Roflumilast AL 500 Mikrogramm Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

09-11-2020

Fachinformation Fachinformation (SPC)

09-11-2020

Wirkstoff:
Roflumilast
Verfügbar ab:
ALIUD PHARMA GmbH (3270510)
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Roflumilast (29110) 0,5 Milligramm
Verabreichungsweg:
zum Einnehmen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
2202679.00.00
Berechtigungsdatum:
2020-06-05

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Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Roflumilast AL 500 Mikrogramm Filmtabletten

Roflumilast

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Roflumilast AL und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Roflumilast AL beachten?

Wie ist Roflumilast AL einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Roflumilast AL aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Roflumilast AL und wofür wird es angewendet?

Roflumilast AL enthält den anti-entzündlichen Wirkstoff Roflumilast, der zur Gruppe der

sogenannten Phosphodiesterase-4-Hemmstoffe zählt. Roflumilast reduziert die Aktivität der

Phosphodiesterase-4, eines Proteins, das natürlicherweise in Körperzellen vorkommt. Eine

Reduktion der Aktivität dieses Proteins führt zu einer verminderten Entzündung der Lungen. Auf

diese Weise wird die Verengung der Atemwege, die bei der

chronisch-obstruktiven

Lungenerkrankung (COPD)

auftritt, verringert. Somit erleichtert Roflumilast AL bestehende

Atemprobleme.

Roflumilast AL wird zur fortlaufenden Behandlung der schweren COPD bei Erwachsenen

angewendet, die in der Vergangenheit häufig sich verschlechternde COPD-Symptome (sogenannte

Exazerbationen) hatten und unter chronischer Bronchitis leiden. COPD ist eine chronische

Erkrankung der Lungen, die sich in einer Verengung (Obstruktion) der Atemwege sowie einer

Schwellung und Reizung der Wände der kleinen Atemwege äußert (Entzündung). Die sich daraus

ergebenden Symptome sind Husten, Keuchen, Engegefühl in der Brust bzw. Schwierigkeiten beim

Atmen. Roflumilast AL wird zusätzlich zu Bronchien-erweiternden Mitteln (Bronchodilatatoren)

angewendet.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Roflumilast AL beachten?

Roflumilast AL darf NICHT eingenommen werden

wenn Sie allergisch gegen Roflumilast oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind,

wenn Sie mittelschwere bis schwere Leberprobleme haben.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Roflumilast AL einnehmen.

Plötzlich auftretende Atembeschwerden

Roflumilast AL ist nicht zur Behandlung von plötzlich auftretenden Atembeschwerden (akuter

Bronchospasmus) vorgesehen. Zur Behandlung dieser plötzlich auftretenden Atemnotanfälle ist es

unerlässlich, dass Ihr Arzt Ihnen ein weiteres Arzneimittel verschreibt, mit dem Sie jederzeit in der

Lage sind, diese Anfälle zu behandeln. Roflumilast AL wird Ihnen in diesen Situationen nicht

helfen.

Körpergewicht

Sie sollten Ihr Körpergewicht regelmäßig überprüfen. Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn Sie

während der Einnahme von Roflumilast AL einen unbeabsichtigten Gewichtsverlust bemerken, der

nicht auf eine Diät oder ein Trainings-Programm zurückzuführen ist.

Andere Erkrankungen

Roflumilast AL sollte nicht eingenommen werden, wenn Sie eine oder mehrere der folgenden

Erkrankungen haben:

schwere immunologische Erkrankungen wie HIV-Infektion, Multiple Sklerose (MS), Lupus

erythematodes (LE) oder progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML),

schwere akute Infektionskrankheiten wie Tuberkulose oder akute Hepatitis,

Krebserkrankungen (ausgenommen Basalzellkarzinomen, eine langsam wachsende Art des

Hautkrebses),

schwere Beeinträchtigungen der Herzfunktion.

Die nötige klinische Erfahrung mit Roflumilast AL fehlt für diese Erkrankungen. Sprechen Sie

zuerst mit Ihrem Arzt, falls bei Ihnen eine der vorstehend genannten Erkrankungen festgestellt

wurde.

Ebenfalls begrenzt sind die Erfahrungen bei Patienten, bei denen früher einmal Tuberkulose, virale

Hepatitis, virale Herpes-Infektionen oder Herpes Zoster festgestellt wurde. Wenden Sie sich an

Ihren Arzt, wenn Sie eine der genannten Erkrankungen haben.

Symptome, die auftreten können

Während der ersten Wochen der Behandlung mit Roflumilast AL können Symptome wie

Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen oder Kopfschmerzen auftreten. Sprechen Sie bitte mit Ihrem

Arzt, wenn diese nicht innerhalb der ersten Wochen der Behandlung abklingen.

Roflumilast AL wird nicht empfohlen bei Patienten, die in der Vorgeschichte Depressionen in

Verbindung mit Selbsttötungsgedanken oder –verhalten zeigten. Während der Einnahme von

Roflumilast AL können weiterhin Schlafstörungen, Angstzustände, Nervosität oder depressive

Verstimmungen auftreten. Weisen Sie Ihren Arzt vor der Einnahme von Roflumilast AL darauf

hin, falls Sie an diesen Symptomen leiden oder Sie andere Arzneimittel nehmen, denn diese

könnten die Wahrscheinlichkeit des Auftretens der oben genannten Nebenwirkungen erhöhen.

