Sandimmun Neoral 25 mg Weichkapseln

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

Kaufe es jetzt

Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Ciclosporin
Verfügbar ab:
EurimPharm Arzneimittel GmbH
INN (Internationale Bezeichnung):
cyclosporine
Darreichungsform:
Weichkapsel
Zusammensetzung:
Ciclosporin 25.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
36721.00.01

2373/74-ZGR003b

Liebe Patientin, lieber Patient!

Bitte lesen Sie folgende Gebrauchsinformation aufmerksam, weil sie wichtige Informationen darüber enthält, was Sie

bei der Anwendung dieses Arzneimittels beachten sollen. Wenden Sie sich bei Fragen bitte an Ihren Arzt oder

Apotheker.

Gebrauchsinformation

Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln

Wirkstoff: Ciclosporin

Zusammensetzung

1 Kapsel enthält:

Arzneilich wirksamer Bestandteil:

25 mg Ciclosporin

Sonstiger wirksamer Bestandteil:

Ethanol

Weitere Bestandteile:

Glycerol 85 %, Gelatine; Maisöl-mono-di-tri-glyceride, Propylenglykol, Macrogol-Glycerolhydroxystearat,

Tocopherol, Farbstoffe E 171, E 172.

Darreichungsform und Inhalt

50 und 100 Kapseln

Stoff- oder Indikationsgruppe

Immunsuppressivum (Medikament, das die körpereigene Abwehr dämpft).

Import, Umpackung und Vertrieb:

Hersteller:

Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH

R.P. Scherer Ltd,

Am Gänslehen 4 – 6

Eberbach

83451 Piding

Tel.: 08651/704-0

Anwendungsgebiete

1. Zur Vorbeugung der Transplantat-Abstoßung nach allogenen Transplantationen von Niere, Leber, Herz, Herz-

Lunge, Lunge und Bauchspeicheldrüse sowie zur Behandlung der Transplantat-Abstoßung bei Patienten, die zuvor

andere Immunsuppressiva (Mittel, die die körpereigene Abwehr dämpfen) erhalten haben.

2. Zur Vorbeugung der Transplantat-Abstoßung nach Knochenmark-Transplantationen; zur Vorbeugung und

Behandlung der Graft-versus-Host-Krankheit.

3. Schwere endogene Uveitis

- manifeste, nichtinfektiöse Uveitis intermedia oder posterior (Entzündung der Aderhaut des Auges) mit Erblindungs-

gefahr, soweit die übliche Therapie nicht anspricht oder unvertretbare Nebenwirkungen auftreten.

- Behcet-Uveitis (Entzündung der Aderhaut des Auges) mit wiederholtem entzündlichem Befall der Netzhaut.

4. Schwerste therapieresistente Formen der Psoriasis (Schuppenflechte), insbesondere vom Plaque-Typ, die mit einer

konventionellen systemischen Therapie nicht ausreichend behandelbar sind.

5. Steroidabhängiges und steroidrestistentes nephrotisches Syndrom (Nierenerkrankungen mit ausgeprägtem Eiweiß-

verlust und anderen Symptomen) infolge glomerulärer Krankheiten wie glomerulärer Minimalveränderungen,

fokaler segmentaler Glomerulosklerose oder membranöser Glomerulonephritis bei Erwachsenen und Kindern, bei

denen Glukokortikoide oder Alkylantien entweder nicht ausreichend wirksam oder aufgrund ihrer Risiken nicht

vertretbar sind.

Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln können zur Rückbildung der Krankheitszeichen (Remissionen) und zur

Aufrechterhaltung dieses Zustandes verabreicht werden. Es kann auch zur Aufrechterhaltung von steroidinduzierten

Remissionen verwendet werden und dadurch das Absetzen der Kortikosteroide ermöglichen.

6. Schwere aktive rheumatoide Arthritis bei Patienten, bei denen sich eine konventionelle Therapie einschließlich

mindestens eines stark wirksamen Basistherapeutikums (z.B. Sulfasalazin, parenterale Goldverbindungen,

niedrigdosiertes Methotrexat) als ungeeignet erwiesen hat.

7. Schwere therapieresistente Formen einer länger bestehenden atopischen Dermatitis, die mit einer konventionellen

Therapie nicht behandelbar sind.

Gegenanzeigen

Wann dürfen Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln nicht bzw. nur mit besonderer Vorsicht eingenommen

werden?

Im Folgenden wird beschrieben, wann Sie Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln gar nicht bzw. nur unter bestimmten

Bedingungen und nur mit besonderer Vorsicht anwenden dürfen. Befragen Sie hierzu bitte Ihren Arzt. Dies gilt auch,

wenn diese Angaben bei Ihnen früher einmal zutrafen.

Gegenanzeigen bei allen Anwendungsgebieten

Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Ciclosporin und/oder gegen einen der Hilfsstoffe dürfen Sandimmun

Neoral 25 mg Kapseln nicht angewendet werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit erhöhten Harnsäure-

Blutspiegeln (Hyperurikämie; siehe speziellen Hinweis im Abschnitt „Schwerste Formen der Psoriasis“).

Gegenanzeigen bei anderen Anwendungsgebieten als Transplantationen

- Nierenfunktionsstörungen (Ausnahmen s. Abschnitt „Nephrotisches Syndrom“)

- Unkontrollierter Bluthochdruck. Wenn sich ein Bluthochdruck, der während der Behandlung mit Sandimmun Neoral

25 mg Kapseln entstanden ist, nicht angemessen behandeln lässt, empfiehlt sich eine Dosissenkung oder die

Beendigung der Therapie.

- Unkontrollierte Infektionskrankheiten (s. auch Hinweise im Abschnitt „Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

und Warnhinweise“ sowie unter „Nebenwirkungen“).

- Aus der Vorgeschichte bekannte oder diagnostizierte bösartige Tumoren jeglicher Art (s. auch Hinweise im Abschnitt

„Schwerste Formen der Psoriasis“ sowie unter „Nebenwirkungen“).

Wie bei anderen immunsuppressiven Therapien besteht auch unter Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln ein erhöhtes

Risiko, lymphoproliferative (mit übermäßiger Teilung von Lymphozyten verbundene) Störungen und bösartige

Tumoren, insbesondere der Haut, zu entwickeln. Zur Früherkennung sollten Patienten, die über lange Zeit mit

Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln behandelt werden, sorgfältig überwacht werden. Sofern irgendwelche

präkanzerösen oder kanzerösen (auf Krebs hindeutenden) Veränderungen entdeckt werden, ist die Behandlung

abzubrechen.

Weitere indikationsbezogene Gegenanzeigen

Schwerste Formen der Psoriasis

Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln sind nicht anzuwenden bei Psoriasis-Patienten mit schwerwiegenden

Lebererkrankungen, erhöhten Harnsäure- oder Kalium-Blutspiegeln sowie bei Psoriasis-Formen, die möglicherweise

durch Arzneimittel hervorgerufen oder verschlimmert werden.

Eine gleichzeitige Anwendung von Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln mit Psoralen und UV-A-Licht (PUVA),

selektiver ultravioletter Phototherapie, Retinoiden oder immunsupprimierender Therapie darf nicht erfolgen.

Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln sollten nicht vor Ablauf von 4 Wochen nach Beendigung einer Etretinat-Therapie

Anwendung finden. Bei Patienten, die eine langjährige Psoralen- und UV-A-Licht (PUVA)-Therapie erhielten

(erhöhtes Hautkrebsrisiko), dürfen Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln nur nach eingehender Nutzen-Risiko-

Abwägung angewendet werden.

Übermäßige Sonnenbestrahlung sollte vermieden werden.

Bei Psoriasis-Patienten unter 18 Jahren, bei Alkoholkranken, bei erythrodermischer oder pustulöser Psoriasis und bei

Psoriasis-Patienten mit vorangegangener langjähriger Methotrexat-Therapie sind Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln

nicht anzuwenden, da hierbei keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vorliegen.

Hinweis:

Bei Hautveränderungen, die nicht absolut typisch für eine Psoriasis sind, bei denen jedoch der Verdacht auf

Hautkrebs, Mycosis fungoides oder auf eine kutane Präkanzerose (z.B. Morbus Bowen) besteht, ist eine Gewebsprobe

zu untersuchen (Biopsie), bevor mit Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln behandelt wird.

Patienten mit bösartigen Hautveränderungen oder entsprechenden Vorstadien dürfen erst nach angemessener

Behandlung dieser Krankheitszeichen und sofern keine andere Möglichkeit einer erfolgversprechenden Therapie

besteht, mit Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln behandelt werden.

Nephrotisches Syndrom

Da Patienten mit bereits primär eingeschränkter Nierenfunktion durch Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln eine

weitere Verschlechterung der Nierenfunktion erfahren können, müssen diese Patienten sehr sorgfältig überwacht

werden. Die Grenze für Kreatinin-Ausgangswerte, bis zu denen eine vorsichtige Behandlung mit Dosen von maximal

2,5 mg pro kg Körpergewicht pro Tag durchgeführt werden kann, kann mit 200 µmol/l bei Erwachsenen und 140

µmol/l bei Kindern angesetzt werden.

Patienten mit nephrotischem Syndrom sollten Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln nicht erhalten, wenn ein

unkontrollierter Bluthochdruck vorliegt. Ein erhöhtes Risiko in Bezug auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion

besteht bei der Behandlung von älteren Patienten.

Schwere therapieresistente Formen einer länger bestehenden atopischen Dermatitis

Sämtliche Formen der atopischen Dermatitis, die mit konventioneller Therapie, insbesondere mit topischen

Kortikosteroiden, behandelbar sind, dürfen nicht mit Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln behandelt werden.

Auch bei Patienten mit atopischer Dermatitis (vgl. Abschnitt „Schwerste Formen der Psoriasis“) dürfen Sandimmun

Neoral 25 mg Kapseln nicht gleichzeitig mit Psoralen und UV-A-Licht (PUVA) oder selektiver ultravioletter

Phototherapie angewendet werden. Übermäßige Sonnenbestrahlung ist gleichfalls zu vermeiden.

Vor Behandlungsbeginn mit Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln sollten Infektionen mit Varizellen und andere virale

Infekte (z.B. Mollusken, Condylomata, multiple Warzen) abgeheilt sein.

Manifeste Herpes-simplex- und Herpes-zoster-Infekte sollten abgeheilt sein, bevor mit der Behandlung begonnen

wird. Sie sind aber nicht notwendigerweise ein Grund für das Absetzen von Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln, wenn

sie während der Behandlung auftreten, sofern es sich um keine schwere Infektion handelt.

Hautinfekte mit Staphylococcus aureus sind keine absolute Gegenanzeige für eine Behandlung mit Sandimmun

Neoral 25 mg Kapseln, sollten aber mit geeigneten Antibiotika behandelt werden. Peroral verabreichtes Erythromycin,

von dem bekannt ist, dass es den Ciclosporin-Spiegel im Blut erhöhen kann (vgl. Wechselwirkungen) sollte

vermieden werden.

Falls keine Alternative zur Verfügung steht, wird empfohlen, die Ciclosporin-Blutspiegel und die Nierenfunktion

sorgfältig zu überwachen und auf Nebenwirkungen von Ciclosporin zu achten.

Bei Patienten unter 18 Jahren und bei Alkoholkranken sind Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln nicht anzuwenden, da

hierbei keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vorliegen.

Was müssen Sie in Schwangerschaft und Stillzeit beachten?

Ciclosporin ruft am Versuchstier keine Missbildungen hervor. Obwohl die Erfahrungen über die Sicherheit der

Anwendung bei schwangeren Frauen begrenzt sind, gibt es keine Hinweise auf Missbildungen bei der Anwendung am

Menschen. Erste Erfahrungen bei Transplantations-Patientinnen weisen jedoch darauf hin, dass Ciclosporin wie

andere

Immunsuppressiva

Wahrscheinlichkeit

für

schwangerschaftsspezifische

Komplikationen

schwangerschaftsinduzierten

Bluthochdruck

(Präeklampsie)

eine

verfrühte

Geburt

verringertem

Geburtsgewicht erhöht. Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln sollten während der Schwangerschaft nur eingesetzt

werden, wenn der positive Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Schwangere Frauen, die mit Sandimmun Neoral

25 mg Kapseln behandelt werden, sollten sorgfältig beobachtet werden.

Ciclosporin und Alkohol als weiterer Bestandteil der Kapsel (siehe „Zusammensetzung“) gehen in die Muttermilch

über. Daher sollten Mütter während einer Behandlung mit Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln ihre Kinder nicht

stillen.

Was ist bei Kindern und älteren Menschen zu berücksichtigen?

Aufgrund der höheren Ciclosporin-Clearance bei Kindern werden unter Umständen höhere Dosen von Sandimmun

Neoral 25 mg Kapseln benötigt, um vergleichbare Blutspiegel wie bei Erwachsenen zu erzielen (s. Abschnitt

„Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung“).

Da keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vorliegen, sind Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln in den

Indikationen schwerste Formen der Psoriasis (s.o.), schwere aktive rheumatoide Arthritis und schwere

therapieresistente Formen einer länger bestehenden atopischen Dermatitis (s.o.) nicht bei Kindern anzuwenden.

Auch über die Anwendung bei älteren Menschen liegen nur beschränkte Erfahrungen vor. Es sind aber keine

besonderen Probleme nach Anwendung von Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln in der empfohlenen Dosierung

bekannt geworden.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise

Welche Vorsichtsmaßnahmen müssen beachtet werden?

Bei Transplantations-Patienten, Patienten mit Uveitis und Patienten mit nephrotischem Syndrom sind die Ciclo-

sporin-Blutspiegel während der Therapie zu kontrollieren, um die Dosis ggf. anpassen zu können. Die Bestimmung

erfolgt mittels spezifischem monoklonalen Antikörper.

Näheres entnehmen Sie bitte dem Abschnitt „Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung“.

Bei allen Patienten ist eine engmaschige Kontrolle der Nierenfunktion durch Bestimmung des Serum-Kreatinins

erforderlich. Die Dosis muß ggf. entsprechend angepaßt werden. Näheres siehe ebenfalls unter „Dosierungsanleitung,

Art und Dauer der Anwendung“.

Die Leberfunktion muß ebenfalls sorgfältig überwacht werden.

Der Blutdruck sollte unter der Therapie mit Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln regelmäßig gemessen werden. Sofern

ein Bluthochdruck festgestellt wird, sind zur Senkung angemessene Maßnahmen einzuleiten.

Bestimmung

Kalium-Blutspiegels

wird

insbesondere

Patienten

ausgeprägten

Nierenfunktionsstörungen empfohlen.

Erniedrigte Magnesium-Blutspiegel können gleichfalls Ausdruck (tubulärer) Nierenfunktionsstörungen sein. Die

Bestimmung des Magnesium-Blutspiegels wird insbesondere in der operationsnahen Zeit und beim Vorliegen

neurologischer Auffälligkeiten empfohlen. Ggf. sollte eine zusätzliche Gabe von Magnesium erwogen werden.

Es empfiehlt sich, vor Beginn der Behandlung und nach dem 1. Behandlungsmonat die Blutfettwerte zu bestimmen.

Bei Auftreten von erhöhten Blutfettwerten sollte eine Verminderung der Dosis von Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln

und/oder eine Einschränkung der Fettzufuhr mit der Nahrung in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten mit nephrotischem Syndrom empfiehlt es sich, eine Nierenbiopsie (Entnahme einer Gewebsprobe aus

der Niere) durchzuführen, wenn die Therapie mit Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln über einen längeren Zeitraum

fortgesetzt werden soll (z.B. länger als 1 Jahr).

