobachtet wurden.

Bei Patienten mit steroidabhängiger «minimal change» Nephropathie, bei denen die Sandimmun

Neoral-Therapie länger als ein Jahr fortgesetzt wurde, ist deshalb eine Nierenbiopsie in Erwägung zu

ziehen.

Anwendung in der Pädiatrie

Bei Kindern sind die Erfahrungen mit Ciclosporin immer noch limitiert. Erfahrungen mit

Sandimmun Neoral in der Behandlung von Säuglingen liegen nicht vor. Bei über einjährigen

Kindern, die Sandimmun in der Standarddosierung erhielten, zeigten sich keine besonderen

Probleme. In mehreren Studien mit pädiatrischen Patienten benötigten und tolerierten diese höhere

Dosen von Ciclosporin pro kg Körpergewicht als Erwachsene. Falls indessen schwere

Leberfunktionsstörungen vorliegen, sind die Serum-Kreatininwerte (und wenn möglich der

Ciclosporinspiegel) engmaschig zu überwachen und die Dosierung gegebenenfalls entsprechend

anzupassen.

Anwendung bei älteren Patienten

In klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis mit oral verabreichtem Ciclosporin waren 17.5%

der Patienten 65 Jahre alt oder älter. Diese Patienten hatten unter der Therapie nach 3 bis 4 Monaten

eine höhere Wahrscheinlichkeit eine systolische Hypertension zu entwickeln und einen Anstieg des

Serum-Creatinins auf ≥50% über dem Ausgangswert zu zeigen.

Klinische Studien mit Sandimmun Neoral bei Transplantations- und Psoriasispatienten wiesen keine

genügend grosse Zahl von Probanden im Alter von 65 Jahren oder älter auf, um darüber Aufschluss

zu geben, ob sie im Vergleich zu jüngeren Probanden unterschiedlich reagieren. Im Allgemeinen

sollte die Dosis bei älteren Patienten mit Vorsicht gewählt werden, unter Berücksichtigung der

höheren Häufigkeit herabgesetzter Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und gleichzeitig bestehender

Erkrankungen oder Arzneimitteltherapien. Üblicherweise sollte die Therapie mit einer Dosis am

unteren Ende des Dosierungsbereiches begonnen werden.

Kontraindikationen

Alle Indikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Ciclosporin oder einem der Hilfsstoffe.

Indikationen ausserhalb der Transplantation

Es gelten zusätzlich folgende Kontraindikationen:

·Niereninsuffizienz, ausgenommen bei Patienten mit nephrotischem Syndrom und mässig erhöhten

Serum-Kreatinin-Ausgangswerten von maximal 200 µmol/l bei Erwachsenen und 140 µmol/l bei

Kindern. Beim nephrotischen Syndrom ist eine vorsichtige Behandlung (maximal 2.5 mg/kg/d)

erlaubt, sofern sich die krankheitsbedingt erhöhten Kreatininwerte unter Ciclosporin verbessern.

·Ungenügend kontrollierte Hypertonie.

·Ungenügend kontrollierte Infektionen.

·Anamnestisch bekannte oder diagnostizierte Malignität jeglicher Art, ausser prämaligne oder

maligne Hautläsionen nach kurativer Behandlung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

1. Allgemeines

Sandimmun Neoral sollte nur von Ärzten verordnet werden, die auf dem Gebiet der

immunsuppressiven Therapie Erfahrung haben und die ausreichende Nachuntersuchungen

(regelmässige vollständige Allgemeinuntersuchung, Blutdruckmessung und Kontrolle der

Laborsicherheitswerte) vornehmen können. Mit Sandimmun Neoral behandelte

Transplantationspatienten sind in Zentren zu betreuen, die über entsprechende Labor- und

medizinische Ausrüstung verfügen. Der für die Erhaltungstherapie zuständige Arzt muss eingehende

Informationen zur guten Betreuung des Patienten erhalten.

Bei Patienten mit zystischer Fibrose kann die Absorption von Calcineurin-Inhibitoren beeinträchtigt

sein.

Angesichts des potentiellen Risikos maligner Hautveränderungen sollten Patienten, die Sandimmun

Neoral erhalten, vor übermässiger, ungeschützter Sonnenbestrahlung gewarnt werden.

Anwendung bei Kindern: Aufgrund unzureichender Erfahrungen kann Sandimmun Neoral bei

Kindern unter 16 Jahren bei Indikationen ausserhalb der Transplantation ausser beim nephrotischen

Syndrom nicht empfohlen werden.

2. Umstellung auf andere Ciclosporin-Formulierungen

Nach Beginn einer Sandimmun Neoral-Behandlung sollten Patienten nicht ohne angemessene

Überwachung von Ciclosporin-Blutspiegel, Serum-Kreatininspiegel und Blutdruckwerte auf eine

andere orale Ciclosporin-Formulierung umgestellt werden, da diese eine unterschiedliche

Bioverfügbarkeit aufweisen kann.

3. Kombination mit anderen Immunsuppressiva

Wie andere Immunsuppressiva erhöht Ciclosporin das Risiko der Entwicklung von Lymphomen und

anderen Malignomen, insbesondere derjenigen der Haut.

Das erhöhte Risko scheint eher mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression als mit der

Anwendung von spezifischen Arzneimitteln im Zusammenhang zu stehen.

Zudem ist ein Behandlungsschema, das mehrere Immunsuppressiva (einschliesslich Ciclosporin)

enthält, mit Vorsicht anzuwenden, da dies zu lymphoproliferativen Störungen und soliden Tumoren

anderer Organe führen kann, die tödlich verlaufen können.

Wie bei anderen Immunsuppressiva werden Patienten unter Ciclosporin anfällig auf eine Vielzahl

bakterieller, Pilz-, Parasiten- und viraler Infektionen, oft mit opportunistischen Krankheitserregern.