Weisen Sie oder der Pflegende Ihren Arzt ebenso umgehend darauf hin, wenn Sie möglicherweise

Stimmungs- oder Verhaltensänderungen oder Selbsttötungsgedanken haben.

Kinder und Jugendliche

Roflumilast AL sollte nicht von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren eingenommen werden.

Einnahme von Roflumilast AL zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere

Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden, insbesondere

Arzneimittel, die Theophyllin enthalten (zur Behandlung von Atemwegserkrankungen),

Arzneimittel zur Behandlung von immunologischen Erkrankungen, z.B. Methotrexat,

Azathioprin, Infliximab, Etanercept oder langfristig einzunehmende orale Kortikosteroide,

Arzneimittel, die Fluvoxamin (Arzneimittel zur Behandlung von Angststörungen und

Depressionen), Enoxacin (Arzneimittel zur Behandlung bakterieller Infektionen) oder

Cimetidin (Arzneimittel zur Behandlung von Magengeschwüren oder Sodbrennen) enthalten.

Die Wirkung von Roflumilast AL kann reduziert sein, wenn es zusammen mit Rifampicin (ein

Antibiotikum) oder mit Phenobarbital, Carbamazepin oder Phenytoin (Arzneimitteln, die

üblicherweise zur Behandlung der Epilepsie verschrieben werden) eingenommen wird. Bitte

sprechen Sie mit Ihrem Arzt.

Roflumilast AL kann zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der COPD angewendet

werden, wie inhalativen oder oralen Kortikosteroiden oder Bronchodilatatoren. Beenden Sie nicht

die Anwendung dieser Arzneimittel oder reduzieren Sie nicht deren Dosis ohne Anordnung Ihres

Arztes.

Schwangerschaft und Stillzeit

Nehmen Sie Roflumilast AL nicht ein, wenn Sie schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu

werden, wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder wenn Sie stillen. Sie sollten während der

Behandlung mit diesem Arzneimittel nicht schwanger werden und daher eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden, da Roflumilast AL das ungeborene Kind schädigen könnte

.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Roflumilast AL hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen.

Roflumilast AL enthält Lactose

Bitte nehmen Sie Roflumilast AL erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt

ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

3. Wie ist Roflumilast AL einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei

Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.

Für die ersten 28 Tage

– die empfohlene Anfangsdosis beträgt einmal täglich 250

Mikrogramm.

Die Anfangsdosis ist eine niedrige Dosis, die Ihrem Körper hilft, sich an das Arzneimittel

zu gewöhnen, bevor Sie mit der Einnahme der vollen Dosis beginnen. Mit dieser niedrigen

Dosis werden Sie nicht die volle Wirkung des Arzneimittels erreichen – daher ist es

wichtig, dass Sie nach 28 Tagen mit der Einnahme der vollen Dosis beginnen, der so

genannten „Erhaltungsdosis“.

Diese Dosierung ist mit Roflumilast AL nicht möglich. Präparate mit anderen Stärken sind

erhältlich.

Nach 28 Tagen

– die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt eine 500-Mikrogramm-Filmtablette

einmal täglich.

Nehmen Sie die Filmtablette mit etwas Wasser ein. Die Einnahme ist unabhängig von den

Mahlzeiten möglich. Nehmen Sie die Filmtablette jeden Tag zur gleichen Zeit ein.

Gegebenenfalls müssen Sie Roflumilast AL über mehrere Wochen einnehmen, bevor sich dessen

positive Wirkung einstellt.

Wenn Sie eine größere Menge von Roflumilast AL eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie mehr Tabletten als verordnet eingenommen haben, können folgende Symptome

auftreten: Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Schwindel, Herzklopfen, Benommenheit,

unangenehmes Schwitzen und niedriger Blutdruck. Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt oder

Apotheker. Wenn möglich, nehmen Sie das Arzneimittel und diese Gebrauchsinformation mit.

Wenn Sie die Einnahme von Roflumilast AL vergessen haben

Wenn Sie die Einnahme der Filmtablette zur gewohnten Zeit vergessen haben, nehmen Sie die

Filmtablette am selben Tag ein, sobald Sie dies bemerken. Wenn Sie die Einnahme von

Roflumilast AL vergessen haben, führen Sie die Behandlung mit der Einnahme der nächsten

Filmtablette am folgenden Tag weiter. Nehmen Sie die Filmtabletten dann zur gewohnten Zeit ein.

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Roflumilast AL beenden

Zur Erhaltung Ihrer Lungenfunktion ist es wichtig, dass Sie die Behandlung mit Roflumilast AL so

lange fortführen, wie es Ihr Arzt Ihnen verschrieben hat, auch wenn Sie keine Beschwerden mehr

haben.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei

jedem auftreten müssen.

Während der ersten Wochen der Behandlung mit Roflumilast AL können Symptome wie

Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen oder Kopfschmerzen auftreten. Sprechen Sie bitte mit Ihrem

Arzt, wenn diese Nebenwirkungen nicht innerhalb der ersten Wochen der Behandlung abklingen.

Manche Nebenwirkungen können schwerwiegend sein. In klinischen Studien und nach der

Markteinführung wurde in seltenen Fällen über Selbsttötungsgedanken und -verhalten

(einschließlich Selbsttötung) berichtet. Bitte informieren Sie Ihren Arzt unverzüglich, wenn Sie

Selbsttötungsgedanken haben. Auch können Schlaflosigkeit (häufig), Ängstlichkeit (gelegentlich),

Nervosität (selten), Panikattacke (selten) oder Depression (selten) auftreten.

