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Fachinformation
Robinul®-Neostigmine
SINTETICA
Zusammensetzung
Wirkstoffe: Glycopyrroniumbromid 0,5 mg, Neostigminmethylsulfat BP
2,5 mg.
Hilfsstoffe: Natriumphosphat BP; Ac. citricum Ph. Eur., Natriumhydroxid,
Aqua ad iniectabilia.
Galenische Form und Wirkstofmenge pro Einheit
1 Ampulle zu 1 ml Injektionslösung enthält 0,5 mg
Glycopyrroniumbromid und 2,5 mg Neostigminmethylsulfat BP.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Aufhebung der restlichen nicht-depolarisierenden (kompetitiven)
neuromuskulären Blockade.
Dosierung/Anwendung
Erwachsene
1 ml intravenös über einen Zeitraum von 10–30 Sekunden. Es können
auch 0,02 ml/kg intravenös über einen Zeitraum von 10–30 Sekunden
verabreicht werden (äquivalent zu 50 µg/kg Neostigminmethylsulfat und
10 µg/kg Glycopyrroniumbromid).
Diese Dosierungen können bei ungenügender Wirkung wiederholt
werden; jedoch soll die Gesamtdosis von 2 ml (5 mg
Neostigminmethylsulfat und 1 mg Glycopyrroniumbromid) nicht
überschritten werden.
Kinder
Es können auch 0,02 ml/kg intravenös über einen Zeitraum von 10–30
Sekunden (äquivalent zu 50 µg/kg Neostigminmethylsulfat und 10 µg/kg
Glycopyrroniumbromid) verabreicht werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit Niereninsufzienz ist die
Eliminationshalbwertszeit von Glycopyrrolat verlängert.
Hohe Dosen sollten bei diesen Patienten vermieden werden. Bei Urämie
sollte das Präparat nach Möglichkeit nicht angewendet werden.
Kontraindikationen
Patienten mit mechanischer Obstruktion des Magen-Darm-Traktes oder
der Harnwege sowie Patienten mit bekannter Überempfndlichkeit
gegenüber einem der Wirkstofe der Kombination oder einem der
anderen Bestandteile.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Bei Patienten mit Bronchospasmen, schwerer Bradykardie, sowie
unmittelbar nach Intestinal- oder Blasenchirurgie ist besondere Vorsicht
indiziert.
Obwohl Robinul-Neostigmine Injektion erwiesenermassen wenig
Belastung des Herzkreislaufsystems aufweist, ist es trotzdem
empfehlenswert, bei Patienten mit koronaren Herzerkrankungen,
Arrhythmien, Hypertonie, kongestiver Herzinsufzienz oder
Thyreotoxikose, das Präparat vorsichtig anzuwenden.
Bei Patienten mit Epilepsie oder Parkinsonismus sowie bei Patienten mit
Fieber, bei körperlicher Anstrengung oder hoher Umgebungstemperatur
ist ebenfalls Vorsicht angezeigt.
Des Weiteren ist Vorsicht angezeigt bei Patienten mit Glaukom,
vegetativen Neuropathien, Hiatushernie im Zusammenhang mit
Refluxösophagitis, Prostatahypertrophie, obstruktiver Uropathie,
obstruktiven Störungen des Gastrointestinaltraktes, paralytischer Ileus,
intestinaler Atonie, instabilem kardiovaskulärem Status bei akuter
Hämorrhagie, Myasthenia gravis sowie bei Patienten mit schwerer Colitis
ulcerosa mit und ohne toxischem Megacolon.
Bei Patienten mit Nierenerkrankungen ist Vorsicht angezeigt, da die
Eliminationshalbwertszeit von Glycopyrrolat bei Patienten mit
Niereninsufzienz verlängert ist. Unter Umständen ist eine
Dosisanpassung notwendig (siehe Kapitel «Pharmakokinetik» und
«Dosierung/Anwendung»).
Die Anwendung von Glycopyrrolat bei älteren Patienten sollte mit
Vorsicht erfolgen. Die Clearance ist reduziert (s. «Pharmakokinetik»).
Interaktionen
Robinul-Neostigmine Injektion darf nicht zusammen mit Suxamethonium
verabreicht werden.
Die Wirkung von Neostigminmethylsulfat auf den Herzrhythmus kann
durch gleichzeitige Behandlung mit Betablockern verstärkt werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Glycopyrrolat und anderen
Medikamenten mit anticholinerger Wirkung kann zu einer Verstärkung
der anticholinergen Nebenwirkungen führen.
Die Absorption anderer Medikamente kann durch eine verminderte
Motilität des Magens und verlängerte Magen-Darm-Passage beeinflusst
werden.
