Rivaroxaban HWI pharma services 15 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

05-10-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

05-10-2018

Wirkstoff:
Rivaroxaban
Verfügbar ab:
HWI pharma services GmbH - Geschäftsanschrift - (8069818)
ATC-Code:
B01AF01
INN (Internationale Bezeichnung):
Rivaroxaban
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Rivaroxaban (32254) 15 Milligramm
Verabreichungsweg:
zum Einnehmen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
98251.00.00
Berechtigungsdatum:
2018-09-19

Dokumente in anderen Sprachen

Öffentlichen Beurteilungsberichts Öffentlichen Beurteilungsberichts - Englisch

08-10-2018

Lesen Sie das vollständige Dokument

Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 98251.00.00

_______________________________________________________________________

Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Rivaroxaban HWI pharma services 15 mg Filmtabletten

Rivaroxaban HWI pharma services 20 mg Filmtabletten

Rivaroxaban

Lesen

Sie

die

gesamte

Packungsbeilage

sorgfältig

durch,

bevor

Sie

mit

der

Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals

lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an

Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen

Beschwerden haben wie Sie.

Wenn

Nebenwirkungen

bemerken,

wenden

sich

Ihren

Arzt

oder

Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist

Rivaroxaban HWI pharma services

und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von

Rivaroxaban HWI pharma services

beachten?

Wie ist

Rivaroxaban HWI pharma services

einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist

Rivaroxaban HWI pharma services

aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Rivaroxaban HWI pharma services und wofür wird es angewendet?

Rivaroxaban HWI pharma services enthält den Wirkstoff Rivaroxaban und wird bei

Erwachsenen angewendet:

Verhinderung

Blutgerinnseln

Gehirn

(Schlaganfall)

anderen

Blutgefäßen in Ihrem Körper, wenn Sie an einer Form der Herzrhythmusstörung

leiden,

nicht

valvuläres

Vorhofflimmern

(nicht

bedingt

durch

Herzklappenerkrankung) genannt wird.

zur Behandlung von Blutgerinnseln in den Venen Ihrer Beine (tiefe

Venenthrombose) und den Blutgefäßen Ihrer Lunge (Lungenembolie) sowie um

die erneute Bildung von Blutgerinnseln in den Blutgefäßen Ihrer Beine und/oder

Lunge zu verhindern.

Rivaroxaban

pharma

services

gehört

einer

Arzneimittelgruppe,

antithrombotische

Mittel

genannt

wird.

wirkt

durch

Hemmung

eines

Blutgerinnungsfaktors (Faktor Xa), wodurch die Neigung des Blutes zur Bildung von

Blutgerinnseln verringert wird.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Rivaroxaban HWI pharma services

beachten?

Rivaroxaban HWI pharma services darf nicht eingenommen werden,

wenn

allergisch

gegen

Rivaroxaban

oder

einen

Abschnitt 6

genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind

wenn Sie sehr stark bluten

wenn Sie eine Erkrankung oder ein Leiden an einem Organ haben, die das Risiko

einer schweren Blutung erhöhen (z. B. ein Magengeschwür, eine Verletzung oder

eine Blutung im Gehirn, einen kürzlich zurückliegenden operativen Eingriff am

Gehirn oder an den Augen)

wenn Sie Arzneimittel zur Verhinderung von Blutgerinnseln anwenden (z. B.

Warfarin, Dabigatran, Apixaban oder Heparin); außer bei einem Wechsel der

blutgerinnungshemmenden Behandlung oder wenn Sie Heparin über einen venösen

oder arteriellen Zugang erhalten, um diesen durchgängig zu halten

wenn Sie eine Lebererkrankung haben, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko

einhergeht

während der Schwangerschaft und in der Stillzeit

Nehmen Sie Rivaroxaban HWI pharma services nicht ein und informieren Sie Ihren

Arzt, wenn einer dieser Faktoren bei Ihnen zutrifft.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Rivaroxaban HWI pharma

services einnehmen.

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Rivaroxaban HWI pharma services ist

erforderlich

wenn bei Ihnen ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht, wie es der Fall sein kann z. B.

bei:

schweren

Nierenerkrankungen,

Ihre

Nierenfunktion

Menge

Arzneimittels, die in Ihrem Körper wirkt, beeinflussen kann

wenn

andere

Arzneimittel

Verhinderung

Blutgerinnseln

anwenden (z. B. Warfarin, Dabigatran, Apixaban oder Heparin), bei einem

Wechsel der blutgerinnungshemmenden Behandlung oder wenn Sie Heparin

über einen venösen oder arteriellen Zugang erhalten, um diesen durchgängig

halten

(siehe

Abschnitt

„Einnahme

Rivaroxaban

pharma

services zusammen mit anderen Arzneimitteln“)

Blutgerinnungsstörungen

sehr hohem Blutdruck, der durch medizinische Behandlung nicht kontrolliert

wird

Erkrankungen Ihres Magens oder Darms, die zu Blutungen führen können,

z. B. Entzündung des Darms oder Magens oder Entzündung des Ösophagus

(Speiseröhre)

z. B.

aufgrund

gastro-ösophagealer

Refluxkrankheit

(Erkrankung, bei der Magensäure aufwärts in die Speiseröhre gelangt)

einem

Problem

Blutgefäßen

Ihrem

Augenhintergrund

(Retinopathie)

einer Lungenerkrankung, bei der Ihre Bronchien erweitert und mit Eiter

gefüllt sind (Bronchiektasie), sowie bei früheren Lungenblutungen

wenn Sie eine künstliche Herzklappe haben

wenn Ihr Arzt feststellt, dass Ihr Blutdruck schwankt oder wenn eine andere

Behandlung oder ein chirurgischer Eingriff geplant ist, um ein Blutgerinnsel aus

Ihren Lungen zu entfernen

Wenn einer dieser Punkte bei Ihnen zutrifft, informieren Sie Ihren Arzt, bevor Sie

Rivaroxaban HWI pharma services einnehmen. Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie mit

diesem Arzneimittel behandelt werden und ob Sie genauer überwacht werden müssen.

Wenn Sie sich einer Operation unterziehen müssen:

ist es sehr wichtig, Rivaroxaban HWI pharma services vor und nach der Operation

genau zu den Zeitpunkten einzunehmen, die Ihnen von Ihrem Arzt genannt worden

sind.

Wenn bei Ihrer Operation ein Katheter oder eine rückenmarksnahe

Injektion

angewendet

wird

(z. B.

für

eine

Epidural-

oder

Spinalanästhesie

oder

Schmerzminderung):

ist es sehr wichtig, Rivaroxaban HWI pharma services vor und nach der

Injektion

oder

Entfernen

Katheters

genau

Zeitpunkten

einzunehmen, die Ihnen von Ihrem Arzt genannt worden sind

informieren Sie Ihren Arzt sofort darüber, wenn bei Ihnen nach der Anästhesie

Taubheits-

oder

Schwächegefühl

Beinen

oder

Probleme

Verdauung oder Blasenentleerung auftreten, weil dann eine unverzügliche

Behandlung notwendig ist.

Kinder und Jugendliche

Rivaroxaban

pharma

services

wird

nicht

empfohlen

für

Personen

unter

18 Jahren. Es gibt nicht genügend Informationen über die Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen.

Einnahme

von

Rivaroxaban

HWI

pharma

services

zusammen

mit

anderen

Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel

einzunehmen, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

-

Bei Einnahme von:

bestimmten

Arzneimitteln

gegen

Pilzinfektionen

(z. B.

Ketoconazol,

Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol), es sei denn, sie werden nur auf der

Haut angewendet

einigen antiviralen Arzneimitteln gegen HIV / AIDS (z. B. Ritonavir)

anderen Arzneimitteln zur Hemmung der Blutgerinnung (z. B. Enoxaparin,

Clopidogrel

oder

Vitamin-K-Antagonisten

Warfarin

oder

Acenocoumarol)

entzündungs- und schmerzhemmenden Arzneimitteln (z. B. Naproxen oder

Acetylsalicylsäure)

Dronedaron, einem Arzneimittel, um Herzrhythmusstörungen zu behandeln

bestimmten

Arzneimitteln

Behandlung

Depressionen

(selektive

Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

[SSRI]

oder

Serotonin-Noradrenalin-

Wiederaufnahmehemmer [SSRI])

Wenn einer dieser Punkte bei Ihnen zutrifft, informieren Sie Ihren Arzt vor

Einnahme von Rivaroxaban HWI pharma services darüber, weil die Wirkung von

Rivaroxaban HWI pharma services dadurch verstärkt werden kann. Ihr Arzt wird

entscheiden, ob Sie mit diesem Arzneimittel behandelt werden und ob Sie genauer

überwacht werden müssen.

Falls Ihr Arzt der Meinung ist, dass bei Ihnen ein erhöhtes Risiko besteht, an

Magen- oder Darmgeschwüren zu erkranken, kann er auch mit einer vorbeugenden

Behandlung gegen Geschwüre beginnen.

-

Bei Einnahme von:

bestimmten

Arzneimitteln

Behandlung

Epilepsie

(Phenytoin,

Carbamazepin, Phenobarbital)

Johanniskraut

(Hypericum

perforatum),

einem

pflanzlichen

Mittel

gegen

Depression

Rifampicin, einem Antibiotikum

Wenn einer dieser Punkte bei Ihnen zutrifft, informieren Sie Ihren Arzt vor

Einnahme von Rivaroxaban HWI pharma services darüber, weil die Wirkung von

Rivaroxaban HWI pharma services dadurch vermindert werden kann. Ihr Arzt wird

entscheiden, ob Sie mit Rivaroxaban HWI pharma services behandelt werden und

ob Sie genauer überwacht werden müssen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Sie dürfen Rivaroxaban HWI pharma services nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind

oder stillen. Wenn die Möglichkeit besteht, dass Sie schwanger werden könnten, ist

während

Behandlung

Rivaroxaban

pharma

services

zuverlässiges

Verhütungsmittel

anzuwenden.

Wenn

während

Behandlung

diesem

Arzneimittel schwanger werden, informieren Sie sofort Ihren Arzt, der über Ihre weitere

Behandlung entscheiden wird.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Rivaroxaban

pharma

services

kann

Schwindel

(häufige

Nebenwirkung)

oder

Ohnmacht

(gelegentliche

Nebenwirkung)

verursachen

(siehe

Abschnitt 4

„Welche

Nebenwirkungen sind möglich?“). Sie sollten weder Fahrzeuge führen noch Maschinen

bedienen, wenn Sie von diesen Beschwerden betroffen sind.

Rivaroxaban HWI pharma services enthält Lactose

Bitte nehmen Sie Rivaroxaban HWI pharma services daher erst nach Rücksprache mit

Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber

bestimmten Zuckern leiden.

3. Wie ist Rivaroxaban HWI pharma services einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen

Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Wieviel ist einzunehmen

Zur Verhinderung von Blutgerinnseln im Gehirn (Schlaganfall) und anderen

Blutgefäßen in Ihrem Körper.

Die empfohlene Dosis ist eine 20-mg-Tablette einmal am Tag.

Falls Sie eine Nierenfunktionseinschränkung haben, kann die Dosis auf eine 15-

mg-Tablette einmal am Tag verringert werden.

Zur Behandlung von Blutgerinnseln in den Venen Ihrer Beine und Blutgerinnseln

in den Blutgefäßen Ihrer Lunge sowie zur Verhinderung der erneuten Bildung von

Blutgerinnseln

Die empfohlene Dosis ist eine 15-mg-Tablette zweimal am Tag innerhalb der

ersten 3 Wochen. Zur Behandlung nach den ersten 3 Wochen ist die empfohlene

Dosis eine 20-mg-Tablette einmal am Tag.

Falls Sie eine Nierenfunktionseinschränkung haben, kann Ihr Arzt entscheiden, die

Dosis zur Behandlung nach den ersten 3 Wochen auf eine 15-mg-Tablette einmal

am Tag zu verringern, wenn das Blutungsrisiko größer ist als das Risiko, erneut ein

Blutgerinnsel zu entwickeln.

Schlucken Sie die Tablette(n) vorzugsweise mit Wasser. Nehmen Sie Rivaroxaban HWI

pharma services zusammen mit einer Mahlzeit ein.

Wenn Sie Schwierigkeiten haben, die Tablette als Ganzes zu schlucken, sprechen Sie mit

Ihrem Arzt über andere Möglichkeiten der Einnahme von Rivaroxaban HWI pharma

services.

Rivaroxaban HWI pharma services Filmtabletten dürfen vor der Einnahme nicht

zerstoßen werden. Rivaroxaban HWI pharma services ist nicht für die Anwendung in

zerstoßener Form geeignet, z. B. bei Patienten, die nicht in der Lage sind, die Tabletten

als Ganzes zu schlucken oder bei Verabreichung über eine Magensonde.

Wann ist Rivaroxaban HWI pharma services einzunehmen

Nehmen Sie die Tablette(n) täglich, bis der Arzt Ihnen sagt, dass Sie die Einnahme

beenden sollen.

Versuchen Sie, die Tablette(n) jeden Tag zur gleichen Zeit einzunehmen, damit Sie keine

Einnahme vergessen.

Ihr Arzt wird entscheiden, wie lange Sie die Behandlung fortsetzen müssen.

