Rivaroxaban HWI pharma services 2,5 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

05-10-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

05-10-2018

Wirkstoff:
Rivaroxaban
Verfügbar ab:
HWI pharma services GmbH - Geschäftsanschrift - (8069818)
ATC-Code:
B01AF01
INN (Internationale Bezeichnung):
Rivaroxaban
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Rivaroxaban (32254) 2,5 Milligramm
Verabreichungsweg:
zum Einnehmen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
98249.00.00
Berechtigungsdatum:
2018-09-19

Dokumente in anderen Sprachen

Öffentlichen Beurteilungsberichts Öffentlichen Beurteilungsberichts - Englisch

08-10-2018

Lesen Sie das vollständige Dokument

Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 98249.00.00

_______________________________________________________________________

Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Rivaroxaban HWI pharma services 2,5 mg Filmtabletten

Rivaroxaban

Lesen

Sie

die

gesamte

Packungsbeilage

sorgfältig

durch,

bevor

Sie

mit

der

Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals

lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an

Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen

Beschwerden haben wie Sie.

Wenn

Nebenwirkungen

bemerken,

wenden

sich

Ihren

Arzt

oder

Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist

Rivaroxaban HWI pharma services

und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von

Rivaroxaban HWI pharma services

beachten?

Wie ist

Rivaroxaban HWI pharma services

einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist

Rivaroxaban HWI pharma services

aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Rivaroxaban HWI pharma services und wofür wird es angewendet?

Sie bekommen Rivaroxaban HWI pharma services, weil bei Ihnen ein akutes

Koronarsyndrom (eine Gruppe von Erkrankungen, die Herzinfarkt und instabile Angina

pectoris, eine schwere Form von Brustschmerzen, umfassen) festgestellt wurde und sich

bei Blutuntersuchungen ein Anstieg bestimmter herzspezifischer Laborwerte gezeigt hat.

Rivaroxaban HWI pharma services verringert bei Erwachsenen das Risiko eines weiteren

Herzinfarkts bzw. verringert das Risiko, aufgrund einer Erkrankung des Herzens oder der

Blutgefäße zu sterben.

Rivaroxaban HWI pharma services enthält den Wirkstoff Rivaroxaban und gehört zu

einer Arzneimittelgruppe, die antithrombotische Mittel genannt wird. Es wirkt durch

Hemmung eines Blutgerinnungsfaktors (Faktor Xa), wodurch die Neigung des Blutes zur

Bildung von Blutgerinnseln verringert wird.

Ihnen wird nicht nur Rivaroxaban HWI pharma services gegeben. Ihr Arzt wird Ihnen

zusätzlich eines der folgenden Arzneimittel verschreiben:

Acetylsalicylsäure (auch bekannt als Aspirin) oder

Acetylsalicylsäure plus Clopidogrel oder Ticlopidin.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Rivaroxaban HWI pharma services

beachten?

Rivaroxaban HWI pharma services darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Rivaroxaban oder einen der in Abschnitt 6 genannten

sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind

wenn Sie sehr stark bluten

wenn Sie eine Erkrankung oder ein Leiden an einem Organ haben, die das Risiko

einer schweren Blutung erhöhen (z. B. ein Magengeschwür, eine Verletzung oder

eine Blutung im Gehirn, einen kürzlich zurückliegenden operativen Eingriff am

Gehirn oder an den Augen)

wenn Sie Arzneimittel zur Verhinderung von Blutgerinnseln anwenden (z. B.

Warfarin, Dabigatran, Apixaban oder Heparin); außer bei einem Wechsel der

blutgerinnungshemmenden Behandlung oder wenn Sie Heparin über einen venösen

oder arteriellen Zugang erhalten, um diesen durchgängig zu halten

wenn Sie ein akutes Koronarsyndrom haben, aber früher eine Blutung oder ein

Blutgerinnsel in Ihrem Gehirn (Schlaganfall) hatten

wenn Sie eine Lebererkrankung haben, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko

einhergeht

während der Schwangerschaft und in der Stillzeit

Nehmen Sie Rivaroxaban HWI pharma services nicht ein und informieren Sie Ihren

Arzt, wenn einer dieser Faktoren bei Ihnen zutrifft.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Rivaroxaban HWI pharma

services einnehmen.

Rivaroxaban HWI pharma services sollte nicht in Kombination mit bestimmten anderen

Arzneimitteln eingenommen werden, die die Blutgerinnung verringern, wie z. B.

Prasugrel oder Ticagrelor. Ausgenommen hiervon sind Aspirin und

Clopidogrel/Ticlopidin.

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Rivaroxaban HWI pharma services ist

erforderlich

wenn bei Ihnen ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht, wie es der Fall sein kann z. B. bei:

schweren Nierenerkrankungen, da Ihre Nierenfunktion die Menge des

Arzneimittels, die in Ihrem Körper wirkt, beeinflussen kann

wenn Sie andere Arzneimittel zur Verhinderung von Blutgerinnseln anwenden

(z. B. Warfarin, Dabigatran, Apixaban oder Heparin), bei einem Wechsel der

blutgerinnungshemmenden Behandlung oder wenn Sie Heparin über einen

venösen oder arteriellen Zugang erhalten, um diesen durchgängig zu halten

(siehe Abschnitt „Einnahme von Rivaroxaban HWI pharma services zusammen

mit anderen Arzneimitteln“)

Blutgerinnungsstörungen

sehr hohem Blutdruck, der durch medizinische Behandlung nicht kontrolliert

wird

Erkrankungen Ihres Magens oder Darms, die zu Blutungen führen können, z. B.

Entzündung des Darms oder Magens oder Entzündung des Ösophagus

(Speiseröhre) z. B. aufgrund von gastro-ösophagealer Refluxkrankheit

(Erkrankung, bei der Magensäure aufwärts in die Speiseröhre gelangt)

einem Problem mit den Blutgefäßen an Ihrem Augenhintergrund (Retinopathie)

einer Lungenerkrankung, bei der Ihre Bronchien erweitert und mit Eiter gefüllt

sind (Bronchiektasie), sowie bei früheren Lungenblutungen

wenn Sie älter als 75 Jahre sind

wenn Sie 60 kg oder weniger wiegen

wenn Sie eine künstliche Herzklappe haben

Wenn einer dieser Punkte bei Ihnen zutrifft, informieren Sie Ihren Arzt, bevor Sie

Rivaroxaban HWI pharma services einnehmen. Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie mit

diesem Arzneimittel behandelt werden und ob Sie genauer überwacht werden müssen.

Wenn Sie sich einer Operation unterziehen müssen:

ist es sehr wichtig, Rivaroxaban HWI pharma services vor und nach der

Operation genau zu den Zeitpunkten einzunehmen, die Ihnen von Ihrem Arzt

genannt worden sind.

Wenn bei Ihrer Operation ein Katheter oder eine rückenmarksnahe Injektion

angewendet wird (z. B. für eine Epidural- oder Spinalanästhesie oder zur

Schmerzminderung):

ist es sehr wichtig, Rivaroxaban HWI pharma services vor und nach der

Injektion oder dem Entfernen des Katheters genau zu den Zeitpunkten

einzunehmen, die Ihnen von Ihrem Arzt genannt worden sind

informieren Sie Ihren Arzt sofort darüber, wenn bei Ihnen nach der Anästhesie

Taubheits- oder Schwächegefühl in den Beinen oder Probleme mit der

Verdauung oder Blasenentleerung auftreten, weil dann eine unverzügliche

Behandlung notwendig ist.

Kinder und Jugendliche

Rivaroxaban HWI pharma services wird nicht empfohlen für Personen unter

18 Jahren. Es gibt nicht genügend Informationen über die Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen.

Einnahme von Rivaroxaban HWI pharma services zusammen mit anderen

Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel

einzunehmen, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

-

Bei Einnahme von:

bestimmten Arzneimitteln gegen Pilzinfektionen (z. B. Ketoconazol,

Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol), es sei denn, sie werden nur auf der

Haut angewendet

einigen antiviralen Arzneimitteln gegen HIV / AIDS (z. B. Ritonavir)

anderen Arzneimitteln zur Hemmung der Blutgerinnung (z. B. Enoxaparin,

Clopidogrel oder Vitamin-K-Antagonisten wie Warfarin oder Acenocoumarol)

entzündungs- und schmerzhemmenden Arzneimitteln (z. B. Naproxen oder

Acetylsalicylsäure)

Dronedaron, einem Arzneimittel, um Herzrhythmusstörungen zu behandeln

bestimmten Arzneimitteln zur Behandlung von Depressionen (selektive

Serotonin-Wiederaufnahmehemmer [SSRI] oder Serotonin-Noradrenalin-

Wiederaufnahmehemmer [SSRI])

Wenn einer dieser Punkte bei Ihnen zutrifft, informieren Sie Ihren Arzt vor

Einnahme von Rivaroxaban HWI pharma services darüber, weil die Wirkung von

Rivaroxaban HWI pharma services dadurch verstärkt werden kann. Ihr Arzt wird

entscheiden, ob Sie mit diesem Arzneimittel behandelt werden und ob Sie genauer

überwacht werden müssen.

Falls Ihr Arzt der Meinung ist, dass bei Ihnen ein erhöhtes Risiko besteht, an Magen-

oder Darmgeschwüren zu erkranken, kann er auch mit einer vorbeugenden

Behandlung gegen Geschwüre beginnen.

-

Bei Einnahme von:

bestimmten Arzneimitteln zur Behandlung von Epilepsie (Phenytoin,

Carbamazepin, Phenobarbital)

Johanniskraut (Hypericum perforatum), einem pflanzlichen Mittel gegen

Depression

Rifampicin, einem Antibiotikum

Wenn einer dieser Punkte bei Ihnen zutrifft, informieren Sie Ihren Arzt vor

Einnahme von Rivaroxaban HWI pharma services darüber, weil die Wirkung von

Rivaroxaban HWI pharma services dadurch vermindert werden kann. Ihr Arzt wird

entscheiden, ob Sie mit Rivaroxaban HWI pharma services behandelt werden und ob

Sie genauer überwacht werden müssen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Sie dürfen Rivaroxaban HWI pharma services nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind

oder stillen. Wenn die Möglichkeit besteht, dass Sie schwanger werden könnten, ist

während der Behandlung mit Rivaroxaban HWI pharma services ein zuverlässiges

Verhütungsmittel anzuwenden. Wenn Sie während der Behandlung mit diesem

Arzneimittel schwanger werden, informieren Sie sofort Ihren Arzt, der über Ihre weitere

Behandlung entscheiden wird.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Rivaroxaban HWI pharma services kann Schwindel (häufige Nebenwirkung) oder

Ohnmacht (gelegentliche Nebenwirkung) verursachen (siehe Abschnitt 4, „Welche

Nebenwirkungen sind möglich?“). Sie sollten weder Fahrzeuge führen noch Maschinen

bedienen, wenn Sie von diesen Beschwerden betroffen sind.

