Rivaroxaban Aurobindo 15 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

05-07-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

05-07-2021

Wirkstoff:
Rivaroxaban
Verfügbar ab:
PUREN Pharma GmbH & Co. KG (8034441)
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Rivaroxaban (32254) 15 Milligramm
Verabreichungsweg:
zum Einnehmen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
99447.00.00
Berechtigungsdatum:
2020-12-24

Dokumente in anderen Sprachen

MMR MMR - Englisch

21-05-2021

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Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Rivaroxaban Aurobindo

15 mg Filmtabletten

Rivaroxaban Aurobindo 20 mg Filmtabletten

Rivaroxaban

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme

dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden

haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Rivaroxaban Aurobindo und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Rivaroxaban Aurobindo beachten?

Wie ist Rivaroxaban Aurobindo einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Rivaroxaban Aurobindo aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Rivaroxaban

Aurobindo

und wofür wird es angewendet?

Rivaroxaban Aurobindo enthält den Wirkstoff Rivaroxaban und wird bei Erwachsenen

angewendet

zur Verhinderung von Blutgerinnseln im Gehirn (Schlaganfall) und anderen

Blutgefäßen in Ihrem Körper, wenn Sie an einer Form der Herzrhythmusstörung leiden,

die nicht valvuläres Vorhofflimmern (nicht bedingt durch Herzklappenerkrankungen)

genannt wird.

zur Behandlung von Blutgerinnseln in den Venen Ihrer Beine (tiefe Venenthrombose)

und den Blutgefäßen Ihrer Lunge (Lungenembolie) sowie um die erneute Bildung von

Blutgerinnseln in den Blutgefäßen Ihrer Beine und/oder Lunge zu verhindern.

Rivaroxaban Aurobindo gehört zu einer Arzneimittelgruppe, die antithrombotische Mittel

genannt wird. Es wirkt durch Hemmung eines Blutgerinnungsfaktors (Faktor Xa), wodurch

die Neigung des Blutes zur Bildung von Blutgerinnseln verringert wird.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Rivaroxaban

Aurobindo

beachten?

Rivaroxaban Aurobindo darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Rivaroxaban oder einen der in Abschnitt 6. genannten

sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie sehr stark bluten.

wenn Sie eine Erkrankung oder ein Leiden an einem Organ haben, die das Risiko einer

schweren Blutung erhöhen (z. B. ein Magengeschwür, eine Verletzung oder eine

Blutung im Gehirn, einen kürzlich zurückliegenden operativen Eingriff am Gehirn oder

den Augen).

wenn Sie Arzneimittel zur Verhinderung von Blutgerinnseln einnehmen (z. B. Warfarin,

Dabigatran, Apixaban oder Heparin); außer bei einem Wechsel der

blutgerinnungshemmenden Behandlung oder wenn Sie Heparin über einen venösen oder

arteriellen Zugang erhalten, um diesen durchgängig zu halten.

wenn Sie eine Lebererkrankung haben, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko

einhergeht.

während der Schwangerschaft und in der Stillzeit.

Nehmen Sie Rivaroxaban Aurobindo

nicht ein und informieren Sie Ihren Arzt,

wenn

einer

dieser Faktoren bei Ihnen zutrifft.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Rivaroxaban Aurobindo

einnehmen.

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Rivaroxaban Aurobindo

ist erforderlich,

wenn bei Ihnen ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht, wie es der Fall sein kann z.B. bei:

schweren Nierenerkrankungen, da Ihre Nierenfunktion die Menge des

Arzneimittels, die in Ihrem Körper wirkt, beeinflussen kann.

wenn Sie andere Arzneimittel zur Verhinderung von Blutgerinnseln einnehmen

(z.B. Warfarin, Dabigatran, Apixaban oder Heparin), bei einem Wechsel der

blutgerinnungshemmenden Behandlung oder wenn Sie Heparin über einen

venösen oder arteriellen Zugang erhalten, um diesen durchgängig zu halten (siehe

Abschnitt „Einnahme von Rivaroxaban Aurobindo zusammen mit anderen

Arzneimitteln“).

Blutgerinnungsstörungen.

sehr hohem Blutdruck, der durch medizinische Behandlung nicht kontrolliert

wird.

Erkrankungen Ihres Magens oder Darms, die zu Blutungen führen können, z.B.

Entzündung des Darms oder Magens oder Entzündung des Ösophagus

(Speiseröhre) z.B. aufgrund von gastroösophagealer Refluxkrankheit

(Erkrankung, bei der Magensäure aufwärts in die Speiseröhre gelangt).

einem Problem mit den Blutgefäßen an Ihrem Augenhintergrund (Retinopathie).

einer Lungenerkrankung, bei der Ihre Bronchien erweitert und mit Eiter gefüllt

sind (Bronchiektasie) sowie bei früheren Lungenblutungen.

wenn Sie eine künstliche Herzklappe haben.

wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie an einer als

Antiphospholipid-Syndrom

bezeichneten

Erkrankung (einer Störung des Immunsystems, die das Risiko von Blutgerinnseln

erhöht) leiden, teilen Sie dies Ihrem Arzt mit, der entscheiden wird, ob die Behandlung

verändert werden muss

wenn Ihr Arzt feststellt, dass Ihr Blutdruck schwankt oder eine andere Behandlung oder

ein chirurgischer Eingriff geplant ist, um ein Blutgerinnsel aus Ihren Lungen zu

entfernen.

Wenn einer dieser Punkte bei Ihnen zutrifft, informieren Sie Ihren Arzt, bevor Sie

Rivaroxaban Aurobindo einnehmen. Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie mit diesem

Arzneimittel behandelt werden und ob Sie genauer überwacht werden müssen.

Wenn Sie sich einer Operation unterziehen müssen

ist es sehr wichtig, Rivaroxaban Aurobindo vor und nach der Operation genau zu den

Zeiten einzunehmen, die Ihnen von Ihrem Arzt genannt worden sind.

wenn bei Ihrer Operation ein Katheter oder eine rückenmarksnahe Injektion angewendet

wird (z.B. für eine Epidural- oder Spinalanästhesie oder zur Schmerzminderung):

ist es sehr wichtig, Rivaroxaban Aurobindo vor und nach der Injektion oder dem

Entfernen des Katheters genau zu dem Zeitpunkt einzunehmen, der Ihnen von

Ihrem Arzt genannt worden ist.

Informieren Sie Ihren Arzt sofort darüber, wenn nach der Anästhesie Taubheits-

oder Schwächegefühl in den Beinen oder Probleme mit der Verdauung oder

Blasenentleerung bei Ihnen auftreten, weil dann eine unverzügliche Behandlung

notwendig ist.

Kinder und Jugendliche

Rivaroxaban Aurobindo wird nicht empfohlen für Personen unter 18 Jahren. Es gibt nicht

genügend Informationen über die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Einnahme von Rivaroxaban Aurobindo zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich

andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel

einzunehmen, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Bei Einnahme von

bestimmten Arzneimitteln gegen Pilzinfektionen (z.B. Fluconazol, Itraconazol,

Voriconazol, Posaconazol), es sei denn, sie werden nur auf der Haut angewendet.

Ketoconazol-Tabletten (zur Behandlung des Cushing-Syndroms, bei dem der Körper zu

viel Cortisol bildet)

bestimmten Arzneimitteln gegen bakterielle Infektionen (z.B. Clarithromycin,

Erythromycin)

einigen antiviralen Arzneimitteln gegen HIV/AIDS (z.B. Ritonavir).

anderen Arzneimitteln zur Hemmung der Blutgerinnung (z.B. Enoxaparin, Clopidogrel

oder Vitamin-K-Antagonisten wie Warfarin und Acenocoumarol).

entzündungs- und schmerzhemmenden Arzneimitteln (z.B. Naproxen oder

Acetylsalicylsäure).

Dronedaron, einem Arzneimittel, um Herzrhythmusstörungen zu behandeln.

bestimmten Arzneimitteln zur Behandlung von Depressionen (selektive Serotonin-

Wiederaufnahmehemmer [SSRI] oder Serotonin-Noradrenalin-

Wiederaufnahmehemmer [SNRI])

Wenn einer dieser Punkte bei Ihnen zutrifft, informieren Sie Ihren Arzt vor Einnahme von

Rivaroxaban Aurobindo darüber, weil die Wirkung von Rivaroxaban Aurobindo dadurch

verstärkt werden kann. Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie mit diesem Arzneimittel behandelt

werden und ob Sie genauer überwacht werden müssen.

Falls Ihr Arzt der Meinung ist, dass bei Ihnen ein erhöhtes Risiko besteht, an Magen- oder

Darmgeschwüren zu erkranken, kann er auch mit einer vorbeugenden Behandlung gegen

Geschwüre beginnen.

Bei Einnahme von

bestimmten Arzneimitteln zur Behandlung von Epilepsie (Phenytoin, Carbamazepin,

Phenobarbital).

Johanniskraut (

Hypericum perforatum

), einem pflanzlichen Mittel gegen Depression.

Rifampicin, einem Antibiotikum.

Wenn einer dieser Punkte bei Ihnen zutrifft, informieren Sie Ihren Arzt

vor Einnahme

von Rivaroxaban Aurobindo darüber, weil die Wirkung von Rivaroxaban Aurobindo dadurch

vermindert werden kann. Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie mit Rivaroxaban Aurobindo

behandelt werden und ob Sie genauer überwacht werden müssen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels

Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Sie dürfen Rivaroxaban Aurobindo nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind oder stillen.

Wenn die Möglichkeit besteht, dass Sie schwanger werden könnten, ist während der

Behandlung mit Rivaroxaban Aurobindo ein zuverlässiges Verhütungsmittel anzuwenden.

Wenn Sie während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger werden, informieren

Sie sofort Ihren Arzt, der über Ihre weitere Behandlung entscheiden wird.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Rivaroxaban Aurobindo kann Schwindel (häufige Nebenwirkung) oder Ohnmacht

(gelegentliche Nebenwirkung) verursachen (siehe Abschnitt 4, „Welche Nebenwirkungen sind

möglich?“). Sie sollten weder Fahrzeuge führen noch Maschinen bedienen, wenn Sie von

diesen Beschwerden betroffen sind.

Rivaroxaban Aurobindo enthält Lactose und Natrium.

Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen

bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist

nahezu „natriumfrei“.

3. Wie ist Rivaroxaban Aurobindo anzuwenden?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker

ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Wieviel ist einzunehmen

Zur Verhinderung von Blutgerinnseln im Gehirn (Schlaganfall) und anderen

Blutgefäßen in Ihrem Körper

Die empfohlene Dosis ist eine 20 mg-Tablette Rivaroxaban Aurobindo einmal am Tag.

Falls Sie eine Nierenfunktionseinschränkung haben, kann die Dosis auf eine 15 mg-

Tablette Rivaroxaban Aurobindo einmal am Tag verringert werden.

Wenn Sie einen Eingriff zur Behandlung von verschlossenen Blutgefäßen an Ihrem

Herzen (auch bezeichnet als perkutane Koronarintervention (PCI) mit Einsetzen eines

Stents) benötigen, gibt es begrenzte Erfahrungen für die Reduzierung der Dosierung auf

einmal täglich eine Tablette Rivaroxaban Aurobindo 15 mg (oder, falls Ihre

Nierenfunktion eingeschränkt ist, einmal täglich eine Tablette Rivaroxaban Aurobindo

10 mg) in Kombination mit einem Blutplättchen-hemmenden Arzneimittel wie z.B.

Clopidogrel.

Zur Behandlung von Blutgerinnseln in den Venen Ihrer Beine und Blutgerinnseln in den

Blutgefäßen Ihrer Lunge sowie zur Verhinderung der erneuten Bildung von

Blutgerinnseln

Die empfohlene Dosis ist eine 15 mg-Tablette Rivaroxaban Aurobindo zweimal am Tag

innerhalb der ersten 3 Wochen. Zur Behandlung nach den ersten 3 Wochen ist die

empfohlene Dosis eine 20 mg-Tablette Rivaroxaban Aurobindo einmal am Tag.

Nach einer mindestens 6-monatigen Behandlung gegen Blutgerinnsel kann Ihr Arzt

entscheiden, die Behandlung entweder mit einer 10 mg-Tablette einmal täglich oder

einer 20 mg-Tablette einmal täglich fortzusetzen.

Falls Sie eine Nierenfunktionseinschränkung haben und einmal täglich eine Tablette

Rivaroxaban Aurobindo 20 mg einnehmen, kann Ihr Arzt entscheiden, die Dosis zur

Behandlung nach den ersten 3 Wochen auf eine 15 mg-Tablette Rivaroxaban Aurobindo

einmal am Tag zu verringern, wenn das Blutungsrisiko größer ist als das Risiko, erneut

ein Blutgerinnsel zu entwickeln.

Sie müssen Rivaroxaban Aurobindo zusammen mit einer Mahlzeit einnehmen. Schlucken Sie

die Tablette(n) vorzugsweise mit Wasser.

Wenn Sie Schwierigkeiten haben, die Tablette als Ganzes zu schlucken, sprechen Sie mit

Ihrem Arzt über andere Möglichkeiten der Einnahme von Rivaroxaban Aurobindo. Die

Tablette kann unmittelbar vor der Einnahme zerstoßen und mit Wasser oder Apfelmus

vermischt werden. Danach sollten Sie sofort eine Mahlzeit zu sich nehmen.

