Rivaroxaban-ratiopharm 2,5 mg Filmtabletten

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

23-08-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

23-08-2021

Wirkstoff:
Rivaroxaban
Verfügbar ab:
ratiopharm GmbH (3087881)
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Rivaroxaban (32254) 2,5 Milligramm
Verabreichungsweg:
zum Einnehmen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
2203747.00.00
Berechtigungsdatum:
2021-07-27

Dokumente in anderen Sprachen

MMR MMR - Englisch

13-08-2021

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Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Rivaroxaban-ratiopharm 2,5 mg Filmtabletten

Rivaroxaban

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es

kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Rivaroxaban-ratiopharm und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Rivaroxaban-ratiopharm beachten?

Wie ist Rivaroxaban-ratiopharm einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Rivaroxaban-ratiopharm aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Rivaroxaban-ratiopharm und wofür wird es angewendet?

Sie bekommen Rivaroxaban-ratiopharm,

weil bei Ihnen ein akutes Koronarsyndrom (eine Gruppe von Erkrankungen, die Herzinfarkt und

instabile Angina pectoris, eine schwere Form von Brustschmerzen, umfasst) festgestellt wurde

und sich bei Blutuntersuchungen ein Anstieg bestimmter herzspezifischer Laborwerte gezeigt hat.

Rivaroxaban-ratiopharm verringert bei Erwachsenen das Risiko eines weiteren Herzinfarkts bzw.

verringert das Risiko, aufgrund einer Erkrankung am Herzen oder der Blutgefäße zu sterben.

Ihnen wird nicht nur Rivaroxaban-ratiopharm gegeben. Ihr Arzt wird Ihnen zusätzlich eines der

folgenden Arzneimittel verschreiben:

Acetylsalicylsäure oder

Acetylsalicylsäure plus Clopidogrel oder Ticlopidin.

oder

weil bei Ihnen ein hohes Risiko für Blutgerinnsel aufgrund einer koronaren Herzerkrankung

oder peripheren arteriellen Verschlusskrankheit, die Symptome hervorruft, festgestellt

wurde.

Rivaroxaban-ratiopharm verringert bei Erwachsenen das Risiko für Blutgerinnsel

(atherothrombotische Ereignisse). Ihnen wird nicht nur Rivaroxaban-ratiopharm gegeben. Ihr

Arzt wird Ihnen zusätzlich Acetylsalicylsäure verschreiben.

Rivaroxaban-ratiopharm enthält den Wirkstoff Rivaroxaban und gehört zu einer Arzneimittelgruppe,

die antithrombotische Mittel genannt wird. Es wirkt durch Hemmung eines Blutgerinnungsfaktors

(Faktor Xa), wodurch die Neigung des Blutes zur Bildung von Blutgerinnseln verringert wird.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Rivaroxaban-ratiopharm beachten?

Rivaroxaban-ratiopharm darf NICHT eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Rivaroxaban oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind

wenn Sie sehr stark bluten

wenn Sie eine Erkrankung oder ein Leiden an einem Organ haben, die das Risiko einer schweren

Blutung erhöhen (z. B. ein Magengeschwür, eine Verletzung oder eine Blutung im Gehirn, einen

kürzlich zurückliegenden operativen Eingriff am Gehirn oder den Augen)

wenn Sie Arzneimittel zur Verhinderung von Blutgerinnseln einnehmen (z. B. Warfarin,

Dabigatran, Apixaban oder Heparin); außer bei einem Wechsel der blutgerinnungshemmenden

Behandlung oder wenn Sie Heparin über einen venösen oder arteriellen Zugang erhalten, um

diesen durchgängig zu halten

wenn Sie ein akutes Koronarsyndrom haben, aber früher eine Blutung oder ein Blutgerinnsel in

Ihrem Gehirn (Schlaganfall) hatten

wenn Sie eine koronare Herzerkrankung oder periphere arterielle Verschlusskrankheit haben und

früher bereits eine Blutung im Gehirn (Schlaganfall) hatten oder wenn eine Verstopfung der

kleinen Arterien, die Blut in tiefliegende Gehirnregionen transportieren (lakunärer Schlaganfall),

vorlag oder wenn Sie im vergangenen Monat ein Blutgerinnsel im Gehirn (ischämischer, nicht

lakunärer Schlaganfall) hatten

wenn Sie eine Lebererkrankung haben, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergeht

während der Schwangerschaft und in der Stillzeit

Nehmen Sie Rivaroxaban-ratiopharm NICHT ein und informieren Sie Ihren Arzt,

wenn einer

dieser Faktoren bei Ihnen zutrifft.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Rivaroxaban-ratiopharm einnehmen.

Rivaroxaban-ratiopharm sollte nicht in Kombination mit bestimmten anderen Arzneimitteln

eingenommen werden, die die Blutgerinnung verringern, wie z. B. Prasugrel oder Ticagrelor.

Ausgenommen hiervon sind Acetylsalicylsäure und Clopidogrel/Ticlopidin.

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Rivaroxaban-ratiopharm ist erforderlich,

wenn bei Ihnen ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht, wie es der Fall sein kann z. B. bei:

schweren Nierenerkrankungen, da Ihre Nierenfunktion die Menge des Arzneimittels, die in

Ihrem Körper wirkt, beeinflussen kann

wenn Sie andere Arzneimittel zur Verhinderung von Blutgerinnseln einnehmen (z. B.

Warfarin, Dabigatran, Apixaban oder Heparin), bei einem Wechsel der

blutgerinnungshemmenden Behandlung oder wenn Sie Heparin über einen venösen oder

arteriellen Zugang erhalten, um diesen durchgängig zu halten (siehe Abschnitt „Einnahme von

Rivaroxaban-ratiopharm zusammen mit anderen Arzneimitteln“)

Blutgerinnungsstörungen

sehr hohem Blutdruck, der durch medizinische Behandlung nicht kontrolliert wird

Erkrankungen Ihres Magens oder Darms, die zu Blutungen führen können, z. B. Entzündung

des Darms oder Magens oder Entzündung des Ösophagus (Speiseröhre) z. B. aufgrund von

gastro-ösophagealer Refluxkrankheit (Erkrankung, bei der Magensäure aufwärts in die

Speiseröhre gelangt)

einem Problem mit den Blutgefäßen an Ihrem Augenhintergrund (Retinopathie)

einer Lungenerkrankung, bei der Ihre Bronchien erweitert und mit Eiter gefüllt sind

(Bronchiektasie) sowie bei früheren Lungenblutungen

wenn Sie älter als 75 Jahre sind

wenn Sie 60 kg oder weniger wiegen

wenn Sie Durchblutungsstörungen des Herzmuskels (koronare Herzerkrankung) mit schwerer

Herzschwäche, die Sie beeinträchtigt (schwere symptomatische Herzinsuffizienz), haben

wenn Sie eine künstliche Herzklappe haben

wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie an einer als Antiphospholipid-Syndrom bezeichneten

Erkrankung (einer Störung des Immunsystems, die das Risiko von Blutgerinnseln erhöht) leiden,

teilen Sie dies Ihrem Arzt mit, der entscheiden wird, ob die Behandlung verändert werden muss.

Wenn einer dieser Punkte bei Ihnen zutrifft,

informieren Sie Ihren Arzt, bevor Sie Rivaroxaban-

ratiopharm einnehmen. Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie mit diesem Arzneimittel behandelt werden

und ob Sie genauer überwacht werden müssen.

Wenn Sie sich einer Operation unterziehen müssen,

ist es sehr wichtig, Rivaroxaban-ratiopharm vor und nach der Operation genau zu den Zeiten

einzunehmen, die Ihnen von Ihrem Arzt genannt worden sind.

Wenn bei Ihrer Operation ein Katheter oder eine rückenmarksnahe Injektion angewendet wird

(z. B. für eine Epidural- oder Spinalanästhesie oder zur Schmerzminderung):

ist es sehr wichtig, Rivaroxaban-ratiopharm vor und nach der Injektion oder dem Entfernen

des Katheters genau zu dem Zeitpunkt einzunehmen, der Ihnen von Ihrem Arzt genannt

worden ist

informieren Sie Ihren Arzt sofort darüber, wenn nach der Anästhesie Taubheits- oder

Schwächegefühl in den Beinen oder Probleme mit der Verdauung oder Blasenentleerung bei

Ihnen auftreten, weil dann eine unverzügliche Behandlung notwendig ist.

Kinder und Jugendliche

Rivaroxaban-ratiopharm wird

nicht empfohlen für Personen unter 18 Jahren.

Es gibt nicht

genügend Informationen über die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Einnahme von Rivaroxaban-ratiopharm zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere

Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen, auch wenn es

sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Bei Einnahme von

bestimmten Arzneimitteln gegen Pilzinfektionen (z. B. Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol,

Posaconazol), es sei denn, sie werden nur auf der Haut angewendet

Ketoconazol-Tabletten (zur Behandlung des Cushing-Syndroms, bei dem der Körper zu viel

Cortisol bildet)

bestimmten Arzneimitteln gegen bakterielle Infektionen (z. B. Clarithromycin, Erythromycin)

einigen anti-viralen Arzneimitteln gegen HIV/AIDS (z. B. Ritonavir)

anderen Arzneimitteln zur Hemmung der Blutgerinnung (z. B. Enoxaparin, Clopidogrel oder

Vitamin-K-Antagonisten wie Warfarin und Acenocoumarol, Prasugrel und Ticagrelor [siehe

Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“])

entzündungs- und schmerzhemmenden Arzneimitteln (z. B. Naproxen oder

Acetylsalicylsäure)

Dronedaron, einem Arzneimittel, um Herzrhythmusstörungen zu behandeln

bestimmten Arzneimitteln zur Behandlung von Depressionen (selektive Serotonin-

Wiederaufnahmehemmer [SSRI] oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer

[SNRI])

Wenn einer dieser Punkte bei Ihnen zutrifft, informieren Sie Ihren Arzt

vor Einnahme von

Rivaroxaban-ratiopharm darüber, weil die Wirkung von Rivaroxaban-ratiopharm dadurch verstärkt

werden kann. Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie mit diesem Arzneimittel behandelt werden und ob Sie

genauer überwacht werden müssen.

Falls Ihr Arzt der Meinung ist, dass bei Ihnen ein erhöhtes Risiko besteht, an Magen- oder

Darmgeschwüren zu erkranken, kann er auch mit einer vorbeugenden Behandlung gegen Geschwüre

beginnen.

Bei Einnahme von

bestimmten Arzneimitteln zur Behandlung von Epilepsie (Phenytoin, Carbamazepin,

Phenobarbital)

Johanniskraut (Hypericum perforatum), einem pflanzlichen Mittel gegen Depression

Rifampicin, einem Antibiotikum

Wenn einer dieser Punkte bei Ihnen zutrifft, informieren Sie Ihren Arzt

vor Einnahme von

Rivaroxaban-ratiopharm darüber, weil die Wirkung von Rivaroxaban-ratiopharm dadurch vermindert

werden kann. Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie mit Rivaroxaban-ratiopharm behandelt werden und ob

Sie genauer überwacht werden müssen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Sie dürfen Rivaroxaban-ratiopharm NICHT einnehmen, wenn Sie schwanger sind oder stillen. Wenn

die Möglichkeit besteht, dass Sie schwanger werden könnten, ist während der Behandlung mit

Rivaroxaban-ratiopharm ein zuverlässiges Verhütungsmittel anzuwenden. Wenn Sie während der

Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger werden, informieren Sie sofort Ihren Arzt, der über

Ihre weitere Behandlung entscheiden wird.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Rivaroxaban-ratiopharm kann Schwindel (häufige Nebenwirkung) oder Ohnmacht (gelegentliche

Nebenwirkung) verursachen (siehe Abschnitt 4, „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“). Sie

sollten weder Fahrzeuge führen noch Maschinen bedienen, wenn Sie von diesen Beschwerden

betroffen sind.

Rivaroxaban-ratiopharm enthält Lactose und Natrium

Bitte nehmen Sie Rivaroxaban-ratiopharm erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen

bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu

„natriumfrei“.

3.

Wie ist Rivaroxaban-ratiopharm einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei

Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Wieviel ist einzunehmen

Die empfohlene Dosis ist eine 2,5 mg-Tablette zweimal am Tag. Nehmen Sie Rivaroxaban-ratiopharm

jeden Tag zur gleichen Zeit ein (z. B. eine Tablette am Morgen und eine am Abend). Dieses

Arzneimittel kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Wenn Sie Schwierigkeiten haben, die Tablette als Ganzes zu schlucken, sprechen Sie mit Ihrem Arzt

über andere Möglichkeiten der Einnahme von Rivaroxaban-ratiopharm. Die Tablette kann unmittelbar

vor der Einnahme zerstoßen und mit Wasser oder Apfelmus vermischt werden.

Falls nötig, kann Ihr Arzt Ihnen die zerstoßene Rivaroxaban-ratiopharm-Tablette auch über eine

Magensonde verabreichen.

Ihnen wird nicht nur Rivaroxaban-ratiopharm gegeben.