Schwangerschaft/Stillzeit
Es liegen keine tierexperimentellen und kontrollierten klinischen Studien
zu diesem Präparat vor. Es sollte deshalb nur angewendet werden, wenn
es absolut notwendig ist. Mit Neostigmin sind nach intravenöser
Verabreichung einzelne Fälle von Frühgeburten berichtet worden. Nach
einer unerlässlichen Behandlung mit Neostigmin sind Neugeborene in
den ersten 10 Tagen nach Geburt auf Anzeichen einer Myasthenie zu
überwachen.
Wie alle Anticholinergika kann Glycopyrrolat die Milchproduktion
hemmen und das Präparat sollte deshalb während der Stillzeit nicht
angewendet werden. Ist dies jedoch absolut erforderlich, sollte abgestillt
werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Einige unerwünschte Wirkungen wie Schläfrigkeit, verschwommenes
Sehen und Schwindel, können die Fähigkeit, Auto zu fahren oder
Maschinen zu bedienen, nachteilig beeinflussen, was aber in Anbetracht
der Indikation irrelevant ist.
Unerwünschte Wirkungen
Neostigminmethylsulfat
Funktionsstörungen des Herzens
Bradykardie, Herzrhythmusstörungen.
Atmungsorgane
Erhöhte broncho-oropharyngeale Sekretionen.
Gastrointestinale Störungen
Steigerung der gastrointestinalen Tätigkeit.
Psychiatrische Störungen
Agitation.
Muskelskelettsystem
Krampfanfälle, Ataxie.
Störungen des Immunsystems
Sehr selten (<1/10’000): Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktionen.
Glycopyrroniumbromid
Störungen des Nervensystems
Schläfrigkeit, Schwindel, Verwirrtheit, epileptische Anfälle,
Kopfschmerzen.
Augenleiden
Verschwommenes Sehen, Zykloplegie, Photophobie, Mydriasis, erhöhter
Augendruck, Akkomodationsstörung.
Funktionsstörungen des Herzens
Tachykardie, Kammerflimmern, Arrhythmien, Bradykardie, Palpitationen,
Herzstillstand, Hypertonie, Hypotonie, Herzblock, verlängertes QTc
Intervall.
Atmungsorgane
Atemstillstand.
Gastrointestinale Störungen
Mundtrockenheit, Verstopfung, verändertes Geschmacksempfnden,
Übelkeit, Erbrechen.
Funktionsstörungen der Haut
Hemmung der Schweissbildung, Urtikaria, Hautrötungen, Pruritus,
Hautverletzungen, trockene Haut.
Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege
Miktionsbeschwerden.
Schwangerschafts-, Wochenbett und Perinatalbeschwerden
Hemmung der Milchproduktion.
Störungen des Immunsystems
Hyperthermie, Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktionen,
Überempfndlichkeitsreaktionen.
Reaktionen an der Applikationsstelle
Selten (≥1/10’000 <1/1000): Reaktionen an der Injektionsstelle wie
Pruritus, Ödem, Erythem und Schmerzen.
Überdosierung
Die durch eine Überdosierung von Neostigminmethylsulfat auftretenden
muskarinartigen Nebenwirkungen wie Bradykardie, erhöhte
oropharyngeale Sekretionen, gesteigerte Magen-Darm-Tätigkeit sowie
Bronchospasmen können mit einer Gabe von 0,4–1,2 mg Atropin
behandelt werden.
Bei schweren Überdosierungen kann es zu einer Atemdepression
kommen. In solchen Fällen ist eine künstliche Beatmung indiziert.
Die Zeichen einer Überdosierung des Anticholinergikums
Glycopyrroniumbromid wie beispielsweise Hypotonie, Atemversagen
sowie einer Curare-ähnlichen Wirkung (z.B. neuromuskuläre Blockade bis
hin zur Muskelschwäche und eventueller Paralyse), Tachykardie,
Mundtrockenheit, Darm- und Blasenatonie lassen sich durch
Verabreichung von 1,0 mg Neostigminmethylsulfat pro 1,0 mg injiziertes
Glycopyrroniumbromid optimal beheben.
Eine Dialyse ist aufgrund geringer Glycopyrrolat-Plasmakonzentrationen
wenig sinnvoll.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: N07AA51
Glycopyrroniumbromid ist ein Anticholinergikum mit quaternärer
Ammoniumstruktur. Der Wirkungsmechanismus beruht auf einer
kompetitiven Antagonisierung der muskarinartigen Wirkungen von
Acetylcholin.
Neostigminmethylsulfat ist ein Cholinesterasehemmer mit ebenfalls
quaternärer Ammoniumstruktur. Durch kompetitive Hemmung der
Cholinesterase-Enzyme verstärkt Neostigminmethylsulfat die Wirkung
von Acetylcholin an den cholinergischen Übertragungsstellen. Folglich
wird eine Erleichterung der Impulsübertragung über die myoneuralen
Verbindungen erzielt. Neostigmin wirkt nur gegen nicht-depolarisierende
Muskelrelaxantien antagonistisch.