Patienten, die über längere Zeit mit Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln behandelt werden, sollten aufgrund des

erhöhten Risikos, lymphoproliferative Störungen und maligne Tumoren, insbesondere der Haut, zu entwickeln,

sorgfältig überwacht werden. Insbesondere ist die langfristige Behandlung mit einer Kombination aus verschiedenen

hochdosierten Immunsuppressiva mit Vorsicht durchzuführen, da es hier zu schwerwiegenden lymphoproliferativen

Störungen und soliden Tumoren kommen kann mit unter Umständen tödlichem Ausgang.

Aufgrund des möglicherweise erhöhten Risikos für verschiedene bakterielle, parasitäre, virale sowie Pilzinfektionen,

opportunistischen

Erregern

unter

Umständen

tödlichem

Ausgang,

sollten

ausreichende

Vorsichtsmaßnahmen und therapeutische Vorkehrungen getroffen werden. Insbesondere gilt dies für Patienten, die

über längere Zeit mit einer Kombination aus verschiedenen hochdosierten Immunsuppressiva behandelt werden.

Alkoholwarnhinweis:

Dieses Arzneimittel enthält 12,7 Vol.-% Alkohol.

Bei Beachtung der Dosierungsanleitung – unter Annahme eines Körpergewichtes von 75 kg – werden bei jeder

Einnahme bis zu 0,6 g Alkohol (24 Kapseln) zugeführt. Ein gesundheitliches Risiko besteht u.a. bei Leberkranken,

Alkoholkranken, Epileptikern, Hirngeschädigten, Schwangeren und Kindern. Die Wirkung anderer Arzneimittel kann

beeinträchtigt oder verstärkt werden.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Welche anderen Arzneimittel beeinflussen die Wirkung von Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln?

Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln werden in der Regel mit anderen Immunsuppressiva kombiniert. Sie sollten

jedoch nicht zusammen mit anderen Calcineurin-Inhibitoren wie Tacrolimus gegeben werden. Es muss bei einer

Kombination mit anderen Immunsuppressiva berücksichtigt werden, dass übermäßige Immunsuppression die

Empfindlichkeit gegenüber Infektionen erhöhen und möglicherweise die Bildung von malignen Lymphomen

(bösartigen Tumoren des Lymphsystems, vorwiegend Non-Hodgkin-Lymphome und Retikulumzellsarkom)

verursachen kann. Bei Psoriasis-Patienten, die nach einer konventionellen Therapie mit Ciclosporin behandelt

wurden, ist über die Entstehung bösartiger Tumoren, insbesondere der Haut, berichtet worden.

Bei Kombination mit den Kortikosteroiden Methylprednisolon, Prednison und Prednisolon wurde außer einer

gegenseitigen Beeinflussung des Metabolismus (s. nachfolgende Absätze) eine erhöhte Neigung zu zerebralen

Krampfanfällen festgestellt. Dies gilt insbesondere für hohe Kortikosteroid-Dosen.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln und anderen Verbindungen mit bekannter,

nierenschädigender Wirkung (z.B. Aminoglykoside wie beispielsweise Gentamycin und Tobramycin, Amphotericin B,

Ciprofloxacin, Melphalan, Trimethoprim und Sulfamethoxazol, Vancomycin, nichtsteroidalen Antiphlogistika wie

Diclofenac, Naproxen und Sulindac) ist Vorsicht geboten. Die Nierenfunktion (insbesondere der Serum-Kreatinin-

Spiegel) sollte häufig überwacht werden. Wenn eine signifikante Einschränkung der Nierenfunktion beobachtet wird,

sollte die Dosis des Begleitmedikamentes verringert oder eine alternative Behandlung erwogen werden.

In Einzelfällen wurde bei organtransplantierten Patienten bei gleichzeitiger Anwendung mit fibrathaltigen

Arzneimitteln (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat) über eine erhebliche, wenn auch reversible Einschränkung der

Nierenfunktion (mit entsprechendem Anstieg des Serum-Kreatinins) berichtet. Daher ist bei diesen Patienten die

Nierenfunktion sorgfältig zu überwachen. Bei einer signifikanten Einschränkung der Nierenfunktion ist das

Begleitmedikament ggf. abzusetzen.

Gleichzeitige Anwendung von Diclofenac und Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln führt zu einer signifikanten

Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Diclofenac, mit der möglichen Folge einer reversiblen Niereninsuffizienz. Dieser

Anstieg der Bioverfügbarkeit von Diclofenac beruht höchstwahrscheinlich auf einer Reduzierung seines hohen First-

pass-Effektes, d.h. die sonst gleich bei der ersten Leberpassage abgebaute Menge von Diclofenac wird vermindert und

entsprechend mehr Wirkstoff verbleibt im Blut und gelangt an den Wirkort. Die Diclofenac-Dosis sollte entsprechend

reduziert werden.

Orlistat hemmt die Fettresorption aus der Nahrung und kann daher die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin verändern.

Nach gegenwärtiger Erfahrung sind nur oral einzunehmende, Ciclosporin-haltige Produkte betroffen. Bei einer

signifikanten Änderung der Ciclosporin-Talspiegel oder –Bioverfügbarkeit ist Orlistat gegebenenfalls abzusetzen.

Verschiedene Substanzen erhöhen oder senken die Vollblutkonzentration von Ciclosporin entweder durch kompetitive

Hemmung oder durch Induktion (Aktivierung) der Leberenzyme, die am Abbau und an der Ausscheidung von

Ciclosporin beteiligt sind, insbesondere Cytochrom P-450.

Zu den Stoffen, die die Vollblutkonzentration von Ciclosporin erhöhen und damit dessen Wirkung verstärken können,

gehören Ketoconazol und – weniger ausgeprägt – auch Fluconazol und Itraconazol, einige Makrolid-Antibiotika wie

z.B. Erythromycin, Clarithromycin, Josamycin, Posinomycin und Pristinamycin, Doxycyclin, orale Kontrazeptiva,

Propafenon, Methylprednisolon (hohe Dosen), Metoclopramid, Danazol, Allopurinol, Amiodaron, Cholsäure und –

derivate

sowie

Calciumantagonisten

(z.B.

Diltiazem,

Nicardipin,

Verapamil,

Mibefradil).

Nifedipin

Gingivahyperplasie (Zahnfleischwucherung) verursachen kann, sollte seine Anwendung bei Patienten unterbleiben,

die unter Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln Zahnfleischwucherungen entwickeln.

Zu den Stoffen, die die Vollblutkonzentration von Ciclosporin senken und damit dessen Wirkung vermindern können,

gehören Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin, Metamizol, Rifampicin, Nafcillin, Octreotid, Probucol, Ticlopidin,

Troglitazon und intravenös (nicht jedoch oral) verabreichtes Sulfadimidin und Trimethoprim sowie Johanniskraut-

haltige Präparate.

Wenn auf eine kombinierte Therapie mit Stoffen, die die Bioverfügbarkeit von Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln

erhöhen oder erniedrigen, nicht verzichtet werden kann, ist eine sorgfältige Überwachung des Ciclosporin-

Blutspiegels und entsprechende Anpassung der Dosierung von Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln angezeigt,

besonders zu Beginn und Ende der Begleitmedikation.

Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln können die Ausscheidung von Digoxin, Colchicin, CSE-Hemmern, z.B.

Lovastatin, und Prednisolon vermindern. Dadurch können die Toxizität (Giftigkeit) von Digoxin erhöht und die

Nebenwirkungen von Colchicin und CSE-Hemmern auf die Muskeln wie z.B. Muskelschmerzen, Muskelschwäche,

Muskelentzündung und Rhabdomyolyse (Auflösung quergestreifter Muskelfasern) verstärkt werden. Die gleichzeitige

Anwendung dieser Arzneimittel mit Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln sollte sorgfältig abgewogen werden.

Während der Behandlung mit Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln sollten kaliumreiche Ernährung sowie die Gabe

kaliumhaltiger Arzneimittel, von ACE-Hemmern und Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten (bestimmte Medikamente

zur Behandlung des nicht organbedingten Bluthochdrucks) oder sogenannter kaliumsparender Diuretika (bestimmte

Medikamente, die die Harnausscheidung fördern) vermieden werden.

Wegen des disulfiramähnlichen Effektes (z.B. Antabus), der nach Verabreichung von N-Methyl-thiotetrazol-

Cephalosporinen beobachtet wurde, ist bei gleichzeitiger Gabe von Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln

(alkoholhaltiges Arzneimittel) Vorsicht geboten.

Durch Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln kann die Wirksamkeit von Impfungen beeinträchtigt werden; Le-

bendimpfstoffe sollten nicht gegeben werden.

Beachten Sie bitte, dass diese Angaben nicht nur bei gleichzeitiger Anwendung von Bedeutung sind, sondern auch für

vor kurzem angewandte Arzneimittel gelten können.

Welche Genussmittel, Speisen und Getränke sollten Sie meiden?

Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln sollen nicht gleichzeitig mit Grapefruitsaft eingenommen werden, da

Grapefruitsaft die Bioverfügbarkeit erhöht. Das Ausmaß der Blutspiegelveränderungen ist jedoch interindividuell sehr

variabel und nicht vorhersehbar. Daher ist Grapefruitsaft in Zusammenhang mit der Einnahme von Sandimmun

Neoral 25 mg Kapseln zu vermeiden.

Eine kaliumreiche Ernährung sollte vermieden werden (s.o.).

Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung

Die folgenden Angaben gelten, soweit Ihnen Ihr Arzt Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln nicht anders verordnet hat.

Bitte halten Sie sich an die Anwendungsvorschriften, da Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln sonst nicht richtig wirken

können.

Die Einstellung von Patienten auf Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln sollte nur von Ärzten, die mit der

immunsuppressiven Therapie bzw. der Behandlung von Transplantations-Patienten vertraut sind, vorgenommen

werden. Zur Durchführung einer Therapie mit Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln muss die erforderliche

Überwachung der Patienten einschließlich der vollständigen körperlichen Untersuchung, der Blutdruckmessung und

der Laborwerte (siehe Abschnitte „Nebenwirkungen“ sowie „Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“)

gewährleistet sein. Der für die Nachsorge des Patienten verantwortliche Arzt sollte umfassend informiert sein.

Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln dienen vorwiegend zur Feineinstellung der Dosis, die aufgrund des

Körpergewichtes des Patienten erforderlich, jedoch mit Sandimmun Neoral 50 mg Kapseln oder Sandimmun Neoral

100 mg Kapseln allein nicht realisierbar ist. Außerdem sind Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln zur niedrig dosierten

Behandlung Erwachsener und zur Behandlung von Kindern besonders geeignet. Sobald eine höhere Tagesdosis als

2x3 Kapseln erforderlich ist, empfiehlt sich der Übergang auf Sandimmun Neoral 100 mg Kapseln oder Sandimmun

Neoral Lösung (nur für die Indikationen 1-5).

Ergänzende Hinweise für Patienten, die von Sandimmun auf Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln umgestellt werden:

Transplantations-Indikationen

Bei Transplantations-Patienten erfolgt die Umstellung grundsätzlich im Dosisverhältnis 1:1, woraus in der Regel

vergleichbare Minimalblutspiegel resultieren. In einigen Fällen kann es jedoch zu einem klinisch relevanten Anstieg

der Bioverfügbarkeit von Ciclosporin kommen. Aus diesem Grund müssen die Minimalblutspiegel grundsätzlich

innerhalb von 4-7 Tagen nach der Umstellung kontrolliert werden; ggf. ist die Dosierung entsprechend anzupassen.

Zusätzlich sollten – zumindest während der ersten beiden Monate nach Umstellung – klinische Sicherheitsparameter

wie Serum-Kreatinin und Blutdruck überwacht werden.

Andere Anwendungsgebiete als Transplantationen

In den Anwendungsgebieten „schwere endogene Uveitis“ und „nephrotisches Syndrom“ erfolgt die Umstellung unter

Blutspiegelkontrolle ebenfalls im Verhältnis 1:1, woraus in der Regel vergleichbare Minimalblutspiegel resultieren. In

einigen Fällen kann es jedoch zu einem klinisch relevanten Anstieg der Bioverfügbarkeit von Ciclosporin kommen.

Die in diesen Indikationen vorgeschriebenen Blutspiegelkontrollen (siehe Dosierungsrichtlinien) müssen innerhalb

von 4-7 Tagen nach Umstellung durchgeführt werden; ggf. ist die Dosierung entsprechend anzupassen. Auf eine

etwaige Zunahme unerwünschter Wirkungen ist sorgfältig zu achten. Zusätzlich sollten ebenfalls zumindest während

der ersten beiden Monate nach Umstellung klinische Sicherheitsparameter wie Serum-Kreatinin und Blutdruck

überwacht werden.

Im Anwendungsgebiet „schwere rheumatoide Arthritis“ wird ebenfalls eine Umstellung im Dosisverhältnis 1:1

empfohlen, um eine mögliche Verschlechterung des Krankheitsbildes nach der Umstellung auszuschließen.

Aufgrund der im Durchschnitt erhöhten Bioverfügbarkeit von Ciclosporin aus Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln

kann es in den ersten Wochen nach Umstellung zu einem vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen kommen.

Hierauf ist sorgfältig zu achten und ggf. die Dosierung entsprechend anzupassen.

2,4 und 8 Wochen nach der Umstellung sind Blutdruck- und Kreatinin-Spiegel-Kontrollen durchzuführen. Alle

weiteren Maßnahen entsprechen den in der Dosierungsanleitung beschriebenen Empfehlungen.

In den Anwendungsgebieten „schwerste Formen der Psoriasis“ und „schwere therapieresistente Formen der

atopischen Dermatitis“ sollte bei der Umstellung ebenso wie bei einer Neueinstellung verfahren werden, wie sie in

den folgenden Abschnitten beschrieben ist: Zunächst wird eine Tagesdosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht, aufgeteilt

auf 2 Einzeldosen, verabreicht und der Patient dann in der unten beschriebenen Weise auf die niedrigste wirksame

Dosis eingestellt.

Aufgrund der im Durchschnitt erhöhten Bioverfügbarkeit von Ciclosporin aus Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln

kann es in den ersten Wochen nach der Umstellung zu einem vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen

kommen. Hierauf ist sorgfältig zu achten und ggf. die Dosierung entsprechend anzupassen.

In den beiden letztgenannten Anwendungsgebieten sind 2, 4 und 8 Wochen nach der Umstellung Blutdruck- und

Kreatinin-Spiegel-Kontrollen durchzuführen. Alle weiteren Maßnahmen entsprechen den in der Dosierungsanleitung

beschriebenen Empfehlungen.

Die Tagesdosis sollte immer auf 2 Einzelgaben verteilt werden.

In welcher Dosierung sollten Sie Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln einnehmen? Wie lange sollten Sie

Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln anwenden?

1. Organtransplantationen

Die Anfangsdosierung von 10-14 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht wird in 2 Einzeldosen innerhalb von 12

Stunden vor der Transplantation gegeben. Die Anfangsdosierung sollte für 1-2 Wochen nach der Operation

beibehalten werden. Danach wird unter Blutspiegelkontrolle (vgl. Abschnitt „Nebenwirkungen“) die Dosierung

schrittweise vermindert, bis eine Erhaltungsdosis von 2-6 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich erreicht ist.

Der Minimalblutspiegel vor der nächsten Anwendung („trough blood level“) liegt zwischen 100 und 400 ng

Ciclosporin/ml (gemessen mit spezifischem monoklonalen Antikörper).

