Rivaroxaban-ratiopharm 15 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

23-08-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

23-08-2021

Wirkstoff:
Rivaroxaban
Verfügbar ab:
ratiopharm GmbH (3087881)
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Rivaroxaban (32254) 15 Milligramm
Verabreichungsweg:
zum Einnehmen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
2203749.00.00
Berechtigungsdatum:
2021-07-27

Dokumente in anderen Sprachen

MMR MMR - Englisch

13-08-2021

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Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Rivaroxaban-ratiopharm 15 mg Filmtabletten

Rivaroxaban-ratiopharm 20 mg Filmtabletten

Rivaroxaban

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es

kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Rivaroxaban-ratiopharm und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Rivaroxaban-ratiopharm beachten?

Wie ist Rivaroxaban-ratiopharm einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Rivaroxaban-ratiopharm aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Rivaroxaban-ratiopharm und wofür wird es angewendet?

Rivaroxaban-ratiopharm enthält den Wirkstoff Rivaroxaban und wird bei Erwachsenen angewendet:

zur Verhinderung von Blutgerinnseln im Gehirn (Schlaganfall) und anderen Blutgefäßen in Ihrem

Körper, wenn Sie an einer Form der Herzrhythmusstörung leiden, die nicht valvuläres

Vorhofflimmern (nicht bedingt durch Herzklappenerkrankungen) genannt wird.

zur Behandlung von Blutgerinnseln in den Venen Ihrer Beine (tiefe Venenthrombose) und den

Blutgefäßen Ihrer Lunge (Lungenembolie) sowie um die erneute Bildung von Blutgerinnseln in

den Blutgefäßen Ihrer Beine und/oder Lunge zu verhindern.

Rivaroxaban-ratiopharm gehört zu einer Arzneimittelgruppe, die antithrombotische Mittel genannt

wird. Es wirkt durch Hemmung eines Blutgerinnungsfaktors (Faktor Xa), wodurch die Neigung des

Blutes zur Bildung von Blutgerinnseln verringert wird.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Rivaroxaban-ratiopharm beachten?

Rivaroxaban-ratiopharm darf NICHT eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Rivaroxaban oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind

wenn Sie sehr stark bluten

wenn Sie eine Erkrankung oder ein Leiden an einem Organ haben, die das Risiko einer schweren

Blutung erhöhen (z. B. ein Magengeschwür, eine Verletzung oder eine Blutung im Gehirn, einen

kürzlich zurückliegenden operativen Eingriff am Gehirn oder den Augen)

wenn Sie Arzneimittel zur Verhinderung von Blutgerinnseln einnehmen (z. B. Warfarin,

Dabigatran, Apixaban oder Heparin); außer bei einem Wechsel der blutgerinnungshemmenden

Behandlung oder wenn Sie Heparin über einen venösen oder arteriellen Zugang erhalten, um

diesen durchgängig zu halten

wenn Sie eine Lebererkrankung haben, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergeht

während der Schwangerschaft und in der Stillzeit

Nehmen Sie Rivaroxaban-ratiopharm NICHT ein und informieren Sie Ihren Arzt,

wenn einer

dieser Faktoren bei Ihnen zutrifft.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Rivaroxaban-ratiopharm einnehmen.

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Rivaroxaban-ratiopharm ist erforderlich,

wenn bei Ihnen ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht, wie es der Fall sein kann z. B. bei:

schweren Nierenerkrankungen, da Ihre Nierenfunktion die Menge des Arzneimittels, die in

Ihrem Körper wirkt, beeinflussen kann

wenn Sie andere Arzneimittel zur Verhinderung von Blutgerinnseln einnehmen (z. B.

Warfarin, Dabigatran, Apixaban oder Heparin), bei einem Wechsel der

blutgerinnungshemmenden Behandlung oder wenn Sie Heparin über einen venösen oder

arteriellen Zugang erhalten, um diesen durchgängig zu halten (siehe Abschnitt „Einnahme

von Rivaroxaban-ratiopharm zusammen mit anderen Arzneimitteln“)

Blutgerinnungsstörungen

sehr hohem Blutdruck, der durch medizinische Behandlung nicht kontrolliert wird

Erkrankungen Ihres Magens oder Darms, die zu Blutungen führen können, z. B.

Entzündung des Darms oder Magens oder Entzündung des Ösophagus (Speiseröhre) z. B.

aufgrund von gastro-ösophagealer Refluxkrankheit (Erkrankung, bei der Magensäure

aufwärts in die Speiseröhre gelangt)

einem Problem mit den Blutgefäßen an Ihrem Augenhintergrund (Retinopathie)

einer Lungenerkrankung, bei der Ihre Bronchien erweitert und mit Eiter gefüllt sind

(Bronchiektasie) sowie bei früheren Lungenblutungen

wenn Sie eine künstliche Herzklappe haben

wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie an einer als Antiphospholipid-Syndrom bezeichneten

Erkrankung (einer Störung des Immunsystems, die das Risiko von Blutgerinnseln erhöht) leiden,

teilen Sie dies Ihrem Arzt mit, der entscheiden wird, ob die Behandlung verändert werden muss

wenn Ihr Arzt feststellt, dass Ihr Blutdruck schwankt oder eine andere Behandlung oder ein

chirurgischer Eingriff geplant ist, um ein Blutgerinnsel aus Ihren Lungen zu entfernen.

Wenn einer dieser Punkte bei Ihnen zutrifft, informieren Sie Ihren Arzt,

bevor Sie Rivaroxaban-

ratiopharm einnehmen. Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie mit diesem Arzneimittel behandelt werden

und ob Sie genauer überwacht werden müssen.

Wenn Sie sich einer Operation unterziehen müssen,

ist es sehr wichtig, Rivaroxaban-ratiopharm vor und nach der Operation genau zu den Zeiten

einzunehmen, die Ihnen von Ihrem Arzt genannt worden sind.

Wenn bei Ihrer Operation ein Katheter oder eine rückenmarksnahe Injektion angewendet wird

(z. B. für eine Epidural- oder Spinalanästhesie oder zur Schmerzminderung):

ist es sehr wichtig, Rivaroxaban-ratiopharm vor und nach der Injektion oder dem Entfernen

des Katheters genau zu dem Zeitpunkt einzunehmen, der Ihnen von Ihrem Arzt genannt

worden ist

informieren Sie Ihren Arzt sofort darüber, wenn nach der Anästhesie Taubheits- oder

Schwächegefühl in den Beinen oder Probleme mit der Verdauung oder Blasenentleerung

bei Ihnen auftreten, weil dann eine unverzügliche Behandlung notwendig ist.

Kinder und Jugendliche

Rivaroxaban-ratiopharm wird

nicht empfohlen für Personen unter 18 Jahren.

Es gibt nicht

genügend Informationen über die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Einnahme von Rivaroxaban-ratiopharm zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere

Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen, auch wenn es

sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Bei Einnahme von:

bestimmten Arzneimitteln gegen Pilzinfektionen (z. B. Fluconazol, Itraconazol,

Voriconazol, Posaconazol), es sei denn, sie werden nur auf der Haut angewendet

Ketoconazol-Tabletten (zur Behandlung des Cushing-Syndroms, bei dem der Körper zu

viel Cortisol bildet)

bestimmten Arzneimitteln gegen bakterielle Infektionen (z. B. Clarithromycin,

Erythromycin)

einigen anti-viralen Arzneimitteln gegen HIV/AIDS (z. B. Ritonavir)

anderen Arzneimitteln zur Hemmung der Blutgerinnung (z. B. Enoxaparin, Clopidogrel

oder Vitamin-K-Antagonisten wie Warfarin und Acenocoumarol)

entzündungs- und schmerzhemmenden Arzneimitteln (z. B. Naproxen oder

Acetylsalicylsäure)

Dronedaron, einem Arzneimittel, um Herzrhythmusstörungen zu behandeln

bestimmten Arzneimitteln zur Behandlung von Depressionen (selektive Serotonin-

Wiederaufnahmehemmer [SSRI] oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer

[SNRI])

Wenn einer dieser Punkte bei Ihnen zutrifft, informieren Sie Ihren Arzt

vor Einnahme von

Rivaroxaban-ratiopharm darüber, weil die Wirkung von Rivaroxaban-ratiopharm dadurch verstärkt

werden kann. Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie mit diesem Arzneimittel behandelt werden und ob Sie

genauer überwacht werden müssen.

Falls Ihr Arzt der Meinung ist, dass bei Ihnen ein erhöhtes Risiko besteht, an Magen- oder

Darmgeschwüren zu erkranken, kann er auch mit einer vorbeugenden Behandlung gegen Geschwüre

beginnen.

Bei Einnahme von:

bestimmten Arzneimitteln zur Behandlung von Epilepsie (Phenytoin, Carbamazepin,

Phenobarbital)

Johanniskraut (Hypericum perforatum), einem pflanzlichen Mittel gegen Depression

Rifampicin, einem Antibiotikum

Wenn einer dieser Punkte bei Ihnen zutrifft, informieren Sie Ihren Arzt

vor Einnahme von

Rivaroxaban-ratiopharm darüber, weil die Wirkung von Rivaroxaban-ratiopharm dadurch vermindert

werden kann. Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie mit Rivaroxaban-ratiopharm behandelt werden und ob

Sie genauer überwacht werden müssen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Sie dürfen Rivaroxaban-ratiopharm NICHT einnehmen, wenn Sie schwanger sind oder stillen. Wenn

die Möglichkeit besteht, dass Sie schwanger werden könnten, ist während der Behandlung mit

Rivaroxaban-ratiopharm ein zuverlässiges Verhütungsmittel anzuwenden. Wenn Sie während der

Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger werden, informieren Sie sofort Ihren Arzt, der über

Ihre weitere Behandlung entscheiden wird.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Rivaroxaban-ratiopharm kann Schwindel (häufige Nebenwirkung) und Ohnmacht (gelegentliche

Nebenwirkung) verursachen (siehe Abschnitt 4, „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“). Sie

sollten weder Fahrzeuge führen noch Maschinen bedienen, wenn Sie von diesen Beschwerden

betroffen sind.

Rivaroxaban-ratiopharm enthält Lactose und Natrium

Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt

ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu

„natriumfrei“.

3.

Wie ist Rivaroxaban-ratiopharm einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei

Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Sie müssen Rivaroxaban-ratiopharm zusammen mit einer Mahlzeit einnehmen. Schlucken Sie die

Tablette(n) vorzugsweise mit Wasser.

Wenn Sie Schwierigkeiten haben, die Tablette als Ganzes zu schlucken, sprechen Sie mit Ihrem Arzt

über andere Möglichkeiten der Einnahme von Rivaroxaban-ratiopharm. Die Tablette kann unmittelbar

vor der Einnahme zerstoßen und mit Wasser oder Apfelmus vermischt werden. Danach sollten Sie

sofort eine Mahlzeit zu sich nehmen.

Falls nötig, kann Ihr Arzt Ihnen die zerstoßene Rivaroxaban-ratiopharm-Tablette auch über eine

Magensonde verabreichen.

Wieviel ist einzunehmen

Zur Verhinderung von Blutgerinnseln im Gehirn (Schlaganfall) und anderen Blutgefäßen in

Ihrem Körper

Die empfohlene Dosis ist eine Tablette Rivaroxaban-ratiopharm 20 mg einmal am Tag.

Falls Sie eine Nierenfunktionseinschränkung haben, kann die Dosis auf eine Tablette

Rivaroxaban-ratiopharm 15 mg einmal am Tag verringert werden.

Wenn Sie einen Eingriff zur Behandlung von verschlossenen Blutgefäßen an Ihrem Herzen (auch

bezeichnet als perkutane Koronarintervention (PCI) mit Einsetzen eines Stents) benötigen, gibt es

begrenzte Erfahrungen für die Reduzierung der Dosierung auf einmal täglich eine Tablette

Rivaroxaban-ratiopharm 15 mg (oder, falls Ihre Nierenfunktion eingeschränkt ist, einmal täglich

eine Tablette Rivaroxaban-ratiopharm 10 mg) in Kombination mit einem Blutplättchen-

hemmenden Arzneimittel wie z. B. Clopidogrel.

Zur Behandlung von Blutgerinnseln in den Venen Ihrer Beine und Blutgerinnseln in den

Blutgefäßen Ihrer Lunge sowie zur Verhinderung der erneuten Bildung von Blutgerinnseln

Die empfohlene Dosis ist eine Tablette Rivaroxaban-ratiopharm 15 mg zweimal am Tag

innerhalb der ersten 3 Wochen. Zur Behandlung nach den ersten 3 Wochen ist die empfohlene

Dosis eine Tablette Rivaroxaban-ratiopharm 20 mg einmal am Tag.

Nach einer mindestens 6-monatigen Behandlung gegen Blutgerinnsel kann Ihr Arzt entscheiden,

die Behandlung entweder mit einer 10-mg-Tablette einmal täglich oder einer 20-mg-Tablette

einmal täglich fortzusetzen.

Falls Sie eine Nierenfunktionseinschränkung haben und einmal täglich eine Tablette

Rivaroxaban-ratiopharm 20 mg einnehmen, kann Ihr Arzt entscheiden, die Dosis zur Behandlung

nach den ersten 3 Wochen auf eine Tablette Rivaroxaban-ratiopharm 15 mg einmal am Tag zu

verringern, wenn das Blutungsrisiko größer ist als das Risiko, erneut ein Blutgerinnsel zu

entwickeln.

Wann ist Rivaroxaban-ratiopharm einzunehmen

Nehmen Sie die Tablette(n) täglich, bis der Arzt Ihnen sagt, dass Sie die Einnahme beenden sollen.

Versuchen Sie, die Tablette(n) jeden Tag zur gleichen Zeit einzunehmen, damit Sie keine Einnahme

vergessen.

Ihr Arzt wird entscheiden, wie lange Sie die Behandlung fortsetzen müssen.

Um Blutgerinnsel im Gehirn (Schlaganfall) und in anderen Blutgefäßen Ihres Körpers zu vermeiden:

Wenn Ihr Herzschlag durch ein Verfahren, welches Kardioversion genannt wird, zurück in einen

normalen Rhythmus gebracht werden soll, nehmen Sie Rivaroxaban-ratiopharm genau zu den

Zeitpunkten ein, die Ihnen von Ihrem Arzt genannt werden.

Wenn Sie eine größere Menge von Rivaroxaban-ratiopharm eingenommen haben, als Sie sollten

Setzen Sie sich

sofort

mit Ihrem Arzt in Verbindung, wenn Sie zu viele Rivaroxaban-ratiopharm-

Tabletten eingenommen haben. Die Einnahme von zu viel Rivaroxaban-ratiopharm erhöht das

Blutungsrisiko.

Wenn Sie die Einnahme von Rivaroxaban-ratiopharm vergessen haben

Wenn Sie eine 20-mg-Tablette oder eine 15-mg-Tablette einmal

am Tag einnehmen sollten und

die Einnahme einer Dosis vergessen haben, holen Sie die Dosis nach, sobald Sie daran denken.