Gelegentlich treten allergische Reaktionen auf. Allergische Reaktionen können die Haut betreffen

und in seltenen Fällen zur Schwellung von Augenlidern, Gesicht, Lippen und Zunge, zu

Atemproblemen und/oder einem Blutdruckabfall und beschleunigtem Herzschlag führen. Sollte

eine allergische Reaktion auftreten, nehmen Sie Roflumilast AL nicht mehr ein und informieren Sie

sofort Ihren Arzt oder wenden Sie sich an die Notaufnahme des nächsten Krankenhauses. Nehmen

Sie all Ihre Arzneimittel und diese Gebrauchsinformation mit und geben Sie eine umfassende

Information über Ihre aktuelle Arzneimittelanwendung.

Andere Nebenwirkungen schließen folgende ein:

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen,

Gewichtsverlust, verminderter Appetit,

Kopfschmerzen.

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

Zittern, Schwindel, Benommenheit,

Gefühl von beschleunigtem oder unregelmäßigem Herzschlag (Palpitationen),

Gastritis, Erbrechen,

Rückfluss von Magensäure in die Speiseröhre (saures Aufstoßen), Magenverstimmung,

Ausschlag,

Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfe

Rückenschmerzen,

Schwächegefühl, Müdigkeit, Unwohlsein.

Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):

Vergrößerung der männlichen Brust,

verringerter Geschmackssinn,

Atemwegsinfektionen (ausgenommen Lungenentzündung),

Blut im Stuhl, Verstopfung,

Erhöhung der Leber- oder Muskelenzyme (nachweisbar durch Bluttests),

Quaddeln (Urtikaria).

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Roflumilast AL aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der Blisterpackung nach

„verwendbar bis“ angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht

sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel niemals über das Abwasser (z.B. nicht über die Toilette oder das

Waschbecken). Fragen Sie in Ihrer Apotheke, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es

nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. Weitere Informationen finden

Sie unter

www.bfarm.de/arzneimittelentsorgung

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Roflumilast AL 500 Mikrogramm Filmtabletten enthält

Der Wirkstoff ist Roflumilast.

Jede Filmtablette enthält 500 Mikrogramm Roflumilast

Die sonstigen Bestandteile sind

Kern:

Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Magnesiumstearat (Ph.Eur.).

Überzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 400, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

(E172), Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132), Eisen(III)-oxid (E172).

Wie Roflumilast AL 500 Mikrogramm Filmtabletten aussieht und Inhalt der Packung

Gelbliche, runde Filmtablette mit einem Durchmesser von 9 mm.

Roflumilast AL 500 Mikrogramm Filmtabletten ist in PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen

mit 30 und 90 Filmtabletten erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer

ALIUD PHARMA GmbH

Gottlieb-Daimler-Straße 19

D-89150 Laichingen

info@aliud.de

Hersteller

J. Uriach y Compañia S.A.

Avinguda Cami Reial 51-57

Poligon Industrial Riera De Caldes

08184 Palau-Solita I Plegamans / Barcelona

Spanien

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen

Deutschland

Roflumilast AL 500 Mikrogramm Filmtabletten

Luxemburg

Roflumilast STADA

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im {Monat JJJJ}

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Roflumilast AL 500 Mikrogramm Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 500 Mikrogramm Roflumilast.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 192,6 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Gelbliche, runde Filmtablette mit einem Durchmesser von 9 mm.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Roflumilast AL ist indiziert zur Dauertherapie bei erwachsenen Patienten mit schwerer COPD

(chronisch-obstruktive pulmonale Erkrankung, FEV1 nach Anwendung eines Bronchodilatators

weniger als 50% vom Soll) und chronischer Bronchitis sowie häufigen Exazerbationen in der

Vergangenheit, begleitend zu einer bronchodilatatorischen Therapie.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Anfangsdosis

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt einmal täglich 250 Mikrogramm Roflumilast für 28 Tage.

Diese Anfangsdosis soll Nebenwirkungen und Therapieabbrüche durch den Patienten bei

Therapiebeginn reduzieren, sie ist jedoch eine subtherapeutische Dosis. Daher sollte die 250-

Mikrogramm-Dosis ausschließlich als Anfangsdosis angewendet werden (siehe Abschnitte 5.1 und

5.2).

Diese Dosierung ist mit Roflumilast AL nicht möglich. Präparate mit anderen Stärken sind

erhältlich.

Erhaltungsdosis

Nach 28-tägiger Behandlung mit der 250-Mikrogramm-Anfangsdosis, müssen die Patienten

auftitriert werden auf einmal täglich 500 Mikrogramm Roflumilast.

Unter Umständen ist es erforderlich, Roflumilast AL über einen Zeitraum von mehreren Wochen

einzunehmen, bis die vollständige Wirkung eintritt (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Roflumilast 500

Mikrogramm wurde in klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu einem Jahr untersucht und ist

für die Dauertherapie vorgesehen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung notwendig.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es ist keine Dosisanpassung notwendig.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die klinischen Daten zur Anwendung von Roflumilast bei Patienten mit leichten

Leberfunktionsstörungen gemäß Klassifizierung nach Child-Pugh A sind nicht ausreichend, um

Aussagen über eine Dosisanpassung zu treffen (siehe Abschnitt 5.2). Roflumilast AL sollte daher

bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen gemäß Klassifizierung nach

Child-Pugh B oder C dürfen Roflumilast AL nicht einnehmen (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet COPD keinen relevanten Nutzen von Roflumilast AL bei Kindern

und Jugendlichen (unter 18 Jahren).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Filmtablette sollte jeweils zur gleichen Tageszeit mit Wasser eingenommen werden, die

Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörungen (gemäß Klassifizierung nach Child-Pugh B

oder C).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Alle Patienten sollten über die Risiken der Behandlung und die Vorsichtsmaßnahmen zur sicheren

Anwendung von Roflumilast AL unterrichtet werden, außerdem sollte ihnen eine Patientenkarte

ausgehändigt werden, bevor sie Roflumilast AL erhalten.