Ihr Arzt wird Ihnen zusätzlich Acetylsalicylsäure verschreiben. Wenn Sie Rivaroxaban-ratiopharm

nach einem akuten Koronarsyndrom erhalten, kann Ihr Arzt Ihnen zusätzlich Clopidogrel oder

Ticlopidin verschreiben.

Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wieviel Sie jeweils einnehmen müssen (normalerweise zwischen 75 und

100 mg Acetylsalicylsäure täglich oder eine Tagesdosis von 75 bis 100 mg Acetylsalicylsäure plus

eine Tagesdosis von entweder 75 mg Clopidogrel oder eine übliche Tagesdosis Ticlopidin).

Wann ist mit Rivaroxaban-ratiopharm zu beginnen

Die Behandlung mit Rivaroxaban-ratiopharm nach einem akuten Koronarsyndrom sollte so schnell

wie möglich nach der Stabilisierung des akuten Koronarsyndroms erfolgen, frühestens aber 24

Stunden nach Einweisung in ein Krankenhaus und zu dem Zeitpunkt, an dem eine Therapie mit

parenteral (über eine Injektion) gegebenen Antikoagulanzien üblicherweise abgesetzt wird.

Wenn bei Ihnen eine koronare Herzerkrankung oder periphere arterielle Verschlusskrankheit

festgestellt wurde, wird Ihr Arzt Ihnen sagen, wann Sie mit der Behandlung mit Rivaroxaban-

ratiopharm beginnen können.

Ihr Arzt entscheidet darüber, wie lange Sie die Behandlung fortführen sollen.

Wenn Sie eine größere Menge von Rivaroxaban-ratiopharm eingenommen haben, als Sie sollten

Setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung, wenn Sie zu viele Rivaroxaban-ratiopharm-

Tabletten eingenommen haben. Die Einnahme von zu viel Rivaroxaban-ratiopharm erhöht das

Blutungsrisiko.

Wenn Sie die Einnahme von Rivaroxaban-ratiopharm vergessen haben

Nehmen Sie NICHT die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie vergessen haben, eine Dosis einzunehmen, nehmen Sie die nächste Dosis zum normalen

Zeitpunkt ein.

Wenn Sie die Einnahme von Rivaroxaban-ratiopharm abbrechen

Nehmen Sie Rivaroxaban-ratiopharm regelmäßig und solange ein, wie Ihr Arzt Ihnen das Arzneimittel

verschreibt.

Beenden Sie die Einnahme von Rivaroxaban-ratiopharm NICHT ohne vorherige Rücksprache mit

Ihrem Arzt. Wenn Sie die Einnahme dieses Arzneimittels abbrechen, kann dies bei Ihnen das Risiko

erhöhen, erneut einen Herzinfarkt oder einen Schlaganfall zu erleiden oder dies kann bei Ihnen das

Risiko erhöhen, aufgrund einer Erkrankung am Herzen oder der Blutgefäße zu sterben.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann Rivaroxaban-ratiopharm Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Wie andere Arzneimittel dieser Gruppe (antithrombotische Mittel) kann Rivaroxaban-ratiopharm eine

Blutung verursachen, die möglicherweise lebensbedrohlich sein kann. Sehr starke Blutungen können

zu einem plötzlichen Abfall des Blutdrucks (Schock) führen. In einigen Fällen kann es sein, dass die

Blutung nicht sichtbar ist.

Mögliche Nebenwirkungen, die ein Anzeichen einer Blutung sein können

Informieren Sie sofort Ihren Arzt,

wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bemerken:

lang anhaltende oder sehr starke Blutung

außergewöhnliche Schwäche, Müdigkeit, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen, unerklärliche

Schwellungen, Atemlosigkeit, Brustschmerzen oder Angina pectoris, diese können Anzeichen

einer Blutung sein.

Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie enger überwacht werden müssen oder ob die Behandlung

geändert werden muss.

Mögliche Nebenwirkungen, die Anzeichen einer schweren Hautreaktion sein können

Informieren Sie sofort Ihren Arzt,

wenn Sie Hautreaktionen bemerken, wie:

sich ausbreitender, starker Hautausschlag, Bläschenbildung oder Schleimhautwunden, z. B. im

Mund oder an den Augen (Stevens-Johnson-Syndrom/ toxisch epidermale Nekrolyse). Das

Auftreten dieser Nebenwirkung ist sehr selten (bis zu 1 von 10.000).

eine Arzneimittelreaktion, die Hautausschlag, Fieber, eine Entzündung der inneren Organe,

hämatologische Auffälligkeiten und allgemeines Krankheitsgefühl verursacht (DRESS-

Syndrom). Das Auftreten dieser Nebenwirkung ist sehr selten (bis zu 1 von 10.000).

Mögliche Nebenwirkungen, die Anzeichen einer schweren allergischen Reaktion sein können

Informieren Sie sofort Ihren Arzt,

wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bemerken:

Schwellung von Gesicht, Lippen, Mund, Zunge oder Rachen; Schwierigkeiten beim Schlucken,

Nesselausschlag und Schwierigkeiten beim Atmen; plötzlicher Abfall des Blutdrucks. Das

Auftreten dieser Nebenwirkungen ist sehr selten (anaphylaktische Reaktionen, einschließlich

anaphylaktischer Schock; betrifft bis zu 1 von 10.000 Patienten) bzw. gelegentlich (Angioödem

und allergisches Ödem; betrifft bis zu 1 von 100 Patienten).

Gesamtübersicht der möglichen Nebenwirkungen

Häufig

(kann bei bis zu 1 von 10 Behandelten auftreten)

Verminderung der Anzahl der roten Blutkörperchen, was eine blasse Haut und Schwächegefühl

oder Atemlosigkeit verursachen kann

Magen- oder Darmblutungen, Blutungen im Urogenitalbereich (einschließlich Blut im Urin und

starke Monatsblutung), Nasenbluten, Zahnfleischbluten

Blutung in ein Auge (einschl. Blutung in die Bindehaut)

Blutung in ein Gewebe oder eine Körperhöhle (Blutergüsse, blaue Flecken)

Bluthusten

Blutungen aus oder unter der Haut

Blutung nach einer Operation

Sickern von Blut oder Sekret aus der Operationswunde

Schwellung von Gliedmaßen

Schmerzen in den Gliedmaßen

Nierenfunktionseinschränkung (kann in Laboruntersuchungen, die Ihr Arzt durchführt, sichtbar

werden)

Fieber

Magenschmerzen, Verdauungsstörungen, Übelkeit oder Erbrechen, Verstopfung, Durchfall

niedriger Blutdruck (Symptome können Schwindel oder Ohnmacht beim Aufstehen sein)

verminderte Leistungsfähigkeit (Schwäche, Müdigkeit), Kopfschmerzen, Schwindel

Hautausschlag, Hautjucken

Bluttests können erhöhte Werte für einige Leberenzyme zeigen

Gelegentlich

(kann bei bis zu 1 von 100 Behandelten auftreten)

Blutung in das Gehirn oder innerhalb des Schädels

Blutung in ein Gelenk, was zu Schmerzen und Schwellungen führt

Thrombozytopenie (zu geringe Anzahl Blutplättchen; Blutplättchen sind Zellen, die an der

Blutgerinnung beteiligt sind)

allergische Reaktionen, einschließlich allergischer Hautreaktionen

Leberfunktionseinschränkung (kann in Laboruntersuchungen, die Ihr Arzt durchführt, sichtbar

werden)

Bluttests können erhöhte Werte für Bilirubin, einige Enzyme der Bauchspeicheldrüse oder Leber

sowie der Anzahl an Blutplättchen zeigen

Ohnmacht

Unwohlsein

erhöhte Herzfrequenz

Mundtrockenheit

Nesselsucht

Selten

(kann bei bis zu 1 von 1.000 Behandelten auftreten)

Blutung in einen Muskel

Cholestase (verminderter Gallenfluss), Hepatitis einschließlich hepatozelluläre Schädigung

(Leberentzündung einschließlich Leberschädigung)

Gelbfärbung von Haut und Auge (Gelbsucht)

örtlich begrenzte Schwellungen

als Komplikation einer Herzuntersuchung, bei der ein Katheter in Ihre Beinarterie eingesetzt

wurde, kann es zu einer Ansammlung von Blut (Hämatom) in der Leistengegend kommen

(Pseudoaneurysma)

Nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nierenversagen nach einer schweren Blutung

erhöhter Druck in den Bein- oder Armmuskeln nach einer Blutung, was zu Schmerzen,

Schwellungen, Empfindungsstörungen, Gefühllosigkeit oder Lähmung führt

(Kompartmentsyndrom nach einer Blutung)

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Rivaroxaban-ratiopharm aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton oder der Flasche nach „Verwendbar bis“

und jeder Blisterpackung nach „Verw. bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das

Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel niemals über das Abwasser (z. B. nicht über die Toilette oder das

Waschbecken). Fragen Sie in Ihrer Apotheke, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht

mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. Weitere Informationen finden Sie

unter www.bfarm.de/arzneimittelentsorgung.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Rivaroxaban-ratiopharm enthält

Der Wirkstoff ist Rivaroxaban. Jede Tablette enthält 2,5 mg Rivaroxaban.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Tablettenkern:

Natriumdodecylsulfat, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Croscarmellose-

Natrium, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Poly(vinylalkohol) (E 1203), Titandioxid (E 171), Macrogol 3350, Talkum (E

553b), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E 172).

Wie Rivaroxaban-ratiopharm aussieht und Inhalt der Packung

Rivaroxaban-ratiopharm 2,5 mg Filmtabletten sind gelb, filmüberzogen, etwa 8 mm groß, rund, mit

der Prägung „T“ auf einer Seite der Tablette und „2R“ auf der anderen Seite.

Sie sind in

Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen mit 20 x 1, 28 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 100 x 1, 168 x 1

oder 196 x 1 Filmtabletten

Flaschen mit 100 Filmtabletten

erhältlich

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

Deutschland

Hersteller

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Niederlande

Balkanpharma – Dupnitsa AD

Samokovsko Shosse Str. 3

2600 Dupnitsa

Bulgarien

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Belgien

Rivaroxaban Teva 2,5 mg filmomhulde tabletten, comprimés pelliculés, Filmtabletten

Dänemark

Rivaroxaban Teva

Deutschland:

Rivaroxaban-ratiopharm 2.5 mg Filmtabletten

Estland

Rivaroxaban Teva

Finnland

Rivaroxaban ratiopharm 2,5 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Frankreich

Rivaroxaban 2.5 mg, comprimé pelliculé

Island

Rivaroxaban Teva

Italien

Rivaroxaban Teva

Luxemburg

Rivaroxaban Teva 2.5 mg comprimés pelliculés

Niederlande

Rivaroxaban Teva 2,5 mg, filmomhulde tabletten

Norwegen

Rivaroxaban Teva

Österreich

Rivaroxaban ratiopharm 2,5 mg Filmtabletten

Portugal

Rivaroxabano ratiopharm

Rumänien

Rivaroxaban Teva 2,5 mg comprimate filmate

Schweden

Rivaroxaban Teva

Slowakei

Rivaroxaban Teva 2,5 mg filmom obalené tablet

Spanien

Rivaroxaban Teva 2,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Tschechien

Rivaroxaban Teva

Ungarn

Rivaroxaban Teva 2,5 mg filmtabletta

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im {Monat JJJJ}.

Versionscode: Z01

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Rivaroxaban-ratiopharm 2,5 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 2,5 mg Rivaroxaban.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 184,7 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette)

Gelbe, filmüberzogene, etwa 8 mm große, runde Tablette mit der Prägung „T“ auf der einen Seite der

Tablette und „2R“ auf der anderen Seite.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Rivaroxaban-ratiopharm, zusätzlich eingenommen zu Acetylsalicylsäure (ASS) allein oder zu ASS

plus Clopidogrel oder Ticlopidin, ist bei erwachsenen Patienten indiziert zur Prophylaxe

atherothrombotischer Ereignisse nach einem akuten Koronarsyndrom (ACS) mit erhöhten kardialen

Biomarkern (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Rivaroxaban-ratiopharm, zusätzlich eingenommen zu Acetylsalicylsäure (ASS), ist indiziert zur

Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit koronarer Herzerkrankung

(KHK) oder symptomatischer peripherer arterieller Verschlusserkrankung (pAVK) und einem hohen

Risiko für ischämische Ereignisse.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis ist 2,5 mg zweimal täglich.

ACS

Patienten, die Rivaroxaban-ratiopharm 2,5 mg zweimal täglich einnehmen, sollten ebenfalls eine

Tagesdosis von 75-100 mg ASS oder eine Tagesdosis von 75-100 mg ASS zusätzlich zu entweder

einer Tagesdosis von 75 mg Clopidogrel oder einer üblichen Tagesdosis von Ticlopidin einnehmen.

Bei der Behandlung sollte regelmäßig bei jedem einzelnen Patienten eine Nutzen-Risiko-Abwägung in

Hinblick auf ischämische Ereignisse und Blutungsrisiko erfolgen. Über eine Verlängerung der

Behandlung über 12 Monate hinaus sollte auf individueller Basis entschieden werden, da es nur

begrenzte Erfahrungen über einen Zeitraum bis zu 24 Monate gibt (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Rivaroxaban-ratiopharm sollte so bald wie möglich nach der Stabilisierung des

ACS-Ereignisses (einschließlich Revaskularisationsmaßnahmen) erfolgen, jedoch frühestens

24 Stunden nach Einweisung in ein Krankenhaus und zu dem Zeitpunkt, an dem eine Therapie mit

parenteral verabreichten Antikoagulanzien üblicherweise abgesetzt wird.