Nehmen Sie

NICHT

mehr als eine Tablette an einem Tag ein, um die vergessene Einnahme

nachzuholen. Nehmen Sie die nächste Tablette am folgenden Tag ein und fahren Sie mit der

normalen Einnahme von einer Tablette einmal täglich fort.

Wenn Sie eine 15-mg-Tablette zweimal

am Tag einnehmen sollten und die Einnahme einer Dosis

vergessen haben, holen Sie die Dosis nach, sobald Sie daran denken. Nehmen Sie

NICHT

mehr

als zwei 15-mg-Tabletten an einem Tag ein. Wenn Sie die Einnahme einer Dosis vergessen

haben, können Sie zwei 15-mg-Tabletten zur gleichen Zeit einnehmen, um so insgesamt zwei

Tabletten (30 mg) am Tag eingenommen zu haben. Am folgenden Tag sollten Sie mit der

normalen Einnahme von einer 15-mg-Tablette zweimal täglich fortfahren.

Wenn Sie die Einnahme von Rivaroxaban-ratiopharm abbrechen

Beenden Sie die Einnahme von Rivaroxaban-ratiopharm

NICHT

ohne vorherige Rücksprache mit

Ihrem Arzt, da mit Rivaroxaban-ratiopharm schwerwiegende Erkrankungen behandelt

beziehungsweise verhindert werden können.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann Rivaroxaban-ratiopharm Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Wie andere Arzneimittel dieser Gruppe (antithrombotische Mittel) kann Rivaroxaban-ratiopharm eine

Blutung verursachen, die möglicherweise lebensbedrohlich sein kann. Sehr starke Blutungen können

zu einem plötzlichen Abfall des Blutdrucks (Schock) führen. In einigen Fällen kann es sein, dass die

Blutung nicht sichtbar ist.

Mögliche Nebenwirkungen, die ein Anzeichen einer Blutung sein können

Informieren Sie sofort Ihren Arzt,

wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bemerken:

lang anhaltende oder sehr starke Blutung

außergewöhnliche Schwäche, Müdigkeit, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen, unerklärliche

Schwellungen, Atemlosigkeit, Brustschmerzen oder Angina pectoris, diese können Anzeichen

einer Blutung sein.

Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie enger überwacht werden müssen oder ob die Behandlung geändert

werden muss.

Mögliche Nebenwirkungen, die Anzeichen einer schweren Hautreaktion sein können

Informieren Sie sofort Ihren Arzt,

wenn Sie Hautreaktionen bemerken, wie:

sich ausbreitender, starker Hautausschlag, Bläschenbildung oder Schleimhautwunden, z. B. im

Mund oder an den Augen (Stevens-Johnson-Syndrom/ toxisch epidermale Nekrolyse). Das

Auftreten dieser Nebenwirkung ist sehr selten (bis zu 1 von 10.000).

eine Arzneimittelreaktion, die Hautausschlag, Fieber, eine Entzündung der inneren Organe,

hämatologische Auffälligkeiten und allgemeines Krankheitsgefühl verursacht (DRESS-

Syndrom). Das Auftreten dieser Nebenwirkung ist sehr selten (bis zu 1 von 10.000).

Mögliche Nebenwirkungen, die Anzeichen einer schweren allergischen Reaktion sein können

Informieren Sie sofort Ihren Arzt,

wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bemerken:

Schwellung von Gesicht, Lippen, Mund, Zunge oder Rachen; Schwierigkeiten beim Schlucken,

Nesselausschlag und Schwierigkeiten beim Atmen; plötzlicher Abfall des Blutdrucks. Das

Auftreten dieser Nebenwirkungen ist sehr selten (anaphylaktische Reaktionen, einschließlich

anaphylaktischer Schock; betrifft bis zu 1 von 10.000 Patienten) bzw. gelegentlich (Angioödem

und allergisches Ödem; betrifft bis zu 1 von 100 Patienten).

Gesamtübersicht der möglichen Nebenwirkungen

Häufig

(kann bei bis zu 1 von 10 Behandelten auftreten)

Verminderung der Anzahl der roten Blutkörperchen, was eine blasse Haut und Schwächegefühl

oder Atemlosigkeit verursachen kann

Magen- oder Darmblutungen, Blutungen im Urogenitalbereich (einschließlich Blut im Urin und

starke Monatsblutung), Nasenbluten, Zahnfleischbluten

Blutung in ein Auge (einschl. Blutung in die Bindehaut)

Blutung in ein Gewebe oder eine Körperhöhle (Blutergüsse, blaue Flecken)

Bluthusten

Blutungen aus oder unter der Haut

Blutung nach einer Operation

Sickern von Blut oder Sekret aus der Operationswunde

Schwellung von Gliedmaßen

Schmerzen in den Gliedmaßen

Nierenfunktionseinschränkung (kann in Laboruntersuchungen, die Ihr Arzt durchführt, sichtbar

werden)

Fieber

Magenschmerzen, Verdauungsstörungen, Übelkeit oder Erbrechen, Verstopfung, Durchfall

niedriger Blutdruck (Symptome können Schwindel oder Ohnmacht beim Aufstehen sein)

verminderte Leistungsfähigkeit (Schwäche, Müdigkeit), Kopfschmerzen, Schwindel

Hautausschlag, Hautjucken

Bluttests können erhöhte Werte für einige Leberenzyme zeigen

Gelegentlich

(kann bei bis zu 1 von 100 Behandelten auftreten)

Blutung in das Gehirn oder innerhalb des Schädels

Blutung in ein Gelenk, was zu Schmerzen und Schwellungen führt

Thrombozytopenie (zu geringe Anzahl Blutplättchen; Blutplättchen sind Zellen, die an der

Blutgerinnung beteiligt sind)

allergische Reaktionen, einschließlich allergischer Hautreaktionen

Leberfunktionseinschränkung (kann in Laboruntersuchungen, die Ihr Arzt durchführt, sichtbar

werden)

Bluttests können erhöhte Werte für Bilirubin, einige Enzyme der Bauchspeicheldrüse oder Leber

sowie der Anzahl an Blutplättchen zeigen

Ohnmacht

Unwohlsein

erhöhte Herzfrequenz

Mundtrockenheit

Nesselsucht

Selten

(kann bei bis zu 1 von 1.000 Behandelten auftreten)

Blutung in einen Muskel

Cholestase (verminderter Gallenfluss), Hepatitis einschließlich hepatozelluläre Schädigung

(Leberentzündung einschließlich Leberschädigung)

Gelbfärbung von Haut und Auge (Gelbsucht)

örtlich begrenzte Schwellungen

als Komplikation einer Herzuntersuchung, bei der ein Katheter in Ihre Beinarterie eingesetzt

wurde, kann es zu einer Ansammlung von Blut (Hämatom) in der Leistengegend kommen

(Pseudoaneurysma)

Nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nierenversagen nach einer schweren Blutung

erhöhter Druck in den Bein- oder Armmuskeln nach einer Blutung, was zu Schmerzen,

Schwellungen, Empfindungsstörungen, Gefühllosigkeit oder Lähmung führt

(Kompartmentsyndrom nach einer Blutung)

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Rivaroxaban-ratiopharm aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton oder der Flasche nach „Verwendbar bis“

und jeder Blisterpackung nach „Verw. bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das

Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel niemals über das Abwasser (z. B. nicht über die Toilette oder das

Waschbecken). Fragen Sie in Ihrer Apotheke, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht

mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. Weitere Informationen finden Sie

unter www.bfarm.de/arzneimittelentsorgung.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Rivaroxaban-ratiopharm enthält

Der Wirkstoff ist Rivaroxaban. Jede Tablette enthält 15 mg oder 20 mg Rivaroxaban.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Tablettenkern:

Natriumdodecylsulfat, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Croscarmellose-

Natrium, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug für 15 mg:

Poly(vinylalkohol) (E 1203), Titandioxid (E 171), Macrogol 3350,

Talkum (E 553b), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E 172), Eisen(III)-oxid (E 172).

Filmüberzug für 20 mg:

Poly(vinylalkohol) (E 1203), Macrogol 3350, Talkum (E 553b),

Eisen(III)-oxid (E 172).

Wie Rivaroxaban-ratiopharm aussieht und Inhalt der Packung

Rivaroxaban-ratiopharm 15 mg-Filmtabletten sind orangefarben, filmüberzogen, etwa 7 mm groß,

rund, mit der Prägung „T“ auf einer Seite der Tablette und „3R“ auf der anderen Seite.

Rivaroxaban-ratiopharm 20 mg-Filmtabletten sind rot, filmüberzogen, etwa 8 mm groß, rund, mit der

Prägung „T“ auf einer Seite der Tablette und „7R“ auf der anderen Seite.

Sie sind in

Rivaroxaban-ratiopharm 15 mg: Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen mit 10 x 1,

14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 42 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 oder 112 x 1 Tabletten oder

Rivaroxaban-ratiopharm 20 mg: Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen mit 10 x 1,

14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 oder 112 x 1 Tabletten

Flaschen mit 100 oder 200 (2 x 100) Filmtabletten

erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

Deutschland

Hersteller

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Niederlande

Balkanpharma – Dupnitsa AD

Samokovsko Shosse Str. 3

2600 Dupnitsa

Bulgarien

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Belgien

Rivaroxaban Teva 15 mg filmomhulde tabletten, comprimés pelliculés,

Filmtabletten / Rivaroxaban Teva 20 mg filmomhulde tabletten, comprimés

pelliculés, Filmtabletten

Dänemark

Rivaroxaban Teva

Deutschland:

Rivaroxaban-ratiopharm 15 mg Filmtabletten / Rivaroxaban-ratiopharm

20 mg Filmtabletten

Estland

Rivaroxaban Teva

Finnland

Rivaroxaban ratiopharm 15 mg tabletti, kalvopäällysteinen / Rivaroxaban

ratiopharm 20 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Frankreich

Rivaroxaban 15 mg, comprimé pelliculé / Rivaroxaban 20 mg, comprimé

pelliculé

Irland

Rivaroxaban Teva 15mg Film-coated Tablets / Rivaroxaban Teva 20mg

Film-coated Tablets

Island

Rivaroxaban Teva

Italien

Rivaroxaban Teva

Kroatien

Rivaroksaban Pliva 15 mg filmom obložene tablete / Rivaroksaban Pliva

20 mg filmom obložene tablete

Lettland

Rivaroxaban Teva 15 mg apvalkotās tablets / Rivaroxaban Teva 20 mg

apvalkotās tablets

Litauen

Rivaroxaban Teva 15 mg plėvele dengtos tabletės / Rivaroxaban Teva 20 mg

plėvele dengtos tabletės

Luxemburg

Rivaroxaban Teva 15 mg comprimés pelliculés / Rivaroxaban Teva 20 mg

comprimés pelliculés

Niederlande

Rivaroxaban Teva 15 mg, filmomhulde tabletten / Rivaroxaban Teva 20 mg,

filmomhulde tabletten

Norwegen

Rivaroxaban Teva

Österreich

Rivaroxaban ratiopharm 15 mg Filmtabletten / Rivaroxaban ratiopharm

20 mg Filmtabletten

Portugal

Rivaroxabano ratiopharm

Rumänien

Rivaroxaban Teva 15 mg comprimate filmate / Rivaroxaban Teva 20 mg

comprimate filmate

Schweden

Rivaroxaban Teva

Slowakei

Rivaroxaban Teva 15 mg filmom obalené tablet / Rivaroxaban Teva 20 mg

filmom obalené tablet

Slowenien

Rivaroksaban Teva 15 mg filmsko obložene tablete / Rivaroksaban Teva

20 mg filmsko obložene tablete

Spanien

Rivaroxaban Teva 15 mg comprimidos recubiertos con película EFG /

Rivaroxaban Teva 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Tschechien

Rivaroxaban Teva

Ungarn

Rivaroxaban Teva 15 mg filmtabletta / Rivaroxaban Teva 20 mg filmtabletta

Vereinigtes Königreich

Rivaroxaban 15 mg Film-coated Tablets / Rivaroxaban 20 mg Film-coated

Tablets

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im März 2021.

Versionscode: Z01

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Rivaroxaban-ratiopharm 15 mg Filmtabletten

Rivaroxaban-ratiopharm 20 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Rivaroxaban-ratiopharm 15 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 15 mg Rivaroxaban.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 125,4 mg Lactose (als Monohydrat).

Rivaroxaban-ratiopharm 20 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg Rivaroxaban.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 167,2 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette)

Rivaroxaban-ratiopharm 15 mg Filmtabletten

Orangefarbene, filmüberzogene, etwa 7 mm große, runde Tablette mit der Prägung „T“ auf der einen

Seite der Tablette und „3R“ auf der anderen Seite.

Rivaroxaban-ratiopharm 20 mg Filmtabletten

Rote, filmüberzogene, etwa 8 mm große, runde Tablette mit der Prägung „T“ auf der einen Seite der

Tablette und „7R“ auf der anderen Seite.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht

valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren, wie kongestiver

Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ab 75 Jahren, Diabetes mellitus, Schlaganfall oder transitorischer

ischämischer Attacke in der Anamnese.

Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von

rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen. (Bei hämodynamisch instabilen LE-Patienten siehe

Abschnitt 4.4.)

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien

Die empfohlene Dosis ist 20 mg einmal täglich, was auch der empfohlenen Maximaldosis entspricht.

Die Therapie mit Rivaroxaban-ratiopharm sollte über längere Zeit hinweg fortgesetzt werden,

vorausgesetzt, der Nutzen der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien überwiegt

das Risiko einer Blutung (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn eine Einnahme vergessen wurde, sollte der Patient Rivaroxaban-ratiopharm sofort einnehmen

und am nächsten Tag mit der täglichen Einzeldosis wie empfohlen fortfahren. Es sollte keine doppelte

Dosis an einem Tag eingenommen werden, um eine vergessene Einnahme nachzuholen.

Behandlung von TVT, Behandlung von LE und Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE

Die empfohlene Dosis zur Initialbehandlung von akuten TVT oder LE ist 15 mg zweimal täglich

innerhalb der ersten drei Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich für die Weiterbehandlung sowie

zur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE.

Eine kurze Therapiedauer (mindestens 3 Monate) sollte bei Patienten in Erwägung gezogen werden,

bei denen die TVT oder LE durch schwerwiegende, vorübergehende Risikofaktoren (z. B. kürzliche

größere Operation oder Trauma) hervorgerufen wurde. Eine längere Therapiedauer sollte bei Patienten

mit provozierter TVT oder LE, die nicht durch schwerwiegende, vorübergehende Risikofaktoren

hervorgerufen wurde, mit unprovozierter TVT oder LE, oder bei Patienten, die eine Vorgeschichte mit

rezidivierenden TVT oder LE haben, in Erwägung gezogen werden.