Notfallarzneimittel

Roflumilast AL ist nicht als Notfallarzneimittel zur Therapie des akuten Bronchospasmus indiziert.

Gewichtsverlust

In den klinischen 1-Jahresstudien M2-124 und M2-125 trat bei den mit Roflumilast behandelten

Patienten häufiger ein Gewichtsverlust auf als bei den mit Placebo behandelten Patienten. Nach

Beendigung der Therapie mit Roflumilast hatten die meisten dieser Patienten ihr ursprüngliches

Gewicht nach 3 Monaten wiedererlangt.

Bei untergewichtigen Patienten sollte das Körpergewicht bei jedem Arztbesuch kontrolliert

werden. Die Patienten sollten angehalten werden, ihr Gewicht in regelmäßigen Abständen zu

überprüfen. Im Fall eines unerklärlichen und klinisch bedeutsamen Gewichtsverlustes, sollte die

Therapie mit Roflumilast beendet und die Entwicklung des Körpergewichtes weiter beobachtet

werden.

Spezielle klinische Gegebenheiten

Aufgrund nicht ausreichender entsprechender Erfahrungen sollte die Therapie mit Roflumilast bei

Patienten mit den folgenden Erkrankungen nicht begonnen oder eine bestehende Behandlung

beendet werden: schwere immunologische Erkrankungen (z.B. HIV-Infektion, multiple Sklerose,

Lupus erythematodes, progressive multifokale Leukoenzephalopathie), schwere akute

Infektionskrankheiten sowie Krebserkrankungen (ausgenommen Basalzellkarzinomen); dies gilt

auch für Patienten, die mit Immunsuppressiva (d.h. Methotrexat, Azathioprin, Infliximab,

Etanercept oder oralen Kortikosteroiden zur Langzeitanwendung, ausgenommen systemische

Kortikosteroide zur kurzzeitigen Anwendung) behandelt werden. Die Erfahrungen bei Patienten

mit latenten Infektionen wie Tuberkulose, viraler Hepatitis, viraler Herpesinfektion und Herpes

zoster sind begrenzt.

Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Grad 3 und 4) wurden nicht untersucht, deshalb wird bei

diesen Patienten eine Therapie mit Roflumilast AL nicht empfohlen.

Psychiatrische Erkrankungen

Eine Behandlung mit Roflumilast ist mit einem erhöhten Risiko von psychiatrischen Störungen,

wie Schlafstörungen, Angstzuständen, Nervosität und Depressionen, verbunden. Seltene Fälle von

suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten, einschließlich Suizid, wurden bei Patienten mit

oder ohne eindeutige Anzeichen einer Depression in der Anamnese beobachtet, und zwar

gewöhnlich innerhalb der ersten Wochen der Therapie (siehe Abschnitt 4.8). Vor Beginn oder

Fortführung der Behandlung mit Roflumilast sollte eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung

durchgeführt werden, falls Patienten über bestehende oder in der Vergangenheit aufgetretene

psychiatrische Symptome berichten. Gleiches gilt, wenn eine begleitende Behandlung mit anderen

Arzneimitteln beabsichtigt wird, die psychiatrische Störungen hervorrufen könnten.

Roflumilast wird nicht empfohlen bei Patienten, die in der Anamnese suizidale Gedanken oder ein

suizidales Verhalten aufgrund von Depressionen zeigten. Patienten und Pflegende sollten

angehalten werden, dem Arzt Stimmungs- oder Verhaltensänderungen oder suizidalen Gedanken

des Patienten mitzuteilen. Sollten psychiatrische Symptome neu auftreten oder es zu einer

Verschlimmerung der psychiatrischen Symptome kommen oder suizidale Gedanken oder ein

Suizidversuch erkennbar sein, wird empfohlen, die Therapie mit Roflumilast abzubrechen.

Andauernde Unverträglichkeit

Nebenwirkungen wie Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen oder Kopfschmerzen treten

hauptsächlich während der ersten Wochen der Therapie auf und klingen meistens im Verlauf der

weiteren Therapie ab. Bei einer andauernden Unverträglichkeit sollte die Therapie mit Roflumilast

überprüft werden. Dies kann bei bestimmten Patientengruppen der Fall sein, die einer höheren

Exposition ausgesetzt sind, z.B. Nichtraucherinnen mit schwarzer Hautfarbe (siehe Abschnitt 5.2)

oder bei Patienten, die gleichzeitig mit CYP1A2/2C19/3A4-Inhibitoren (wie Fluvoxamin und

Cimetidin) oder dem CYP1A2/3A4-Inhibitor Enoxacin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Körpergewicht <60 kg

Die Behandlung mit Roflumilast kann zu einem erhöhten Risiko von Schlafstörungen (vor allem

Schlaflosigkeit) bei Patienten mit einem Ausgangskörpergewicht von <60 kg führen, da bei diesen

Patienten eine höhere Gesamt-PDE4-Inhibierungsaktivität vorgefunden wurde (siehe Abschnitt

4.8).