Um Blutgerinnsel im Gehirn (Schlaganfall) und in anderen Blutgefäßen Ihres Körpers zu

vermeiden:

Wenn Ihr Herzschlag durch ein Verfahren, welches Kardioversion genannt wird, zurück

in einen normalen Rhythmus gebracht werden soll, nehmen Sie Rivaroxaban HWI

pharma services genau zu den Zeitpunkten ein, die Ihnen von Ihrem Arzt genannt werden.

Wenn Sie eine größere Menge von Rivaroxaban HWI pharma services

eingenommen haben, als Sie sollten

Setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung, wenn Sie zu viele Rivaroxaban

HWI pharma services Tabletten eingenommen haben. Die Einnahme von zu viel

Rivaroxaban HWI pharma services erhöht das Blutungsrisiko.

Wenn Sie die Einnahme von Rivaroxaban HWI pharma services vergessen haben

Wenn Sie eine 20-mg-Tablette oder eine 15-mg-Tablette einmal am Tag

einnehmen sollten und die Einnahme einer Dosis vergessen haben, holen Sie die

Dosis nach sobald Sie daran denken. Nehmen Sie nicht mehr als eine Tablette an

einem Tag ein, um die vergessene Einnahme nachzuholen. Nehmen Sie die nächste

Tablette am folgenden Tag ein und fahren Sie mit der normalen Einnahme von

einer Tablette einmal täglich fort.

Wenn Sie eine 15-mg-Tablette zweimal am Tag einnehmen sollten und die

Einnahme einer Dosis vergessen haben, holen Sie die Dosis nach sobald Sie daran

denken. Nehmen Sie nicht mehr als zwei 15-mg-Tabletten an einem Tag ein. Wenn

Sie die Einnahme einer Dosis vergessen haben, können Sie zwei 15-mg-Tabletten

zur gleichen Zeit einnehmen, um so insgesamt zwei Tabletten (30 mg) am Tag

eingenommen zu haben. Am folgenden Tag sollten Sie mit der normalen Einnahme

von einer 15-mg-Tablette zweimal täglich fortfahren.

Wenn Sie die Einnahme von Rivaroxaban HWI pharma services abbrechen

Beenden Sie die Einnahme von Rivaroxaban HWI pharma services nicht ohne vorherige

Rücksprache mit Ihrem Arzt, da mit Rivaroxaban HWI pharma services schwerwiegende

Erkrankungen behandelt beziehungsweise verhindert werden können.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an

Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann Rivaroxaban HWI pharma services Nebenwirkungen haben,

die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Wie andere Arzneimittel dieser Gruppe (antithrombotische Mittel) kann Rivaroxaban

HWI pharma services eine Blutung verursachen, die möglicherweise lebensbedrohlich

sein kann. Sehr starke Blutungen können zu einem plötzlichen Abfall des Blutdrucks

(Schock) führen. In einigen Fällen kann es sein, dass die Blutung nicht sichtbar ist.

Mögliche Nebenwirkungen, die ein Anzeichen einer Blutung sein können:

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen

bemerken:

lang anhaltende oder sehr starke Blutung

außergewöhnliche

Schwäche,

Müdigkeit,

Blässe,

Schwindel,

Kopfschmerzen,

unerklärliche Schwellungen, Atemlosigkeit, Brustschmerzen oder Angina pectoris;

diese können Anzeichen einer Blutung sein.

Arzt

wird

entscheiden,

enger

überwacht

werden

müssen

oder

Behandlung geändert werden muss.

Mögliche Nebenwirkungen, die Anzeichen einer schweren Hautreaktion sein

können:

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie Hautreaktionen, wie sich ausbreitender,

starker Hautausschlag, Bläschenbildung oder Schleimhautwunden, z.B. im Mund oder an

den Augen, bemerken (Steven-Johnson-Syndrom/toxisch epidermale Nekrolyse). Das

Auftreten dieser Nebenwirkung ist sehr selten (bei weniger als 1 von 10.000).

Gesamtübersicht der möglichen Nebenwirkungen:

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Magen- oder Darmblutungen, Blutungen im Urogenitalbereich (einschließlich Blut im

Urin und starke Monatsblutung), Nasenbluten, Zahnfleischbluten

Blutung in ein Auge (einschl. Blutung in die Bindehaut)

Blutung in ein Gewebe oder eine Körperhöhle (Blutergüsse, blaue Flecken)

Bluthusten

Blutungen aus oder unter der Haut

Blutung nach einer Operation

Sickern von Blut oder Sekret aus der Operationswunde

Schwellung von Gliedmaßen

Schmerzen in den Gliedmaßen

Fieber

Verminderung

Anzahl

roten

Blutkörperchen,

eine

blasse

Haut

Schwächegefühl oder Atemlosigkeit verursachen kann

Magenschmerzen,

Verdauungsstörungen,

Übelkeit

oder

Erbrechen,

Verstopfung,

Durchfall

niedriger Blutdruck (Symptome können Schwindel oder Ohnmacht beim Aufstehen

sein)

verminderte Leistungsfähigkeit (Schwäche, Müdigkeit), Kopfschmerzen, Schwindel

Hautausschlag, Hautjucken

Nierenfunktionseinschränkung (kann in Laboruntersuchungen, die Ihr Arzt durchführt,

sichtbar werden)

Bluttests können erhöhte Werte für einige Leberenzyme zeigen

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

Blutung in das Gehirn oder innerhalb des Schädels

Blutung in ein Gelenk, was zu Schmerzen und Schwellungen führt

Ohnmacht

Unwohlsein

Mundtrockenheit

erhöhte Herzfrequenz

allergische Reaktionen, einschließlich allergischer Hautreaktionen

Nesselsucht

Leberfunktionseinschränkung (kann in Laboruntersuchungen, die Ihr Arzt durchführt,

sichtbar werden)

Bluttests können erhöhte Werte für Bilirubin, einige Enzyme der Bauchspeicheldrüse

oder Leber sowie der Anzahl der Blutplättchen zeigen

Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):

Blutung in einen Muskel

örtlich begrenzte Schwellungen

Gelbfärbung von Haut und Auge (Gelbsucht)

Komplikation

Herzuntersuchung,

Katheter

Ihre

Beinarterie

eingeführt

wurde,

kann

einer

Ansammlung

Blut

(Hämatom)

Leistengegend kommen (Pseudoaneurysma)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Erhöhter Druck in den Bein- oder Armmuskeln nach einer Blutung, was zu Schmerzen,

Schwellungen,

Empfindungsstörungen,

Gefühllosigkeit

oder

Lähmung

führt

(Kompartmentsyndrom nach einer Blutung)

Nierenversagen nach einer schweren Blutung

Seit

Zulassung

Arzneimittels

wurde

über

folgenden

Nebenwirkungen

berichtet:

Angioödeme und allergische Ödeme (Schwellung von Gesicht, Lippen, Mund, Zunge

oder Rachen)

Cholestase

(verminderter

Gallenfluss),

Hepatitis

einschließlich

hepatozelluläre

Schädigung (Leberentzündung einschließlich Leberschädigung)

-Thrombozytopenie (zu geringe Anzahl Blutplättchen; Blutplättchen sind Zellen, die an

der Blutgerinnung beteiligt sind).

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg- Kiesinger-Allee 3, D-53175

Bonn, Website: www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen

über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Rivaroxaban HWI pharma services aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton oder der Flasche nach

„verwendbar bis“ bzw. auf der Blisterpackung nach „EXP“ angegebenen Verfalldatum

nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des

angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren

Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie

tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Rivaroxaban HWI pharma services enthält

Der Wirkstoff ist: Rivaroxaban. Jede Tablette enthält 15 mg oder 20 mg

Rivaroxaban.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Tablettenkern: mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Lactose-

Monohydrat, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] und

Hypromellose.

Filmüberzug für 15 mg: Macrogol 3350, Hypromellose, Titandioxid (E 171),

Eisen(III)-oxid (E 172).

Filmüberzug für 20 mg: Macrogol 3350, Poly(vinylalkohol) teilverseift,

Titandioxid (E 171), Eisen(III)-oxid (E 172) und Talkum.

Wie Rivaroxaban HWI pharma services aussieht und Inhalt der Packung

Rivaroxaban HWI pharma services 15 mg Filmtabletten sind braunrot, rund und bikonvex

und tragen auf einer Seite die Prägung „E3” und auf der anderen Seite keine Prägung.

Rivaroxaban HWI pharma services 20 mg Filmtabletten sind dunkelrot, rund und

bikonvex und tragen auf einer Seite die Prägung „E4” und auf der anderen Seite keine

Prägung.

Rivaroxaban HWI pharma services 15 mg Filmtabletten sind in PVC-PVdC / Aluminium-

Blisterpackungen erhältlich mit:

10, 14, 28, 30, 42, 56, 60, 90, 98, 168, 196 Filmtabletten

oder in Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen in Umkartons mit 10 x 1 oder 100

x 1 oder Bündelpackungen von 10 Umkartons, die jeweils 10 x 1 Filmtabletten enthalten.

HDPE-Flaschen mit kindergesichertem Verschluss:

30, 50, 60, 90 oder 100 Filmtabletten.

HDPE-Flaschen mit Schraubverschluss:

500 oder 1.000 Filmtabletten.

Rivaroxaban HWI pharma services 20 mg Filmtabletten sind in PVC-PVdC / Aluminium-

Blisterpackungen erhältlich mit: 10, 14, 28, 30, 42, 56, 60, 90, 98, 168, 196 Filmtabletten

oder in Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen in Umkartons mit 10 x 1 oder 100

x 1 oder Bündelpackungen von 10 Umkartons, die jeweils 10 x 1 Filmtabletten enthalten.

HDPE-Flaschen mit kindergesichertem Verschluss:

30, 50, 60, 90 oder 100 Filmtabletten.

HDPE-Flaschen mit Schraubverschluss:

500 oder 1.000 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

HWI pharma services GmbH

Rheinzaberner Strasse 8

76761 Rülzheim

Deutschland

Hersteller

Laboratorios Dr. Esteve, S.A.

c/ San Marti, s/n, Poligono Industrial,

Martorelles, Barcelona

08107, Spanien

Pharmadox Healthcare Ltd.

KW20A Kordin Industrial Park

Paola – PLA3000 – Malta

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes

(EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Land

Name

Deutschland, Frankreich

Rivaroxaban HWI pharma

services

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im {MM.JJJJ}.

Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 98251.00.00

_______________________________________________________________________

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Rivaroxaban HWI pharma services 15 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 15 mg Rivaroxaban.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 16,50 mg Lactose (als Monohydrat), siehe Abschnitt 4.4.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette)

Braun-rote, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einem Durchmesser von etwa 6 mm, die

auf der einen Seite die Prägung „E3“ und auf der anderen Seite keine Prägung tragen.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten

mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren, wie

kongestiver

Herzinsuffizienz,

Hypertonie,

Alter

über

75 Jahren,

Diabetes

mellitus,

Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke in der Anamnese.

Behandlung

tiefen

Venenthrombosen

(TVT)

Lungenembolien

(LE)

sowie

Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen. (Bei hämodynamisch

instabilen LE-Patienten siehe Abschnitt 4.4).

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien

Die empfohlene Dosis ist 20 mg einmal täglich, was auch der empfohlenen Maximaldosis

entspricht.

Die Therapie mit Rivaroxaban HWI pharma services sollte über längere Zeit hinweg

fortgesetzt werden, vorausgesetzt, der Nutzen der Prophylaxe von Schlaganfällen und

systemischen Embolien überwiegt das Risiko einer Blutung (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn eine Einnahme vergessen wurde, sollte der Patient Rivaroxaban HWI pharma

services sofort einnehmen und am nächsten Tag mit der täglichen Einzeldosis wie

empfohlen fortfahren. Es sollte keine doppelte Dosis an einem Tag eingenommen

werden, um eine vergessene Einnahme nachzuholen.

Behandlung von TVT, Behandlung von LE und Prophylaxe von rezidivierenden TVT und

LE

Die empfohlene Dosis zur Initialbehandlung von akuten TVT oder LE ist 15 mg zweimal

täglich innerhalb der ersten drei Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich für die

Weiterbehandlung sowie zur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (siehe die

folgende Tabelle).

Dosierungsschema

Maximale Tagesdosis

Tag 1 - 21

15 mg zweimal täglich

30 mg

Ab Tag 22

20 mg einmal täglich

20 mg

Die Therapiedauer sollte nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens der Behandlung

gegenüber dem Blutungsrisiko individuell festgelegt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei

Vorliegen vorübergehender Risikofaktoren (z. B. kürzliche Operation, Trauma,

Immobilisation) ist eine kurze Therapiedauer (mindestens 3 Monate) und bei Vorliegen

bleibender Risikofaktoren oder idiopathischer TVT oder LE eine längere Therapiedauer

indiziert.

Wenn eine Dosis während der Behandlungsphase, in der 15 mg zweimal täglich

eingenommen werden (Tag 1 - 21), vergessen wurde, sollte der Patient Rivaroxaban HWI

pharma services sofort einnehmen, um die Tagesdosis von 30 mg Rivaroxaban HWI

pharma services sicherzustellen. In diesem Fall können zwei 15-mg-Tabletten auf einmal

eingenommen werden. Der Patient sollte am nächsten Tag mit der regulären Einnahme

von 15 mg zweimal täglich wie empfohlen fortfahren.