Wenn eine verlängerte Prophylaxe einer rezidivierenden TVT oder LE angezeigt ist (nach Abschluss

einer mindestens 6-monatigen Therapie für eine TVT oder LE), beträgt die empfohlene Dosis 10 mg

einmal täglich. Bei Patienten, bei denen das Risiko einer rezidivierenden TVT oder LE als hoch

eingeschätzt wird, wie z. B. bei Patienten mit komplizierten Komorbiditäten, oder bei Patienten, bei

denen unter der verlängerten Prophylaxe mit Rivaroxaban-ratiopharm 10 mg einmal täglich eine

rezidivierende TVT oder LE aufgetreten ist, sollte eine Dosierung von Rivaroxaban-ratiopharm 20 mg

einmal täglich in Erwägung gezogen werden.

Die Therapiedauer und die Auswahl der Dosierung sollten individuell nach sorgfältiger Abwägung des

Nutzens der Behandlung gegenüber dem Blutungsrisiko erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Zeitdauer

Dosierungsschema

Tagesgesamtdosis

Behandlung und

Prophylaxe von

rezidivierenden TVT

und LE

Tag 1-21

15 mg zweimal täglich

30 mg

Ab Tag 22

20 mg einmal täglich

20 mg

Prophylaxe von

rezidivierenden TVT

und LE

Nach Abschluss einer

mindestens

6-monatigen Therapie

der TVT oder LE

10 mg einmal täglich

oder

20 mg einmal täglich

10 mg

oder 20 mg

Um nach Tag 21 den Wechsel der Dosierung von 15 mg auf 20 mg zu unterstützen, ist zur

Behandlung von TVT/LE eine 4-Wochen-Starterpackung Rivaroxaban-ratiopharm verfügbar.

Wenn eine Dosis während der Behandlungsphase, in der 15 mg zweimal täglich eingenommen werden

(Tag 1-21), vergessen wurde, sollte der Patient Rivaroxaban-ratiopharm sofort einnehmen, um die

Tagesdosis von 30 mg Rivaroxaban-ratiopharm sicherzustellen. In diesem Fall können zwei 15-mg-

Tabletten auf einmal eingenommen werden. Der Patient sollte am nächsten Tag mit der regulären

Einnahme von 15 mg zweimal täglich wie empfohlen fortfahren.

Wenn eine Dosis während der Behandlungsphase, in der einmal täglich eingenommen werden soll,

vergessen wurde, sollte der Patient Rivaroxaban-ratiopharm sofort einnehmen und am nächsten Tag

mit der regulären Einnahme einmal täglich wie empfohlen fortfahren. Es sollte keine doppelte Dosis

an einem Tag eingenommen werden, um eine vergessene Einnahme nachzuholen.

Umstellung von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Rivaroxaban-ratiopharm

Bei Patienten, die zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien behandelt werden,

sollte die VKA-Behandlung beendet und die Rivaroxaban-ratiopharm-Therapie begonnen werden,

sobald die

International Normalised Ratio

(INR) ≤ 3,0 ist.

Bei Patienten, die wegen TVT, LE sowie zur Prophylaxe von deren Rezidiven behandelt werden,

sollte die VKA-Behandlung beendet und die Rivaroxaban-ratiopharm-Therapie begonnen werden,

sobald die INR ≤ 2,5 ist.

Wenn Patienten von VKA auf Rivaroxaban-ratiopharm umgestellt werden, werden die INR-Werte

nach der Einnahme von Rivaroxaban-ratiopharm fälschlicherweise erhöht sein. Die INR ist zur

Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung von Rivaroxaban-ratiopharm nicht aussagekräftig und

sollte deshalb nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Umstellung von Rivaroxaban-ratiopharm auf Vitamin-K-Antagonisten (VKA)

Es besteht die Möglichkeit einer nicht angemessenen Antikoagulation während der Umstellung von

Rivaroxaban-ratiopharm auf VKA. Eine kontinuierlich angemessene Antikoagulation muss während

jeder Umstellung auf ein alternatives Antikoagulans sichergestellt sein. Es muss beachtet werden, dass

Rivaroxaban-ratiopharm zu einer erhöhten INR beitragen kann.

Bei Patienten, die von Rivaroxaban-ratiopharm auf VKA umgestellt werden, sollte der VKA

gleichzeitig verabreicht werden, bis die INR ≥ 2,0 ist. Während der ersten zwei Tage der

Umstellungszeit sollte die übliche Anfangsdosierung des VKA angewendet werden, gefolgt von einer

VKA-Dosierung, die sich an den INR-Werten orientiert. Bei Patienten, die gleichzeitig Rivaroxaban-

ratiopharm und VKA einnehmen, sollte die INR-Messung nicht früher als 24 Stunden nach der

vorhergehenden Einnahme, aber vor der nächsten Einnahme von Rivaroxaban-ratiopharm erfolgen.

Sobald Rivaroxaban-ratiopharm abgesetzt ist, kann eine zuverlässige INR-Bestimmung erfolgen,

wenn die letzte Einnahme mindestens 24 Stunden zurückliegt (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Umstellung von parenteral verabreichten Antikoagulanzien auf Rivaroxaban-ratiopharm

Bei Patienten, die momentan ein parenterales Antikoagulans verabreicht bekommen, ist das

parenterale Antikoagulans abzusetzen. Mit Rivaroxaban-ratiopharm ist 0 bis 2 Stunden vor dem

Zeitpunkt, zu dem die nächste geplante Verabreichung des parenteralen Arzneimittels (z. B.

niedermolekulare Heparine) fällig wäre, oder zum Zeitpunkt des Absetzens eines kontinuierlich

verabreichten parenteralen Arzneimittels (z. B. intravenös verabreichtes unfraktioniertes Heparin) zu

beginnen.

Umstellung von Rivaroxaban-ratiopharm auf parenteral verabreichte Antikoagulanzien

Die erste Dosis des parenteralen Antikoagulans sollte zu dem Zeitpunkt verabreicht werden, an dem

die nächste Rivaroxaban-ratiopharm-Dosis eingenommen werden sollte.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die begrenzten klinischen Daten von Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-

Clearance 15-29 ml/min) weisen auf signifikant erhöhte Rivaroxaban-Plasmakonzentrationen hin.

Deshalb ist Rivaroxaban-ratiopharm bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung

bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4

und 5.2).

Bei Patienten mit einer mittelschweren (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) oder einer schweren

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) werden die folgenden Dosierungen

empfohlen:

Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht

valvulärem Vorhofflimmern beträgt die empfohlene Dosis 15 mg einmal täglich (siehe

Abschnitt 5.2).

Zur Behandlung von TVT, Behandlung von LE sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und

LE: Patienten sollten in den ersten 3 Wochen mit 15 mg zweimal täglich behandelt werden.

Anschließend, wenn die empfohlene Dosierung 20 mg einmal täglich ist, sollte eine

Dosisreduktion von 20 mg einmal täglich auf 15 mg einmal täglich dann in Erwägung gezogen

werden, wenn das abgeschätzte Blutungsrisiko des Patienten höher ist als das Risiko für

rezidivierende TVT und LE. Die Empfehlung zur Anwendung von 15 mg basiert auf einer PK-

Modellierung und wurde nicht in klinischen Studien getestet (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2).

Wenn die empfohlene Dosierung 10 mg einmal täglich ist, ist zu dieser Dosierung keine

Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Rivaroxaban-ratiopharm ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer

Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit

Child-Pugh B und C, verbunden sind (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Ältere Patienten

Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2).

Körpergewicht

Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2).

Geschlecht

Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht

erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Daher wird die Anwendung von Rivaroxaban-ratiopharm bei

Kindern unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Patienten, die kardiovertiert werden sollen

Bei Patienten, bei denen eine Kardioversion erforderlich sein kann, kann die Behandlung mit

Rivaroxaban-ratiopharm begonnen oder fortgesetzt werden.

Wenn sich die Kardioversionsstrategie auf eine transösophageale Echokardiographie (TEE) stützt,

sollte die Rivaroxaban-ratiopharm-Behandlung bei Patienten, die bisher nicht mit Antikoagulanzien

behandelt wurden, spätestens 4 Stunden vor der Kardioversion begonnen werden, um eine adäquate

Antikoagulation sicher zu stellen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Für jeden Patienten sollte vor der

Kardioversion die Bestätigung eingeholt werden, dass Rivaroxaban-ratiopharm wie verschrieben

eingenommen wurde. Bei Entscheidungen bezüglich Therapiebeginn und Therapiedauer sollten

etablierte Leitlinienempfehlungen zum Umgang mit Antikoagulanzien bei Patienten, die kardiovertiert

werden, in Betracht gezogen werden.

Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer PCI (perkutane Koronarintervention)

mit Stentimplantation unterziehen

Bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die eine orale Antikoagulation benötigen und

sich einer PCI mit Stentimplantation unterziehen, gibt es begrenzte Erfahrungen mit einer reduzierten

Dosis von 15 mg Rivaroxaban-ratiopharm einmal täglich (oder 10 mg Rivaroxaban-ratiopharm einmal

täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung [Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min])

in Kombination mit einem P2Y12-Inhibitor für die Dauer von maximal 12 Monaten (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1).

Art der Anwendung

Rivaroxaban-ratiopharm ist zum Einnehmen.

Die Tabletten sind mit einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).

Falls Patienten nicht in der Lage sind, die Tabletten als Ganzes zu schlucken, können Rivaroxaban-

ratiopharm-Tabletten unmittelbar vor der Anwendung auch zerstoßen und mit Wasser oder Apfelmus

gemischt und dann eingenommen werden. Unmittelbar nach Einnahme der zerstoßenen Rivaroxaban-

ratiopharm-Filmtabletten zu 15 mg oder 20 mg sollte Nahrung aufgenommen werden.

Zerstoßene Rivaroxaban-ratiopharm-Tabletten können auch über eine Magensonde verabreicht

werden, nachdem die korrekte Lage der Magensonde überprüft wurde. Die zerstoßene Tablette wird

mit etwas Wasser über die Magensonde verabreicht, welche anschließend mit Wasser zu spülen ist.

Unmittelbar nach Verabreichung der zerstoßenen Rivaroxaban-ratiopharm-Filmtabletten zu 15 mg

oder 20 mg sollte eine enterale Nahrungsgabe erfolgen (siehe Abschnitt 5.2).

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Akute, klinisch relevante Blutungen.

Läsionen oder klinische Situationen, wenn diese als signifikantes Risiko für eine schwere Blutung

angesehen werden. Dies können unter anderem akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale

Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder

Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder

Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen,

arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspinale oder intrazerebrale

vaskuläre Anomalien sein.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z. B. unfraktionierte Heparine (UFH),

niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparinderivate (Fondaparinux etc.), orale

Antikoagulanzien (Warfarin, Dabigatranetexilat, Apixaban etc.), außer in der speziellen Situation der

Umstellung der Antikoagulationstherapie (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn UFH in Dosen gegeben

wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu

erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko,

einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child-Pugh B und C, verbunden sind (siehe Abschnitt 5.2).

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine klinische Überwachung in Übereinstimmung mit der antikoagulatorischen Praxis wird während

der gesamten Behandlungsdauer empfohlen.

Blutungsrisiko

Wie bei anderen Antikoagulanzien sollten Patienten, die Rivaroxaban-ratiopharm einnehmen,

sorgfältig auf Blutungsanzeichen beobachtet werden. Bei Fällen mit einem erhöhten Blutungsrisiko

wird empfohlen, es mit Vorsicht einzusetzen. Die Gabe von Rivaroxaban-ratiopharm sollte bei

Auftreten einer schweren Blutung unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.9).

In den klinischen Studien wurden Schleimhautblutungen (z. B. Nasenbluten, gingivale,

gastrointestinale, urogenitale einschließlich ungewöhnlicher vaginaler oder verstärkter

Menstruationsblutungen) und Anämie während der Langzeitbehandlung unter Rivaroxaban häufiger

beobachtet als unter VKA-Behandlung. Deshalb könnte zusätzlich zur angemessenen klinischen

Überwachung eine Laboruntersuchung des Hämoglobins/Hämatokrits zur Erkennung okkulter

Blutungen und zur Bestimmung der klinischen Bedeutung offenkundiger Blutungen von Nutzen sein,

wenn dieses für angemessen gehalten wird.

Verschiedene Untergruppen von Patienten, die unten näher beschrieben werden, haben ein erhöhtes

Blutungsrisiko. Diese Patienten müssen von Beginn der Behandlung an sorgfältig auf Anzeichen und

Symptome für Blutungskomplikationen und Anämien überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei jedem ungeklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollte nach einer Blutungsquelle gesucht

werden.

Obwohl die Anwendung von Rivaroxaban keine Routineüberwachung der Exposition erfordert,

können die mit einem kalibrierten, quantitativen Anti-Faktor-Xa-Test bestimmten Rivaroxaban-

Spiegel dann in Ausnahmesituationen hilfreich sein, wenn die Kenntnis der Rivaroxaban-Exposition

helfen kann, klinische Entscheidungen zu treffen, z. B. bei Überdosierung und Notfalloperationen

(siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) kann der

Rivaroxaban-Plasmaspiegel signifikant erhöht sein (im Mittel 1,6fach), was zu einem erhöhten

Blutungsrisiko führen kann. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15-29 ml/min ist

Rivaroxaban-ratiopharm mit Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance < 15 ml/min wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Rivaroxaban-ratiopharm

sollte mit Vorsicht bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung eingesetzt werden, die gleichzeitig

andere Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban-Plasmaspiegeln führen (siehe

Abschnitt 4.5).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie

Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z. B.

Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von Rivaroxaban-ratiopharm nicht empfohlen. Diese

Wirkstoffe sind starke Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp und können daher die

Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem klinisch relevanten Ausmaß erhöhen (im Mittel

2,6fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit auf die Gerinnung wirkenden Arzneimitteln wie

nicht-steroidalen Entzündungshemmern (NSARs), Acetylsalicylsäure und

Thrombozytenaggregationshemmern oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI,

selective serotonin reuptake inhibitors

) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern

(SNRI,

serotonin norepinephrine reuptake inhibitors

) behandelt werden. Bei Patienten mit dem Risiko

einer ulzerativen gastrointestinalen Erkrankung kann eine angemessene prophylaktische Behandlung

in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Weitere Risikofaktoren für Blutungen

Wie andere Antithrombotika wird auch Rivaroxaban nicht bei Patienten empfohlen, die ein erhöhtes

Blutungsrisiko aufweisen, wie z. B. bei:

angeborenen oder erworbenen Blutgerinnungsstörungen

nicht eingestellter schwerer arterieller Hypertonie

anderen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts ohne aktive Ulzeration, die möglicherweise zu

Blutungskomplikationen führen können (z. B. entzündliche Darmerkrankung, Ösophagitis,

Gastritis und gastro-ösophageale Refluxkrankheit)

vaskulärer Retinopathie

Bronchiektasien oder pulmonaler Blutung in der Anamnese

Patienten mit künstlichen Herzklappen

Rivaroxaban sollte nicht zur Thromboprophylaxe bei Patienten angewendet werden, bei denen

kürzlich eine Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) durchgeführt wurde. Die Sicherheit

und Wirksamkeit von Rivaroxaban wurden bei Patienten mit künstlichen Herzklappen nicht

untersucht; daher liegen keine Daten vor, die eine angemessene antikoagulatorische Wirkung von

Rivaroxaban in dieser Patientengruppe belegen. Die Behandlung mit Rivaroxaban-ratiopharm wird bei

diesen Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschließlich Rivaroxaban, werden nicht für Patienten mit

einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert

wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans,

Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein-I-Antikörper) könnte eine Behandlung mit

direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich mit einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie

mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.