Bei Nierentransplantations-Patienten hat sich gezeigt, dass Dosen am unteren Ende des genannten Bereichs, d.h.

unter 3-4 mg/kg Körpergewicht pro Tag, und entsprechend niedrige Blutspiegel unter 100 ng/ml zu einem erhöhten

Risiko von Abstoßungsreaktionen führen.

Einige Patienten kommen schon einen Monat nach der Transplantation mit weniger als 5 mg Ciclosporin pro kg

Körpergewicht am Tage aus, wenn Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln zusammen mit Kortikosteroiden gegeben

werden.

Die Tagesdosis wird auf 2 Einzelgaben verteilt.

2a. Knochenmark-Transplantationen

Zur Einleitung der Behandlung wird die erste Dosis von 12,5-15 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht auf 2

Einzeldosen verteilt am Tage vor der Transplantation verabreicht. Die gleiche Tagesdosis wird nach der Operation

etwa 5 Tage lang gegeben. Danach wird die Behandlung mit 12,5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich

mindestens 3-6 Monate, vorzugsweise 6 Monate lang, fortgesetzt, bevor die Dosis schrittweise gesenkt und

schließlich Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln abgesetzt werden können. Dieser Vorgang kann bis zu einem Jahr

dauern.

Eine nach dem Absetzen von Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln etwa auftretende Graft-versus-Host-Krankheit

kann erneut mit Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln behandelt werden, eine milde chronische Graft-versus-Host-

Krankheit mit niedrigen Dosen.

Die Tagesdosis wird auf 2 Einzelgaben verteilt.

2b. Behandlung einer bestehenden Graft-versus Host-Krankheit

Falls die Behandlung von Anfang an mit Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln durchgeführt wird, beträgt die

Tagesdosis 12,5-15 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht. Die Anfangsdosierung sollte 50 Tage lang fortgeführt

und dann in wöchentlichen Abständen um je 5 % gesenkt werden, bis eine Tagesdosis von 2 mg Ciclosporin pro kg

Körpergewicht erreicht ist. Dann kann das Arzneimittel abgesetzt werden.

Zu 1. und 2.

Wird bei vorübergehenden gastrointestinalen Beschwerden, in deren Verlauf die Aufnahme von Ciclosporin

beeinträchtigt

ist,

ersatzweise

intravenöse

Infusion

Sandimmun

Infusionslösungskonzentrat

zurückgegriffen, ist ein Drittel der zuvor eingenommenen oralen Ciclosporin-Tagesdosis in einmaliger Gabe

intravenös zu verabreichen.

Bei Kleinkindern liegen bisher wenig Erfahrungen mit Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln vor. Kinder ab einem Jahr

haben Ciclosporin in der üblichen Dosierung erhalten, ohne daß besondere Probleme aufgetreten wären. In

verschiedenen Studien haben Kinder höhere Dosen pro kg Körpergewicht benötigt und vertragen als Erwachsene.

Aufgrund der höheren Ciclosporin-Clearance bei Kindern werden unter Umständen höhere Dosen von Sandimmun

Neoral 25 mg Kapseln benötigt, um vergleichbare Blutspiegel wie bei Erwachsenen zu erzielen. Einige

Krankheitsbilder (z.B. Lebertransplantation mit Roux-Y-Schlinge, zystische Fibrose, Short-bowel-Syndrom) gehen

zusätzlich mit einer Malabsorption von Sandimmun einher. Die Umstellung von Sandimmun auf Sandimmun Neoral

25 mg Kapseln kann bei diesen Patienten zu einer deutlichen Verbesserung der Ciclosporin-Resorption führen. Die

Hinweise zur Umstellung (s.o.) müssen in diesen Fällen besonders sorgfältig beachtet werden.

Eine bestimmte Begrenzung der Anwendungsdauer ist im Bereich der Transplantationen nicht vorgesehen.

3. Schwere endogene Uveitis

Nur Ärzte mit Erfahrung in immunsuppressiver Therapie sollten Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln unter

augenärztlicher Kontrolle und unter ständiger Kontrolle des Ciclosporin-Blutspiegels einsetzen. Da Sandimmun

Neoral 25 mg Kapseln die Nierenfunktion beeinträchtigen können, sollten nur Patienten mit intakter Nierenfunktion

damit behandelt werden. Die Nierenfunktion ist häufig zu kontrollieren. Der Serum-Kreatinin-Spiegel sollte nach

wiederholter Messung nicht mehr als 30 % über den Ausgangswert ansteigen, auch wenn er sich noch im

Normbereich befindet. Anderenfalls muss die Dosis von Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln um 25-50 % gesenkt

werden. Wenn der Serum-Kreatinin-Spiegel um mehr als 50 % ansteigt, muss die Dosis um mindestens 50 %

reduziert werden.

Bis ausreichende Erfahrungen vorliegen, werden zu Beginn 5-10 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht verteilt auf

2 Einzeldosen täglich eingenommen, bis eine Rückbildung der manifesten Uveitis und Besserung der Sehkraft

eintritt.

Zur Einleitung einer raschen Rückbildung oder im akuten Stadium kann zusätzlich eine systemische Kortikosteroid-

Behandlung mit 0,2-0,6 mg Prednison pro kg Körpergewicht täglich oder gleichwirksame Dosen anderer

Kortikosteroide erwogen werden, wenn Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln allein nicht ausreichen.

Zur Weiterbehandlung sollte die Dosis langsam auf die niedrigste noch wirksame Dosis gesenkt werden.

Bei Kleinkindern liegen keine und bei Kindern über 5 Jahren nur vereinzelte Erfahrungen vor.

Die erwünschten Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin liegen zwischen 100 und 150 ng/ml (gemessen mit

spezifischem monoklonalen Antikörper).

Die Behandlungsdauer liegt zwischen 3 und 16 Monaten.

4. Schwerste Formen der Psoriasis

Da Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln die Nierenfunktion beeinträchtigen können, ist vor Behandlungsbeginn mit

mindestens 2 Messungen der Ausgangswert des Serum-Kreatinin-Spiegels zu bestimmen. Anschließend sind die

Serum-Kreatinin-Spiegel in den ersten 3 Behandlungsmonaten in zweiwöchentlichen Intervallen zu kontrollieren.

Bei stabilen Serum-Kreatinin-Spiegeln und einer Dosierung von 2,5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich

sind die Werte danach in zweimonatlichen Abständen, bei höheren Dosen in monatlichen Abständen zu

kontrollieren. Die Dosis muss um 25-50 % gesenkt werden, wenn der Serum-Kreatinin-Spiegel mehr als 30 % über

den Ausgangswert ansteigt, auch wenn er sich noch im Normbereich befindet. Wenn der Serum-Kreatinin-Spiegel

um mehr als 50 % ansteigt, muss die Dosis um mindestens 50 % reduziert werden. Wenn die Dosissenkung

innerhalb eines Monats keine Wirkung zeigt, ist die Behandlung mit Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln zu

beenden.

Vor Behandlungsbeginn und in den ersten 3 Behandlungsmonaten sind die Harnsäurespiegel zu kontrollieren.

Leberenzym- und Bilirubin-Werte dürfen nur maximal doppelt so hoch wie die Norm sein.

Zur Einleitung einer raschen Rückbildung werden 2,5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich, aufgeteilt auf 2

Einzeldosen, verabreicht. Tritt nach 1 Monat keine Besserung des Hautbefundes ein, kann die Tagesdosis in

Schritten zu 1 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht bis auf maximal 5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht

täglich angehoben werden. Zur Weiterbehandlung sollte der Patient auf die niedrigste noch wirksame Dosis

eingestellt werden.

Die Dosierung von Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln darf 5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich nicht

überschreiten. Bei Patienten, bei denen nach 6 Wochen mit 5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich keine

ausreichende Besserung des Krankheitsbildes erzielt werden kann oder bei denen die wirksame Dosis nicht mit den

oben genannten Hinweisen vereinbar ist, ist die Behandlung zu beenden.

Anfangsdosen von 5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich aufgeteilt in zwei Einzeldosen sind bei Patienten

gerechtfertigt, deren Zustand eine besonders rasche Besserung erfordert.

Die Anwendungsdauer von Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln beträgt üblicherweise 12 Wochen. Ausreichende

Erfahrungen aus kontrollierten klinischen Studien mit Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln liegen über einen

Zeitraum von bis zu 24 Wochen vor. Über eine noch längere Anwendung liegen bisher noch keine ausreichenden

Erfahrungen vor. Eine Beendigung der Therapie empfiehlt sich, wenn sich ein Bluthochdruck, der während der

Therapie mit Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln entstanden ist, nicht angemessen behandeln läßt.

5. Nephrotisches Syndrom

Die Dosis ist unter Berücksichtigung der Wirksamkeit (Proteinurie) und der Therapiesicherheit (hauptsächlich

Serum-Kreatinin-Spiegel) individuell einzustellen. Sie sollte aber 5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich

bei Erwachsenen und 6 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich bei Kindern nicht überschreiten.

Zur Einleitung einer raschen Rückbildung des nephrotischen Syndroms werden 5 mg Ciclosporin pro kg

Körpergewicht täglich für Erwachsene und 6 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich für Kinder, aufgeteilt

auf 2 Einzeldosen, verabreicht, sofern die Nierenfunktion normal ist. Bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion in noch zulässigem Ausmaß (Achtung: Serum-Kreatinin-Spiegel über 200 µmol/l bei Erwachsenen

und 140 µmol/l bei Kindern sind Kontraindikationen) sollte die anfängliche Dosis 2,5 mg Ciclosporin pro kg

Körpergewicht täglich nicht überschreiten. Die Patienten müssen sehr sorgfältig überwacht werden.

Zur Weiterbehandlung sollte die Dosis langsam auf die niedrigste noch wirksame Dosis gesenkt werden.

Die erwünschten Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin liegen zwischen 60 und 160 ng/ml (gemessen mit

spezifischem monoklonalen Antikörper). Die Einhaltung dieses Bereiches sollte anfangs möglichst täglich, später

alle 2 Wochen, kontrolliert werden.

Da Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln die Nierenfunktion beeinträchtigen können, sind in den ersten 3

Behandlungsmonaten die Serum-Kreatinin-Spiegel regelmäßig zu kontrollieren (bei normaler Nierenfunktion alle 2

Wochen, bei eingeschränkter Nierenfunktion einmal wöchentlich).

Bei stabilen Kreatinin-Spiegeln sind die Werte danach in zweimonatigen Abständen zu überprüfen. Die Dosis muss

um 25-50 % gesenkt werden, wenn der Serum-Kreatinin-Spiegel mehr als 30 % über den Ausgangswert ansteigt,

auch wenn er sich noch im Normbereich befindet. Wenn der Serum-Kreatinin-Spiegel um mehr als 50 % ansteigt,

muss die Dosis um mindestens 50 % reduziert werden. Wenn die Dosissenkung innerhalb eines Monats keine

Wirkung zeigt, ist die Behandlung mit Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln zu beenden.

Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist die anfängliche Dosis von Sandimmun Neoral 25 mg

Kapseln um 25-50 % zu senken.

Die Kombination von Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln mit niederen Dosen oraler Kortikosteroide ist

empfehlenswert, wenn die Wirkung von Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln allein nicht ausreicht, insbesondere bei

Patienten mit einem steroidresistenten nephrotischen Syndrom.

Wenn nach dreimonatiger Behandlung eine Wirkung auf die Symptomatik des nephrotischen Syndroms ausbleibt,

ist die Therapie mit Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln zu beenden.

6. Schwere rheumatoide Arthritis

Da Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln die Nierenfunktion beeinträchtigen können, ist vor Behandlungsbeginn mit

mindestens 2 Messungen der Ausgangswert des Serum-Kreatinin-Spiegels zu bestimmen. Anschließend sind die

Serum-Kreatinin-Spiegel für einen Monat wöchentlich, danach in zweiwöchentlichen Intervallen für 3 Monate zu

kontrollieren. Bei stabilen Serum-Kreatinin-Spiegeln sind die Werte danach in monatlichen Abständen zu

kontrollierten. Häufigere Kontrollen sind erforderlich, wenn die Dosis von Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln

erhöht wird oder gleichzeitig mit einem nichsteroidalen Antiphlogistikum behandelt wird oder wenn dessen Dosis

erhöht wird. Die Dosis muss um 25-50 % gesenkt werden, wenn der Serum-Kreatinin-Spiegel mehr als 30 % über

den Ausgangswert ansteigt, auch wenn er sich noch im Normbereich befindet. Wenn der Serum-Kreatinin-Spiegel

um mehr als 50 % ansteigt, muss die Dosis um mindestens 50 % reduziert werden. Wenn die Dosissenkung

innerhalb eines Monats keine Wirkung zeigt, ist die Behandlung mit Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln zu

beenden.

Bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis sollten zur Sicherheit des Patienten weitere Kontrollen in

mindestens folgendem Zeitraum durchgeführt werden:

- Hämatologisches Profil (rotes Blutbild, Leukozyten- und Thrombozytenzahl):

Primär und anschließend alle 4 Wochen

- Leberwerte: Primär und anschließend alle 4 Wochen

- Urinstatus: Primär und anschließend alle 4 Wochen

- Blutdruckmessung: Primär und anschließend alle 2 Wochen für 3 Monate, danach alle 4 Wochen

- Kalium, Lipide: Primär und anschließend alle 4 Wochen

Für die ersten 6 Behandlungswochen beträgt die empfohlene Dosis 2,5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht pro

Tag, aufgeteilt auf 2 Einzelgaben. Es ist zu beachten, dass eine genaue Einstellung dieser Anfangsdosierung bei

Patienten mit weniger als 80 kg Körpergewicht mit Sandimmun Neoral 100 mg Kapseln nicht möglich ist. Für diese

Patienten sind Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln oder Sandimmun Neoral 50 mg Kapseln zu verwenden. Sollte es

aus Gründen der Verträglichkeit erforderlich sein, kann die Dosis auch auf unter 2,5 mg pro kg Körpergewicht pro

Tag gesenkt werden. Anschließend kann die Tagesdosis entsprechend der Verträglichkeit schrittweise angehoben

werden, wenn keine befriedigende Wirkung eingetreten ist. Die Tagesdosis sollte aber 4 mg Ciclosporin pro kg

Körpergewicht pro Tag nicht überschreiten. In begründeten Einzelfällen kann die Dosis bis 5 mg pro kg

Körpergewicht pro Tag gesteigert werden, Wenn die Dosis bereits früher gesteigert wird, kann die Wirkung von

Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln noch nicht voll abgeschätzt werden und es besteht die Gefahr einer

Überdosierung.

Zur Erhaltungstherapie sollte die Dosierung individuell auf die niedrigste wirksame Dosis eingestellt werden.

Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln können in Kombination mit niedrig dosierten Kortikosteroiden und/oder

nichtsteroidalen Entzündungshemmern verabreicht werden (s. hierzu auch Hinweise unter „Wechselwirkungen“).

Erfahrungen aus klinischen Studien mit Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln liegen über einen Zeitraum von bis zu

12 Monaten vor. Über eine noch längere Anwendung von Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln liegen bisher noch

keine ausreichenden Erfahrungen vor. Tritt nach 3 Behandlungsmonaten noch keine erkennbare Wirkung ein, sind

Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln abzusetzen.