Wenn eine Dosis während der Behandlungsphase, in der einmal täglich eingenommen

werden soll (ab Tag 22), vergessen wurde, sollte der Patient Rivaroxaban HWI pharma

services sofort einnehmen und am nächsten Tag mit der regulären Einnahme einmal

täglich wie empfohlen fortfahren. Es sollte keine doppelte Dosis an einem Tag

eingenommen werden, um eine vergessene Einnahme nachzuholen.

Umstellung von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Rivaroxaban HWI pharma services

Bei Patienten, die zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien

behandelt werden, sollte die VKA-Behandlung beendet und die Rivaroxaban HWI

pharma services-Therapie begonnen werden, sobald die International Normalized Ratio

(INR) < 3,0 ist.

Bei Patienten, die wegen TVT, LE sowie zur Prophylaxe von deren Rezidiven behandelt

werden, sollte die VKA-Behandlung beendet und die Rivaroxaban HWI pharma services-

Therapie begonnen werden, sobald die INR < 2,5 ist.

Wenn Patienten von VKAs auf Rivaroxaban HWI pharma services umgestellt werden,

werden die INR-Werte nach der Einnahme von Rivaroxaban HWI pharma services

fälschlicherweise erhöht sein. Die INR ist zur Bestimmung der antikoagulatorischen

Wirkung von Rivaroxaban HWI pharma services nicht aussagekräftig und sollte deshalb

nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Umstellung von Rivaroxaban HWI pharma services auf Vitamin-K-Antagonisten (VKA)

Es besteht die Möglichkeit einer nicht angemessenen Antikoagulation während der

Umstellung von Rivaroxaban HWI pharma services auf VKA. Eine kontinuierlich

angemessene Antikoagulation muss während jeder Umstellung auf ein alternatives

Antikoagulans sichergestellt sein. Es muss beachtet werden, dass Rivaroxaban HWI

pharma services zu einer erhöhten INR beitragen kann. Bei Patienten, die von

Rivaroxaban HWI pharma services auf VKA umgestellt werden, sollte der VKA

gleichzeitig verabreicht werden, bis die INR > 2,0 ist. Während der ersten zwei Tage der

Umstellungszeit sollte die übliche Anfangsdosierung des VKA angewendet werden,

gefolgt von einer VKA-Dosierung, die sich an den INR-Werten orientiert. Bei Patienten,

die gleichzeitig Rivaroxaban HWI pharma services und VKA einnehmen, sollte die INR-

Messung nicht früher als 24 Stunden nach der vorhergehenden Einnahme, aber vor der

nächsten Einnahme von Rivaroxaban HWI pharma services erfolgen. Sobald

Rivaroxaban HWI pharma services abgesetzt ist, kann eine zuverlässige INR-

Bestimmung erfolgen, wenn die letzte Einnahme mindestens 24 Stunden zurückliegt

(siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Umstellung von parenteral verabreichten Antikoagulanzien auf Rivaroxaban HWI

pharma services

Bei Patienten, die momentan ein parenterales Antikoagulans verabreicht bekommen, ist

das parenterale Antikoagulans abzusetzen. Mit Rivaroxaban HWI pharma services ist 0

bis 2 Stunden vor dem Zeitpunkt, zu dem die nächste geplante Verabreichung des

parenteralen Arzneimittels (z. B. niedermolekulare Heparine) fällig wäre, oder zum

Zeitpunkt des Absetzens eines kontinuierlich verabreichten parenteralen Arzneimittels

(z. B. intravenös verabreichtes unfraktioniertes Heparin) zu beginnen.

Umstellung von Rivaroxaban HWI pharma services auf parenteral verabreichte

Antikoagulanzien

Die erste Dosis des parenteralen Antikoagulans sollte zu dem Zeitpunkt verabreicht

werden, an dem die nächste Rivaroxaban HWI pharma services-Dosis eingenommen

werden sollte.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Die begrenzten klinischen Daten von Patienten mit einer schweren

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min) weisen auf signifikant

erhöhte Rivaroxaban-Plasmakonzentrationen hin. Deshalb ist Rivaroxaban HWI pharma

services bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung bei Patienten

mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4

und 5.2).

Bei Patienten mit einer mittelschweren (Kreatinin-Clearance 30 - 49 ml/min) oder einer

schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min) werden die

folgenden Dosierungen empfohlen:

Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit

nicht valvulärem Vorhofflimmern beträgt die empfohlene Dosis 15 mg einmal täglich

(siehe Abschnitt 5.2).

Zur Behandlung von TVT, Behandlung von LE sowie Prophylaxe von rezidivierenden

TVT und LE: Die Patienten sollten in den ersten 3 Wochen mit 15 mg zweimal täglich

behandelt werden.

Anschließend ist die empfohlene Dosierung 20 mg einmal täglich. Eine

Dosisreduktion von 20 mg einmal täglich auf 15 mg einmal täglich sollte dann in

Erwägung gezogen werden, wenn das abgeschätzte Blutungsrisiko des Patienten höher

ist als das Risiko für rezidivierende TVT und LE. Die Empfehlung zur Anwendung

von 15 mg basiert auf einer PK-Modellierung und wurde nicht in klinischen Studien

getestet (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2).

Bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50 -

80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörungen

Rivaroxaban HWI pharma services ist kontraindiziert bei Patienten mit

Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten

Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child-Pugh-Klasse B und C

(siehe Abschnitte 4.3 und 5.2), verbunden sind.

Ältere Patienten

Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2).

Körpergewicht

Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2).

Geschlecht

Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban HWI pharma services bei Kindern im

Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Daher wird die

Anwendung von Rivaroxaban HWI pharma services bei Kindern unter 18 Jahren nicht

empfohlen.

Patienten, die kardiovertiert werden sollen

Bei Patienten, bei denen eine Kardioversion erforderlich sein kann, kann die Behandlung

mit Rivaroxaban HWI pharma services begonnen oder fortgesetzt werden. Wenn sich die

Kardioversionsstrategie auf eine transösophageale Echokardiographie (TEE) stützt, sollte

die Rivaroxaban HWI pharma services-Behandlung bei Patienten, die bisher nicht mit

Antikoagulanzien behandelt wurden, spätestens 4 Stunden vor der Kardioversion

begonnen werden, um eine adäquate Antikoagulation sicher zu stellen (siehe Abschnitte

5.1 und 5.2). Für jeden Patienten sollte vor der Kardioversion die Bestätigung eingeholt

werden, dass Rivaroxaban HWI pharma services wie verschrieben eingenommen wurde.

Bei Entscheidungen bezüglich Therapiebeginn und Therapiedauer sollten etablierte

Leitlinienempfehlungen zum Umgang mit Antikoagulanzien bei Patienten, die

kardiovertiert werden, berücksichtigt werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Tabletten sind mit einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).

Rivaroxaban HWI pharma services Filmtabletten dürfen vor der Anwendung nicht

zerstoßen werden. Rivaroxaban HWI pharma services ist nicht für die Anwendung in

zerstoßener Form geeignet, z. B. bei Patienten, die nicht in der Lage sind, die Tabletten

als Ganzes zu schlucken oder bei Verabreichung über eine Magensonde.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile.

Akute, klinisch relevante Blutungen.

Läsionen oder klinische Situationen, wenn diese als signifikantes Risiko für eine schwere

Blutung angesehen werden. Dies können unter anderem akute oder kürzlich aufgetretene

gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich

aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische

Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle

Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen,

vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien

sein.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z. B. unfraktionierte

Heparine (UFH), niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.),

Heparinderivate (Fondaparinux etc.), orale Antikoagulanzien (Warfarin,

Dabigatranetexilat, Apixaban etc.), außer in der speziellen Situation der Umstellung der

Antikoagulationstherapie (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn UFH in Dosen gegeben wird,

die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen

Katheters zu erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten

Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child-Pugh-Klasse B und C

(siehe Abschnitt 5.2), verbunden sind.

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine klinische Überwachung in Übereinstimmung mit der antikoagulatorischen Praxis

wird während der gesamten Behandlungsdauer empfohlen.

Blutungsrisiko

Wie bei anderen Antikoagulanzien sollten Patienten, die Rivaroxaban HWI pharma

services einnehmen, sorgfältig auf Blutungsanzeichen beobachtet werden. Bei Fällen mit

einem erhöhten Blutungsrisiko wird empfohlen, es mit Vorsicht einzusetzen. Die Gabe

von Rivaroxaban HWI pharma services sollte bei Auftreten einer schweren Blutung

unterbrochen werden.

In den klinischen Studien wurden Schleimhautblutungen (z. B. Nasenbluten, gingivale,

gastrointestinale, urogenitale einschließlich ungewöhnlicher vaginaler oder verstärkter

Menstruationsblutungen ) und Anämie während der Langzeitbehandlung unter

Rivaroxaban häufiger beobachtet, wenn diese zusätzlich zur einfachen oder dualen

plättchenhemmenden Therapie erfolgte. Deshalb könnte zusätzlich zur angemessenen

klinischen Überwachung eine Laboruntersuchung des Hämoglobins/Hämatokrits zur

Erkennung okkulter Blutungen und zur Bestimmung der klinischen Bedeutung

offenkundiger Blutungen von Nutzen sein, wenn dieses für angemessen gehalten wird.

Verschiedene Untergruppen von Patienten, die unten näher beschrieben werden, haben

ein erhöhtes Blutungsrisiko. Diese Patienten müssen von Beginn der Behandlung an

sorgfältig auf Anzeichen und Symptome von Blutungskomplikationen und Anämien

überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei jedem ungeklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollte nach einer

Blutungsquelle gesucht werden.

Obwohl die Anwendung von Rivaroxaban keine Routineüberwachung der Exposition

erfordert, können die mit einem kalibrierten, quantitativen Anti-Faktor-Xa-Test

bestimmten Rivaroxaban-Spiegel dann in Ausnahmesituationen hilfreich sein, wenn die

Kenntnis der Rivaroxaban-Exposition helfen kann, klinische Entscheidungen zu treffen,

z. B. bei Überdosierung und Notfalloperationen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance

< 30 ml/min) kann der Rivaroxaban-Plasmaspiegel signifikant erhöht sein (im Mittel 1,6-

fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Bei Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance von 15 - 29 ml/min ist Rivaroxaban HWI pharma services mit

Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance

< 15 ml/min wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Rivaroxaban HWI

pharma services sollte mit Vorsicht bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung

eingesetzt werden, die gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten

Rivaroxaban-Plasmaspiegeln führen (siehe Abschnitt 4.5).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie

Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren

(z. B. Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von Rivaroxaban HWI pharma services

nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch

von P-gp und können daher die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem klinisch

relevanten Ausmaß erhöhen (im Mittel 2,6-fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko

führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit auf die Gerinnung wirkenden

Arzneimitteln wie nicht-steroidalen Antirheumatika (NSARs), Acetylsalicylsäure und

Thrombozytenaggregationshemmern oder selektiven Serotonin-

Wiederaufnahmehemmern (SSRI, selectiven serotonin reuptake inhibitors) und

Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI, serotonin norepinephrine

reuptake inhibitors) behandelt werden. Bei Patienten mit dem Risiko einer ulzerativen

gastrointestinalen Erkrankung kann eine angemessene prophylaktische Behandlung in

Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Weitere Risikofaktoren für Blutungen

Wie andere Antithrombotika, wird auch Rivaroxaban nicht bei Patienten empfohlen, die

ein erhöhtes Blutungsrisiko aufweisen, wie z. B. bei:

angeborenen oder erworbenen Blutgerinnungsstörungen

nicht eingestellter schwerer arterieller Hypertonie

anderen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts ohne aktive Ulzeration, die

möglicherweise zu Blutungskomplikationen führen können (z. B. entzündliche

Darmerkrankung, Ösophagitis, Gastritis und gastro-ösophageale Refluxkrankheit)

vaskulärer Retinopathie

Bronchiektasien oder pulmonaler Blutung in der Anamnese

Patienten mit künstlichen Herzklappen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban wurden bei Patienten mit

künstlichen Herzklappen nicht untersucht; daher liegen keine Daten vor, die eine

angemessene antikoagulatorische Wirkung von Rivaroxaban in dieser

Patientengruppe belegen. Die Behandlung mit Rivaroxaban wird bei diesen

Patienten nicht empfohlen

Hämodynamisch instabile LE-Patienten oder Patienten, die eine Thrombolyse oder

pulmonale Embolektomie benötigen

Rivaroxaban HWI pharma services wird nicht empfohlen als Alternative zu

unfraktioniertem Heparin bei Patienten mit einer Lungenembolie, die hämodynamisch

instabil sind oder eventuell eine Thrombolyse oder pulmonale Embolektomie benötigen,

da die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban HWI pharma services unter diesen

klinischen Bedingungen nicht erwiesen sind.

Spinal-/Epiduralanästhesie oder -punktion

Bei der Anwendung von neuraxialer (Spinal-/Epidural-) Anästhesie oder Spinal-

/Epiduralpunktion können bei Patienten, die mit Antikoagulantien zur Prävention

thromboembolischer Komplikationen behandelt werden, epidurale oder spinale

Hämatome auftreten, die zu langfristiger oder dauerhafter Lähmung führen können.