Bei Patienten unter Ciclosporin wurde eine Aktivierung latenter Polyomavirus-Infektionen, die zu

einer Polyomavirus assoziierten Nephropathie (PVAN), insbesondere einer BK-Virus Nephropathie

(BKVN), oder zu einer JC-Virus assoziierten proressiven, multifokalen Leukoenzephalopathie

(PML) führen kann, beobachtet. Diese Zustände sind oft Folge einer starken Immunsuppression und

sollten bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder

neurologischen Symptomen in die Differentialdiagnose einbezogen werden. Schwerwiegende

und/oder tödliche Verläufe wurden berichtet. BKVN kann zu Transplantatverlust führen. Es sollten

wirksame präventive und therapeutische Vorkehrungen getroffen werden, insbesondere bei Patienten

unter Langzeitbehandlung mit mehreren Immunsuppressiva. Bei Patienten mit einer PVAN oder

PML sollte eine Reduktion der totalen Immunsuppression in Erwägung gezogen werden. Eine

reduzierte Immunsuppression kann jedoch auch zu einer Transplantatgefährdung führen.

4. Nieren- und Leberfunktion

Als häufige und potentiell schwerwiegende Komplikation kann es in den ersten paar Wochen einer

Sandimmun Neoral-Behandlung zu einem Anstieg der Serum-Kreatinin- und -Harnstoffwerte

kommen. Diese funktionellen Veränderungen sind dosisabhängig und reversibel und normalisieren

sich gewöhnlich bei einer Dosisreduktion. Bei einer Langzeitbehandlung können sich in einigen

Fällen Strukturveränderungen der Nieren (z.B. interstitielle Fibrose) entwickeln, welche bei

Patienten mit einer Nierentransplantation von Veränderungen infolge chronischer Abstossung zu

unterscheiden sind.

Sandimmun Neoral kann auch einen dosisabhängigen, reversiblen Anstieg der Serumwerte von

Bilirubin und Leberenzymen hervorrufen. (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Die entsprechenden Leber- und Nierenfunktionsparameter sind regelmässig zu kontrollieren.

Abnorme Werte können eine Dosisreduktion erforderlich machen.

Bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion mit spezieller Sorgfalt überwacht werden.

5. Ciclosporin-Blutspiegelbestimmungen

Ciclosporin-Blutspiegel werden vorzugsweise durch Bestimmung des unveränderten Wirkstoffes

unter Verwendung des spezifischen monoklonalen Antikörpers oder mittels einer HPLC-basierten

Analysemethode kontrolliert. Wird Plasma oder Serum verwendet, sollte nach einem Standard-

Trennungsprotokoll mit definierten Werten für Zeit und Temperatur vorgegangen werden.

Für die anfängliche Überwachung von Lebertransplantationspatienten ist entweder der spezifische

monoklonale Antikörper zu verwenden oder es sind parallele Messungen unter Verwendung des

spezifischen monoklonalen Antikörpers und des unspezifischen monoklonalen Antikörpers

vorzunehmen, um eine angemessene Immunsuppression zu ermöglichen.

Es muss auch daran erinnert werden, dass die Ciclosporinkonzentration im Blut, Plasma oder Serum

nur einer von vielen Faktoren ist, welche zum klinischen Status des Patienten beitragen. Die

Ergebnisse sollten daher lediglich als Richtlinie für die Therapie im Gesamtzusammenhang mit

anderen klinischen und biochemischen Parametern dienen (s. «Dosierung/Anwendung;

Organtransplantation»).

6. Blutdruck-Kontrolle

Während einer Sandimmun Neoral-Behandlung sind regelmässige Blutdruckkontrollen erforderlich.

Entwickelt sich eine Hypertonie, ist eine geeignete blutdrucksenkende Behandlung aufzunehmen.

Bevorzugt soll ein Antihypertensivum gewählt werden, das keine pharmakokinetische Interaktion

mit Ciclosporin zeigt (s. «Interaktionen»).

7. Biochemische Veränderungen

Da im Zusammenhang mit Sandimmun Neoral-Behandlungen über Fälle eines reversiblen, leichten

Anstiegs der Blutlipide berichtet wurde, werden vor der Behandlung sowie nach dem ersten

Behandlungsmonat Blutlipidbestimmungen empfohlen. Bei erhöhten Lipidwerten ist eine Reduktion

der Fettzufuhr in der Nahrung und allenfalls eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.

Ciclosporin erhöht das Risiko von Hyperkaliämie, insbesondere bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen. Vorsicht ist geboten, wenn Ciclosporin verabreicht wird zusammen mit

kaliumsparenden Arzneimitteln (z.B. kaliumsparenden Diuretika, Hemmern des Angiotensin-

umwandelnden Enzyms, Angiotensin II Rezeptor Antagonisten) und mit Arzneimitteln, die Kalium

enthalten sowie bei Patienten unter kaliumreicher Ernährung (s. «Interaktionen»). Bei diesen

Situationen ist die Überprüfung der Kaliumspiegel ratsam.

Ciclosporin erhöht die Ausscheidung von Magnesium. Dies kann zu symptomatischer

Hypomagnesiämie führen, vor allem in der Peritransplantationszeit. Zudem sind während der

Peritransplantationszeit Kontrollen der Magnesiumspiegel im Serum empfohlen, vor allem bei

Auftreten von neurologischen Symptomen. Falls es als notwendig erachtet wird, soll zusätzlich

Magnesium verabreicht werden.

Bei der Behandlung von Patienten mit Hyperurikämie ist Vorsicht geboten.

8. Begleitmedikation (s. «Interaktionen»)

Während der Behandlung mit Ciclosporin kann eine Impfung weniger wirksam sein, und die

Verabreichung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.

Vorsicht ist angezeigt bei der gleichzeitigen Verabreichung von Lercanidipin mit Ciclosporin (s.

«Interaktionen»).

Ciclosporin kann die Plasmakonzentrationen und damit die dosisabhängigen Nebenwirkungsrisiken

gleichzeitig eingenommener Arzneimittel erhöhen, die Substrate des Multidrug Efflux Transporters

P-Glycoprotein oder des organischen Anion Transporter Proteinen (OAPT) sind, wie z.B. Aliskiren,

Dabigatran oder Bosentan. Die gleichzeitige Einnahme von Ciclosporin und Aliskiren, oder

Dabigatran, oder Bosentan sollte vermieden werden. (s. «Interaktionen»)

Auf Beta-Blocker und Diuretika soll bei Psoriasispatienten verzichtet werden.