7. Schwere therapieresistente Formen der atopischen Dermatitis

Da Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln die Nierenfunktion beeinträchtigen können, ist vor Behandlungsbeginn mit

mindestens 2 Messungen der Ausgangswert des Serum-Kreatinin-Spiegels zu bestimmen. Anschließend sind die

Serum-Kreatinin-Spiegel in zweiwöchigen Abständen zu kontrollieren. Die Dosis muss um 25-50 % gesenkt

werden, wenn der Serum-Kreatinin-Spiegel mehr als 30 % über den Ausgangswert ansteigt, auch wenn er sich noch

im Normbereich befindet. Wenn der Serum-Kreatinin-Spiegel um mehr als 50 % ansteigt, muss die Dosis um

mindestens 50 % reduziert werden. Wenn die Dosissenkung innerhalb eines Monats keine Wirkung zeigt, st die

Behandlung mit Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln zu beenden.

Vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung sind die Harnsäurespiegel zu kontrollieren.

Leberenzym- und Bilirubin-Werte dürfen nur maximal doppelt so hoch wie die Norm sein. Zur Einleitung einer

raschen Rückbildung werden 2,5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich, aufgeteilt auf 2 Einzelgaben,

verabreicht. Tritt nach 2 Wochen keine zufrieden stellende Besserung ein, kann die Tagesdosis bis auf maximal 5

mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht angehoben werden.

Bei Patienten, die Einzelfälle mit außerordentlich schweren akuten Krankheitszuständen darstellen, kann eine

Anfangsdosis von 5 mg/kg Körpergewicht/Tag angebracht sein, um die Erkrankung schneller unter Kontrolle zu

bringen. Wenn eine zufrieden stellende Besserung eingetreten ist, sollte die Dosis schrittweise reduziert und, wenn

möglich, Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln abgesetzt werden.

Bei Patienten, bei denen nach sechswöchiger Behandlung mit Ciclosporin keine ausreichende Besserung des

Krankheitsbildes erzielt werden kann oder bei denen die wirksame Dosis nicht mit den oben genannten Hinweisen

vereinbar ist, ist die Behandlung zu beenden.

Im Allgemeinen reicht eine Behandlungsdauer von 6-8 Wochen für eine Remission aus. Erste klinische Erfahrungen

an relativ wenigen ausgewählten Patienten, die gut auf Ciclosporin ansprachen und keine schwerwiegenden

Verträglichkeitsprobleme

aufwiesen,

zeigen,

dass

unter

exakter

Einhaltung

o.g.

Richtlinien

Therapieüberwachung (Serum-Kreatinin-Spiegel, Bluthochdruck u.a.) und bei Gabe einer durchschnittlichen

Ciclosporin-Dosis von 2,2 mg/kg Körpergewicht/Tag die Therapie mit Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln bei einer

längeren Anwendung bis zu einem Jahr wirksam und hinreichend verträglich sein kann.

Wie sollten Sie Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln anwenden?

Die Kapseln sind mit Flüssigkeit unzerkaut zu schlucken. Sie sollen der Durchdrückpackung erst unmittelbar vor dem

Einnehmen entnommen werden.

Anwendungsfehler und Überdosierung

Was ist zu tun, wenn Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln in zu großen Mengen eingenommen wurden

(beabsichtigte oder versehentliche Überdosierung)?

Mit Überdosierungen liegen wenig Erfahrungen vor. Nach oral eingenommenen Dosen von bis zu 10 g (ca. 150 mg/kg

Körpergewicht) wurden Erbrechen, Somnolenz, Kopfschmerzen, gesteigerte Herzfrequenz und, bei einigen Patienten,

eine mittelschwere reversible Niereninsuffizienz beobachtet. Es wurde jedoch über schwere Vergiftungssymptome

nach versehentlicher parenteraler Überdosierung bei Frühgeborenen berichtet.

Im Falle einer Überdosierung sind eine Behandlung der aufgetretenen Symptome und allgemein unterstützende

Maßnahmen angezeigt.

Innerhalb der ersten Stunden nach Einnahme sollte beim Patienten Erbrechen ausgelöst werden. Auch eine

Magenspülung kann von Nutzen sein. Es ist zu erwarten, dass etwaige Anzeichen von Nierenschädigungen

(Nephrotoxizität) nach Absetzen des Arzneimittels abklingen. Ciclosporin ist nicht in nennenswertem Ausmaß

dialysierbar oder durch Aktivkohle-Haemoperfusion zu eliminieren.

Was müssen Sie beachten, wenn Sie zu wenig Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln eingenommen oder eine

Einnahme vergessen haben?

Die vergessene Dosis wird nicht nachgeholt und die folgende Dosis nicht erhöht. Nehmen Sie die nächste Dosis zur

üblichen Zeit ein.

Was müssen Sie beachten, wenn Sie die Behandlung unterbrechen oder vorzeitig beenden?

Bei Absetzen des Arzneimittels besteht ein sehr großes Risiko der Transplantat-Abstoßung. Bei den anderen

Anwendungsgebieten (außerhalb der Transplantation) muss mit einer Verschlimmerung bzw. einem Wiedereinsetzen

der Beschwerden gerechnet werden. Wenn Sie Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln absetzen möchten, halten Sie

unbedingt Rücksprache mit Ihrem Arzt.

Nebenwirkungen

Welche Nebenwirkungen können bei der Anwendung von Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln auftreten?

Die Nebenwirkungen der Therapie sind im Allgemeinen dosisabhängig und sprechen auf eine Dosisreduktion an. In

den verschiedenen Indikationen ist das Gesamtbild der Nebenwirkungen im Wesentlichen dasselbe; es gibt jedoch

Unterschiede in der Häufigkeit und dem Schweregrad. Da bei Transplantations-Patienten höhere Initialdosen und eine

Dauertherapie erforderlich sind, treten Nebenwirkungen dort üblicherweise häufiger und stärker ausgeprägt auf als bei

Patienten, die wegen anderer Indikationen behandelt werden.

Eine wichtige Sicherheitsmaßnahme zur Therapieüberwachung bei Transplantations-Patienten sowie bei Patienten mit

Uveitis und nephrotischem Syndrom stellt die Bestimmung der Ciclosporin-Konzentration im Vollblut dar, gemessen

mit spezifischem monoklonalen Antikörper (siehe „Dosierungsanleitung Organtransplantationen“).

Niere

Als häufigste und möglicherweise schwerwiegendste Komplikation kann es in den ersten Wochen einer Therapie mit

Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln zu erhöhten Serumspiegeln von Kreatinin und Harnstoff kommen. Diese Befunde

beruhen auf funktionellen Veränderungen der Niere, sind dosisabhängig und reversibel und sprechen üblicherweise

auf eine Dosisreduktion an. Eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion ist wegen der Gefahr einer

Niereninsuffizienz erforderlich.

Unter Langzeittherapie kann sich bei einigen Patienten eine Nierenschädigung mit Strukturveränderungen (z.B. eine

interstitielle Fibrose) entwickeln, welche bei Patienten mit einer Nierentransplantation von Veränderungen infolge

chronischer Abstoßung zu unterscheiden ist.

Bei einigen Patienten mit nephrotischem Syndrom kann es schwierig sein, eine durch Ciclosporin ausgelöste

Nierenfunktionsstörung zu entdecken, wenn sie nämlich durch eine gleichzeitig eintretende Besserung des

vorliegenden Krankheitsbildes maskiert wird. Dies erklärt, weshalb in seltenen Fällen Ciclosporin-assoziierte

Strukturveränderungen in den Nieren ohne Anstieg der Serum-Kreatinin-Spiegel beobachtet wurden. Es empfiehlt

sich daher, eine Nierenbiopsie (Entnahme einer Gewebsprobe aus der Niere) durchzuführen, wenn zur Behandlung

des nephrotischen Syndroms die Therapie mit Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln über einen längeren Zeitraum

fortgesetzt werden soll (z.B. länger als 1 Jahr).

Herz-Kreislauf-System

Häufig: Bluthochdruck

Der Blutdruck sollte deswegen unter der Therapie mit Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln regelmäßig gemessen

werden. Zur Senkung des Bluthochdrucks sind angemessene Maßnahmen einzuleiten.

Selten: Ischämische Herzkrankheit

Nervensystem und Sinnesorgane

Häufig:

Zittern (Tremor), Müdigkeit, Kopfschmerzen, Empfindungsstörungen (Parästhesien), insbesondere ein

Brennen in Händen und Füßen (im Allgemeinen in der ersten Behandlungswoche).

Gelegentlich: Krampfanfälle (Konvulsionen)

Selten:

Störungen

quergestreifte

Muskulatur

steuernden

Nerven

(motorische

Polyneuropathie),

Enzephalopathie, die sich in unterschiedlicher Ausprägung äußern kann:

Verwirrtheitszustände,

Bewusstseinsstörungen,

manchmal

Koma,

Seh-

Hörstörungen,

Bewegungsstörungen,

Rindenblindheit,

Taubheit,

Lähmungen

(Paresen:

Hemiplegie,

Tetraplegie),

Koordinationsstörungen (Ataxie), Agitiertheit, Schlafstörungen.

In Einzelfällen: Papillenödem

Leber und Gastrointestinaltrakt

Häufig:

Zahnfleischentzündung und –wucherung (Gingivitis hypertrophicans), Magen-Darm-Beschwerden, z.B.

Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Entzündung der Magen- und Darmschleimhaut (Gastritis,

Gastroenteritis).

Gelegentlich: Magengeschwüre

Selten: Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis)

In Einzelfällen: Entzündung des Dickdarms (Kolitis)

Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln können zum Anstieg von Bilirubin und Leberenzymen im Serum führen; diese

Veränderungen scheinen dosisabhängig und reversibel zu sein. Gegebenenfalls ist die Dosierung zu reduzieren. Eine

sorgfältige Überwachung der Leberfunktion ist wegen der Gefahr einer Leberinsuffizienz erforderlich.

Stoffwechsel/Veränderungen von Laborwerten (s.a. unter „Niere“ und „Leber“)

Häufig: Leichte, umkehrbare Erhöhung der Blutfettwerte, speziell in Kombination mit Kortikosteroiden.

Es empfiehlt sich deshalb, vor Beginn der Behandlung und nach dem 1. Behandlungsmonat die Blutfettwerte zu

bestimmen. Bei Auftreten von erhöhten Blutfettwerten sollte eine Verminderung der Dosis von Sandimmung Neoral

25 mg Kapseln und/oder eine Einschränkung der Fettzufuhr mit der Nahrung in Erwägung gezogen werden.

Gelegentlich:

Gewichtszunahme, erhöhte Blutzucker-Spiegel (Hyperglykämie), erhöhte Harnsäure-Blutspiegel

(Hyperurikämie), Gicht, erhöhter Kalium-Blutspiegel (Hyperkaliämie) oder Verschlechterung eines bereits

bestehenden erhöhten Kalium-Blutspiegels, erniedrigter Magnesium-Blutspiegel (Hypomagnesiämie).

Bestimmung

Kalium-Blutspiegels

wird

insbesondere

Patienten

ausgeprägten

Nierenfunktionsstörungen empfohlen. Erniedrigte Magnesium-Blutspiegel können gleichfalls Ausdruck (tubulärer)

Nierenfunktionsstörungen

sein.

Bestimmung

Magnesium-Blutspiegels

wird

insbesondere

operationsnahen Zeit und beim Vorliegen neurologischer Auffälligkeiten empfohlen. Ggf. sollte eine zusätzliche Gabe

von Magnesium erwogen werden.

Haut

Häufig: Verstärkte Körperbehaarung (Hypertrichose).

Gelegentlich: Akne, Hautausschlag oder allergische Hauterscheinungen.

Selten: Hautrötung, Juckreiz.

Muskulatur

Selten: Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen, Muskelschwäche (Myopathie).

Blutbildendes System

Gelegentlich: Blutarmut (Anämie).

Selten: Verminderung der Zahl der weißen Blutkörperchen (Leukopenie).

In Einzelfällen:

Blutplättchenmangel (Thrombozytopenie) in Kombination mit einer Schädigung von kleinen

Blutgefäßen und Blutkörperchen (mikroangiopathischer hämolytischer Anämie) mit Nierenversagen (hämolytisch-

urämisches Syndrom).

Immunsystem

Wie bei anderen immunsuppressiven Therapien besteht auch unter Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln ein erhöhtes

Risiko, lymphoproliferative Störungen und maligne Tumoren, insbesondere der Haut, zu entwickeln. Die Häufigkeit

scheint eher von Ausmaß und Dauer der Immunsuppression abzuhängen als von der Anwendung bestimmter

immunsuppressiver Substanzen. Daher sollten Patienten, die über längere Zeit mit Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln

behandelt werden, sorgfältig überwacht werden.

Insbesondere

langfristige

Behandlung

einer

Kombination

verschiedenen

hochdosierten

Immunsuppressiva mit Vorsicht durchzuführen, da es hier zu schwerwiegenden lymphoproliferativen Störungen und

soliden Tumoren kommen kann mit unter Umständen tödlichem Ausgang.

Bei einigen mit Ciclosporin behandelten Psoriasis-Patienten traten benigne lymphoproliferative Störungen sowie B-

und T-Zell-Lymphome (bösartige Tumore des Lymphsystems) auf, die bei sofortigem Absetzen des Mittels

verschwanden.

Wie bei anderen immunsuppressiven Therapien kann bei der Behandlung mit Sandimmun 25 mg das Risiko für

verschiedene bakterielle, parasitäre, virale sowie Pilzinfektionen, oft mit opportunistischen Erregern, erhöht sein. Da

solche

Infektionen

unter

Umständen

einen

tödlichen

Ausgang

haben

können,

sollten

ausreichende

Vorsichtsmaßnahmen und therapeutische Vorkehrungen getroffen werden. Insbesondere gilt dies für Patienten, die

über längere Zeit mit einer Kombination aus verschiedenen hochdosierten Immunsuppressiva behandelt werden.

Sonstiges

Gelegentlich: Schwellungen (Ödeme), reversible Menstruationsstörungen (Dysmenorrhoe oder Amenorrhoe).

Selten: Überwärmung (Hyperthermie), Vergrößerung der männlichen Brust (Gynäkomastie), Hitzewallungen.

Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen Sie diese

bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit.

Hinweise und Angaben zur Haltbarkeit des Arzneimittels

Das Verfalldatum dieser Packung ist auf dem Blister und auf der Faltschachtel aufgedruckt. Verwenden Sie diese

Packung nicht mehr nach diesem Datum!

Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln sollen nicht über 25°C aufbewahrt werden.

Stand der Information

Juni 2001

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Arzneimittel unzugänglich für Kinder aufbewahren!

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Diese Packung wurde von der Firma Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH,

83451 Piding, importiert. Der Beipackzettel wurde ebenfalls von der

Firma Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH gedruckt und hinzugefügt.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Fachinformation

Sandimmun Neoral 10 mg, 25 mg, 50 mg,

100 mg Kapseln

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Sandimmun Neoral 10 mg Kapseln

Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln

Sandimmun Neoral 50 mg Kapseln

Sandimmun Neoral 100 mg Kapseln

Wirkstoff: Ciclosporin

2. Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

Diese Arzneimittel enthalten einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt

ist. Der pharmazeutische Unternehmer hat dafür der zuständigen Bundesoberbehörde einen Erfahrungsbericht nach § 49

Abs. 6 AMG vorzulegen.

3. Zusammensetzung der Arzneimittel

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Immunsuppressivum

3.2 Arzneilich wirksamer Bestandteil

Sandimmun Neoral 10 mg Kapslen

1 Kapsel enthält 10 mg Ciclosporin

Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln

1 Kapsel enthält: 25 mg Ciclosporin

Sandimmun Neoral 50 mg Kapseln

1 Kapsel enthält: 50 mg Ciclosporin

Sandimmun Neoral 100 mg Kapseln

1 Kapsel enthält: 100 mg Ciclosporin

3.3 Sonstige Bestandteile

Sandimmun Neoral 10 mg

alpha-Tocopherol

(Ph.Eur.),

Ethanol

99,8

Propylenglycol,

Glycerolmono/di/trialkenoat

(C16-C20),

Macrogolglycerolhydroxystearat (Ph.Eur.), Titandioxid, Glycerol 85 %, Gelatine.