Rivaroxaban HWI pharma services enthält Lactose

Bitte nehmen Sie Rivaroxaban HWI pharma services daher erst nach Rücksprache mit

Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber

bestimmten Zuckern leiden.

3. Wie ist Rivaroxaban HWI pharma services einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen

Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Wieviel ist einzunehmen

Die empfohlene Dosis ist eine 2,5-mg-Tablette zweimal am Tag. Nehmen Sie

Rivaroxaban HWI pharma services jeden Tag zur gleichen Zeit ein (z. B. eine Tablette

am Morgen und eine am Abend). Dieses Arzneimittel kann unabhängig von den

Mahlzeiten eingenommen werden.

Wenn Sie Schwierigkeiten haben, die Tablette als Ganzes zu schlucken, sprechen Sie mit

Ihrem Arzt über andere Möglichkeiten der Einnahme von Rivaroxaban HWI pharma

services.

Rivaroxaban HWI pharma services Filmtabletten dürfen vor der Einnahme nicht

zerstoßen werden. Rivaroxaban HWI pharma services ist nicht für die Anwendung in

zerstoßener Form geeignet, z. B. bei Patienten, die nicht in der Lage sind, die Tabletten

als Ganzes zu schlucken oder bei Verabreichung über eine Magensonde.

Ihnen wird nicht nur Rivaroxaban HWI pharma services gegeben. Ihr Arzt wird Ihnen

zusätzlich Folgendes verschreiben:

Acetylsalicylsäure (auch bekannt als Aspirin) oder

Acetylsalicylsäure plus Clopidogrel oder Ticlopidin.

Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wieviel Sie jeweils einnehmen müssen (normalerweise

zwischen 75 bis 100 mg Acetylsalicylsäure täglich oder eine Tagesdosis von 75 bis

100 mg Acetylsalicylsäure plus eine Tagesdosis von entweder 75 mg Clopidogrel oder

eine übliche Tagesdosis Ticlopidin).

Wann ist mit Rivaroxaban HWI pharma services zu beginnen

Die Behandlung mit Rivaroxaban HWI pharma services sollte so schnell wie möglich

nach der Stabilisierung des akuten Koronarsyndroms begonnen werden, frühestens aber

24 Stunden nach Einweisung in ein Krankenhaus und zu dem Zeitpunkt, an dem eine

Therapie mit parenteral (über eine Injektion) gegebenen Antikoagulanzien üblicherweise

abgesetzt wird.

Ihr Arzt entscheidet darüber, wie lange Sie die Behandlung fortführen müssen.

Wenn Sie eine größere Menge von Rivaroxaban HWI pharma services

eingenommen haben, als Sie sollten

Setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung, wenn Sie zu viele Rivaroxaban

HWI pharma services Tabletten eingenommen haben. Die Einnahme von zu viel

Rivaroxaban HWI pharma services erhöht das Blutungsrisiko.

Wenn Sie die Einnahme von Rivaroxaban HWI pharma services vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen

haben. Wenn Sie vergessen haben, eine Dosis einzunehmen, nehmen Sie die nächste

Dosis zum normalen Zeitpunkt ein.

Wenn Sie die Einnahme von Rivaroxaban HWI pharma services abbrechen

Nehmen Sie Rivaroxaban HWI pharma services regelmäßig und solange ein, wie Ihr Arzt

Ihnen das Arzneimittel verschreibt.

Beenden Sie die Einnahme von Rivaroxaban HWI pharma services nicht ohne vorherige

Rücksprache mit Ihrem Arzt. Wenn Sie die Einnahme dieses Arzneimittels abbrechen,

kann dies bei Ihnen das Risiko erhöhen, erneut einen Herzinfarkt oder einen Schlaganfall

zu erleiden oder dies kann bei Ihnen das Risiko erhöhen, aufgrund einer Erkrankung des

Herzens oder der Blutgefäße zu sterben.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an

Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann Rivaroxaban HWI pharma services Nebenwirkungen haben,

die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Wie andere Arzneimittel dieser Gruppe (antithrombotische Mittel) kann Rivaroxaban

HWI pharma services eine Blutung verursachen, die möglicherweise lebensbedrohlich

sein kann. Sehr starke Blutungen können zu einem plötzlichen Abfall des Blutdrucks

(Schock) führen. In einigen Fällen kann es sein, dass die Blutung nicht sichtbar ist.

Mögliche Nebenwirkungen, die ein Anzeichen einer Blutung sein können:

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen

bemerken:

lang anhaltende oder sehr starke Blutung

außergewöhnliche

Schwäche,

Müdigkeit,

Blässe,

Schwindel,

Kopfschmerzen,

unerklärliche Schwellungen, Atemlosigkeit, Brustschmerzen oder Angina pectoris;

diese können Anzeichen einer Blutung sein.

Arzt

wird

entscheiden,

enger

überwacht

werden

müssen

oder

Behandlung geändert werden muss.

Mögliche Nebenwirkungen, die Anzeichen einer schweren Hautreaktion sein

können:

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie Hautreaktionen, wie sich ausbreitender,

starker Hautausschlag, Bläschenbildung oder Schleimhautwunden, z.B. im Mund oder an

den Augen, bemerken (Steven-Johnson-Syndrom/toxisch epidermale Nekrolyse). Das

Auftreten dieser Nebenwirkung ist sehr selten (bei weniger als 1 von 10.000).

Gesamtübersicht der möglichen Nebenwirkungen:

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Magen- oder Darmblutungen, Blutungen im Urogenitalbereich (einschließlich Blut im

Urin und starke Monatsblutung), Nasenbluten, Zahnfleischbluten

Blutung in ein Auge (einschl. Blutung in die Bindehaut)

Blutung in ein Gewebe oder eine Körperhöhle (Blutergüsse, blaue Flecken)

Bluthusten

Blutungen aus oder unter der Haut

Blutung nach einer Operation

Sickern von Blut oder Sekret aus der Operationswunde

Schwellung von Gliedmaßen

Schmerzen in den Gliedmaßen

Fieber

Verminderung

Anzahl

roten

Blutkörperchen,

eine

blasse

Haut

Schwächegefühl oder Atemlosigkeit verursachen kann

Magenschmerzen,

Verdauungsstörungen,

Übelkeit

oder

Erbrechen,

Verstopfung,

Durchfall

niedriger Blutdruck (Symptome können Schwindel oder Ohnmacht beim Aufstehen

sein)

verminderte Leistungsfähigkeit (Schwäche, Müdigkeit), Kopfschmerzen, Schwindel

Hautausschlag, Hautjucken

Nierenfunktionseinschränkung (kann in Laboruntersuchungen, die Ihr Arzt durchführt,

sichtbar werden)

Bluttests können erhöhte Werte für einige Leberenzyme zeigen

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

Blutung in das Gehirn oder innerhalb des Schädels

Blutung in ein Gelenk, was zu Schmerzen und Schwellungen führt

Ohnmacht

Unwohlsein

Mundtrockenheit

erhöhte Herzfrequenz

allergische Reaktionen, einschließlich allergischer Hautreaktionen

Nesselsucht

Leberfunktionseinschränkung (kann in Laboruntersuchungen, die Ihr Arzt durchführt,

sichtbar werden)

Bluttests können erhöhte Werte für Bilirubin, einige Enzyme der Bauchspeicheldrüse

oder der Leber sowie der Anzahl der Blutplättchen zeigen

Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):

Blutung in einen Muskel

örtlich begrenzte Schwellungen

Gelbfärbung von Haut und Auge (Gelbsucht)

Komplikation

Herzuntersuchung,

Katheter

Ihre

Beinarterie

eingeführt

wurde,

kann

einer

Ansammlung

Blut

(Hämatom)

Leistengegend kommen (Pseudoaneurysma)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Erhöhter Druck in den Bein- oder Armmuskeln nach einer Blutung, was zu Schmerzen,

Schwellungen,

Empfindungsstörungen,

Gefühllosigkeit

oder

Lähmung

führt

(Kompartmentsyndrom nach einer Blutung)

Nierenversagen nach einer schweren Blutung

Seit der Zulassung des Arzneimittels wurde über die folgenden Nebenwirkungen berichtet:

Angioödeme und allergische Ödeme (Schwellung von Gesicht, Lippen, Mund, Zunge

oder Rachen)

Cholestase

(verminderter

Gallenfluss),

Hepatitis

einschließlich

hepatozelluläre

Schädigung (Leberentzündung einschließlich Leberschädigung)

- Thrombozytopenie (zu geringe Anzahl Blutplättchen; Blutplättchen sind Zellen, die an

der Blutgerinnung beteiligt sind).

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn,

Website: www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen

über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Rivaroxaban HWI pharma services aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach „verwendbar bis“ und

jeder Blisterpackung nach „EXP“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das

Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren

Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie

tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Rivaroxaban HWI pharma services enthält

Der Wirkstoff ist: Rivaroxaban. Jede Tablette enthält 2,5 mg Rivaroxaban.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Tablettenkern: mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Lactose-

Monohydrat, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] und

Hypromellose.

Filmüberzug: Macrogol 3350, Hypromellose, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-

hydroxid-oxid x H

O (E 172).

Wie Rivaroxaban HWI pharma services aussieht und Inhalt der Packung

Rivaroxaban HWI pharma services 2,5 mg Filmtabletten sind gelb, rund und bikonvex

und tragen auf einer Seite die Prägung „E21” und auf der anderen Seite keine Prägung.

Rivaroxaban HWI pharma services 2,5 mg Filmtabletten sind in PVC-PVdC /

Aluminium-Blisterpackungen erhältlich mit:

10, 14, 28, 30, 42, 56, 60, 90, 98, 168 oder 196 Filmtabletten oder in Blisterpackungen

zur Abgabe von Einzeldosen in Umkartons mit 10 x 1 oder 100 x 1 oder

Bündelpackungen von 10 Umkartons, die jeweils 10 x 1 Filmtabletten enthalten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

HWI pharma services GmbH

Rheinzaberner Strasse 8

76761 Rülzheim

Deutschland

Hersteller

Laboratorios Dr. Esteve, S.A.

c/ San Marti, s/n, Poligono Industrial,

Martorelles, Barcelona

08107, Spanien

Pharmadox Healthcare Ltd.

KW20A Kordin Industrial Park

Paola – PLA3000 – Malta

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes

(EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Land

Name

Deutschland, Frankreich

Rivaroxaban HWI pharma

services

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im {MM.JJJJ}.

Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 98249.00.00

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Rivaroxaban HWI pharma services 2,5 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 2,5 mg Rivaroxaban.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 35,75 mg Lactose (als Monohydrat), siehe Abschnitt 4.4.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette)

Gelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einem Durchmesser von etwa 6 mm, die auf

der einen Seite die Prägung „E21“ und auf der anderen Seite keine Prägung tragen.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Rivaroxaban HWI pharma services, zusätzlich eingenommen zu Acetylsalicylsäure

(ASS) allein oder zu ASS plus Clopidogrel oder Ticlopidin, ist bei erwachsenen Patienten

indiziert zur Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse nach einem akuten

Koronarsyndrom (ACS) mit erhöhten kardialen Biomarkern (siehe Abschnitte 4.3, 4.4

und 5.1).

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis ist 2,5 mg zweimal täglich.

Patienten sollten ebenfalls eine Tagesdosis von 75 - 100 mg ASS oder eine Tagesdosis

von 75 - 100 mg ASS zusätzlich zu entweder einer Tagesdosis von 75 mg Clopidogrel

oder einer üblichen Tagesdosis von Ticlopidin einnehmen.

Bei der Behandlung sollte regelmäßig bei jedem einzelnen Patienten eine Nutzen-Risiko-

Abwägung im Hinblick auf ischämische Ereignisse und Blutungsrisiko erfolgen. Über

eine Verlängerung der Behandlung über 12 Monate hinaus sollte auf individueller Basis

entschieden werden, da es nur begrenzte Erfahrungen über einen Zeitraum von bis zu

24 Monaten gibt (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Rivaroxaban HWI pharma services sollte so bald wie möglich nach

der Stabilisierung des ACS-Ereignisses (einschließlich Revaskularisationsmaßnahmen)

erfolgen, jedoch frühestens 24 Stunden nach Einweisung in ein Krankenhaus und zu dem

Zeitpunkt, an dem eine Therapie mit parenteral verabreichten Antikoagulanzien

üblicherweise abgesetzt wird.

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient die Einnahme zum nächsten

vorgesehenen Zeitpunkt mit der üblichen Dosis - wie empfohlen - fortsetzen. Es sollte

keine doppelte Dosis eingenommen werden, um eine vergessene Einnahme nachzuholen.

Umstellung von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Rivaroxaban HWI pharma services

Wenn Patienten von VKAs auf Rivaroxaban HWI pharma services umgestellt werden,

werden die International-Normalized-Ratio-(INR-)Werte nach der Einnahme von

Rivaroxaban HWI pharma services fälschlicherweise erhöht sein. Die INR ist zur

Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung von Rivaroxaban HWI pharma services

nicht aussagekräftig und sollte deshalb nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Umstellung von Rivaroxaban HWI pharma services auf Vitamin-K-Antagonisten (VKA)

Es besteht die Möglichkeit einer nicht angemessenen Antikoagulation während der

Umstellung von Rivaroxaban HWI pharma services auf VKA. Eine kontinuierlich

angemessene Antikoagulation muss während jeder Umstellung auf ein alternatives

Antikoagulans sichergestellt sein. Es muss beachtet werden, dass Rivaroxaban HWI

pharma services zu einer erhöhten INR beitragen kann.

Bei Patienten, die von Rivaroxaban HWI pharma services auf VKA umgestellt werden,

sollte der VKA gleichzeitig verabreicht werden, bis die INR >2,0 ist. Während der ersten

zwei Tage der Umstellungszeit sollte die übliche Anfangsdosierung des VKA

angewendet werden, gefolgt von einer VKA-Dosierung, die sich an den INR-Werten

orientiert. Bei Patienten, die gleichzeitig Rivaroxaban HWI pharma services und VKA

einnehmen, sollte die INR-Messung nicht früher als 24 Stunden nach der vorhergehenden

Einnahme, aber vor der nächsten Einnahme von Rivaroxaban HWI pharma services

erfolgen. Sobald Rivaroxaban HWI pharma services abgesetzt ist, kann eine zuverlässige

INR-Bestimmung erfolgen, wenn die letzte Einnahme mindestens 24 Stunden zurückliegt

(siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Umstellung von parenteral verabreichten Antikoagulanzien auf Rivaroxaban HWI

pharma services

Bei Patienten, die momentan ein parenterales Antikoagulans verabreicht bekommen, ist

das parenterale Antikoagulans abzusetzen. Mit Rivaroxaban HWI pharma services ist 0

bis 2 Stunden vor dem Zeitpunkt, zu dem die nächste geplante Verabreichung des

parenteralen Arzneimittels (z. B. niedermolekulare Heparine) fällig wäre, oder zum

Zeitpunkt des Absetzens eines kontinuierlich verabreichten parenteralen Arzneimittels

(z. B. intravenös verabreichtes unfraktioniertes Heparin) zu beginnen.

Umstellung von Rivaroxaban HWI pharma services auf parenteral verabreichte

Antikoagulanzien

Die erste Dosis des parenteralen Antikoagulans sollte zu dem Zeitpunkt verabreicht

werden, an dem die nächste Rivaroxaban HWI pharma services Dosis eingenommen

werden sollte.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Die begrenzten klinischen Daten von Patienten mit einer schweren

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min) weisen auf signifikant

erhöhte Rivaroxaban-Plasmakonzentrationen hin. Deshalb ist Rivaroxaban HWI pharma

services bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung bei Patienten

mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4

und 5.2).

Bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance

50 - 80 ml/min) oder mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance

30 - 49 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörungen

Rivaroxaban HWI pharma services ist kontraindiziert bei Patienten mit

Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten

Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child-Pugh-Klasse B und C

(siehe Abschnitte 4.3 und 5.2), verbunden sind.

Ältere Patienten

Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Körpergewicht

Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Geschlecht

Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban HWI pharma services bei Kindern im

Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Daher wird die

Anwendung von Rivaroxaban HWI pharma services bei Kindern unter 18 Jahren nicht

empfohlen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Rivaroxaban HWI pharma services 2,5 mg Filmtabletten können unabhängig von den

Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Rivaroxaban HWI pharma services Filmtabletten dürfen vor der Anwendung nicht

zerstoßen werden. Rivaroxaban HWI pharma services ist nicht für die Anwendung in

zerstoßener Form geeignet, z. B. bei Patienten, die nicht in der Lage sind, die Tabletten

als Ganzes zu schlucken oder bei Verabreichung über eine Magensonde.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile.

Akute, klinisch relevante Blutungen.

Läsionen oder klinische Situationen, wenn diese als signifikantes Risiko für eine schwere

Blutung angesehen werden. Dies können unter anderem akute oder kürzlich aufgetretene

gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich

aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische

Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle

Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen,

vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien

sein.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z. B. unfraktionierte

Heparine (UFH), niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.),

Heparinderivate (Fondaparinux etc.), orale Antikoagulanzien (Warfarin,

Dabigatranetexilat, Apixaban etc.), außer in der speziellen Situation der Umstellung der

Antikoagulationstherapie (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn UFH in Dosen gegeben wird,

die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen

Katheters zu erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Behandlung nach ACS mit einer plättchenhemmenden Behandlung bei

Patienten mit anamnestischem Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke

(TIA) (siehe Abschnitt 4.4).

Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten

Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child-Pugh-Klasse B und C

(siehe Abschnitt 5.2), verbunden sind.

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban wurden in Kombination mit den

Plättchenhemmern Aspirin und Clopidogrel/Ticlopidin untersucht. Die Behandlung in

Kombination mit anderen Plättchenhemmern, wie z. B. Prasugrel oder Ticagrelor, wurde

nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.

Eine klinische Überwachung in Übereinstimmung mit der antikoagulatorischen Praxis

wird während der gesamten Behandlungsdauer empfohlen.

Blutungsrisiko

Wie bei anderen Antikoagulanzien sollten Patienten, die Rivaroxaban HWI pharma

services einnehmen, sorgfältig auf Blutungsanzeichen beobachtet werden. Bei Fällen mit

einem erhöhten Blutungsrisiko wird empfohlen, es mit Vorsicht einzusetzen. Die Gabe

von Rivaroxaban HWI pharma services sollte bei Auftreten einer schweren Blutung

unterbrochen werden.

In den klinischen Studien wurden Schleimhautblutungen (z. B. Nasenbluten, gingivale,

gastrointestinale, urogenitale einschließlich ungewöhnlicher vaginaler oder verstärkter

Menstruationsblutungen ) und Anämie während der Langzeitbehandlung unter

Rivaroxaban häufiger beobachtet, wenn diese zusätzlich zur einfachen oder dualen

plättchenhemmenden Therapie erfolgte. Deshalb könnte zusätzlich zur angemessenen

klinischen Überwachung eine Laboruntersuchung des Hämoglobins/Hämatokrits zur

Erkennung okkulter Blutungen und zur Bestimmung der klinischen Bedeutung

offenkundiger Blutungen von Nutzen sein, wenn dieses für angemessen gehalten wird.

Verschiedene Untergruppen von Patienten, die unten näher beschrieben werden, haben

ein erhöhtes Blutungsrisiko. Daher sollte die Anwendung von Rivaroxaban HWI pharma

services zusammen mit einer dualen plättchenhemmenden Therapie bei Patienten mit

bekanntem Blutungsrisiko gegen den Nutzen hinsichtlich der Prophylaxe von

atherothrombotischen Ereignissen abgewogen werden. Zusätzlich müssen diese Patienten

nach Behandlungsbeginn sorgfältig auf Anzeichen und Symptome von

Blutungskomplikationen und Anämien überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei jedem ungeklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollte nach einer

Blutungsquelle gesucht werden.