9. Überwachung zwecks frühzeitiger Erkennung lymphoproliferativer Störungen und fester maligner

Tumoren

Wie bei anderen immunsuppressiven Behandlungen (einschliesslich Ciclosporin) ist ein erhöhtes

Risiko lymphoproliferativer Störungen und solider Tumoren, insbesondere der Haut, in Betracht zu

ziehen. Zur frühzeitigen Erkennung sind Patienten während einer Sandimmun Neoral-

Langzeitbehandlung sorgfältig zu beobachten. Wird ein prämaligner oder maligner Zustand entdeckt,

ist die Behandlung abzubrechen.

10. UV-Licht-Exposition

Angesichts des potentiellen Risikos maligner Hautveränderungen sollten Patienten, die Sandimmun

Neoral erhalten, insbesondere jene, die gegen Psoriasis oder atopische Dermatitis behandelt werden,

vor übermässiger, ungeschützter Sonnenbestrahlung gewarnt und nicht gleichzeitig mit UV-B-

Strahlen oder einer PUVA-Photochemotherapie behandelt werden (s. «Interaktionen»).

11. Ethanol

Der Ethanol-Gehalt der Trinklösung ist bei der Anwendung von Sandimmun Neoral bei

Risikopatienten, insbesondere Schwangeren, Müttern während der Stillzeit, bei Patienten mit

Leberkrankheiten oder Epilepsie, bei Alkoholikern und bei Kindern zu berücksichtigen.

12. Endogene Uveitis

Ein möglicher Zusammenhang von Ciclosporin und neurologischen Manifestationen des Morbus

Behçet wurde berichtet. Sandimmun Neoral ist daher bei diesen Patienten mit Vorsicht zu

verabreichen und der neurologische Status bei Patienten genau zu überwachen.

Interaktionen

Nahrungsmittelinteraktionen

Die gleichzeitige Einnahme von Grapefruit-Saft erhöht die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin.

Arzneimittelinteraktionen

Von den zahlreichen Arzneimitteln, von denen über Interaktionen mit Ciclosporin berichtet wurde,

werden jene nachstehend aufgeführt, für welche die Interaktionen genügend fundiert sind und als

klinisch relevant erachtet werden.

Ein umfassender Überblick über Sandimmun Neoral-Arzneimittelinteraktionen, einschliesslich jener,

die auf Einzelfallbeobachtungen oder auf widersprüchlichen Berichten basieren, ist auf Anfrage

erhältlich («Sandimmun Neoral Drug Interaction»).

Arzneimittel, die jene Leberenzyme, welche am Metabolismus und der Ausscheidung von

Ciclosporin mitwirken, insbesondere CYP3A4 hemmen oder induzieren, beeinflussen die Plasma-

oder Gesamtblutspiegel von Ciclosporin entsprechend. Ciclosporin ist ein Hemmer des CYP3A4 und

ein hochpotenter Hemmer des P-Glycoproteins (P-gp/multidrug efflux transporter). Es kann die

Plasmaspiegel der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel, die Substrate von CYP3A4 oder P-gp

sind, erhöhen.

Arzneimittel, welche die Ciclosporin-Spiegel herabsetzen

Barbiturate, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Nafcillin, Sulfadimidin i.v., Rifampicin,

Octreotid, Probucol, Orlistat, Trimethoprim i.v., Hypericum-Präparate, Ticlopidin, Sulfinpyrazon,

Terbinafin, Bosentan.

Arzneimittel, welche die Ciclosporin-Spiegel erhöhen

Chloroquin, Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin, Azithromycin und Clarithromycin),

Ketoconazol und mit widersprüchlichen und weniger ausgeprägten Wirkungen auch Fluconazol und

Itraconazol, Voriconazol, Diltiazem, Nicardipin, Verapamil, Metoclopramid, orale Kontrazeptiva,

Danazol, Methylprednisolon (hohe Dosis), Allopurinol, Amiodaron, Cholsäure und Derivate, sowie

Proteasen-Hemmer, Imatinib, Colchicin, Nefazodon.

Andere relevante Arzneimittelinteraktionen

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Ciclosporin zusammen mit anderen Arzneimitteln mit

nephrotoxischen Eigenschaften: Aminoglykoside (inkl. Gentamycin, Tobramycin), Amphotericin B,

Ciprofloxacin, Vancomycin, Trimethoprim (+ Sulfamethoxazol), nichtsteroidale Antirheumatika

(inkl. Diclofenac, Indometacin, Naproxen, Sulindac), Melphalan, Histamin H2-Rezeptor-

Antagonisten (z.B. Cimetidin, Ranitidin), Methotrexat, Tacrolimus.

Im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Ciclosporin kann die gleichzeitige Verabreichung

mit Nifedipin zu einem häufigeren Auftreten von Gingiva-Hyperplasie führen.

Nach gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin und Lercanidipin war die AUC von Lercanidipin

dreifach und diejenige von Ciclosporin um 21% erhöht. Bevorzugt soll ein Antihypertensivum

gewählt werden, das keine pharmakokinetische Interaktion mit Ciclosporin zeigt.

Die gleichzeitige Verabreichung von Diclofenac und Ciclosporin führt zu einem signifikanten

Anstieg der Bioverfügbarkeit von Diclofenac, mit der möglichen Folge einer reversiblen

Niereninsuffizienz. Die erhöhte Bioverfügbarkeit von Diclofenac wird höchstwahrscheinlich durch

eine Abnahme seines hohen «First-pass»-Effektes verursacht. Wenn nicht-steroidale Antirheumatika

mit einem niedrigen «First-pass»-Effekt (z.B. Acetylsalizylsäure) zusammen mit Ciclosporin

verabreicht werden, ist kein Anstieg ihrer Bioverfügbarkeit zu erwarten.