Falls nötig, kann Ihr Arzt Ihnen die zerstoßene Rivaroxaban Aurobindo-Tablette auch über

eine Magensonde verabreichen.

Wann ist Rivaroxaban Aurobindo einzunehmen

Nehmen Sie die Tablette(n) täglich ein, bis Ihr Arzt Ihnen sagt, dass Sie die Einnahme

beenden sollen.

Versuchen Sie, die Tablette(n) jeden Tag zur gleichen Zeit einzunehmen, damit Sie keine

Einnahme vergessen. Ihr Arzt wird entscheiden, wie lange Sie die Behandlung fortsetzen

müssen.

Um Blutgerinnsel im Gehirn (Schlaganfall) und in anderen Blutgefäßen Ihres Körpers zu

vermeiden: Wenn Ihr Herzschlag durch ein Verfahren, welches Kardioversion genannt wird,

zurück in einen normalen Rhythmus gebracht werden soll, nehmen Sie Rivaroxaban

Aurobindo genau zu den Zeitpunkten ein, die Ihnen von Ihrem Arzt genannt werden.

Wenn Sie eine größere Menge von Rivaroxaban Aurobindo eingenommen haben, als Sie

sollten

Setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung, wenn Sie zu viele Rivaroxaban

Aurobindo Tabletten eingenommen haben. Die Einnahme von zu viel Rivaroxaban Aurobindo

erhöht das Blutungsrisiko.

Wenn Sie die Einnahme von Rivaroxaban Aurobindo vergessen haben

Wenn Sie eine 20 mg-Tablette oder eine 15 mg-Tablette einmal am Tag einnehmen

sollten und die Einnahme einer Dosis vergessen haben, holen Sie die Dosis nach sobald

Sie daran denken. Nehmen Sie nicht mehr als eine Tablette an einem Tag ein, um die

vergessene Einnahme nachzuholen. Nehmen Sie die nächste Tablette am folgenden Tag

ein und fahren Sie mit der normalen Einnahme von einer Tablette einmal täglich fort.

Wenn Sie eine 15 mg-Tablette zweimal am Tag einnehmen sollten und die Einnahme

einer Dosis vergessen haben, holen Sie die Dosis nach sobald Sie daran denken.

Nehmen Sie nicht mehr als zwei 15 mg-Tabletten an einem Tag ein. Wenn Sie die

Einnahme einer Dosis vergessen haben, können Sie zwei 15 mg-Tabletten zur gleichen

Zeit einnehmen, um so insgesamt zwei Tabletten (30 mg) am Tag eingenommen zu

haben. Am folgenden Tag sollten Sie mit der normalen Einnahme von einer 15 mg-

Tablette zweimal täglich fortfahren.

Wenn Sie die Einnahme von Rivaroxaban Aurobindo abbrechen

Beenden Sie die Einnahme von Rivaroxaban Aurobindo nicht ohne vorherige Rücksprache mit

Ihrem Arzt, da mit Rivaroxaban Aurobindo schwerwiegende Erkrankungen behandelt bzw.

verhindert werden können.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an

Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht

bei jedem auftreten müssen.

Wie andere Arzneimittel dieser Gruppe (antithrombotische Mittel) kann Rivaroxaban

Aurobindo eine Blutung verursachen, die möglicherweise lebensbedrohlich sein kann. Sehr

starke Blutungen können zu einem plötzlichen Abfall des Blutdrucks (Schock) führen. In

einigen Fällen kann es sein, dass die Blutung nicht sichtbar ist.

Mögliche Nebenwirkungen, die ein Anzeichen einer Blutung sein können

Informieren Sie sofort Ihren Arzt,

wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bemerken:

lang anhaltende oder sehr starke Blutung.

außergewöhnliche Schwäche, Müdigkeit, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen,

unerklärliche Schwellungen, Atemlosigkeit, Brustschmerzen oder Angina pectoris

;

diese können Anzeichen einer Blutung sein.

Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie enger überwacht werden müssen oder ob die Behandlung

geändert werden muss.

Mögliche Nebenwirkungen, die Anzeichen einer schweren Hautreaktion sein können

Informieren Sie sofort Ihren Arzt,

wenn Sie Hautreaktionen bemerken, wie:

sich ausbreitender, starker Hautausschlag, Bläschenbildung oder Schleimhautwunden,

z.B. im Mund oder an den Augen (Stevens-Johnson-Syndrom/ toxisch epidermale

Nekrolyse). Das Auftreten dieser Nebenwirkung ist sehr selten (bis zu 1 von 10.000

Behandelten).

eine Arzneimittelreaktion, die Hautausschlag, Fieber, eine Entzündung der inneren

Organe, hämatologische Auffälligkeiten und allgemeines Krankheitsgefühl verursacht

(DRESS-Syndrom). Das Auftreten dieser Nebenwirkung ist sehr selten (bis zu 1 von

10.000 Behandelten).

Mögliche Nebenwirkungen, die Anzeichen einer schweren allergischen Reaktion sein

können

Informieren Sie sofort Ihren Arzt,

wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bemerken:

Schwellung von Gesicht, Lippen, Mund, Zunge oder Rachen; Schwierigkeiten beim

Schlucken, Nesselausschlag und Schwierigkeiten beim Atmen; plötzlicher Abfall des

Blutdrucks. Das Auftreten dieser Nebenwirkungen ist sehr selten (anaphylaktische

Reaktionen, einschließlich anaphylaktischer Schock; betrifft bis zu 1 von 10.000

Patienten)

bzw. gelegentlich (Angioödem und allergisches Ödem; betrifft bis zu 1 von 100

Patienten).

Gesamtübersicht der möglichen Nebenwirkungen

Häufig

(kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Verminderung der Anzahl der roten Blutkörperchen, was eine blasse Haut und

Schwächegefühl oder Atemlosigkeit verursachen kann

Magen- oder Darmblutungen, Blutungen im Urogenitalbereich (einschließlich Blut im

Urin und starke Monatsblutung), Nasenbluten, Zahnfleischbluten;

Blutung in ein Auge (einschl. Blutung in die Bindehaut);

Blutung in ein Gewebe oder eine Körperhöhle (Blutergüsse, blaue Flecken);

Bluthusten;

Blutungen aus oder unter der Haut;

Blutung nach einer Operation;

Sickern von Blut oder Sekret aus der Operationswunde;

Schwellung von Gliedmaßen;

Schmerzen in den Gliedmaßen;

Nierenfunktionseinschränkung (kann in Laboruntersuchungen, die Ihr Arzt durchführt,

sichtbar werden);

Fieber;

Magenschmerzen, Verdauungsstörungen, Übelkeit oder Erbrechen, Verstopfung,

Durchfall;

niedriger Blutdruck (Symptome können Schwindel oder Ohnmacht beim Aufstehen

sein);

verminderte Leistungsfähigkeit (Schwäche, Müdigkeit), Kopfschmerzen, Schwindel;

Hautausschlag, Hautjucken;

Bluttests können erhöhte Werte für einige Leberenzyme zeigen.

Gelegentlich

(kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Blutung in das Gehirn oder innerhalb des Schädels;

Blutung in ein Gelenk, was zu Schmerzen und Schwellungen führt;

Thrombozytopenie (zu geringe Anzahl Blutplättchen; Blutplättchen sind Zellen, die an

der Blutgerinnung beteiligt sind)

allergische Reaktionen, einschließlich allergischer Hautreaktionen

Leberfunktionseinschränkung (kann in Laboruntersuchungen, die Ihr Arzt durchführt,

sichtbar werden)

Bluttests können erhöhte Werte für Bilirubin, einige Enzyme der Bauchspeicheldrüse

oder Leber sowie der Anzahl an Blutplättchen zeigen

Ohnmacht;

Unwohlsein;

erhöhte Herzfrequenz;

Mundtrockenheit;

Nesselsucht;

Selten

(kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

Cholestase (verminderter Gallenfluss), Hepatitis einschließlich hepatozelluläre

Schädigung (Leberentzündung einschließlich Leberschädigung)

Gelbfärbung von Haut und Auge (Gelbsucht)

Blutung in einen Muskel;

örtlich begrenzte Schwellungen;

als Komplikation einer Herzuntersuchung, bei der ein Katheter in Ihre Beinarterie

eingesetzt wurde, kann es zu einer Ansammlung von Blut (Hämatom) in der

Leistengegend kommen (Pseudoaneurysma).

Nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

erhöhter Druck in den Bein- oder Armmuskeln nach einer Blutung, was zu Schmerzen,

Schwellungen, Empfindungsstörungen, Gefühllosigkeit oder Lähmung führt

(Kompartmentsyndrom nach einer Blutung);

Nierenversagen nach einer schweren Blutung.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies

gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn,

Website: www.bfarm.de, anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über

die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Rivaroxaban Aurobindo aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Blisterpackung und dem Umkarton nach

„verw. bis“ bzw. „verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das

Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel niemals über das Abwasser (z.B. nicht über die Toilette oder das

Waschbecken). Fragen Sie in Ihrer Apotheke, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie

es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. Weitere

Informationen finden Sie unter

www.bfarm.de/arzneimittelentsorgung.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Rivaroxaban Aurobindo enthält

Der Wirkstoff ist Rivaroxaban. Jede Filmtablette enthält 15 mg Rivaroxaban.

Der Wirkstoff ist Rivaroxaban. Jede Filmtablette enthält 20 mg Rivaroxaban.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Filmtablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Croscarmellose-

Natrium, Hypromellose, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Poly(vinylalkohol), Macrogol 3350, Talkum, Titandioxid (E171),

Eisen(III)-oxid (E172)

Wie Rivaroxaban Aurobindo aussieht und Inhalt der Packung

Rivaroxaban

Aurobindo

15 mg Filmtabletten

Rote, runde (Durchmesser: 6,1 mm), bikonvexe Filmtablette mit der Prägung `M´ auf der

einen und `15´ auf der anderen Seite.

Rivaroxaban Aurobindo 20 mg Filmtabletten

Dunkelrote bis rotbraune, ovale, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung `M´ auf der einen

und `20´ auf der anderen Seite. Die Größe der Filmtablette beträgt 8,1 mm x 4,6 mm.

Rivaroxaban Aurobindo Filmtabletten sind in PVC/PVdC-Aluminium-Blisterpackungen

erhältlich.

Packungsgrößen:

5, 10, 14, 15, 28, 30, 42, 90, 98 und 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

PUREN Pharma GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909 - 0

Telefax: 089/558909 - 240

Hersteller

APL Swift Services (Malta) Limited

HF26, Hal Far Industrial Estate,

Hal Far, Birzebbugia, BBG 3000

Malta

oder

Generis Farmacêutica, S.A.

Rua João de Deus, 19

2700-487 Amadora

Portugal

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes

(EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen

Deutschland:

Rivaroxaban Aurobindo 15 mg Filmtabletten

Rivaroxaban Aurobindo 20 mg Filmtabletten

Italien:

Rivaroxaban Aurobindo

Portugal:

Rivaroxabano Generis

Spanien:

Rivaroxaban Aurobindo 15 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Rivaroxaban Aurobindo 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Mai 2021.

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Rivaroxaban Aurobindo 15 mg Filmtabletten

Rivaroxaban Aurobindo 20 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 15 mg Rivaroxaban.

Jede Filmtablette enthält 20 mg Rivaroxaban.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 22,09 mg Lactose (entspricht 23,25 mg Lactose-Monohydrat).

Jede Filmtablette enthält 19,71 mg Lactose (entspricht 20,75 mg Lactose-Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Rivaroxaban Aurobindo 15 mg Filmtabletten

Rote, runde (Durchmesser: 6,1 mm), bikonvexe Filmtablette mit der Prägung `M´ auf der

einen und `15´ auf der anderen Seite.

Rivaroxaban Aurobindo 20 mg Filmtabletten

Dunkelrote bis rotbraune, ovale, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung `M´ auf der

einen und `20´ auf der anderen Seite. Die Größe der Filmtablette beträgt 8,1 mm x 4,6

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten

mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren wie

kongestiver Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ab 75 Jahren, Diabetes mellitus,

Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke in der Anamnese.

Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie

Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen. (Bei hämodynamisch

instabilen LE-Patienten siehe Abschnitt 4.4.)

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien

Die empfohlene Dosis ist 20 mg einmal täglich, was auch der empfohlenen Maximaldosis

entspricht.

Die Therapie mit Rivaroxaban Aurobindo sollte über längere Zeit hinweg fortgesetzt

werden, vorausgesetzt, der Nutzen der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen

Embolien überwiegt das Risiko einer Blutung (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn eine Einnahme vergessen wurde, sollte der Patient Rivaroxaban Aurobindo sofort

einnehmen und am nächsten Tag mit der täglichen Einzeldosis wie empfohlen fortfahren.

Es sollte keine doppelte Dosis an einem Tag eingenommen werden, um eine vergessene

Einnahme nachzuholen.

Behandlung von TVT, Behandlung von LE und Prophylaxe von rezidivierenden TVT und

LE

Die empfohlene Dosis zur Initialbehandlung von akuten TVT oder LE ist 15 mg zweimal

täglich innerhalb der ersten drei Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich für die

Weiterbehandlung sowie zur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE.