Obwohl die Anwendung von Rivaroxaban keine Routineüberwachung der Exposition

erfordert, können die mit einem kalibrierten, quantitativen Anti-Faktor-Xa-Test

bestimmten Rivaroxaban-Spiegel dann in Ausnahmesituationen hilfreich sein, wenn die

Kenntnis der Rivaroxaban-Exposition helfen kann, klinische Entscheidungen zu treffen,

z. B. bei Überdosierung und Notfalloperationen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance

< 30 ml/min) kann der Rivaroxaban-Plasmaspiegel signifikant erhöht sein (im Mittel 1,6-

fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Bei Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance von 15 - 29 ml/min ist Rivaroxaban HWI pharma services mit

Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance

< 15 ml/min wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 -

49 ml/min), die gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban-

Plasmaspiegeln führen, ist Rivaroxaban HWI pharma services mit Vorsicht anzuwenden

(siehe Abschnitt 4.5).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie

Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren

(z. B. Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von Rivaroxaban HWI pharma services

nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch

von P-gp und können daher die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem klinisch

relevanten Ausmaß erhöhen (im Mittel 2,6-fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko

führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit auf die Gerinnung wirkenden

Arzneimitteln wie nicht-steroidalen Antirheumatika (NSARs), Acetylsalicylsäure (ASS)

und Thrombozytenaggregationshemmern oder selektiven Serotonin-

Wiederaufnahmehemmern (SSRI, selectiven serotonin reuptake inhibitors) und

Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI, serotonin norepinephrine

reuptake inhibitors) behandelt werden. Bei Patienten mit dem Risiko einer ulzerativen

gastrointestinalen Erkrankung kann eine angemessene prophylaktische Behandlung in

Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Nach einem akuten Koronarsyndrom sollten Patienten, die mit Rivaroxaban HWI pharma

services und ASS oder Rivaroxaban HWI pharma services und ASS plus

Clopidogrel/Ticlopidin behandelt werden, nur dann gleichzeitig mit NSARs behandelt

werden, wenn der Nutzen das Blutungsrisiko überwiegt.

Weitere Risikofaktoren für Blutungen

Wie andere Antithrombotika, wird auch Rivaroxaban nicht bei Patienten empfohlen, die

ein erhöhtes Blutungsrisiko aufweisen, wie z. B. bei:

angeborenen oder erworbenen Blutgerinnungsstörungen

nicht eingestellter schwerer arterieller Hypertonie

anderen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts ohne aktive Ulzeration, die

möglicherweise zu Blutungskomplikationen führen können (z. B. entzündliche

Darmerkrankung, Ösophagitis, Gastritis und gastro-ösophageale Refluxkrankheit)

vaskulärer Retinopathie

Bronchiektasien oder pulmonaler Blutung in der Anamnese

Es sollte mit Vorsicht bei ACS-Patienten angewendet werden, die:

älter als 75 Jahre sind, wenn sie zusätzlich mit ASS allein oder mit ASS plus

Clopidogrel oder Ticlopidin behandelt werden

ein niedriges Körpergewicht (< 60 kg) aufweisen, wenn sie zusätzlich mit ASS

allein oder mit ASS plus Clopidogrel oder Ticlopidin behandelt werden

Patienten mit künstlichen Herzklappen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban wurden bei Patienten mit

künstlichen Herzklappen nicht untersucht; daher liegen keine Daten vor, die eine

angemessene antikoagulatorische Wirkung von Rivaroxaban in dieser

Patientengruppe belegen. Die Behandlung mit Rivaroxaban wird bei diesen

Patienten nicht empfohlen

Patienten mit anamnestischem Schlaganfall oder TIA

Rivaroxaban HWI pharma services 2,5 mg ist kontraindiziert zur Behandlung nach einem

ACS bei Patienten mit Schlaganfall oder TIA in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.3). Es

wurden nur wenige ACS-Patienten mit anamnestischem Schlaganfall oder TIA

untersucht. Die begrenzt verfügbaren Daten zur Wirksamkeit weisen aber darauf hin, dass

diese Patienten nicht von der Behandlung profitieren.

Spinal-/Epiduralanästhesie oder -punktion

Bei der Anwendung von neuraxialer (Epidural-/Spinal-) Anästhesie oder Spinal-

/Epiduralpunktion können bei Patienten, die mit Antikoagulantien zur Prävention

thromboembolischer Komplikationen behandelt werden, epidurale oder spinale

Hämatome auftreten, die zu langfristiger oder dauerhafter Lähmung führen können.

Dieses Risiko kann durch die postoperative Verwendung eines epiduralen

Verweilkatheters oder die gleichzeitige Anwendung von anderen auf die Gerinnung

wirkenden Arzneimitteln erhöht sein. Das Risiko kann auch bei traumatischer oder

wiederholter Spinal-/Epiduralpunktion erhöht sein. Die Patienten sind engmaschig auf

Anzeichen und Symptome von neurologischen Störungen zu kontrollieren (z. B.

Taubheits- oder Schwächegefühl in den Beinen, Störungen der Darm- oder

Blasenfunktion). Wenn eine neurologische Beeinträchtigung festgestellt wird, ist eine

Diagnosestellung und Behandlung dringend erforderlich. Vor einem neuraxialen Eingriff

sollte der Arzt bei Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden, oder Patienten,

die zur Vermeidung einer Thrombose Antikoagulanzien erhalten, den potentiellen Nutzen

gegen das Risiko abwägen. Es gibt keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von

Rivaroxaban HWI pharma services 2,5 mg kombiniert mit ASS allein oder mit ASS plus

Clopidogrel oder Ticlopidin in diesen Situationen.

Um das potenzielle Blutungsrisiko, das mit der gleichzeitigen Anwendung von

Rivaroxaban und neuronaler (Epidural-/Spinal-) Anästhesie oder Spinalpunktion

verbunden ist, zu reduzieren, sollte das pharmakokinetische Profil von Rivaroxaban

berücksichtigt werden. Die Anlage oder Entfernung eines Epiduralkatheters oder eine

Lumbalpunktion sind am besten durchzuführen, wenn die antikoagulatorische Wirkung

von Rivaroxaban als gering eingeschätzt wird (siehe Abschnitt 5.2). Der exakte

Zeitpunkt, wann bei jedem Patienten eine ausreichend geringe antikoagulatorische

Wirkung erreicht wird, ist jedoch nicht bekannt.

Die Thrombozytenaggregationshemmer sollten entsprechend den Angaben in der

jeweiligen Fachinformation abgesetzt werden.

Dosierungsempfehlungen vor und nach invasiven Verfahren und chirurgischen Eingriffen

Falls ein invasives Verfahren oder ein chirurgischer Eingriff notwendig ist, sollte

Rivaroxaban HWI pharma services 2,5 mg mindestens 12 Stunden vor dem Eingriff

abgesetzt werden, falls dies möglich ist und der Arzt es aus klinischer Sicht vertreten

kann. Wenn der Patient sich einer geplanten Operation unterziehen muss und eine

plättchenhemmende Wirkung unerwünscht ist, sollten

Thrombozytenaggregationshemmer entsprechend der Angaben in der jeweiligen

Fachinformation abgesetzt werden.

Falls der Eingriff nicht aufgeschoben werden kann, sollte das erhöhte Blutungsrisiko

gegenüber der Dringlichkeit des Eingriffs abgewogen werden.

Rivaroxaban HWI pharma services sollte nach dem invasiven Verfahren oder der

chirurgischen Intervention sobald wie möglich wieder eingenommen werden, falls die

klinische Situation dies erlaubt und eine nach Beurteilung des behandelnden Arztes

angemessene Hämostase eingesetzt hat (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Mit zunehmendem Alter kann sich das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 5.2).

Dermatologische Reaktionen

Schwere Hautreaktionen, einschließlich Steven-Johnson-Syndrom/toxisch epidermaler

Nekrolyse, wurden während der Beobachtung nach der Marktzulassung in Verbindung

mit der Anwendung von Rivaroxaban berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu Beginn der

Therapie scheinen die Patienten das höchste Risiko für diese Reaktionen zu haben: Das

Auftreten der Reaktion erfolgte in der Mehrzahl der Fälle innerhalb der ersten

Behandlungswochen. Rivaroxaban muss beim ersten Auftreten von schwerem

Hautausschlag (insbesondere sich ausbreitend, stark und/oder blasenbildend), oder jedem

anderen Anzeichen von Überempfindlichkeit in Verbindung mit Schleimhautläsionen

abgesetzt werden.

Informationen über sonstige Bestandteile

Rivaroxaban HWI pharma services enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären

Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten

Rivaroxaban HWI pharma services nicht anwenden.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

CYP3A4- und P-gp-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban und Ketoconazol (400 mg einmal täglich)

oder Ritonavir (600 mg zweimal täglich) führte zu einem 2,6-fachen bzw. 2,5-fachen

Anstieg des mittleren AUC-Wertes sowie zu einem 1,7-fachen bzw. 1,6-fachen Anstieg

der mittleren C

-Werte von Rivaroxaban. Der Anstieg ging mit einer signifikanten

Zunahme der pharmakodynamischen Wirkung einher, was zu einem erhöhten

Blutungsrisiko führen kann. Deshalb wird die Anwendung von Rivaroxaban HWI pharma

services bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-

Antimykotika wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol oder mit HIV-

Proteaseinhibitoren erhalten, nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren

sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp (siehe Abschnitt 4.4).

Von Wirkstoffen, die nur einen der Eliminationswege von Rivaroxaban, entweder

CYP3A4 oder P-gp, stark inhibieren, wird erwartet, dass sie die Plasmakonzentration von

Rivaroxaban in einem geringeren Ausmaß erhöhen. Clarithromycin (500 mg zweimal

täglich) beispielsweise, ein starker Inhibitor von CYP3A4 und moderater Inhibitor von P-

gp, führte zu einem 1,5-fachen Anstieg der mittleren AUC und einem 1,4-fachen Anstieg

der C

-Werte von Rivaroxaban. Dieser Anstieg wird nicht als klinisch relevant

eingestuft. (Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung: siehe Abschnitt 4.4).

Erythromycin (500 mg dreimal täglich), ein moderater Inhibitor von CYP3A4 und P-gp,

führte zu einem 1,3-fachen Anstieg der mittleren AUC und C

von Rivaroxaban. Dieser

Anstieg wird nicht als klinisch relevant eingestuft.

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung führte Erythromycin (500 mg dreimal

täglich) im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion zu einem 1,8-fachen

Anstieg der mittleren AUC und einem 1,6-fachen Anstieg der C

von Rivaroxaban. Bei

Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung induzierte Erythromycin gegenüber

Personen mit normaler Nierenfunktion einen 2,0-fachen Anstieg der mittleren AUC und

einen 1,6-fachen Anstieg der C

von Rivaroxaban. Der Effekt von Erythromycin ist

additiv zu dem der Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4).

Fluconazol (400 mg einmal täglich), welches als ein moderater CYP3A4-Inhibitor

betrachtet wird, führte zu einem 1,4-fachen Anstieg der mittleren AUC und einem

1,3-fachen Anstieg der mittleren C

von Rivaroxaban. Dieser Anstieg wird nicht als

klinisch relevant betrachtet. (Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung: siehe Abschnitt

4.4).

Betrachtet man die begrenzt vorliegenden klinischen Daten zu Dronedaron, sollte eine

gleichzeitige Gabe zusammen mit Rivaroxaban vermieden werden.