KHK/pAVK

Patienten, die Rivaroxaban-ratiopharm 2,5 mg zweimal täglich einnehmen, sollten ebenfalls eine

Tagesdosis von 75-100 mg ASS einnehmen. Die Behandlungsdauer sollte auf Basis regelmäßiger

Untersuchungen für jeden Patienten individuell bestimmt werden. Dabei sollte das Risiko für

thrombotische Ereignisse gegenüber dem Blutungsrisiko berücksichtigt werden.

Bei Patienten mit einem akuten thrombotischen Ereignis oder einem vaskulären Eingriff und dem

Bedarf einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung sollte die Fortsetzung der Behandlung mit

Rivaroxaban-ratiopharm 2,5 mg zweimal täglich in Abhängigkeit von der Art des Ereignisses oder der

Prozedur und dem Behandlungsschema der Thrombozytenaggregationshemmung bewertet werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS

plus Clopidogrel/Ticlopidin wurde lediglich bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem ACS untersucht

(siehe Abschnitt 4.1). Die duale Thrombozytenaggregationshemmung in Kombination mit

Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich bei Patienten mit KHK/pAVK wurde nicht untersucht (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1).

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient die übliche Dosis zum nächsten vorgesehenen

Zeitpunkt wie empfohlen einnehmen. Es sollte keine doppelte Dosis eingenommen werden, um eine

vergessene Einnahme nachzuholen.

Umstellung von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Rivaroxaban-ratiopharm

Wenn Patienten von VKA auf Rivaroxaban-ratiopharm umgestellt werden, könnten die

International

Normalised Ratio

(INR)-Werte nach der Einnahme von Rivaroxaban-ratiopharm fälschlicherweise

erhöht sein. Die INR ist zur Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung von Rivaroxaban-

ratiopharm nicht aussagekräftig und sollte deshalb nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Umstellung von Rivaroxaban-ratiopharm auf Vitamin-K-Antagonisten (VKA)

Es besteht die Möglichkeit einer nicht angemessenen Antikoagulation während der Umstellung von

Rivaroxaban-ratiopharm auf VKA. Eine kontinuierlich angemessene Antikoagulation muss während

jeder Umstellung auf ein alternatives Antikoagulans sichergestellt sein. Es muss beachtet werden, dass

Rivaroxaban-ratiopharm zu einer erhöhten INR beitragen kann.

Bei Patienten, die von Rivaroxaban-ratiopharm auf VKA umgestellt werden, sollte der VKA

gleichzeitig verabreicht werden, bis die INR ≥ 2,0 ist. Während der ersten zwei Tage der

Umstellungszeit sollte die übliche Anfangsdosierung des VKA angewendet werden, gefolgt von einer

VKA-Dosierung, die sich an den INR-Werten orientiert. Bei Patienten, die gleichzeitig Rivaroxaban-

ratiopharm und VKA einnehmen, sollte die INR-Messung nicht früher als 24 Stunden nach der

vorhergehenden Einnahme, aber vor der nächsten Einnahme von Rivaroxaban-ratiopharm erfolgen.

Sobald Rivaroxaban-ratiopharm abgesetzt ist, kann eine zuverlässige INR-Bestimmung erfolgen,

wenn die letzte Einnahme mindestens 24 Stunden zurückliegt (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Umstellung von parenteral verabreichten Antikoagulanzien auf Rivaroxaban-ratiopharm

Bei Patienten, die momentan ein parenterales Antikoagulans verabreicht bekommen, ist das

parenterale Antikoagulans abzusetzen. Mit Rivaroxaban-ratiopharm ist 0 bis 2 Stunden vor dem

Zeitpunkt, zu dem die nächste geplante Verabreichung des parenteralen Arzneimittels (z. B.

niedermolekulare Heparine) fällig wäre, oder zum Zeitpunkt des Absetzens eines kontinuierlich

verabreichten parenteralen Arzneimittels (z. B. intravenös verabreichtes unfraktioniertes Heparin) zu

beginnen.

Umstellung von Rivaroxaban-ratiopharm auf parenteral verabreichte Antikoagulanzien

Die erste Dosis des parenteralen Antikoagulans sollte zu dem Zeitpunkt verabreicht werden, an dem

die nächste Rivaroxaban-ratiopharm-Dosis eingenommen werden sollte.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die begrenzten klinischen Daten von Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-

Clearance 15-29 ml/min) weisen auf signifikant erhöhte Rivaroxaban-Plasmakonzentrationen hin.

Deshalb ist Rivaroxaban-ratiopharm bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung

bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4

und 5.2).

Bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) oder

mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) ist keine Dosisanpassung

erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Rivaroxaban-ratiopharm ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer

Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit

Child-Pugh B und C, verbunden sind (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Ältere Patienten

Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Mit zunehmendem Alter steigt das Blutungsrisiko (siehe Abschnitt 4.4).

Körpergewicht

Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Geschlecht

Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht

erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Daher wird die Anwendung von Rivaroxaban-ratiopharm bei

Kindern unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Rivaroxaban-ratiopharm ist zum Einnehmen.

Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.5

und 5.2).

Falls Patienten nicht in der Lage sind, die Tabletten als Ganzes zu schlucken, können Rivaroxaban-

ratiopharm-Tabletten unmittelbar vor der Anwendung auch zerstoßen und mit Wasser oder Apfelmus

gemischt und dann eingenommen werden.

Zerstoßene Rivaroxaban-ratiopharm-Tabletten können auch über eine Magensonde verabreicht

werden, nachdem die korrekte Lage der Magensonde überprüft wurde. Die zerstoßene Tablette wird

mit etwas Wasser über die Magensonde verabreicht, welche anschließend mit Wasser zu spülen ist

(siehe Abschnitt 5.2).

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Akute, klinisch relevante Blutungen.

Läsionen oder klinische Situationen, wenn diese als signifikantes Risiko für eine schwere Blutung

angesehen werden. Dies können unter anderem akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale

Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder

Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder

Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen,

arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspinale oder intrazerebrale

vaskuläre Anomalien sein.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z. B. unfraktionierte Heparine (UFH),

niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparinderivate (Fondaparinux etc.), orale

Antikoagulanzien (Warfarin, Dabigatranetexilat, Apixaban etc.), außer in der speziellen Situation der

Umstellung der Antikoagulationstherapie (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn UFH in Dosen gegeben

wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu

erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Behandlung nach ACS mit einer plättchenhemmenden Behandlung bei Patienten mit

anamnestischen Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Behandlung von KHK/pAVK mit ASS bei Patienten mit früherem hämorrhagischen

oder lakunären Schlaganfall oder einem Schlaganfall im vergangenen Monat (siehe Abschnitt 4.4).

Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko,

einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child-Pugh B und C, verbunden sind (siehe Abschnitt 5.2).

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei ACS-Patienten wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban 2,5 mg in Kombination

mit den Plättchenhemmern ASS allein oder ASS plus Clopidogrel/Ticlopidin untersucht. Die

Behandlung in Kombination mit anderen Plättchenhemmern, wie z. B. Prasugrel oder Ticagrelor,

wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.

Bei Patienten mit hohem Risiko für ischämische Ereignisse und mit KHK/pAVK wurden die

Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban 2,5 mg nur in Kombination mit ASS untersucht.

Eine klinische Überwachung in Übereinstimmung mit der antikoagulatorischen Praxis wird während

der gesamten Behandlungsdauer empfohlen.

Blutungsrisiko

Wie bei anderen Antikoagulanzien sollten Patienten, die Rivaroxaban-ratiopharm einnehmen,

sorgfältig auf Blutungsanzeichen beobachtet werden. Bei Fällen mit einem erhöhten Blutungsrisiko

wird empfohlen, es mit Vorsicht einzusetzen. Die Gabe von Rivaroxaban-ratiopharm sollte bei

Auftreten einer schweren Blutung unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.9).

In den klinischen Studien wurden Schleimhautblutungen (z. B. Nasenbluten, gingivale,

gastrointestinale, urogenitale einschließlich ungewöhnlicher vaginaler oder verstärkter

Menstruationsblutungen) und Anämie während der Langzeitbehandlung unter Rivaroxaban häufiger

beobachtet, wenn diese zusätzlich zur einfachen oder dualen plättchenhemmenden Therapie erfolgte.

Deshalb könnte zusätzlich zur angemessenen klinischen Überwachung eine Laboruntersuchung des

Hämoglobins/Hämatokrits zur Erkennung okkulter Blutungen und zur Bestimmung der klinischen

Bedeutung offenkundiger Blutungen von Nutzen sein, wenn dieses für angemessen gehalten wird.

Verschiedene Untergruppen von Patienten, die unten näher beschrieben werden, haben ein erhöhtes

Blutungsrisiko. Daher sollte die Anwendung von Rivaroxaban-ratiopharm zusammen mit einer dualen

plättchenhemmenden Therapie bei Patienten mit bekanntem Blutungsrisiko gegen den Nutzen

hinsichtlich der Prophylaxe von atherothrombotischen Ereignissen abgewogen werden. Zusätzlich

müssen diese Patienten nach Behandlungsbeginn sorgfältig auf Anzeichen und Symptome für

Blutungskomplikationen und Anämien überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei jedem ungeklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollte nach einer Blutungsquelle gesucht

werden.

Obwohl die Anwendung von Rivaroxaban keine Routineüberwachung der Exposition erfordert,

können die mit einem kalibrierten, quantitativen Anti-Faktor-Xa-Test bestimmten Rivaroxaban-

Spiegel dann in Ausnahmesituationen hilfreich sein, wenn die Kenntnis der Rivaroxaban-Exposition

helfen kann, klinische Entscheidungen zu treffen, z. B. bei Überdosierung und Notfalloperationen

(siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) kann der

Rivaroxaban-Plasmaspiegel signifikant erhöht sein (im Mittel 1,6fach), was zu einem erhöhten

Blutungsrisiko führen kann. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15 29 ml/min ist

Rivaroxaban-ratiopharm mit Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance < 15 ml/min wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 49 ml/min),

die gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban-Plasmaspiegeln führen, ist

Rivaroxaban-ratiopharm mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie

Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z. B.

Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von Rivaroxaban-ratiopharm nicht empfohlen. Diese

Wirkstoffe sind starke Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp und können daher die

Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem klinisch relevanten Ausmaß erhöhen (im Mittel

2,6fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit auf die Gerinnung wirkenden Arzneimitteln wie

nicht-steroidalen Antirheumatika (NSARs), Acetylsalicylsäure (ASS) und

Thrombozytenaggregationshemmern oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI,

selective serotonin reuptake inhibitors) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI,

serotonin norepinephrine reuptake inhibitors) behandelt werden. Bei Patienten mit dem Risiko einer

ulzerativen gastrointestinalen Erkrankung kann eine angemessene prophylaktische Behandlung in

Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Patienten, die mit Rivaroxaban-ratiopharm und ASS oder mit Rivaroxaban-ratiopharm und ASS plus

Clopidogrel/Ticlopidin behandelt werden, sollten nur dann gleichzeitig mit NSARs behandelt werden,

wenn der Nutzen das Blutungsrisiko überwiegt.

Weitere Risikofaktoren für Blutungen

Wie andere Antithrombotika wird auch Rivaroxaban nicht bei Patienten empfohlen, die ein erhöhtes

Blutungsrisiko aufweisen, wie z. B. bei:

angeborenen oder erworbenen Blutgerinnungsstörungen

nicht eingestellter schwerer arterieller Hypertonie

anderen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts ohne aktive Ulzeration, die möglicherweise

zu Blutungskomplikationen führen können (z. B. entzündliche Darmerkrankung, Ösophagitis,

Gastritis und gastro-ösophageale Refluxkrankheit)

vaskulärer Retinopathie

Bronchiektasien oder pulmonaler Blutung in der Anamnese

Es sollte mit Vorsicht bei ACS- und KHK/pAVK-Patienten angewendet werden, die:

≥ 75 Jahre sind, wenn sie zusätzlich mit ASS allein oder mit ASS plus Clopidogrel oder

Ticlopidin behandelt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung sollte regelmäßig

individuell beurteilt werden.

ein niedrigeres Körpergewicht (< 60 kg) aufweisen, wenn sie zusätzlich mit ASS allein oder

mit ASS plus Clopidogrel oder Ticlopidin behandelt werden.