Ciclosporin kann auch die Clearance von Digoxin, Colchicin, Prednisolon und HMG-CoA

Reduktase-Inhibitoren (Statinen), Etoposid, Aliskiren, Bosentan oder Dabigatran herabsetzen.

Eine schwere Digitalis-Intoxikation wurde bei einigen Patienten unter Digoxin innerhalb von Tagen

nach Behandlungsbeginn mit Ciclosporin beobachtet. Es liegen auch Berichte über das Potential von

Ciclosporin vor, die toxischen Effekte von Colchicin, wie Myopathie und Neuropathie, speziell bei

Patienten mit renaler Dysfunktion, zu verstärken. Wenn Digoxin oder Colchicin gleichzeitig mit

Ciclosporin angewendet werden, ist eine sorgfältige klinische Überwachung erforderlich, um

toxische Manifestationen von Digoxin oder Colchicin frühzeitig erkennen zu können und

gegebenenfalls die Dosis zu reduzieren oder das Präparat abzusetzen.

Eine signifikant erhöhte Aufnahme von Anthracyclin-Antibiotika (z.B. Doxorubicin, Mitoxantron,

Daunorubicin) wurde bei Onkologie-Patienten bei intravenöser Co-Administration von Anthracyclin-

Antibiotika mit Ciclosporin beobachtet.

In der Literatur und in Postmarketing-Studien wurden Fälle von Myotoxizität einschliesslich

Muskelschmerz und -schwäche, Myositis und Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Anwendung von

Ciclosporin mit Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin und in seltenen Fällen Fluvastatin

beschrieben. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciclosporin sollte die Dosis dieser Statine

entsprechend den Angaben der jeweiligen Fachinformation reduziert werden. Die Therapie mit

Statinen muss bei Patienten mit Symptomen von Myopathie, oder bei solchen mit Risikofaktoren, die

für schwere Nierenschädigungen predisponieren, einschliesslich sekundäres Nierenversagen nach

Rhabdomyolyse, zeitweilig unterbrochen oder abgebrochen werden.

In Kombination mit Everolimus oder Sirolimus wurden Erhöhungen des Serum-Kreatinins

beobachtet. Dieser Effekt ist bei einer Reduktion der Ciclosporin Dosis oft reversibel. Everolimus

und Sirolimus hatten nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin.

Umgekehrt waren die Blutwerte von Everolimus und Sirolimus signifikant erhöht.

Vorsicht ist angezeigt bei der gleichzeitigen Anwendung von Kalium-sparenden Arzneimitteln (z.B.

Kalium-sparende Diuretika, Angiotensin-umwandelnde Enzymhemmer, Angiotensin II Rezeptor-

Antagonisten, oder Arzneimittel, die Kalium enthalten, da sie zu einem signifikanten Anstieg des

Kaliumspiegels im Serum führen kann.

Ciclosporin kann die Plasmakonzentration von Repaglinid und damit das Risiko einer Hypoglykämie

erhöhen.

In pharmakokinetischen Interaktionsstudien mit gesunden Probanden wurde gezeigt, dass Bosentan

die Ciclosporin-Spiegel um rund 35% vermindern kann, und umgekehrt die Bosentan-Exposition

rund 2-fach erhöht ist.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin und Aliskiren erhöht sich die Konzentration Cmax

des Aliskiren um das 2.5-fache und die AUC um das 5-fache. Jedoch wird dabei das

pharmakokinetische Profil von Ciclosporin nicht signifikant verändert.

Die gleichzeitige Verabreichung von Dabigatran etexilat und Ciclosporin führt aufgrund der P-gp

inhibierenden Wirkung des Ciclosporin zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Dabigatran

(s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dabigatran hat eine enge therapeutische Breite und

ein Anstieg der Plasmakonzentration geht mit einem erhöhten Risiko von Blutungen einher.

Die gleichzeitige Anwendung von Ambrisentan und Ciclosporin führte zu 2-fach erhöhter

Ambrisentan-Exposition und zu 10% höherer Ciclosporin-Exposition.

Empfehlungen

Wenn die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen über Wechselwirkungen mit

Sandimmun Neoral berichtet wurde, nicht vermieden werden kann, sollten die folgenden

grundlegenden Empfehlungen befolgt werden:

Während der gleichzeitigen Anwendung eines Mittels, welches eine nephrotoxische Synergie

aufzeigen kann, sollte eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion (insbesondere der Serum-

Kreatininwerte) vorgenommen werden. Falls eine signifikante Beeinträchtigung der Nierenfunktion

eintritt, sollte die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Mittels reduziert oder eine andere

Behandlung in Betracht gezogen werden.

Bei Transplantat-Empfängern gab es isolierte Fälle erheblicher, aber reversibler

Nierenfunktionsstörungen (mit entsprechender Erhöhung des Serum-Kreatinins) nach gleichzeitiger

Gabe von Fibraten (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat). Die Nierenfunktion muss deshalb bei solchen

Patienten sorgfältig überwacht werden. Im Falle einer signifikanten Nierenfunktionsstörung sollte die

Komedikation abgesetzt werden.

Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin herabsetzen oder

erhöhen

Bei Transplantationspatienten sind insbesondere zu Beginn und bei Beendung der Behandlung mit

einem solchen Mittel häufige Ciclosporin-Blutspiegelbestimmungen und nötigenfalls eine

Anpassung der Sandimmun Neoral-Dosierung erforderlich.

Bei Indikationen ausserhalb der Transplantationen ist der Wert von Ciclosporin-

Blutspiegelkontrollen fragwürdig, da bei diesen Patienten das Verhältnis zwischen Blutspiegel und

klinischen Wirkungen weniger eindeutig erwiesen ist. Werden gleichzeitig Mittel verabreicht, von

denen bekannt ist, dass sie die Ciclosporinspiegel erhöhen, können eine häufige Kontrolle der

Nierenfunktion und eine sorgfältige Überwachung von durch Sandimmun Neoral verursachten

unerwünschten Wirkungen eher angebracht sein als Blutspiegelkontrollen.

Nifedipin: Bei Patienten, bei denen unter Sandimmun Neoral eine Gingiva-Hyperplasie aufgetreten

ist, sollte die gleichzeitige Verabreichung von Nifedipin vermieden werden.