Theophyllin

Es liegen keine klinischen Daten zu einer begleitenden Theophyllin-Dauertherapie vor, daher wird

die begleitende Dauertherapie mit Theophyllin nicht empfohlen.

Lactose

Roflumilast AL enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,

völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Roflumilast AL nicht

einnehmen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur an Erwachsenen durchgeführt.

Der hauptsächliche Schritt der Metabolisierung von Roflumilast ist die N-Oxidation von

Roflumilast zu Roflumilast-N-Oxid durch die beiden Enzyme CYP3A4 und CYP1A2. Sowohl

Roflumilast als auch Roflumilast-N-Oxid zeigen eine intrinsische Phosphodiesterase-4-(PDE4)-

Inhibierungsaktivität. Daher wird nach der Gabe von Roflumilast die Gesamt-PDE4-

Inhibierungaktivität als ein kombinierter Effekt von sowohl Roflumilast als auch Roflumilast-N-

Oxid angenommen.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit dem CYP1A2/3A4-Inhibitor Enoxacin sowie

den CYP1A2/2C19/3A4-Inhibitoren Cimetidin und Fluvoxamin zeigten eine um 25%, 47% und

59% erhöhte Gesamt-PDE4 Inhibierungsaktivität. Die untersuchte Dosierung von Fluvoxamin war

50 mg. Eine gleichzeitige Anwendung von Roflumilast mit diesen Wirkstoffen kann zu einer

erhöhten Exposition und einer anhaltenden Unverträglichkeit führen. In diesem Fall sollte die

Behandlung mit Roflumilast überprüft werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung des Cytochrom-P450-Enzyminduktors Rifampicin führte zu einer

Reduktion der Gesamt-PDE4-Inhibierungsaktivitätum etwa 60%. Daher kann die gleichzeitige

Anwendung von starken Cytochrom-P-450-Enzyminduktoren (z.B. Phenobarbital, Carbamazepin,

Phenytoin) zu einer reduzierten therapeutischen Wirksamkeit von Roflumilast führen. Daher wird

die Behandlung mit Roflumilast bei Patienten, die starke CytochromP450-Enzyminduktoren

erhalten, nicht empfohlen.

Klinische Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit den CYP3A4-Inhibitoren

Erythromycin und Ketoconazol zeigten eine Erhöhung der Gesamt-PDE4-Inhibierungsaktivität um

9%. Die gleichzeitige Anwendung von Theophyllin führte zu einer um 8% erhöhten Gesamt-

PDE4-Inhibierungsaktivität (siehe Abschnitt 4.4). In einer Studie zur Erfassung von

Wechselwirkungen mit einem oralen Kontrazeptivum (Inhaltsstoffe: Gestoden und

Ethinylöstradiol) war die Gesamt-PDE4-Inhibierungsaktivität um 17% erhöht. Bei Patienten, die

die oben genannten Wirkstoffe erhalten, ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.

Mit inhaliertem Salbutamol, Formoterol und Budesonid sowie mit oral eingenommenem

Montelukast, Digoxin, Warfarin, Sildenafil und Midazolam wurden keine Wechselwirkungen

beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung eines Antacidums (Kombination von Aluminium- und

Magnesiumhydroxid) führte zu keiner Veränderung der Resorption oder der Pharmakokinetik von

Roflumilast oder seinem N-Oxid.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit

Roflumilast eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Roflumilast wird bei Frauen im

gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung anwenden, nicht empfohlen.

Schwangerschaf

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Roflumilast bei Schwangeren vor.

In tierexperimentellen Studien wurde eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die

Anwendung von Roflumilast während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

An trächtigen Ratten wurde gezeigt, dass Roflumilast die Plazentaschranke passiert.

Stillzeit

Vorliegende pharmakokinetische Daten bei Tieren zeigen, dass Roflumilast und/oder seine

Metaboliten in die Milch übergehen. Ein Risiko für das mit der Brust gestillte Kind kann nicht

ausgeschlossen werden. Roflumilast sollte daher während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

In einer Studie zur humanen Spermatogenese zeigte eine Dosis von 500 Mikrogramm Roflumilast

keine Effekte auf die Spermien oder die Fortpflanzungshormone während der 3-monatigen

Behandlungszeit sowie der sich daran anschließenden 3-monatigen Nachbeobachtungzeit ohne

Behandlung.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Roflumilast AL hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofiles

In klinischen COPD-Studien wurden bei etwa 16% der Patienten Nebenwirkungen beobachtet,

verglichen mit 5% in der Placebogruppe. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren

Diarrhö (5,9%), Gewichtsverlust (3,4%), Übelkeit (2,9%), Bauchschmerzen (1,9%) und

Kopfschmerzen (1,7%). Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen verlief leicht bis moderat. Diese

Nebenwirkungen traten überwiegend in den ersten Wochen der Therapie auf und klangen meist im

Verlauf der weiteren Therapie ab.

Tabellarische Darstellung der Nebenwirkungen

In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen anhand der MedDRA-Häufigkeits-

Klassifikation dargestellt:

Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten

(≥1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der

verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmender klinischer

Bedeutung angeordnet.