Sandimmun Neoral 25 mg, 50 mg, 100 mg Kapseln

Ethanol, Gelatine, Glycerol 85 %, Maisöl-mono-di-tri-glyceride, Propylenglykol, Macrogol-Glycerolhydroxy-stearat,

Tocopherol, Farbstoff E 171

Sandimmun Neoral 25 mg, 100 mg Kapseln

Farbstoff E 172

4. Anwendungsgebiete

1. Prophylaxe der Transplantat-Abstoßung nach allogenen Transplantationen von Niere, Leber, Herz-, Herz-Lunge, Lunge

und Pankreas sowie Behandlung der Transplantat-Abstoßung bei Patienten, die zuvor andere Immunsuppressiva erhalten

haben.

2. Prophylaxe der Transplantat-Abstoßung nach Knochenmark-Transplantationen; Prophylaxe und Therapie der Graft-

versus-Host-Krankheit.

Oktober 2002

Fachinformation

Sandimmun Neoral 10 mg, 25 mg, 50 mg,

100 mg Kapseln

3. Schwere endogene Uveitis

- manifeste, nichtinfektiöse Uveitis intermedia oder posterior mit Erblindungsgefahr, soweit die übliche Therapie nicht

anspricht oder unvertretbare Nebenwirkungen auftreten.

- Behcet-Uveitis mit rezidivierend-entzündlicher Mitbeteiligung der Retina.

4. Schwerste therapieresistente Formen der Psoriasis, insbesondere vom Plaque-Typ, die mit einer konventionellen

systemischen Therapie nicht ausreichend behandelbar sind.

5. Steroidabhängiges und steroidresistentes nephrotisches Syndrom infolge glomerulärer Krankheiten wie glomerulärer

Minimalveränderungen, fokaler segmentaler Glomerulosklerose oder membranöser Glomerulonephritis bei Erwachsenen

und Kindern, bei denen Glukokortikoide oder Alkylantien entweder nicht ausreichend wirksam oder aufgrund ihrer

Risiken nicht vertretbar sind.

Sandimmun Neoral

kann zur Erzielung von Remissionen und zur Aufrechterhaltung dieses Zustandes verabreicht

werden. Es kann auch zur Aufrechterhaltung von steroidinduzierten Remissionen verwendet werden und dadurch das

Absetzen der Kortikosteroide ermöglichen.

6. Schwere aktive rheumatoide Arthritis bei Patienten, bei denen sich eine konventionelle Therapie einschließlich

mindestens

eines

stark

wirksamen

Basistherapeutikums

(z.B.

Sulfasalazin,

parenterale

Goldverbindungen,

niedrigdosiertes Methotrexat) als ungeeignet erwiesen hat.

7. Schwere therapieresistente Formen einer länger bestehenden atopischen Dermatitis, die mit einer konventionellen

Therapie nicht ausreichend behandelbar sind.

5. Gegenanzeigen

Gegenanzeigen bei allen Darreichungsformen und allen Anwendungsgebieten

Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Ciclosporin und/oder gegen einen der Hilfsstoffe darf Sandimmun Neoral nicht

angewendet werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Hyperurikämie; siehe speziellen Hinweis im Abschnitt

“Schwerste Formen der Psoriasis”.

Ciclosporin wirkt am Versuchstier nicht teratogen. Obwohl die Erfahrungen über die Sicherheit der Anwendung bei

schwangeren Frauen begrenzt sind, gibt es keine Hinweise auf Teratogenität bei der Anwendung am Menschen. Erste

Erfahrungen bei Transplantations-Patientinnen weisen jedoch darauf hin, dass Ciclosporin wie andere Immunsuppressiva

die Wahrscheinlichkeit für schwangerschaftsspezifische Komplikationen wie Präeklampsie und eine verfrühte Geburt bei

verringertem Geburtsgewicht erhöht. Sandimmun Neoral sollte während der Schwangerschaft nur eingesetzt werden, wenn

der positive Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Schwangere Frauen, die mit Sandimmun Neoral behandelt werden,

sollten sorgfältig beobachtet werden.

Ciclosporin und Alkohol als weiterer Bestandteil der Kapsel (siehe Abschnitt 3. “Zusammensetzung“) gehen in die

Muttermilch über. Daher sollten während einer Behandlung mit Sandimmun Neoral Mütter ihre Kinder nicht stillen.

Auch über die Anwendung bei älteren Menschen liegen nur beschränkte Erfahrungen vor. Es sind aber keine besonderen

Probleme nach Anwendung von Sandimmun Neoral in der empfohlenen Dosierung bekannt geworden.

Gegenanzeigen bei anderen Anwendungsgebieten als Transplantationen

- Nierenfunktionsstörungen (Ausnahmen s. Abschnitt “Nephrotisches Syndrom”).

- Unkontrollierter Bluthochdruck. Wenn sich ein Bluthochdruck, der während der Behandlung mit Sandimmun Neoral

entstanden ist, nicht angemessen behandeln lässt, empfiehlt sich eine Dosisreduktion oder die Beendigung der Therapie.

- Unkontrollierte Infektionskrankheiten (s. auch Hinweise im Abschnitt 6. “Nebenwirkungen“).

- Anamnestisch bekannte oder diagnostizierte maligne Tumore jeglicher Art (s. auch Hinweise im Abschnitt “Schwerste

Formen der Psoriasis” sowie im Abschnitt 6. “Nebenwirkungen“).

Wie bei anderen immunsuppressiven Therapien besteht auch unter Sandimmun Neoral ein erhöhtes Risiko,

lymphoproliferative Störungen und maligne Tumoren, insbesondere der Haut, zu entwickeln. Zur Früherkennung sollten

Sandimmun Neoral steht für Sandimmun Neoral 10 mg Kapseln, Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln, Sandimmun Neoral 50 mg Kapseln und

Sandimmun Neoral 100 mg Kapseln

Oktober 2002

Fachinformation

Sandimmun Neoral 10 mg, 25 mg, 50 mg,

100 mg Kapseln

Patienten, die über lange Zeit mit Sandimmun Neoral behandelt werden, sorgfältig überwacht werden. Sofern

irgendwelche präkanzerösen oder kanzerösen Veränderungen entdeckt werden, ist die Behandlung abzubrechen.

Weitere indikationsbezogene Gegenanzeigen

Da keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vorliegen, ist Sandimmun Neoral in den Indikationen Psoriasis (s.u.),

rheumatoide Arthritis und atopische Dermatitis (s.u.) nicht bei Kindern anzuwenden.

Schwerste Formen der Psoriasis

Sandimmun Neoral ist nicht anzuwenden bei Psoriasis-Patienten mit schwerwiegenden Lebererkrankungen, erhöhten

Harnsäure- oder Kalium-Blutspiegeln sowie bei Psoriasis-Formen, die möglicherweise durch Arzneimittel hervorgerufen

oder verschlimmert werden.

Eine gleichzeitige Anwendung von Sandimmun Neoral mit PUVA, selektiver ultravioletter Phototherapie, Retinoiden oder

immunsupprimierender Therapie darf nicht erfolgen.

Sandimmun Neoral sollte nicht vor Ablauf von 4 Wochen nach Beendigung einer Etretinat-Therapie Anwendung finden.

Bei Patienten, die eine langjährige PUVA-Therapie erhielten (erhöhtes Hautkrebsrisiko), darf Sandimmun Neoral nur nach

eingehender Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Übermäßige Sonnenbestrahlung sollte vermieden werden.

Bei Psoriasis-Patienten unter 18 Jahren, bei Alkoholkranken, bei erythrodermischer oder pustulöser Psoriasis und bei

Psoriasis-Patienten mit vorangegangener langjähriger Methotrexat-Therapie ist Sandimmun Neoral nicht anzuwenden, da

hierbei keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vorliegen.

Hinweis:

Bei Hautveränderungen, die nicht absolut typisch für eine Psoriasis sind, bei denen jedoch der Verdacht auf Hautkrebs,

Mycosis fungoides oder auf eine kutane Präkanzerose (z.B. Morbus Bowen) besteht, ist eine Gewebsprobe zu untersuchen

(Biopsie), bevor mit Sandimmun Neoral behandelt wird.

Patienten mit bösartigen Hautveränderungen oder entsprechenden Vorstadien dürfen erst nach angemessener Behandlung

dieser Krankheitszeichen und sofern keine andere Möglichkeit einer erfolgversprechenden Therapie besteht, mit

Sandimmun Neoral behandelt werden.

Nephrotisches Syndrom

Da Patienten mit bereits primär eingeschränkter Nierenfunktion durch Sandimmun Neoral eine weitere Verschlechterung

der Nierenfunktion erfahren können, müssen diese Patienten sehr sorgfältig überwacht werden. Die Grenze für Kreatinin-

Ausgangswerte, bis zu denen eine vorsichtige Behandlung mit Dosen von maximal 2,5 mg pro kg Körpergewicht pro Tag

durchgeführt werden kann, kann mit 200 µmol/l bei Erwachsenen und 140 µmol/l bei Kindern angesetzt werden.

Patienten mit nephrotischem Syndrom sollten Sandimmun Neoral nicht erhalten, wenn ein unkontrollierter Bluthochdruck

vorliegt. Ein erhöhtes Risiko in Bezug auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion besteht bei der Behandlung von

älteren Patienten.

Schwere therapieresistente Formen einer länger bestehenden atopischen Dermatitis

Sämtliche Formen der atopischen Dermatitis, die mit konventioneller Therapie, insbesondere mit topischen

Kortikosteroiden, behandelbar sind, dürfen nicht mit Sandimmun Neoral behandelt werden.

Auch bei Patienten mit atopischer Dermatitis (vgl. Abschnitt “Schwerste Formen der Psoriasis”) darf Sandimmun Neoral

nicht

gleichzeitig

PUVA

oder

selektiver

ultravioletter

Phototherapie

angewendet

werden.

Übermäßige

Sonnenbestrahlung ist gleichfalls zu vermeiden.

Vor Behandlungsbeginn mit Sandimmun Neoral sollten Infektionen mit Varizellen und andere virale Infekte (z.B.

Mollusken, Condylomata, multiple Warzen) abgeheilt sein.

Manifeste Herpes-simplex- und Herpes-zoster-Infekte sollten abgeheilt sein, bevor mit der Sandimmun Neoral-

Behandlung begonnen wird. Sie sind aber nicht notwendigerweise ein Grund für das Absetzen von Sandimmun Neoral,

wenn sie während der Behandlung auftreten, sofern es sich um keine schwere Infektion handelt.

Hautinfekte mit Staphylococcus aureus sind keine absolute Kontraindikation für eine Behandlung mit Sandimmun Neoral,

sollten aber mit geeigneten Antibiotika behandelt werden. Peroral verabreichtes Erythromycin, von dem bekannt ist, dass

es den Ciclosporin-Spiegel im Blut erhöhen kann (vgl. Wechselwirkungen) sollte vermieden werden. Falls keine

Oktober 2002

Fachinformation

Sandimmun Neoral 10 mg, 25 mg, 50 mg,

100 mg Kapseln

Alternative zur Verfügung steht, wird empfohlen, die Ciclosporin-Blutspiegel und die Nierenfunktion sorgfältig zu

überwachen und auf Nebenwirkungen von Ciclosporin zu achten

Bei Patienten unter 18 Jahren und bei Alkoholkranken ist Sandimmun Neoral nicht anzuwenden, da hierbei keine

ausreichenden klinischen Erfahrungen vorliegen.

6. Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen der Sandimmun Neoral-Therapie sind im Allgemeinen dosisabhängig und sprechen auf eine

Dosisreduktion an. In den verschiedenen Indikationen ist das Gesamtbild der Nebenwirkungen im Wesentlichen dasselbe;

es gibt jedoch Unterschiede in der Häufigkeit und dem Schweregrad. Da bei Transplantations-Patienten höhere

Initialdosen und eine Dauertherapie erforderlich sind, treten Nebenwirkungen dort üblicherweise häufiger und stärker

ausgeprägt auf als bei Patienten, die wegen anderer Indikationen behandelt werden.

Eine wichtige Sicherheitsmaßnahme zur Therapieüberwachung bei Transplantations-Patienten sowie bei Patienten mit

Uveitis und nephrotischem Syndrom stellt die Bestimmung der Ciclosporin-Konzentration im Vollblut dar, gemessen mit

spezifischem monoklonalen Antikörper (siehe Abschnitt 10. “Dosierungsanleitung Organtransplantationen”).

Niere

Als häufigste und möglicherweise schwerwiegendste Komplikation kann es in den ersten Wochen einer Sandimmun

Neoral-Therapie zu erhöhten Serumspiegeln von Kreatinin und Harnstoff kommen. Diese Befunde beruhen auf

funktionellen Veränderungen der Niere, sind dosisabhängig und reversibel und sprechen üblicherweise auf eine

Dosisreduktion an. Eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion ist wegen der Gefahr einer Niereninsuffizienz

erforderlich.

Unter Langzeittherapie kann sich bei einigen Patienten eine Nierenschädigung mit Strukturveränderungen (z.B. eine

interstitielle Fibrose) entwickeln, welche bei Patienten mit einer Nierentransplantation von Veränderungen infolge

chronischer Abstoßung zu unterscheiden ist.

Bei einigen Patienten mit nephrotischem Syndrom kann es schwierig sein, eine durch Ciclosporin ausgelöste

Nierenfunktionsstörung zu entdecken, wenn sie nämlich durch eine gleichzeitig eintretende Besserung des vorliegenden

Krankheitsbildes maskiert wird. Dies erklärt, weshalb in seltenen Fällen Ciclosporin-assoziierte Strukturveränderungen in

den Nieren ohne Anstieg der Serum-Kreatinin-Spiegel beobachtet wurden. Es empfiehlt sich daher, eine Nierenbiopsie

durchzuführen, wenn zur Behandlung des nephrotischen Syndroms die Therapie mit Sandimmun Neoral über einen

längeren Zeitraum fortgesetzt werden soll (z.B. länger als 1 Jahr).

Herz-Kreislauf-System

Häufig: Arterielle Hypertonie.

Der Blutdruck sollte deswegen unter der Therapie mit Sandimmun Neoral regelmäßig gemessen werden. Zur Senkung des

Bluthochdrucks sind angemessene Maßnahmen einzuleiten.

Selten: Ischämische Herzkrankheit

Nervensystem und Sinnesorgane

Häufig: Tremor, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Parästhesien, insbesondere ein Brennen in Händen und Füßen (im

Allgemeinen in der ersten Behandlungswoche).

Gelegentlich: Konvulsionen

Selten: Motorische Polyneuropathie, Enzephalopathie, die sich in unterschiedlicher Ausprägung äußern kann:

Verwirrtheitszustände, Bewusstseinsstörungen, manchmal bis zum Koma, Seh- und Hörstörungen, Bewegungsstörungen,

corticale Blindheit, Taubheit, Paresen (Hemiplegie, Tetraplegie), Ataxie, Agitation, Schlafstörungen.

In Einzelfällen: Papillenödem

Leber und Gastrointestinaltrakt

Häufig: Gingivitis hypertrophicans, gastrointestinale Beschwerden, z.B. Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall,

Gastritis oder Gastroenteritis.