Antikoagulanzien

Bei kombinierter Gabe von Enoxaparin (40 mg Einmalgabe) mit Rivaroxaban (10 mg

Einmalgabe) wurde ein additiver Effekt auf die Anti-Faktor-Xa-Aktivität ohne weitere

Auswirkungen auf die Gerinnungstests (PT, aPTT) beobachtet. Enoxaparin hatte keinen

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rivaroxaban.

Wegen des erhöhten Blutungsrisikos ist bei Patienten, die gleichzeitig andere

Antikoagulanzien erhalten, Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

NSAR/Thrombozytenaggregationshemmer

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban (15 mg) und 500 mg Naproxen wurde keine

klinisch relevante Verlängerung der Blutungszeit beobachtet. Einzelne Patienten können

jedoch eine verstärkte pharmakodynamische Wirkung zeigen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban und 500 mg Acetylsalicylsäure wurden keine

klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen

Wechselwirkungen beobachtet.

Clopidogrel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keine

pharmakokinetische Wechselwirkung mit Rivaroxaban (15 mg). Jedoch wurde bei einer

Subgruppe von Patienten eine relevante Zunahme der Blutungszeit festgestellt, die nicht

mit der Thrombozytenaggregation oder dem P-Selektin- oder dem GPIIb/IIIa-Rezeptor-

Level korrelierte.

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit NSARs (einschließlich

Acetylsalicylsäure) plus Thrombozytenaggregationshemmern behandelt werden, da diese

Arzneimittel typischerweise das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

SSRI/SNRI

Wie bei anderen Antikoagulanzien kann bei gleichzeitiger Anwendung mit SSRI oder

SNRI ein erhöhtes Blutungsrisiko bestehen, da für SSRI und SNRI eine Wirkung auf

Thrombozyten beschrieben wurde. Bei gleichzeitiger Anwendung im klinischen

Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban wurden in allen Behandlungsgruppen numerisch

höhere Raten schwerer oder nicht schwerer klinisch relevanter Blutungen beobachtet.

Warfarin

Eine Umstellung von Patienten vom Vitamin-K-Antagonisten Warfarin (INR 2,0 bis 3,0)

auf Rivaroxaban (20 mg) oder von Rivaroxaban (20 mg) auf Warfarin (INR 2,0 bis 3,0)

erhöhte die Prothrombin-Zeit/INR (Neoplastin) supraadditiv (individuelle INR-Werte von

bis zu 12 wurden beobachtet), während die Wirkungen auf aPTT, die Hemmung der

Faktor-Xa-Aktivität und das endogene Thrombinpotential additiv waren.

Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban während der

Umstellungszeit erwünscht ist, können die Anti-Faktor-Xa-Aktivität, PiCT und Heptest

verwendet werden, da diese Tests durch Warfarin nicht beeinträchtigt werden. Am vierten

Tag nach der letzten Warfarin-Dosis weisen alle Tests (einschließlich PT, aPTT,

Hemmung der Faktor-Xa-Aktivität und ETP) nur die Wirkung von Rivaroxaban nach.

Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin während der

Umstellungszeit erwünscht ist, kann die INR-Messung zum Zeitpunkt C

trough

Rivaroxaban verwendet werden (24 Stunden nach vorheriger Einnahme von

Rivaroxaban), da dieser Test zu diesem Zeitpunkt nur geringfügig durch Rivaroxaban

beeinträchtigt wird.

Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Warfarin und

Rivaroxaban beobachtet.

CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Gabe von Rivaroxaban mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin

führte zu einer Abnahme des mittleren AUC-Wertes von Rivaroxaban um ca. 50 % und

zeitgleich damit zu einer verminderten pharmakodynamischen Wirkung. Die gleichzeitige

Gabe von Rivaroxaban und anderen starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin,

Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut (Hypericum perforatum)) kann

ebenfalls die Plasmakonzentration von Rivaroxaban senken. Deshalb sollte die

gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren vermieden werden, es sei denn,

der Patient wird engmaschig auf Zeichen und Symptome einer Thrombose überwacht.

Andere Begleittherapien

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban und Midazolam (Substrat von CYP3A4),

Digoxin (Substrat von P-gp), Atorvastatin (Substrat von CYP3A4 und P-gp) oder

Omeprazol (Protonenpumpenhemmer) wurden keine klinisch signifikanten

pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet.

Rivaroxaban hat weder inhibierende noch induzierende Wirkung auf relevante CYP-

Isoenzyme, wie z. B. CYP3A4.

Es wurde keine klinisch relevante Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln beobachtet

(siehe Abschnitt 4.2).

Laborparameter

Die Gerinnungsparameter (z. B. PT, aPTT, Heptest) werden erwartungsgemäß durch die

Wirkungsweise von Rivaroxaban beeinflusst (siehe Abschnitt 5.1).

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban HWI pharma services bei schwangeren

Frauen sind nicht erwiesen. Tierexperimentelle Studien haben eine

Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund der möglichen

Reproduktionstoxizität, des intrinsischen Blutungsrisikos und der nachgewiesenen

Plazentagängigkeit von Rivaroxaban ist Rivaroxaban HWI pharma services während der

Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten vermeiden, während der Behandlung mit

Rivaroxaban schwanger zu werden.

Stillzeit

Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban HWI pharma services bei stillenden Frauen

sind nicht erwiesen. Tierexperimentelle Daten weisen darauf hin, dass Rivaroxaban in die

Muttermilch übergeht. Daher ist Rivaroxaban HWI pharma services während der Stillzeit

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es muss eine Entscheidung darüber getroffen

werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung verzichtet werden

soll / die Behandlung zu unterbrechen ist.

Fertilität

Es liegen keine speziellen Studien mit Rivaroxaban zur Untersuchung der Auswirkungen

auf die Fertilität am Menschen vor. Eine Studie zur Fertilität männlicher und weiblicher

Ratten zeigte keine Auswirkungen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Rivaroxaban HWI pharma services hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und

die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nebenwirkungen wie Synkope (gelegentlich

auftretend) und Schwindel (häufig auftretend) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, sollten keine Fahrzeuge führen

oder Maschinen bedienen.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Rivaroxaban wurde in elf Phase-III-Studien mit 32.625 Patienten, die

mit Rivaroxaban behandelt wurden, untersucht (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Anzahl der untersuchten Patienten, maximale Tagesgesamtdosis und

maximale Behandlungsdauer in Phase-III-Studien

Indikation

Anzahl der

Patienten*

Maximale Tagesdosis

Maximale

Behand-

lungsdauer

Prophylaxe venöser Thromboembolien

(VTE) bei erwachsenen Patienten, die

sich einer elektiven Hüft- oder

Kniegelenkersatzoperation unterzogen

haben

6.097

10 mg

39 Tage

Prophylaxe venöser Thromboembolien

3.997

10 mg

39 Tage

bei Patienten mit einer akuten

internistischen Erkrankung

Behandlung von TVT, LE sowie

4.556

Tag 1 - 21: 30 mg

21 Monate

Prophylaxe von deren Rezidiven

Ab Tag 22: 20 mg

Prophylaxe von Schlaganfällen und

systemischen Embolien bei Patienten

mit nicht valvulärem Vorhofflimmern

7.750

20 mg

41 Monate

Prophylaxe atherothrombotischer

Ereignisse bei Patienten nach einem

10.225

5 mg bzw. 10 mg

zusätzlich zu entweder ASS

allein oder ASS plus

Clopidogrel oder Ticlopidin

31 Monate

*Patienten, die mit mindestens einer Dosis Rivaroxaban behandelt wurden

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten unter Rivaroxaban waren

Blutungen (siehe Tabelle 2) (siehe auch Abschnitt 4.4 und „Beschreibung ausgewählter

Nebenwirkungen“ unten). Bei den Blutungen, die am häufigsten gemeldet wurden

(> 4 %), handelte es sich um Epistaxis (5,9 %) und Blutungen im Gastrointestinaltrakt

(4,2 %).

Insgesamt wurde bei 67 % der mit mindestens einer Dosis Rivaroxaban behandelten

Patienten über Nebenwirkungen berichtet, die während der Behandlung auftraten. Bei

etwa 22 % der Patienten traten Nebenwirkungen auf, die den Angaben der Prüfärzte

zufolge im Zusammenhang mit der Behandlung standen.

Tabelle 2:

Ereignisraten für Blutungen und Anämie bei Patienten, die in den

abgeschlossenen Phase-III-Studien mit Rivaroxaban behandelt wurden

Indikation

Blutung jeglicher Art

Anämie

Prophylaxe von VTE bei erwachsenen

Patienten, die sich einer elektiven Hüft-

oder Kniegelenkersatzoperation

unterzogen haben

6,8 % der Patienten

5,9 % der Patienten

Prophylaxe von VTE bei Patienten mit

einer akuten internistischen Erkrankung

12,6 % der Patienten

2,1 % der Patienten

Behandlung von TVT, LE sowie

Prophylaxe von deren Rezidiven

23 % der Patienten

1,6 % der Patienten

Prophylaxe von Schlaganfällen und

systemischen Embolien bei Patienten

mit nicht valvulärem Vorhofflimmern

28 pro

100 Patientenjahre

2,5 pro

100 Patientenjahre

Prophylaxe atherothrombotischer

Ereignisse bei Patienten nach einem

22 pro

100Patientenjahre

1,4 pro

100 Patientenjahre

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der unter Rivaroxaban berichteten Nebenwirkungen sind in Tabelle 3

nach Systemorganklassen (gemäß MedDRA) und nach Häufigkeit zusammengefasst.

Häufigkeiten werden wie folgt eingeteilt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 3: Alle während der Behandlung aufgetretenen Nebenwirkungen, über die

bei Patienten in Phase-III-Studien berichtet wurde

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie (einschl.

entsprechender

Laborparameter)

Thrombozythämie

(einschl. erhöhter

Thrombozytenzahl)

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktion,

allergische Dermatitis

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel,

Kopfschmerzen

Zerebrale und

intrakranielle Blutungen,

Synkope

Augenerkrankungen

Augeneinblutungen

(einschl.

Bindehautblutung)

Herzerkrankungen

Tachykardie

Gefäßerkrankungen

Hypotonie,

Hämatome

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Epistaxis,

Hämoptyse

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Zahnfleischbluten,

gastrointestinale

Blutung (einschl.