Eine kurze Therapiedauer (mindestens 3 Monate) sollte bei Patienten in Erwägung

gezogen werden, bei denen die TVT oder LE durch schwerwiegende, vorübergehende

Risikofaktoren (z.B. kürzliche größere Operation oder Trauma) hervorgerufen wurde.

Eine längere Therapiedauer sollte bei Patienten mit provozierter TVT oder LE, die nicht

durch schwerwiegende, vorübergehende Risikofaktoren hervorgerufen wurde, mit

unprovozierter TVT oder LE, oder bei Patienten, die eine Vorgeschichte mit

rezidivierenden TVT oder LE haben, in Erwägung gezogen werden.

Wenn eine verlängerte Prophylaxe einer rezidivierenden TVT oder LE angezeigt ist (nach

Abschluss einer mindestens 6-monatigen Therapie für eine TVT oder LE), beträgt die

empfohlene Dosis 10 mg einmal täglich. Bei Patienten, bei denen das Risiko einer

rezidivierenden TVT oder LE als hoch eingeschätzt wird, wie z. B. bei Patienten mit

komplizierten Komorbiditäten, oder bei Patienten, bei denen unter der verlängerten

Prophylaxe mit Rivaroxaban 10 mg einmal täglich eine rezidivierende TVT oder LE

aufgetreten ist, sollte eine Dosierung von Rivaroxaban 20 mg einmal täglich in Erwägung

gezogen werden.

Die Therapiedauer und die Auswahl der Dosierung sollten individuell nach sorgfältiger

Abwägung des Nutzens der Behandlung gegenüber dem Blutungsrisiko erfolgen (siehe

Abschnitt 4.4).

Zeitdauer

Dosierungsplan

maximale

Tagesdosis

Behandlung und

Prophylaxe von

rezidivierenden

TVT und LE

Tag 1-21

15 mg zweimal

täglich

30 mg

ab Tag 22

20 mg einmal täglich

20 mg

Prophylaxe von

rezidivierenden

TVT und LE

Nach Abschluss

einer mindestens

6-monatigen

Therapie der

TVT oder LE

10 mg einmal täglich

oder 20 mg einmal

täglich

10 mg oder 20

Um nach Tag 21 den Wechsel der Dosierung von 15 mg auf 20 mg zu unterstützen, ist

zur Behandlung von TVT/LE eine 4-Wochen-Starterpackung Rivaroxaban Aurobindo

verfügbar.

Wenn eine Dosis während der Behandlungsphase, in der 15 mg zweimal täglich

eingenommen werden (Tag 1 - 21), vergessen wurde, sollte der Patient Rivaroxaban

Aurobindo sofort einnehmen, um die Tagesdosis von 30 mg Rivaroxaban sicherzustellen.

In diesem Fall können zwei 15 mg-Filmtabletten auf einmal eingenommen werden. Der

Patient sollte am nächsten Tag mit der regulären Einnahme von 15 mg zweimal täglich

wie empfohlen fortfahren.

Wenn eine Dosis während der Behandlungsphase, in der einmal täglich eingenommen

werden soll, vergessen wurde, sollte der Patient Rivaroxaban Aurobindo sofort

einnehmen und am nächsten Tag mit der regulären Einnahme einmal täglich wie

empfohlen fortfahren. Es sollte keine doppelte Dosis an einem Tag eingenommen

werden, um eine vergessene Einnahme nachzuholen.

Umstellung von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Rivaroxaban Aurobindo

Bei Patienten, die zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien

behandelt werden, sollte die VKA-Behandlung beendet und die Rivaroxaban-Therapie

begonnen werden, sobald die International Normalised Ratio (INR) ≤ 3,0 ist. Bei

Patienten, die wegen TVT, LE sowie zur Prophylaxe von deren Rezidiven behandelt

werden, sollte die VKA-Behandlung beendet und die Rivaroxaban-Therapie begonnen

werden, sobald die INR ≤ 2,5 ist.

Wenn Patienten von VKAs auf Rivaroxaban umgestellt werden, werden die INR-Werte

nach der Einnahme von Rivaroxaban fälschlicherweise erhöht sein. Die INR ist zur

Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung von Rivaroxaban nicht aussagekräftig

und sollte deshalb nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Umstellung von Rivaroxaban Aurobindo

auf Vitamin-K-Antagonisten (VKA)

Es besteht die Möglichkeit einer nicht angemessenen Antikoagulation während der

Umstellung von Rivaroxaban auf VKA. Eine kontinuierlich angemessene

Antikoagulation muss während jeder Umstellung auf ein alternatives Antikoagulans

sichergestellt sein. Es muss beachtet werden, dass Rivaroxaban zu einer erhöhten INR

beitragen kann.

Bei Patienten, die von Rivaroxaban auf VKA umgestellt werden, sollte der VKA

gleichzeitig verabreicht werden, bis die INR ≥ 2,0 ist. Während der ersten zwei Tage der

Umstellungszeit sollte die übliche Anfangsdosierung des VKA angewendet werden,

gefolgt von einer VKA-Dosierung, die sich an den INR-Werten orientiert. Bei Patienten,

die gleichzeitig Rivaroxaban und VKA einnehmen, sollte die INR-Messung nicht früher

als 24 Stunden nach der vorhergehenden Einnahme, aber vor der nächsten Einnahme von

Rivaroxaban erfolgen. Sobald Rivaroxaban abgesetzt ist, kann eine zuverlässige INR-

Bestimmung erfolgen, wenn die letzte Einnahme mindestens 24 Stunden zurückliegt

(siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Umstellung von parenteral verabreichten Antikoagulanzien auf Rivaroxaban Aurobindo

Bei Patienten, die momentan ein parenterales Antikoagulans verabreicht bekommen, ist

das parenterale Antikoagulans abzusetzen. Mit Rivaroxaban ist 0 bis 2 Stunden vor dem

Zeitpunkt, zu dem die nächste geplante Verabreichung des parenteralen Arzneimittels (z.

B. niedermolekulare Heparine) fällig wäre, oder zum Zeitpunkt des Absetzens eines

kontinuierlich verabreichten parenteralen Arzneimittels (z. B. intravenös verabreichtes

unfraktioniertes Heparin) zu beginnen.

Umstellung von Rivaroxaban Aurobindo auf parenteral verabreichte Antikoagulanzien

Die erste Dosis des parenteralen Antikoagulans sollte zu dem Zeitpunkt verabreicht

werden, an dem die nächste Rivaroxaban-Dosis eingenommen werden sollte.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Die begrenzten klinischen Daten von Patienten mit einer schweren

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min) weisen auf signifikant

erhöhte Rivaroxaban-Plasmakonzentrationen hin. Deshalb ist Rivaroxaban Aurobindo bei

diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung bei Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit einer mittelschweren (Kreatinin-Clearance 30 - 49 ml/min) oder einer

schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min) werden die

folgenden Dosierungen empfohlen:

Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit

nicht valvulärem Vorhofflimmern beträgt die empfohlene Dosis 15 mg einmal

täglich (siehe Abschnitt 5.2).

Zur Behandlung von TVT, Behandlung von LE sowie Prophylaxe von

rezidivierenden TVT und LE: Patienten sollten in den ersten 3 Wochen mit 15 mg

zweimal täglich behandelt werden. Anschließend, wenn die empfohlene Dosierung

20 mg einmal täglich ist, sollte eine Dosisreduktion von 20 mg einmal täglich auf

15 mg einmal täglich dann in Erwägung gezogen werden, wenn das abgeschätzte

Blutungsrisiko des Patienten höher ist als das Risiko für rezidivierende TVT und

LE. Die Empfehlung zur Anwendung von 15 mg basiert auf einer PK-

Modellierung und wurde nicht in klinischen Studien getestet (siehe Abschnitte 4.4,

5.1 und 5.2).

Wenn die empfohlene Dosis einmal täglich 10 mg beträgt, ist keine Dosisanpassung von

der empfohlenen Dosis notwendig.

Bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50 - 80

ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörungen

Rivaroxaban Aurobindo ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit

einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschließlich

zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und C, verbunden sind (siehe Abschnitte 4.3 und

5.2).

Ältere Patienten

Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2).

Körpergewicht

Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2).

Geschlecht

Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban Aurobindo bei Kindern im Alter von 0

bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Daher wird die Anwendung

von Rivaroxaban Aurobindo bei Kindern unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Patienten, die kardiovertiert werden sollen

Bei Patienten, bei denen eine Kardioversion erforderlich sein kann, kann die Behandlung

mit Rivaroxaban Aurobindo begonnen oder fortgesetzt werden.

Wenn sich die Kardioversionsstrategie auf eine transösophageale Echokardiographie

(TEE) stützt, sollte die Rivaroxaban-Behandlung bei Patienten, die bisher nicht mit

Antikoagulanzien behandelt wurden, spätestens 4 Stunden vor der Kardioversion

begonnen werden, um eine adäquate Antikoagulation sicher zu stellen (siehe Abschnitte

5.1 und 5.2).

Für jeden Patienten

sollte vor der Kardioversion die Bestätigung eingeholt

werden, dass Rivaroxaban Aurobindo wie verschrieben eingenommen wurde. Bei

Entscheidungen bezüglich Therapiebeginn und Therapiedauer sollten etablierte

Leitlinienempfehlungen zum Umgang mit Antikoagulanzien bei Patienten, die

kardiovertiert werden, in Betracht gezogen werden.

Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer PCI (perkutane

Koronarintervention) mit Stentimplantation unterziehen

Bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die eine orale Antikoagulation

benötigen und sich einer PCI mit Stentimplantation unterziehen, gibt es begrenzte

Erfahrungen mit einer reduzierten Dosis von 15 mg Rivaroxaban Aurobindo einmal

täglich (oder 10 mg Rivaroxaban Aurobindo einmal täglich bei Patienten mit

mittelschwerer Nierenfunktionsstörung [Kreatinin-Clearance 30 – 49 ml/min]) in

Kombination mit einem P2Y12-Inhibitor für die Dauer von maximal 12 Monaten (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Filmtabletten sind mit einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).

Falls Patienten nicht in der Lage sind, die Filmtabletten als Ganzes zu schlucken, können

Rivaroxaban Filmtabletten unmittelbar vor der Anwendung auch zerstoßen und mit

Wasser oder Apfelmus gemischt und dann eingenommen werden. Unmittelbar nach

Einnahme der zerstoßenen Rivaroxaban-Filmtabletten zu 15 mg oder 20 mg sollte

Nahrung aufgenommen werden.

Zerstoßene Rivaroxaban Aurobindo Filmtabletten können auch über eine Magensonde

verabreicht werden, nachdem die korrekte Lage der Magensonde überprüft wurde. Die

zerstoßene Filmtablette wird mit etwas Wasser über die Magensonde verabreicht, welche

anschließend mit Wasser zu spülen ist. Unmittelbar nach Verabreichung der zerstoßenen

Rivaroxaban-Filmtabletten zu 15 mg oder 20 mg sollte eine enterale Nahrungsgabe

erfolgen (siehe Abschnitt 5.2).

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile.

Akute, klinisch relevante Blutungen.

Läsionen oder klinische Situationen, wenn diese als signifikantes Risiko für eine schwere

Blutung angesehen werden. Dies können unter anderem akute oder kürzlich aufgetretene

gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich

aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische

Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle

Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen,

vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien

sein.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z. B. unfraktionierte

Heparine (UFH), niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.),

Heparinderivate (Fondaparinux etc.), orale Antikoagulanzien (Warfarin,

Dabigatranetexilat, Apixaban etc.), außer in der speziellen Situation der Umstellung der

Antikoagulationstherapie (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn UFH in Dosen gegeben wird,

die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen

Katheters zu erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten

Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und C, verbunden

sind (siehe Abschnitt 5.2).

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4

Besondere

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine klinische Überwachung in Übereinstimmung mit der antikoagulatorischen Praxis

wird während der gesamten Behandlungsdauer empfohlen.

Blutungsrisiko

Wie bei anderen Antikoagulanzien sollten Patienten, die Rivaroxaban einnehmen,

sorgfältig auf Blutungsanzeichen beobachtet werden. Bei Fällen mit einem erhöhten

Blutungsrisiko wird empfohlen, es mit Vorsicht einzusetzen. Die Gabe von Rivaroxaban

Aurobindo sollte bei Auftreten einer schweren Blutung unterbrochen werden (siehe

Abschnitt 4.9).

In den klinischen Studien wurden Schleimhautblutungen (z. B. Nasenbluten, gingivale,

gastrointestinale, urogenitale, einschließlich ungewöhnlicher vaginaler oder verstärkter

Menstruationsblutungen) und Anämie während der Langzeitbehandlung unter

Rivaroxaban häufiger beobachtet als unter VKA-Behandlung. Deshalb könnte zusätzlich

zur angemessenen klinischen Überwachung eine Laboruntersuchung des

Hämoglobins/Hämatokrits zur Erkennung okkulter Blutungen und zur Bestimmung der

klinischen Bedeutung offenkundiger Blutungen von Nutzen sein, wenn dieses für

angemessen gehalten wird.