Patienten, die sich einer PCI mit Stentimplantation unterziehen

Aus einer interventionellen Studie mit dem primären Ziel, die Sicherheit bei Patienten mit nicht

valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer PCI mit Stentimplantation unterziehen, zu beurteilen, sind

klinische Daten verfügbar. Die Daten zur Wirksamkeit in dieser Population sind begrenzt (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.1). Für solche Patienten mit Schlaganfall/TIA in der Anamnese liegen keine

Daten vor.

Hämodynamisch instabile LE-Patienten oder Patienten, die eine Thrombolyse oder pulmonale

Embolektomie benötigen

Rivaroxaban-ratiopharm wird nicht empfohlen als Alternative zu unfraktioniertem Heparin bei

Patienten mit einer Lungenembolie, die hämodynamisch instabil sind oder eventuell eine Thrombolyse

oder pulmonale Embolektomie benötigen, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban unter

diesen klinischen Bedingungen nicht untersucht wurden.

Spinal-/Epiduralanästhesie oder -punktion

Bei der Anwendung von neuraxialer Anästhesie (Spinal-/Epiduralanästhesie) oder Spinal-

/Epiduralpunktion können bei Patienten, die mit Antikoagulanzien zur Prävention thromboembolischer

Komplikationen behandelt werden, epidurale oder spinale Hämatome, die zu langfristiger oder

dauerhafter Lähmung führen, auftreten. Dieses Risiko kann durch die postoperative Verwendung eines

epiduralen Verweilkatheters oder der gleichzeitigen Anwendung von anderen, auf die Gerinnung

wirkenden Arzneimitteln erhöht sein. Das Risiko kann auch bei traumatischer oder wiederholter

Spinal-/Epiduralpunktion erhöht sein. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome

von neurologischen Störungen zu kontrollieren (z. B. Taubheits- oder Schwächegefühl in den Beinen,

Störungen der Darm- oder Blasenfunktion). Wenn eine neurologische Beeinträchtigung festgestellt

wird, ist eine Diagnosestellung und Behandlung dringend erforderlich. Vor einem neuraxialen Eingriff

sollte der Arzt bei Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden sollen oder Patienten, die zur

Vermeidung einer Thrombose Antikoagulanzien erhalten, den potentiellen Nutzen gegen das Risiko

abwägen. Es gibt keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von Rivaroxaban-ratiopharm 15 mg

oder Rivaroxaban-ratiopharm 20 mg in diesen Situationen.

Um das potenzielle Blutungsrisiko, das mit der gleichzeitigen Anwendung von Rivaroxaban und

neuronaler (epiduraler/spinaler) Anästhesie oder Spinalpunktion verbunden ist, zu reduzieren, sollte

das pharmakokinetische Profil von Rivaroxaban berücksichtigt werden. Die Anlage oder Entfernung

eines Epiduralkatheters oder eine Lumbalpunktion sind am besten durchzuführen, wenn die

antikoagulatorische Wirkung von Rivaroxaban als gering eingeschätzt wird. Der exakte Zeitpunkt,

wann bei jedem Patienten eine möglichst geringe antikoagulatorische Wirkung erreicht wird, ist

jedoch nicht bekannt.

Basierend auf den allgemeinen PK Eigenschaften sollte die Entfernung eines Epiduralkatheters

frühestens zwei Halbwertszeiten, d. h. bei jungen Patienten frühestens 18 Stunden und bei älteren

Patienten frühestens 26 Stunden, nach der letzten Einnahme von Rivaroxaban erfolgen (siehe

Abschnitt 5.2). Die nächste Einnahme von Rivaroxaban sollte frühestens 6 Stunden nach Entfernung

des Katheters erfolgen.

Nach einer traumatischen Punktion ist die nächste Gabe von Rivaroxaban um 24 Stunden zu

verschieben.

Dosierungsempfehlungen vor und nach invasiven Verfahren und chirurgischen Eingriffen

Falls ein invasives Verfahren oder ein chirurgischer Eingriff notwendig ist, sollte Rivaroxaban-

ratiopharm 15 mg / Rivaroxaban-ratiopharm 20 mg mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt

werden, falls dies möglich ist und der Arzt es aus klinischer Sicht vertreten kann. Falls der Eingriff

nicht aufgeschoben werden kann, sollte das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber der Notwendigkeit des

Eingriffs abgewogen werden.

Rivaroxaban-ratiopharm sollte nach dem invasiven Verfahren oder der chirurgischen Intervention

sobald wie möglich wieder eingenommen werden, falls die klinische Situation dies erlaubt und eine

nach Beurteilung des behandelnden Arztes angemessene Hämostase eingesetzt hat (siehe

Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Mit zunehmendem Alter kann sich das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 5.2).

Dermatologische Reaktionen

Schwere Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom/toxisch epidermaler Nekrolyse und

DRESS-Syndrom, wurden während der Beobachtung nach der Marktzulassung in Verbindung mit der

Anwendung von Rivaroxaban berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu Beginn der Therapie scheinen die

Patienten das höchste Risiko für diese Reaktionen zu haben: Das Auftreten der Reaktion erfolgte in

der Mehrzahl der Fälle innerhalb der ersten Behandlungswochen. Rivaroxaban muss beim ersten

Auftreten von schwerem Hautausschlag (insbesondere sich ausbreitend, stark und/oder blasenbildend)

oder jedem anderen Anzeichen von Überempfindlichkeit in Verbindung mit Schleimhautläsionen

abgesetzt werden.

Informationen über sonstige Bestandteile

Rivaroxaban-ratiopharm enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,

völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht

anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu

„natriumfrei“.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

CYP3A4- und P-gp-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban und Ketoconazol (400 mg einmal täglich) oder

Ritonavir (600 mg zweimal täglich) führte zu einem 2,6fachen bzw. 2,5fachen Anstieg des mittleren

AUC-Wertes sowie zu einem 1,7fachen bzw. 1,6fachen Anstieg der mittleren C

-Werte von

Rivaroxaban. Der Anstieg ging mit einer signifikanten Zunahme der pharmakodynamischen Wirkung

einher, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Deshalb wird die Anwendung von

Rivaroxaban-ratiopharm bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-

Antimykotika wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol oder mit HIV-

Proteaseinhibitoren erhalten, nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren sowohl von

CYP3A4 als auch von P-gp (siehe Abschnitt 4.4).

Von Wirkstoffen, die nur einen der Eliminationswege von Rivaroxaban, entweder CYP3A4 oder P-gp,

stark inhibieren, wird erwartet, dass sie die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem geringeren

Ausmaß erhöhen. Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) beispielsweise, ein starker Inhibitor von

CYP3A4 und moderater Inhibitor von P-gp, führte zu einem 1,5fachen Anstieg der mittleren AUC und

einem 1,4fachen Anstieg der C

-Werte von Rivaroxaban. Die Wechselwirkung mit Clarithromycin

ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich klinisch nicht relevant, kann aber bei Hochrisikopatienten

möglicherweise von Bedeutung sein. (Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung: siehe Abschnitt 4.4).

Erythromycin (500 mg dreimal täglich), ein moderater Inhibitor von CYP3A4 und P-gp, führte zu

einem 1,3fachen Anstieg der mittleren AUC und C

von Rivaroxaban. Die Wechselwirkung mit

Erythromycin ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich klinisch nicht relevant, kann aber bei

Hochrisikopatienten möglicherweise von Bedeutung sein.

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung führte Erythromycin (500 mg dreimal täglich) im

Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion zu einem 1,8fachen Anstieg der mittleren AUC

und einem 1,6fachen Anstieg der C

von Rivaroxaban. Bei Patienten mit mittelgradiger

Nierenfunktionsstörung induzierte Erythromycin gegenüber Personen mit normaler Nierenfunktion

einen 2,0fachen Anstieg der mittleren AUC und einen 1,6fachen Anstieg der C

von Rivaroxaban.

Der Effekt von Erythromycin ist additiv zu dem der Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4).

Fluconazol (400 mg einmal täglich), welches als ein moderater CYP3A4-Inhibitor betrachtet wird,

führte zu einem 1,4fachen Anstieg der mittleren Rivaroxaban-AUC und einem 1,3fachen Anstieg der

mittleren C

. Die Wechselwirkung mit Fluconazol ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich

klinisch nicht relevant, kann aber bei Hochrisikopatienten möglicherweise von Bedeutung sein. (Bei

Patienten mit Nierenfunktionsstörung: siehe Abschnitt 4.4).

Betrachtet man die begrenzt vorliegenden klinischen Daten zu Dronedaron, sollte eine gleichzeitige

Gabe mit Rivaroxaban vermieden werden.

Antikoagulanzien

Bei kombinierter Gabe von Enoxaparin (40 mg Einmalgabe) mit Rivaroxaban (10 mg Einmalgabe)

wurde ein additiver Effekt auf die Anti-Faktor-Xa-Aktivität ohne weitere Auswirkungen auf die

Gerinnungstests (PT, aPTT) beobachtet. Enoxaparin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik

von Rivaroxaban.

Wegen des erhöhten Blutungsrisikos ist bei Patienten, die gleichzeitig andere Antikoagulanzien

erhalten, Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

NSARs/Thrombozytenaggregationshemmer

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban (15 mg) und 500 mg Naproxen wurde keine klinisch

relevante Verlängerung der Blutungszeit beobachtet. Einzelne Patienten können jedoch eine verstärkte

pharmakodynamische Wirkung zeigen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban und 500 mg Acetylsalicylsäure wurden keine klinisch

signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet.

Clopidogrel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keine

pharmakokinetische Wechselwirkung mit Rivaroxaban (15 mg). Jedoch wurde bei einer Subgruppe

von Patienten eine relevante Zunahme der Blutungszeit festgestellt, die nicht mit der

Thrombozytenaggregation, dem P-Selektin- oder dem GPIIb/IIIa-Rezeptor-Level korrelierte.

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit NSARs (einschließlich Acetylsalicylsäure) plus

Thrombozytenaggregationshemmern behandelt werden, da für diese Arzneimittel ein erhöhtes

Blutungsrisiko bekannt ist (siehe Abschnitt 4.4).

SSRI/SNRI

Wie bei anderen Antikoagulanzien kann bei gleichzeitiger Anwendung mit SSRI oder SNRI ein

erhöhtes Blutungsrisiko bestehen, da für SSRI und SNRI eine Wirkung auf Thrombozyten beschrieben

wurde. Bei gleichzeitiger Anwendung im klinischen Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban wurden

in allen Behandlungsgruppen numerisch höhere Raten schwerer oder nicht schwerer klinisch

relevanter Blutungen beobachtet.

Warfarin

Eine Umstellung von Patienten vom Vitamin-K-Antagonisten Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) auf

Rivaroxaban (20 mg) oder von Rivaroxaban (20 mg) auf Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) erhöhte die

Prothrombin-Zeit/INR (Neoplastin) supraadditiv (individuelle INR-Werte von bis zu 12 wurden

beobachtet), während die Wirkungen auf aPTT, die Hemmung der Faktor-Xa-Aktivität und das

endogene Thrombinpotential additiv waren.

Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban während der Umstellungszeit

erwünscht ist, können die Anti-Faktor-Xa-Aktivität, PiCT und Heptest verwendet werden, da diese

Tests durch Warfarin nicht beeinträchtigt werden. Am vierten Tag nach der letzten Warfarindosis

weisen alle Tests (einschließlich PT, aPTT, Hemmung der Faktor-Xa-Aktivität und ETP) nur die

Wirkung von Rivaroxaban nach.

Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin während der Umstellungszeit

erwünscht ist, kann die INR-Messung zum Zeitpunkt C

trough

von Rivaroxaban verwendet werden

(24 Stunden nach vorheriger Einnahme von Rivaroxaban), da dieser Test zu diesem Zeitpunkt nur

geringfügig durch Rivaroxaban beeinträchtigt wird.

Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Warfarin und Rivaroxaban

beobachtet.

CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Gabe von Rivaroxaban mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin führte zu

einer Abnahme des mittleren AUC-Wertes von Rivaroxaban um ca. 50 % und damit zu einer

verminderten pharmakodynamischen Wirkung. Die gleichzeitige Gabe von Rivaroxaban und anderen

starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut

(Hypericum perforatum)

) kann ebenfalls die Plasmakonzentration von Rivaroxaban senken. Deshalb

sollte die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren vermieden werden, es sei denn, der

Patient wird engmaschig auf Zeichen und Symptome einer Thrombose überwacht.

Andere Begleittherapien

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban und Midazolam (Substrat von CYP3A4), Digoxin (Substrat

von P-gp), Atorvastatin (Substrat von CYP3A4 und P-gp) oder Omeprazol (Protonenpumpenhemmer)

wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen

Wechselwirkungen beobachtet. Rivaroxaban hat weder inhibierende noch induzierende Wirkung auf

relevante CYP-Isoenzyme, wie z. B. CYP3A4.

Laborparameter

Die Gerinnungsparameter (z. B. PT, aPTT, HepTest) werden erwartungsgemäß durch die

Wirkungsweise von Rivaroxaban beeinflusst (siehe Abschnitt 5.1).

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei schwangeren Frauen sind nicht erwiesen.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund

der möglichen Reproduktionstoxizität, des intrinsischen Blutungsrisikos und der nachgewiesenen

Plazentagängigkeit von Rivaroxaban ist Rivaroxaban-ratiopharm während der Schwangerschaft

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten vermeiden, während der Behandlung mit Rivaroxaban

schwanger zu werden.

Stillzeit

Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei stillenden Frauen sind nicht erwiesen.

Tierexperimentelle Daten weisen darauf hin, dass Rivaroxaban in die Muttermilch übergeht. Daher ist

Rivaroxaban-ratiopharm während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es muss eine

Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung

verzichtet werden soll / die Behandlung zu unterbrechen ist.