KHK-Patienten mit schwerer symptomatischer Herzinsuffizienz. Studiendaten deuten darauf

hin, dass diese Patienten nur geringfügig von einer Behandlung mit Rivaroxaban profitieren

(siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit künstlichen Herzklappen

Rivaroxaban sollte nicht zur Thromboprophylaxe bei Patienten angewendet werden, bei denen

kürzlich eine Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) durchgeführt wurde. Die Sicherheit

und Wirksamkeit von Rivaroxaban wurden bei Patienten mit künstlichen Herzklappen nicht

untersucht; daher liegen keine Daten vor, die eine angemessene antikoagulatorische Wirkung von

Rivaroxaban in dieser Patientengruppe belegen. Die Behandlung mit Rivaroxaban-ratiopharm wird bei

diesen Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschließlich Rivaroxaban, werden nicht für Patienten mit

einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert

wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans,

Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein-I-Antikörper) könnte eine Behandlung mit

direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich mit einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie

mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.

Patienten mit anamnestischem Schlaganfall und/oder TIA

Patienten mit ACS

Rivaroxaban-ratiopharm 2,5 mg ist kontraindiziert zur Behandlung nach einem ACS bei Patienten mit

Schlaganfall oder TIA in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.3). Es wurden einige ACS-Patienten mit

anamnestischen Schlaganfall oder TIA untersucht, die wenigen verfügbaren Daten zur Wirksamkeit

weisen aber darauf hin, dass diese Patienten nicht von der Behandlung profitieren.

Patienten mit KHK/pAVK

KHK/pAVK-Patienten mit früherem hämorrhagischen oder lakunären Schlaganfall oder einem

ischämischen, nicht lakunären Schlaganfall im vergangenen Monat wurden nicht untersucht (siehe

Abschnitt 4.3).

Spinal-/Epiduralanästhesie oder -punktion

Bei der Anwendung von neuraxialer Anästhesie (Spinal-/Epiduralanästhesie) oder Spinal-

/Epiduralpunktion können bei Patienten, die mit Antikoagulanzien zur Prävention thromboembolischer

Komplikationen behandelt werden, epidurale oder spinale Hämatome, die zu langfristiger oder

dauerhafter Lähmung führen, auftreten. Dieses Risiko kann durch die postoperative Verwendung eines

epiduralen Verweilkatheters oder der gleichzeitigen Anwendung von anderen, auf die Gerinnung

wirkenden Arzneimitteln erhöht sein. Das Risiko kann auch bei traumatischer oder wiederholter

Spinal-/Epiduralpunktion erhöht sein. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome

von neurologischen Störungen zu kontrollieren (z. B. Taubheits- oder Schwächegefühl in den Beinen,

Störungen der Darm- oder Blasenfunktion). Wenn eine neurologische Beeinträchtigung festgestellt

wird, ist eine Diagnosestellung und Behandlung dringend erforderlich. Vor einem neuraxialen Eingriff

sollte der Arzt bei Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden sollen oder Patienten, die zur

Vermeidung einer Thrombose Antikoagulanzien erhalten, den potentiellen Nutzen gegen das Risiko

abwägen. Es gibt keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von Rivaroxaban-ratiopharm 2,5 mg

kombiniert mit ASS allein oder mit ASS plus Clopidogrel oder Ticlopidin in diesen Situationen.

Um das potenzielle Blutungsrisiko, das mit der gleichzeitigen Anwendung von Rivaroxaban und

neuronaler (epiduraler/spinaler) Anästhesie oder Spinalpunktion verbunden ist, zu reduzieren, sollte

das pharmakokinetische Profil von Rivaroxaban berücksichtigt werden. Die Anlage oder Entfernung

eines Epiduralkatheters oder eine Lumbalpunktion sind am besten durchzuführen, wenn die

antikoagulatorische Wirkung von Rivaroxaban als gering eingeschätzt wird (siehe Abschnitt 5.2). Der

exakte Zeitpunkt, wann bei jedem Patienten eine möglichst geringe antikoagulatorische Wirkung

erreicht wird, ist jedoch nicht bekannt.

Die Thrombozytenaggregationshemmer sollten entsprechend den Angaben in der jeweiligen

Fachinformation abgesetzt werden.

Dosierungsempfehlungen vor und nach invasiven Verfahren und chirurgischen Eingriffen

Falls ein invasives Verfahren oder ein chirurgischer Eingriff notwendig ist, sollte Rivaroxaban-

ratiopharm 2,5 mg mindestens 12 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden, falls dies möglich ist

und der Arzt es aus klinischer Sicht vertreten kann. Wenn der Patient sich einer geplanten Operation

unterziehen muss und eine plättchenhemmende Wirkung unerwünscht ist, sollten

Thrombozytenaggregationshemmer entsprechend der Verschreibungsinformation des Herstellers

abgesetzt werden.

Falls der Eingriff nicht aufgeschoben werden kann, sollte das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber der

Notwendigkeit des Eingriffs abgewogen werden.

Rivaroxaban-ratiopharm sollte nach dem invasiven Verfahren oder der chirurgischen Intervention

sobald wie möglich wieder eingenommen werden, falls die klinische Situation dies erlaubt und eine

nach Beurteilung des behandelnden Arztes angemessene Hämostase eingesetzt hat (siehe Abschnitt

5.2).

Ältere Patienten

Mit zunehmendem Alter kann sich das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Dermatologische Reaktionen

Schwere Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom/toxisch epidermaler Nekrolyse und

DRESS-Syndrom, wurden während der Beobachtung nach der Marktzulassung in Verbindung mit der

Anwendung von Rivaroxaban berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu Beginn der Therapie scheinen die

Patienten das höchste Risiko für diese Reaktionen zu haben: Das Auftreten der Reaktion erfolgte in

der Mehrzahl der Fälle innerhalb der ersten Behandlungswochen. Rivaroxaban muss beim ersten

Auftreten von schwerem Hautausschlag (insbesondere sich ausbreitend, stark und/oder blasenbildend)

oder jedem anderen Anzeichen von Überempfindlichkeit in Verbindung mit Schleimhautläsionen

abgesetzt werden.

Informationen über sonstige Bestandteile

Rivaroxaban-ratiopharm enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,

völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht

anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu

„natriumfrei“.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

CYP3A4- und P-gp Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban und Ketoconazol (400 mg einmal täglich) oder

Ritonavir (600 mg zweimal täglich) führte zu einem 2,6fachen bzw. 2,5fachen Anstieg des mittleren

AUC-Wertes sowie zu einem 1,7fachen bzw. 1,6fachen Anstieg der mittleren C

-Werte von

Rivaroxaban. Der Anstieg ging mit einer signifikanten Zunahme der pharmakodynamischen Wirkung

einher, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Deshalb wird die Anwendung von

Rivaroxaban-ratiopharm bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-

Antimykotika wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol oder mit HIV-

Proteaseinhibitoren erhalten, nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren sowohl von

CYP3A4 als auch von P-gp (siehe Abschnitt 4.4).

Von Wirkstoffen, die nur einen der Eliminationswege von Rivaroxaban, entweder CYP3A4 oder P-gp,

stark inhibieren, wird erwartet, dass sie die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem geringeren

Ausmaß erhöhen. Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) beispielsweise, ein starker Inhibitor von

CYP3A4 und moderater Inhibitor von P-gp, führte zu einem 1,5fachen Anstieg der mittleren AUC und

einem 1,4fachen Anstieg der C

-Werte von Rivaroxaban. Die Wechselwirkung mit Clarithromycin

ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich klinisch nicht relevant, kann aber bei Hochrisikopatienten

möglicherweise von Bedeutung sein. (Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung: siehe Abschnitt 4.4).

Erythromycin (500 mg dreimal täglich), ein moderater Inhibitor von CYP3A4 und P-gp, führte zu

einem 1,3fachen Anstieg der mittleren AUC und C

von Rivaroxaban. Die Wechselwirkung mit

Erythromycin ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich klinisch nicht relevant, kann aber bei

Hochrisikopatienten möglicherweise von Bedeutung sein.

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung führte Erythromycin (500 mg dreimal täglich) im

Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion zu einem 1,8fachen Anstieg der mittleren AUC

und einem 1,6fachen Anstieg der C

von Rivaroxaban. Bei Patienten mit mittelgradiger

Nierenfunktionsstörung induzierte Erythromycin gegenüber Personen mit normaler Nierenfunktion

einen 2,0fachen Anstieg der mittleren AUC und einen 1,6fachen Anstieg der C

von Rivaroxaban.

Der Effekt von Erythromycin ist additiv zu dem der Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4).

Fluconazol (400 mg einmal täglich), welches als ein moderater CYP3A4-Inhibitor betrachtet wird,

führte zu einem 1,4fachen Anstieg der mittleren Rivaroxaban-AUC und einem 1,3fachen Anstieg der

mittleren C

. Die Wechselwirkung mit Fluconazol ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich

klinisch nicht relevant, kann aber bei Hochrisikopatienten möglicherweise von Bedeutung sein. (Bei

Patienten mit Nierenfunktionsstörung: siehe Abschnitt 4.4).

Betrachtet man die begrenzt vorliegenden klinischen Daten zu Dronedaron, sollte eine gleichzeitige

Gabe mit Rivaroxaban vermieden werden.

Antikoagulanzien

Bei kombinierter Gabe von Enoxaparin (40 mg Einmalgabe) mit Rivaroxaban (10 mg Einmalgabe)

wurde ein additiver Effekt auf die Anti-Faktor-Xa-Aktivität ohne weitere Auswirkungen auf die

Gerinnungstests (PT, aPTT) beobachtet. Enoxaparin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik

von Rivaroxaban. Wegen des erhöhten Blutungsrisikos ist bei Patienten, die gleichzeitig andere

Antikoagulanzien erhalten, Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

NSARs/Thrombozytenaggregationshemmer

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban (15 mg) und 500 mg Naproxen wurde keine klinisch

relevante Verlängerung der Blutungszeit beobachtet. Einzelne Patienten können jedoch eine verstärkte

pharmakodynamische Wirkung zeigen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban und 500 mg Acetylsalicylsäure wurden keine klinisch

signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet.

Clopidogrel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keine

pharmakokinetische Wechselwirkung mit Rivaroxaban (15 mg). Jedoch wurde bei einer Subgruppe

von Patienten eine relevante Zunahme der Blutungszeit festgestellt, die nicht mit der

Thrombozytenaggregation, dem P-Selektin- oder dem GPIIb/IIIa-Rezeptor-Level korrelierte.

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit NSARs (einschließlich Acetylsalicylsäure) plus

Thrombozytenaggregationshemmern behandelt werden, da für diese Arzneimittel ein erhöhtes

Blutungsrisiko bekannt ist (siehe Abschnitt 4.4).

SSRI/SNRI

Wie bei anderen Antikoagulanzien kann bei gleichzeitiger Anwendung mit SSRI oder SNRI ein

erhöhtes Blutungsrisiko bestehen, da für SSRI und SNRI eine Wirkung auf Thrombozyten beschrieben

wurde. Bei gleichzeitiger Anwendung im klinischen Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban wurden

in allen Behandlungsgruppen numerisch höhere Raten schwerer oder nicht schwerer klinisch

relevanter Blutungen beobachtet.

Warfarin

Eine Umstellung von Patienten vom Vitamin-K-Antagonisten Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) auf

Rivaroxaban (20 mg) oder von Rivaroxaban (20 mg) auf Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) erhöhte die

Prothrombin-Zeit/INR (Neoplastin) supraadditiv (individuelle INR-Werte von bis zu 12 wurden

beobachtet), während die Wirkungen auf aPTT, die Hemmung der Faktor-Xa-Aktivität und das

endogene Thrombinpotential additiv waren.

Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban während der Umstellungszeit

erwünscht ist, können die Anti-Faktor-Xa-Aktivität, PiCT und Heptest verwendet werden, da diese

Tests durch Warfarin nicht beeinträchtigt werden. Am vierten Tag nach der letzten Warfarindosis

weisen alle Tests (einschließlich PT, aPTT, Hemmung der Faktor-Xa-Aktivität und ETP) nur die

Wirkung von Rivaroxaban nach.

Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin während der Umstellungszeit

erwünscht ist, kann die INR-Messung zum Zeitpunkt C

trough

von Rivaroxaban verwendet werden

(24 Stunden nach vorheriger Einnahme von Rivaroxaban), da dieser Test zu diesem Zeitpunkt nur

geringfügig durch Rivaroxaban beeinträchtigt wird.

Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Warfarin und Rivaroxaban

beobachtet.

CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Gabe von Rivaroxaban mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin führte zu

einer Abnahme des mittleren AUC-Wertes von Rivaroxaban um ca. 50 % und damit zu einer

verminderten pharmakodynamischen Wirkung. Die gleichzeitige Gabe von Rivaroxaban und anderen

starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut

Hypericum perforatum

)) kann ebenfalls die Plasmakonzentration von Rivaroxaban senken. Deshalb

sollte die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren vermieden werden, es sei denn, der

Patient wird engmaschig auf Zeichen und Symptome einer Thrombose überwacht.

Andere Begleittherapien

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban und Midazolam (Substrat von CYP3A4), Digoxin (Substrat

von P-gp), Atorvastatin (Substrat von CYP3A4 und P-gp) oder Omeprazol (Protonenpumpenhemmer)

wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen

Wechselwirkungen beobachtet. Rivaroxaban hat weder inhibierende noch induzierende Wirkung auf

relevante CYP-Isoenzyme, wie z. B. CYP3A4.

Es wurde keine klinisch relevante Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln beobachtet (siehe

Abschnitt 4.2).