Dieses Risiko kann durch die postoperative Verwendung eines epiduralen

Verweilkatheters oder die gleichzeitige Anwendung von anderen auf die Gerinnung

wirkenden Arzneimitteln erhöht sein. Das Risiko kann auch bei traumatischer oder

wiederholter Spinal-/Epiduralpunktion erhöht sein. Die Patienten sind engmaschig auf

Anzeichen und Symptome von neurologischen Störungen zu kontrollieren (z. B.

Taubheits- oder Schwächegefühl in den Beinen, Störungen der Darm- oder

Blasenfunktion). Wenn eine neurologische Beeinträchtigung festgestellt wird, ist eine

Diagnosestellung und Behandlung dringend erforderlich. Vor einem neuraxialen Eingriff

sollte der Arzt bei Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden, oder Patienten,

die zur Vermeidung einer Thrombose Antikoagulanzien erhalten sollen, den potentiellen

Nutzen gegen das Risiko abwägen. Es gibt keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung

von 15 mg Rivaroxaban in diesen Situationen.

Um das potenzielle Blutungsrisiko, das mit der gleichzeitigen Anwendung von

Rivaroxaban und neuronaler (Spinal-/Epidural-) Anästhesie oder Spinalpunktion

verbunden ist, zu reduzieren, sollte das pharmakokinetische Profil von Rivaroxaban

berücksichtigt werden. Die Anlage oder Entfernung eines Epiduralkatheters oder eine

Lumbalpunktion sind am besten durchzuführen, wenn die antikoagulatorische Wirkung

von Rivaroxaban als gering eingeschätzt wird. Der exakte Zeitpunkt, wann bei jedem

Patienten eine ausreichend geringe antikoagulatorische Wirkung erreicht wird, ist jedoch

nicht bekannt.

Basierend auf den allgemeinen PK-Eigenschaften sollte die Entfernung eines

Epiduralkatheters frühestens zwei Halbwertszeiten, d. h. bei jungen Patienten frühestens

18 Stunden und bei älteren Patienten frühestens 26 Stunden, nach der letzten Einnahme

von Rivaroxaban erfolgen (siehe Abschnitt 5.2). Die nächste Einnahme von Rivaroxaban

sollte frühestens 6 Stunden nach Entfernung des Katheters erfolgen.

Nach einer traumatischen Punktion ist die nächste Gabe von Rivaroxaban um 24 Stunden

zu verschieben.

Dosierungsempfehlungen vor und nach invasiven Verfahren und chirurgischen Eingriffen

Falls ein invasives Verfahren oder ein chirurgischer Eingriff notwendig ist, sollte

Rivaroxaban HWI pharma services 15 mg mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff

abgesetzt werden, falls dies möglich ist und der Arzt es aus klinischer Sicht vertreten

kann. Falls der Eingriff nicht aufgeschoben werden kann, sollte das erhöhte

Blutungsrisiko gegenüber der Dringlichkeit des Eingriffs abgewogen werden.

Rivaroxaban HWI pharma services sollte nach dem invasiven Verfahren oder der

chirurgischen Intervention sobald wie möglich wieder eingenommen werden, falls die

klinische Situation dies erlaubt und eine nach Beurteilung des behandelnden Arztes

angemessene Hämostase eingesetzt hat (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Mit zunehmendem Alter kann sich das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 5.2).

Dermatologische Reaktionen

Schwere Hautreaktionen, einschließlich Steven-Johnson-Syndrom/toxisch epidermaler

Nekrolyse, wurden während der Beobachtung nach der Marktzulassung in Verbindung

mit der Anwendung von Rivaroxaban berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu Beginn der

Therapie scheinen die Patienten das höchste Risiko für diese Reaktionen zu haben: Das

Auftreten der Reaktion erfolgte in der Mehrzahl der Fälle innerhalb der ersten

Behandlungswochen. Rivaroxaban muss beim ersten Auftreten von schwerem

Hautausschlag (insbesondere sich ausbreitend, stark und/oder blasenbildend), oder jedem

anderen Anzeichen von Überempfindlichkeit in Verbindung mit Schleimhautläsionen

abgesetzt werden.

Informationen über sonstige Bestandteile

Rivaroxaban HWI pharma services enthält Lactose. Patienten mit der seltenen

hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-

Malabsorption sollten Rivaroxaban HWI pharma services nicht anwenden.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

CYP3A4- und P-gp-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban und Ketoconazol (400 mg einmal

täglich) oder Ritonavir (600 mg zweimal täglich) führte zu einem 2,6-fachen bzw.

2,5-fachen Anstieg des mittleren AUC-Wertes sowie zu einem 1,7-fachen bzw.

1,6-fachen Anstieg der mittleren C

-Werte von Rivaroxaban. Der Anstieg ging mit

einer signifikanten Zunahme der pharmakodynamischen Wirkung einher, was zu einem

erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Deshalb wird die Anwendung von Rivaroxaban

HWI pharma services bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit

Azol-Antimykotika wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol oder mit

HIV-Proteaseinhibitoren erhalten, nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke

Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp (siehe Abschnitt 4.4).

Von Wirkstoffen, die nur einen der Eliminationswege von Rivaroxaban, entweder

CYP3A4 oder P-gp, stark inhibieren, wird erwartet, dass sie die Plasmakonzentration von

Rivaroxaban in einem geringeren Ausmaß erhöhen. Clarithromycin (500 mg zweimal

täglich) beispielsweise, ein starker Inhibitor von CYP3A4 und moderater Inhibitor von P-

gp, führte zu einem 1,5-fachen Anstieg der mittleren AUC und einem 1,4-fachen Anstieg

der C

-Werte von Rivaroxaban. Dieser Anstieg wird nicht als klinisch relevant

eingestuft. (Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung: siehe Abschnitt 4.4).

Erythromycin (500 mg dreimal täglich), ein moderater Inhibitor von CYP3A4 und P-gp,

führte zu einem 1,3-fachen Anstieg der mittleren AUC und C

von Rivaroxaban. Dieser

Anstieg wird nicht als klinisch relevant eingestuft.

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung führte Erythromycin (500 mg dreimal

täglich) im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion zu einem 1,8-fachen

Anstieg der mittleren AUC und einem 1,6-fachen Anstieg der C

von Rivaroxaban. Bei

Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung induzierte Erythromycin gegenüber

Personen mit normaler Nierenfunktion einen 2,0-fachen Anstieg der mittleren AUC und

einen 1,6-fachen Anstieg der C

von Rivaroxaban. Der Effekt von Erythromycin ist

additiv zu dem der Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4).

Fluconazol (400 mg einmal täglich), welches als ein moderater CYP3A4-Inhibitor

betrachtet wird, führte zu einem 1,4-fachen Anstieg der mittleren AUC und einem

1,3-fachen Anstieg der mittleren C

von Rivaroxaban. Dieser Anstieg wird nicht als

klinisch relevant betrachtet. (Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung: siehe Abschnitt

4.4).

Betrachtet man die begrenzt vorliegenden klinischen Daten zu Dronedaron, sollte eine

gleichzeitige Gabe zusammen mit Rivaroxaban vermieden werden.

Antikoagulanzien

Bei kombinierter Gabe von Enoxaparin (40 mg Einmalgabe) mit Rivaroxaban (10 mg

Einmalgabe) wurde ein additiver Effekt auf die Anti-Faktor-Xa-Aktivität ohne weitere

Auswirkungen auf die Gerinnungstests (PT, aPTT) beobachtet. Enoxaparin hatte keinen

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rivaroxaban.

Wegen des erhöhten Blutungsrisikos ist bei Patienten, die gleichzeitig andere

Antikoagulanzien erhalten, Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

NSAR/Thrombozytenaggregationshemmer

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban (15 mg) und 500 mg Naproxen wurde keine

klinisch relevante Verlängerung der Blutungszeit beobachtet. Einzelne Patienten können

jedoch eine verstärkte pharmakodynamische Wirkung zeigen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban und 500 mg Acetylsalicylsäure wurden keine

klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen

Wechselwirkungen beobachtet.

Clopidogrel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keine

pharmakokinetische Wechselwirkung mit Rivaroxaban (15 mg). Jedoch wurde bei einer

Subgruppe von Patienten eine relevante Zunahme der Blutungszeit festgestellt, die nicht

mit der Thrombozytenaggregation oder dem P-Selektin- oder dem GPIIb/IIIa–Rezeptor-

Level korrelierte.

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit NSARs (einschließlich

Acetylsalicylsäure) plus Thrombozytenaggregationshemmern behandelt werden, da diese

Arzneimittel typischerweise das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

SSRI/SNRI

Wie bei anderen Antikoagulanzien kann bei gleichzeitiger Anwendung mit SSRI oder

SNRI ein erhöhtes Blutungsrisiko bestehen, da für SSRI und SNRI eine Wirkung auf

Thrombozyten beschrieben wurde. Bei gleichzeitiger Anwendung im klinischen

Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban wurden in allen Behandlungsgruppen numerisch

höhere Raten schwerer oder nicht schwerer klinisch relevanter Blutungen beobachtet.

Warfarin

Eine Umstellung von Patienten vom Vitamin-K-Antagonisten Warfarin (INR 2,0 bis 3,0)

auf Rivaroxaban (20 mg) oder von Rivaroxaban (20 mg) auf Warfarin (INR 2,0 bis 3,0)

erhöhte die Prothrombin-Zeit/INR (Neoplastin) supraadditiv (individuelle INR-Werte

von bis zu 12 wurden beobachtet), während die Wirkungen auf aPTT, die Hemmung der

Faktor-Xa-Aktivität und das endogene Thrombinpotential additiv waren.

Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban während der

Umstellungszeit erwünscht ist, können die Anti-Faktor-Xa-Aktivität, PiCT und Heptest

verwendet werden, da diese Tests durch Warfarin nicht beeinträchtigt werden. Am

vierten Tag nach der letzten Warfarin-Dosis weisen alle Tests (einschließlich PT, aPTT,

Hemmung der Faktor-Xa-Aktivität und ETP) nur die Wirkung von Rivaroxaban nach.

Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin während der

Umstellungszeit erwünscht ist, kann die INR-Messung zum Zeitpunkt C

trough

Rivaroxaban verwendet werden (24 Stunden nach vorheriger Einnahme von

Rivaroxaban), da dieser Test zu diesem Zeitpunkt nur geringfügig durch Rivaroxaban

beeinträchtigt wird.

Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Warfarin und

Rivaroxaban beobachtet.

CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Gabe von Rivaroxaban mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin

führte zu einer Abnahme des mittleren AUC-Wertes von Rivaroxaban um ca. 50 % und

zeitgleich damit zu einer verminderten pharmakodynamischen Wirkung. Die

gleichzeitige Gabe von Rivaroxaban und anderen starken CYP3A4-Induktoren (z. B.

Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut (Hypericum perforatum))

kann ebenfalls die Plasmakonzentration von Rivaroxaban senken. Deshalb sollte die

gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren vermieden werden, es sei denn,

der Patient wird engmaschig auf Zeichen und Symptome einer Thrombose überwacht.

Andere Begleittherapien

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban und Midazolam (Substrat von CYP3A4),

Digoxin (Substrat von P-gp), Atorvastatin (Substrat von CYP3A4 und P-gp) oder

Omeprazol (Protonenpumpenhemmer) wurden keine klinisch signifikanten

pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet.

Rivaroxaban hat weder inhibierende noch induzierende Wirkung auf relevante CYP-

Isoenzyme, wie z. B. CYP3A4.

Laborparameter

Die Gerinnungsparameter (z. B. PT, aPTT, HepTest) werden erwartungsgemäß durch die

Wirkungsweise von Rivaroxaban beeinflusst (siehe Abschnitt 5.1).

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban HWI pharma services bei schwangeren

Frauen sind nicht erwiesen. Tierexperimentelle Studien haben eine

Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund der möglichen

Reproduktionstoxizität, des intrinsischen Blutungsrisikos und der nachgewiesenen

Plazentagängigkeit von Rivaroxaban ist Rivaroxaban HWI pharma services während der

Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten vermeiden, während der Behandlung mit

Rivaroxaban schwanger zu werden.

Stillzeit

Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban HWI pharma services bei stillenden Frauen

sind nicht erwiesen. Tierexperimentelle Daten weisen darauf hin, dass Rivaroxaban in die

Muttermilch übergeht. Daher ist Rivaroxaban HWI pharma services während der Stillzeit

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es muss eine Entscheidung darüber getroffen

werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung verzichtet werden

soll / die Behandlung zu unterbrechen ist.