Nichtsteroidale Antirheumatika: Nichtsteroidale Antirheumatika, die einem starken «First-pass»-

Metabolismus unterliegen (z.B. Diclofenac) sollten in niedrigeren Dosen gegeben werden als wenn

sie Patienten verabreicht werden, die kein Sandimmun Neoral erhalten.

Digoxin, Colchicin, HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren: Bei gleichzeitiger Verabreichung mit

Sandimmun Neoral ist eine sorgfältige klinische Beobachtung erforderlich, um toxische

Manifestationen der Arzneimittel frühzeitig erkennen zu können, um dann die Dosis zu reduzieren,

oder das Präparat abzusetzen.

Bei älteren Patienten sind eher medikamentöse Interaktionen zu erwarten.

Schwangerschaft/Stillzeit

In Tierstudien wurde bei Ratten und Kaninchen Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische

Daten»).

Die Daten zur Anwendung von Sandimmun Neoral bei schwangeren Frauen sind begrenzt.

Schwangere Frauen, welche nach einer Transplantation mit Immunsuppressiva einschliesslich

Ciclosporin und Ciclosporin-enthaltenden Therapieschemen behandelt werden, haben ein erhöhtes

Risiko für eine Frühgeburt (<37 Wochen).

Es liegt eine limitierte Anzahl Beobachtungen von Kindern bis zum Alter von 7 Jahren vor, welche

in utero Ciclosporin ausgesetzt waren (Angaben bei 12 Kindern erhoben). Nierenfunktion und

Blutdruck bei diesen Kindern waren normal.

Aufgrund der Datenlage sollte Sandimmun während der Schwangerschaft nicht angewendet werden,

es sei denn, der erwartete Nutzen überwiegt das potentielle Risiko.

Bei Schwangeren sollte der Ethanol-Gehalt von Sandimmun Neoral Trinklösung in Betracht gezogen

werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ciclosporin geht in die Muttermilch über.

Da Sandimmun Neoral bei Säuglingen zu schweren unerwünschten Wirkungen führen kann, sollen

Frauen, die mit Sandimmun Neoral behandelt werden, nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Daten über die Auswirkung von Sandimmun Neoral auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu

führen und Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Viele unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit der Ciclosporin Behandlung stehen, sind

dosisabhängig. Das Gesamtspektrum der unerwünschten Wirkungen ist bei den verschiedenen

Indikationen im Wesentlichen dasselbe; allerdings sind infolge der bei der Transplantation höheren

Initialdosen und längerer Erhaltungstherapie die unerwünschten Wirkungen häufiger und schwerer

als bei den anderen Indikationen.

Anaphylaktoide Reaktionen wurden nach i.v.-Verabreichung beobachtet (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Infektionen

Patienten, die immunsuppressive Behandlungen einschliesslich Ciclosporin und Ciclosporin-

enthaltende Therapieschemen erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen (Viren, Bakterien,

Pilze, Parasiten) (s. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Generalisierte wie auch lokalisierte

Infektionen können auftreten, und bereits bestehende Infektionen sich verstärken. Reaktivierung von

Polyomavirus-Infektionen kann zu einer Polyomavirus assoziierten Nephropathie (PVAN) oder zu

einer JC-Virus assoziierten progressiven, multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) führen.

Schwerwiegende und/oder tödliche Verläufe wurden berichtet.

Benigne, maligne und unspezifizierte Neoplasmen (einschliesslich Zysten und Polypen)

Patienten unter immunsuppressiven Behandlungen einschliesslich Ciclosporin und Ciclosporin

enthaltenden Therapieschemen haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder

lymphoproliferativen Erkrankungen und anderen bösartigen Tumoren, insbesondere der Haut. Die

Häufigkeit von bösartigen Tumoren erhöht sich mit der Intensität und Dauer der Behandlung (s.

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Gewisse bösartige Tumore können tödlich sein.

Die unerwünschten Wirkungen wurden entsprechend ihrer Häufigkeit (die häufigsten zuerst)

aufgeführt, welche definiert ist als: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100),; «gelegentlich»

(1/100, ≥1/1‘000), «selten» (<1/1‘000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Leukopenie.

Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie.

Selten: thrombotische Mikroangiopathie (einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenische

Purpura, hämolytisch-urämisches Syndrom).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperlipidämie.

Häufig: Anorexie, Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie.

Selten: Hyperglykämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Tremor (10-20%), Kopfschmerzen (bis ca. 15%) einschliesslich Migräne.

Häufig: Parästhesien.

Gelegentlich: Anzeichen einer Enzephalopathie inkl. posteriores reversibles Enzephalopathie-

Syndrom (PRES): Konvulsionen, geistige Verwirrung, Desorientiertheit, verminderte

Reaktionsfähigkeit, Agitiertheit, Schlaflosigkeit, Sehstörungen, kortikale Blindheit, Koma, Parese,

zerebelläre Ataxie.

Selten: motorische Polyneuropathie.

Sehr selten: Sehnerven-Papillenoedem, einschliesslich Papillenoedem mit möglicher

Verschlechterung des Sehvermögens, als Folge einer gutartigen intrakranialen Hypertonie.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie (15-40%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Durchfall, Gingiva-Hyperplasie.

Häufig: Magengeschwür.

Selten: Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Leberschädigung (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Haut

Sehr häufig: Hypertrichosis.

Häufig: Akne, Rash.

Gelegentlich: allergische Hautreaktionen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelkrämpfe, Myalgie.

Selten: Muskelschwäche, Myopathie, Gliederschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Nierenfunktionsstörungen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, 4. Nieren-

und Leberfunktion»; Inzidenz je nach Indikation 10-50%).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Menstruationsbeschwerden, Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit, Fieber, Oedem.

Gelegentlich: Gewichtszunahme.