Gelegentlich: Magenulcera

Oktober 2002

Fachinformation

Sandimmun Neoral 10 mg, 25 mg, 50 mg,

100 mg Kapseln

Selten: Pankreatitis

In Einzelfällen: Kolitis

Sandimmun Neoral kann zum Anstieg von Bilirubin und Leberenzymen im Serum führen; diese Veränderungen scheinen

dosisabhängig und reversibel zu sein. Gegebenenfalls ist die Dosierung zu reduzieren. Eine sorgfältige Überwachung der

Leberfunktion ist wegen der Gefahr einer Leberinsuffizienz erforderlich.

Stoffwechsel/Veränderungen von Laborwerten (s.a. unter “Niere” und “Leber”)

Häufig: Leichte, umkehrbare Erhöhung der Blutfettwerte, speziell in Kombination mit Kortikosteroiden.

Es empfiehlt sich deshalb, vor Beginn der Behandlung und nach dem 1. Behandlungsmonat die Blutfettwerte zu

bestimmen. Bei Auftreten von erhöhten Blutfettwerten sollte eine Verminderung der Sandimmun-Dosis und/oder eine

Einschränkung der Fettzufuhr mit der Nahrung in Erwägung gezogen werden.

Gelegentlich: Gewichtszunahme, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Gicht, Hyperkaliämie oder Verschlechterung einer

bereits bestehenden Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie.

Die Bestimmung des Kalium-Blutspiegels wird insbesondere bei Patienten mit ausgeprägten Nierenfunktionsstörungen

empfohlen.

Hypomagnesiämien können gleichfalls Ausdruck (tubulärer) Nierenfunktionsstörungen sein. Die Bestimmung des

Magnesium-Blutspiegels wird insbesondere in der perioperativen Phase und beim Vorliegen neurologischer Symptome

empfohlen. Ggf. sollte eine Magnesium-Substitution erwogen werden.

Haut

Häufig: Hypertrichose

Gelegentlich: Akne, Hautausschlag oder allergische Hauterscheinungen.

Selten: Hautrötung, Juckreiz.

Muskulatur

Selten: Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen, Muskelschwäche (Myopathie).

Blutbildendes System

Gelegentlich: Anämie

Selten: Leukopenie

In Einzelfällen: Thrombozytopenie in Kombination mit mikroangiopathischer hämolytischer Anämie mit Nierenversagen

(hämolytisch-urämisches Syndrom).

Immunsystem

Wie bei anderen immunsuppressiven Therapien besteht auch unter Sandimmun Neoral ein erhöhtes Risiko,

lymphoproliferative Störungen und maligne Tumoren, insbesondere der Haut, zu entwickeln. Die Häufigkeit scheint eher

von Ausmaß und Dauer der Immunsuppression abzuhängen als von der Anwendung bestimmter immunsuppressiver

Substanzen. Daher sollten Patienten, die über längere Zeit mit Sandimmun Neoral behandelt werden, sorgfältig überwacht

werden. Insbesondere ist die langfristige Behandlung mit einer Kombination aus verschiedenen hochdosierten

Immunsuppressiva mit Vorsicht durchzuführen, da es hier zu schwerwiegenden lymphoproliferativen Störungen und

soliden Tumoren kommen kann mit unter Umständen tödlichem Ausgang.

Bei einigen mit Ciclosporin behandelten Psoriasis-Patienten traten benigne lymphoproliferative Störungen sowie B- und T-

Zell-Lymphome auf, die bei sofortigem Absetzen des Mittels verschwanden.

Wie bei anderen immunsuppressiven Therapien kann bei der Behandlung mit Sandimmun Neoral das Risiko für

verschiedene bakterielle, parasitäre, virale sowie Pilzinfektionen, oft mit opportunistischen Erregern, erhöht sein. Da

solche Infektionen unter Umständen einen tödlichen Ausgang haben können, sollten ausreichende Vorsichtsmaßnahmen

und therapeutische Vorkehrungen getroffen werden. Insbesondere gilt dies für Patienten, die über längere Zeit mit einer

Kombination aus verschiedenen hochdosierten Immunsuppressiva behandelt werden.

Sonstiges

Oktober 2002

Fachinformation

Sandimmun Neoral 10 mg, 25 mg, 50 mg,

100 mg Kapseln

Gelegentlich: Ödeme, reversible Dysmenorrhoe, Amenorrhoe.

Selten: Hyperthermie, Gynäkomastie, Hitzewallungen.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Ciclosporin wird in der Regel mit anderen Immunsuppressiva kombiniert. Es sollte jedoch nicht zusammen mit anderen

Calcineurin-Inhibitoren wie Tacrolimus gegeben werden. Es muss bei einer Kombination mit anderen Immunsuppressiva

berücksichtigt werden, dass übermäßige Immunsuppression die Infektionsanfälligkeit erhöhen und möglicherweise die

Bildung von malignen Lymphomen (vorwiegend Non-Hodgkin-Lymphome und Retikulumzellsarkom) verursachen kann.

Bei Psoriasis-Patienten, die nach einer konventionellen Therapie mit Sandimmun Neoral behandelt wurden, ist über die

Entstehung bösartiger Tumoren, insbesondere der Haut, berichtet worden.

Bei Kombination mit den Kortikosteroiden Methylprednisolon, Prednison und Prednisolon wurde außer einer

gegenseitigen Beeinflussung des Metabolismus (s. nachfolgende Absätze) eine erhöhte Neigung zu zerebralen

Krampfanfällen festgestellt. Dies gilt insbesondere für hohe Kortikosteroid-Dosen.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Sandimmun Neoral und anderen Verbindungen mit bekannter nephrotoxischer

Wirkung (z.B. Aminoglykoside wie Gentamycin und Tobramycin, Amphotericin B, Ciprofloxacin, Melphalan,

Trimethoprim und Sulfamethoxazol, Vancomycin, nichtsteroidalen Antiphlogistika wie Diclofenac, Naproxen und

Sulindac) ist Vorsicht geboten. Die Nierenfunktion (insbesondere der Serum-Kreatinin-Spiegel) sollte häufig überwacht

werden. Wenn eine signifikante Einschränkung der Nierenfunktion beobachtet wird, sollte die Dosis des

Begleitmedikamentes verringert oder eine alternative Behandlung erwogen werden.

In Einzelfällen wurde bei organtransplantierten Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von fibrathaltigen Arzneimitteln

(z.B. Bezafibrat, Fenofibrat) über eine erhebliche, wenn auch reversible Einschränkung der Nierenfunktion (mit

entsprechendem Anstieg des Serum-Kreatinins) berichtet. Daher ist bei diesen Patienten die Nierenfunktion sorgfältig zu

überwachen. Bei einer signifikanten Einschränkung der Nierenfunktion ist das Begleitmedikament ggf. abzusetzen.

Gleichzeitige Anwendung von Diclofenac und Sandimmun Neoral führt zu einer signifikanten Erhöhung der

Bioverfügbarkeit von Diclofenac, mit der möglichen Folge einer reversiblen Niereninsuffizienz. Dieser Anstieg der

Bioverfügbarkeit von Diclofenac beruht höchstwahrscheinlich auf einer Reduzierung seines hohen First-pass-Effektes. Die

Diclofenac-Dosis sollte entsprechend reduziert werden.

Orlistat hemmt die Fettresorption aus der Nahrung und kann daher die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin verändern. Nach

gegenwärtiger Erfahrung sind nur oral einzunehmende, Ciclosporin-haltige Produkte betroffen. Bei einer signifikanten

Änderung der Ciclosporin-Talspiegel oder –Bioverfügbarkeit ist Orlistat gegebenenfalls abzusetzen.

Verschiedene Substanzen erhöhen oder senken die Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin entweder durch kompetitive

Hemmung oder durch Induktion der Leberenzyme, die am Abbau und an der Ausscheidung von Ciclosporin beteiligt sind,

insbesondere Cytochrom P-450.

Zu den Stoffen, die die Vollblutkonzentration von Ciclosporin erhöhen, gehören Ketoconazol und – weniger ausgeprägt –

auch Fluconazol und Itraconazol, einige Makrolid-Antibiotika wie z.B. Erythromycin, Clarithromycin, Josamycin,

Posinomycin und Pristinamycin, Doxycyclin, orale Kontrazeptiva, Propafenon, Methylprednisolon (hohe Dosen),

Metoclopramid, Danazol, Allopurinol, Amiodaron, Cholsäure und –derivate sowie Calciumantagonisten (z.B. Diltiazem,

Nicardipin, Verapamil, Mibefradil). Da Nifedipin Gingivahyperplasie verursachen kann, sollte seine Anwendung bei

Patienten unterbleiben, die unter Sandimmun Neoral Zahnfleischwucherungen entwickeln.

Zu den Stoffen, die die Vollblutkonzentration von Ciclosporin senken, gehören Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin,

Metamizol, Rifampicin, Nafcillin, Octreotid, Probucol, Ticlopidin, Troglitazon und intravenös (nicht jedoch oral)

verabreichtes Sulfadimidin und Trimethoprim sowie Johanniskraut-haltige Präparate.

Wenn auf eine kombinierte Therapie mit Stoffen, die die Bioverfügbarkeit von Sandimmun Neoral erhöhen oder

erniedrigen, nicht verzichtet werden kann, ist eine sorgfältige Überwachung des Ciclosporin-Blutspiegels und

entsprechende Anpassung der Sandimmun Neoral-Dosierung angezeigt, besonders zu Beginn und Ende der

Begleitmedikation.

Sandimmun Neoral kann die Clearance von Digoxin, Colchicin, CSE-Hemmern, z.B. Lovastatin, und Prednisolon

vermindern. Dadurch können die Toxizität von Digoxin erhöht und die Nebenwirkungen von Colchicin und CSE-

Hemmern auf die Muskeln (z.B. Muskelschmerzen, Muskelschwäche, Myositis und Rhabdomyolyse) verstärkt werden.

Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Sandimmun Neoral sollte sorgfältig abgewogen werden.

Oktober 2002

Fachinformation

Sandimmun Neoral 10 mg, 25 mg, 50 mg,

100 mg Kapseln

Während der Behandlung mit Sandimmun Neoral sollten kaliumreiche Ernährung sowie die Gabe kaliumhaltiger

Arzneimittel, von ACE-Hemmern, von Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten oder kaliumsparender Diuretika vermieden

werden.

Wegen des disulfiramähnlichen Effektes (z.B. Antabus), der nach Verabreichung von N-Methyl-thiotetrazol-Ce-

phalosporinen beobachtet wurde, ist bei gleichzeitiger Gabe von Sandimmun Neoral (alkoholhaltiges Arzneimittel)

Vorsicht geboten.

Durch Sandimmun Neoral kann die Wirksamkeit von Impfungen beeinträchtigt werden; Lebendimpfstoffe sollten nicht

gegeben werden.

Grapefruitsaft kann durch Wechselwirkung mit dem Cytochrom P-450-System die Blutspiegel von Ciclosporin erhöhen.

Das Ausmaß der Blutspiegelveränderungen ist jedoch interindividuell sehr variabel und nicht vorhersehbar. Daher ist

Grapefruitsaft in Zusammenhang mit der Einnahme von Sandimmun Neoral zu vermeiden.

8. Warnhinweise

Sandimmun Neoral 10 mg, 25 mg, 50 mg und 100 mg Kapseln enthalten jeweils 12,7 Vol.-% Alkohol. Bei Beachtung der

Dosierungsanleitung werden bei jeder Einnahme bis zu 0,6 g Alkohol (60 Kapseln á 10 mg, 24 Kapseln á 25 mg, 12

Kapseln á 50 mg oder 6 Kapseln á 100 mg) zugeführt. Ein gesundheitliches Risiko besteht u.a. bei Leberkranken,

Alkoholkranken, Epileptikern, Hirngeschädigten, Schwangeren und Kindern. Die Wirkung anderer Arzneimittel kann

beeinträchtigt oder verstärkt werden.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher keine bekannt.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Die Einstellung von Patienten auf Sandimmun Neoral sollte nur von Ärzten, die mit der immunsuppressiven Therapie bzw.

der Behandlung von Transplantations-Patienten vertraut sind, vorgenommen werden. Zur Durchführung einer Therapie mit

Sandimmun Neoral muss die erforderliche Überwachung der Patienten einschließlich der vollständigen körperlichen

Untersuchung, der Blutdruckmessung und der Laborwerte (siehe Abschnitt 6. “Nebenwirkungen”) gewährleistet sein. Der

für die Nachsorge des Patienten verantwortliche Arzt sollte umfassend informiert sein.

Sandimmun Neoral 10 mg Kapseln können zweckmäßig sein für die exakte Dosierung bei Kindern (Nur für die

Indikationen 1 – 3 und 5) und niedriggewichtigen Erwachseen. Sandimmun Neoral 10 mg Kapseln dienen zur

Feineinstellung der Dosierung in Verbindung mit Kapseln höherer Wirkstärke (Sandimmun Neoral 25 mg, 50mg, 100 mg

Kapseln), falls dies aufgrund des Körpergewichtes des Patienten erforderlich ist. Es sollte darauf geachtet werden, dass die

berechnete Dosis mit so wenigen Kapseln wie möglich verabreicht wird.

Ergänzende Hinweise für Patienten, die von Sandimmun auf Sandimmun Neoral umgestellt werden:

Transplantations-Indikationen

Bei Transplantations-Patienten erfolgt die Umstellung grundsätzlich im Dosisverhältnis 1:1, woraus in der Regel

vergleichbare Minimalblutspiegel resultieren. In einigen Fällen kann es jedoch zu einem klinisch relevanten Anstieg der

Bioverfügbarkeit von Ciclosporin kommen. Aus diesem Grund müssen die Minimalblutspiegel grundsätzlich innerhalb

von 4-7 Tagen nach der Umstellung kontrolliert werden; ggf. ist die Dosierung entsprechend anzupassen. Zusätzlich

sollten – zumindest während der ersten beiden Monate nach Umstellung – klinische Sicherheitsparameter wie Serum-

Kreatinin und Blutdruck überwacht werden.

Andere Anwendungsgebiete als Transplantationen

In den Anwendungsgebieten “schwere endogene Uveitis” und “nephrotisches Syndrom” erfolgt die Umstellung unter

Blutspiegelkontrolle ebenfalls im Verhältnis 1:1, woraus in der Regel vergleichbare Minimalblutspiegel resultieren. In

einigen Fällen kann es jedoch zu einem klinisch relevanten Anstieg der Bioverfügbarkeit von Ciclosporin kommen. Die in

diesen Indikationen vorgeschriebenen Blutspiegelkontrollen (siehe Dosierungsrichtlinien) müssen innerhalb von 4-7 Tagen

nach Umstellung durchgeführt werden; ggf. ist die Dosierung entsprechend anzupassen. Auf eine etwaige Zunahme

unerwünschter Wirkungen ist sorgfältig zu achten. Zusätzlich sollten ebenfalls zumindest während der ersten beiden

Monate nach Umstellung klinische Sicherheitsparameter wie Serum-Kreatinin und Blutdruck überwacht werden.

Oktober 2002

Fachinformation

Sandimmun Neoral 10 mg, 25 mg, 50 mg,

100 mg Kapseln

Im Anwendungsgebiet “schwere rheumatoide Arthritis“ wird ebenfalls eine Umstellung im Dosisverhältnis 1:1 empfohlen,

um eine mögliche Verschlechterung des Krankheitsbildes nach der Umstellung auszuschließen. Aufgrund der im

Durchschnitt erhöhten Bioverfügbarkeit von Ciclosporin aus Sandimmun Neoral kann es in den ersten Wochen nach

Umstellung zu einem vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen kommen. Hierauf ist sorgfältig zu achten und ggf.

die Dosierung entsprechend anzupassen.