Fertilität

Es liegen keine speziellen Studien mit Rivaroxaban zur Untersuchung der Auswirkungen

auf die Fertilität am Menschen vor. Eine Studie zur Fertilität männlicher und weiblicher

Ratten zeigte keine Auswirkungen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Rivaroxaban HWI pharma services hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und

die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nebenwirkungen wie Synkope (gelegentlich

auftretend) und Schwindel (häufig auftretend) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, sollten keine Fahrzeuge führen

oder Maschinen bedienen.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Rivaroxaban wurde in elf Phase-III-Studien mit 32.625 Patienten, die

mit Rivaroxaban behandelt wurden, untersucht (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Anzahl der untersuchten Patienten, Tagesgesamtdosis und maximale

Behandlungsdauer in Phase-III-Studien

Indikation

Anzahl der

Patienten*

Maximale Tagesdosis Maximale

Behand-

lungsdauer

Prophylaxe venöser Thromboembolien

(VTE) bei erwachsenen Patienten, die

sich einer elektiven Hüft- oder

Kniegelenkersatzoperation unterzogen

haben

6.097

10 mg

39 Tage

Prophylaxe venöser Thromboembolien

3.997

10 mg

39 Tage

bei Patienten mit einer akuten

internistischen Erkrankung

Behandlung von TVT, LE sowie

4.556

Tag 1 - 21: 30 mg

21 Monate

Prophylaxe von deren Rezidiven

Ab Tag 22: 20 mg

Prophylaxe von Schlaganfällen und

systemischen Embolien bei Patienten

mit nicht valvulärem Vorhofflimmern

7.750

20 mg

41 Monate

Prophylaxe atherothrombotischer

Ereignisse bei Patienten nach einem

10.225

5 mg bzw. 10 mg

zusätzlich zu entweder

ASS allein oder ASS

plus Clopidogrel oder

Ticlopidin

31 Monate

*Patienten, die mit mindestens einer Dosis Rivaroxaban behandelt wurden

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten unter Rivaroxaban waren

Blutungen (siehe Tabelle 2) (siehe auch Abschnitt 4.4 und „Beschreibung ausgewählter

Nebenwirkungen“ unten). Bei den Blutungen, die am häufigsten gemeldet wurden

(> 4 %), handelte es sich um Epistaxis (5,9 %) und Blutungen im Gastrointestinaltrakt

(4,2 %).

Insgesamt wurde bei 67 % der mit mindestens einer Dosis Rivaroxaban behandelten

Patienten über Nebenwirkungen berichtet, die während der Behandlung auftraten. Bei

etwa 22 % der Patienten traten Nebenwirkungen auf, die den Angaben der Prüfärzte

zufolge im Zusammenhang mit der Behandlung standen.

Tabelle 2:

Ereignisraten für Blutungen und Anämie bei Patienten, die in den

abgeschlossenen Phase-III-Studien mit Rivaroxaban behandelt wurden

Indikation

Blutung jeglicher Art

Anämie

Prophylaxe von VTE bei erwachsenen

Patienten, die sich einer elektiven Hüft-

oder Kniegelenkersatzoperation

unterzogen haben

6,8 % der Patienten

5,9 % der Patienten

Prophylaxe von VTE bei Patienten mit

einer akuten internistischen Erkrankung

12,6 % der Patienten

2,1 % der Patienten

Behandlung von TVT, LE sowie

Prophylaxe von deren Rezidiven

23 % der Patienten

1,6 % der Patienten

Prophylaxe von Schlaganfällen und

systemischen Embolien bei Patienten

mit nicht valvulärem Vorhofflimmern

28 pro

100 Patientenjahre

2,5 pro

100 Patientenjahre

Prophylaxe atherothrombotischer

Ereignisse bei Patienten nach einem

22 pro

100Patientenjahre

1,4 pro

100 Patientenjahre

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der unter Rivaroxaban berichteten Nebenwirkungen sind in Tabelle 3

nach Systemorganklassen (gemäß MedDRA) und nach Häufigkeit zusammengefasst.

Häufigkeiten werden wie folgt eingeteilt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig ((≥

1/100, < 1/10)

Gelegentlich ((≥

1/1.000, < 1/100)

Selten ((≥

1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 3: Alle während der Behandlung aufgetretenen Nebenwirkungen, über die

bei Patienten in Phase-III-Studien berichtet wurde

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie (einschl.

entsprechender

Laborparameter)

Thrombozythämie

(einschl. erhöhter

Thrombozytenzahl)

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktion,

allergische Dermatitis

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel,

Kopfschmerzen

Zerebrale und

intrakranielle

Blutungen, Synkope

Augenerkrankungen

Augeneinblutungen

(einschl.

Bindehautblutung)

Herzerkrankungen

Tachykardie

Gefäßerkrankungen

Hypotonie,

Hämatome

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Epistaxis,

Hämoptyse

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Zahnfleischbluten,

gastrointestinale Blutung

(einschl.

Rektalblutung),

gastrointestinale und

abdominale Schmerzen,

Dyspepsie, Übelkeit,

Verstopfung

Durchfall,

Erbrechen

Trockener Mund

Leber- und Gallenerkrankungen

Leberfunktionsstörung

Gelbsucht

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Pruritus (einschl.

gelegentlicher Fälle von

Urtikaria

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

generalisiertem Pruritus),

Ausschlag, Ekchymose,

kutane und subkutane

Blutung

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Schmerzen in den

Extremitäten

Hämarthrose

Blutung in einen

Muskel

Kompartment-

syndrom

als Folge von

Blutungen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Blutung im

Urogenitaltrakt (einschl.

Hämaturie und

Menorrhagie

Einschränkung der

Nierenfunktion

(einschl. Kreatinin im

Blut erhöht, Harnstoff-

Anstieg im Blut)

Nierenversagen/a

kutes

Nierenversagen

als Folge einer

Hypoperfusion,

ausgelöst durch

eine Blutung

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fieber

, periphere

Ödeme, verminderte

Leistungsfähigkeit

(einschl. Müdigkeit,

Asthenie)

Sich unwohl fühlen

(einschl.

Unpässlichkeit)

Lokale Ödeme

Untersuchungen

Transaminasenanstieg

Anstieg von Bilirubin,

Anstieg von alkalischer

Phosphatase im Blut

Anstieg von LDH

Anstieg von Lipase

Anstieg von Amylase

Anstieg von GGT

Anstieg von

konjugiertem

Bilirubin (mit oder

ohne

gleichzeitigem

ALT-Anstieg)

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Blutung nach einem

Eingriff (einschl.

postoperativer Anämie

und Wundblutung),

Bluterguss,

Wundsekretion

Vaskuläres

Pseudoaneurysma

A: Beobachtet bei der Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten,

die sich einer elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation unterzogen haben

B: Bei der Behandlung der TVT, LE sowie Prophylaxe von deren Rezidiven sehr häufig bei

Frauen < 55 Jahre beobachtet

C: Gelegentlich beobachtet bei der Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten nach

einem ACS (nach perkutaner Koronarintervention)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkungsweise kann die Anwendung von

Rivaroxaban mit einem erhöhten Risiko okkulter oder sichtbarer Blutungen aus jedem

Gewebe oder Organ verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen

können. Anzeichen, Symptome und Schwere (einschließlich eines tödlichen Ausgangs)

variieren je nach Lokalisation und Grad oder Ausmaß der Blutung und/oder Anämie

(siehe Abschnitt 4.9 Maßnahmen bei Blutungen). In den klinischen Studien wurden

Schleimhautblutungen (z. B. Nasenbluten, gingivale, gastrointestinale, urogenitale

Blutungen) und Anämie während der Langzeitbehandlung unter Rivaroxaban häufiger

beobachtet als unter VKA-Behandlung. Deshalb könnte zusätzlich zur angemessenen

klinischen Überwachung eine Laboruntersuchung des Hämoglobins/Hämatokrits zur

Erkennung okkulter Blutungen von Nutzen sein, wenn dieses für angemessen gehalten

wird. Das Blutungsrisiko kann bei bestimmten Patientengruppen erhöht sein, wie z. B.

bei Patienten mit nicht eingestellter, schwerer arterieller Hypertonie und/oder bei

Patienten mit gleichzeitiger die Hämostase beeinflussender Behandlung (siehe

Blutungsrisiko in Abschnitt 4.4). Die Menstruationsblutung kann an Intensität und/oder

Dauer zunehmen.

Blutungskomplikationen können sich als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel,

Kopfschmerzen oder unerklärliche Schwellung sowie Dyspnoe und unerklärlicher

Schock zeigen. Als Folgen einer Anämie wurden in einigen Fällen Symptome einer

kardialen Ischämie wie Brustschmerz oder Angina pectoris beobachtet.

Bekannte Komplikationen infolge schwerer Blutungen, wie ein Kompartmentsyndrom

und Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion wurden unter Rivaroxaban berichtet.

Deshalb muss bei der Beurteilung eines jeden Patienten unter Behandlung mit

Antikoagulanzien die Möglichkeit einer Blutung in Betracht gezogen werden.

Erfahrungen seit der Marktzulassung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden seit der Markteinführung in zeitlichem

Zusammenhang mit der Anwendung von Rivaroxaban berichtet. Die Häufigkeit dieser

Nebenwirkungen, die im Rahmen der Erfahrungen seit der Marktzulassung gemeldet

wurden, ist nicht abschätzbar.

Erkrankungen des Immunsystems: Angioödeme und allergische Ödeme (In den

gepoolten Phase-III-Studien traten derartige Ereignisse gelegentlich auf (> 1/1.000,

< 1/100)).

Leber- und Gallenerkrankungen: Cholestase, Hepatitis (einschließlich hepatozelluläre

Schädigung) (In den gepoolten Phase-III-Studien traten derartige Ereignisse selten auf

(>

1/10.000, < 1/1.000)).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Thrombozytopenie (In den gepoolten

Phase-III-Studien traten derartige Ereignisse gelegentlich auf (>

1/1.000, < 1/100)).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Steven-Johnson-Syndrom/toxisch

epidermale Nekrolyse (In den gepoolten Phase-III-Studien traten derartige Ereignisse sehr

selten auf (< 1/10.000)).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

In seltenen Fällen wurde über Überdosierungen von bis zu 600 mg berichtet, ohne dass es

zu Blutungskomplikationen oder anderen Nebenwirkungen kam. Wegen der

eingeschränkten Resorption wird bei supra-therapeutischen Dosen von 50 mg

Rivaroxaban oder mehr ein Wirkungsmaximum ohne einen weiteren Anstieg der

mittleren Plasmaexposition erwartet.

Ein spezifisches Antidot, das den pharmakodynamischen Eigenschaften von Rivaroxaban

entgegenwirkt, ist nicht verfügbar.

Um die Resorption von Rivaroxaban bei Überdosierung zu vermindern, kann der Einsatz

von Aktivkohle in Betracht gezogen werden.

Maßnahmen bei Blutungen

Beim Auftreten einer Blutungskomplikation bei mit Rivaroxaban behandelten Patienten

sollte die nächste Einnahme von Rivaroxaban verschoben oder die Therapie, soweit

erforderlich, abgebrochen werden. Rivaroxaban hat eine Halbwertszeit von etwa 5 bis

13 Stunden (siehe Abschnitt 5.2). Die Maßnahmen sollten individuell an den

Schweregrad und den Blutungsort angepasst werden. Eine angemessene symptomatische

Behandlung wie etwa eine mechanische Kompression (z. B. bei schwerer Epistaxis),

chirurgische Hämostase mit Verfahren zur Blutungskontrolle, Flüssigkeitsersatz und

Kreislaufunterstützung, Blutprodukte (Erythrozytenkonzentrat oder gefrorenes

Frischplasma, abhängig von einhergehender Anämie oder Koagulopathie) oder

Thrombozytenkonzentrat könnte bei Bedarf angewendet werden.

Wenn eine Blutung durch die o.g. Maßnahmen nicht beherrscht werden kann, sollte die

Gabe eines spezifischen Prokoagulans, wie z. B. ein Prothrombin-Komplex-Konzentrat

(PPSB), ein aktiviertes Prothrombin-Komplex-Konzentrat (aPCC) oder ein

rekombinanter Faktor VIIa (r-FVIIa), in Betracht gezogen werden. Zur Zeit liegen jedoch

nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen mit der Anwendung dieser Produkte bei mit

Rivaroxaban behandelten Patienten vor. Die Empfehlung beruht ebenso auf begrenzten

präklinischen Daten. Eine erneute Gabe von rekombinantem Faktor VIIa sollte in

Abhängigkeit der Besserung der Blutung erwogen und titriert werden. Zur Behandlung

schwerer Blutungen sollte -wenn verfügbar- ein Hämostaseologe hinzugezogen werden

(siehe Abschnitt 5.1).

Es ist nicht zu erwarten, dass Protaminsulfat und Vitamin K die antikoagulatorische

Wirkung von Rivaroxaban beeinflussen. Es liegen begrenzte Erfahrungen zur

Anwendung von Tranexamsäure, aber keine Erfahrungen mit Aminokapronsäure und

Aprotinin bei Patienten vor, die mit Rivaroxaban behandelt wurden. Es gibt weder

wissenschaftliche Gründe für einen Nutzen noch Erfahrungen mit der Gabe des

systemischen Hämostatikums Desmopressin bei Patienten, die mit Rivaroxaban

behandelt werden. Wegen seiner hohen Plasmaproteinbindung ist nicht zu erwarten, dass

Rivaroxaban dialysierbar ist.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren, ATC-Code: B01AF01

Wirkmechanismus

Rivaroxaban ist ein hoch selektiver, direkter Inhibitor von Faktor Xa, der oral

bioverfügbar ist. Inhibition von Faktor Xa unterbricht den intrinsischen und extrinsischen

Weg der Blutgerinnungskaskade, wobei sowohl die Bildung von Thrombin als auch die

Entstehung von Thromben inhibiert wird. Rivaroxaban inhibiert Thrombin (aktivierter

Faktor II) nicht und es konnte kein Einfluss auf die Thrombozyten gezeigt werden.