Andere unerwünschte Wirkungen aus Erfahrung nach Markteinführung

Es liegen erhobene und spontane Post-Marketing-Berichte über Hepatoxizität und Leberschädigung

einschliesslich Cholestase, Ikterus, Hepatitis und Leberversagen bei mit Ciclosporin behandelten

Patienten vor. Die meisten Berichte beinhalteten Patienten mit signifikanten Komorbiditäten,

Grunderkrankungen und anderen Störgrössen einschliesslich infektiösen Komplikationen und

Begleitmedikationen mit hepatotoxischem Potential. In einigen Fällen, hauptsächlich bei

Transplantationspatienten, wurde ein tödlicher Ausgang berichtet (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Symptome

Die Erfahrung mit akuter Ciclosporin-Überdosierung ist begrenzt. Orale Dosen von bis zu 10 g (ca.

150 mg/kg) wurden mit relativ geringen klinischen Folgen, wie Erbrechen, Schläfrigkeit,

Kopfschmerzen, Tachykardie und bei einigen Patienten mit mittelschwerer reversibler

Niereninsuffizienz, vertragen. Allerdings wurde im Anschluss an eine versehentliche parenterale

Überdosierung bei Frühgeburten über schwere Intoxikationssymptome berichtet.

Behandlung

In allen Fällen einer Überdosierung sollten allgemeine, unterstützende Massnahmen ergriffen und

eine symptomatische Behandlung angewendet werden. Erzwungenes Erbrechen und Magenspülung

können innerhalb der 1. Stunde nach der oralen Einnahme wertvoll sein.

Ciclosporin ist nicht in nennenswertem Ausmass dialysierbar und wird auch durch Kohle-

Hämoperfusion nicht genügend ausgewaschen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AD01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Ciclosporin (auch unter der Bezeichnung Ciclosporin A bekannt) ist ein zyklisches Polypeptid,

bestehend aus 11 Aminosäuren. Ciclosporin ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, das im

Tierversuch die Lebensdauer allogener Transplantate (Haut, Herz, Niere, Pankreas, Knochenmark,

Dünndarm und Lunge) verlängert. Untersuchungen zeigen, dass Ciclosporin zellgebundene

Reaktionen - inklusive Immunität des Allotransplantats, verzögerte Hypersensibilität der Haut,

experimentell allergische Encephalomyelitis, Freund-Adjuvans-Arthritis, Graft-versus-host-disease

(GvHD; Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion) und T-Zell-abhängige Antikörperproduktion - sowie

Produktion und Freisetzung von Lymphokinen, inklusive Interleukin 2 (T-Zell-Wachstumsfaktor,

TCGF), hemmt. Es gibt Hinweise dafür, dass Ciclosporin die ruhenden Lymphozyten in der Go- oder

der frühen G1-Phase des Zellzyklus blockiert und die durch Kontakt mit einem Antigen ausgelöste

Freisetzung von Lymphokinen durch aktivierte T-Zellen hemmt.

Alle verfügbaren Unterlagen deuten darauf hin, dass Ciclosporin eine spezifische und reversible

Wirkung auf die Lymphozyten ausübt. Im Gegensatz zu den Zytostatika beeinträchtigt Ciclosporin

die Hämopoese nicht und hat keinen Einfluss auf die Funktion der Phagozyten. Mit Ciclosporin

behandelte Transplantationspatienten sind weniger infektionsgefährdet als solche unter anderer

(immunsuppressiver) Therapie.

Organ- und Knochenmarktransplantationen am Menschen sind unter Anwendung von Sandimmun

Neoral zur Prophylaxe und Behandlung von Abstossungen und GvHD erfolgreich durchgeführt

worden.

Ciclosporin wurde sowohl bei Hepatitis C-positiven als auch bei Hepatitis C-negativen

Transplantatempfängern erfolgreich angewendet.

Zudem hat Sandimmun Neoral auch bei einigen Zuständen Wirkung gezeigt, von denen bekannt

ist/angenommen werden kann, dass sie einen autoimmunen Ursprung haben.

Sandimmun Neoral ist ein Mikroemulsions-Präkonzentrat, sobald Wasser - entweder in Form eines

Getränkes oder im Magensaft - dazukommt, entsteht die eigentliche Mikroemulsion, welche die

Schwankungen der pharmakokinetischen Parameter verringert und eine Dosislinearität der

Ciclosporin Exposition erreicht.

Pharmakokinetik

Sandimmun Neoral bietet eine Dosislinearität in Bezug auf die Ciclosporin-Exposition (AUC) über

den gesamten klinischen Dosisbereich, geringe Abhängigkeit von der Galle, ein gleichmässiges

Absorptionsprofil und eine vernachlässigbare Beeinflussung durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme

oder den Tagesrhythmus. Aufgrund dieser Eigenschaften ist die intraindividuelle Variabilität der

pharmakokinetischen Parameter bei Sandimmun Neoral gering (bei Patienten mit

Nierentransplantation zwischen 10% und 22%), die Korrelation zwischen minimalem Blutspiegel

und Gesamt-Ciclosporin-Exposition (AUC) hoch und die Einnahme kann unabhängig von den

Mahlzeiten erfolgen.

Die Resultate verschiedener Studien haben gezeigt, dass eine Kontrolle der Ciclosporin-AUC-Kurve

während der ersten 4 h nach der Dosierung (AUC0-4) eine genauere Voraussage über die Exposition

von Sandimmun Neoral ergibt als die Kontrolle des Wertes zum Zeitpunkt der Verabreichung der

Dosis (C0-Messungen).

Die Resultate weiterer Studien zeigen, dass eine einzige Kontrolle 2 h nach Dosiseinnahme (C2-

Messung) mit der AUC0-4 bei Transplantationspatienten gut korreliert.

Sandimmun Neoral Weichgelatinekapseln und Sandimmun Neoral Trinklösung sind bioäquivalent.

Absorption

Nach Verabreichung von Sandimmun Neoral an organtransplantierte Patienten wird Ciclosporin

schnell absorbiert (tmax = 1-2 h). Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei 30-60%. Bei stabilen

nierentransplantierten Patienten liegen Cmax und AUC im Steady-State (Dosierung auf 100 mg/d

genormt) bei durchschnittlich 793 ng/ml bzw. 2741 h×ng/ml.