Verschiedene Untergruppen von Patienten, die unten näher beschrieben werden, haben

ein erhöhtes Blutungsrisiko. Diese Patienten müssen von Beginn der Behandlung an

sorgfältig auf Anzeichen und Symptome für Blutungskomplikationen und Anämien

überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei jedem ungeklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollte nach einer

Blutungsquelle gesucht werden.

Obwohl die Anwendung von Rivaroxaban keine Routineüberwachung der Exposition

erfordert, können die mit einem kalibrierten, quantitativen Anti-Faktor Xa-Test

bestimmten Rivaroxaban-Spiegel dann in Ausnahmesituationen hilfreich sein, wenn die

Kenntnis der Rivaroxaban-Exposition helfen kann, klinische Entscheidungen zu treffen,

z. B. bei Überdosierung und Notfalloperationen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30

ml/min) kann der Rivaroxaban Plasmaspiegel signifikant erhöht sein (im Mittel 1,6-fach),

was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15 – 29 ml/min ist Rivaroxaban

Aurobindo mit Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance < 15 ml/min wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Rivaroxaban sollte mit Vorsicht bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung eingesetzt

werden, die gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban-

Plasmaspiegeln führen (siehe Abschnitt 4.5).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie

Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren

(z. B. Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von Rivaroxaban Aurobindo nicht

empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von P-

gp und können daher die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem klinisch

relevanten Ausmaß erhöhen (im Mittel 2,6-fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko

führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit auf die Gerinnung wirkenden

Arzneimitteln wie nicht-steroidalen Entzündungshemmern (NSARs), Acetylsalicylsäure

(ASS) und Thrombozytenaggregationshemmern oder selektiven Serotonin-

Wiederaufnahmehemmern (SSRI,

selective serotonin reuptake inhibitors

) und Serotonin-

Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI,

serotonin norepinephrine reuptake

inhibitors

) behandelt werden. Bei Patienten mit dem Risiko einer ulzerativen

gastrointestinalen Erkrankung kann eine angemessene prophylaktische Behandlung in

Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Weitere Risikofaktoren für Blutungen

Wie andere Antithrombotika, wird auch Rivaroxaban nicht bei Patienten empfohlen, die

ein erhöhtes Blutungsrisiko aufweisen, wie z. B. bei:

angeborenen oder erworbenen Blutgerinnungsstörungen;

nicht eingestellter, schwerer arterieller Hypertonie;

anderen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts ohne aktive Ulzeration, die

möglicherweise zu Blutungskomplikationen führen können (z. B. entzündliche

Darmerkrankung, Ösophagitis, Gastritis und gastro-ösophageale Refluxkrankheit);

vaskulärer Retinopathie;

Bronchiektasie oder pulmonaler Blutung in der Anamnese.

Patienten mit künstlichen Herzklappen

Rivaroxaban sollte nicht zur Thromboprophylaxe bei Patienten angewendet werden, bei

denen kürzlich eine Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) durchgeführt

wurde.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban wurden bei Patienten mit künstlichen

Herzklappen nicht untersucht; daher liegen keine Daten vor, die eine angemessene

antikoagulatorische Wirkung von Rivaroxaban in dieser Patientengruppe belegen. Die

Behandlung mit Rivaroxaban wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit dem Antiphospholipid-Syndrom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschließlich Rivaroxaban werden nicht für

Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein

Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach

positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-

2-Glykoprotein I-Antikörper) könnte eine Behandlung mit direkt wirkenden oralen

Antikoagulanzien im Vergleich mit einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie mit einer

erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.

Patienten, die sich einer PCI mit Stentimplantation unterziehen

Aus einer interventionellen Studie mit dem primären Ziel, die Sicherheit bei Patienten mit

nicht valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer PCI mit Stentimplantation unterziehen,

zu beurteilen, sind klinische Daten verfügbar. Die Daten zur Wirksamkeit in dieser

Population sind begrenzt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1). Für solche Patienten mit

Schlaganfall/TIA in der Anamnese liegen keine Daten vor.

Hämodynamisch instabile LE-Patienten oder Patienten, die eine Thrombolyse oder

pulmonale Embolektomie benötigen

Rivaroxaban Aurobindo wird nicht empfohlen als Alternative zu unfraktioniertem

Heparin bei Patienten mit einer Lungenembolie, die hämodynamisch instabil sind oder

eventuell eine Thrombolyse oder pulmonale Embolektomie benötigen, da die Sicherheit

und Wirksamkeit von Rivaroxaban unter diesen klinischen Bedingungen nicht untersucht

wurden

.

Spinal-/Epiduralanästhesie oder -punktion

Bei der Anwendung von neuraxialer Anästhesie (Spinal/Epiduralanästhesie) oder

Spinal/Epiduralpunktion können bei Patienten, die mit Antikoagulanzien zur Prävention

thromboembolischer Komplikationen behandelt werden, epidurale oder spinale

Hämatome, die zu langfristiger oder dauerhafter Lähmung führen, auftreten. Dieses

Risiko kann durch die postoperative Verwendung eines epiduralen Verweilkatheters oder

der gleichzeitigen Anwendung von anderen, auf die Gerinnung wirkenden Arzneimitteln

erhöht sein. Das Risiko kann auch bei traumatischer oder wiederholter Spinal-

/Epiduralpunktion erhöht sein. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und

Symptome von neurologischen Störungen zu kontrollieren (z. B. Taubheits- oder

Schwächegefühl in den Beinen, Störungen der Darm- oder Blasenfunktion). Wenn eine

neurologische Beeinträchtigung festgestellt wird, ist eine Diagnosestellung und

Behandlung dringend erforderlich. Vor einem neuraxialen Eingriff sollte der Arzt bei

Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden sollen oder Patienten, die zur

Vermeidung einer Thrombose Antikoagulanzien erhalten, den potenziellen Nutzen gegen

das Risiko abwägen. Es gibt keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von

Rivaroxaban 15 mg in diesen Situationen.

Um das potenzielle Blutungsrisiko, das mit der gleichzeitigen Anwendung von

Rivaroxaban und neuronaler (epidural/spinal) Anästhesie oder Spinalpunktion verbunden

ist, zu reduzieren, sollte das pharmakokinetische Profil von Rivaroxaban berücksichtigt

werden. Die Anlage oder Entfernung eines Epiduralkatheters oder eine Lumbalpunktion

sind am besten durchzuführen, wenn die antikoagulatorische Wirkung von Rivaroxaban

als gering eingeschätzt wird. Der exakte Zeitpunkt, wann bei jedem Patienten eine

möglichst geringe antikoagulatorische Wirkung erreicht wird, ist jedoch nicht bekannt.

Basierend auf den allgemeinen PK-Eigenschaften sollte die Entfernung eines

Epiduralkatheters frühestens zwei Halbwertszeiten, d. h. bei jungen Patienten frühestens

18 Stunden und bei älteren Patienten frühestens 26 Stunden, nach der letzten Einnahme

von Rivaroxaban erfolgen (siehe Abschnitt 5.2). Die nächste Einnahme von Rivaroxaban

sollte frühestens 6 Stunden nach Entfernung des Katheters erfolgen.

Nach einer traumatischen Punktion ist die nächste Gabe von Rivaroxaban um 24 Stunden

zu verschieben.

Dosierungsempfehlungen vor und nach invasiven Verfahren und chirurgischen Eingriffen

Falls ein invasives Verfahren oder ein chirurgischer Eingriff notwendig ist, sollte

Rivaroxaban Aurobindo mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden, falls

dies möglich ist und der Arzt es aus klinischer Sicht vertreten kann. Falls der Eingriff

nicht aufgeschoben werden kann, sollte das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber der

Notwendigkeit des Eingriffs abgewogen werden.

Rivaroxaban Aurobindo sollte nach dem invasiven Verfahren oder der chirurgischen

Intervention sobald wie möglich wieder eingenommen werden, falls die klinische

Situation dies erlaubt und eine nach Beurteilung des behandelnden Arztes angemessene

Hämostase eingesetzt hat (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Mit zunehmendem Alter kann sich das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 5.2).

Dermatologische Reaktionen

Schwere Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom/toxisch epidermaler

Nekrolyse und DRESS Syndrom, wurden während der Beobachtung nach der

Marktzulassung in Verbindung mit der Anwendung von Rivaroxaban berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Zu Beginn der Therapie scheinen die Patienten das höchste Risiko für

diese Reaktionen zu haben: Das Auftreten der Reaktion erfolgte in der Mehrzahl der Fälle

innerhalb der ersten Behandlungswochen. Rivaroxaban muss beim ersten Auftreten von

schwerem Hautausschlag (insbesondere sich ausbreitend, stark und/oder blasenbildend),

oder jedem anderen Anzeichen von Überempfindlichkeit in Verbindung mit

Schleimhautläsionen abgesetzt werden.

Informationen über sonstige Bestandteile

Rivaroxaban Aurobindo enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären

Galactose-Intoleranz, völligem Lactase- Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption

sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

CYP3A4- und P-gp-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban und Ketoconazol (400 mg einmal täglich)

oder Ritonavir (600 mg zweimal täglich) führte zu einem 2,6-fachen bzw. 2,5-fachen

Anstieg des mittleren AUC Wertes sowie zu einem 1,7-fachen bzw. 1,6-fachen Anstieg

der mittleren C

Werte von Rivaroxaban. Der Anstieg ging mit einer signifikanten

Zunahme der pharmakodynamischen Wirkung einher, was zu einem erhöhten

Blutungsrisiko führen kann. Deshalb wird die Anwendung von Rivaroxaban Aurobindo

bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika wie

Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol oder mit HIV-

Proteaseinhibitoren erhalten, nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren

sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp (siehe Abschnitt 4.4).

Von Wirkstoffen, die nur einen der Eliminationswege von Rivaroxaban, entweder

CYP3A4 oder P-gp, stark inhibieren, wird erwartet, dass sie die Plasmakonzentration von

Rivaroxaban in einem geringeren Ausmaß erhöhen. Clarithromycin (500 mg zweimal

täglich) beispielsweise, ein starker Inhibitor von CYP3A4 und moderater Inhibitor von P-

gp, führte zu einem 1,5-fachen Anstieg der mittleren AUC und einem 1,4-fachen Anstieg

der C

Werte von Rivaroxaban. Die Wechselwirkung mit Clarithromycin ist bei den

meisten Patienten wahrscheinlich klinisch nicht relevant, kann aber bei

Hochrisikopatienten möglicherweise von Bedeutung sein (bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörung: siehe Abschnitt 4.4).

Erythromycin (500 mg dreimal täglich), ein moderater Inhibitor von CYP3A4 und P-gp,

führte zu einem 1,3-fachen Anstieg der mittleren AUC und C

von Rivaroxaban. Die

Wechselwirkung mit Erythromycin ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich klinisch

nicht relevant, kann aber bei Hochrisikopatienten möglicherweise von Bedeutung sein.

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung führte Erythromycin (500 mg dreimal

täglich) im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion zu einem 1,8-fachen

Anstieg der mittleren AUC und einem 1,6-fachen Anstieg der C

von Rivaroxaban. Bei

Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung induzierte Erythromycin gegenüber

Personen mit normaler Nierenfunktion einen 2,0-fachen Anstieg der mittleren AUC und

einen 1,6-fachen Anstieg der C

von Rivaroxaban. Der Effekt von Erythromycin ist

additiv zu dem der Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4).

Fluconazol (400 mg einmal täglich), welches als ein moderater CYP3A4-Inhibitor

betrachtet wird, führte zu einem 1,4-fachen Anstieg der mittleren Rivaroxaban AUC und

einem 1,3-fachen Anstieg der mittleren C

. Die Wechselwirkung mit Fluconazol ist bei

den meisten Patienten wahrscheinlich klinisch nicht relevant, kann aber bei

Hochrisikopatienten möglicherweise von Bedeutung sein (Bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörung: siehe Abschnitt 4.4).

Betrachtet man die begrenzt vorliegenden klinischen Daten zu Dronedaron, sollte eine

gleichzeitige Gabe mit Rivaroxaban vermieden werden.

Antikoagulanzien

Bei kombinierter Gabe von Enoxaparin (40 mg Einmalgabe) mit Rivaroxaban (10 mg

Einmalgabe) wurde ein additiver Effekt auf die Anti-Faktor Xa-Aktivität ohne weitere

Auswirkungen auf die Gerinnungstests (PT, aPTT) beobachtet. Enoxaparin hatte keinen

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rivaroxaban.

Wegen des erhöhten Blutungsrisikos ist bei Patienten, die gleichzeitig andere

Antikoagulanzien erhalten, Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

NSARs/Thrombozytenaggregationshemmer

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban (15 mg) und 500 mg Naproxen wurde keine

klinisch relevante Verlängerung der Blutungszeit beobachtet. Einzelne Patienten können

jedoch eine verstärkte pharmakodynamische Wirkung zeigen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban und 500 mg Acetylsalicylsäure wurden keine

klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen

Wechselwirkungen beobachtet.

Clopidogrel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keine

pharmakokinetische Wechselwirkung mit Rivaroxaban (15 mg). Jedoch wurde bei einer

Subgruppe von Patienten eine relevante Zunahme der Blutungszeit festgestellt, die nicht

mit der Thrombozytenaggregation, dem P-Selektin- oder dem GPIIb/IIIa-Rezeptor-Level

korrelierte.