Laborparameter

Die Gerinnungsparameter (z. B. PT, aPTT, HepTest) werden erwartungsgemäß durch die

Wirkungsweise von Rivaroxaban beeinflusst (siehe Abschnitt 5.1).

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei schwangeren Frauen sind nicht erwiesen.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund

der möglichen Reproduktionstoxizität, des intrinsischen Blutungsrisikos und der nachgewiesenen

Plazentagängigkeit von Rivaroxaban ist Rivaroxaban-ratiopharm während der Schwangerschaft

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten vermeiden, während der Behandlung mit Rivaroxaban

schwanger zu werden.

Stillzeit

Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei stillenden Frauen sind nicht erwiesen.

Tierexperimentelle Daten weisen darauf hin, dass Rivaroxaban in die Muttermilch übergeht. Daher ist

Rivaroxaban-ratiopharm während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es muss eine

Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung

verzichtet werden soll / die Behandlung zu unterbrechen ist.

Fertilität

Es liegen keine speziellen Studien mit Rivaroxaban zur Untersuchung der Auswirkungen auf die

Fertilität am Menschen vor. Eine Studie zur Fertilität männlicher und weiblicher Ratten zeigte keine

Auswirkungen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Maschinen

Rivaroxaban-ratiopharm hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. Nebenwirkungen wie Synkope (gelegentlich auftretend) und Schwindel

(häufig auftretend) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen

auftreten, sollten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Rivaroxaban wurde in dreizehn Phase-III-Studien mit 53.103 Patienten, die mit

Rivaroxaban behandelt wurden, untersucht (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Anzahl der untersuchten Patienten, Tagesgesamtdosis und maximale

Behandlungsdauer in Phase-III-Studien

Indikation

Anzahl

Patienten*

Tagesgesamtdosis

Maximale

Behandlungs-

dauer

Prophylaxe venöser Thromboembolien

(VTE) bei erwachsenen Patienten, die sich

einer elektiven Hüft- oder

Kniegelenkersatzoperation unterzogen haben

6.097

10 mg

39 Tage

Prophylaxe von VTE bei Patienten mit einer

akuten internistischen Erkrankung

3.997

10 mg

39 Tage

Behandlung tiefer Venenthrombose (TVT),

Lungenembolie (LE) sowie Prophylaxe von

deren Rezidiven

6.790

Tag 1-21: 30 mg

Ab Tag 22: 20 mg

Nach mindestens

6 Monaten: 10 mg

oder 20 mg

21 Monate

Prophylaxe von Schlaganfällen und

systemischen Embolien bei Patienten mit

nicht valvulärem Vorhofflimmern

7.750

20 mg

41 Monate

Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse

bei Patienten nach einem ACS

10.225

5 mg bzw. 10 mg

zusätzlich zu entweder

ASS allein oder ASS

plus Clopidogrel oder

Ticlopidin

31 Monate

Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse

bei Patienten mit KHK/pAVK

18.244

5 mg zusätzlich zu

ASS oder 10 mg allein

47 Monate

Patienten, die mit mindestens einer Dosis Rivaroxaban behandelt wurden

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten unter Rivaroxaban waren Blutungen

(Tabelle 2) (siehe auch Abschnitt 4.4 und „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ unten). Bei

den Blutungen, die am häufigsten gemeldet wurden, handelte es sich um Epistaxis (4,5 %) und

Blutungen im Gastrointestinaltrakt (3,8 %).

Tabelle 2: Ereignisraten für Blutungen* und Anämie bei Patienten, die in den abgeschlossenen

Phase-III-Studien mit Rivaroxaban behandelt wurden

Indikation

Blutung jeglicher Art

Anämie

Prophylaxe von VTE bei erwachsenen

Patienten, die sich einer elektiven Hüft-

oder Kniegelenkersatzoperation

unterzogen haben

6,8 % der Patienten

5,9 % der Patienten

Prophylaxe von VTE bei Patienten mit

einer akuten internistischen Erkrankung

12,6 % der Patienten

2,1 % der Patienten

Behandlung von TVT, LE sowie

Prophylaxe von deren Rezidiven

23 % der Patienten

1,6 % der Patienten

Prophylaxe von Schlaganfällen und

systemischen Embolien bei Patienten

mit nicht valvulärem Vorhofflimmern

28 pro

100 Patientenjahre

2,5 pro

100 Patientenjahre

Prophylaxe atherothrombotischer

Ereignisse bei Patienten nach einem

22 pro

100 Patientenjahre

1,4 pro

100 Patientenjahre

Prophylaxe atherothrombotischer

Ereignisse bei Patienten mit

KHK/pAVK

6,7 pro

100 Patientenjahre

0,15 pro

100 Patientenjahre**

Bei allen Rivaroxaban-Studien wurden sämtliche Blutungsereignisse gesammelt, berichtet und

adjudiziert.

** In der COMPASS-Studie wurde eine geringe Anämie-Inzidenz beobachtet, da ein selektiver Ansatz

zur Erfassung unerwünschter Ereignisse angewandt wurde.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der berichteten Nebenwirkungen mit Rivaroxaban sind in Tabelle 3 nach

Systemorganklassen (gemäß MedDRA) und nach Häufigkeit zusammengefasst.

Die Häufigkeiten werden wie folgt eingeteilt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 3: Alle Nebenwirkungen, die bei Patienten in den Phase III-Studien oder bei Anwendung

nach der Markteinführung berichtet wurden*

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Nicht bekannt

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie (einschl.

entsprechender

Laborparameter)

Thrombozytose

(einschl. erhöhter

Thrombozytenzahl)

Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktion,

allergische

Dermatitis,

Angioödem und

allergisches Ödem

Anaphylaktische

Reaktionen

einschließlich

anaphylaktischer

Schock

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel,

Kopfschmerzen

Zerebrale und

intrakranielle

Blutungen, Synkope

Augenerkrankungen

Augeneinblutungen

(einschl.

Bindehaut-

einblutung)

Herzerkrankungen

Tachykardie

Gefäßerkrankungen

Hypotonie,

Hämatome

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Epistaxis,

Hämoptyse

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Zahnfleischbluten,

gastrointestinale

Blutung (einschl.

Rektalblutung),

gastrointestinale

und abdominale

Schmerzen,

Dyspepsie,

Übelkeit,

Verstopfung

Durchfall,

Erbrechen

Trockener Mund

Leber

und Gallenerkrankungen

Transaminasen-

anstieg

Leberfunktionsstörun

g, Anstieg von

Bilirubin, Anstieg

von alkalischer

Phosphatase im

Blut

, Anstieg der

Gelbsucht,

Anstieg von

konjugiertem

Bilirubin

(mit oder

ohne

gleichzeitige

m ALT-

Anstieg),

Cholestase,

Hepatitis

(einschließli

hepatozellulä

Schädigung)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Pruritus (einschl.

gelegentlicher Fälle

von generalisiertem

Pruritus),

Hautrötung,

Ekchymose, kutane

und subkutane

Blutung

Urtikaria

Stevens-Johnson-

Syndrom/ toxisch

epidermale

Nekrolyse,

DRESS-Syndrom

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Schmerzen in den

Extremitäten

Hämarthros

Blutung in

einen

Muskel

Kompartment-

syndrom als

Folge von

Blutungen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Blutung im

Urogenitaltrakt

(einschl. Hämaturie

und Menorrhagie

Einschränkung der

Nierenfunktion

(einschl. Kreatinin-

Anstieg im Blut,

Harnstoff-Anstieg

im Blut)

Nierenversagen/

akutes

Nierenversagen

als Folge einer

Hypoperfusion,

ausgelöst durch

eine Blutung

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fieber

, periphere

Ödeme,

verminderte

Leistungsfähigkeit

(einschl.

Müdigkeit,

Asthenie)

Sich unwohl fühlen

(inkl. Unpässlichkeit)

Lokale

Ödeme

Untersuchungen

Anstieg von LDH

Anstieg von Lipase

Anstieg von

Amylase

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Blutung nach

einem Eingriff

(einschl.

postoperativer

Anämie und

Wundblutung),

Bluterguss,

Wundsekretion

Vaskuläres

Pseudoaneur

ysma

Beobachtet bei der Prophylaxe von VTE bei erwachsenen Patienten, die sich einer elektiven Hüft-

oder Kniegelenkersatzoperation unterzogen haben

Bei der Behandlung der TVT, LE sowie Prophylaxe von deren Rezidiven sehr häufig bei Frauen

< 55 Jahre beobachtet

Gelegentlich beobachtet bei der Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten nach

einem ACS (nach perkutaner Koronarintervention)

Es wurde ein vorab festgelegter selektiver Ansatz zur Erfassung unerwünschter Ereignisse

angewandt. Da die Inzidenz von Nebenwirkungen nicht zunahm und keine neuen Nebenwirkungen

festgestellt wurden, wurden die Daten der COMPASS-Studie in dieser Tabelle zur Berechnung der

Häufigkeit nicht berücksichtigt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkungsweise kann die Anwendung von Rivaroxaban mit

einem erhöhten Risiko okkulter oder sichtbarer Blutungen aus jedem Gewebe oder Organ verbunden

sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen können. Anzeichen, Symptome und Schwere

(einschließlich eines tödlichen Ausgangs) variieren je nach Lokalisation und Grad oder Ausmaß der

Blutung und/oder Anämie (siehe Abschnitt 4.9 „Maßnahmen bei Blutungen“). In den klinischen

Studien wurden Schleimhautblutungen (z. B. Nasenbluten, gingivale, gastrointestinale, urogenitale

einschließlich ungewöhnlicher vaginaler oder verstärkter Menstruationsblutungen) und Anämie

während der Langzeitbehandlung unter Rivaroxaban häufiger beobachtet als unter VKA-Behandlung.

Deshalb könnte zusätzlich zur angemessenen klinischen Überwachung eine Laboruntersuchung des

Hämoglobins/Hämatokrits zur Erkennung okkulter Blutungen und zur Bestimmung der klinischen

Bedeutung offenkundiger Blutungen von Nutzen sein, wenn dieses für angemessen gehalten wird. Das

Blutungsrisiko kann bei bestimmten Patientengruppen erhöht sein, wie z. B. bei Patienten mit nicht

eingestellter, schwerer arterieller Hypertonie und/oder bei Patienten mit gleichzeitiger die Hämostase

beeinflussender Behandlung (siehe Abschnitt 4.4 „Blutungsrisiko“). Die Menstruationsblutung kann

an Intensität und/oder Dauer zunehmen. Blutungskomplikationen können sich als Schwächegefühl,

Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder unerklärliche Schwellung sowie Dyspnoe und unerklärlicher

Schock zeigen. Als Folgen einer Anämie wurden in einigen Fällen Symptome einer kardialen

Ischämie wie Brustschmerz oder Angina pectoris beobachtet.

Bekannte Komplikationen infolge schwerer Blutungen, wie ein Kompartmentsyndrom und

Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion, wurden unter Rivaroxaban berichtet. Deshalb muss bei

der Beurteilung eines jeden Patienten unter Behandlung mit Antikoagulanzien die Möglichkeit einer

Blutung in Betracht gezogen werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-

Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

In seltenen Fällen wurde über Überdosierungen von bis zu 600 mg berichtet, ohne dass es zu

Blutungskomplikationen oder anderen Nebenwirkungen kam. Wegen der eingeschränkten Resorption

wird bei supra-therapeutischen Dosen von 50 mg Rivaroxaban oder mehr ein Wirkungsmaximum

ohne einen weiteren Anstieg der mittleren Plasmaexposition erwartet.

Ein spezifisches, neutralisierendes Arzneimittel (Andexanet alfa) zur Antagonisierung der

pharmakodynamischen Wirkung von Rivaroxaban ist verfügbar (siehe Fachinformation von

Andexanet alfa).

Um die Resorption von Rivaroxaban bei Überdosierung zu vermindern, kann der Einsatz von

Aktivkohle in Betracht gezogen werden.

Maßnahmen bei Blutungen

Beim Auftreten einer Blutungskomplikation bei mit Rivaroxaban behandelten Patienten sollte die

nächste Einnahme von Rivaroxaban verschoben oder die Therapie, soweit erforderlich, abgebrochen

werden. Rivaroxaban hat eine Halbwertszeit von etwa 5 bis 13 Stunden (siehe Abschnitt 5.2). Die

Maßnahmen sollten individuell an den Schweregrad und den Blutungsort angepasst werden. Eine

angemessene symptomatische Behandlung wie etwa eine mechanische Kompression (z. B. bei

schwerer Epistaxis), chirurgische Hämostase mit Verfahren zur Blutungskontrolle, Flüssigkeitsersatz

und Kreislaufunterstützung, Blutprodukte (Erythrozytenkonzentrat oder gefrorenes Frischplasma,

abhängig von einhergehender Anämie oder Koagulopathie) oder Thrombozytenkonzentrat könnte bei

Bedarf angewendet werden.