2, 4 und 8 Wochen nach der Umstellung sind Blutdruck- und Kreatinin-Spiegel-Kontrollen durchzuführen. Alle weiteren

Maßnahmen entsprechen den in der Dosierungsanleitung beschriebenen Empfehlungen.

In den Anwendungsgebieten “schwerste Formen der Psoriasis“ und „schwere therapieresistente Formen der atopischen

Dermatitis” sollte bei der Umstellung ebenso wie bei einer Neueinstellung verfahren werden, wie sie in den folgenden

Abschnitten beschrieben ist.

Zunächst wird eine Tagesdosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen, verabreicht und der Patient

dann in der unten beschriebenen Weise auf die niedrigste wirksame Dosis eingestellt.

Aufgrund der im Durchschnitt erhöhten Bioverfügbarkeit von Ciclosporin aus Sandimmun Neoral kann es in den ersten

Wochen nach der Umstellung zu einem vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen kommen. Hierauf ist sorgfältig zu

achten und ggf. die Dosierung entsprechend anzupassen.

In den beiden letztgenannten Anwendungsgebieten sind 2, 4 und 8 Wochen nach der Umstellung Blutdruck- und Kreatinin-

Spiegel-Kontrollen durchzuführen. Alle weiteren Maßnahmen entsprechen den in der Dosierungsanleitung beschriebenen

Empfehlungen.

Es gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

Die Tagesdosis sollte immer auf 2 Einzelgaben verteilt werden.

a) Organtransplantationen

Die Initialdosis von 10-14 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht wird in 2 Einzeldosen innerhalb von 12 Stunden vor der

Transplantation gegeben. Die Initialdosis sollte für 1-2 Wochen postoperativ beibehalten werden. Danach wird unter

Blutspiegelkontrolle

(vgl. Abschnitt 6.

“Nebenwirkungen”) die

Dosierung

schrittweise vermindert, bis

eine

Erhaltungsdosis von 2-6 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich erreicht ist. Der Minimalblutspiegel vor der

nächsten Anwendung (“trough blood level”) liegt zwischen 100 und 400 ng Ciclosporin/ml (gemessen mit spezifischem

monoklonalen Antikörper).

Bei Nierentransplantations-Patienten hat sich gezeigt, dass Dosen am unteren Ende des genannten Bereichs, d.h. unter 3-4

mg/kg Körpergewicht pro Tag, und entsprechend niedrige Blutspiegel unter 100 ng/ml, zu einem erhöhten Risiko von

Abstoßungsreaktionen führen.

Einige Patienten kommen schon einen Monat nach der Transplantation mit weniger als 5 mg Ciclosporin pro kg

Körpergewicht täglich aus, wenn gleichzeitig Kortikosteroide gegeben werden.

Die Tagesdosis wird auf 2 Einzeldosen verteilt.

b) Knochenmark-Transplantationen

Zur Einleitung der Behandlung wird die erste Dosis von 12,5-15 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht, auf 2 Einzeldosen

verteilt, am Tage vor der Transplantation verabreicht. Die gleiche Tagesdosis wird postoperativ etwa 5 Tage lang gegeben.

Danach wird die Behandlung mit 12,5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich mindestens 3-6 Monate lang,

vorzugsweise 6 Monate lang, fortgesetzt, bevor die Dosis schrittweise reduziert und schließlich Sandimmun Neoral

abgesetzt werden kann. Dieser Vorgang kann bis zu einem Jahr dauern.

Eine nach dem Absetzen von Sandimmun Neoral etwa auftretende Graft-versus-Host-Krankheit (GVHK) kann erneut mit

Sandimmun Neoral behandelt werden, eine milde chronische GVHK mit niedrigen Dosen.

Die Tagesdosis wird auf 2 Einzelgaben verteilt.

- Behandlung einer bestehenden Graft-versus-Host-Krankheit

Falls die Behandlung von Anfang an mit Sandimmun Neoral durchgeführt wird, beträgt die Tagesdosis 12,5-15 mg

Ciclosporin pro kg Körpergewicht. Die Anfangsdosierung sollte 50 Tage lang fortgeführt und dann in wöchentlichen

Abständen um je 5 % reduziert werden, bis eine Tagesdosis von 2 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht erreicht ist. Dann

kann das Arzneimittel abgesetzt werden.

Oktober 2002

Fachinformation

Sandimmun Neoral 10 mg, 25 mg, 50 mg,

100 mg Kapseln

Zu a) und b)

Wird bei vorübergehenden gastrointestinalen Beschwerden, in deren Verlauf die Resorption von oral appliziertem

Ciclosporin beeinträchtigt ist, ersatzweise auf die intravenöse Infusion von Sandimmun Infusionslösungskonzentrat

zurückgegriffen, ist ein Drittel der zuvor eingenommenen oralen Ciclosporin-Tagesdosis in einmaliger Gabe intravenös zu

verabreichen.

Bei Kleinkindern liegen bisher wenig Erfahrungen mit Sandimmun Neoral vor. Kinder ab einem Jahr haben Ciclosporin in

der üblichen Dosierung erhalten, ohne dass besondere Probleme aufgetreten wären. In verschiedenen Studien haben

Kinder höhere Dosen pro kg Körpergewicht benötigt und vertragen als Erwachsene. Aufgrund der höheren Ciclosporin-

Clearance bei Kindern werden unter Umständen höhere Sandimmun Neoral-Dosen benötigt, um vergleichbare Blutspiegel

wie bei Erwachsenen zu erzielen. Einige Krankheitsbilder (z.B. Lebertransplantation mit Roux-Y-Schlinge, zystische

Fibrose, Short-bowel-Syndrom) gehen zusätzlich mit einer Malabsorption von Sandimmun einher. Die Umstellung von

Sandimmun auf Sandimmun Neoral kann bei diesen Patienten zu einer deutlichen Verbesserung der Ciclosporin-

Resorption führen. Die Hinweise zur Umstellung (s.o.) müssen in diesen Fällen besonders sorgfältig beachtet werden.

c) Schwere endogene Uveitis

Nur Ärzte mit Erfahrung in immunsuppressiver Therapie sollten Sandimmun Neoral unter augenärztlicher Kontrolle und

unter ständiger Kontrolle des Ciclosporin-Blutspiegels einsetzen. Da Sandimmun Neoral die Nierenfunktion

beeinträchtigen kann, sollten nur Patienten mit intakter Nierenfunktion damit behandelt werden. Die Nierenfunktion ist

häufig zu kontrollieren. Der Serum-Kreatinin-Spiegel sollte nach wiederholter Messung nicht mehr als 30 % über den

Ausgangswert ansteigen, auch wenn er sich noch im Normbereich befindet. Anderenfalls muss die Dosis von Sandimmun

Neoral um 25-50 % gesenkt werden. Wenn der Serum-Kreatinin-Spiegel um mehr als 50 % ansteigt, muss die Dosis um

mindestens 50 % reduziert werden.

Bis ausreichende Erfahrungen vorliegen, werden zu Beginn 5-10 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht verteilt auf 2

Einzeldosen täglich eingenommen, bis eine Rückbildung der manifesten Uveitis und Besserung der Sehkraft eintritt.

Zur Einleitung einer raschen Remission oder im akuten Stadium kann zusätzlich eine systemische Kortikosteroid-

Behandlung mit 0,2-0,6 mg Prednison pro kg Körpergewicht täglich oder gleichwirksame Dosen anderer Kortikosteroide

erwogen werden, wenn Sandimmun Neoral allein nicht ausreicht.

Zur Weiterbehandlung sollte die Dosis langsam auf die niedrigste noch wirksame Dosis gesenkt werden.

Die erwünschten Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin liegen zwischen 100 und 150 ng/ml (gemessen mit spezifischem

monoklonalen Antikörper).

Bei Kleinkindern liegen keine und bei Kindern über 5 Jahren nur vereinzelte Erfahrungen vor.

d) Schwerste Formen der Psoriasis

Da Sandimmun Neoral die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, ist vor Behandlungsbeginn mit mindestens 2 Messungen

der Ausgangswert des Serum-Kreatinin-Spiegels zu bestimmen. Anschließend sind die Serum-Kreatinin-Spiegel in den

ersten 3 Behandlungsmonaten in zweiwöchentlichen Intervallen zu kontrollieren. Bei stabilen Serum-Kreatinin-Spiegeln

und einer Dosierung von 2,5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich sind die Werte danach in zweimonatlichen

Abständen, bei höheren Dosen in monatlichen Abständen zu kontrollieren. Die Dosis muss um 25-50 % gesenkt werden,

wenn der Serum-Kreatinin-Spiegel mehr als 30 % über den Ausgangswert ansteigt, auch wenn er sich noch im

Normbereich befindet. Wenn der Serum-Kreatinin-Spiegel um mehr als 50 % ansteigt, muss die Dosis um mindestens 50

% reduziert werden.

Wenn die Dosissenkung innerhalb eines Monats keine Wirkung zeigt, ist die Behandlung mit Sandimmun Neoral zu

beenden.

Vor Behandlungsbeginn und in den ersten 3 Behandlungsmonaten sind die Harnsäure-Spiegel zu kontrollieren.

Leberenzym- und Bilirubin-Werte dürfen nur maximal doppelt so hoch wie die Norm sein.

Zur Einleitung einer raschen Rückbildung werden 2,5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich, aufgeteilt auf 2

Einzeldosen, verabreicht. Tritt nach 1 Monat keine Besserung des Hautbefundes ein, kann die Tagesdosis in Schritten zu 1

mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht bis auf maximal 5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich angehoben werden.

Zur Weiterbehandlung sollte der Patient auf die niedrigste noch wirksame Dosis eingestellt werden.

Die Dosierung von Sandimmun Neoral darf 5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich nicht überschreiten. Bei

Patienten, bei denen nach 6 Wochen mit 5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich keine ausreichende Besserung des

Oktober 2002

Fachinformation

Sandimmun Neoral 10 mg, 25 mg, 50 mg,

100 mg Kapseln

Krankheitsbildes erzielt werden kann oder bei denen die wirksame Dosis nicht mit den oben genannten Hinweisen

vereinbar ist, ist die Behandlung zu beenden.

Anfangsdosen von 5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich verteilt auf 2 Einzeldosen sind bei Patienten

gerechtfertigt, deren Zustand eine besonders rasche Besserung erfordert.

e) Nephrotisches Syndrom

Die Dosis ist unter Berücksichtigung der Wirksamkeit (Proteinurie) und der Therapiesicherheit (hauptsächlich Serum-

Kreatinin-Spiegel) individuell einzustellen. Sie sollte aber 5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich bei

Erwachsenen und 6 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich bei Kindern nicht überschreiten.

Zur Einleitung einer raschen Rückbildung des nephrotischen Syndroms werden 5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht

täglich für Erwachsene und 6 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich für Kinder, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen,

verabreicht, sofern die Nierenfunktion normal ist. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in noch zulässigem

Ausmaß (Achtung: Serum-Kreatinin-Spiegel über 200 µmol/l bei Erwachsenen und 140 µmol/l bei Kindern sind

Kontraindikationen) sollte die anfängliche Dosis 2,5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich nicht überschreiten. Die

Patienten müssen sehr sorgfältig überwacht werden.

Zur Weiterbehandlung sollte die Dosis langsam auf die niedrigste noch wirksame Dosis gesenkt werden.

Die erwünschten Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin liegen zwischen 60 und 160 ng/ml (gemessen mit spezifischem

monoklonalen Antikörper). Die Einhaltung dieses Bereiches sollte anfangs möglichst täglich, später alle 2 Wochen,

kontrolliert werden.

Da Sandimmun Neoral die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, sind in den ersten 3 Behandlungsmonaten die Serum-

Kreatinin-Spiegel regelmäßig zu kontrollieren (bei normaler Nierenfunktion alle 2 Wochen, bei eingeschränkter

Nierenfunktion einmal wöchentlich).

Bei stabilen Kreatinin-Spiegeln sind die Werte danach in zweimonatigen Abständen zu überprüfen. Die Dosis muss um 25-

50 % gesenkt werden, wenn der Serum-Kreatinin-Spiegel mehr als 30 % über den Ausgangswert ansteigt, auch wenn er

sich noch im Normbereich befindet. Wenn der Serum-Kreatinin-Spiegel um mehr als 50 % ansteigt, muss die Dosis um

mindestens 50 % reduziert werden. Wenn die Dosissenkung innerhalb eines Monats keine Wirkung zeigt, ist die

Behandlung mit Sandimmun Neoral zu beenden.

Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist die anfängliche Sandimmun Neoral-Dosis um 25-50 % zu senken.

Die Kombination von Sandimmun Neoral mit niederen Dosen oraler Kortikosteroide ist empfehlenswert, wenn die

Wirkung von Sandimmun Neoral allein nicht ausreicht, insbesondere bei Patienten mit einem steroidresistenten

nephrotischen Syndrom.

f) Schwere rheumatoide Arthritis

Da Sandimmun Neoral die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, ist vor Behandlungsbeginn mit mindestens 2 Messungen

der Ausgangswert des Serum-Kreatinin-Spiegels zu bestimmen. Anschließend sind die Serum-Kreatinin-Spiegel für einen

Monat wöchentlich, danach in zweiwöchentlichen Intervallen für 3 Monate zu kontrollieren. Bei stabilen Serum-Kreatinin-

Spiegeln sind die Werte danach in monatlichen Abständen zu kontrollieren. Häufigere Kontrollen sind erforderlich, wenn

die Sandimmun Neoral-Dosis erhöht wird oder gleichzeitig mit einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum behandelt wird

oder wenn dessen Dosis erhöht wird. Die Dosis muss um 25-50 % gesenkt werden, wenn der Serum-Kreatinin-Spiegel

mehr als 30 % über den Ausgangswert ansteigt, auch wenn er sich noch im Normbereich befindet. Wenn der Serum-

Kreatinin-Spiegel um mehr als 50 % ansteigt, muss die Dosis um mindestens 50 % reduziert werden. Wenn die

Dosissenkung innerhalb eines Monats keine Wirkung zeigt, ist die Behandlung mit Sandimmun Neoral zu beenden.

Bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis sollten zur Sicherheit des Patienten weitere Kontrollen in mindestens

folgendem Zeitrahmen durchgeführt werden:

- Hämatologisches Profil (rotes Blutbild, Leukozyten- und Thrombozytenzahl): Primär und anschließend alle 4 Wochen

- Leberwerte: Primär und anschließend alle 4 Wochen

- Urinstatus: Primär und anschließend alle 4 Wochen

- Blutdruckmessung: Primär und anschließend alle 2 Wochen für 3 Monate, danach alle 4 Wochen

- Kalium, Lipide: Primär und anschließend alle 4 Wochen

Oktober 2002

Fachinformation

Sandimmun Neoral 10 mg, 25 mg, 50 mg,

100 mg Kapseln

Für die ersten 6 Behandlungswochen beträgt die empfohlene Dosis 2,5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht pro Tag,

aufgeteilt auf 2 Einzelgaben. Es ist zu beachten, dass eine genaue Einstellung dieser Anfangsdosierung bei Patienten mit

weniger als 80 kg Körpergewicht mit Sandimmun Neoral 100 mg Kapseln nicht möglich ist. Für diese Patienten sind

Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln oder Sandimmun Neoral 50 mg Kapseln zu verwenden. Sollte es aus Gründen der

Verträglichkeit erforderlich sein, kann die Dosis auch auf unter 2,5 mg pro kg Körpergewicht pro Tag gesenkt werden.