Pharmakodynamische Wirkungen

Beim Menschen wurde eine dosisabhängige Inhibition der Faktor-Xa-Aktivität

beobachtet. Die Prothrombinzeit (PT) wird von Rivaroxaban bei Verwendung von

Neoplastin als Reagenz dosisabhängig und in enger Korrelation zur Plasmakonzentration

(r = 0,98) beeinflusst. Andere Reagenzien können zu anderen Ergebnissen führen. Die

Ablesung der PT muss in Sekunden erfolgen, da der INR-Test (International Normalized

Ratio) nur für Kumarine kalibriert und validiert ist, und nicht für andere

Antikoagulanzien verwendet werden kann. Bei Patienten, die Rivaroxaban zur

Behandlung von TVT und LE sowie zur Prophylaxe von deren Rezidiven erhielten, lagen

die 5/95-Perzentilen für die PT (Neoplastin) 2 - 4 Stunden nach Tabletteneinnahme (d. h.

zur Zeit der maximalen Wirkung) bei 15 mg Rivaroxaban zweimal täglich zwischen 17

und 32 s, und bei 20 mg Rivaroxaban einmal täglich zwischen 15 und 30 s. Am

Tiefstpunkt (8 - 16 h nach Tabletteneinnahme) lagen die 5/95-Perzentilen für 15 mg

zweimal täglich zwischen 14 und 24 s und für 20 mg einmal täglich (18 - 30 h nach

Tabletteneinnahme) zwischen 13 und 20 s.

Bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die Rivaroxaban zur Prophylaxe von

Schlaganfällen und systemischen Embolien erhielten, lagen die 5/95-Perzentilen für die

PT (Neoplastin) 1 - 4 Stunden nach Tabletteneinnahme (d. h. zur Zeit der maximalen

Wirkung) zwischen 14 und 40 s bei Patienten, die mit 20 mg einmal täglich behandelt

wurden, und zwischen 10 und 50 s bei Patienten mit einer mittelschweren

Nierenfunktionsstörung, die mit 15 mg einmal täglich behandelt wurden. Am Tiefstpunkt

(16 - 36 h nach Tabletteneinnahme) lagen die 5/95-Perzentilen bei Patienten, die mit

20 mg einmal täglich behandelt wurden, zwischen 12 und 26 s und bei Patienten mit

einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung, die mit 15 mg einmal täglich behandelt

wurden, zwischen 12 und 26 s.

In einer klinisch-pharmakologischen Studie über die Aufhebung der

pharmakodynamischen Effekte von Rivaroxaban bei gesunden Erwachsenen (n=22)

wurde die Wirkung zweier verschiedener Arten von PCC, einem 3-Faktoren-PCC

(Faktoren II, IX und X) und einem 4-Faktoren-PCC (Faktoren II, VII, IX und X), jeweils

in Einzeldosen (50 IE/kg), ausgewertet. Das 3-Faktoren-PCC reduzierte die mittlere

Neoplastin-PT um etwa 1,0 Sekunde innerhalb von 30 Minuten, während mit dem 4-

Faktoren-PCC eine Reduzierung um etwa 3,5 Sekunden beobachtet wurde. Im Gegensatz

zum 4-Faktoren-PCC hatte das 3-Faktoren-PCC einen stärkeren und schnelleren

Gesamteffekt, die Veränderungen in der endogenen Thrombinbildung aufzuheben (siehe

Abschnitt 4.9).

Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der HepTest werden ebenfalls

dosisabhängig verlängert. Sie werden jedoch nicht zur Bestimmung der

pharmakodynamischen Wirkung von Rivaroxaban empfohlen. Während der Behandlung

mit Rivaroxaban ist ein Monitoring der Gerinnungsparameter in der klinischen Routine

nicht erforderlich. Wenn dieses jedoch klinisch angezeigt ist, können die Rivaroxaban-

Spiegel mit kalibrierten quantitativen Anti-Faktor-Xa-Tests bestimmt werden (siehe

Abschnitt 5.2).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht

valvulärem Vorhofflimmern

Das klinische Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban wurde geplant, um die

Wirksamkeit von Rivaroxaban bei der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen

Embolien bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern zu zeigen.

In der pivotalen doppelblinden ROCKET-AF-Studie wurden 14.264 Patienten entweder

mit Rivaroxaban 20 mg einmal täglich (15 mg einmal täglich bei Patienten mit Kreatinin-

Clearance 30 - 49 ml/min) oder mit Warfarin, welches bis zu einem Ziel-INR von 2,5

titriert wurde (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0), behandelt. Die mediane

Behandlungszeit lag bei 19 Monaten, insgesamt betrug die Behandlungsdauer bis zu

41 Monate.

Von den Patienten wurden 34,9 % mit Acetylsalicylsäure und 11,4 % mit Klasse-III-

Antiarrhythmika, einschließlich Amiodaron, behandelt.

Rivaroxaban war nicht unterlegen vs. Warfarin hinsichtlich des primären kombinierten

Endpunktes, bestehend aus Schlaganfall und systemischer Embolie (ohne Beteiligung des

ZNS). In der Per-Protocol-On-Treatment-Population traten Schlaganfälle oder

systemische Embolien bei 188 Patienten unter Rivaroxaban (1,71 % pro Jahr) und 241

unter Warfarin (2,16 % pro Jahr) (HR: 0,79; 95 %-KI:

0,66 - 0,96; p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheit) auf. Unter allen randomisierten

Patienten, die entsprechend der ITT ausgewertet wurden, traten primäre Ereignisse bei

269 unter Rivaroxaban (2,12 % pro Jahr) und 306 unter Warfarin (2,42 % pro Jahr) (HR:

0,88; 95 %-KI: 0,74 - 1,03; p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheit; p = 0,117 für

Überlegenheit) auf. Ergebnisse für sekundäre Endpunkte sind in Tabelle 4 aufgeführt,

entsprechend der getesteten hierarchischen Reihenfolge in der ITT-Analyse.

Bei den Patienten in der Warfarin-Gruppe waren die INR-Werte durchschnittlich 55 %

der Zeit (Median 58 %; Interquartilabstand 43 bis 71) im therapeutischen Bereich (2,0 bis

3,0). Die Wirksamkeit von Rivaroxaban unterschied sich nicht zwischen den Zentren in

Bezug auf die Zeit im therapeutischen Bereich (INR von 2,0 - 3,0) in den gleich großen

Quartilen (p = 0,74 für die Interaktion). Für die Zentren innerhalb des höchsten Quartils

war die Hazard Ratio von Rivaroxaban gegenüber Warfarin 0,74 (95 %-KI: 0,49 - 1,12).

Die Inzidenzraten für den primären Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere,

klinisch relevante Blutungen) waren bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich (siehe

Tabelle 5).

Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Phase-III-Studie ROCKET AF

Studienpopulation

ITT-Analyse der Wirksamkeit bei Patienten mit nicht valvulärem

Vorhofflimmern

Behandlungsdosis

Rivaroxaban 20 mg

einmal täglich (15 mg

einmal täglich bei

Patienten mit

mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung)

Ereignisrate

(100 Patientenjahre)

Warfarin titriert bis zur

Ziel-INR von 2,5

(therapeutischer Bereich

2,0 bis 3,0)

Ereignisrate

(100 Patientenjahre)

Hazard Ratio

(95 %-KI)

p-Wert, Test auf

Überlegenheit

Schlaganfall und

systemische Embolie

ohne Beteiligung des

(2,12)

(2,42)

0,88

(0,74 – 1,03)

0,117

Schlaganfall,

systemische Embolie

ohne Beteiligung des

ZNS und vaskulärer

(4,51)

(4,81)

0,94

(0,84 – 1,05)

0,265

Schlaganfall,

0,93

Studienpopulation

ITT-Analyse der Wirksamkeit bei Patienten mit nicht valvulärem

Vorhofflimmern

Behandlungsdosis

Rivaroxaban 20 mg

einmal täglich (15 mg

einmal täglich bei

Patienten mit

mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung)

Ereignisrate

(100 Patientenjahre)

Warfarin titriert bis zur

Ziel-INR von 2,5

(therapeutischer Bereich

2,0 bis 3,0)

Ereignisrate

(100 Patientenjahre)

Hazard Ratio

(95 %-KI)

p-Wert, Test auf

Überlegenheit

systemische Embolie

ohne Beteiligung des

ZNS, vaskulärer Tod

und Myokardinfarkt

(5,24)

(5,65)

(0,83 – 1,03)

0,158

Schlaganfall

(1,99)

(2,22)

0,90

(0,76 – 1,07)

0,221

Systemische

Embolie ohne

Beteiligung des

(0,16)

(0,21)

0,74

(0,42 – 1,32)

0,308

Myokardinfarkt

(1,02)

(1,11)

0,91

(0,72 – 1,16)

0,464

Tabelle 5: Ergebnisse zur Sicherheit aus der Phase-III-Studie ROCKET AF

Studienpopulation

Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern

a)

Behandlungsdosis

Rivaroxaban 20 mg

einmal täglich (15 mg

einmal täglich bei

Patienten mit

mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung)

Ereignisrate

(100 Patientenjahre)

Warfarin titriert bis zur

Ziel-INR von 2,5

(therapeutischer

Bereich 2,0 bis 3,0)

Ereignisrate

(100 Patientenjahre)

Hazard Ratio

(95 %-KI)

p-Wert

Schwere und nicht

schwere, klinisch

relevante Blutungen

1.475 (14,91)

1.449 (14,52)

1,03 (0,96 - 1,11) 0,442

Schwere Blutungen

395 (3,60)

386 (3,45)

1,04 (0,90 - 1,20)

0,576

Tod durch

Blutungen*

(0,24)

(0,48)

0,50 (0,31 - 0,79)

0,003

Kritische

Organblutung*

(0,82)

133 (1,18)

0,69 (0,53 - 0,91)

0,007

Intrakranielle

Blutung*

(0,49)

(0,74)

0,67 (0,47 - 0,93)

0,019

Hämoglobinabfall*

305 (2,77)

254 (2,26)

1,22 (1,03 - 1,44)

0,019

Transfusion von 2

oder mehr Einheiten

Erythrozytenkonzentr

at oder Vollblut*

(1,65)

(1,32)

1,25 (1,01 - 1,55)

0,044

Nicht schwere klinisch

relevante Blutungen

1.185

(11,80)

1.151

(11,37)

1,04 (0,96 - 1,13)

0,345

Gesamtmortalität

(1,87)

(2,21)

0,85 (0,70 - 1,02)

0,073

a) Sicherheitspopulation während der Behandlung

* nominell signifikant

Zusätzlich zur Phase-III-ROCKET-AF-Studie wurde eine prospektive, einarmige, nicht-

interventionelle, offene Post-Authorisation-Kohortenstudie (XANTUS) mit zentraler

Ergebnis-Adjudizierung (unter Berücksichtigung von thromboembolischen Ereignissen

und schweren Blutungen) durchgeführt. 6.785 Patienten mit nicht valvulärem

Vorhofflimmern wurden in der klinischen Praxis zur Prophylaxe von Schlaganfällen und

systemischen Embolien ohne Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS)

eingeschlossen. Der mittlere CHADS

- und HAS-BLED-Score betrug jeweils 2,0 in der

XANTUS-Studie, während in der ROCKET-AF-Studie der mittlere CHADS

-Score 3,5

und der HAS-BLED-Score 2,8 betrug. Es traten 2,1 schwere Blutungen pro

100 Patientenjahre auf. 0,2 tödliche Blutungen und 0,4 intrakranielle Blutungen wurden

pro 100 Patientenjahre berichtet. Es wurden 0,8 Schlaganfälle oder nicht-ZNS

systemische Embolien pro 100 Patientenjahre verzeichnet.

Diese

Beobachtungen

klinischen

Praxis

stimmen

bekannten

Sicherheitsprofil in dieser Indikation überein.

Patienten, die kardiovertiert werden sollen

Eine prospektive, randomisierte, offene, multizentrische, explorative Studie mit

verblindeter Endpunktevaluierung (X-VERT) wurde bei 1.504 Patienten (mit und ohne

vorherige Behandlung mit oralen Antikoagulanzien) mit nicht valvulärem

Vorhofflimmern, bei denen eine Kardioversion geplant war, durchgeführt, um

Rivaroxaban mit Dosis-adjustiertem VKA (randomisiert 2:1) zur Prävention von

kardiovaskulären Ereignissen zu vergleichen. Es wurden TEE-gestützte (1 - 5 Tage

Vorbehandlung) oder konventionelle Kardioversionsstrategien (mindestens drei Wochen

Vorbehandlung) angewendet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (jeglicher

Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, nicht-ZNS systemische Embolie,

Herzinfarkt und kardiovaskulärer Tod) trat bei 5 (0,5 %) Patienten in der Rivaroxaban-

Gruppe (n = 978) und bei 5 (1,0 %) Patienten in der VKA-Gruppe (n = 492; RR 0,50;

95 %-KI 0,15-1,73; modifizierte ITT-Population) auf. Der primäre Sicherheitsendpunkt

(schwere Blutung) trat bei 6 (0,6 %) bzw. 4 (0,8 %) Patienten in der Rivaroxaban-

(n = 988) bzw. in der VKA-Gruppe (n = 499) auf (RR 0,76; 95 %-KI 0,21-2,67;

Sicherheitspopulation). Diese explorative Studie zeigte eine vergleichbare Wirksamkeit

und Sicherheit für die Behandlung mit Rivaroxaban und VKA im Rahmen einer

Kardioversion.