Wenn eine Blutung durch die o.g. Maßnahmen nicht beherrscht werden kann, sollte eines der

folgenden Prozedere erwogen werden: entweder die Gabe eines spezifischen, die Wirkung von Faktor-

Xa-Inhibitoren neutralisierenden Arzneimittels (Andexanet alfa), welches die pharmakodynamische

Wirkung von Rivaroxaban antagonisiert; alternativ die Gabe eines spezifischen Prokoagulans, wie

z. B. ein Prothrombin-Komplex-Konzentrat (PPSB), ein aktiviertes Prothrombin-Komplex-Konzentrat

(aPCC) oder ein rekombinanter Faktor VIIa (r-FVIIa). Zurzeit liegen jedoch nur sehr begrenzte

klinische Erfahrungen mit der Anwendung dieser Arzneimittel bei mit Rivaroxaban behandelten

Patienten vor. Die Empfehlung beruht ebenso auf begrenzten präklinischen Daten. Eine erneute Gabe

von rekombinantem Faktor VIIa sollte in Abhängigkeit der Besserung der Blutung erwogen und

titriert werden. Zur Behandlung schwerer Blutungen sollte – wenn verfügbar – ein Hämostaseologe

hinzugezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Es ist nicht zu erwarten, dass Protaminsulfat und Vitamin K die antikoagulatorische Wirkung von

Rivaroxaban beeinflussen. Es liegen begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Tranexamsäure, aber

keine Erfahrungen mit Aminokapronsäure und Aprotinin bei Patienten vor, die mit Rivaroxaban

behandelt wurden. Es gibt weder wissenschaftliche Gründe für einen Nutzen noch Erfahrungen mit der

Gabe des systemischen Hämostatikums Desmopressin bei Patienten, die mit Rivaroxaban behandelt

werden. Wegen seiner hohen Plasmaproteinbindung ist nicht zu erwarten, dass Rivaroxaban

dialysierbar ist.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, direkte Faktor-Xa-Inhibitoren, ATC-

Code: B01AF01

Wirkmechanismus

Rivaroxaban ist ein hoch selektiver, direkter Inhibitor von Faktor Xa, der oral bioverfügbar ist.

Inhibition von Faktor Xa unterbricht den intrinsischen und extrinsischen Weg der

Blutgerinnungskaskade, wobei sowohl die Bildung von Thrombin als auch die Entstehung von

Thromben inhibiert wird. Rivaroxaban inhibiert Thrombin (aktivierter Faktor II) nicht und es konnte

kein Einfluss auf die Thrombozyten gezeigt werden.

Pharmakodynamische Wirkungen

Beim Menschen wurde eine dosisabhängige Inhibition der Faktor-Xa-Aktivität beobachtet. Die

Prothrombinzeit (PT) wird von Rivaroxaban bei Verwendung von Neoplastin als Reagenz

dosisabhängig und in enger Korrelation zur Plasmakonzentration (r = 0,98) beeinflusst. Andere

Reagenzien können zu anderen Ergebnissen führen. Die Ablesung der PT muss in Sekunden erfolgen,

da der INR-Test nur für Kumarine kalibriert und validiert ist, und nicht für andere Antikoagulanzien

verwendet werden kann.

In einer klinischen pharmakologischen Studie über die Aufhebung der pharmakodynamischen Effekte

von Rivaroxaban bei gesunden Erwachsenen (n = 22) wurde die Wirkung zweier verschiedener Arten

von PCC, einem 3-Faktoren-PCC (Faktoren II, IX und X) und einem 4-Faktoren-PCC (Faktoren II,

VII, IX und X), jeweils in Einzeldosen (50 I.E./kg), ausgewertet. Das 3-Faktoren-PCC reduzierte die

mittlere Neoplastin-PT um etwa 1,0 Sekunde innerhalb von 30 Minuten, während mit dem

4-Faktoren-PCC eine Reduzierung um etwa 3,5 Sekunden beobachtet wurde. Im Gegensatz zum

4-Faktoren-PCC hatte das 3-Faktoren-PCC einen stärkeren und schnelleren Gesamteffekt, die

Veränderungen in der endogenen Thrombinbildung aufzuheben (siehe Abschnitt 4.9).

Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der HepTest werden ebenfalls dosisabhängig

verlängert. Sie werden jedoch nicht zur Bestimmung der pharmakodynamischen Wirkung von

Rivaroxaban empfohlen. Während der Behandlung mit Rivaroxaban ist ein Monitoring der

Gerinnungsparameter in der klinischen Routine nicht erforderlich. Wenn dieses jedoch klinisch

angezeigt ist, können die Rivaroxaban-Spiegel mit kalibrierten quantitativen Anti-Faktor-Xa-Tests

bestimmt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

ACS

Das klinische Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban wurde geplant, um die Wirksamkeit von

Rivaroxaban bei der Prophylaxe kardiovaskulärer (KV) Mortalität, Myokardinfarkt (MI) oder

Schlaganfall bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem ACS (ST-Streckenhebungs-Myokardinfarkt

[STEMI], Nicht-ST- Streckenhebungs-Myokardinfarkt [NSTEMI] oder instabiler Angina [IA]) zu

zeigen. In der pivotalen doppelblinden ATLAS-ACS-2-TIMI-51-Studie wurden 15.526 Patienten im

Verhältnis 1:1:1 einer von drei Behandlungsgruppen randomisiert zugeteilt: Rivaroxaban 2,5 mg oral

zweimal täglich, 5 mg oral zweimal täglich oder Placebo zweimal täglich zusätzlich verabreicht zu

ASS allein oder zu ASS plus einem Thienopyridin (Clopidogrel oder Ticlopidin). Patienten mit einem

ACS, die jünger als 55 Jahre waren, hatten zusätzlich entweder Diabetes mellitus oder einen

vorangegangenen Myokardinfarkt. Die mittlere Behandlungszeit lag bei 13 Monaten, insgesamt betrug

die Behandlungsdauer bis nahezu 3 Jahre. 93,2 % der Patienten erhielten gleichzeitig ASS zusammen

mit einer Thienopyridin-Behandlung und 6,8 % erhielten nur ASS. Von den Patienten, die eine duale

plättchenhemmende Therapie erhielten, bekamen 98,8 % Clopidogrel, 0,9 % bekamen Ticlopidin und

0,3 % Prasugrel. Die Patienten erhielten die erste Dosis Rivaroxaban frühestens 24 Stunden und bis zu

7 Tage (im Mittel 4,7 Tage) nach Einweisung in ein Krankenhaus, jedoch so schnell wie möglich nach

Stabilisierung des ACS-Ereignisses, einschließlich Revaskularisationsmaßnahmen, und zu dem

Zeitpunkt, an dem eine Therapie mit parenteral verabreichten Antikoagulanzien üblicherweise beendet

würde.

Beide Rivaroxaban-Regimes (2,5 mg zweimal täglich und 5 mg zweimal täglich) erwiesen sich als

effektiv zur weiteren Reduzierung des Auftretens von kardiovaskulären Ereignissen zusätzlich zur

thrombozytenaggregationshemmenden Standardtherapie. Die Verabreichung von 2,5 mg zweimal

täglich verringerte die Mortalität und es gibt Belege dafür, dass diese niedrigere Dosis mit einem

verringerten Blutungsrisiko einherging. Deswegen wird Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich,

zusätzlich zu Acetylsalicylsäure (ASS) allein oder zu ASS plus Clopidogrel oder Ticlopidin, zur

Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten nach einem ACS mit erhöhten

kardialen Biomarkern empfohlen.

Im Vergleich zu Placebo verringerte Rivaroxaban signifikant den primären kombinierten Endpunkt

kardiovaskuläre Mortalität, MI oder Schlaganfall. Der Nutzen war hauptsächlich auf eine

Verringerung der kardiovaskulären Mortalität und Myokardinfarkt-Rate zurückzuführen und ergab

sich früh mit einem konstanten Effekt über die gesamte Behandlungszeit (siehe Tabelle 4 und

Abbildung 1). Auch der erste sekundäre Endpunkt (Gesamtmortalität, MI oder Schlaganfall) wurde

signifikant verringert. Eine zusätzliche, retrospektive Analyse zeigte eine nominelle signifikante

Reduktion der Inzidenz von Stentthrombosen im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 4). Die

Inzidenzraten für den primären Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen nach der TIMI-Definition,

die nicht im Zusammenhang mit einer Bypass-Operation stehen) waren bei mit Rivaroxaban

behandelten Patienten höher als bei Patienten, die Placebo erhielten (siehe Tabelle 6). Allerdings

waren die Inzidenzraten zwischen Rivaroxaban und Placebo ausgewogen im Hinblick auf

Blutungsereignisse mit Todesfolge, einer mit intravenös verabreichten inotropen Arzneimitteln

behandelten Hypotonie und operativen Eingriffen zur Behandlung anhaltender Blutungen.

In Tabelle 5 werden die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten, die eine perkutane

Koronarintervention (PCI) erhielten, dargestellt. Die Ergebnisse zur Sicherheit bei dieser Subgruppe

der Patienten mit PCI waren vergleichbar mit den Gesamt-Sicherheitsergebnissen.

Patienten mit erhöhten Werten der Biomarker (Troponin oder CK-MB) und ohne anamnestischen

Schlaganfall/TIA stellten 80 % der Studienpopulation. Die Ergebnisse dieser Patientenpopulation

waren ebenfalls konsistent mit den Gesamt-Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnissen.

Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Phase-III-ATLAS ACS 2 TIMI 51

Studienpopulation

Patienten mit kürzlich aufgetretenem akuten

Koronarsyndrom

a)

Behandlungsdosis

Rivaroxaban 2,5 mg, zweimal täglich,

N = 5.114

n (%)

Hazard Ratio (95%-KI) p-Wert

b)

Placebo

N = 5.113

n (%)

Kardiovaskuläre Mortalität, MI

oder Schlaganfall

313 (6,1 %)

0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020*

376 (7,4 %)

Gesamtmortalität, MI oder

Schlaganfall

320 (6,3 %)

0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016*

386 (7,5 %)

Kardiovaskuläre Mortalität

94 (1,8 %)

0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002**

143 (2,8 %)

Gesamtmortalität

103 (2,0 %)

0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002**

153 (3,0 %)

205 (4,0 %)

0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270

229 (4,5 %)

Schlaganfall

46 (0,9 %)

1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562

41 (0,8 %)

Stentthrombose

61 (1,2 %)

0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033**

87 (1,7 %)

modifizierter Intent-to-Treat-Datensatz (Intent-to-Treat-Gesamt-Datensatz für Stentthrombose)

vs. Placebo; Log-Rank p-Wert

statistisch überlegen

** nominell signifikant

Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Phase-III-ATLAS ACS 2 TIMI 51 für Patienten, die

eine PCI erhielten

Studienpopulation

Patienten mit kürzlich aufgetretenem akuten Koronarsyndrom,

die eine PCI erhielten

a)

Behandlungsdosis

Rivaroxaban 2,5 mg, zweimal täglich,

N = 3.114

n (%)

Hazard Ratio (95%-KI) p-Wert

b)

Placebo

N = 3.096

n (%)

Kardiovaskuläre Mortalität, MI

oder Schlaganfall

153 (4,9 %)

0,94 (0,75; 1,17) p = 0,572

165 (5,3 %)

Kardiovaskuläre Mortalität

24 (0,8 %)

0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013**

45 (1,5 %)

Gesamtmortalität

31 (1,0 %)

0,64 (0,41; 1,01) p = 0,053

49 (1,6 %)

115 (3,7 %)

1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829

113 (3,6 %)

Schlaganfall

27 (0,9 %)

1,30 (0,74; 2,31) p = 0,360

21 (0,7 %)

Stentthrombose

47 (1,5 %)

0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026**

71 (2,3 %)

a) modifizierter Intent-to-Treat-Datensatz (Intent-to-Treat-Gesamt-Datensatz für Stentthrombose)

b) vs. Placebo; Log-Rank p-Wert

** nominell signifikant

Tabelle 6: Ergebnisse zur Sicherheit aus Phase-III-ATLAS ACS 2 TIMI 51

Studienpopulation

Patienten mit kürzlich aufgetretenem akuten

Koronarsyndrom

a)

Behandlungsdosis

Rivaroxaban 2,5 mg, zweimal

täglich,

N = 5.115

n (%)

Hazard Ratio (95%-KI) p-Wert b)

Placebo

N = 5.125

n (%)

Schwere Blutungen nach der TIMI-

Definition, die nicht im

Zusammenhang mit einer Bypass-

Operation stehen

65 (1,3 %)

3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001*

19 (0,4 %)

Blutungsereignisse mit Todesfolge

6 (0,1 %)

0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450

9 (0,2 %)

Symptomatische intrakranielle

Blutung

14 (0,3 %)

2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037

5 (0,1 %)

Hypotonie, die mit intravenös

verabreichten inotropen Arzneimitteln

behandelt werden muss

3 (0,1 %)

3 (0,1 %)

Operativer Eingriff zur Behandlung

anhaltender Blutungen

7 (0,1 %)

9 (0,2 %)

Transfusion von 4 oder mehr

Einheiten Blut innerhalb eines

Zeitraums von 48 Stunden

19 (0,4 %)

6 (0,1 %)

Sicherheitspopulation, unter Behandlung

vs. Placebo; Log-Rank p-Wert

statistisch signifikant

Abbildung 1: Zeit bis zum erstmaligen Auftreten des primären Wirksamkeitsendpunktes

(Kardiovaskuläre Mortalität, MI oder Schlaganfall)

KHK/pAVK

In der Phase-III-Studie COMPASS (27.395 Patienten, 78,0 % männlich, 22,0 % weiblich) wurden die

Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban zur Verhinderung kardiovaskulärer (KV) Ereignisse mit

dem kombinierten Endpunkt aus KV Mortalität, MI und Schlaganfall bei Patienten mit KHK oder

symptomatischer pAVK mit einem hohen Risiko für ischämische Ereignisse nachgewiesen. Patienten

wurden über einen medianen Zeitraum von 23 Monaten (Maximum: 3,9 Jahre) nachbeobachtet.