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit NSARs (einschließlich

Acetylsalicylsäure) plus Thrombozytenaggregationshemmern behandelt werden, da für

diese Arzneimittel ein erhöhtes Blutungsrisiko bekannt ist (siehe Abschnitt 4.4).

SSRI/SNRI

Wie bei anderen Antikoagulanzien kann bei gleichzeitiger Anwendung mit SSRI oder

SNRI ein erhöhtes Blutungsrisiko bestehen, da für SSRI und SNRI eine Wirkung auf

Thrombozyten beschrieben wurde. Bei gleichzeitiger Anwendung im klinischen

Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban wurden in allen Behandlungsgruppen numerisch

höhere Raten schwerer oder nicht schwerer klinisch relevanter Blutungen beobachtet.

Warfarin

Eine Umstellung von Patienten vom Vitamin-K-Antagonisten Warfarin (INR 2,0 - 3,0)

auf Rivaroxaban (20 mg) oder von Rivaroxaban (20 mg) auf Warfarin (INR 2,0 - 3,0)

erhöhte die Prothrombin-Zeit/INR (Neoplastin) supraadditiv (individuelle INR-Werte von

bis zu 12 wurden beobachtet), während die Wirkungen auf aPTT, die Hemmung der

Faktor Xa-Aktivität und das endogene Thrombinpotential additiv waren.

Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban während der

Umstellungszeit erwünscht ist, können die Anti-Faktor Xa-Aktivität, PiCT und Heptest

verwendet werden, da diese Tests durch Warfarin nicht beeinträchtigt werden. Am vierten

Tag nach der letzten Warfarindosis weisen alle Tests (einschließlich PT, aPTT,

Hemmung der Faktor Xa-Aktivität und ETP) nur die Wirkung von Rivaroxaban nach.

Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin während der

Umstellungszeit erwünscht ist, kann die INR-Messung zum Zeitpunkt C

trough

Rivaroxaban verwendet werden (24 Stunden nach vorheriger Einnahme von

Rivaroxaban), da dieser Test zu diesem Zeitpunkt nur geringfügig durch Rivaroxaban

beeinträchtigt wird.

Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Warfarin und

Rivaroxaban beobachtet.

CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Gabe von Rivaroxaban mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin

führte zu einer Abnahme des mittleren AUC Wertes von Rivaroxaban um ca. 50 % und

damit zu einer verminderten pharmakodynamischen Wirkung. Die gleichzeitige Gabe von

Rivaroxaban und anderen starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin,

Phenobarbital oder Johanniskraut (Hypericum perforatum)) kann ebenfalls die

Plasmakonzentration von Rivaroxaban senken. Deshalb sollte die gleichzeitige

Anwendung starker CYP3A4-Induktoren vermieden werden, es sei denn, der Patient wird

engmaschig auf Zeichen und Symptome einer Thrombose überwacht.

Andere Begleittherapien

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban und Midazolam (Substrat von CYP3A4),

Digoxin (Substrat von P-gp), Atorvastatin (Substrat von CYP3A4 und P-gp) oder

Omeprazol (Protonenpumpenhemmer) wurden keine klinisch signifikanten

pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet.

Rivaroxaban selbst hat weder inhibierende noch induzierende Wirkung auf relevante

CYP Isoenzyme, wie z. B. CYP3A4.

Laborparameter

Die Gerinnungsparameter (z. B. PT, aPTT, HepTest) werden erwartungsgemäß durch die

Wirkungsweise von Rivaroxaban beeinflusst (siehe Abschnitt 5.1).

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei schwangeren Frauen sind nicht

erwiesen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Aufgrund der möglichen Reproduktionstoxizität, des intrinsischen

Blutungsrisikos und der nachgewiesenen Plazentagängigkeit von Rivaroxaban ist

Rivaroxaban während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten vermeiden, während der Behandlung mit

Rivaroxaban schwanger zu werden.

Stillzeit

Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei stillenden Frauen sind nicht erwiesen.

Tierexperimentelle Daten weisen darauf hin, dass Rivaroxaban in die Muttermilch

übergeht. Daher ist Rivaroxaban Aurobindo während der Stillzeit kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3). Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu

unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll/die Behandlung zu

unterbrechen ist.

Fertilität

Es liegen keine speziellen Studien mit Rivaroxaban zur Untersuchung der Auswirkungen

auf die Fertilität am Menschen vor. Eine Studie zur Fertilität männlicher und weiblicher

Ratten zeigte keine Auswirkungen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen

Rivaroxaban Aurobindo hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nebenwirkungen wie Synkope (gelegentlich

auftretend) und Schwindel (häufig auftretend) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, sollten keine Fahrzeuge führen

oder Maschinen bedienen.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Rivaroxaban wurde in dreizehn Phase-III-Studien mit 53.103

Patienten, die mit Rivaroxaban behandelt wurden, untersucht (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Anzahl der untersuchten Patienten, Tagesgesamtdosis und maximale

Behandlungsdauer in Phase-III-Studien

Indikation

Anzahl

Patienten*

Tagesgesamtdosis

Maximale

Behandlungsdauer

Prophylaxe venöser

Thromboembolien (VTE)

bei erwachsenen Patienten,

die sich

einer elektiven Hüft- oder

Kniegelenkersatzoperation

unterzogen haben

6.097

10 mg

39 Tage

Prophylaxe von VTE bei

Patienten mit

einer akuten internistischen

Erkrankung

3.997

10 mg

39 Tage

Behandlung von TVT, LE

sowie Prophylaxe von

deren Rezidiven

6.790

Tag 1 – 21: 30 mg

ab Tag 22: 20 mg

Nach

mindestens

Monaten: 10 mg oder 20

21 Monate

Prophylaxe von

Schlaganfällen und

systemischen Embolien bei

Patienten mit nicht

valvulärem

Vorhofflimmern

7.750

20 mg

41 Monate

Prophylaxe

atherothrombotischer

Ereignisse bei Patienten

nach einem akuten

Koronarsyndrom (ACS)

10.225

5 mg bzw. 10 mg

zusätzlich zu entweder

ASS allein oder ASS

plus Clopidogrel oder

Ticlopidin

31 Monate

Prophylaxe

atherothrombotischer

Ereignisse bei Patienten

mit KHK/pAVK

18.244

5 mg zusätzlich zu ASS

oder 10 mg allein

47 Monate

* Patienten, die mit mindestens einer Dosis Rivaroxaban behandelt wurden

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten unter Rivaroxaban waren

Blutungen (Tabelle 2) (siehe auch Abschnitt 4.4 und „Beschreibung ausgewählter

Nebenwirkungen“ unten). Bei den Blutungen, die am häufigsten gemeldet wurden,

handelte es sich um Epistaxis (4,5 %) und Blutungen im Gastrointestinaltrakt (3,8 %).

Tabelle 2: Ereignisraten für Blutungen* und Anämie bei Patienten, die in den

abgeschlossenen Phase-III-Studien mit Rivaroxaban behandelt wurden

Indikation

Blutung jeglicher Art

Anämie

Prophylaxe von VTE bei

erwachsenen Patienten, die sich

einer elektiven Hüft- oder

Kniegelenkersatzoperation

unterzogen haben

6,8 % der Patienten

5,9 % der Patienten

Prophylaxe von VTE bei

Patienten mit einer akuten

internistischen Erkrankung

12,6 % der Patienten

2,1 % der Patienten

Behandlung von TVT, LE sowie

Prophylaxe von deren Rezidiven

23 % der Patienten

1,6 % der Patienten

Prophylaxe von Schlaganfällen

und systemischen Embolien bei

Patienten mit nicht valvulärem

Vorhofflimmern

28 pro 100

Patientenjahre

2,5 pro 100

Patientenjahre

Prophylaxe atherothrombotischer

Ereignisse bei Patienten nach

einem ACS

22 pro 100

Patientenjahre

1,4 pro 100

Patientenjahre

Prophylaxe atherothrombotischer

Ereignisse bei Patienten mit

KHK/pAVK

6,7 pro 100

Patientenjahre

0,15 pro 100

Patientenjahre**

* Bei allen Rivaroxaban-Studien wurden sämtliche Blutungsereignisse gesammelt,

berichtet und

adjudiziert.

** In der COMPASS-Studie wurde eine geringe Anämie-Inzidenz beobachtet, da ein

selektiver

Ansatz zur Erfassung unerwünschter Ereignisse angewandt wurde.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der berichteten Nebenwirkungen mit Rivaroxaban sind in Tabelle 3

nach Systemorganklassen (gemäß MedDRA) und nach Häufigkeit zusammengefasst.

Die Häufigkeiten werden wie folgt eingeteilt:

Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100),

selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3: Alle Nebenwirkungen, die bei Patienten in den Phase-III-Studien oder bei

Anwendung nach der Markteinführung berichtet wurden*

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Nicht bekannt

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie

(einschließlich

entsprechender

Laborparameter)

Thrombozytose

(einschließlich

erhöhter

Thrombozytenzahl)

Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

allergische Reaktion,

allergische

Dermatitis,

Angioödem und

allergisches Ödem

Anaphylaktisc

Reaktionen

einschließlich

anaphylaktisch

er Schock

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel,

Kopfschmerzen

zerebrale und

intrakranielle

Blutungen, Synkope

Augenerkrankungen

Augeneinblutungen

(einschließlich

Bindehauteinblutun

Herzerkrankungen

Tachykardie

Gefäßerkrankungen

Hypotonie,

Hämatome

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Epistaxis,

Hämoptyse

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Zahnfleischbluten,

gastrointestinale

Blutung

(einschließlich

Rektalblutung),

gastrointestinale

und abdominale

Schmerzen,

Dyspepsie,

Übelkeit,

Verstopfung

Durchfall,

Erbrechen

trockener Mund

Leber

und Gallenerkrankungen

Transaminasenansti

Leberfunktionsstöru

ng, Anstieg von

Bilirubin, Anstieg

von alkalischer

Phosphatase im

Gelbsucht,

Anstieg von

konjugiertem

Bilirubin

(mit oder

ohne

Blut

, Anstieg der

gleichzeitige

m ALT

Anstieg),

Cholestase,

Hepatitis

(einschließlic

hepatozellulä

Schädigung)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Pruritus

(einschließlich

gelegentlicher Fälle

von generalisiertem

Pruritus),

Hautrötung,

Ekchymose, kutane

und subkutane

Blutung

Urtikaria

Stevens-

Johnson-

Syndrom/

toxisch

epidermale

Nekrolyse,

DRESS-

Syndrom

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Schmerzen in den

Extremitäten

Hämarthros

Blutung in

einen Muskel

Kompartmentsyndr

om als Folge von

Blutungen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Blutung im

Urogenitaltrakt

(einschließlich

Hämaturie und

Menorrhagie

Einschränkung der

Nierenfunktion

(einschließlich

Kreatinin-Anstieg

im Blut, Harnstoff-

Anstieg im Blut)

Nierenversagen/

akutes

Nierenversagen als

Folge einer

Hypoperfusion,

ausgelöst durch eine

Blutung

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fieber

, periphere

Ödeme,

verminderte

Leistungsfähigkeit

(einschließlich

Müdigkeit,

Asthenie)

sich unwohl fühlen

(inklusive

Unpässlichkeit)

lokale

Ödeme

Untersuchungen

Anstieg von LDH

Anstieg von

Lipase

, Anstieg

von Amylase

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Blutung nach

einem Eingriff

(einschließlich

postoperativer

Anämie und

Wundblutung),

Bluterguss,

Wundsekretion

vaskuläres

Pseudo-

aneurysma

: Beobachtet bei der Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen

Patienten, die sich einer elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation unterzogen

haben.

: Bei der Behandlung der TVT, LE sowie Prophylaxe von deren Rezidiven sehr häufig

bei Frauen < 55 Jahre beobachtet.

: Gelegentlich beobachtet bei der Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse bei

Patienten nach einem ACS (nach perkutaner Koronarintervention).

* Es wurde ein vorab festgelegter selektiver Ansatz zur Erfassung unerwünschter

Ereignisse angewandt. Da die Inzidenz von Nebenwirkungen nicht zunahm und keine

neuen Nebenwirkungen festgestellt wurden, wurden die Daten der COMPASS-Studie in

dieser Tabelle zur Berechnung der Häufigkeit nicht berücksichtigt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkungsweise kann die Anwendung von

Rivaroxaban mit einem erhöhten Risiko okkulter oder sichtbarer Blutungen aus jedem

Gewebe oder Organ verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen

können. Anzeichen, Symptome und Schwere (einschließlich eines tödlichen Ausgangs)

variieren je nach Lokalisation und Grad oder Ausmaß der Blutung und/oder Anämie

(siehe Abschnitt 4.9 „Maßnahmen bei Blutungen“).

In den klinischen Studien wurden Schleimhautblutungen (z. B. Nasenbluten, gingivale,

gastrointestinale, urogenitale, einschließlich ungewöhnlicher vaginaler oder verstärkter

Menstruationsblutungen) und Anämie während der Langzeitbehandlung unter

Rivaroxaban häufiger beobachtet als unter VKA-Behandlung. Deshalb könnte zusätzlich

zur angemessenen klinischen Überwachung eine Laboruntersuchung des

Hämoglobins/Hämatokrits zur Erkennung okkulter Blutungen und zur Bestimmung der

klinischen Bedeutung offenkundiger Blutungen von Nutzen sein, wenn dieses für

angemessen gehalten wird.