Tabelle 1. Nebenwirkungen, die mit Roflumilast in klinischen COPD-Studien und nach

Markteinführung beobachtet wurden

Systemorganklasse

Häufig

Gelegentlich

Selten

Erkrankungen des

Immunsystems

Überempfindlichkeit

Angioödeme

Endokrine

Erkrankungen

Gynäkomastie

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Gewichtsverlust;

verminderter Appetit

Psychiatrische

Erkrankungen

Schlafstörungen

Angstzustände

Suizidale Gedanken und

suizidales Verhalten*;

Depressionen;

Nervosität;

Panikattacke

Erkrankungen des

Nervensystems

Kopfschmerzen

Zittern;

Schwindel;

Benommenheit

Geschmacksstörungen

Herzerkrankungen

Palpitationen

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraumes und

Mediastinums

Infektionen des

Respirationstraktes

(ausgenommen

Pneumonien)

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Diarrhö;

Übelkeit;

Bauchschmerzen

Gastritis;

Erbrechen;

Gastroösophageale

Refluxerkrankung;

Dyspepsie

Hämatochezia (Blut im

Stuhl);

Verstopfung

Leber- und

Gallenerkrankungen

Erhöhte Gamma-GT;

Aspartat-

Aminotransferase (AST)

erhöht

Erkrankungen der Haut

und des

Unterhautzellgewebes

Ausschlag

Urticaria

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Muskelspasmen;

Muskelschwäche;

Myalgie;

Rückenschmerzen

Erhöhte Creatinin-

Phosphokinase (CPK)

Aktivität

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Unwohlsein;

Asthenie;

Müdigkeit

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

* In klinischen Studien sowie nach Markteinführung wurden seltene Fälle von suizidalen Gedanken

und suizidalem Verhalten inklusive Suizid berichtet. Patienten und Pflegende sollten daher

angehalten werden, den Arzt über solche Gedanken zu informieren (siehe Abschnitt 4.4).

Andere besondere Patientengruppen

Eine höhere Inzidenz von Schlafstörungen (vor allem Schlaflosigkeit) bei Patienten, die ≥75 Jahre

sind, wurde in der Studie RO-2455-404-RD bei Patienten beobachtet, die mit Roflumilast im

Vergleich zu Placebo behandelt wurden (3,9% gegenüber 2,3%). Die beobachtete Inzidenz war bei

Patienten, die jünger als 75 Jahre waren und mit Roflumilast im Vergleich zu Placebo behandelt

wurden (3,1% gegenüber 2,0%), ebenfalls erhöht.

Eine höhere Inzidenz von Schlafstörungen (vor allem Schlaflosigkeit) bei Patienten mit einem

Ausgangskörpergewicht von <60 kg wurde in der Studie RO-2455-404-RD bei Patienten

beobachtet, die mit Roflumilast im Vergleich zu Placebo behandelt wurden (6,0% gegenüber

1,7%). Die Inzidenz betrug bei Patienten mit einem Ausgangskörpergewicht von ≥60 kg, die mit

Roflumilast im Vergleich zu Placebo behandelt wurden, 2,5% gegenüber 2,2%.

Gleichzeitige Behandlung mit langwirksamen Muskarinrezeptor-Antagonisten (LAMA)

Verglichen mit Patienten, die gleichzeitig nur mit Roflumilast, einem inhalativen Kortikosteroid

(ICS) und einem langwirksamen Beta-2-Agonisten (LABA) behandelt wurden, wurde in der Studie

RO-2455-404-RD bei Patienten, die gleichzeitig mit Roflumilast, LAMA, ICS und LABA

behandelt wurden, eine höhere Inzidenz von Gewichtsverlust, vermindertem Appetit,

Kopfschmerzen und Depression beobachtet.

Der Unterschied in der Inzidenz zwischen Roflumilast und Placebo war quantitativ größer bei einer

gleichzeitigen Behandlung mit LAMA für Gewichtsverlust (7,2% gegenüber 4,2%), verminderten

Appetit (3,7% gegenüber 2,0%), Kopfschmerzen (2,4% gegenüber 1,1%) und Depression (1,4%

gegenüber -0,3%).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung

dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-

Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Symptome

In Phase-1-Studien traten nach oraler Gabe von Einzeldosen von 2.500 Mikrogramm und einer

Einzelgabe von 5.000 Mikrogramm (das 10-fache der empfohlenen Dosis) Roflumilast die

folgenden Symptome verstärkt auf: Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden, Schwindel,

Palpitationen, Benommenheit, feuchtkalte Haut sowie arterielle Hypotonie.

Management

Im Fall einer Überdosierung wird empfohlen, eine der Symptomatik angemessene medizinische

Versorgung einzuleiten. Da Roflumilast zu einem großen Teil an Proteine gebunden vorliegt, ist

eine Hämodialyse wenig geeignet, um Roflumilast aus dem Körper zu entfernen. Es ist nicht

bekannt, ob Roflumilast durch eine Peritonealdialyse dialysierbar ist.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, andere Mittel

bei obstruktiven Atemwegserkrankungen zur systemischen Anwendung

ATC-Code: R03DX07

Wirkmechanismus

Roflumilast ist ein Phosphodiesterase-4(PDE4)-Inhibitor, ein nicht-steroidaler anti-

inflammatorischer Wirkstoff, der sowohl die systemische als auch die mit der COPD

einhergehende pulmonale Entzündung beeinflusst. Der Wirkmechanismus beruht auf der

Hemmung der PDE4. In strukturellen und inflammatorischen Zellen, die eine wichtige Rolle in der

Pathogenese der COPD spielen, stellt die PDE4 eines der wichtigsten Enzyme für den Abbau von

cAMP dar. Roflumilast inhibiert mit vergleichbarer Potenz die Splicingvarianten PDE4A, 4B und

4D im nanomolaren Bereich, seine Affinität zur Splicingvariante PDE4C ist dagegen etwa 5- bis

10-fach geringer. Dieser Wirkmechanismus und die Selektivität treffen genauso auf den

Hauptmetaboliten Roflumilast-N-Oxid zu.