Studienteilnehmer ohne kontinuierlichen Bedarf einer Behandlung mit einem

Protonenpumpenhemmer erhielten randomisiert Pantoprazol oder Placebo. Alle Patienten wurden

danach im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten entweder Rivaroxaban 2,5 mg zweimal

täglich/ASS 100 mg einmal täglich, Rivaroxaban 5 mg zweimal täglich oder ASS 100 mg einmal

täglich allein sowie ein entsprechendes Placebo.

KHK-Patienten hatten eine KHK, die mehr als ein Gefäß betraf, und/oder einen anamnestischen MI.

Bei Patienten < 65 Jahren waren eine Atherosklerose unter Beteiligung von mindestens zwei

Gefäßregionen oder mindestens zwei zusätzliche kardiovaskuläre Risikofaktoren erforderlich.

pAVK-Patienten hatten sich zuvor einem Eingriff unterzogen, wie Bypass-Operation oder perkutane

transluminale Angioplastie, oder Amputation einer Gliedmaße oder eines Fußes aufgrund einer

arteriellen Gefäßerkrankung oder hatten eine Claudicatio intermittens mit einem Knöchel-Arm-Index

von < 0,90 und/oder eine signifikante Stenose einer peripheren Arterie oder vorherige

Revaskularisation der Karotis oder eine asymptomatische Stenose der Arteria carotis von ≥ 50 %.

Kumulative Ereignisrate (%)

Anzahl

Zeit seit Randomisierung

Hazard Ratio: 0,84

95%-KI: (0,72; 0,97)

p-Wert=0,020*

Rivaroxaban 2,5 mg 2 x tgl.

Placebo

Ausschlusskriterien waren unter anderem die Notwendigkeit einer dualen Therapie mit

Thrombozytenaggregationshemmern oder anderen nicht auf ASS basierenden

Thrombozytenaggregationshemmern oder oralen Antikoagulanzien sowie Patienten mit hohem

Blutungsrisiko, Herzinsuffizienz mit einer Ejektionsfraktion von < 30 % oder der New York Heart

Association Klasse III oder IV, einem ischämischen, nicht lakunären Schlaganfall im vergangenen

Monat oder einem hämorrhagischen oder lakunären Schlaganfall in der Vorgeschichte.

Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich war ASS 100

mg überlegen bei der Reduktion des primären kombinierten Endpunktes aus KV Mortalität, MI und

Schlaganfall (siehe Tabelle 7 und Abbildung 2).

Bezüglich des primären Sicherheitsendpunktes (schwere Blutungsereignisse, modifiziert nach ISTH)

war bei den mit Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich behandelten Patienten, die zusätzlich ASS 100

mg einmal täglich erhielten, ein signifikanter Anstieg zu beobachten, im Vergleich mit Patienten, die

ASS 100 mg erhielten (siehe Tabelle 8).

Beim primären Wirksamkeitsendpunkt lag der beobachtete Nutzen von Rivaroxaban 2,5 mg zweimal

täglich plus ASS 100 mg einmal täglich im Vergleich mit ASS 100 mg einmal täglich bei einer HR =

0,89 (95%-KI: 0,7 1,1) bei Patienten ≥ 75 Jahren (Inzidenz: 6,3 % vs. 7,0 %) und einer HR = 0,70

(95%-KI: 0,6 0,8) bei Patienten < 75 Jahren (3,6 % vs. 5,0 %). Bei schweren Blutungen, modifiziert

nach ISTH, wurde ein erhöhtes Risiko mit einer HR = 2,12 (95%-KI: 1,5 3,0) bei Patienten ≥ 75

Jahren (5,2 % vs. 2,5 %) und einer HR = 1,53 (95%-KI: 1,2 1,9) bei Patienten < 75 Jahren (2,6 % vs.

1,7 %) beobachtet.

Die Anwendung von Pantoprazol 40 mg einmal täglich zusätzlich zur antithrombotischen

Studienmedikation bei Patienten ohne klinischen Bedarf an einer Behandlung mit

Protonenpumpenhemmern zeigte keinen Nutzen bei der Prävention von Ereignissen im oberen

Gastrointestinaltrakt (kombinierter Endpunkt aus oberen gastrointestinalen Blutungen, Ulzerationen

oder oberen gastrointestinalen Obstruktionen oder Perforationen). Die Inzidenz für Ereignisse im

oberen Gastrointestinaltrakt betrug 0,39 pro 100 Patientenjahre in der Gruppe, die mit Pantoprazol 40

mg einmal täglich behandelt wurde und 0,44 pro 100 Patientenjahre in der Placebogruppe.

Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Phase-III-Studie COMPASS

Studien-

population

Patienten mit KHK/pAVK

a)

Behandlungs-

dosis

Rivaroxaban 2,5 mg

bid in Kombination

mit ASS 100 mg od

N = 9.152

ASS 100 mg od

N = 9.126

Patienten

mit

Ereignissen

KM %

Patienten

mit

Ereignisse

n

KM %

HR

(95%-KI)

p-Wert

b)

Schlaganfall, MI

oder KV-

Mortalität

379 (4,1 %)

5,20 %

496 (5,4 %)

7,17 %

0,76

(0,66;0,86)

p = 0,00004*

- Schlaganfall

83 (0,9 %)

1,17 %

142 (1,6 %)

2,23 %

0,58

(0,44;0,76)

p = 0,00006

- MI

178 (1,9 %)

2,46 %

205 (2,2 %)

2,94 %

0,86

(0,70;1,05)

p = 0,14458

- KV Mortalität

160 (1,7 %)

2,19 %

203 (2,2 %)

2,88 %

0,78

(0,64;0,96)

p = 0,02053

Gesamtmortalität

313 (3,4 %)

4,50 %

378 (4,1 %)

5,57 %

0,82

(0,71;0,96)

Akute

Extremitäten-

ischämie

22 (0,2 %)

0,27 %

40 (0,4 %)

0,60 %

0,55

(0,32;0,92)

Intent-to-Treat-Datensatz, Primäranalysen

vs. ASS 100 mg; Log-Rank p-Wert

Die Verringerung beim primären Wirksamkeitsendpunkt war statistisch überlegen.

bid: zweimal täglich; KI: Konfidenzintervall; KM %: Kaplan-Meier-Schätzung des kumulativen

Inzidenzrisikos, berechnet nach 900 Tagen; KV: kardiovaskulär; MI: Myokardinfarkt; od: einmal

täglich

Tabelle 8: Ergebnisse zur Sicherheit aus der Phase-III-Studie COMPASS

Studienpopulation

Patienten mit KHK/pAVK

a)

Behandlungsdosis

Rivaroxaban

2,5 mg bid in

Kombination mit

ASS 100 mg od,

N = 9.152

n (Kum. Risiko %)

ASS 100 mg od

N = 9.126

n (Kum. Risiko %)

Hazard Ratio

(95 %-KI)

p-Wert b)

Schwere Blutungen, modifiziert

nach ISTH

288 (3,9 %)

170 (2,5 %)

1,70 (1,40;2,05)

p < 0,00001

Blutungsereignisse mit

Todesfolge

15 (0,2 %)

10 (0,2 %)

1,49 (0,67;3,33)

p = 0,32164

Symptomatische Blutungen

in kritischen Organen (ohne

Todesfolge)

63 (0,9 %)

49 (0,7 %)

1,28 (0,88;1,86)

p = 0,19679

Blutungen im

Operationsgebiet, die eine

erneute Operation notwendig

machten (ohne Todesfolge,

nicht in kritischen Organen)

10 (0,1 %)

8 (0,1 %)

1,24 (0,49;3,14)

p = 0,65119

Blutungen, die zu einer

Krankenhauseinweisung

führten (ohne Todesfolge,

nicht in kritischen Organen,

keine erneute Operation

erforderlich)

208 (2,9 %)

109 (1,6 %)

1,91 (1,51;2,41)

p < 0,00001

Mit Übernachtung

172 (2,3 %)

90 (1,3 %)

1,91 (1,48;2,46)

p < 0,00001

Ohne Übernachtung

36 (0,5 %)

21 (0,3 %)

1,70 (0,99;2,92)

p = 0,04983

Schwere gastrointestinale

Blutungen

140 (2,0 %)

65 (1,1 %)

2,15 (1,60;2,89)

p < 0,00001

Schwere intrakranielle Blutungen

28 (0,4 %)

24 (0,3 %)

1,16 (0,67;2,00)

p = 0,59858

Intent-to-Treat-Datensatz, Primäranalysen

vs. ASS 100 mg; Log-Rank p-Wert

bid: zweimal täglich; KI: Konfidenzintervall; Kum. Risiko: Kumulatives Inzidenzrisiko (Kaplan-

Meier-Schätzungen) nach 30 Monaten; ISTH:

International Society on Thrombosis and

Haemostasis,

Internationale Gesellschaft für Thrombose und Hämostaseologie; od: einmal täglich

Abbildung 2: Zeit bis zum erstmaligen Auftreten des primären Wirksamkeitsendpunktes

(Schlaganfall, Myokardinfarkt, kardiovaskuläre Mortalität) in der Studie COMPASS

Kaplan-Meier-Darstellung der kumulativen Rate des primären Wirksamkeitsendpunktes bis zum

Stichtag aller Ergebnisse zu Rivaroxaban/ASS (ITT-Datensatz)

bid: zweimal täglich; od: einmal täglich; KI: Konfidenzintervall

KHK und Herzinsuffizienz

In die COMMANDER-HF-Studie wurden 5.022 Patienten mit Herzinsuffizienz und signifikanter

koronarer Herzerkrankung (KHK) im Anschluss an einen stationären Aufenthalt aufgrund

dekompensierter Herzinsuffizienz eingeschlossen und in eine der beiden Behandlungsgruppen

randomisiert: Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich (N = 2.507) oder Placebo (N = 2.515). Die

Gesamtdauer der Behandlung betrug im Median 504 Tage.

Die Patienten mussten seit mindestens 3 Monaten eine symptomatische Herzinsuffizienz haben, und

im Jahr vor dem Studieneinschluss musste die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) bei ≤ 40 %

liegen. Der Median der Ejektionsfraktion lag zu Beginn bei 34 % (IQR: 28 % 38 %) und 53 % der

Patienten waren in NYHA-Stadien III oder IV klassifiziert.

Die primäre Wirksamkeitsanalyse (kombinierter Endpunkt aus Tod jeglicher Ursache, Myokardinfarkt

(MI) oder Schlaganfall) zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Gruppe, die

Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich einnahm, und der Placebogruppe mit einer HR = 0,94 (95%-KI

0,84 1,05); p = 0,270. Es wurde kein Unterschied in der Anzahl der Ereignisse Tod jeglicher Ursache

zwischen der Rivaroxabangruppe und der Placebogruppe beobachtet (Ereignisrate pro 100

Patientenjahre: 11,41 vs. 11,63; HR = 0,98; 95%-KI 0,87 1,10; p = 0,743). Die Ereignisraten für MI

pro 100 Patientenjahre (Rivaroxaban vs. Placebo) waren 2,08 vs. 2,52 (HR = 0,83; 95%-KI: 0,63 1,08;

p = 0,165) und für Schlaganfall waren die Ereignisraten pro 100 Patientenjahre 1,08 vs. 1,62 (HR =

0,66; 95%-KI: 0,47 0,95; p = 0,023). Der primäre Sicherheitsendpunkt (kombinierter Endpunkt aus

tödlichen Blutungen oder Blutungen in kritische Bereiche mit der Gefahr dauerhafter Schädigung) trat

in der Gruppe, die mit Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich behandelt wurde, bei 18 Patienten (0,7 %)

und in der Placebogruppe bei 23 Patienten (0,9 %) auf (HR = 0,80; 95%-KI: 0,43 1,49; p = 0,484). In

der Rivaroxabangruppe wurde verglichen mit Placebo ein statistisch signifikanter Anstieg der

schweren Blutungen nach ISTH beobachtet (Ereignisrate pro 100 Patientenjahre: 2,04 vs. 1,21; HR =

1,68; 95%-KI: 1,18 2,39; p = 0,003).