Distribution

Ciclosporin verteilt sich weitgehend ausserhalb des Blutvolumens, mit einem scheinbaren

Verteilungsvolumen von durchschnittlich 3,5 l/kg. Im Blut ist die Verteilung von der

Wirkstoffkonzentration abhängig: Plasma 33-47%; Lymphozyten 4-9%; Granulozyten 5-12%;

Erythrozyten 41-58%. Bei hohen Konzentrationen wird die Aufnahme in die Leukozyten und

Erythrozyten gesättigt. Im Plasma wird Ciclosporin zu ca. 90% an Proteine, hauptsächlich

Lipoproteine, gebunden.

Metabolismus

Ciclosporin wird zu einem Grossteil metabolisiert, weitgehend über das Cytochrom P450

(CYP4503A4) abhängige Monooxygenasesystem. Bisher sind über 15 Metaboliten bekannt. Die

Metaboliten entstehen vor allem durch Mono- und Dihydroxylierung sowie N-Demethylierung an

verschiedenen Stellen des Moleküls. Es wurde festgestellt, dass Arzneimittel, welche das Cytochrom

P450 (CYP450 3A4) abhängige Enzymsystem beeinflussen, die Ciclosporin-Spiegel erhöhen oder

herabsetzen (s. «Interaktionen»). Alle bis anhin identifizierten Metaboliten enthalten die intakte

Peptidstruktur der unveränderten Substanz. Einige Metaboliten besitzen eine schwache

immunsuppressive Wirkung (bis zu 10%, verglichen mit Ciclosporin).

Elimination

Die vorliegenden Daten für die terminale Halbwertszeit von Ciclosporin sind sehr unterschiedlich,

abhängig von der angewendeten Bestimmungsmethode und der Zielpopulation. Die Werte reichen

von 6.3 h bei gesunden Freiwilligen bis zu 7-16 h bei Patienten mit Nierentransplantation bzw. 20.4

h bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die

Galle. Nur 6% einer peroral verabreichten Dosis erscheinen im Urin und weniger als 1% als

unveränderte Substanz.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Über die Absorption von Sandimmun Neoral bei Alterspatienten liegen keine Daten vor. Die

Verteilung von Ciclosporin unterscheidet sich jedoch nicht von derjenigen bei Erwachsenen

mittleren Alters.

Kinder

Bei Kindern wird Ciclosporin im Durchschnitt etwas schneller eliminiert als bei Erwachsenen. Zur

Erzielung gleicher Blutspiegel können deshalb höhere Dosierungen (bezogen auf das Körpergewicht)

notwendig sein.

Niereninsuffizienz

Da Ciclosporin hauptsächlich über die Galle ausgeschieden wird, hat eine Niereninsuffizienz keine

klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik.

Leberinsuffizienz

Die Elimination von Ciclosporin wird durch eine Leberinsuffizienz verlangsamt. Bei Patienten mit

schwerer Leberdysfunktion sind deshalb die Serum-Kreatinin-Werte und die Ciclosporinwerte im

Blut engmaschig zu überwachen und die Dosierung entsprechend anzupassen.

Nephrotisches Syndrom

Nach peroraler Verabreichung ergeben sich für Patienten mit nephrotischem Syndrom keine von den

Referenzwerten abweichenden pharmakokinetischen Daten. Eine Dosisanpassung ist deshalb nicht

notwendig.

Präklinische Daten

Ciclosporin zeigte in Standardtestsystemen bei oraler Anwendung keine mutagenen oder teratogenen

Effekte (Ratten bis zu 17 mg/kg/d oral und Kaninchen bis zu 30 mg/kg/d oral). Es wirkt jedoch in

Dosen, die für die Muttertiere toxisch sind (100 mg/kg/d bei Kaninchen, 30 mg/kg/d bei Ratten),

embryo- und fötotoxisch, was sich durch erhöhte prä- und postnatale Mortalität sowie durch ein

reduziertes Geburtsgewicht gepaart mit Wachstumsverzögerung zeigte.

In zwei publizierten Studien zeigten Kaninchen, welche in utero Ciclosporin (10 mg/kg KG/d)

ausgesetzt waren, eine reduzierte Anzahl Nephronen, renale Hypertophie, systemische Hypertonie

und progressive renale Insuffizienz bis zum Alter von 35 Wochen.

Trächtige Ratten, welchen 12 mg/kg KG/d Ciclosporin i.v. verabreicht wurden (die doppelte für den

Menschen empfohlene i.v.-Dosierung) gebaren Föten mit einer erhöhten Inzidenz für

Ventrikelseptumdefekte.

Dieser Befund ist bei anderen Spezies nicht aufgetreten und die Relevanz für den Menschen ist

unklar.

Karzinogenitätsstudien wurden bei männlichen und weiblichen Ratten und Mäusen durchgeführt. In

einer 78-Wochen-Studie bei Mäusen wurden bei Dosen von 1, 4 und 16 mg/kg pro Tag Hinweise auf

einen statistisch signifikanten Trend zur Bildung von lymphozytischen Lymphomen in weiblichen

Tieren gesehen und die Inzidenz hepatozellulärer Karzinome bei männlichen Tieren überstieg bei

mittlerer Dosierung den Kontrollwert signifikant.

In einer 24-Monats-Studie bei Ratten mit einer Dosierung von 0.5, 2 und 8 mg/kg pro Tag, überstieg

die Inzidenz von Pankreas-Inselzell-Adenomen signifikant diejenige der Kontrollen bei tiefer

Dosierung. Die hepatozellulären Karzinome und Pankreas-Inselzell-Adenome waren nicht

dosisabhängig.

Die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten wurde durch Dosen bis 5 mg/kg KG/d nicht

beeinträchtigt.