Anschließend kann die Tagesdosis entsprechend der Verträglichkeit schrittweise angehoben werden, wenn keine

befriedigende Wirkung eingetreten ist. Die Tagesdosis sollte aber 4 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht pro Tag in der

Regel nicht überschreiten. In begründeten Einzelfällen kann die Dosis bis 5 mg pro kg Körpergewicht pro Tag gesteigert

werden. Wenn die Dosis bereits früher gesteigert wird, kann die Wirkung von Sandimmun Neoral noch nicht voll

abgeschätzt werden und es besteht die Gefahr einer Überdosierung.

Zur Erhaltungstherapie sollte die Dosierung individuell auf die niedrigste wirksame Dosis eingestellt werden.

Sandimmun

Neoral

kann

Kombination

niedrig

dosierten

Kortikosteroiden

und/oder

nichtsteroidalen

Entzündungshemmern verabreicht werden (s. hierzu auch Hinweise im Abschnitt 7. “Wechselwirkungen“).

g) Schwere therapieresistente Formen einer länger bestehenden atopischen Dermatitis

Da Sandimmun Neoral die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, ist vor Behandlungsbeginn mit mindestens 2 Messungen

der Ausgangswert des Serum-Kreatinin-Spiegels zu bestimmen. Anschließend sind die Serum-Kreatinin-Spiegel in

zweiwöchigen Abständen zu kontrollieren. Die Dosis muss um 25-50 % gesenkt werden, wenn der Serum-Kreatinin-

Spiegel mehr als 30 % über den Ausgangswert ansteigt, auch wenn er sich noch im Normbereich befindet. Wenn der

Serum-Kreatinin-Spiegel um mehr als 50 % ansteigt, muss die Dosis um mindestens 50 % reduziert werden.

Wenn die Dosissenkung innerhalb eines Monats keine Wirkung zeigt, ist die Behandlung mit Sandimmun Neoral zu

beenden.

Vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung sind die Harnsäure-Spiegel zu kontrollieren.

Leberenzym- und Bilirubin-Werte dürfen nur maximal doppelt so hoch wie die Norm sein.

Zur Einleitung einer raschen Rückbildung werden 2,5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich, aufgeteilt auf 2

Einzeldosen, verabreicht. Tritt nach 2 Wochen keine zufrieden stellende Besserung ein, kann die Tagesdosis bis auf

maximal 5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht angehoben werden.

Bei Patienten, die Einzelfälle mit außerordentlich schweren Krankheitszuständen darstellen, kann eine Anfangsdosis von 5

mg/kg Körpergewicht/Tag angebracht sein, um die Erkrankung schneller unter Kontrolle zu bringen. Wenn eine zufrieden

stellende Besserung eingetreten ist, sollte die Dosis schrittweise reduziert und, wenn möglich, Sandimmun Neoral

abgesetzt werden.

Bei Patienten, bei denen nach sechswöchiger Behandlung mit Ciclosporin keine ausreichende Besserung des

Krankheitsbildes erzielt werden kann oder bei denen die wirksame Dosis nicht mit den oben genannten Hinweisen

vereinbar ist, ist die Behandlung zu beenden.

11. Art und Dauer der Anwendung

Die Kapseln sind mit Flüssigkeit unzerkaut zu schlucken.

Sie sollen der Durchdrückpackung erst unmittelbar vor dem Einnehmen entnommen werden.

Transplantations-Indikationen:

Eine bestimmte Begrenzung der Anwendungsdauer ist nicht vorgesehen.

Schwere endogene Uveitis:

Die Behandlungsdauer liegt zwischen 3 und 16 Monaten.

Schwerste Formen der Psoriasis:

Die Anwendungsdauer von Sandimmun Neoral beträgt üblicherweise 12 Wochen.

Ausreichende Erfahrungen aus kontrollierten klinischen Studien mit Sandimmun Neoral liegen über einen Zeitraum von

bis zu 24 Wochen vor. Über eine noch längere Anwendung liegen bisher noch keine ausreichenden Erfahrungen vor. Eine

Oktober 2002

Fachinformation

Sandimmun Neoral 10 mg, 25 mg, 50 mg,

100 mg Kapseln

Beendigung der Therapie empfiehlt sich, wenn sich ein Bluthochdruck, der während der Therapie mit Sandimmun Neoral

entstanden ist, nicht angemessen behandeln lässt.

Nephrotisches Syndrom:

Wenn nach dreimonatiger Behandlung eine Wirkung auf die Symptomatik des nephrotischen Syndroms ausbleibt, ist die

Therapie mit Sandimmun Neoral zu beenden.

Schwere rheumatoide Arthritis

Erfahrungen aus klinischen Studien mit Sandimmun Neoral liegen über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten vor. Über

eine noch längere Anwendung von Sandimmun Neoral liegen bisher noch keine ausreichenden Erfahrungen vor. Tritt nach

3 Behandlungsmonaten noch keine erkennbare Wirkung ein, ist Sandimmun Neoral abzusetzen.

Schwere therapieresistente Formen einer länger bestehenden atopischen Dermatits

Im Allgemeinen reicht eine Behandlungsdauer von 6-8 Wochen für eine Remission aus. Erste klinische Erfahrungen an

relativ

wenigen

ausgewählten

Patienten,

Ciclosporin

ansprachen

keine

schwerwiegenden

Verträglichkeitsprobleme aufwiesen, zeigen, dass unter exakter Einhaltung der o.g. Richtlinien der Therapieüberwachung

(Serum-Kreatinin-Spiegel, Bluthochdruck u.a.) und bei Gabe einer durchschnittlichen Ciclosporin-Dosis von 2,2 mg/kg

Körpergewicht/Tag die Therapie mit Sandimmun Neoral bei einer längeren Anwendung bis zu einem Jahr wirksam und

hinreichend verträglich sein kann.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Symptome der Intoxikation

Mit Überdosierungen liegen wenig Erfahrungen vor. Nach oral eingenommenen Dosen von bis zu 10 g (ca. 150 mg/kg

Körpergewicht) wurden Erbrechen, Somnolenz, Kopfschmerzen, Tachykardie und, bei einigen Patienten, eine

mittelschwere, reversible Niereninsuffizienz beobachtet. Es wurde jedoch über schwere Vergiftungssymptome nach

versehentlicher parenteraler Überdosierung bei Frühgeborenen berichtet.

Therapie von Intoxikationen

Im Falle einer Überdosierung sind eine symptomatische Behandlung und allgemein unterstützende Maßnahmen angezeigt.

Innerhalb der ersten Stunden nach Einnahme kann forciertes Erbrechen sowie eine Magenspülung von Nutzen sein. Es ist

zu erwarten, dass etwaige Anzeichen von Nephrotoxizität nach Absetzen des Arzneimittels abklingen. Ciclosporin ist nicht

in nennenswertem Ausmaß dialysierbar oder durch Aktivkohle-Haemoperfusion zu eliminieren.

13.

Pharmakologische

und

toxikologische

Eigenschaften,

Pharmakokinetik

und

Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Ciclosporin (Cyclosporin A) ist ein zyklisches Polypeptid aus 11 Aminosäuren. Es ist ein hochwirksames

Immunsuppressivum, unter dessen Anwendung allogene Nieren-, Pankreas- Leber-, Herz-, Herz-Lungen- und Lungen-

Transplantationen sowie Knochenmark-Transplantationen erfolgreich durchgeführt worden sind. Darüber hinaus bewährte

sich Ciclosporin auch bei der Behandlung verschiedener Autoimmunerkrankungen, wie z.B. der schweren endogenen

Uveitis, der schwersten Psoriasis, des nephrotischen Syndroms, der schweren rheumatoiden Arthritis und der schweren

therapieresistenten Formen der atopischen Dermatitis.

Aufgrund verschiedener Untersuchungen wurde nachgewiesen, dass Ciclosporin die Entwicklung der folgenden

zellvermittelten Reaktionen hemmt: Transplantat-Immunität, verzögerte kutane Hypersensibilität, experimentelle

allergische Enzephalomyelitis, Arthritis durch Freund`sches Adjuvans, Graft-versus-Host-Krankheit und T-zellabhängige

Antikörperbildung. Ciclosporin blockiert die ruhenden Lymphozyten in der G

- oder G

-Phase des Zellzyklus. Es hemmt

auch die Produktion und Freisetzung von Lymphokinen einschließlich Interleukin 2 oder T-Zell-Wachstumsfaktor. Alle

verfügbaren Erkenntnisse weisen darauf hin, dass Ciclosporin spezifisch und reversibel auf die Lymphozyten wirkt.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

Bei intravenöser Injektion beträgt die LD

107 mg/kg KG (Maus), 25 mg/kg KG (Ratte) bzw. > 10 mg/kg KG

(Kaninchen), bei oraler Verabreichung 2329 mg/kg KG (Maus), 1480 mg/kg KG (Ratte) bzw. > 1000 mg/kg KG

Oktober 2002

Fachinformation

Sandimmun Neoral 10 mg, 25 mg, 50 mg,

100 mg Kapseln

(Kaninchen). Auch die chronische Toxizität erwies sich als gering: Bei Hunden und Rhesusaffen blieben orale Dosen bis

200 mg/kg KG/Tag ohne erkennbare toxische Wirkung; in 78 bzw. 104 Wochen dauernden Untersuchungen an Mäusen

bzw. Ratten wurde bei den höchsten geprüften Dosen 16 bzw. 8 mg/kg KG/Tag eine erhöhte Mortalität als Folge toxischer

Effekte auf Leber und Nieren beobachtet. Ciclosporin hat kein mutagenes oder kanzerogenes Potential und zeigt keine

teratogenen Wirkungen. Es wirkt jedoch in Dosen, die für die Muttertiere toxisch sind (100 und 300 mg/kg KG/Tag bei

Kaninchen, 30 und 100 mg/kg KG/Tag bei Ratten), embryotoxisch. Die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten wurde

durch Dosen bis 5 mg/kg KG/Tag nicht beeinträchtigt.

13.3 Pharmakokinetik

Die Zeit bis zum Erreichen maximaler Blutspiegel (t

) von Ciclosporin beträgt 1,2+0,3 Stunden.

Ciclosporin ist größtenteils außerhalb des Blutvolumens verteilt, mit einem scheinbaren Verteilungsvolumen von

durchschnittlich 3,5 l/kg. Innerhalb des Blutes ist die Verteilung von der Wirkstoffkonzentration abhängig: 33-47 % finden

sich im Plasma, 4-9 % in den Lymphozyten, 5-12 % in den Granulozyten und 41-58 % in den Erythrozyten. Bei hohen

Konzentrationen wird die Aufnahme durch Leukozyten und Erythrozyten gesättigt. Im Plasma ist Ciclosporin zu etwa 90

% an Proteine, überwiegend Lipoproteine, gebunden.

Die Substanz wird weitgehend metabolisiert; etwa 15 Metaboliten wurden nachgewiesen. Die Metabolisierung erfolgt

hauptsächlich über das Cytochrom P-450-abhängige Monooxygenase-System in der Leber. Hauptabbauwege sind die

Mono- und Dihydroxylierung und die N-Demethylierung an verschiedenen Stellen des Moleküls. Es wurde festgestellt,

dass Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das Cytochrom P-450-abhängige Enzymsystem hemmen oder

stimulieren, die Ciclosporin-Spiegel erhöhen oder herabsetzen (vgl. Abschnitt 7. “Wechselwirkungen“). Alle bisher

identifizierten Metaboliten enthalten die intakte Peptidstruktur der Muttersubstanz; einige besitzen eine schwache

immunsuppressive Aktivität (bis maximal ein Zehntel der Muttersubstanz).

Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Galle und nur zu 6 % der oralen Dosis über den Urin; nur 0,1 % der

unveränderten Substanz werden mit dem Urin ausgeschieden.

Über die terminale Eliminationshalbwertszeit von Ciclosporin liegen je nach verwendeter Bestimmungsmethode und

Zielgruppe schwankende Angaben vor. Sie liegt zwischen 6,3 Stunden bei gesunden Probanden und 20,4 Stunden bei

Patienten mit schweren Lebererkrankungen.

Das Verteilungsvolumen von Ciclosporin bei Kindern nach Transplantation entspricht etwa dem bei Erwachsenen. Die

Ciclosporin-Clearance ist bei Kindern jedoch ungefähr doppelt so hoch wie bei Erwachsenen.

Im Vergleich zu Sandimmun zeigt Sandimmun Neoral eine verbesserte Linearität zwischen verabreichter Dosis und

erzielten Blutspiegeln, ein gleichmäßigeres Resorptionsprofil und geringere Abhängigkeit von Nahrungsaufnahme und

biologischem Tagesrhythmus. Daraus resultiert eine geringere intraindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von

Ciclosporin sowie eine deutlich bessere Korrelation zwischen gemessenem Minimalblutspiegel und totaler Ciclosporin-

Exposition.

Die vorhandenen Daten zeigen, dass nach einer Umstellung von Sandimmun auf Sandimmun Neoral im Dosisverhältnis

1:1 vergleichbare Minimalblutspiegel resultieren. Bei vielen Patienten können jedoch höhere Blutspiegelspitzen (C

) und

eine insgesamt höhere Ciclosporin-Exposition (AUC) auftreten. Bei einem kleinen Anteil der Patienten können diese

Veränderungen deutlicher ausgeprägt und von klinischer Relevanz sein. Im Vergleich zu den oralen Formen von

Sandimmun wird Sandimmun Neoral schneller resorbiert und hat eine im Durchschnitt 29 % höhere Bioverfügbarkeit.

13.4 Bioverfügbarkeit

Die absolute Bioverfügbarkeit von Ciclosporin aus Sandimmun Lösung oder Kapseln zu 10 mg, 25 mg, 50 mg bzw. 100

mg beträgt im steady state 20-50 % (Mittel 34 %).

Die Bioverfügbarkeit von Sandimmun Neoral ist im Durchschnitt 29 % höher als die von Sandimmun.

Sandimmun Neoral, Kapseln zu 10 mg, 25 mg, 50 mg bzw. 100 mg, und Sandimmun Neoral Lösung, sind bioäquivalent.

14. Sonstige Hinweise

Keine

Oktober 2002

Fachinformation

Sandimmun Neoral 10 mg, 25 mg, 50 mg,

100 mg Kapseln

15. Dauer der Haltbarkeit

Entsprechend der in den Lieferländern festgelegten Haltbarkeitsdauer.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Sandimmun Neoral 10 mg Kapseln, Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln, Sandimmun Neoral 50 mg Kapseln und

Sandimmun Neoral 100 mg Kapseln sollen nicht über 25 °C aufbewahrt werden.

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Sandimmun Neoral 10 mg Kapseln

OP: 100 Kapseln

Anstaltspackungen

Sandimmun Neoral 25 mg Kapseln

OP: 50, 100 (1x100, 2x50) Kapseln

Anstaltspackungen

Sandimmun Neoral 50 mg Kapseln

OP: 50, 100 (1x100, 2x50) Kapseln

Anstaltspackungen

Sandimmun Neoral 100 mg Kapseln

OP: 50, 100 (1x100, 2x50) Kapseln

Anstaltspackungen

18. Stand der Information

Juni 2001

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH

Am Gänslehen 4 - 6

83451 Piding

Tel.: 08651/704-0

Oktober 2002

Ähnliche Produkte

Suchen Sie nach Benachrichtigungen zu diesem Produkt

Teilen Sie diese Informationen