Vergleich Hazard Ratio (95%-KI)

Rivaroxaban 2,5 mg bid + ASS 100 mg od vs. ASS 100 mg od 0,76 (0,66-0,86)

Tage seit Randomisierung

Anzahl Risikopatienten

Rivaroxaban 2,5 mg bid + ASS 100 mg od

ASS 100 mg od

Kaplan-Meier-Schätzungen (%) nach 30 Monaten:

Rivaroxaban 2,5 mg bid + ASS 100 mg od: 5,2 (4,7-5,8)

ASS 100 mg od: 7,2 (6,5-7,9)

Rivaroxaban 2,5 mg bid + ASS 100 mg od

ASS 100 mg od

Kumulative Wahrscheinlichkeit (%)

Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Herzinsuffizienz waren die Behandlungseffekte in der

Subgruppe der COMPASS-Studie mit denen der gesamten Studienpopulation vergleichbar (siehe

Abschnitt KHK/pAVK).

Dreifach positive Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom und hohem Risiko

In einer kontrollierten randomisierten, offenen multizentrischen Studie mit einer verblindeten

Beurteilung der Endpunkte wurde Rivaroxaban bei Patienten mit einer Thrombose in der

Krankheitsgeschichte, einem diagnostizierten Antiphospholipid-Syndrom und einem hohen Risiko

bezüglich thromboembolischer Ereignisse (positiv im Hinblick auf alle 3 Antiphospholipid-Tests:

Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein-I-Antikörper) mit

Warfarin verglichen. Die Studie wurde nach der Aufnahme von 120 Patienten aufgrund einer Häufung

von Ereignissen bei Patienten im Rivaroxaban-Arm vorzeitig beendet. Die mittlere Nachbeobachtung

betrug 569 Tage. 59 Patienten wurden zufällig einer Gruppe mit Rivaroxaban 20 mg (15 mg für

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) < 50 ml/min) und 61 einer Gruppe mit Warfarin (INR

2,0 3,0) zugeteilt. Thromboembolische Ereignisse traten bei 12 % der dem Rivaroxaban-Arm

zugeteilten Patienten auf (4 ischämische Schlaganfälle und 3 Myokardinfarkte). Bei den dem

Warfarin-Arm zugeteilten Patienten wurden keine Ereignisse berichtet. Schwere Blutungen traten bei

4 Patienten (7 %) in der Rivaroxaban-Gruppe und bei 2 Patienten (3 %) in der Warfarin-Gruppe auf.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Rivaroxaban enthält, eine

Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien zur Behandlung von

thromboembolischen Ereignissen in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen gewährt. Die

Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Rivaroxaban enthält, eine

Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen

Altersklassen zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Rivaroxaban wird schnell resorbiert. Die maximale Konzentration (Cmax) wird 2 4 Stunden nach der

Tabletteneinnahme erreicht.

Rivaroxaban wird nahezu vollständig oral resorbiert und die orale Bioverfügbarkeit der 2,5 mg und 10

mg Tablettenwirkstärke ist, unabhängig davon, ob im Nüchternzustand oder nach einer Mahlzeit

eingenommen, hoch (80 100 %). Die Einnahme von Nahrung beeinflusst die AUC oder Cmax von

Rivaroxaban weder bei der 2,5 mg- noch der 10 mg-Dosis. Die Rivaroxaban 2,5 mg und 10 mg

Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Die Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist bis 15 mg einmal täglich annähernd linear. Bei höheren

Dosen zeigt Rivaroxaban eine durch die Löslichkeit begrenzte Resorption mit verminderter

Bioverfügbarkeit und verminderter Resorptionsrate bei Ansteigen der Dosis. Dies ist im nüchternen

Zustand ausgeprägter als nach einer Mahlzeit. Die Variabilität der Pharmakokinetik von Rivaroxaban

ist moderat, mit einer inter-individuellen Variabilität (VK %) zwischen 30 % und 40 %.

Die Resorption von Rivaroxaban hängt von der Lokalisation seiner Freisetzung im

Gastrointestinaltrakt ab. Gegenüber der Tablettenform wurde über eine Verminderung der AUC um 29

% und der Cmax um 56 % berichtet, wenn Rivaroxaban-Granulat im proximalen Dünndarm

freigesetzt wird. Die Exposition vermindert sich weiter, wenn Rivaroxaban im distalen Dünndarm

oder Colon ascendens freigesetzt wird. Daher sollte eine Anwendung von Rivaroxaban distal des

Magens vermieden werden, da dies zu einer verminderten Resorption und dementsprechend

geringeren Rivaroxabanexposition führen kann.

Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) fiel im Fall der Anwendung von 20 mg Rivaroxaban oral als

zerstoßene und mit Apfelmus vermischte Tablette bzw. nach Auflösen in Wasser und Gabe über eine

Magensonde mit nachfolgender Flüssignahrung ähnlich aus wie nach Einnahme einer ganzen Tablette.

Angesichts des vorhersagbaren, dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Rivaroxaban

dürften die in dieser Studie gewonnenen Ergebnisse zur Bioverfügbarkeit wahrscheinlich auch für

niedrigere Dosen von Rivaroxaban gelten.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung beim Menschen, überwiegend an Albumin, ist mit etwa 92 % bis 95 %

hoch. Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) ist mit etwa 50 Litern moderat.

Biotransformation und Elimination

Von der eingenommenen Rivaroxaban-Dosis werden ungefähr 2/3 metabolisiert, wovon dann eine

Hälfte über die Niere ausgeschieden wird und die andere Hälfte über die Fäzes. Das übrige 1/3 der

eingenommenen Dosis wird unverändert direkt über die Niere, hauptsächlich durch aktive renale

Sekretion, ausgeschieden.

Der Metabolismus von Rivaroxaban erfolgt über CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige

Mechanismen. Der oxidative Abbau des Morpholinon-Ringes und die Hydrolyse der Amidbindungen

sind die Hauptwege der Biotransformation. In-vitro-Untersuchungen zufolge ist Rivaroxaban Substrat

des Transporterproteins P-gp (P-Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein).

Im menschlichen Plasma findet sich Rivaroxaban überwiegend in unveränderter Form, Haupt- oder

aktive Metaboliten sind nicht vorhanden. Mit einer systemischen Clearance von etwa 10 l/h kann

Rivaroxaban als Substanz mit einer niedrigen Clearance eingestuft werden. Nach intravenöser Gabe

einer Dosis von 1 mg beträgt die Eliminationshalbwertszeit etwa 4,5 Stunden. Nach oraler Gabe wird

die Elimination durch die Resorptionsrate begrenzt. Die Elimination von Rivaroxaban aus dem Plasma

geschieht mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden bei jüngeren Individuen und mit

einer terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden bei älteren Individuen.

Besondere Patientengruppen

Geschlecht

Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik und

Pharmakodynamik bei männlichen und weiblichen Patienten.

Ältere Patienten

Ältere Patienten zeigten im Vergleich zu jüngeren Patienten höhere Plasmakonzentrationen mit einer

durchschnittlichen 1,5fachen AUC-Erhöhung. Dies ist vor allem auf eine erniedrigte (apparente)

Gesamt- und renale Clearance zurückzuführen. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Unterschiedliche Gewichtskategorien

Extreme Körpergewichte (< 50 kg oder > 120 kg) hatten nur einen geringen Einfluss auf die

Plasmakonzentration von Rivaroxaban (weniger als 25 %). Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Unterschiede in der ethnischen Zugehörigkeit

Hinsichtlich der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Rivaroxaban wurden keine klinisch

relevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afro-amerikanischen, lateinamerikanischen,

japanischen oder chinesischen Patienten festgestellt.

Eingeschränkte Leberfunktion

Zirrhotische Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) zeigten nur

geringfügige Veränderungen in der Pharmakokinetik von Rivaroxaban (durchschnittlich 1,2fache

Erhöhung der AUC von Rivaroxaban), annähernd vergleichbar mit der entsprechenden gesunden

Kontrollgruppe. Bei zirrhotischen Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Child-

Pugh B) war die mittlere AUC von Rivaroxaban im Vergleich zu gesunden Probanden um das

2,3fache deutlich erhöht. Die AUC von freiem Rivaroxaban war um das 2,6fache erhöht. Die renale

Elimination von Rivaroxaban bei diesen Patienten war, ähnlich wie bei Patienten mit einer

mittelschweren Nierenfunktionsstörung, vermindert. Es liegen keine Daten von Patienten mit einer

schweren Leberfunktionsstörung vor.

Die Inhibition der Faktor Xa-Aktivität bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung

war im Vergleich zu gesunden Probanden um den Faktor 2,6 erhöht. Die Verlängerung der PT nahm

in ähnlicher Weise um den Faktor 2,1 zu. Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung

reagierten empfindlicher auf die Gabe von Rivaroxaban, was in einem steileren Anstieg im PK/PD

Verhältnis zwischen Plasmakonzentration und PT resultiert.

Rivaroxaban-ratiopharm ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer

Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit

Child-Pugh B und C, verbunden sind (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Rivaroxaban Exposition steigt in Korrelation zum Ausmaß der Nierenfunktionsstörung, gemessen

mittels Kreatinin-Clearance, an. Bei Personen mit leichter (Kreatinin-Clearance 50 80 ml/min),

mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30 49 ml/min) und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-

Clearance 15 29 ml/min) waren die Rivaroxaban-Plasmaspiegel (AUC) um den Faktor 1,4, 1,5 bzw.

1,6 erhöht. Die jeweiligen Anstiege der pharmakodynamischen Effekte waren deutlicher ausgeprägt.

Bei Patienten mit einer leichten, mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung war die

Inhibition der Faktor-Xa-Aktivität im Vergleich zu gesunden Probanden um den Faktor 1,5, 1,9 bzw.

2,0 erhöht. Die Verlängerung der PT war ähnlich erhöht, nämlich um den Faktor 1,3, 2,2 bzw. 2,4. Es

liegen keine Daten von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min vor.

Wegen seiner hohen Plasmaproteinbindung ist anzunehmen, dass Rivaroxaban nicht dialysierbar ist.

Die Anwendung von Rivaroxaban bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird nicht

empfohlen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15 29 ml/min ist Rivaroxaban-ratiopharm

mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Daten bei Patienten

Bei Patienten nach ACS, die Rivaroxaban als eine 2,5 mg zweimal tägliche Gabe zur Prophylaxe

atherothrombotischer Ereignisse erhielten, lag der geometrische Mittelwert der Konzentration (90%-

Prädiktionsintervall) 2 4 h und etwa 12 h nach der Gabe (annähernd repräsentierend die Maximal-

bzw. Minimal-Konzentrationen während des Dosierungsintervalls) bei 47 (13 123) bzw. 9,2 (4,4 18)

µg/l.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Das Verhältnis von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (PK/PD) zwischen Rivaroxaban-

Plasmakonzentration und verschiedenen PD Endpunkten (Faktor-Xa-Inhibition, PT, aPTT, Heptest)

wurde über einen weiten Dosisbereich (5 30 mg zweimal täglich) bestimmt. Das Verhältnis von

Rivaroxaban-Konzentration und Faktor-Xa-Aktivität wurde am besten durch ein Emax-Modell

beschrieben. PT-Daten werden im Allgemeinen besser mit einem linearen Modell beschrieben. In

Abhängigkeit von den verschiedenen verwendeten PT-Reagenzien unterschied sich das Steigungsmaß

deutlich. Bei Verwendung von Neoplastin-PT betrug der PT-Ausgangswert ca. 13 s, und das

Steigungsmaß lag ungefähr bei 3 bis 4 s/(100 µg/l). Die Ergebnisse der PK/PD Analyse in Phase II

und III stimmten mit den bei gesunden Personen festgestellten Daten überein.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu 18 Jahren sind nicht

erwiesen.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zu akuter Toxizität,

Phototoxizität, Genotoxizität, kanzerogenem Potential und juveniler Toxizität lassen die präklinischen

Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe beobachteten Auswirkungen waren hauptsächlich auf

eine gesteigerte pharmakodynamische Aktivität von Rivaroxaban zurückzuführen. Bei Ratten wurden

bei klinisch relevanten Expositionsraten erhöhte IgG- und IgA-Plasmakonzentrationen gesehen.

Bei Ratten konnten keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet

werden. Tierexperimentelle Studien zeigten Reproduktionstoxizität (z. B. Blutungskomplikationen),

die mit der pharmakologischen Wirkung von Rivaroxaban in Zusammenhang steht. Bei klinisch

relevanten Plasmakonzentrationen wurden embryofetale Toxizität (Postimplantationsverlust,

verzögerte/beschleunigte Ossifikation, multiple helle Flecken in der Leber) und ein vermehrtes

Auftreten von spontanen Fehlbildungen sowie Veränderungen der Plazenta beobachtet. In Studien zur

prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten wurde eine verminderte Lebensfähigkeit der

Nachkommen bei Dosierungen, die für das Muttertier toxisch waren, beobachtet.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Natriumdodecylsulfat

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Opadry II 85F22055 Yellow bestehend aus:

Poly(vinylalkohol) (E 1203)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

Talkum (E 553b)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E 172)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVdC-Aluminium-Blisterpackungen mit perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von

Einzeldosen mit 20 x 1, 28 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 100 x 1, 168 x 1 und 196 x 1 Tabletten

HDPE-Flaschen mit kindergesichertem PP-Schnappdeckel, die 100 Tabletten enthalten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8.

ZULASSUNGSNUMMER

2203747.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Juli 2021

10.

STAND DER INFORMATION

Juli 2021

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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