Fertilität

Es liegen keine speziellen Studien mit Rivaroxaban zur Untersuchung der Auswirkungen auf die

Fertilität am Menschen vor. Eine Studie zur Fertilität männlicher und weiblicher Ratten zeigte keine

Auswirkungen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Rivaroxaban-ratiopharm hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. Nebenwirkungen wie Synkope (gelegentlich auftretend) und Schwindel

(häufig auftretend) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen

auftreten, sollten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Rivaroxaban wurde in dreizehn Phase-III-Studien mit 53.103 Patienten, die mit

Rivaroxaban behandelt wurden, untersucht (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Anzahl der untersuchten Patienten, Tagesgesamtdosis und maximale

Behandlungsdauer in Phase-III-Studien

Indikation

Anzahl

Patienten*

Tagesgesamtdosis

Maximale

Behandlungs-

dauer

Prophylaxe venöser Thromboembolien

(VTE) bei erwachsenen Patienten, die sich

einer elektiven Hüft- oder

Kniegelenkersatzoperation unterzogen haben

6.097

10 mg

39 Tage

Prophylaxe von VTE bei Patienten mit einer

akuten internistischen Erkrankung

3.997

10 mg

39 Tage

Behandlung von TVT, LE sowie Prophylaxe

von deren Rezidiven

6.790

Tag 1-21: 30 mg

Ab Tag 22: 20 mg

Nach mindestens

6 Monaten: 10 mg

oder 20 mg

21 Monate

Prophylaxe von Schlaganfällen und

systemischen Embolien bei Patienten mit

nicht valvulärem Vorhofflimmern

7.750

20 mg

41 Monate

Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse

bei Patienten nach einem akuten

Koronarsyndrom (ACS)

10.225

5 mg bzw. 10 mg

zusätzlich zu entweder

ASS allein oder ASS

plus Clopidogrel oder

Ticlopidin

31 Monate

Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse

bei Patienten mit KHK/pAVK

18.244

5 mg zusätzlich zu

ASS oder 10 mg allein

47 Monate

Patienten, die mit mindestens einer Dosis Rivaroxaban behandelt wurden

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten unter Rivaroxaban waren Blutungen

(Tabelle 2) (siehe auch Abschnitt 4.4 und „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ unten). Bei

den Blutungen, die am häufigsten gemeldet wurden, handelte es sich um Epistaxis (4,5 %) und

Blutungen im Gastrointestinaltrakt (3,8 %).

Tabelle 2: Ereignisraten für Blutungen* und Anämie bei Patienten, die in den abgeschlossenen

Phase-III-Studien mit Rivaroxaban behandelt wurden

Indikation

Blutung jeglicher

Art

Anämie

Prophylaxe von VTE bei erwachsenen

Patienten, die sich einer elektiven Hüft-

oder Kniegelenkersatzoperation unterzogen

haben

6,8 % der Patienten

5,9 % der Patienten

Prophylaxe von VTE bei Patienten mit

einer akuten internistischen Erkrankung

12,6 % der Patienten

2,1 % der Patienten

Behandlung von TVT, LE sowie

Prophylaxe von deren Rezidiven

23 % der Patienten

1,6 % der Patienten

Prophylaxe von Schlaganfällen und

systemischen Embolien bei Patienten mit

nicht valvulärem Vorhofflimmern

28 pro

100 Patientenjahre

2,5 pro

100 Patientenjahre

Prophylaxe atherothrombotischer

Ereignisse bei Patienten nach einem ACS

22 pro

100 Patientenjahre

1,4 pro

100 Patientenjahre

Prophylaxe atherothrombotischer

Ereignisse bei Patienten mit KHK/pAVK

6,7 pro

100 Patientenjahre

0,15 pro

100 Patientenjahre**

Bei allen Rivaroxaban-Studien wurden sämtliche Blutungsereignisse gesammelt, berichtet und

adjudiziert.

** In der COMPASS-Studie wurde eine geringe Anämie-Inzidenz beobachtet, da ein selektiver Ansatz

zur Erfassung unerwünschter Ereignisse angewandt wurde.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der berichteten Nebenwirkungen mit Rivaroxaban sind in Tabelle 3 nach

Systemorganklassen (gemäß MedDRA) und nach Häufigkeit zusammengefasst.

Die Häufigkeiten werden wie folgt eingeteilt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 3: Alle Nebenwirkungen, die bei Patienten in den Phase-III-Studien oder bei

Anwendung nach der Markteinführung berichtet wurden*

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Nicht bekannt

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie (einschl.

entsprechender

Laborparameter)

Thrombozytose

(einschl. erhöhter

Thrombozytenzahl)

Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische

Reaktion,

allergische

Dermatitis,

Angioödem und

allergisches Ödem

Anaphylaktische

Reaktionen

einschließlich

anaphylaktischer

Schock

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel,

Kopfschmerzen

Zerebrale und

intrakranielle

Blutungen,

Synkope

Augenerkrankungen

Augeneinblutungen

(einschl.

Bindehaut-

einblutung)

Herzerkrankungen

Tachykardie

Gefäßerkrankungen

Hypotonie,

Hämatome

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Epistaxis,

Hämoptyse

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Zahnfleischbluten,

gastrointestinale

Blutung (einschl.

Rektalblutung),

gastrointestinale

und abdominale

Schmerzen,

Dyspepsie,

Übelkeit,

Verstopfung

Durchfall,

Erbrechen

Trockener Mund

Leber

und Gallenerkrankungen

Transaminasen-

anstieg

Leberfunktionsstör

ung, Anstieg von

Bilirubin, Anstieg

von alkalischer

Phosphatase im

Blut

, Anstieg der

Gelbsucht,

Anstieg von

konjugiertem

Bilirubin (mit

oder ohne

gleichzeitigem

ALT-Anstieg),

Cholestase,

Hepatitis

(einschließlich

hepatozelluläre

Schädigung)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Pruritus (einschl.

gelegentlicher Fälle

von generalisiertem

Pruritus),

Hautrötung,

Ekchymose, kutane

und subkutane

Blutung

Urtikaria

Stevens-Johnson-

Syndrom/ toxisch

epidermale

Nekrolyse,

DRESS-Syndrom

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Schmerzen in den

Extremitäten

Hämarthros

Blutung in

einen Muskel

Kompartment-

syndrom als

Folge von

Blutungen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Blutung im

Urogenitaltrakt

(einschl. Hämaturie

und Menorrhagie

Einschränkung der

Nierenfunktion

(einschl. Kreatinin-

Anstieg im Blut,

Harnstoff-Anstieg

im Blut)

Nierenversagen/

akutes

Nierenversagen

als Folge einer

Hypoperfusion,

ausgelöst durch

eine Blutung

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fieber

, periphere

Ödeme,

verminderte

Leistungsfähigkeit

(einschl.

Müdigkeit,

Asthenie)

Sich unwohl fühlen

(inkl.

Unpässlichkeit)

Lokale

Ödeme

Untersuchungen

Anstieg von LDH

Anstieg von

Lipase

, Anstieg

von Amylase

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Blutung nach

einem Eingriff

(einschl.

postoperativer

Anämie und

Wundblutung),

Bluterguss,

Wundsekretion

Vaskuläres

Pseudoaneurys

Beobachtet bei der Prophylaxe von VTE bei erwachsenen Patienten, die sich einer elektiven Hüft-

oder Kniegelenkersatzoperation unterzogen haben

Bei der Behandlung der TVT, LE sowie Prophylaxe von deren Rezidiven sehr häufig bei Frauen

< 55 Jahre beobachtet

Gelegentlich beobachtet bei der Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten nach

einem ACS (nach perkutaner Koronarintervention)

Es wurde ein vorab festgelegter selektiver Ansatz zur Erfassung unerwünschter Ereignisse

angewandt. Da die Inzidenz von Nebenwirkungen nicht zunahm und keine neuen

Nebenwirkungen festgestellt wurden, wurden die Daten der COMPASS-Studie in dieser Tabelle

zur Berechnung der Häufigkeit nicht berücksichtigt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkungsweise kann die Anwendung von Rivaroxaban-

ratiopharm mit einem erhöhten Risiko okkulter oder sichtbarer Blutungen aus jedem Gewebe oder

Organ verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen können. Anzeichen,

Symptome und Schwere (einschließlich eines tödlichen Ausgangs) variieren je nach Lokalisation und

Grad oder Ausmaß der Blutung und/oder Anämie (siehe Abschnitt 4.9 „Maßnahmen bei Blutungen“).

In den klinischen Studien wurden Schleimhautblutungen (z. B. Nasenbluten, gingivale,

gastrointestinale, urogenitale einschließlich ungewöhnlicher vaginaler oder verstärkter

Menstruationsblutungen) und Anämie während der Langzeitbehandlung unter Rivaroxaban häufiger

beobachtet als unter VKA-Behandlung. Deshalb könnte zusätzlich zur angemessenen klinischen

Überwachung eine Laboruntersuchung des Hämoglobins/Hämatokrits zur Erkennung okkulter

Blutungen und zur Bestimmung der klinischen Bedeutung offenkundiger Blutungen von Nutzen sein,

wenn dieses für angemessen gehalten wird.

Das Blutungsrisiko kann bei bestimmten Patientengruppen erhöht sein, wie z. B. bei Patienten mit

nicht eingestellter, schwerer arterieller Hypertonie und/oder bei Patienten mit gleichzeitiger die

Hämostase beeinflussender Behandlung (siehe Abschnitt 4.4 „Blutungsrisiko“). Die

Menstruationsblutung kann an Intensität und/oder Dauer zunehmen. Blutungskomplikationen können

sich als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder unerklärliche Schwellung sowie

Dyspnoe und unerklärlicher Schock zeigen. Als Folgen einer Anämie wurden in einigen Fällen

Symptome einer kardialen Ischämie wie Brustschmerz oder Angina pectoris beobachtet.

Bekannte Komplikationen infolge schwerer Blutungen, wie ein Kompartmentsyndrom und

Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion, wurden unter Rivaroxaban berichtet. Deshalb muss bei

der Beurteilung eines jeden Patienten unter Behandlung mit Antikoagulanzien die Möglichkeit einer

Blutung in Betracht gezogen werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-

Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

In seltenen Fällen wurde über Überdosierungen von bis zu 600 mg berichtet, ohne dass es zu

Blutungskomplikationen oder anderen Nebenwirkungen kam. Wegen der eingeschränkten Resorption

wird bei supra-therapeutischen Dosen von 50 mg Rivaroxaban oder mehr ein Wirkungsmaximum

ohne einen weiteren Anstieg der mittleren Plasmaexposition erwartet.

Ein spezifisches, neutralisierendes Arzneimittel (Andexanet alfa) zur Antagonisierung der

pharmakodynamischen Wirkung von Rivaroxaban ist verfügbar (siehe Fachinformation von

Andexanet alfa).

Um die Resorption von Rivaroxaban bei Überdosierung zu vermindern, kann der Einsatz von

Aktivkohle in Betracht gezogen werden.

Maßnahmen bei Blutungen

Beim Auftreten einer Blutungskomplikation bei mit Rivaroxaban behandelten Patienten sollte die

nächste Einnahme von Rivaroxaban verschoben oder die Therapie, soweit erforderlich, abgebrochen

werden. Rivaroxaban hat eine Halbwertszeit von etwa 5 bis 13 Stunden (siehe Abschnitt 5.2). Die

Maßnahmen sollten individuell an den Schweregrad und den Blutungsort angepasst werden. Eine

angemessene symptomatische Behandlung wie etwa eine mechanische Kompression (z. B. bei

schwerer Epistaxis), chirurgische Hämostase mit Verfahren zur Blutungskontrolle, Flüssigkeitsersatz

und Kreislaufunterstützung, Blutprodukte (Erythrozytenkonzentrat oder gefrorenes Frischplasma,

abhängig von einhergehender Anämie oder Koagulopathie) oder Thrombozytenkonzentrat könnte bei

Bedarf angewendet werden.

Wenn eine Blutung durch die o.g. Maßnahmen nicht beherrscht werden kann, sollte eines der

folgenden Prozedere erwogen werden: entweder die Gabe eines spezifischen, die Wirkung von Faktor-

Xa-Inhibitoren neutralisierenden Arzneimittels (Andexanet alfa), welches die pharmakodynamische

Wirkung von Rivaroxaban antagonisiert; alternativ die Gabe eines spezifischen Prokoagulans, wie

z. B. ein Prothrombin-Komplex-Konzentrat (PPSB), ein aktiviertes Prothrombin-Komplex-Konzentrat

(aPCC) oder ein rekombinanter Faktor VIIa (r-FVIIa). Zurzeit liegen jedoch nur sehr begrenzte

klinische Erfahrungen mit der Anwendung dieser Arzneimittel bei mit Rivaroxaban behandelten

Patienten vor. Die Empfehlung beruht ebenso auf begrenzten präklinischen Daten. Eine erneute Gabe

von rekombinantem Faktor VIIa sollte in Abhängigkeit der Besserung der Blutung erwogen und

titriert werden. Zur Behandlung schwerer Blutungen sollte – wenn verfügbar – ein Hämostaseologe

hinzugezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Es ist nicht zu erwarten, dass Protaminsulfat und Vitamin K die antikoagulatorische Wirkung von

Rivaroxaban beeinflussen. Es liegen begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Tranexamsäure, aber

keine Erfahrungen mit Aminokapronsäure und Aprotinin bei Patienten vor, die mit Rivaroxaban

behandelt wurden. Es gibt weder wissenschaftliche Gründe für einen Nutzen noch Erfahrungen mit der

Gabe des systemischen Hämostatikums Desmopressin bei Patienten, die mit Rivaroxaban behandelt

werden. Wegen seiner hohen Plasmaproteinbindung ist nicht zu erwarten, dass Rivaroxaban

dialysierbar ist.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, direkte Faktor-Xa-Inhibitoren, ATC-

Code: B01AF01

Wirkmechanismus

Rivaroxaban ist ein hoch selektiver, direkter Inhibitor von Faktor Xa, der oral bioverfügbar ist.

Inhibition von Faktor Xa unterbricht den intrinsischen und extrinsischen Weg der

Blutgerinnungskaskade, wobei sowohl die Bildung von Thrombin als auch die Entstehung von

Thromben inhibiert wird. Rivaroxaban inhibiert Thrombin (aktivierter Faktor II) nicht und es konnte

kein Einfluss auf die Thrombozyten gezeigt werden.

Pharmakodynamische Wirkungen

Beim Menschen wurde eine dosisabhängige Inhibition der Faktor-Xa-Aktivität beobachtet. Die

Prothrombinzeit (PT) wird von Rivaroxaban bei Verwendung von Neoplastin als Reagenz

dosisabhängig und in enger Korrelation zur Plasmakonzentration (r = 0,98) beeinflusst. Andere

Reagenzien können zu anderen Ergebnissen führen.

Die Ablesung der PT muss in Sekunden erfolgen, da der INR-Test nur für Kumarine kalibriert und

validiert ist, und nicht für andere Antikoagulanzien verwendet werden kann.

Bei Patienten, die Rivaroxaban zur Behandlung von TVT und LE sowie zur Prophylaxe von deren

Rezidiven erhielten, lagen die 5./95. Perzentilen für die PT (Neoplastin) 2-4 Stunden nach

Tabletteneinnahme (d. h. zur Zeit der maximalen Wirkung) bei 15 mg Rivaroxaban zweimal täglich

zwischen 17 und 32 s, und bei 20 mg Rivaroxaban einmal täglich zwischen 15 und 30 s. Am

Tiefstpunkt (8-16 h nach Tabletteneinnahme) lagen die 5./95. Perzentilen für 15 mg zweimal täglich

zwischen 14 und 24 s und für 20 mg einmal täglich (18-30 h nach Tabletteneinnahme) zwischen 13

und 20 s.

Bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die Rivaroxaban zur Prophylaxe von

Schlaganfällen und systemischen Embolien erhielten, lagen die 5./95. Perzentilen für die PT

(Neoplastin) 1-4 Stunden nach Tabletteneinnahme (d. h. zur Zeit der maximalen Wirkung) zwischen

14 und 40 s bei Patienten, die mit 20 mg einmal täglich behandelt wurden, und zwischen 10 und 50 s

bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung, die mit 15 mg einmal täglich

behandelt wurden. Am Tiefstpunkt (16-36 h nach Tabletteneinnahme) lagen die 5./95. Perzentilen bei

Patienten, die mit 20 mg einmal täglich behandelt wurden, zwischen 12 und 26 s und bei Patienten mit

einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung, die mit 15 mg einmal täglich behandelt wurden,

zwischen 12 und 26 s.

In einer klinischen pharmakologischen Studie über die Aufhebung der pharmakodynamischen Effekte

von Rivaroxaban bei gesunden Erwachsenen (n = 22) wurde die Wirkung zweier verschiedener Arten

von PCC, einem 3-Faktoren-PCC (Faktoren II, IX und X) und einem 4-Faktoren-PCC (Faktoren II,

VII, IX und X), jeweils in Einzeldosen (50 I.E./kg), ausgewertet. Das 3-Faktoren-PCC reduzierte die

mittlere Neoplastin-PT um etwa 1,0 Sekunde innerhalb von 30 Minuten, während mit dem 4-Faktoren-

PCC eine Reduzierung um etwa 3,5 Sekunden beobachtet wurde. Im Gegensatz zum 4-Faktoren-PCC

hatte das 3-Faktoren-PCC einen stärkeren und schnelleren Gesamteffekt, die Veränderungen in der

endogenen Thrombinbildung aufzuheben (siehe Abschnitt 4.9).

Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der HepTest werden ebenfalls dosisabhängig

verlängert. Sie werden jedoch nicht zur Bestimmung der pharmakodynamischen Wirkung von

Rivaroxaban empfohlen. Während der Behandlung mit Rivaroxaban ist ein Monitoring der

Gerinnungsparameter in der klinischen Routine nicht erforderlich. Wenn dieses jedoch klinisch

angezeigt ist, können die Rivaroxaban-Spiegel mit kalibrierten quantitativen Anti-Faktor-Xa-Tests

bestimmt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht valvulärem

Vorhofflimmern

Das klinische Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban wurde geplant, um die Wirksamkeit von

Rivaroxaban bei der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit

nicht valvulärem Vorhofflimmern zu zeigen.

In der pivotalen doppelblinden ROCKET-AF-Studie wurden 14.264 Patienten entweder mit

Rivaroxaban 20 mg einmal täglich (15 mg einmal täglich bei Patienten mit Kreatinin-Clearance

30-49 ml/min) oder mit Warfarin, welches bis zu einem Ziel-INR von 2,5 titriert wurde

(therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0), behandelt. Die mittlere Behandlungszeit lag bei 19 Monaten,

insgesamt betrug die Behandlungsdauer bis zu 41 Monate.

Von den Patienten wurden 34,9 % mit Acetylsalicylsäure und 11,4 % mit Klasse-III-Antiarrhythmika,

einschließlich Amiodaron, behandelt.

Rivaroxaban war nicht unterlegen vs. Warfarin hinsichtlich des primären kombinierten Endpunktes,

bestehend aus Schlaganfall und systemischer Embolie (ohne Beteiligung des ZNS). In der Per-

Protocol-on-treatment-Population traten Schlaganfälle oder systemische Embolien bei 188 Patienten

unter Rivaroxaban (1,71 % pro Jahr) und 241 unter Warfarin (2,16 % pro Jahr) (HR 0,79; 95%-KI:

0,66-0,96; p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheit) auf. Unter allen randomisierten Patienten, die

entsprechend der ITT ausgewertet wurden, traten primäre Ereignisse bei 269 unter Rivaroxaban

(2,12 % pro Jahr) und 306 unter Warfarin (2,42 % pro Jahr) (HR 0,88; 95%-KI: 0,74-1,03; p < 0,001

für Nicht-Unterlegenheit; p = 0,117 für Überlegenheit) auf. Ergebnisse für sekundäre Endpunkte sind

in Tabelle 4 aufgeführt entsprechend der getesteten hierarchischen Reihenfolge in der ITT-Analyse.

Unter den Patienten in der Warfarin-Gruppe waren die INR-Werte durchschnittlich 55 % der Zeit

(Median 58 %; Interquartilbereich 43 bis 71) im therapeutischen Bereich (2,0 bis 3,0). Die

Wirksamkeit von Rivaroxaban unterschied sich nicht zwischen den Zentren in Bezug auf die Zeit im

therapeutischen Bereich (INR von 2,0-3,0) in den gleich großen Quartilen (p = 0,74 für die

Interaktion). Für die Zentren innerhalb der höchsten Quartile war die Hazard Ratio von Rivaroxaban

gegenüber Warfarin 0,74 (95%-KI: 0,49-1,12).

Die Inzidenzraten für den primären Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere, klinisch

relevante Blutungen) waren bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich (siehe Tabelle 5).

Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Phase-III-ROCKET AF

Studienpopulation

ITT-Analyse der Wirksamkeit bei Patienten mit nicht valvulärem

Vorhofflimmern

Behandlungsdosis

Rivaroxaban

20 mg einmal täglich

(15 mg einmal täglich bei

Patienten mit

mittelschwerer Nieren-

funktionsstörung)

Ereignisrate

(100 Patientenjahre)

Warfarin

titriert bis zur Ziel-INR

von 2,5 (therapeutischer

Bereich 2,0 bis 3,0)

Ereignisrate

(100 Patientenjahre)

Hazard Ratio

(95%-KI)

p-Wert, Test

auf

Überlegenheit

Schlaganfall und

systemische Embolie

ohne Beteiligung des

(2,12)

(2,42)

0,88

(0,74-1,03)

0,117

Schlaganfall, systemische

Embolie ohne

Beteiligung des ZNS und

vaskulärer Tod

(4,51)

(4,81)

0,94

(0,84-1,05)

0,265

Schlaganfall, systemische

Embolie ohne

Beteiligung des ZNS,

vaskulärer Tod und

Myokardinfarkt

(5,24)

(5,65)

0,93

(0,83-1,03)

0,158

Schlaganfall

(1,99)

(2,22)

0,90

(0,76-1,07)

0,221

systemische Embolie

ohne Beteiligung des

(0,16)

(0,21)

0,74

(0,42-1,32)

0,308

Myokardinfarkt

(1,02)

(1,11)

0,91

(0,72-1,16)

0,464

Tabelle 5: Ergebnisse zur Sicherheit aus Phase-III-ROCKET AF

Studienpopulation

Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern

a)

Behandlungsdosis

Rivaroxaban

20 mg einmal täglich

(15 mg einmal täglich

bei Patienten mit

mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung)

Ereignisrate

(100 Patientenjahre)

Warfarin titriert bis

zur Ziel-INR von

2,5 (therapeutischer

Bereich 2,0 bis 3,0)

Ereignisrate

(100 Patientenjahre)

Hazard Ratio

(95%-KI)

p-Wert

Schwere und nicht schwere,

klinisch relevante Blutungen

1.475

(14,91)

1.449

(14,52)

1,03

(0,96-1,11)

0,442

Schwere Blutungen

(3,60)

(3,45)

1,04

(0,90-1,20)

0,576

Tod durch Blutungen*

(0,24)

(0,48)

0,50

(0,31-0,79)

0,003

Kritische Organblutung*

(0,82)

(1,18)

0,69

(0,53-0,91)

0,007

Intrakranielle Blutung*

(0,49)

(0,74)

0,67

(0,47-0,93)

0,019

Hämoglobinabfall*

(2,77)

(2,26)

1,22

(1,03-1,44)

0,019

Transfusion von 2 oder mehr

Einheiten

Erythrozytenkonzentrat

oder Vollblut*

(1,65)

(1,32)

1,25

(1,01-1,55)

0,044

Nicht schwere klinisch

relevante Blutungen

1.185

(11,80)

1.151

(11,37)

1,04

(0,96-1,13)

0,345

Gesamtmortalität

(1,87)

(2,21)

0,85

(0,70-1,02)

0,073

Sicherheitspopulation während der Behandlung

nominell signifikant

Zusätzlich zur Phase-III-ROCKET-AF-Studie wurde eine prospektive, einarmige, nicht-

interventionelle, offene, Post-Authorisation-Kohortenstudie (XANTUS) mit zentraler Ergebnis-

Adjudizierung durchgeführt, die thromboembolische Ereignisse und schwere Blutungen einschloss.

6.785 Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern wurden in der klinischen Praxis zur Prophylaxe

von Schlaganfällen und systemischen Embolien ohne Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS)

eingeschlossen. Der mittlere CHADS

- und HAS-BLED-Score betrug jeweils 2,0 in der XANTUS-

Studie, während in der ROCKET-AF-Studie der mittlere CHADS

-Score 3,5 und der HAS-BLED-

Score 2,8 betrug. Es traten 2,1 schwere Blutungen pro 100 Patientenjahre auf. 0,2 tödliche Blutungen

und 0,4 intrakranielle Blutungen wurden pro 100 Patientenjahre berichtet. Es wurden

0,8 Schlaganfälle oder systemische Nicht-ZNS-Embolien pro 100 Patientenjahre verzeichnet.

Diese Beobachtungen aus der klinischen Praxis stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil in dieser

Indikation überein.

Patienten, die kardiovertiert werden sollen

Eine prospektive, randomisierte, offene, multizentrische, exploratorische Studie mit verblindeter

Endpunktevaluierung (X-VERT) wurde bei 1.504 Patienten (mit und ohne vorherige Behandlung mit

oralen Antikoagulanzien) mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, bei denen eine Kardioversion geplant

war, durchgeführt, um Rivaroxaban mit Dosis-adjustiertem VKA (randomisiert 2:1) zur Prävention

von kardiovaskulären Ereignissen zu vergleichen. Es wurden TEE-gestützte (1-5 Tage

Vorbehandlung) oder konventionelle Kardioversionsstrategien (mindestens drei Wochen

Vorbehandlung) angewendet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (jeglicher Schlaganfall, transiente

ischämische Attacke, systemische Nicht-ZNS-Embolie, Herzinfarkt und kardiovaskulärer Tod) trat bei

5 (0,5 %) Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe (n = 978) und bei 5 (1,0 %) Patienten in der VKA-

Gruppe (n = 492; RR 0,50; 95%-KI 0,15-1,73; modifizierte ITT-Population) auf. Der primäre

Sicherheitsendpunkt (schwere Blutung) trat bei 6 (0,6 %) bzw. 4 (0,8 %) Patienten in der

Rivaroxaban- (n = 988) bzw. in der VKA-Gruppe (n = 499) auf (RR 0,76; 95%-KI 0,21-2,67;

Sicherheitspopulation). Diese exploratorische Studie zeigte eine vergleichbare Wirksamkeit und

Sicherheit für die Behandlung mit Rivaroxaban und VKA im Rahmen einer Kardioversion.

Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer PCI (perkutane Koronarintervention)

mit Stentimplantation unterziehen

Eine randomisierte, offene, multizentrische Studie (PIONEER AF-PCI) wurde mit 2.124 Patienten mit

nicht valvulärem Vorhofflimmern durchgeführt, die sich einer PCI mit Stentimplantation zur

Behandlung einer primären Atherosklerose unterzogen haben. Die Sicherheit von zwei

Rivaroxabanregimes und einem VKA-Regime wurden verglichen. Die Patienten wurden in einem

1:1:1-Muster randomisiert und insgesamt 12 Monate behandelt. Patienten mit Schlaganfall/TIA in der

Anamnese waren ausgeschlossen.

Die Gruppe 1 erhielt einmal täglich 15 mg Rivaroxaban (einmal täglich 10 mg bei Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min) und einen P2Y12-Inhibitor. Die Gruppe 2 erhielt zweimal

täglich 2,5 mg Rivaroxaban und eine DAPT (duale Plättchen hemmende Behandlung, z. B. 75 mg

Clopidogrel [oder einen anderen P2Y12-Hemmer] und niedrig dosierte Acetylsalicylsäure [ASS]) über

1, 6 oder 12 Monate gefolgt von einmal täglich 15 mg Rivaroxaban (10 mg für Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min) und niedrig dosierte ASS. Die Gruppe 3 erhielt

dosisangepasste VKA plus DAPT über 1, 6 oder 12 Monate gefolgt von dosisangepassten VKA plus

niedrig dosierter ASS.

Der primäre Sicherheitsendpunkt, klinisch relevante Blutungen, trat bei 109 (15,7 %), 117 (16,6 %)

bzw. 167 (24,0 %) Patienten in der Gruppe 1, Gruppe 2 bzw. Gruppe 3 auf (HR 0,59; 95%-KI 0,47-

0,76; p < 0,001 bzw. HR 0,63; 95%-KI 0,50-0,80; p < 0,001). Der sekundäre Endpunkt (Kombination

aus den kardiovaskulären Ereignissen kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt oder Schlaganfall) trat bei 41

(5,9 %), 36 (5,1 %) bzw. 36 (5,2 %) Patienten in der Gruppe 1, Gruppe 2 bzw. Gruppe 3 auf. Jedes

Rivaroxabanregime zeigte eine signifikante Reduktion der klinisch relevanten Blutungsereignisse im

Vergleich zu dem VKA-Regime bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer

PCI mit Stentimplantation unterzogen.

Das primäre Ziel der PIONEER-AF-PCI-Studie war die Bewertung der Sicherheit. Daten zur

Wirksamkeit (einschließlich thromboembolischer Ereignisse) in dieser Population sind begrenzt.

Behandlung von TVT, LE und Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE

Das klinische Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban wurde geplant, um die Wirksamkeit von

Rivaroxaban bei der Erst- und Weiterbehandlung von akuten TVT und LE sowie der Prophylaxe von

deren Rezidiven zu zeigen.

Es wurden über 12.800 Patienten in vier randomisierten kontrollierten klinischen Phase-III-Studien

(Einstein-DVT, Einstein-PE, Einstein-Extension und Einstein-Choice) untersucht sowie zusätzlich

eine prädefinierte gepoolte Analyse der Einstein-DVT- und Einstein-PE-Studien durchgeführt. Die

gesamte kombinierte Behandlungsdauer aller Studien betrug bis zu 21 Monate.

Im Rahmen von Einstein-DVT wurden 3.449 Patienten mit akuter TVT während der Behandlung der

TVT sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE untersucht (Patienten mit symptomatischen

LE wurden aus dieser Studie ausgeschlossen). Die Behandlungsdauer betrug, abhängig vom klinischen

Ermessen des Prüfarztes, 3, 6 oder 12 Monate.