Behandlung von TVT, LE und Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE

Das klinische Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban wurde geplant, um die

Wirksamkeit von Rivaroxaban bei der Erst- und Weiterbehandlung von akuten TVT und

LE sowie der Prophylaxe von deren Rezidiven zu zeigen.

Es wurden über 9.400 Patienten in drei randomisierten kontrollierten klinischen Phase-

III-Studien (Einstein DVT, Einstein PE und Einstein Extension) untersucht sowie

zusätzlich eine prädefinierte gepoolte Analyse der Einstein-DVT- und Einstein-PE-

Studien durchgeführt. Die

kombinierte Gesamtbehandlungsdauer (über alle Studien)

betrug bis zu 21 Monate.

Im Rahmen von Einstein DVT wurden 3.449 Patienten mit akuter TVT während der

Behandlung der TVT sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE untersucht

(Patienten mit symptomatischen LE wurden aus dieser Studie ausgeschlossen). Die

Behandlungsdauer betrug, abhängig vom klinischen Ermessen des Prüfarztes, 3, 6 oder

12 Monate.

Im Rahmen der 3-wöchigen Initialbehandlung der akuten TVT wurden 15 mg

Rivaroxaban zweimal täglich verabreicht. Darauf folgte eine Behandlung mit 20 mg

Rivaroxaban einmal täglich.

Im Rahmen der Einstein-PE-Studie wurden 4.832 Patienten mit akuter LE während der

Behandlung der LE sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die

Behandlungsdauer betrug, abhängig vom klinischen Ermessen des Prüfarztes, 3, 6 oder

12 Monate.

Im Rahmen der 3-wöchigen Initialbehandlung der akuten LE wurden 15 mg Rivaroxaban

zweimal täglich verabreicht. Darauf folgte eine Behandlung mit 20 mg Rivaroxaban

einmal täglich.

Bei beiden Studien (Einstein DVT und Einstein PE) bestand das Dosierungsschema der

Vergleichsbehandlung aus der Verabreichung von Enoxaparin über mindestens 5 Tage in

Kombination mit der Gabe eines Vitamin-K-Antagonisten, bis PT/INR innerhalb des

therapeutischen Bereichs lagen (> 2,0). Die Behandlung wurde mit einem Vitamin-K-

Antagonisten dosisangepasst fortgesetzt, um die PT/INR-Werte im therapeutischen

Bereich von 2,0 bis 3,0 zu halten.

Im Rahmen von Einstein Extension wurden 1.197 Patienten mit TVT oder LE

hinsichtlich der Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die

Behandlungsdauer betrug, abhängig vom klinischen Ermessen des Prüfarztes, zusätzlich

6 oder 12 Monate bei Patienten, die zuvor 6 oder 12 Monate wegen venöser

Thromboembolie behandelt worden waren. Rivaroxaban 20 mg einmal täglich wurde mit

Placebo verglichen.

Alle Phase-III-Studien verwendeten die gleichen vorher definierten primären und

sekundären Wirksamkeitsendpunkte. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt waren die

symptomatischen, rezidivierenden VTE, definiert als rezidivierende TVT, letale oder

nicht-letale LE. Der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als rezidivierende

TVT, nicht-letale LE und Gesamtmortalität.

Die Einstein-DVT-Studie (siehe Tabelle 6) zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des

primären Wirksamkeitsendpunktes Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war (p < 0,0001

(Test auf Nicht-Unterlegenheit); Hazard Ratio: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (Test auf

Überlegenheit)). Der prädefinierte therapeutische Gesamtnutzen (primärer

Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungen) wurde mit einer Hazard Ratio von 0,67

((95 %-KI: 0,47 - 0,95), nominaler p-Wert p = 0,027) zum Vorteil von Rivaroxaban

gezeigt. Die INR-Werte waren durchschnittlich 60,3 % der Zeit der mittleren

Behandlungsdauer von 189 Tagen im therapeutischen Bereich bzw. 55,4 %, 60,1 % und

62,8 % in den Gruppen mit 3-, 6- und 12-monatiger Behandlungszeit. In der

Enoxaparin/VKA-Gruppe gab es in den gleich großen Tertilen keinen klaren

Zusammenhang zwischen der durchschnittlichen Zeit im therapeutischen Bereich (TTR)

der Prüfzentren (Zeit im INR-Zielbereich von 2,0 – 3,0) und der Inzidenz von

rezidivierenden VTE (p = 0,932 für die Interaktion). Im höchsten Tertil des jeweiligen

Zentrums war die Hazard Ratio unter Rivaroxaban gegenüber Warfarin 0,69 (95 %-KI:

0,35 - 1,35).

Die Inzidenzraten des primären Sicherheitsendpunktes (schwere oder klinisch relevante

nicht schwere Blutungen) als auch die des sekundären Sicherheitsendpunktes (schwere

Blutungen) waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.

Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der Phase-III-Studie

Einstein DVT

Studienpopulation

3.449 Patienten mit symptomatischer akuter tiefer

Venenthrombose

Dosis und Dauer der

Behandlung

Rivaroxaban

a)

3, 6 oder 12 Monate

N = 1.731

Enoxaparin/VKA

b)

3, 6 oder 12 Monate

N = 1.718

Symptomatische rezidivierende

VTE*

(2,1 %)

(3,0 %)

Symptomatische

rezidivierende LE

(1,2 %)

(1,0 %)

Symptomatische

rezidivierende TVT

(0,8 %)

(1,6 %)

Symptomatische LE und TVT

(0,1 %)

Letale LE/Todesfälle, bei

denen LE nicht

ausgeschlossen werden

konnte

(0,2 %)

(0,3 %)

Schwere oder klinisch relevante

nicht schwere Blutungen

(8,1 %)

(8,1 %)

Schwere Blutungen

(0,8 %)

(1,2 %)

a) Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich

b) Enoxaparin über mindestens 5 Tage, überlappend mit und gefolgt von einem VKA

* p < 0,0001 (Nicht-Unterlegenheit für eine prädefinierte Hazard Ratio von 2,0); Hazard Ratio:

0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (Überlegenheit)

Die Einstein-PE-Studie (siehe Tabelle 7) zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des

primären Wirksamkeitsendpunktes gegenüber Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war

(p = 0,0026 (Test auf Nicht-Unterlegenheit); Hazard Ratio: 1,123 (0,749 - 1,684)). Der

prädefinierte therapeutische Gesamtnutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus

schwere Blutungen) wurde mit einer Hazard Ratio von 0,849 ((95 %-KI:

0,633 – 1,139), nominaler p-Wert p = 0,275) gezeigt. Die INR-Werte waren im

Durchschnitt 63 % der Zeit der mittleren Behandlungsdauer von 215 Tagen im

therapeutischen Bereich bzw. 57 %, 62 % und 65 % der Zeit in den Gruppen mit 3-, 6-

und 12-monatiger Behandlung. In der Enoxaparin/VKA-Gruppe gab es in den gleich

großen Tertilen keinen klaren Zusammenhang zwischen der durchschnittlichen Zeit im

therapeutischen Bereich (TTR) der Prüfzentren (Zeit im INR-Zielbereich von

2,0 – 3,0) und der Inzidenz von rezidivierenden VTE (p = 0,082 für die Interaktion). Im

höchsten Tertil des jeweiligen Zentrums war die Hazard Ratio unter Rivaroxaban

gegenüber Warfarin 0,642 (95 %-KI: 0,277 - 1,484).

Die Inzidenzraten des primären Sicherheitsendpunktes (schwere oder klinisch relevante

nicht schwere Blutungen) waren in der Rivaroxaban-Gruppe geringfügig niedriger

(10,3 % (249/2.412)) als in der Enoxaparin/VKA-Behandlungsgruppe (11,4 %

(274/2.405)). Die Inzidenz des sekundären Sicherheitsendpunktes (schwere Blutungen)

war in der Rivaroxaban-Gruppe (1,1 % (26/2.412)) niedriger als in der Enoxaparin/VKA-

Gruppe (2,2 % (52/2.405)) mit einer Hazard Ratio von 0,493 (95 %-KI: 0,308 – 0,789).

Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der Phase-III-Studie

Einstein PE

Studienpopulation

4.832 Patienten mit akuter, symptomatischer LE

Dosis und Dauer der

Behandlung

Rivaroxaban

a)

3, 6 oder 12 Monate

N = 2.419

Enoxaparin/VKA

b)

3, 6 oder 12 Monate

N = 2.413

Symptomatische rezidivierende

VTE*

(2,1 %)

(1,8 %)

Symptomatische

rezidivierende LE

(1,0 %)

(0,8 %)

Symptomatische

rezidivierende TVT

(0,7 %)

(0,7 %)

Symptomatische LE und TVT

(< 0,1 %)

Letale LE/Todesfälle, bei

denen LE nicht

ausgeschlossen werden

konnte

(0,5 %)

(0,3 %)

Schwere oder klinisch relevante

nicht schwere Blutungen

(10,3 %)

(11,4 %)

Schwere Blutungen

(1,1 %)

(2,2 %)

a) Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich

b) Enoxaparin über mindestens 5 Tage, überlappend mit und gefolgt von einem VKA

* p < 0,0026 (Nicht-Unterlegenheit für eine prädefinierte Hazard Ratio von 2,0); Hazard Ratio:

1,123 (0,749

1,684)

Eine prädefinierte gepoolte Analyse der Ergebnisse aus den Studien Einstein DVT und

PE wurde durchgeführt (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der gepoolten Analyse

der Phase-III-Studien Einstein DVT und Einstein PE

Studienpopulation

8.281 Patienten mit akuter, symptomatischer TVT

oder LE

Dosis und Dauer der

Behandlung

Rivaroxaban

a)

3, 6 oder 12 Monate

N = 4.150

Enoxaparin/VKA

b)

3, 6 oder 12 Monate

N = 4.131

Symptomatische rezidivierende

VTE*

(2,1 %)

(2,3 %)

Symptomatische

rezidivierende LE

(1,0 %)

(0,9 %)

Symptomatische

rezidivierende TVT

(0,8 %)

(1,1 %)

Symptomatische LE und TVT

(< 0,1 %)

(< 0,1 %)

Letale LE/Todesfälle, bei

denen LE nicht

ausgeschlossen werden

konnte

(0,4 %)

(0,3 %)

Schwere oder klinisch relevante

nicht schwere Blutungen

(9,4 %)

(10,0 %)

Studienpopulation

8.281 Patienten mit akuter, symptomatischer TVT

oder LE

Dosis und Dauer der

Behandlung

Rivaroxaban

a)

3, 6 oder 12 Monate

N = 4.150

Enoxaparin/VKA

b)

3, 6 oder 12 Monate

N = 4.131

Schwere Blutungen

(1,0 %)

(1,7 %)

a) Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich

b) Enoxaparin über mindestens 5 Tage, überlappend mit und gefolgt von einem VKA

* p < 0,0001 (Nicht-Unterlegenheit für eine prädefinierte Hazard Ratio von 1,75); Hazard Ratio:

0,886 (0,661 - 1,186)

Der prädefinierte therapeutische Gesamtnutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus

schwere Blutungen) der gepoolten Analyse wurde mit einer Hazard Ratio von 0,771

((95 %-KI: 0,614 – 0,967), nominaler p-Wert p = 0,0244) gezeigt.

In der Studie Einstein Extension (siehe Tabelle 9) war Rivaroxaban hinsichtlich der

primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte dem Placebo überlegen. Beim

primären Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) gab es im Vergleich zu Placebo eine

nicht signifikant, numerisch höhere Inzidenzrate bei Patienten, die mit 20 mg

Rivaroxaban einmal täglich behandelt wurden. Der sekundäre Sicherheitsendpunkt

(schwere und klinisch relevante nicht schwere Blutungen) zeigte im Vergleich zu Placebo

höhere Raten bei Patienten, die mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich behandelt wurden.

Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der Phase-III-Studie

Einstein Extension

Studienpopulation

1.197 Patienten mit verlängerter Behandlung und

Prophylaxe von rezidivierenden venösen

Thromboembolien

Dosis und Dauer der

Behandlung

Rivaroxaban

a)

6 oder 12 Monate

N = 602

Placebo

6 oder 12 Monate

N = 594

Symptomatische rezidivierende

VTE*

(1,3 %)

(7,1 %)

Symptomatische

rezidivierende LE

(0,3 %)

(2,2 %)

Symptomatische

rezidivierende TVT

(0,8 %)

(5,2 %)

Letale LE/Todesfälle, bei

denen LE nicht

ausgeschlossen werden

konnte

(0,2 %)

(0,2 %)

Schwere Blutungen

(0,7 %)

(0,0 %)

Klinisch relevante nicht

schwere Blutungen

(5,4 %)

(1,2 %)

a) Rivaroxaban 20 mg einmal täglich

* p < 0,0001 (Überlegenheit), Hazard Ratio: 0,185 (0,087 - 0,393)

Zusätzlich zum Phase-III-EINSTEIN-Programm wurde eine prospektive, nicht-

interventionelle, offene Kohortenstudie (XALIA) mit mit zentraler Ergebnis-

Adjudizierung (unter Berücksichtigung von rezidivierenden VTE, schweren Blutungen

und Tod) durchgeführt. 5.142 Patienten mit akuter TVT wurden eingeschlossen, um die

Langzeitsicherheit von Rivaroxaban im Vergleich zur Standard-Antikoagulationstherapie

in der klinischen Praxis zu untersuchen. Für Rivaroxaban betrug die Häufigkeit von

schweren Blutungen 0,7 %, die Häufigkeit von rezidivierenden VTE 1,4 % und die

Gesamtmortalität 0,5 %. Es gab Unterschiede in den Ausgangscharakteristika der

Patienten, wie Alter, Krebs und Nierenfunktionseinschränkung. Eine vorab spezifizierte,

stratifizierte Propensity-Score-Analyse wurde durchgeführt, um die unterschiedlichen

Ausgangscharakteristika zu adjustieren, dennoch können verbleibende Störfaktoren die

Ergebnisse beeinflussen. Die adjustierten Hazard Ratios im Vergleich von Rivaroxaban

und Standardtherapie waren für schwere Blutungen 0,77 (95 %-KI 0,40 – 1,50),

rezidivierende VTE 0,91 (95 %-KI 0,54 – 1,54) und Gesamtmortalität 0,51 (95 %-KI 0,24

– 1,07).