Eine erhöhte Inzidenz von Malignitäten ist eine anerkannte Komplikation der Immunsuppression in

Transplantatempfängern. Die häufigsten Formen von Neoplasien sind Non-Hodgkin's Lymphome

und Karzinome der Haut (betreffend Risiko der Entwicklung von Lymphomen und anderen

Malignitäten s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Risiko von Malignitäten während

der Behandlung mit Ciclosporin ist höher als in der normalen gesunden Population, aber ähnlich wie

bei Patienten, die eine andere immunsuppressive Therapie erhalten. Es wurde berichtet, dass durch

eine Reduktion oder durch einen Abbruch der Immunosuppression die krankhafte Veränderung

zurückgehen kann.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Die angebrochene Flasche darf nicht länger als 2 Monate verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Sandimmun Neoral Kapseln sollen nicht über 25 °C gelagert werden. Erhöhte Temperaturen bis zu

30 °C für maximal 3 Monate beeinträchtigen die Qualität des Produktes nicht.

Sandimmun Neoral Trinklösung soll bei 15-30 °C (aber nicht im Kühlschrank) und nicht mehr als 1

Monat unter 20 °C aufbewahrt werden.

Da die Lösung ölige Bestandteile natürlicher Herkunft enthält, die bei niedrigen Temperaturen fest

werden können, kann bei Temperaturen unter 20 °C eine gelartige Verdickung beobachtet werden.

Diese Erscheinung ist allerdings bei Temperaturen von 30 °C reversibel. Die Lösung erwärmen bis

die gelartige Verdickung zurückgegangen ist. Eine geringgradige Ausflockung oder Bildung eines

leichten Sedimentes kann jedoch bestehen bleiben. Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des

Präparates werden dadurch nicht beeinträchtigt. Auch die Dosierung mit der Messpipette bleibt

zuverlässig.

Nach dem Öffnen sollte Sandimmun Neoral innerhalb von 2 Monaten gebraucht werden.

Arzneimittel sollten für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Kapseln

Die Kapseln sind dem Blister erst unmittelbar vor Gebrauch zu entnehmen. Beim Öffnen der

Blisterpackung ist ein typischer Geruch wahrnehmbar. Dies ist normal und bedeutet nicht, dass etwas

mit den Kapseln nicht in Ordnung ist.

Die Kapseln sind unzerkaut zu schlucken.

Trinklösung

Sandimmun Neoral Trinklösung wird mit zwei Messpipetten abgegeben. Die 1 ml-Messpipette wird

gebraucht, um Dosen kleiner oder gleich 1 ml abzumessen (jede Graduierung von 0.05 ml entspricht

5 mg Ciclosporin). Die 4 ml-Messpipette wird gebraucht, um Dosen grösser als 1 ml und bis zu 4 ml

abzumessen (jede Graduierung von 0.1 ml entspricht 10 mg Ciclosporin).

Erstmalige Anwendung:

1. Den Kunststoffdeckel anheben.

2. Den Verschlussring ganz wegreissen.

3. Den schwarzen Stopfen aus der Flasche herausnehmen und wegwerfen.

4. Die Überleitungskanüle mit dem weissen Stopfen fest in den Flaschenhals hinein drücken.

5. Die Messpipette entsprechend dem verordneten Volumen auswählen. Für Volumen unter oder

gleich 1 ml wird die 1 ml-Messpipette gebraucht. Für Volumen grösser als 1 ml wird die 4 ml-

Messpipette gebraucht. Die Messpipette in den weissen Stopfen stecken.

6. Die verordnete Lösungsmenge aufziehen. (Der untere Rand des Kolbens soll auf der

Graduierungslinie sein, die dem verordneten Volumen entspricht.)

7. Grosse Luftblasen durch mehrmaliges auf und ab bewegen des Kolbens ausstossen, bevor die

Messpipette mit der vorgeschriebenen Menge aus dem Stopfen gezogen wird. Wenige kleine Blasen

sind nicht von Bedeutung und haben keinen Einfluss auf die Dosismenge.

8. Das Arzneimittel aus der Messpipette in ein kleines Glas mit Flüssigkeit, aber nicht Grapefruitsaft

drücken. Kontakt der Messpipette mit der Flüssigkeit im Glas soll vermieden werden. Das

Arzneimittel soll unmittelbar vor der Einnahme gemischt werden. Rühren und die ganze Mixtur

sofort einnehmen. Bitte das Arzneimittel unverzüglich nach der Zubereitung einnehmen!

9. Nach Gebrauch die Messpipette lediglich auf der Aussenseite mit einem trockenen

Papiertaschentuch reinigen und wieder in die Schutzhülle zurücklegen. Die Pipette darf nicht mit

Wasser, Alkohol oder einer anderen Flüssigkeit ausgespült werden. Der weisse Stopfen mit der

Überleitungskanüle ist in der Flasche zu belassen. Die Flasche mit beiliegendem Schraubdeckel

verschliessen.

Folgeanwendungen: Vorgang ab Punkt 5. wiederholen.

Die Lösung sollte unmittelbar vor der Einnahme in einem Glas verdünnt werden. Zum Verdünnen

eignen sich am besten Orangen- oder Apfelsaft. Andere Getränke wie z.B. alkoholfreie Süssgetränke

können je nach individuellem Geschmack ebenfalls verwendet werden. Wegen möglicher lokaler

Interaktion mit dem P450-abhängigen Enzymsystem im Darm soll Grapefruitsaft nicht für die

Verdünnung verwendet werden. Die Pipette darf nicht mit der Verdünnungsflüssigkeit in Berührung

kommen.

Gut umrühren und sofort trinken.

Um zu gewährleisten, dass die gesamte Dosis eingenommen wurde, ist das Glas mit etwas

Flüssigkeit nachzuspülen und diese Flüssigkeit ebenfalls zu trinken. Zur Verdünnung der

Trinklösung sollte immer die gleiche Flüssigkeit verwendet werden.

Praktische Empfehlungen zur korrekten Einnahme der Kapseln bzw. der Trinklösung: (s.

«Dosierung/Anwendung»).

Zulassungsnummer

52656, 52657 (Swissmedic).

Packungen

Kapseln zu 10 mg: 60. [B]

Kapseln zu 25 mg: 50. [B]

Kapseln zu 50 mg: 50. [B]

Kapseln zu 100 mg: 50. [B]

Trinklösung zu 100 mg/ml: 50 ml. [B]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Juni 2018.

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