Pharmakodynamische Wirkungen

In experimentellen Modellen führt die Hemmung der PDE4 zu erhöhten intrazellulären cAMP-

Spiegeln und vermindert die COPD-assoziierten Fehlfunktionen der Leukozyten, der glatten

Gefäßmuskelzellen der Atemwege und Lunge, der Endothel- und Epithelzellen der Atemwege und

der Fibroblasten. Nach einer

in-vitro

-Stimulation von humanen Neutrophilen, Monozyten,

Makrophagen oder Lymphozyten unterdrücken Roflumilast und Roflumilast-N-Oxid die

Ausschüttung von inflammatorischen Mediatoren, wie z.B. Leukotrien B4, reaktiven

Sauerstoffverbindungen, Tumornekrosefaktor-Alpha, Interferon-Gamma und Granzym B.

Bei COPD-Patienten reduzierte Roflumilast die Neutrophilen im Sputum. Außerdem verminderte

Roflumilast den Einstrom von Neutrophilen und Eosinophilen in die Atemwege gesunder

Probanden nach einer Endotoxin-Provokation.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In zwei konfirmatorischen 1-Jahresstudien mit identischem Design (M2-124, M2-125) und zwei

ergänzenden 6-Monatsstudien (M2-127, M2-128) wurden insgesamt 4.768 Patienten randomisiert,

von denen 2.374 mit Roflumilast behandelt wurden. Es handelte sich um doppelblinde,

placebokontrollierte Parallelgruppenstudien.

In die 1-Jahresstudien wurden Patienten mit schwerer bis sehr schwerer COPD (forciertes Ein-

Sekunden-Volumen FEV1 ≤50% vom Soll) und chronischer Bronchitis eingeschlossen, die

mindestens eine dokumentierte Exazerbation im vorangegangenen Jahr hatten, und bei

Studienbeginn Symptome zeigten, die mittels einer Husten- und Sputumskala bestimmt wurden.

Langwirksame Beta-Agonisten (LABAs) durften während der Studien eingenommen werden und

wurden von ca. 50% der Patienten angewendet. Kurzwirksame Anticholinergika (SAMAs) waren

bei Patienten erlaubt, die keine LABAs nahmen. Eine Notfallmedikation mit Salbutamol oder

Albuterol war im Bedarfsfall erlaubt, inhalative Glukokortikoide und Theophyllin durften aber

nicht angewendet werden. Patienten ohne Exazerbation in der Anamnese waren ausgeschlossen.

In der gepoolten Analyse der beiden 1-Jahresstudien M2-124 und M2-125 verbesserte sich die

Lungenfunktion signifikant durch 500 Mikrogramm Roflumilast einmal täglich verglichen mit

Placebo: durchschnittlich um 48 ml (prä-bronchodilatatorischer FEV1, primärer Endpunkt, p

<0,0001) und um 55 ml (post-bronchodilatatorischer FEV1, p <0,0001). Diese Verbesserung der

Lungenfunktion zeigte sich zum Zeitpunkt der ersten Messung nach 4 Wochen und blieb bis zu

einem Jahr (Ende der Behandlung) erhalten. Die Zahl der mittelgradigen Exazerbationen

(Definition: systemische Glukokortikoide erforderlich) und schwergradigen Exazerbationen

(Definition: Hospitalisierung nötig und/oder Todesfolge) nach einem Jahr betrug pro Patient und

Jahr 1,142 unter einer Behandlung mit Roflumilast gegenüber 1,374 unter Placebo. Dies entspricht

einer relativen Risikoreduktion von 16,9% (95%-KI: 8,2% - 24,8%) (primärer Endpunkt, p

<0,0003). Diese Wirkungen waren ähnlich, unabhängig von einer Vorbehandlung mit inhalativen

Glukokortikoiden oder einer Begleittherapie mit LABAs. In der Subgruppe der Patienten mit

häufigen Exazerbationen in der Anamnese (mehr als 2 Exazerbationen im letzten Jahr) betrug die

Exazerbationsrate 1,526 unter einer Behandlung mit Roflumilast gegenüber 1,941 unter Placebo,

was einer relativen Risikoreduktion von 21,3% (95%-KI: 7,5% - 33,1%) entspricht. In der

Subgruppe der Patienten mit mittelschwerer COPD verminderte Roflumilast verglichen mit

Placebo die Exazerbationsrate nicht signifikant.

Die Reduktion von mittelgradigen/schwergradigen Exazerbationen betrug durchschnittlich 21% (p

= 0,0011) bei Patienten mit Roflumilast plus LABA verglichen mit der Placebogruppe plus LABA.

Bei Patienten ohne begleitende LABA-Therapie betrug die entsprechende Reduktion der

Exazerbationen durchschnittlich 15% (p = 0,0387). Die Zahl der verstorbenen Patienten (alle

Todesursachen) war identisch in der Placebo- und der Roflumilast-Gruppe (42 Todesfälle pro

Gruppe; 2,7% pro Gruppe; gepoolte Analyse).