Diese Ergebnisse aus der klinischen Praxis stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil

in dieser Indikation überein.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Rivaroxaban wird schnell resorbiert. Die maximale Konzentration (C

) wird

2 - 4 Stunden nach der Tabletteneinnahme erreicht.

Rivaroxaban wird nahezu vollständig oral resorbiert und die orale Bioverfügbarkeit der

2,5-mg- und 10-mg-Tablettenwirkstärke ist, unabhängig davon, ob im Nüchternzustand

oder nach einer Mahlzeit eingenommen, hoch (80 - 100 %). Die Einnahme von Nahrung

beeinflusst die AUC oder C

von Rivaroxaban weder bei der 2,5-mg- noch der 10-mg-

Dosis.

Für die 20-mg-Tablette wurde im Nüchternzustand eine orale Bioverfügbarkeit von 66 %

aufgrund der eingeschränkten Resorption beobachtet. Bei Einnahme von Rivaroxaban

20 mg Tabletten zusammen mit einer Mahlzeit wurde ein Anstieg der mittleren AUC von

39 % im Vergleich zu einer Tabletteneinnahme im Nüchternzustand beobachtet, was auf

eine fast vollständige Resorption und eine hohe orale Bioverfügbarkeit hinweist.

Rivaroxaban 15 mg und 20 mg müssen mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist bis ca. 15 mg einmal täglich im

Nüchternzustand annähernd linear. Rivaroxaban-10-mg-, 15-mg- und 20-mg-Tabletten

zeigten nach einer Mahlzeit eine Dosisproportionalität. Bei höheren Dosen zeigt

Rivaroxaban eine durch die Löslichkeit begrenzte Resorption mit verminderter

Bioverfügbarkeit und verminderter Resorptionsrate bei Ansteigen der Dosis.

Die Variabilität der Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist moderat, mit einer

interindividuellen Variabilität (VK %) zwischen 30 % und 40 %.

Die Resorption von Rivaroxaban hängt von der Lokalisation seiner Freisetzung im

Gastrointestinaltrakt ab. Gegenüber der Tablettenform wurde über eine Verminderung

der AUC um 29 % und der C

um 56 % berichtet, wenn Rivaroxaban-Granulat im

proximalen Dünndarm freigesetzt wird. Die Exposition vermindert sich weiter, wenn

Rivaroxaban im distalen Dünndarm oder Colon ascendens freigesetzt wird. Daher sollte

eine Anwendung von Rivaroxaban distal des Magens vermieden werden, da dies zu einer

verminderten Resorption und dementsprechend geringeren Rivaroxaban-Exposition

führen kann.

Die Bioverfügbarkeit (AUC und C

) fiel im Fall der Anwendung von 20 mg

Rivaroxaban oral als zerstoßene und mit Apfelmus vermischte Tablette bzw. nach

Suspension in Wasser und Gabe über eine Magensonde mit nachfolgender

Flüssignahrung ähnlich aus wie nach Einnahme einer ganzen Tablette. Angesichts des

vorhersagbaren, dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Rivaroxaban

dürften die in dieser Studie gewonnenen Ergebnisse zur Bioverfügbarkeit wahrscheinlich

auch für niedrigere Dosen von Rivaroxaban gelten.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung beim Menschen, überwiegend an Serumalbumin, ist mit etwa

92 % bis 95 % hoch. Das Verteilungsvolumen im Steady State (V

) ist mit etwa

50 Litern moderat.

Biotransformation und Elimination

Von der eingenommenen Rivaroxaban-Dosis werden ungefähr 2/3 metabolisiert, wovon

dann eine Hälfte über die Niere ausgeschieden wird und die andere Hälfte über die Fäzes.

Das übrige 1/3 der eingenommenen Dosis wird unverändert direkt über die Niere,

hauptsächlich durch aktive renale Sekretion, ausgeschieden.

Der Metabolismus von Rivaroxaban erfolgt über CYP3A4, CYP2J2 und CYP-

unabhängige Mechanismen. Der oxidative Abbau des Morpholino-Ringes und die

Hydrolyse der Amidbindungen sind die Hauptwege der Biotransformation. In-vitro-

Untersuchungen zufolge ist Rivaroxaban Substrat der Transporterproteine P-gp

(P-Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein).

Im menschlichen Plasma findet sich Rivaroxaban überwiegend in unveränderter Form,

Haupt- oder aktive Metaboliten sind nicht vorhanden. Mit einer systemischen Clearance

von etwa 10 l/h kann Rivaroxaban als Substanz mit einer niedrigen Clearance eingestuft

werden. Nach intravenöser Gabe einer Dosis von 1 mg beträgt die

Eliminationshalbwertszeit etwa 4,5 Stunden. Nach oraler Gabe wird die Elimination

durch die Resorptionsrate begrenzt. Die Elimination von Rivaroxaban aus dem Plasma

geschieht mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden bei jüngeren Individuen

und mit einer terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden bei älteren Individuen.

Besondere Patientengruppen

Geschlecht

Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik und

Pharmakodynamik bei männlichen und weiblichen Patienten.

Ältere Patienten

Ältere Patienten zeigten im Vergleich zu jüngeren Patienten höhere

Plasmakonzentrationen mit einer durchschnittlichen 1,5-fachen AUC-Erhöhung. Dies ist

vor allem auf eine erniedrigte (apparente) Gesamt- und renale Clearance zurückzuführen.

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Unterschiedliche Gewichtskategorien

Extreme Körpergewichte (< 50 kg oder > 120 kg) hatten nur einen geringen Einfluss auf

die Plasmakonzentration von Rivaroxaban (weniger als 25 %). Es ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Unterschiede aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit

Hinsichtlich der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Rivaroxaban wurden keine

klinisch relevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afro-amerikanischen,

hispanischen, japanischen oder chinesischen Patienten festgestellt.

Leberfunktionsstörungen

Zirrhotische Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) zeigten

nur geringfügige Veränderungen in der Pharmakokinetik von Rivaroxaban

(durchschnittlich 1,2-fache Erhöhung der AUC von Rivaroxaban), annähernd

vergleichbar mit der entsprechenden gesunden Kontrollgruppe. Bei zirrhotischen

Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Child Pugh B) war die

mittlere AUC von Rivaroxaban im Vergleich zu gesunden Probanden um das 2,3-fache

deutlich erhöht. Die AUC von freiem Rivaroxaban war um das 2,6-fache erhöht. Die

renale Elimination von Rivaroxaban bei diesen Patienten war, ähnlich wie bei Patienten

mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung, vermindert. Es liegen keine Daten von

Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung vor.

Die Inhibition der Faktor-Xa-Aktivität bei Patienten mit einer mittelschweren

Leberfunktionsstörung war im Vergleich zu gesunden Probanden um den Faktor 2,6

erhöht. Die Verlängerung der PT nahm in ähnlicher Weise um den Faktor 2,1 zu.

Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung reagierten empfindlicher auf

die Gabe von Rivaroxaban, was in einem steileren Anstieg im PK/PD-Verhältnis

zwischen Plasmakonzentration und PT resultiert.

Rivaroxaban ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer

Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer

Patienten mit Child-Pugh-Klasse B und C (siehe Abschnitt 4.3), verbunden sind.

Nierenfunktionsstörungen

Die Rivaroxaban-Exposition steigt in Korrelation zum Ausmaß der

Nierenfunktionsstörung, gemessen mittels Kreatinin-Clearance, an. Bei Personen mit

leichter (Kreatinin-Clearance 50 - 80 ml/min), mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30 -

49 ml/min) und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min)

waren die Rivaroxaban-Plasmaspiegel (AUC) um den Faktor 1,4, 1,5 bzw. 1,6 erhöht.

Die jeweiligen Anstiege der pharmakodynamischen Effekte waren deutlicher ausgeprägt.

Bei Patienten mit einer leichten, mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung

war die Inhibition der Faktor-Xa-Aktivität im Vergleich zu gesunden Probanden um den

Faktor 1,5, 1,9 bzw. 2,0 erhöht. Die Verlängerung der PT war ähnlich erhöht, nämlich um

den Faktor 1,3, 2,2 bzw. 2,4. Es liegen keine Daten von Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance < 15 ml/min vor.

Wegen seiner hohen Plasmaproteinbindung ist anzunehmen, dass Rivaroxaban nicht

dialysierbar ist.

Die Anwendung von Rivaroxaban bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance

< 15 ml/min wird nicht empfohlen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15 -

29 ml/min ist Rivaroxaban mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Daten bei Patienten

Bei Patienten, die Rivaroxaban zur Behandlung von akuten TVT als einmal tägliche

Gabe von 20 mg erhielten, lag der geometrische Mittelwert der Konzentration (90 %

Prädiktionsintervall) 2 - 4 h und etwa 24 h nach der Gabe (annähernd repräsentierend die

Maximal- bzw. Minimal-Konzentrationen während des Dosierungsintervalls) bei 215 (22

- 535) bzw. 32 (6 - 239) μg/l.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Das Verhältnis von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (PK/PD) zwischen

Rivaroxaban-Plasmakonzentration und verschiedenen PD-Endpunkten (Faktor-Xa-

Inhibition, PT, aPTT, Heptest) wurde über einen weiten Dosisbereich (5 - 30 mg zweimal

täglich) bestimmt. Das Verhältnis von Rivaroxaban-Konzentration und Faktor-Xa-

Aktivität wurde am besten durch ein E

-Modell beschrieben. PT-Daten werden im

Allgemeinen besser mit einem linearen Modell mit positivem Achsenabschnitt

beschrieben. In Abhängigkeit von den verschiedenen verwendeten PT-Reagenzien

unterschied sich das Steigungsmaß deutlich. Bei Verwendung von Neoplastin-PT betrug

der PT-Ausgangswert ca. 13 s, und das Steigungsmaß lag ungefähr bei 3 bis

4 s/(100 μg/l). Die Ergebnisse der PK/PD-Analyse in Phase II und III stimmten mit den

bei gesunden Personen festgestellten Daten überein.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu 18 Jahren

sind nicht erwiesen.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zu akuter

Toxizität, Phototoxizität, Genotoxizität, kanzerogenem Potential und juveniler Toxizität

lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe beobachteten Auswirkungen waren

hauptsächlich auf eine gesteigerte pharmakodynamische Aktivität von Rivaroxaban

zurückzuführen. Bei Ratten wurden bei klinisch relevanten Expositionsraten erhöhte IgG-

und IgA-Plasmakonzentrationen gesehen.

Bei Ratten konnten keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität

beobachtet werden. Tierexperimentelle Studien zeigten Reproduktionstoxizität (z. B.

Blutungskomplikationen), die mit der pharmakologischen Wirkung von Rivaroxaban in

Zusammenhang steht. Bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen wurden

embryofetale Toxizität (Postimplantationsverlust, verzögerte/beschleunigte Ossifikation,

multiple helle Flecken in der Leber) und ein vermehrtes Auftreten von spontanen

Fehlbildungen sowie Veränderungen der Plazenta beobachtet. In Studien zur prä- und

postnatalen Entwicklung an Ratten wurde eine verminderte Lebensfähigkeit der

Nachkommen bei Dosierungen, die für das Muttertier toxisch waren, beobachtet.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Lactose-Monohydrat

Natriumdodecylsulfat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Hypromellose

Filmüberzug:

Macrogol 3350

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

PVC-PVdC/Aluminium-Blisterpackungen mit:

10, 14, 28, 30, 42, 56, 60, 90, 98, 168, 196 Filmtabletten

oder Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen in Umkartons mit 10 x 1 oder 100 x

1 oder in Sammelpackungen, die jeweils 10 Umkartons mit jeweils 10 x 1 Filmtabletten

enthalten.

HDPE-Flaschen mit kindergesichertem Verschluss:

30, 50, 60, 90 oder 100 Filmtabletten.

HDPE-Flaschen mit Schraubverschluss:

500 oder 1.000 Filmtabletten.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

HWI pharma services GmbH

Rheinzaberner Straße 8

76761 Rülzheim

Deutschland

8.

ZULASSUNGSNUMMER

98251.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

(siehe Unterschrift)

10.

STAND DER INFORMATION

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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