Im Rahmen der 3-wöchigen Initialbehandlung der akuten TVT wurden 15 mg Rivaroxaban zweimal

täglich verabreicht. Darauf folgte eine Behandlung mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich.

Im Rahmen von Einstein-PE wurden 4.832 Patienten mit akuter LE während der Behandlung der LE

sowie der Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer betrug,

abhängig vom klinischen Ermessen des Prüfarztes, 3, 6 oder 12 Monate.

Im Rahmen der 3-wöchigen Initialbehandlung der akuten LE wurden 15 mg Rivaroxaban zweimal

täglich verabreicht. Darauf folgte eine Behandlung mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich.

Bei beiden Studien (Einstein-DVT und Einstein-PE) bestand das Dosierungsschema der

vergleichenden Behandlung aus der Verabreichung von Enoxaparin über mindestens 5 Tage in

Kombination mit der Gabe eines Vitamin-K-Antagonisten, bis PT/INR innerhalb des therapeutischen

Bereichs lagen (≥ 2,0). Die Behandlung wurde mit einem Vitamin-K-Antagonisten dosisangepasst

fortgesetzt, um die PT/INR-Werte im therapeutischen Bereich von 2,0 bis 3,0 zu halten.

Im Rahmen von Einstein-Extension wurden 1.197 Patienten mit TVT oder LE hinsichtlich der

Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer betrug, abhängig

vom klinischen Ermessen des Prüfarztes, zusätzlich 6 oder 12 Monate bei Patienten, die zuvor 6 oder

12 Monate wegen venöser Thromboembolie behandelt worden waren. Rivaroxaban 20 mg einmal

täglich wurde mit Placebo verglichen.

Einstein-DVT, -PE und -Extension verwendeten die gleichen vorher definierten primären und

sekundären Wirksamkeitsendpunkte. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt waren die symptomatischen,

rezidivierenden VTE, definiert als rezidivierende TVT, letale oder nicht-letale LE. Der sekundäre

Wirksamkeitsendpunkt war definiert als rezidivierende TVT, nicht-letale LE und Gesamtmortalität.

Im Rahmen von Einstein-Choice wurden 3.396 Patienten mit bestätigter symptomatischer TVT

und/oder LE, die zuvor 6-12 Monate lang eine antikoagulatorische Behandlung erhalten hatten,

hinsichtlich der Prophylaxe letaler LE oder nicht-letaler symptomatischer rezidivierender TVT oder

LE untersucht. Patienten, bei denen die Fortsetzung der antikoagulatorischen Behandlung in der

therapeutischen Dosis angezeigt war, waren aus der Studie ausgeschlossen. Die Behandlungsdauer

betrug je nach individuellem Randomisierungsdatum bis zu 12 Monate (Median: 351 Tage).

Rivaroxaban 20 mg einmal täglich und Rivaroxaban 10 mg einmal täglich wurden mit 100 mg

Acetylsalicylsäure einmal täglich verglichen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt waren die symptomatischen, rezidivierenden VTE, definiert als

rezidivierende TVT, letale oder nicht-letale LE.

Die Einstein-DVT-Studie (siehe Tabelle 6), zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des primären

Wirksamkeitsendpunktes Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war (p < 0,0001 (Test auf Nicht-

Unterlegenheit); Hazard Ratio: 0,680 (0,443-1,042), p = 0,076 (Test auf Überlegenheit)). Der

prädefinierte therapeutische Gesamtnutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungen)

wurde mit einer Hazard Ratio von 0,67 ((95%-KI: 0,47-0,95), nominaler p-Wert p = 0,027) zum

Vorteil von Rivaroxaban gezeigt. Die INR-Werte waren durchschnittlich 60,3 % der Zeit der mittleren

Behandlungsdauer von 189 Tagen im therapeutischen Bereich bzw. 55,4 %, 60,1 % und 62,8 % in den

Gruppen mit 3-, 6- und 12-monatiger Behandlungszeit. In der Enoxaparin/VKA-Gruppe gab es in den

gleich großen Terzilen keinen klaren Zusammenhang zwischen der durchschnittlichen Zeit im

therapeutischen Bereich (TTR) der Prüfzentren (Zeit im INR-Zielbereich von 2,0-3,0) und der

Inzidenz von rezidivierenden VTE (p = 0,932 für die Interaktion). Im höchsten Terzil des jeweiligen

Zentrums war die Hazard Ratio unter Rivaroxaban gegenüber Warfarin 0,69 (95%-KI: 0,35-1,35).

Die Inzidenzraten des primären Sicherheitsendpunktes (schwere oder nicht schwere klinisch relevante

Blutungen) als auch die des sekundären Sicherheitsendpunktes (schwere Blutungen) waren in beiden

Behandlungsgruppen ähnlich.

Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase-III Einstein-DVT

Studienpopulation

3.449 Patienten mit symptomatischer akuter tiefer

Venenthrombose

Dosis und Dauer der

Behandlung

Rivaroxaban

a)

3, 6 oder 12 Monate

N = 1.731

Enoxaparin/VKA

b)

3, 6 oder 12 Monate

N = 1.718

Symptomatische

rezidivierende VTE*

(2,1 %)

(3,0 %)

Symptomatische

rezidivierende LE

(1,2 %)

(1,0 %)

Symptomatische

rezidivierende TVT

(0,8 %)

(1,6 %)

Symptomatische LE und

(0,1 %)

Letale LE/Todesfälle, bei

denen LE nicht

ausgeschlossen werden

konnte

(0,2 %)

(0,3 %)

Schwere oder nicht schwere

klinisch relevante Blutungen

(8,1 %)

(8,1 %)

Schwere Blutungen

(0,8 %)

(1,2 %)

Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich

Enoxaparin über mindestens 5 Tage, überlappend und gefolgt von einem VKA

p < 0,0001 (Nicht-Unterlegenheit für eine prädefinierte Hazard Ratio von 2,0); Hazard Ratio:

0,680 (0,443-1,042), p = 0,076 (Überlegenheit)

Die Einstein-PE-Studie (siehe Tabelle 7), zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des primären

Wirksamkeitsendpunktes gegenüber Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war (p = 0,0026 (Test auf

Nicht-Unterlegenheit); Hazard Ratio: 1,123 (0,749-1,684)).

Der prädefinierte therapeutische Gesamtnutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere

Blutungen) wurde mit einer Hazard Ratio von 0,849 ((95%-KI: 0,633-1,139), nominaler p-Wert

p = 0,275) gezeigt. Die INR-Werte waren im Durchschnitt 63 % der Zeit der mittleren

Behandlungsdauer von 215 Tagen im therapeutischen Bereich bzw. 57 %, 62 % und 65 % der Zeit in

den Gruppen mit 3-, 6- und 12-monatiger Behandlung. In der Enoxaparin/VKA-Gruppe gab es in den

gleich großen Terzilen keinen klaren Zusammenhang zwischen der durchschnittlichen Zeit im

therapeutischen Bereich (TTR) der Prüfzentren (Zeit im INR-Zielbereich von 2,0-3,0) und der

Inzidenz von rezidivierenden VTE (p = 0,082 für die Interaktion). Im höchsten Terzil des jeweiligen

Zentrums war die Hazard Ratio unter Rivaroxaban gegenüber Warfarin 0,642 (95%-KI: 0,277-1,484).

Die Inzidenzraten des primären Sicherheitsendpunktes (schwere oder nicht schwere klinisch relevante

Blutungen) waren in der Rivaroxaban-Gruppe geringfügig niedriger (10,3 % (249/2412)) als in der

Enoxaparin/VKA-Behandlungsgruppe (11,4 % (274/2405)). Die Inzidenz des sekundären

Sicherheitsendpunktes (schwere Blutungen) war in der Rivaroxaban-Gruppe (1,1 % (26/2412))

niedriger als in der Enoxaparin/VKA-Gruppe (2,2 % (52/2405)) mit einer Hazard Ratio von 0,493

(95%-KI: 0,308-0,789).

Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase-III Einstein-PE

Studienpopulation

4.832 Patienten mit akuter, symptomatischer LE

Dosis und Dauer der

Behandlung

Rivaroxaban

a)

3, 6 oder 12 Monate

N = 2.419

Enoxaparin/VKA

b)

3, 6 oder

12 Monate

N = 2.413

Symptomatische

rezidivierende VTE*

(2,1 %)

(1,8 %)

Symptomatische

rezidivierende LE

(1,0 %)

(0,8 %)

Symptomatische

rezidivierende TVT

(0,7 %)

(0,7 %)

Symptomatische LE und

(< 0,1 %)

Letale LE/Todesfälle, bei

denen LE nicht

ausgeschlossen werden

konnte

(0,5 %)

(0,3 %)

Schwere oder nicht schwere

klinisch relevante Blutungen

(10,3 %)

(11,4 %)

Schwere Blutungen

(1,1 %)

(2,2 %)

Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich

Enoxaparin über mindestens 5 Tage, überlappend und gefolgt von einem VKA

p < 0,0026 (Nicht-Unterlegenheit für eine prädefinierte Hazard Ratio von 2,0); Hazard Ratio: 1,123

(0,749-1,684)

Eine prädefinierte gepoolte Analyse der Ergebnisse aus den Einstein-DVT- und –PE-Studien wurde

durchgeführt (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der gepoolten Analyse aus Phase-III

Einstein-DVT und Einstein-PE

Studienpopulation

8.281 Patienten mit akuter, symptomatischer TVT oder LE

Dosis und Dauer der

Behandlung

Rivaroxaban

a)

3, 6 oder 12 Monate

N = 4.150

Enoxaparin/VKA

b)

3, 6 oder

12 Monate

N = 4.131

Symptomatische

rezidivierende VTE*

(2,1 %)

(2,3 %)

Symptomatische

rezidivierende LE

(1,0 %)

(0,9 %)

Symptomatische

rezidivierende TVT

(0,8 %)

(1,1 %)

Symptomatische LE und TVT

(< 0,1 %)

(< 0,1 %)

Letale LE/Todesfälle, bei

denen LE nicht

ausgeschlossen werden

konnte

(0,4 %)

(0,3 %)

Schwere oder nicht schwere

klinisch relevante Blutungen

(9,4 %)

(10,0 %)

Schwere Blutungen

(1,0 %)

(1,7 %)

Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich

Enoxaparin über mindestens 5 Tage, überlappend und gefolgt von einem VKA

p < 0,0001 (Nicht-Unterlegenheit für eine prädefinierte Hazard Ratio von 1,75); Hazard Ratio:

0,886 (0,661-1,186)

Der prädefinierte therapeutische Gesamtnutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere

Blutungen) der gepoolten Analyse wurde mit einer Hazard Ratio von 0,771 ((95%-KI: 0,614-0,967),

nominaler p-Wert p = 0,0244) gezeigt.

In der Einstein-Extension-Studie (siehe Tabelle 9) war Rivaroxaban hinsichtlich der primären und

sekundären Wirksamkeitsendpunkte dem Placebo überlegen. Beim primären Sicherheitsendpunkt

(schwere Blutungen) gab es im Vergleich zu Placebo eine nicht signifikant, numerisch höhere

Inzidenzrate bei Patienten, die mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich behandelt wurden. Der

sekundäre Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen) zeigte im

Vergleich zu Placebo höhere Raten bei Patienten, die mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich behandelt

wurden.

Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase-III Einstein-Extension

Studienpopulation

1.197 Patienten mit verlängerter Behandlung und

Prophylaxe von rezidivierenden venösen

Thromboembolien

Dosis und Dauer der

Behandlung

Rivaroxaban

a)

6 oder 12 Monate

N = 602

Placebo

6 oder 12 Monate

N = 594

Symptomatische rezidivierende

VTE*

(1,3 %)

(7,1 %)

Symptomatische rezidivierende

(0,3 %)

(2,2 %)

Symptomatische rezidivierende

(0,8 %)

(5,2 %)

Letale LE/Todesfälle, bei denen

LE nicht ausgeschlossen

werden konnte

(0,2 %)

(0,2 %)

Schwere Blutungen

(0,7 %)

(0,0 %)

Nicht schwere klinisch

relevante Blutungen

(5,4 %)

(1,2 %)

Rivaroxaban 20 mg einmal täglich

p < 0,0001 (Überlegenheit), Hazard Ratio: 0,185 (0,087-0,393)

In der Einstein-Choice-Studie (siehe Tabelle 10) waren sowohl Rivaroxaban 20 mg als auch

Rivaroxaban 10 mg hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunkts 100 mg Acetylsalicylsäure

überlegen. Beim primären Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) ergaben sich für Patienten, die

mit Rivaroxaban 20 mg oder 10 mg einmal täglich behandelt wurden, und Patienten, die 100 mg

Acetylsalicylsäure erhielten, ähnliche Werte.

Tabelle 10: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase-III Einstein-Choice

Studienpopulation

3.396 Patienten mit verlängerter Prophylaxe rezidivierender

venöser Thromboembolien

Behandlungsdosis

Rivaroxaban 20 mg

einmal täglich

N = 1.107

Rivaroxaban 10 mg

einmal täglich

N = 1.127

ASS 100 mg einmal

täglich

N = 1.131

mediane Behandlungsdauer

(Interquartil-Bereich)

349 [189-362] Tage

353 [190-362] Tage

350 [186-362] Tage

Symptomatische

rezidivierende VTE

(1,5 %)*

(1,2 %)**

(4,4 %)

Symptomatische

rezidivierende LE

(0,5 %)

(0,5 %)

(1,7 %)

Symptomatische

rezidivierende TVT

(0,8 %)

(0,7 %)

(2,7 %)

Letale LE/Todesfälle,

bei denen LE nicht

ausgeschlossen werden

konnte

(0,2 %)

(0,2 %)

Symptomatische(r)

rezidivierende(r) VTE,

Herzinfarkt, Schlaganfall

oder systemische Embolie

(nicht ZNS)

(1,7 %)

(1,6 %)

(5,0 %)

Schwere Blutungen

(0,5 %)

(0,4 %)

(0,3 %)

Nicht schwere klinisch

relevante Blutungen

(2,7 %)

(2,0 %)

(1,8 %)

Symptomatische

rezidivierende VTE oder

schwere Blutung

(therapeutischer

Gesamtnutzen)

(2,1 %)

(1,5 %)

(4,7 %)

p < 0,001 (Überlegenheit) Rivaroxaban 20 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal täglich;

HR = 0,34 (0,20-0,59)

** p < 0,001 (Überlegenheit) Rivaroxaban 10 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal täglich;

HR = 0,26 (0,14-0,47)

Rivaroxaban 20 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal täglich; HR = 0,44 (0,27-0,71),

p = 0,0009 (nominell)

++ Rivaroxaban 10 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal täglich; HR = 0,32 (0,18-0,55),

p < 0,0001 (nominell)

Zusätzlich zum Phase-III-EINSTEIN-Programm wurde eine prospektive, nicht-interventionelle, offene

Kohortenstudie (XALIA) mit zentraler Ergebnis-Adjudizierung durchgeführt, die rezidivierende VTE,

schwere Blutungen und Tod einschloss. 5.142 Patienten mit akuter TVT wurden eingeschlossen, um

die Langzeitsicherheit von Rivaroxaban im Vergleich zur Standard-Antikoagulationstherapie in der

klinischen Praxis zu untersuchen. Für Rivaroxaban betrugen die Häufigkeiten von schweren

Blutungen 0,7 %, rezidivierenden VTE 1,4 % und Gesamtmortalität 0,5 %. Es gab Unterschiede in den

Ausgangscharakteristika der Patienten, wie Alter, Krebs und Nierenfunktionseinschränkung. Eine

vorab spezifizierte, stratifizierte Propensity-Score-Analyse wurde durchgeführt, um die

unterschiedlichen Ausgangscharakteristika zu adjustieren, dennoch können verbleibende Störfaktoren

die Ergebnisse beeinflussen. Die adjustierten Hazard Ratios im Vergleich von Rivaroxaban und

Standardtherapie waren für schwere Blutungen 0,77 (95%-KI 0,40-1,50), rezidivierende VTE 0,91

(95%-KI 0,54-1,54) und Gesamtmortalität 0,51 (95%-KI 0,24-1,07).