In zwei weiteren 1-Jahresstudien (M2-111, M2-112) wurden insgesamt 2.690 Patienten

aufgenommen und randomisiert. Im Gegensatz zu den beiden konfirmatorischen Studien waren

eine chronische Bronchitis und COPD-Exazerbationen in der Anamnese nicht erforderlich, um in

diese Studien eingeschlossen zu werden. Inhalative Glukokortikoide wurden von 809 (61%) der

mit Roflumilast behandelten Patienten angewendet, langwirksame Beta-Agonisten (LABAs) und

Theophyllin waren dagegen nicht erlaubt. Mit 500 Mikrogramm Roflumilast einmal täglich

verbesserte sich die Lungenfunktion signifikant gegenüber Placebo – durchschnittlich um 51 ml

(prä-bronchodilatatorischer FEV1, p <0,0001) und um 53 ml (post-bronchodilatatorischer FEV1, p

<0,0001). Die Exazerbationsrate (gemäß Protokolldefinition) wurde durch Roflumilast in den

einzelnen Studien nicht signifikant reduziert (relative Risikoreduktion: 13,5% in Studie M2-111

und 6,6% in Studie M2-112, p = nicht signifikant). Die Häufigkeit der Nebenwirkungen war

unabhängig von der begleitenden Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden.

Zwei ergänzende 6-Monatsstudien (M2-127, M2-128) schlossen Patienten ein, die vor

Studienbeginn seit mindestens 12 Monaten an COPD litten. In beide Studien wurden Patienten mit

mittelschwerer bis schwerer COPD, einer weitgehend irreversiblen Atemwegsobstruktion und

einem FEV1 von 40 - 70% vom Soll aufgenommen. Roflumilast oder Placebo wurden zusätzlich

zu einer bestehenden Behandlung mit einem langwirksamen Bronchodilatator gegeben, und zwar

zu Salmeterol (Studie M2-127) bzw. Tiotropium (Studie M2-128). In den beiden 6-Monatsstudien

verbesserte sich der prä-bronchodilatatorische FEV1 signifikant um 49 ml (primärer Endpunkt, p <

0,0001) zusätzlich zum bronchodilatatorischen Effekt der begleitenden Salmeterol-Therapie der

Studie M2-127 und um 80 ml (primärer Endpunkt, p <0,0001) zusätzlich zur begleitenden

Tiotropium-Therapie der Studie M2-128.

Für die 1-Jahresstudie RO-2455-404-RD wurden COPD-Patienten mit einem Ausgangs-FEV1 von

<50% des vorhergesagten Solls (vor Anwendung des Bronchodilators) sowie häufigen

Exazerbationen in der Anamnese ausgewählt. Die Studie hat die Wirkung von Roflumilast auf

COPD Exazerbationsraten bei Patienten untersucht, die mit einer fixen Kombination von LABA

und inhalativen Kortikosteroiden im Vergleich zu Placebo behandelt wurden. Insgesamt wurden

1.935 Patienten auf eine doppelt verblindete Medikation randomisiert und ungefähr 70% nutzten

während der Studie außerdem einen langwirksamen Muskarinrezeptor-Antagonisten (LAMA). Der

primäre Endpunkt war die Reduktion der mittel- oder schwergradigen COPD-Exazerbationsraten

pro Patient pro Jahr. Die schwergradigen COPD-Exazerbationsraten und Änderungen des FEV1

wurden als wichtige sekundäre Endpunkte ausgewertet.

Tabelle 2. Zusammenfassung der Endpunkte für die COPD-Exazerbation in der Studie RO-2455-

404-RD

Exazer-

bations-

kategorie

Analyse-

modell

Roflumi-

last

(N=969)

Rate (n)

Placebo

(N=966)

Rate (n)

Verhältnis Roflumilast/Placebo

2-

seitiger

p-Wert

Verhält-

nisrate

Veränder-

ung (%)

95%-KI

mittel- oder

schwergradig

Poisson-

Regression

0,805

(380)

0,927

(432)

0,868

-13,2

0,753;

1,002

0,0529

mittelgradig

Poisson-

Regression

0,574

(287)

0,627

(333)

0,914

-8,6

0,775;

1,078

0,2875

schwergradig

negative

binomiale

Regression

0,239

(151)

0,315

(192)

0,757

-24,3

0,601;

0,952

0,0175

Es bestand ein Trend in Richtung Reduktion von mittel- oder schwergradigen Exazerbationen bei

Patienten, die über 52 Wochen mit Roflumilast im Vergleich zu Placebo behandelt wurden, der

jedoch nicht statistisch signifikant war (Tabelle 2). Bei einer prä-spezifizierten Sensitivitätsanalyse

unter Verwendung des negativen binomialen Regressionsmodells zeigte die Behandlung einen

statistisch signifikanten Unterschied von -14,2% (Verhältnisrate: 0,86; 95%-KI: 0,74 bis 0,99).

Die Verhältnisraten der Per-Protocol-Poisson-Regressionsanalyse und der nicht signifikanten

Sensitivität für Poisson-Regression-Intention-to-treat-Analyse mit Drop-Out-Wahrscheinlichkeit

lagen bei 0,81 (95%-KI: 0,69 bis 0,94) und 0,89 (95%-KI: 0.77 bis 1.02).

Reduktionen wurden in den Subgruppen der Patienten, die gleichzeitig mit LAMA (Verhältnisrate:

0,88; 95%-KI: 0,75 bis 1,04) behandelt wurden, und der Subgruppe, die nicht mit LAMA

(Verhältnisrate: 0,83; 95%-KI: 0,62 bis 1,12) behandelt wurden, erreicht.

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