Rektalblutung),

gastrointestinale und

abdominale

Schmerzen, Dyspepsie,

Übelkeit,

Verstopfung

Durchfall,

Erbrechen

Trockener Mund

Leber- und Gallenerkrankungen

Leberfunktionsstörung

Gelbsucht

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Pruritus (einschl.

gelegentlicher Fälle

von generalisiertem

Pruritus),

Ausschlag, Ekchymose,

kutane und subkutane

Blutung

Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Schmerzen in den

Extremitäten

Hämarthrose

Blutung in einen

Muskel

Kompartmentsynd

als Folge von

Blutungen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Blutung im

Urogenitaltrakt

(einschl. Hämaturie

und Menorrhagie

Einschränkung der

Nierenfunktion

(einschl. Kreatinin im

Blut erhöht, Harnstoff-

Anstieg im Blut)

Nierenversagen/

akutes

Nierenversagen

als Folge einer

Hypoperfusion,

ausgelöst durch

eine Blutung

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fieber

, periphere

Ödeme, verminderte

Leistungsfähigkeit

(einschl. Müdigkeit,

Asthenie)

Sich unwohl fühlen

(einschl. Unpässlichkeit)

Lokale Ödeme

Untersuchungen

Transaminasenanstieg

Anstieg von Bilirubin,

Anstieg von alkalischer

Phosphatase im Blut

Anstieg von LDH

Anstieg von Lipase

Anstieg von Amylase

Anstieg von GGT

Anstieg von

konjugiertem

Bilirubin (mit oder

ohne gleichzeitigem

ALT-Anstieg)

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Blutung nach einem

Eingriff (einschl.

postoperativer Anämie

und Wundblutung),

Bluterguss,

Wundsekretion

Vaskuläres

Pseudoaneurysma

A: Beobachtet bei der Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten,

die sich einer elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation unterzogen haben

B: Bei der Behandlung der TVT, LE sowie Prophylaxe von deren Rezidiven sehr häufig bei

Frauen < 55 Jahre beobachtet

C: Gelegentlich beobachtet bei der Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten nach

einem ACS (nach perkutaner Koronarintervention)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkungsweise kann die Anwendung von

Rivaroxaban mit einem erhöhten Risiko okkulter oder sichtbarer Blutungen aus jedem

Gewebe oder Organ verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen

können. Anzeichen, Symptome und Schwere (einschließlich eines tödlichen Ausgangs)

variieren je nach Lokalisation und Grad oder Ausmaß der Blutung und/oder Anämie

(siehe Abschnitt 4.9 Maßnahmen bei Blutungen). In den klinischen Studien wurden

Schleimhautblutungen (z. B. Nasenbluten, gingivale, gastrointestinale, urogenitale

Blutungen) und Anämie während der Langzeitbehandlung unter Rivaroxaban häufiger

beobachtet als unter VKA-Behandlung. Deshalb könnte zusätzlich zur angemessenen

klinischen Überwachung eine Laboruntersuchung des Hämoglobins/Hämatokrits zur

Erkennung okkulter Blutungen von Nutzen sein, wenn dieses für angemessen gehalten

wird.

Das Blutungsrisiko kann bei bestimmten Patientengruppen erhöht sein, wie z. B. bei

Patienten mit nicht eingestellter, schwerer arterieller Hypertonie und/oder bei Patienten

mit gleichzeitiger die Hämostase beeinflussender Behandlung (siehe Blutungsrisiko in

Abschnitt 4.4). Die Menstruationsblutung kann an Intensität und/oder Dauer zunehmen.

Blutungskomplikationen können sich als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel,

Kopfschmerzen oder unerklärliche Schwellung sowie Dyspnoe und unerklärlicher

Schock zeigen. Als Folgen einer Anämie wurden in einigen Fällen Symptome einer

kardialen Ischämie wie Brustschmerz oder Angina pectoris beobachtet.

Bekannte Komplikationen infolge schwerer Blutungen, wie ein Kompartmentsyndrom

und Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion wurden unter Rivaroxaban berichtet.

Deshalb muss bei der Beurteilung eines jeden Patienten unter Behandlung mit

Antikoagulanzien die Möglichkeit einer Blutung in Betracht gezogen werden.

Erfahrungen seit der Marktzulassung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden seit der Markteinführung in zeitlichem

Zusammenhang mit der Anwendung von Rivaroxaban berichtet. Die Häufigkeit dieser

Nebenwirkungen, die im Rahmen der Erfahrungen seit der Marktzulassung gemeldet

wurden, ist nicht abschätzbar.

Erkrankungen des Immunsystems: Angioödeme und allergische Ödeme (In den

gepoolten Phase-III-Studien traten derartige Ereignisse gelegentlich auf (> 1/1.000,

< 1/100)).

Leber- und Gallenerkrankungen: Cholestase, Hepatitis (einschließlich hepatozelluläre

Schädigung) (In den gepoolten Phase-III-Studien traten derartige Ereignisse selten auf

(> 1/10.000, < 1/1.000)).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Thrombozytopenie (In den gepoolten

Phase-III-Studien traten derartige Ereignisse gelegentlich auf (> 1/1.000, < 1/100)).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Steven-Johnson-Syndrom/toxisch

epidermale Nekrolyse (In den gepoolten Phase-III-Studien traten derartige Ereignisse sehr

selten auf (< 1/10.000)).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

In seltenen Fällen wurde über Überdosierungen von bis zu 600 mg berichtet, ohne dass es

zu Blutungskomplikationen oder anderen Nebenwirkungen kam. Wegen der

eingeschränkten Resorption wird bei supra-therapeutischen Dosen von 50 mg

Rivaroxaban oder mehr ein Wirkungsmaximum ohne einen weiteren Anstieg der

mittleren Plasmaexposition erwartet.

Ein spezifisches Antidot, das den pharmakodynamischen Eigenschaften von Rivaroxaban

entgegenwirkt, ist nicht verfügbar.

Um die Resorption von Rivaroxaban bei Überdosierung zu vermindern, kann der Einsatz

von Aktivkohle in Betracht gezogen werden.

Maßnahmen bei Blutungen

Beim Auftreten einer Blutungskomplikation bei mit Rivaroxaban behandelten Patienten

sollte die nächste Einnahme von Rivaroxaban verschoben oder die Therapie, soweit

erforderlich, abgebrochen werden. Rivaroxaban hat eine Halbwertszeit von etwa 5 bis

13 Stunden (siehe Abschnitt 5.2). Die Maßnahmen sollten individuell an den

Schweregrad und den Blutungsort angepasst werden. Eine angemessene symptomatische

Behandlung wie etwa eine mechanische Kompression (z. B. bei schwerer Epistaxis),

chirurgische Hämostase mit Verfahren zur Blutungskontrolle, Flüssigkeitsersatz und

Kreislaufunterstützung, Blutprodukte (Erythrozytenkonzentrat oder gefrorenes

Frischplasma, abhängig von einhergehender Anämie oder Koagulopathie) oder

Thrombozytenkonzentrat könnte bei Bedarf angewendet werden.

Wenn eine Blutung durch die o.g. Maßnahmen nicht beherrscht werden kann, sollte die

Gabe eines spezifischen Prokoagulans, wie z. B. ein Prothrombin-Komplex-Konzentrat

(PPSB), ein aktiviertes Prothrombin-Komplex-Konzentrat (aPCC) oder ein

rekombinanter Faktor VIIa (r-FVIIa), in Betracht gezogen werden. Zur Zeit liegen jedoch

nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen mit der Anwendung dieser Produkte bei mit

Rivaroxaban behandelten Patienten vor. Die Empfehlung beruht ebenso auf begrenzten

präklinischen Daten. Eine erneute Gabe von rekombinantem Faktor VIIa sollte in

Abhängigkeit der Besserung der Blutung erwogen und titriert werden. Zur Behandlung

schwerer Blutungen sollte - wenn verfügbar - ein Hämostaseologe hinzugezogen werden

(siehe Abschnitt 5.1).

Es ist nicht zu erwarten, dass Protaminsulfat und Vitamin K die antikoagulatorische

Wirkung von Rivaroxaban beeinflussen. Es liegen begrenzte Erfahrungen zur

Anwendung von Tranexamsäure, aber keine Erfahrungen mit Aminokapronsäure und

Aprotinin bei Patienten vor, die mit Rivaroxaban behandelt wurden. Es gibt weder

wissenschaftliche Gründe für einen Nutzen noch Erfahrungen mit der Gabe des

systemischen Hämostatikums Desmopressin bei Patienten, die mit Rivaroxaban behandelt

werden. Wegen seiner hohen Plasmaproteinbindung ist nicht zu erwarten, dass

Rivaroxaban dialysierbar ist.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren, ATC-Code: B01AF01

Wirkmechanismus

Rivaroxaban ist ein hoch selektiver, direkter Inhibitor von Faktor Xa, der oral

bioverfügbar ist. Inhibition von Faktor Xa unterbricht den intrinsischen und extrinsischen

Weg der Blutgerinnungskaskade, wobei sowohl die Bildung von Thrombin als auch die

Entstehung von Thromben inhibiert wird. Rivaroxaban inhibiert Thrombin (aktivierter

Faktor II) nicht und es konnte kein Einfluss auf die Thrombozyten gezeigt werden.

Pharmakodynamische Wirkungen

Beim Menschen wurde eine dosisabhängige Inhibition der Faktor-Xa-Aktivität

beobachtet. Die Prothrombinzeit (PT) wird von Rivaroxaban bei Verwendung von

Neoplastin als Reagenz dosisabhängig und in enger Korrelation zur Plasmakonzentration

(r = 0,98) beeinflusst. Andere Reagenzien können zu anderen Ergebnissen führen. Die

Ablesung der PT muss in Sekunden erfolgen, da der INR-Test (International Normalized

Ratio) nur für Kumarine kalibriert und validiert ist, und nicht für andere

Antikoagulanzien verwendet werden kann.

In einer klinisch-pharmakologischen Studie über die Aufhebung der

pharmakodynamischen Effekte von Rivaroxaban bei gesunden Erwachsenen (n = 22)

wurde die Wirkung zweier verschiedener Arten von PCC, einem 3-Faktoren-PCC

(Faktoren II, IX und X) und einem 4-Faktoren-PCC (Faktoren II, VII, IX und X), jeweils

in Einzeldosen (50 IE/kg), ausgewertet. Das 3-Faktoren-PCC reduzierte die mittlere

Neoplastin-PT um etwa 1,0 Sekunde innerhalb von 30 Minuten, während mit dem 4-

Faktoren-PCC eine Reduzierung um etwa 3,5 Sekunden beobachtet wurde. Im Gegensatz

zum 4-Faktoren-PCC hatte das 3-Faktoren-PCC einen stärkeren und schnelleren

Gesamteffekt, die Veränderungen in der endogenen Thrombinbildung aufzuheben (siehe

Abschnitt 4.9).

Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der Heptest werden ebenfalls

dosisabhängig verlängert. Sie werden jedoch nicht zur Bestimmung der

pharmakodynamischen Wirkung von Rivaroxaban empfohlen. Während der Behandlung

mit Rivaroxaban ist ein Monitoring der Gerinnungsparameter in der klinischen Routine

nicht erforderlich. Wenn dieses jedoch klinisch angezeigt ist, können die Rivaroxaban-

Spiegel mit kalibrierten quantitativen Anti-Faktor-Xa-Tests bestimmt werden (siehe

Abschnitt 5.2).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Das klinische Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban wurde geplant, um die

Wirksamkeit von Rivaroxaban bei der Prophylaxe kardiovaskulärer (KV) Mortalität, MI

oder Schlaganfall bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem ACS (ST-Streckenhebungs-

Myokardinfarkt [STEMI], Nicht-ST-Streckenhebungs-Myokardinfarkt [NSTEMI] oder

instabiler Angina [IA]) zu zeigen. In der pivotalen doppelblinden ATLAS ACS 2 TIMI

51-Studie wurden 15.526 Patienten im Verhältnis 1:1:1 einer von drei

Behandlungsgruppen randomisiert zugeteilt: Rivaroxaban 2,5 mg oral zweimal täglich,

5 mg oral zweimal täglich oder Placebo zweimal täglich zusätzlich verabreicht zu ASS

allein oder zu ASS plus einem Thienopyridin (Clopidogrel oder Ticlopidin). Patienten

mit einem ACS, die jünger als 55 Jahre waren, mussten zusätzlich entweder Diabetes

mellitus oder einen vorangegangenen Myokardinfarkt haben. Die mediane

Behandlungszeit lag bei 13 Monaten, insgesamt betrug die Behandlungsdauer bis nahezu

3 Jahre. 93,2 % der Patienten erhielten gleichzeitig ASS zusammen mit einer

Thienopyridin-Behandlung und 6,8 % erhielten nur ASS. Von den Patienten, die eine

duale plättchenhemmende Therapie erhielten, bekamen 98,8 % Clopidogrel, 0,9 %

bekamen Ticlopidin und 0,3 % Prasugrel. Die Patienten erhielten die erste Dosis

Rivaroxaban frühestens 24 Stunden und bis zu 7 Tage (im Mittel 4,7 Tage) nach

Einweisung in ein Krankenhaus, jedoch so schnell wie möglich nach Stabilisierung des

ACS-Ereignisses, einschließlich Revaskularisationsmaßnahmen, und zu dem Zeitpunkt,

an dem eine Therapie mit parenteral verabreichten Antikoagulanzien üblicherweise

beendet würde.

Beide Rivaroxaban-Regimes (2,5 mg zweimal täglich und 5 mg zweimal täglich)

erwiesen sich als effektiv zur weiteren Reduzierung des Auftretens von kardiovaskulären

Ereignissen zusätzlich zur thrombozytenaggregationshemmenden Standardtherapie. Die

Verabreichung von 2,5 mg zweimal täglich verringerte die Mortalität und es gibt Belege

dafür, dass diese niedrigere Dosis mit einem verringerten Blutungsrisiko einherging.

Deswegen wird Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich, zusätzlich zu Acetylsalicylsäure

(ASS) allein oder zu ASS plus Clopidogrel oder Ticlopidin, zur Prophylaxe

atherothrombotischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten nach einem ACS mit

erhöhten kardialen Biomarkern empfohlen.

Im Vergleich zu Placebo verringerte Rivaroxaban signifikant den primären kombinierten

Endpunkt kardiovaskuläre Mortalität, MI oder Schlaganfall. Der Nutzen war

hauptsächlich auf eine Verringerung der kardiovaskulären Mortalität und

Myokardinfarkt-Rate zurückzuführen und ergab sich früh mit einem konstanten Effekt

über die gesamte Behandlungszeit (siehe Tabelle 4 und Abbildung 1). Auch der erste

sekundäre Endpunkt (Gesamtmortalität, MI oder Schlaganfall) wurde signifikant

verringert. Eine zusätzliche, retrospektive Analyse zeigte eine nominell signifikante

Reduktion der Inzidenz von Stentthrombosen im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 4).

Die Inzidenzraten für den primären Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen nach der

TIMI-Definition, die nicht im Zusammenhang mit einer Bypass-Operation stehen) waren

bei mit Rivaroxaban behandelten Patienten höher als bei Patienten, die Placebo erhielten

(siehe Tabelle 6). Allerdings waren die Inzidenzraten zwischen Rivaroxaban und Placebo

ausgewogen im Hinblick auf Blutungsereignisse mit Todesfolge, einer mit intravenös

verabreichten inotropen Arzneimitteln behandelten Hypotonie und operativen Eingriffen

zur Behandlung anhaltender Blutungen.

In Tabelle 5 werden die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten, die eine perkutane

Koronarintervention (PCI) erhielten, dargestellt. Die Ergebnisse zur Sicherheit bei dieser

Subgruppe der Patienten mit PCI waren vergleichbar mit den Gesamt-

Sicherheitsergebnissen.

Patienten mit erhöhten Werten der Biomarker (Troponin oder CK-MB) und ohne

anamnestischen Schlaganfall/TIA stellten 80 % der Studienpopulation. Die Ergebnisse

dieser Patientenpopulation waren ebenfalls konsistent mit den Gesamt-Wirksamkeits-

und Sicherheitsergebnissen.

Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Phase-III-Studie ATLAS ACS 2

TIMI 51

Studienpopulation

Patienten mit kürzlich aufgetretenem akutem

Koronarsyndrom

a)

Behandlungsdosis

Rivaroxaban 2,5 mg, zweimal

täglich, N=5.114 n (%)

Hazard Ratio (95%-KI) p-Wert

b)

Placebo

N=5.113 n (%)

Kardiovaskuläre Mortalität, MI

oder Schlaganfall

313 (6,1 %)

0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020*

376 (7,4 %)

Gesamtmortalität, MI oder

Schlaganfall

320 (6,3 %)

0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016*

386 (7,5 %)

Kardiovaskuläre Mortalität

94 (1,8 %)

0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002**

143 (2,8 %)

Gesamtmortalität

103 (2,0 %)

0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002**

153 (3,0 %)

205 (4,0 %)

0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270

229 (4,5 %)

Schlaganfall

46 (0,9 %)

1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562

41 (0,8 %)

Stentthrombose

61 (1,2 %)

0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033**

87 (1,7 %)

modifizierter Intent-to-treat-Datensatz (Intent-to-treat-Gesamt-Datensatz für

Stentthrombose)

vs. Placebo; Log-Rank-p-Wert

*statistisch überlegen

**nominell signifikant

Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Phase-III-Studie ATLAS ACS 2

TIMI 51 für Patienten, die eine PCI erhielten

Studienpopulation

Patienten mit kürzlich aufgetretenem akutem

Koronarsyndrom, die eine PCI erhielten

a)

Behandlungsdosis

Rivaroxaban 2,5 mg, zweimal täglich,

N=3.114 n (%)

Hazard Ratio (95%-KI) p-Wert

b)

Placebo

N=3.096

n (%)

Kardiovaskuläre Mortalität,

MI oder Schlaganfall

153 (4,9 %)

0,94 (0,75; 1,17) p = 0,572

165 (5,3 %)

Kardiovaskuläre Mortalität

24 (0,8 %)

0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013**

45 (1,5 %)

Gesamtmortalität

31 (1,0 %)

49 (1,6 %)

Studienpopulation

Patienten mit kürzlich aufgetretenem akutem

Koronarsyndrom, die eine PCI erhielten

a)

Behandlungsdosis

Rivaroxaban 2,5 mg, zweimal täglich,

N=3.114 n (%)

Hazard Ratio (95%-KI) p-Wert

b)

Placebo

N=3.096

n (%)

0,64 (0,41; 1,01) p = 0,053

MI

115 (3,7 %)

1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829

113 (3,6 %)

Schlaganfall

27 (0,9 %)

1,30 (0,74; 2,31) p = 0,360

21 (0,7 %)

Stentthrombose

47 (1,5 %)

0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026**

71 (2,3 %)

a) modifizierter Intent-to-Treat-Datensatz (Intent-to-Treat-Gesamt-Datensatz für Stentthrombose)

b) vs. Placebo; Log-Rank-p-Wert

**nominell signifikant

Tabelle 6: Ergebnisse zur Sicherheit aus der Phase-III-Studie ATLAS ACS 2 TIMI

51

Studienpopulation

Patienten

mit

kürzlich

aufgetretenem

akutem

Koronarsyndrom

a)

Behandlungsdosis

Rivaroxaban 2,5 mg, zweimal

täglich, N=5.115 n (%)

Hazard Ratio (95%-KI) p-Wert

b)

Placebo

N=5.125

n (%)

Schwere Blutungen nach der

TIMI-Definition, die nicht im

Zusammenhang mit einer

Bypass-Operation stehen

65 (1,3 %) 3,46 (2,08; 5,77) p = <

0,001*

19 (0,4 %)

Blutungsereignisse mit

Todesfolge

6 (0,1 %) 0,67 (0,24; 1,89) p =

0,450

9 (0,2 %)

Symptomatische intrakranielle

Blutung

14 (0,3 %) 2,83 (1,02; 7,86) p =

0,037

5 (0,1 %)

Hypotonie, die mit intravenös

verabreichten inotropen

Arzneimitteln behandelt

werden muss

3 (0,1 %)

3 (0,1 %)

Operativer Eingriff zur

Behandlung anhaltender

Blutungen

7 (0,1 %)

9 (0,2 %)

Transfusion von 4 oder mehr

Einheiten Blut innerhalb eines

Zeitraums von 48 Stunden

19 (0,4 %)

6 (0,1 %)

a) Sicherheitspopulation, unter Behandlung

b) vs. Placebo; Log-Rank-p-Wert

*statistisch signifikant

Abbildung 1: Zeit bis zum erstmaligen Auftreten des primären

Wirksamkeitsendpunktes (Kardiovaskuläre Mortalität, MI oder Schlaganfall)

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Rivaroxaban wird schnell resorbiert. Die maximale Konzentration (C

) wird

2 - 4 Stunden nach der Tabletteneinnahme erreicht.

Rivaroxaban wird nahezu vollständig oral resorbiert und die orale Bioverfügbarkeit der

2,5-mg- und 10-mg-Tablettenwirkstärke ist, unabhängig davon, ob im Nüchternzustand

oder nach einer Mahlzeit eingenommen, hoch (80 - 100 %). Die Einnahme von Nahrung

beeinflusst die AUC oder C

von Rivaroxaban weder bei der 2,5-mg- noch der 10-mg-

Dosis. Die Rivaroxaban 2,5-mg- und 10-mg-Tabletten können unabhängig von den

Mahlzeiten eingenommen werden.

Die Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist bis ca. 15 mg einmal täglich annähernd linear.