Diese Ergebnisse aus der klinischen Praxis stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil in dieser

Indikation überein.

Dreifach positive Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom und hohem Risiko

In einer kontrollierten randomisierten, offenen multizentrischen Studie mit einer verblindeten

Beurteilung der Endpunkte wurde Rivaroxaban bei Patienten mit einer Thrombose in der

Krankheitsgeschichte, einem diagnostizierten Antiphospholipid-Syndrom und einem hohen Risiko

bezüglich thromboembolischer Ereignisse (positiv im Hinblick auf alle 3 Antiphospholipid-Tests:

Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein-I-Antikörper) mit

Warfarin verglichen. Die Studie wurde nach der Aufnahme von 120 Patienten aufgrund einer Häufung

von Ereignissen bei Patienten im Rivaroxaban-Arm vorzeitig beendet. Die mittlere Nachbeobachtung

betrug 569 Tage. 59 Patienten wurden zufällig einer Gruppe mit Rivaroxaban 20 mg (15 mg für

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) < 50 ml/min) und 61 einer Gruppe mit Warfarin (INR

2,0-3,0) zugeteilt. Thromboembolische Ereignisse traten bei 12 % der dem Rivaroxaban-Arm

zugeteilten Patienten auf (4 ischämische Schlaganfälle und 3 Myokardinfarkte). Bei den dem

Warfarin-Arm zugeteilten Patienten wurden keine Ereignisse berichtet. Schwere Blutungen traten bei

4 Patienten (7 %) in der Rivaroxaban-Gruppe und bei 2 Patienten (3 %) in der Warfarin-Gruppe auf.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Rivaroxaban enthält, eine

Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien zur Behandlung von

thromboembolischen Ereignissen in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen gewährt. Die

Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Rivaroxaban enthält, eine

Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen

Altersklassen zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Rivaroxaban wird schnell resorbiert. Die maximale Konzentration (C

) wird 2-4 Stunden nach der

Tabletteneinnahme erreicht.

Rivaroxaban wird nahezu vollständig oral resorbiert und die orale Bioverfügbarkeit der 2,5-mg- und

10-mg-Tablettenwirkstärke ist, unabhängig davon, ob im Nüchternzustand oder nach einer Mahlzeit

eingenommen, hoch (80-100 %). Die Einnahme von Nahrung beeinflusst die AUC oder C

Rivaroxaban bei der 2,5-mg- und 10-mg-Dosis nicht.

Für die 20-mg-Tablette wurde im Nüchternzustand eine orale Bioverfügbarkeit von 66 % aufgrund der

eingeschränkten Resorption beobachtet. Bei Einnahme von Rivaroxaban 20-mg-Tabletten zusammen

mit einer Mahlzeit wurde ein Anstieg der mittleren AUC von 39 % im Vergleich zu einer

Tabletteneinnahme im Nüchternzustand beobachtet, was auf eine fast vollständige Resorption und eine

hohe orale Bioverfügbarkeit hinweist. Rivaroxaban-ratiopharm 15 mg und 20 mg müssen mit einer

Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist bis 15 mg einmal täglich im Nüchternzustand annähernd

linear. Rivaroxaban 10-mg-, 15-mg- und 20-mg-Tabletten zeigten nach einer Mahlzeit eine

Dosisproportionalität. Bei höheren Dosen zeigt Rivaroxaban eine durch die Löslichkeit begrenzte

Resorption mit verminderter Bioverfügbarkeit und verminderter Resorptionsrate bei Ansteigen der

Dosis.

Die Variabilität der Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist moderat, mit einer inter-individuellen

Variabilität (VK %) zwischen 30 % und 40 %.

Die Resorption von Rivaroxaban hängt von der Lokalisation seiner Freisetzung im

Gastrointestinaltrakt ab. Gegenüber der Tablettenform wurde über eine Verminderung der AUC um

29 % und der C

um 56 % berichtet, wenn Rivaroxaban-Granulat im proximalen Dünndarm

freigesetzt wird. Die Exposition vermindert sich weiter, wenn Rivaroxaban im distalen Dünndarm

oder Colon ascendens freigesetzt wird. Daher sollte eine Anwendung von Rivaroxaban distal des

Magens vermieden werden, da dies zu einer verminderten Resorption und dementsprechend

geringeren Rivaroxabanexposition führen kann.

Die Bioverfügbarkeit (AUC und C

) fiel im Fall der Anwendung von 20 mg Rivaroxaban oral als

zerstoßene und mit Apfelmus vermischte Tablette bzw. nach Auflösen in Wasser und Gabe über eine

Magensonde mit nachfolgender Flüssignahrung ähnlich aus wie nach Einnahme einer ganzen Tablette.

Angesichts des vorhersagbaren, dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Rivaroxaban

dürften die in dieser Studie gewonnenen Ergebnisse zur Bioverfügbarkeit wahrscheinlich auch für

niedrigere Dosen von Rivaroxaban gelten.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung beim Menschen, überwiegend an Albumin, ist mit etwa 92 % bis 95 %

hoch. Das Verteilungsvolumen im Steady State (V

) ist mit etwa 50 Litern moderat.

Biotransformation und Elimination

Von der eingenommenen Rivaroxaban-Dosis werden ungefähr 2/3 metabolisiert, wovon dann eine

Hälfte über die Niere ausgeschieden wird und die andere Hälfte über die Fäzes. Das übrige 1/3 der

eingenommenen Dosis wird unverändert direkt über die Niere, hauptsächlich durch aktive renale

Sekretion, ausgeschieden.

Der Metabolismus von Rivaroxaban erfolgt über CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige

Mechanismen. Der oxidative Abbau des Morpholinon-Ringes und die Hydrolyse der Amidbindungen

sind die Hauptwege der Biotransformation.

In-vitro-

Untersuchungen zufolge ist Rivaroxaban Substrat

des Transporterproteins P-gp (P-Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein).

Im menschlichen Plasma findet sich Rivaroxaban überwiegend in unveränderter Form, Haupt- oder

aktive Metaboliten sind nicht vorhanden. Mit einer systemischen Clearance von etwa 10 l/h kann

Rivaroxaban als Substanz mit einer niedrigen Clearance eingestuft werden. Nach intravenöser Gabe

einer Dosis von 1 mg beträgt die Eliminationshalbwertszeit etwa 4,5 Stunden. Nach oraler Gabe wird

die Elimination durch die Resorptionsrate begrenzt. Die Elimination von Rivaroxaban aus dem Plasma

geschieht mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden bei jüngeren Individuen und mit

einer terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden bei älteren Individuen.

Besondere Patientengruppen

Geschlecht

Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik und

Pharmakodynamik bei männlichen und weiblichen Patienten.

Ältere Patienten

Ältere Patienten zeigten im Vergleich zu jüngeren Patienten höhere Plasmakonzentrationen mit einer

durchschnittlichen 1,5fachen AUC-Erhöhung. Dies ist vor allem auf eine erniedrigte (apparente)

Gesamt- und renale Clearance zurückzuführen. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Unterschiedliche Gewichtskategorien

Extreme Körpergewichte (< 50 kg oder > 120 kg) hatten nur einen geringen Einfluss auf die

Plasmakonzentration von Rivaroxaban (weniger als 25 %). Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Unterschiede in der ethnischen Zugehörigkeit

Hinsichtlich der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Rivaroxaban wurden keine klinisch

relevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afro-amerikanischen, lateinamerikanischen,

japanischen oder chinesischen Patienten festgestellt.

Eingeschränkte Leberfunktion

Zirrhotische Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) zeigten nur

geringfügige Veränderungen in der Pharmakokinetik von Rivaroxaban (durchschnittlich 1,2fache

Erhöhung der AUC von Rivaroxaban), annähernd vergleichbar mit der entsprechenden gesunden

Kontrollgruppe. Bei zirrhotischen Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Child-

Pugh B) war die mittlere AUC von Rivaroxaban im Vergleich zu gesunden Probanden um das

2,3fache deutlich erhöht. Die AUC von freiem Rivaroxaban war um das 2,6fache erhöht. Die renale

Elimination von Rivaroxaban bei diesen Patienten war, ähnlich wie bei Patienten mit einer

mittelschweren Nierenfunktionsstörung, vermindert. Es liegen keine Daten von Patienten mit einer

schweren Leberfunktionsstörung vor.

Die Inhibition der Faktor-Xa-Aktivität bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung

war im Vergleich zu gesunden Probanden um den Faktor 2,6 erhöht. Die Verlängerung der PT nahm

in ähnlicher Weise um den Faktor 2,1 zu. Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung

reagierten empfindlicher auf die Gabe von Rivaroxaban, was in einem steileren Anstieg im PK/PD

Verhältnis zwischen Plasmakonzentration und PT resultiert.

Rivaroxaban-ratiopharm ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer

Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit

Child-Pugh B und C, verbunden sind (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Rivaroxaban-Exposition steigt in Korrelation zum Ausmaß der Nierenfunktionsstörung, gemessen

mittels Kreatinin-Clearance, an. Bei Personen mit leichter (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min),

mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-

Clearance 15-29 ml/min) waren die Rivaroxaban-Plasmaspiegel (AUC) um den Faktor 1,4, 1,5 bzw.

1,6 erhöht. Die jeweiligen Anstiege der pharmakodynamischen Effekte waren deutlicher ausgeprägt.

Bei Patienten mit einer leichten, mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung war die

Inhibition der Faktor-Xa-Aktivität im Vergleich zu gesunden Probanden um den Faktor 1,5, 1,9 bzw.

2,0 erhöht. Die Verlängerung der PT war ähnlich erhöht, nämlich um den Faktor 1,3, 2,2 bzw. 2,4. Es

liegen keine Daten von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min vor.

Wegen seiner hohen Plasmaproteinbindung ist anzunehmen, dass Rivaroxaban nicht dialysierbar ist.

Die Anwendung von Rivaroxaban bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird nicht

empfohlen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15-29 ml/min ist Rivaroxaban-ratiopharm

mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Daten bei Patienten

Bei Patienten, die Rivaroxaban zur Behandlung von akuten TVT als eine einmal tägliche Gabe von

20 mg erhielten, lag der geometrische Mittelwert der Konzentration (90%-Prädiktionsintervall) 2-4 h

und etwa 24 h nach der Gabe (annähernd repräsentierend die Maximal- bzw. Minimal-

Konzentrationen während des Dosierungsintervalls) bei 215 (22-535) bzw. 32 (6-239) µg/l.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Das Verhältnis von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (PK/PD) zwischen Rivaroxaban-

Plasmakonzentration und verschiedenen PD Endpunkten (Faktor-Xa-Inhibition, PT, aPTT, Heptest)

wurde über einen weiten Dosisbereich (5-30 mg zweimal täglich) bestimmt. Das Verhältnis von

Rivaroxaban-Konzentration und Faktor-Xa-Aktivität wurde am besten durch ein E

-Modell

beschrieben. PT-Daten werden im Allgemeinen besser mit einem linearen Modell beschrieben. In

Abhängigkeit von den verschiedenen verwendeten PT-Reagenzien unterschied sich das Steigungsmaß

deutlich. Bei Verwendung von Neoplastin-PT betrug der PT-Ausgangswert ca. 13 s, und das

Steigungsmaß lag ungefähr bei 3 bis 4 s/(100 µg/l). Die Ergebnisse der PK/PD Analyse in Phase II

und III stimmten mit den bei gesunden Personen festgestellten Daten überein.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu 18 Jahren sind nicht

erwiesen.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zu akuter Toxizität,

Phototoxizität, Genotoxizität, kanzerogenen Potential und juveniler Toxizität lassen die präklinischen

Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe beobachteten Auswirkungen waren hauptsächlich auf

eine gesteigerte pharmakodynamische Aktivität von Rivaroxaban zurückzuführen. Bei Ratten wurden

bei klinisch relevanten Expositionsraten erhöhte IgG- und IgA-Plasmakonzentrationen gesehen.

Bei Ratten konnten keine Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität beobachtet

werden. Tierexperimentelle Studien zeigten Reproduktionstoxizität (z. B. Blutungskomplikationen),

die mit der pharmakologischen Wirkung von Rivaroxaban in Zusammenhang steht. Bei klinisch

relevanten Plasmakonzentrationen wurden embryofetale Toxizität (Postimplantationsverlust,

verzögerte/beschleunigte Ossifikation, multiple helle Flecken in der Leber) und ein vermehrtes

Auftreten von spontanen Fehlbildungen sowie Veränderungen der Plazenta beobachtet. In Studien zur

prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten wurde eine verminderte Lebensfähigkeit der

Nachkommen bei Dosierungen, die für das Muttertier toxisch waren, beobachtet.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Natriumdodecylsulfat

Lactose-Monohydrat

Hypromellose 2910

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

15 mg:

Poly(vinylalkohol) (E 1203)

Titandioxid (E 171)

Macrogol

Talkum (E 553b)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

20 mg:

Poly(vinylalkohol) (E 1203)

Macrogol 3350

Talkum (E 553b)

Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

15 mg:

PVC/PVdC-Aluminium-Blisterpackungen mit perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von

Einzeldosen in Umkartons mit 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 42 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 und

112 x 1 Tabletten.

20 mg:

PVC/PVdC-Aluminium-Blisterpackungen mit perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von

Einzeldosen in Umkartons mit 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 und

112 x 1 Tabletten.

HDPE-Flaschen mit kindergesichertem PP-Schnappdeckel, die 100 und 200 (2 x 100) Tabletten

enthalten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8.

ZULASSUNGSNUMMERN

2203749.00.00

2203750.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Juli 2021

10.

STAND DER INFORMATION

Juli 2021

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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