Glycopyrroniumbromid besitzt – im Vergleich zu Atropin – einen
verzögerten Wirkungseintritt und eine verlängerte Wirkungsdauer.
Deshalb verursacht diese Kombination bei der Aufhebung der restlichen
nicht-depolarisierenden neuromuskulären Blockade eine geringere
initiale Tachykardie und bietet einen längeren Schutz gegen die
muskarinartigen Nebenwirkungen des Cholinesterasehemmers wie
Bradykardien, erhöhte oropharyngeale Sekretionen und
Bronchospasmen.
Dank der quaternären Ammoniumstruktur von Glycopyrroniumbromid
werden die zentralen anticholinergen Nebenwirkungen weitgehend
vermieden; dadurch kann das Aufwachen des Patienten günstig
beeinflusst werden.
Pharmakokinetik
Glycopyrroniumbromid
Distribution
Das Verteilungsvolumen liegt bei 12,6 ± 2,6 Liter/kg.
Patienten, denen vor einer Operation 8 µg/kg Glycopyrrolat
intramuskulär verabreicht wurden, wiesen mittlere Plasmaspiegel
zwischen 3,5 und 15,8 ng/ml auf.
Elimination
Glycopyrroniumbromid wird nach intravenöser Applikation rasch aus
dem Serum eliminiert. Die Serumkonzentration des Wirkstofs sinkt sehr
schnell; nach fünf Minuten verbleiben weniger als 10% der Dosis im
Serum und nach 30 Minuten ist der Wirkstof praktisch nicht mehr
vorhanden. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit nach intravenöser
Gabe beträgt bei jungen gesunden Erwachsenen 18,6, bei älteren
Patienten jedoch 49,8 Minuten.
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit bei Kleinkindern beträgt zwischen
21,6 und 129,5 Minuten und bei älteren Kindern zwischen 19,2 und 99,2
Minuten.
Die Glycopyrrolat-Halbwertszeit liegt bei Erwachsenen nach
intramuskulärer Gabe zwischen 33 und 75 Minuten.
Glycopyrroniumbromid weist eine Clearance von 890,7 ± 294,8 ml/Min.
auf.
Mehr als 80% des Wirkstofs werden unverändert über Galle und Urin
ausgeschieden. Etwa die Hälfte einer intramuskulär verabreichten
Einzeldosis wird innerhalb von 3 Stunden ausgeschieden.
Kinetik in besonderen klinischen Situationen
In einer Studie wurde urämischen Patienten vor einer
Nierentransplantation Glycopyrrolat intravenös verabreicht. In dieser
Patientenpopulation war die mittlere Eliminationshalbwertszeit deutlich
länger (46,8 Minuten) als bei nicht urämischen Patienten (18,6 Minuten).
Die mittlere Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (10,6 h µg/l), die
mittlere Plasmaclearance (0,43 l/h/kg) und die mittlere Glycopyrrolat-
Ausscheidung über den Urin innerhalb von 3 Stunden (0,7%)
unterschieden sich ebenfalls deutlich von den werten der Kontrollgruppe
(3,73 h µg/l, 1,14 l/h/kg und 50%). Das mittlere Verteilungsvolumen
während der Eliminationsphase betrug 0,41 l/kg (0,44 l/kg bei der
Kontrollgruppe). Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die
Glycopyrrolat-Elimination bei Patienten mit einer Niereninsufzienz stark
beeinträchtigt ist.
Neostigminmethylsulfat
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Neostigminmethylsulfat beträgt 1,4 ± 0,5
Liter/kg.
Elimination
Die Clearance beträgt 16,7 ± 5,4 ml/kg/Min. Die Plasma-Halbwertszeit
liegt bei etwa 1,33 ± 0,8 Stunden.
Neostigminmethylsulfat wird zu etwa 50% unverändert renal
ausgeschieden.
Präklinische Daten
Es liegen zur Anwendung des Präparates keine relevanten präklinischen
Daten vor.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Robinul-Neostigmine darf nicht verdünnt oder mit einem anderen
Präparat gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Präparat darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP»
angegebenen Datum verwendet werden.
Obschon Stabilitätsdaten zeigen, dass die Robinul-Neostigmine-Lösung
in klarem Ampullenglas unter Tageslicht über einen längeren Zeitraum
stabil bleibt, wird empfohlen, die aus der Faltschachtel
herausgenommenen Ampullen innert spätestens 2 Wochen
aufzubrauchen.
Besondere Lagerungshinweise
Robinul-Neostigmine ist bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Licht
geschützt zu lagern.
Zulassungsnummer
49389 (Swissmedic).
Packungen
Robinul-Neostigmine Inj Lös Amp 10 × 1 ml. (B)
Zulassungsinhaberin
Sintetica SA, 6850 Mendrisio.
Stand der Information
November 2009.