Bei höheren Dosen zeigt Rivaroxaban eine durch die Löslichkeit begrenzte Resorption

mit verminderter Bioverfügbarkeit und verminderter Resorptionsrate bei Ansteigen der

Dosis. Dies ist im nüchternen Zustand ausgeprägter als nach einer Mahlzeit. Die

Variabilität der Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist moderat, mit einer

interindividuellen Variabilität (VK %) zwischen 30 % und 40 %.

Die Resorption von Rivaroxaban hängt von der Lokalisation seiner Freisetzung im

Gastrointestinaltrakt ab. Gegenüber der Tablettenform wurde über eine Verminderung der

AUC um 29 % und der C

um 56 % berichtet, wenn Rivaroxaban-Granulat im

proximalen Dünndarm freigesetzt wird. Die Exposition vermindert sich weiter, wenn

Rivaroxaban im distalen Dünndarm oder Colon ascendens freigesetzt wird. Daher sollte

eine Anwendung von Rivaroxaban distal des Magens vermieden werden, da dies zu einer

verminderten Resorption und dementsprechend geringeren Rivaroxaban-Exposition

führen kann.

Die Bioverfügbarkeit (AUC und C

) fiel im Fall der Anwendung von 20 mg

Rivaroxaban oral als zerstoßene und mit Apfelmus vermischte Tablette bzw. nach

Suspension in Wasser und Gabe über eine Magensonde mit nachfolgender

Flüssignahrung ähnlich aus wie nach Einnahme einer ganzen Tablette. Angesichts des

vorhersagbaren, dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Rivaroxaban

dürften die in dieser Studie gewonnenen Ergebnisse zur Bioverfügbarkeit wahrscheinlich

auch für niedrigere Dosen von Rivaroxaban gelten.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung beim Menschen, überwiegend an Serumalbumin, ist mit etwa

92 % bis 95 % hoch. Das Verteilungsvolumen im Steady State (V

) ist mit etwa 50 Litern

moderat.

Biotransformation und Elimination

Von der eingenommenen Rivaroxaban-Dosis werden ungefähr 2/3 metabolisiert, wovon

dann eine Hälfte über die Niere ausgeschieden wird und die andere Hälfte über die Fäzes.

Das übrige 1/3 der eingenommenen Dosis wird unverändert direkt über die Niere,

hauptsächlich durch aktive renale Sekretion, ausgeschieden.

Der Metabolismus von Rivaroxaban erfolgt über CYP3A4, CYP2J2 und CYP-

unabhängige Mechanismen. Der oxidative Abbau des Morpholino-Ringes und die

Hydrolyse der Amidbindungen sind die Hauptwege der Biotransformation. In-vitro-

Untersuchungen zufolge ist Rivaroxaban Substrat der Transporterproteine P-gp

(P-Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein).

Im menschlichen Plasma findet sich Rivaroxaban überwiegend in unveränderter Form,

Haupt- oder aktive Metaboliten sind nicht vorhanden. Mit einer systemischen Clearance

von etwa 10 l/h kann Rivaroxaban als Substanz mit einer niedrigen Clearance eingestuft

werden. Nach intravenöser Gabe einer Dosis von 1 mg beträgt die

Eliminationshalbwertszeit etwa 4,5 Stunden. Nach oraler Gabe wird die Elimination

durch die Resorptionsrate begrenzt. Die Elimination von Rivaroxaban aus dem Plasma

geschieht mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden bei jüngeren Individuen

und mit einer terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden bei älteren Individuen.

Besondere Patientengruppen

Geschlecht

Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik und

Pharmakodynamik bei männlichen und weiblichen Patienten.

Ältere Patienten

Ältere Patienten zeigten im Vergleich zu jüngeren Patienten höhere

Plasmakonzentrationen mit einer durchschnittlichen 1,5-fachen AUC-Erhöhung. Dies ist

vor allem auf eine erniedrigte (apparente) Gesamt- und renale Clearance zurückzuführen.

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Unterschiedliche Gewichtskategorien

Extreme Körpergewichte (< 50 kg oder > 120 kg) hatten nur einen geringen Einfluss auf

die Plasmakonzentration von Rivaroxaban (weniger als 25 %). Es ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Unterschiede aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit

Hinsichtlich der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Rivaroxaban wurden keine

klinisch relevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afro-amerikanischen,

hispanischen, japanischen oder chinesischen Patienten festgestellt.

Leberfunktionsstörungen

Zirrhotische Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) zeigten

nur geringfügige Veränderungen in der Pharmakokinetik von Rivaroxaban

(durchschnittlich 1,2-fache Erhöhung der AUC von Rivaroxaban), annähernd

vergleichbar mit der entsprechenden gesunden Kontrollgruppe. Bei zirrhotischen

Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Child Pugh B) war die

mittlere AUC von Rivaroxaban im Vergleich zu gesunden Probanden um das 2,3-fache

deutlich erhöht. Die AUC von freiem Rivaroxaban war um das 2,6-fache erhöht. Die

renale Elimination von Rivaroxaban bei diesen Patienten war, ähnlich wie bei Patienten

mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung, vermindert. Es liegen keine Daten von

Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung vor.

Die Inhibition der Faktor-Xa-Aktivität bei Patienten mit einer mittelschweren

Leberfunktionsstörung war im Vergleich zu gesunden Probanden um den Faktor 2,6

erhöht. Die Verlängerung der PT nahm in ähnlicher Weise um den Faktor 2,1 zu.

Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung reagierten empfindlicher auf

die Gabe von Rivaroxaban, was in einem steileren Anstieg im PK/PD-Verhältnis

zwischen Plasmakonzentration und PT resultiert.

Rivaroxaban ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer

Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer

Patienten mit Child-Pugh-Klasse B und C (siehe Abschnitt 4.3), verbunden sind.

Nierenfunktionsstörungen

Die Rivaroxaban-Exposition steigt in Korrelation zum Ausmaß der

Nierenfunktionsstörung, gemessen mittels Kreatinin-Clearance, an. Bei Personen mit

leichter (Kreatinin-Clearance 50 - 80 ml/min), mittelschwerer (Kreatinin-Clearance

30 - 49 ml/min) und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance

15 - 29 ml/min) waren die Rivaroxaban-Plasmaspiegel (AUC) um den Faktor 1,4, 1,5

bzw. 1,6 erhöht. Die jeweiligen Anstiege der pharmakodynamischen Effekte waren

deutlicher ausgeprägt. Bei Patienten mit einer leichten, mittelschweren oder schweren

Nierenfunktionsstörung war die Inhibition der Faktor-Xa-Aktivität im Vergleich zu

gesunden Probanden um den Faktor 1,5, 1,9 bzw. 2,0 erhöht. Die Verlängerung der PT

war ähnlich erhöht, nämlich um den Faktor 1,3, 2,2 bzw. 2,4. Es liegen keine Daten von

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min vor.

Wegen seiner hohen Plasmaproteinbindung ist anzunehmen, dass Rivaroxaban nicht

dialysierbar ist.

Die Anwendung von Rivaroxaban bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance

< 15 ml/min wird nicht empfohlen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15 -

29 ml/min ist Rivaroxaban mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Daten bei Patienten

Bei Patienten nach ACS, die Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich zur Prophylaxe

atherothrombotischer Ereignisse erhielten, lag der geometrische Mittelwert der

Konzentration (90 % Prädiktionsintervall) 2 - 4 h und etwa 12 h nach der Gabe

(annähernd repräsentierend die Maximal- bzw. Minimal-Konzentrationen während des

Dosierungsintervalls) bei 47 (13 - 123) bzw. 9,2 (4,4 - 18) µg/l.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Das Verhältnis von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (PK/PD) zwischen

Rivaroxaban-Plasmakonzentration und verschiedenen PD-Endpunkten (Faktor-Xa-

Inhibition, PT, aPTT, Heptest) wurde über einen weiten Dosisbereich (5 - 30 mg zweimal

täglich) bestimmt. Das Verhältnis von Rivaroxaban-Konzentration und Faktor-Xa-

Aktivität wurde am besten durch ein E

-Modell beschrieben. PT-Daten werden im

Allgemeinen besser mit einem linearen Modell mit positivem Achsenabschnitt

beschrieben. In Abhängigkeit von den verschiedenen verwendeten PT-Reagenzien

unterschied sich das Steigungsmaß deutlich. Bei Verwendung von Neoplastin-PT betrug

der PT-Ausgangswert ca. 13 s, und das Steigungsmaß lag ungefähr bei 3 bis

4 s/(100 μg/l). Die Ergebnisse der PK/PD-Analyse in Phase II und III stimmten mit den

bei gesunden Personen festgestellten Daten überein.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu 18 Jahren

sind nicht erwiesen.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zu akuter

Toxizität, Phototoxizität, Genotoxizität, kanzerogenem Potential und juveniler Toxizität

lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe beobachteten Auswirkungen waren

hauptsächlich auf eine gesteigerte pharmakodynamische Aktivität von Rivaroxaban

zurückzuführen. Bei Ratten wurden bei klinisch relevanten Expositionsraten erhöhte IgG-

und IgA-Plasmakonzentrationen gesehen.

Bei Ratten konnten keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität

beobachtet werden. Tierexperimentelle Studien zeigten Reproduktionstoxizität (z. B.

Blutungskomplikationen), die mit der pharmakologischen Wirkung von Rivaroxaban in

Zusammenhang steht. Bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen wurden

embryofetale Toxizität (Postimplantationsverlust, verzögerte/beschleunigte Ossifikation,

multiple helle Flecken in der Leber) und ein vermehrtes Auftreten von spontanen

Fehlbildungen sowie Veränderungen der Plazenta beobachtet. In Studien zur prä- und

postnatalen Entwicklung an Ratten wurde eine verminderte Lebensfähigkeit der

Nachkommen bei Dosierungen, die für das Muttertier toxisch waren, beobachtet.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Lactose-Monohydrat

Natriumdodecylsulfat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Hypromellose

Filmüberzug:

Macrogol 3350

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E 172)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

18 Monate

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Rivaroxaban HWI pharma services 2,5 mg Filmtabletten sind in PVC-PVdC/Aluminium-

Blisterpackungen erhältlich mit:

10, 14, 28, 30, 42, 56, 60, 90, 98, 168 oder 196 Filmtabletten

oder in Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen in Umkartons mit 10 x 1 oder 100

x 1 oder Bündelpackungen von 10 Umkartons, die jeweils 10 x 1 Filmtabletten enthalten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

HWI pharma services GmbH

Rheinzaberner Straße 8

76761 Rülzheim

Deutschland

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

98249.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

(siehe Unterschrift)

10.

STAND DER INFORMATION

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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