Das Blutungsrisiko kann bei bestimmten Patientengruppen erhöht sein wie z. B. bei

Patienten mit nicht eingestellter, schwerer arterieller Hypertonie und/oder bei Patienten,

mit gleichzeitiger die Hämostase beeinflussender Behandlung (siehe Abschnitt 4.4,

„Blutungsrisiko“). Die Menstruationsblutung kann an Intensität und/oder Dauer

zunehmen. Blutungskomplikationen können sich als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel,

Kopfschmerzen oder unerklärliche Schwellung sowie Dyspnoe und unerklärlicher Schock

zeigen. Als Folgen einer Anämie wurden in einigen Fällen Symptome einer kardialen

Ischämie wie Brustschmerz oder Angina pectoris beobachtet.

Bekannte Komplikationen infolge schwerer Blutungen, wie ein Kompartmentsyndrom

und Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion, wurden unter Rivaroxaban berichtet.

Deshalb muss bei der Beurteilung eines jeden Patienten unter Behandlung mit

Antikoagulanzien die Möglichkeit einer Blutung in Betracht gezogen werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

In seltenen Fällen wurde über Überdosierungen von bis zu 600 mg berichtet, ohne dass es

zu Blutungskomplikationen oder anderen Nebenwirkungen kam. Wegen der

eingeschränkten Resorption wird bei supra-therapeutischen Dosen von 50 mg

Rivaroxaban oder mehr ein Wirkungsmaximum ohne einen weiteren Anstieg der

mittleren Plasmaexposition erwartet.

Ein spezifisches, neutralisierendes Arzneimittel (Andexanet alfa) zur Antagonisierung der

pharmakodynamischen Wirkung von Rivaroxaban ist verfügbar (siehe Fachinformation

von Andexanet alfa).

Um die Resorption von Rivaroxaban bei Überdosierung zu vermindern, kann der Einsatz

von Aktivkohle in Betracht gezogen werden.

Maßnahmen bei Blutungen

Beim Auftreten einer Blutungskomplikation bei mit Rivaroxaban behandelten Patienten

sollte die nächste Einnahme von Rivaroxaban verschoben oder die Therapie, soweit

erforderlich, abgebrochen werden. Rivaroxaban hat eine Halbwertszeit von etwa 5 bis 13

Stunden (siehe Abschnitt 5.2). Die Maßnahmen sollten individuell an den Schweregrad

und den Blutungsort angepasst werden. Eine angemessene symptomatische Behandlung

wie etwa eine mechanische Kompression (z. B. bei schwerer Epistaxis), chirurgische

Hämostase mit Verfahren zur Blutungskontrolle, Flüssigkeitsersatz und

Kreislaufunterstützung, Blutprodukte (Erythrozytenkonzentrat oder gefrorenes

Frischplasma, abhängig von einhergehender Anämie oder Koagulopathie) oder

Thrombozytenkonzentrat könnte bei Bedarf angewendet werden.

Wenn eine Blutung durch die oben genannten Maßnahmen nicht beherrscht werden kann,

sollte eines der folgenden Prozedere erwogen werden: entweder die Gabe eines

spezifischen, die Wirkung von Faktor-Xa-Inhibitoren neutralisierenden Arzneimittels

(Andexanet alfa), welches die pharmakodynamische Wirkung von Rivaroxaban

antagonisiert; alternativ die Gabe eines spezifischen Prokoagulans, wie z. B. ein

Prothrombin Komplex Konzentrat (PPSB), ein aktiviertes Prothrombin Komplex

Konzentrat (aPCC) oder ein rekombinanter Faktor VIIa (r-FVIIa). Zurzeit liegen jedoch

nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen mit der Anwendung dieser Arzneimittel bei mit

Rivaroxaban behandelten Patienten vor. Die Empfehlung beruht ebenso auf begrenzten

präklinischen Daten. Eine erneute Gabe von rekombinantem Faktor VIIa sollte in

Abhängigkeit der Besserung der Blutung erwogen und titriert werden. Zur Behandlung

schwerer Blutungen sollte - wenn verfügbar - ein Hämostaseologe hinzugezogen werden

(siehe Abschnitt 5.1).

Es ist nicht zu erwarten, dass Protaminsulfat und Vitamin K die antikoagulatorische

Wirkung von Rivaroxaban beeinflussen. Es liegen begrenzte Erfahrungen zur

Anwendung von Tranexamsäure, aber keine Erfahrungen mit Aminokapronsäure und

Aprotinin bei Patienten vor, die mit Rivaroxaban behandelt wurden. Es gibt weder

wissenschaftliche Gründe für einen Nutzen noch Erfahrungen mit der Gabe des

systemischen Hämostatikums Desmopressin bei Patienten, die mit Rivaroxaban behandelt

werden. Wegen seiner hohen Plasmaproteinbindung ist nicht zu erwarten, dass

Rivaroxaban dialysierbar ist.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, Direkte Faktor-Xa-

Inhibitoren

ATC-Code: B01AF01

Wirkmechanismus

Rivaroxaban ist ein hoch selektiver, direkter Inhibitor von Faktor Xa, der oral

bioverfügbar ist. Inhibition von Faktor Xa unterbricht den intrinsischen und extrinsischen

Weg der Blutgerinnungskaskade, wobei sowohl die Bildung von Thrombin als auch die

Entstehung von Thromben inhibiert wird. Rivaroxaban inhibiert Thrombin (aktivierter

Faktor II) nicht und es konnte kein Einfluss auf die Thrombozyten gezeigt werden.

Pharmakodynamische Wirkungen

Beim Menschen wurde eine dosisabhängige Inhibition der Faktor Xa-Aktivität

beobachtet. Die Prothrombinzeit (PT) wird von Rivaroxaban bei Verwendung von

Neoplastin als Reagenz dosisabhängig und in enger Korrelation zur Plasmakonzentration

(r = 0,98) beeinflusst. Andere Reagenzien können zu anderen Ergebnissen führen. Die

Ablesung der PT muss in Sekunden erfolgen, da der INR Test nur für Cumarine kalibriert

und validiert ist, und nicht für andere Antikoagulanzien verwendet werden kann. Bei

Patienten, die Rivaroxaban zur Behandlung von TVT und LE sowie zur Prophylaxe von

deren Rezidiven erhielten, lagen die 5/95 Perzentilen für die PT (Neoplastin) 2 - 4

Stunden nach Tabletteneinnahme (d.h. zur Zeit der maximalen Wirkung) bei 15 mg

Rivaroxaban zweimal täglich zwischen 17 und 32 s, und bei 20 mg Rivaroxaban einmal

täglich zwischen 15 und 30 s. Am Tiefstpunkt (8 - 16 h nach Tabletteneinnahme) lagen

die 5/95 Perzentilen für 15 mg zweimal täglich zwischen 14 und 24 s und für 20 mg

einmal täglich (18 - 30 h nach Tabletteneinnahme) zwischen 13 und 20 s.

Bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die Rivaroxaban zur Prophylaxe von

Schlaganfällen und systemischen Embolien erhielten, lagen die 5/95 Perzentilen für die

PT (Neoplastin) 1 - 4 Stunden nach Tabletteneinnahme (d. h. zur Zeit der maximalen

Wirkung) zwischen 14 und 40 s bei Patienten, die mit 20 mg einmal täglich behandelt

wurden, und zwischen 10 und 50 s bei Patienten mit einer mittelschweren

Nierenfunktionsstörung, die mit 15 mg einmal täglich behandelt wurden. Am Tiefstpunkt

(16 - 36 h nach Tabletteneinnahme) lagen die 5/95 Perzentilen bei Patienten, die mit 20

mg einmal täglich behandelt wurden, zwischen 12 und 26 s und bei Patienten mit einer

mittelschweren Nierenfunktionsstörung, die mit 15 mg einmal täglich behandelt wurden,

zwischen 12 und 26 s.

In einer klinischen pharmakologischen Studie über die Aufhebung der

pharmakodynamischen Effekte von Rivaroxaban bei gesunden Erwachsenen (n = 22)

wurde die Wirkung zweier verschiedener Arten von PCC, einem 3-Faktoren-PCC

(Faktoren II, IX und X) und einem 4-Faktoren-PCC (Faktoren II, VII, IX und X), jeweils

in Einzeldosen (50 IE/kg), ausgewertet. Das 3-Faktoren-PCC reduzierte die mittlere

Neoplastin-PT um etwa 1,0 Sekunde innerhalb von 30 Minuten, während mit dem 4-

Faktoren- PCC eine Reduzierung um etwa 3,5 Sekunden beobachtet wurde. Im Gegensatz

zum 4-Faktoren-PCC hatte das 3-Faktoren-PCC einen stärkeren und schnelleren

Gesamteffekt, die Veränderungen in der endogenen Thrombinbildung aufzuheben (siehe

Abschnitt 4.9).

Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der HepTest werden ebenfalls

dosisabhängig verlängert. Sie werden jedoch nicht zur Bestimmung der

pharmakodynamischen Wirkung von Rivaroxaban empfohlen.

Während der Behandlung mit Rivaroxaban ist ein Monitoring der Gerinnungsparameter

in der klinischen Routine nicht erforderlich. Wenn dieses jedoch klinisch angezeigt ist,

können die Rivaroxaban-Spiegel mit kalibrierten quantitativen Anti-Faktor Xa-Tests

bestimmt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht

valvulärem Vorhofflimmern

Das klinische Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban wurde geplant, um die

Wirksamkeit von Rivaroxaban bei der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen

Embolien bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern zu zeigen.

In der pivotalen doppelblinden ROCKET AF-Studie wurden 14.264 Patienten entweder

mit Rivaroxaban 20 mg einmal täglich (15 mg einmal täglich bei Patienten mit Kreatinin-

Clearance 30 - 49 ml/min) oder mit Warfarin, welches bis zu einem Ziel-INR von 2,5

titriert wurde (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0), behandelt. Die mittlere

Behandlungszeit lag bei 19 Monaten, insgesamt betrug die Behandlungsdauer bis zu 41

Monate.

Von den Patienten wurden 34,9 % mit Acetylsalicylsäure und 11,4 % mit Klasse III

Antiarrhythmika, einschließlich Amiodaron, behandelt.

Rivaroxaban war nicht unterlegen vs. Warfarin hinsichtlich des primären kombinierten

Endpunktes, bestehend aus Schlaganfall und systemischer Embolie (ohne Beteiligung des

ZNS). In der Per-Protocol-on treatment Population traten Schlaganfälle oder systemische

Embolien bei 188 Patienten unter Rivaroxaban (1,71 % pro Jahr) und 241 unter Warfarin

(2,16 % pro Jahr) (HR 0,79; 95 % KI: 0,66 - 0,96; p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheit)

auf. Unter allen randomisierten Patienten, die entsprechend der ITT ausgewertet wurden,

traten primäre Ereignisse bei 269 unter Rivaroxaban (2,12 % pro Jahr) und 306 unter

Warfarin (2,42 % pro Jahr) (HR 0,88; 95 % KI: 0,74 - 1,03; p < 0,001 für Nicht-

Unterlegenheit; p = 0,117 für Überlegenheit) auf.

Ergebnisse für sekundäre Endpunkte sind in Tabelle 4 aufgeführt entsprechend der

getesteten hierarchischen Reihenfolge in der ITT Analyse.

Unter den Patienten in der Warfarin Gruppe waren die INR-Werte durchschnittlich 55 %

der Zeit (Median 58 %; interquartil Bereich 43 bis 71) im therapeutischen Bereich (2,0

bis 3,0). Die Wirksamkeit von Rivaroxaban unterschied sich nicht zwischen den Zentren

in Bezug auf die Zeit im therapeutischen Bereich (INR von 2,0 - 3,0) in den gleich großen

Quartilen (p = 0,74 für die Interaktion). Für die Zentren innerhalb der höchsten Quartile

war die Hazard Ratio von Rivaroxaban gegenüber Warfarin 0,74 (95 % KI: 0,49 - 1,12).

Die Inzidenzraten für den primären Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere,

klinisch relevante Blutungen) waren bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich (siehe

Tabelle 5).

Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Phase-III-ROCKET AF

Studienpopulation

ITT Analyse der Wirksamkeit bei Patienten mit nicht valvulärem

Vorhofflimmern

Behandlungsdosis

Rivaroxaban 20 mg

einmal täglich (15 mg

einmal täglich bei

Patienten mit

Warfarin titriert bis

zur Ziel-INR von 2,5

(therapeutischer

Bereich 2,0 bis 3,0)

Hazard Ratio (95 %

KI) p-Wert, Test auf

Überlegenheit

mittelschwerer

Nieren-

funktionsstörung)

Ereignisrate (100

Patientenjahre)

Ereignisrate (100

Patientenjahre)

Schlaganfall und

systemische Embolie

ohne Beteiligung des

(2,12)

(2,42)

0.88

(0,74 1,03)

0,117

Schlaganfall,

systemische Embolie

ohne Beteiligung des

ZNS und vaskulärer

(4,51)

(4,81)

0.94

(0,84 1,05)

0,265

Schlaganfall,

systemische Embolie

ohne Beteiligung des

ZNS, vaskulärer Tod

und Myokardinfarkt

(5,24)

(5,65)

0.93

(0,83 1,03)

0,158

Schlaganfall

(1,99)

(2,22)

0,90

(0,76 1,07)

0.221

systemische Embolie

ohne Beteiligung des

(0,16)

(0,21)

0,74

(0,42 1,32)

0,308

Myokardinfarkt

(1,02)

(1,11)

0,91

(0,72 1,16)

0,464

Tabelle 5: Ergebnisse zur Sicherheit aus Phase-III-ROCKET AF

Studienpopulation

Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmerna)

Behandlungsdosis

Rivaroxaban

20 mg einmal täglich (15

mg einmal täglich bei

Patienten mit

mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung)

Ereignisrate (100

Patientenjahre)

Warfarin titriert

bis zur Ziel-INR

von 2,5

(therapeutischer

Bereich 2,0 bis 3,0)

Ereignisrate (100

Patientenjahre)

Hazard Ratio

(95 % KI) p-

Wert

Schwere und nicht schwere,

klinisch relevante Blutungen

1.475

(14,91)

1.449

(14,52)

1,03 (0,96 1,11)

0,442

Schwere Blutungen

(3,60)

(3,45)

1,04 (0,90 1,20)

0,576

Tod durch Blutungen*

(0,24)

(0,48)

0,50 (0,31 0,79)

0,003

Kritische

Organblutung*

(0,82)

(1,18)

0,69 (0,53 0,91)

0,007

Intrakranielle

Blutung**

(0,49)

(0,74)

0,67 (0,47 0,93)

0,019

Hämoglobinabfall*

(2,77)

(2,26)

1,22 (1,03 1,44)

0,019

Transfusion von 2 oder

mehr Einheiten

Erythrozytenkonzentrat

oder Vollblut*

(1,65)

(1,32)

1,25 (1,01 1,55)

0,044

Nicht schwere klinisch

relevante Blutungen

1.185

(11,80)

1.151

(11,37)

1,04 (0,96 1,13)

0,345

Gesamtmortalität

(1,87)

(2,21)

0,85 (0,70 1,02)

0,073

a) Sicherheitspopulation während der Behandlung

* nominell signifikant

Zusätzlich zur Phase-III-ROCKET AF-Studie wurde eine prospektive, einarmige, nicht-

interventionelle, offene, Post-Authorisation Kohortenstudie (XANTUS) mit zentraler

Ergebnis-Adjudizierung durchgeführt, die thromboembolische Ereignisse und schwere

Blutungen einschloss. 6.785 Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern wurden in

der klinischen Praxis zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien

ohne Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) eingeschlossen. Der mittlere CHADS2

und HAS-BLED Score betrug jeweils 2,0 in der XANTUS-Studie, während in der

ROCKET AF-Studie der mittlere CHADS2 Score 3,5 und der HAS-BLED Score 2,8

betrug. Es traten 2,1 schwere Blutungen pro 100 Patientenjahre auf. 0,2 tödliche

Blutungen und 0,4 intrakranielle Blutungen wurden pro 100 Patientenjahre berichtet. Es

wurden 0,8 Schlaganfälle oder nicht-ZNS systemische Embolien pro 100 Patientenjahre

verzeichnet.

Diese Beobachtungen aus der klinischen Praxis stimmen mit dem bekannten

Sicherheitsprofil in dieser Indikation überein.

Patienten, die kardiovertiert werden sollen

Eine prospektive, randomisierte, offene, multizentrische, exploratorische Studie mit

verblindeter Endpunktevaluierung (X-VERT) wurde bei 1.504 Patienten (mit und ohne

vorherige Behandlung mit oralen Antikoagulanzien) mit nicht valvulärem

Vorhofflimmern, bei denen eine Kardioversion geplant war, durchgeführt, um

Rivaroxaban mit Dosis-adjustiertem VKA (randomisiert 2:1) zur Prävention von

kardiovaskulären Ereignissen zu vergleichen. Es wurden TEE-gestützte (1 - 5 Tage

Vorbehandlung) oder konventionelle Kardioversionsstrategien (mindestens drei Wochen

Vorbehandlung) angewendet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (jeglicher Schlaganfall,

transiente ischämische Attacke, nicht-ZNS systemische Embolie, Herzinfarkt und

kardiovaskulärer Tod) trat bei 5 (0,5 %) Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe (n = 978)

und bei 5 (1,0 %) Patienten in der VKA-Gruppe (n = 492; RR 0,50; 95 % KI 0,15-1,73;

modifizierte ITT-Population) auf. Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere Blutung)

trat bei 6 (0,6 %) bzw. 4 (0,8 %) Patienten in der Rivaroxaban- (n = 988) bzw. in der

VKA-Gruppe (n = 499) auf (RR 0,76; 95 % KI 0,21-2,67; Sicherheitspopulation). Diese

exploratorische Studie zeigte eine vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit für die

Behandlung mit Rivaroxaban und VKA im Rahmen einer Kardioversion.

Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer PCI (perkutane

Koronarintervention) mit Stentimplantation unterziehen

Eine randomisierte, offene, multizentrische Studie (PIONEER AF-PCI) wurde mit 2.124

Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern durchgeführt, die sich einer PCI mit

Stentimplantation zur Behandlung einer primären Atherosklerose unterzogen haben. Die

Sicherheit von zwei Rivaroxabanregimes und einem VKA-Regime wurden verglichen.

Die Patienten wurden in einem 1:1:1-Muster randomisiert und insgesamt 12 Monate

behandelt. Patienten mit Schlaganfall/TIA in der Anamnese waren ausgeschlossen.

Die Gruppe 1 erhielt einmal täglich 15 mg Rivaroxaban (einmal täglich 10 mg bei

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 – 49 ml/min) und einen P2Y12-Inhibitor.

Die Gruppe 2 erhielt zweimal täglich 2,5 mg Rivaroxaban und eine DAPT (duale

Plättchen hemmende Behandlung, z.B. 75 mg Clopidogrel [oder einen anderen P2Y12-

Hemmer] und niedrig dosierte Acetylsalicylsäure [ASS]) über 1, 6 oder 12 Monate

gefolgt von einmal täglich 15 mg Rivaroxaban (10 mg für Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance von 30 – 49 ml/min) und niedrig dosierte ASS. Die Gruppe 3 erhielt

dosisangepassten VKA plus DAPT über 1, 6 oder 12 Monate gefolgt von

dosisangepasstem VKA plus niedrig dosierter ASS.

Der primäre Sicherheitsendpunkt, klinisch relevante Blutungen, trat bei 109 (15,7%), 117

(16,6%) bzw. 167 (24,0%) Patienten in der Gruppe 1, Gruppe 2 bzw. Gruppe 3 auf (HR

0,59; 95%-KI 0,47-0,76; p<0,001 bzw. HR 0,63; 95%-KI 0,50-0,80; p<0,001). Der

sekundäre Endpunkt (Kombination aus den kardiovaskulären Ereignissen

kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt oder Schlaganfall) trat bei 41 (5,9%), 36 (5,1%) bzw.

36 (5,2%) Patienten in der Gruppe 1, Gruppe 2 bzw. Gruppe 3 auf. Jedes

Rivaroxabanregime zeigte eine signifikante Reduktion der klinisch relevanten

Blutungsereignisse im Vergleich zu dem VKA-Regime bei Patienten mit nicht

valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer PCI mit Stentimplantation unterzogen.

Das primäre Ziel der PIONEER AF-PCI-Studie war die Bewertung der Sicherheit. Daten

zur Wirksamkeit (einschließlich thromboembolischer Ereignisse) in dieser Population

sind begrenzt.

Behandlung von TVT, LE und Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE

Das klinische Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban wurde geplant, um die

Wirksamkeit von Rivaroxaban bei der Erst- und Weiterbehandlung von akuten TVT und

LE sowie der Prophylaxe von deren Rezidiven zu zeigen.

Es wurden über 12.800 Patienten in vier randomisierten kontrollierten klinischen Phase-

III-Studien (Einstein-DVT, Einstein-PE, Einstein-Extension und Einstein-Choice)

untersucht sowie zusätzlich eine prädefinierte gepoolte Analyse der Einstein-DVT und

Einstein-PE Studien durchgeführt. Die gesamte kombinierte Behandlungsdauer aller

Studien betrug bis zu 21 Monate.

Im Rahmen von Einstein-DVT wurden 3.449 Patienten mit akuter TVT während der

Behandlung der TVT sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE untersucht

(Patienten mit symptomatischen LE wurden aus dieser Studie ausgeschlossen). Die

Behandlungsdauer betrug, abhängig vom klinischen Ermessen des Prüfarztes, 3, 6 oder

12 Monate. Im Rahmen der 3-wöchigen Initialbehandlung der akuten TVT wurden 15 mg

Rivaroxaban zweimal täglich verabreicht. Darauf folgte eine Behandlung mit 20 mg

Rivaroxaban einmal täglich.

Im Rahmen der Einstein-PE wurden 4.832 Patienten mit akuter LE während der

Behandlung der LE sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die

Behandlungsdauer betrug, abhängig vom klinischen Ermessen des Prüfarztes, 3, 6 oder

12 Monate.

Im Rahmen der 3-wöchigen Initialbehandlung der akuten LE wurden 15 mg Rivaroxaban

zweimal täglich verabreicht. Darauf folgte eine Behandlung mit 20 mg Rivaroxaban

einmal täglich.

Bei beiden Studien (Einstein-DVT und Einstein-PE) bestand das Dosierungsschema der

vergleichenden Behandlung aus der Verabreichung von Enoxaparin über mindestens 5

Tage in Kombination mit der Gabe eines Vitamin-K-Antagonisten, bis PT/INR innerhalb

des therapeutischen Bereichs lagen (≥ 2,0). Die Behandlung wurde mit einem Vitamin-K-

Antagonisten dosisangepasst fortgesetzt, um die PT/INR-Werte im therapeutischen

Bereich von 2,0 bis 3,0 zu halten.

Im Rahmen von Einstein-Extension wurden 1.197 Patienten mit TVT oder LE

hinsichtlich der Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die

Behandlungsdauer betrug, abhängig vom klinischen Ermessen des Prüfarztes, zusätzlich 6

oder 12 Monate bei Patienten, die zuvor 6 oder 12 Monate wegen venöser

Thromboembolie behandelt worden waren. Rivaroxaban 20 mg einmal täglich wurde mit

Placebo verglichen.

Einstein-DVT, -PE und -Extension verwendeten die gleichen vorher definierten primären

und sekundären Wirksamkeitsendpunkte. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt waren die

symptomatischen, rezidivierenden VTE, definiert als rezidivierende TVT, letale oder

nicht-letale LE. Der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als rezidivierende

TVT, nicht-letale LE und Gesamtmortalität.

Im Rahmen von Einstein-Choice wurden 3.396 Patienten mit bestätigter symptomatischer

TVT und/oder LE, die zuvor 6-12 Monate lang eine antikoagulatorische Behandlung

erhalten hatten, hinsichtlich der Prophylaxe letaler LE oder nicht-letaler symptomatischer

rezidivierender TVT oder LE untersucht. Patienten, bei denen die Fortsetzung der

antikoagulatorischen Behandlung in der therapeutischen Dosis angezeigt war, waren aus

der Studie ausgeschlossen. Die Behandlungsdauer betrug je nach individuellem

Randomisierungsdatum bis zu 12 Monate (Median: 351 Tage). Rivaroxaban 20 mg

einmal täglich und Rivaroxaban 10 mg einmal täglich wurden mit 100 mg

Acetylsalicylsäure einmal täglich verglichen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt waren die symptomatischen, rezidivierenden VTE,

definiert als rezidivierende TVT, letale oder nicht-letale LE.

Die Einstein-DVT-Studie (siehe Tabelle 6), zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des

primären Wirksamkeitsendpunktes Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war (p < 0,0001

(Test auf Nicht-Unterlegenheit); Hazard Ratio: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (Test auf

Überlegenheit)).

Der prädefinierte therapeutische Gesamtnutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus

schwere Blutungen) wurde mit einer Hazard Ratio von 0,67 ((95 % KI: 0,47 - 0,95),

nominaler p-Wert p = 0,027) zum Vorteil von Rivaroxaban gezeigt.

Die INR-Werte waren durchschnittlich 60,3 % der Zeit der mittleren Behandlungsdauer

von 189 Tagen im therapeutischen Bereich bzw. 55,4 %, 60,1 % und 62,8 % in den

Gruppen mit 3-, 6- und 12-monatiger Behandlungszeit. In der Enoxaparin/VKA Gruppe

gab es in den gleich großen Tertilen keinen klaren Zusammenhang zwischen der

durchschnittlichen Zeit im therapeutischen Bereich (TTR) der Prüfzentren (Zeit im INR-

Zielbereich von 2,0 – 3,0) und der Inzidenz von rezidivierenden VTE (p = 0,932 für die

Interaktion). Im höchsten Tertil des jeweiligen Zentrums war die Hazard Ratio unter

Rivaroxaban gegenüber Warfarin 0,69 (95 % KI: 0,35 - 1,35).

Die Inzidenzraten des primären Sicherheitsendpunktes (schwere oder nicht schwere

klinisch relevante Blutungen) als auch die des sekundären Sicherheitsendpunktes

(schwere Blutungen) waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.

Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase-III Einstein-DVT

Studienpopulation

3.449 Patienten mit symptomatischer akuter tiefer

Venenthrombose

Dosis und Dauer der

Behandlung

Rivaroxaban

a

)

3, 6 oder 12 Monate

N = 1.731

Enoxaparin/VKAb)

3, 6 oder 12 Monate

N = 1.718

Symptomatische

rezidivierende VTE*

36 (2,1%)

51 (3,0%)

Symptomatische

rezidivierende LE

20 (1,2%)

18 (1,0%)

Symptomatische

rezidivierende TVT

14 (0,8%)

28 (1,6%)

Symptomatische LE und

(0,1%)

Letale LE/Todesfälle, bei

denen LE nicht

ausgeschlossen werden

konnte

4 (0,2%)

6 (0,3%)

Schwere oder nicht schwere

klinisch relevante Blutungen

139 (8,1%)

138 (8,1%)

Schwere Blutungen

14 (0,8%)

20 (1,2%)

a) Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich

b) Enoxaparin über mindestens 5 Tage, überlappend und gefolgt von einem VKA

* p < 0,0001 (Nicht-Unterlegenheit für eine prädefinierte Hazard Ratio von 2,0); Hazard

Ratio:

0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (Überlegenheit)

Die Einstein-PE-Studie (siehe Tabelle 7), zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des

primären Wirksamkeitsendpunktes gegenüber Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war (p =

0,0026 (Test auf Nicht-Unterlegenheit); Hazard Ratio: 1,123 (0,749 - 1,684)).

Der prädefinierte therapeutische Gesamtnutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus

schwere Blutungen) wurde mit einer Hazard Ratio von 0,849 ((95 % KI: 0,633 – 1,139),

nominaler p-Wert p = 0,275) gezeigt. Die INR-Werte waren im Durchschnitt 63 % der

Zeit der mittleren Behandlungsdauer von 215 Tagen im therapeutischen Bereich bzw. 57

%, 62 % und 65 % der Zeit in den Gruppen mit 3-, 6- und 12-monatiger Behandlung. In

der Enoxaparin/VKA Gruppe gab es in den gleich großen Tertilen keinen klaren

Zusammenhang zwischen der durchschnittlichen Zeit im therapeutischen Bereich (TTR)

der Prüfzentren (Zeit im INR-Zielbereich von 2,0 – 3,0) und der Inzidenz von

rezidivierenden VTE (p = 0,082 für die Interaktion). Im höchsten Tertil des jeweiligen

Zentrums war die Hazard Ratio unter Rivaroxaban gegenüber Warfarin 0,642 (95 % KI:

0,277 - 1,484).

Die Inzidenzraten des primären Sicherheitsendpunktes (schwere oder nicht schwere

klinisch relevante Blutungen) waren in der Rivaroxaban-Gruppe geringfügig niedriger

(10,3 % (249/2412)) als in der Enoxaparin/VKA Behandlungsgruppe (11,4 %

(274/2405)). Die Inzidenz des sekundären Sicherheitsendpunktes (schwere Blutungen)

war in der Rivaroxaban Gruppe (1,1 % (26/2412)) niedriger als in der Enoxaparin/VKA-

Gruppe (2,2 % (52/2405)) mit einer Hazard Ratio von 0,493 (95 % KI: 0,308 – 0,789).

Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase-III Einstein-PE

Studienpopulation

4.832 Patienten mit akuter, symptomatischer

LE

Dosis und Dauer der

Behandlung

Rivaroxaban

a

)

3, 6 oder 12 Monate

N=2.419

Enoxaparin/VKA

b

)

3, 6 oder 12 Monate

N=2.413

Symptomatische

rezidivierende VTE*

(2,1%)

(1,8%)

Symptomatische

rezidivierende LE

(1,0%)

(0,8%)

Symptomatische

rezidivierende TVT

(0,7%)

(0,7%)

Symptomatische LE und

(<0,1%)

Letale LE/Todesfälle, bei

denen LE nicht

ausgeschlossen werden

konnte

(0,5%)

(0,3%)

Schwere oder nicht schwere

klinisch relevante Blutungen

(10,3%)

(11,4%)

Schwere Blutungen

(1,1%)

(2,2%)

a) Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich

b) Enoxaparin über mindestens 5 Tage, überlappend und gefolgt von einem VKA

* p < 0,0026 (Nicht-Unterlegenheit für eine prädefinierte Hazard Ratio von 2,0); Hazard

Ratio:

1,123 (0,749 – 1,684)

Eine prädefinierte gepoolte Analyse der Ergebnisse aus den Einstein-DVT und –PE

Studien wurde durchgeführt (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der gepoolten Analyse

aus Phase-III Einstein-DVT und Einstein-PE

Studienpopulation

8.281 Patienten mit akuter, symptomatischer TVT

oder LE

Dosis

und

Dauer

der

Behandlung

Rivaroxaban

a

)

3, 6 oder 12 Monate

N=4.150

Enoxaparin/VKA

b

)

3, 6 oder 12 Monate

N=4.131

Symptomatische

rezidivierende VTE*

(2,1%)

(2,3%)

Symptomatische

rezidivierende LE

(1,0%)

(0,9%)

Symptomatische

rezidivierende TVT

(0,8%)

(1,1%)

Symptomatische LE

und TVT

(<0,1%)

(<0,1%)

Letale LE/Todesfälle,

bei denen LE nicht

ausgeschlossen

werden konnte

(0,4%)

(0,3%)

Schwere oder nicht

schwere klinisch relevante

Blutungen

(9,4%)

(10,0%)

Schwere Blutungen

(1,0%)

(1,7%)

a) Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich

b) Enoxaparin über mindestens 5 Tage, überlappend und gefolgt von einem VKA

* p < 0,0001 (Nicht-Unterlegenheit für eine prädefinierte Hazard Ratio von 1,75);

Hazard Ratio:

0,886 (0,661 – 1,186)

Der prädefinierte therapeutische Gesamtnutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus

schwere Blutungen) der gepoolten Analyse wurde mit einer Hazard Ratio von 0,771

((95%-KI: 0,614 – 0,967), nominaler p-Wert p = 0,0244) gezeigt.

In der Einstein-Extension-Studie (siehe Tabelle 9) war Rivaroxaban hinsichtlich der

primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte dem Placebo überlegen. Beim

primären Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) gab es im Vergleich zu Placebo eine

nicht signifikant, numerisch höhere Inzidenzrate bei Patienten, die mit 20 mg

Rivaroxaban einmal täglich behandelt wurden. Der sekundäre Sicherheitsendpunkt

(schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen) zeigte im Vergleich zu Placebo

höhere Raten bei Patienten, die mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich behandelt wurden.

Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase-III Einstein-

Extension

Studienpopulation

1.197 Patienten mit verlängerter Behandlung

und Prophylaxe von rezidivierenden venösen

Thromboembolien

Dosis und Dauer der

Behandlung

Rivaroxaban

a

)

6 oder 12 Monate

N=602

Placebo

6 oder 12 Monate

N=594

Symptomatische

rezidivierende VTE*

(1,3%)

(7,1%)

Symptomatische

rezidivierende LE

(0,3%)

(2,2%)

Symptomatische

rezidivierende TVT

(0,8%)

(5,2%)

Letale

LE/Todesfälle,

denen

nicht

ausgeschlossen

werden

konnte

(0,2%)

(0,2%)

Schwere Blutungen

(0,7%)

(0,0%)

Nicht

schwere

klinisch

relevante Blutungen

(5,4%)

(1,2%)

a) Rivaroxaban 20 mg einmal täglich

* p < 0,0001 (Überlegenheit), Hazard Ratio: 0,185 (0,087 – 0,393)

In der Einstein-Choice-Studie (siehe Tabelle 10) waren sowohl Rivaroxaban 20 mg als

auch Rivaroxaban 10 mg hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunkts 100 mg

Acetylsalicylsäure überlegen. Beim primären Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen)

ergaben sich für Patienten, die mit Rivaroxaban 20 mg oder 10 mg einmal täglich

behandelt wurden, und Patienten, die 100 mg Acetylsalicylsäure erhielten, ähnliche

Werte.

Tabelle 10: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase-III Einstein-

Choice

Studienpopulation

3.396 Patienten mit verlängerter Prophylaxe

rezidivierender venöser Thromboembolien

Behandlungsdosis

Rivaroxaban 20

mg einmal

täglich

N=1.107

Rivaroxaban 10

mg einmal

täglich

N=1.127

ASS 100 mg

einmal täglich

N=1.131

mediane

Behandlungsdauer

(Interquartil-Bereich)

349 [189-362]

Tage

353 [190-362]

Tage

350 [186-362]

Tage

Symptomatische

rezidivierende VTE

(1,5%)*

(1,2%)**

(4,4%)

Symptomatische

rezidivierende LE

(0,5%)

(0,5%)

(1,7%)

Symptomatische

rezidivierende TVT

(0,8%)

(0,7%)

(2,7%)

Letale

LE/Todesfälle, bei

denen LE nicht

ausgeschlossen

werden konnte

(0,2%)

(0,2%)

Symptomatische(r)

rezidivierende(r) VTE,

Herzinfarkt,

Schlaganfall oder

systemische Embolie

(nicht ZNS)

(1,7%)

(1,6%)

(5,0%)

Schwere Blutungen

(0,5%)

5 (0,4%)

3 (0,3%)

Nicht

schwere

klinisch

relevante Blutungen

(2,7%)

(2,0%)

(1,8%)

Symptomatische

rezidivierende VTE oder

schwere Blutung

(therapeutischer

Gesamtnutzen)

(2,1%)

(1,5%)

(4,7%)

* p < 0,001 (Überlegenheit) Rivaroxaban 20 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal

täglich; HR = 0,34 (0,20-0,59)

** p < 0,001 (Überlegenheit) Rivaroxaban 10 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal

täglich; HR = 0,26 (0,14–0,47)

+ Rivaroxaban 20 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal täglich; HR = 0,44 (0,27–

0,71), p =

0,0009 (nominell)

++ Rivaroxaban 10 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal täglich; HR = 0,32 (0,18–

0,55), p < 0,0001 (nominell)

Zusätzlich zum Phase-III EINSTEIN-Programm wurde eine prospektive, nicht-

interventionelle, offene Kohortenstudie (XALIA) mit zentraler Ergebnis-Adjudizierung

durchgeführt, die rezidivierende VTE, schwere Blutungen und Tod einschloss. 5.142

Patienten mit akuter TVT wurden eingeschlossen, um die Langzeitsicherheit von

Rivaroxaban im Vergleich zur Standard-Antikoagulationstherapie in der klinischen Praxis

zu untersuchen. Für Rivaroxaban betrugen die Häufigkeiten von schweren Blutungen 0,7

%, rezidivierenden VTE 1,4% und Gesamtmortalität 0,5%. Es gab Unterschiede in den

Ausgangscharakteristika der Patienten, wie Alter, Krebs und

Nierenfunktionseinschränkung. Eine vorab spezifizierte, stratifizierte Propensity-Score-

Analyse wurde durchgeführt, um die unterschiedlichen Ausgangscharakteristika zu

adjustieren, dennoch können verbleibende Störfaktoren die Ergebnisse beeinflussen. Die

adjustierten Hazard Ratios im Vergleich von Rivaroxaban und Standardtherapie waren

für schwere Blutungen 0,77 (95% KI 0,40 – 1,50), rezidivierende VTE 0,91 (95% KI 0,54

– 1,54) und Gesamtmortalität 0,51 (95% KI 0,24 – 1,07).

Diese Ergebnisse aus der klinischen Praxis stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil

in dieser Indikation überein.

Patienten mit dreifach positivem Antiphospholipid-Syndrom mit hohem Risiko

In einer kontrollierten randomisierten, offenen multizentrischen Studie mit einer

verblindeten Beurteilung der Endpunkte wurde Rivaroxaban bei Patienten mit einer

Thrombose in der Krankheitsgeschichte, einem diagnostizierten Antiphospholipid-

Syndrom und einem hohen Risiko bezüglich thromboembolischer Ereignisse (positiv im

Hinblick auf alle 3 Antiphospholipid-Tests: Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-

Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) mit Warfarin verglichen. Die

Studie wurde nach der Aufnahme von 120 Patienten aufgrund einer Häufung von

Ereignissen bei Patienten im Rivaroxaban-Arm vorzeitig beendet. Die mittlere

Nachbeobachtung betrug 569 Tage. 59 Patienten wurden zufällig einer Gruppe mit

Rivaroxaban 20 mg (15 mg für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) <50

ml/min) und 61 einer Gruppe mit Warfarin (INR 2,0 - 3,0) zugeteilt. Thromboembolische

Ereignisse traten bei 12 % der dem Rivaroxaban-Arm zugeteilten Patienten auf (4

ischämische Schlaganfälle und 3 Myokardinfarkte). Bei den dem Warfarin-Arm

zugeteilten Patienten wurden keine Ereignisse berichtet. Schwere Blutungen traten bei 4

Patienten (7 %) in der Rivaroxaban-Gruppe und bei 2 Patienten (3 %) in der Warfarin-

Gruppe auf.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Rivaroxaban

enthält, eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu

Studien zur Behandlung von thromboembolischen Ereignissen in einer oder mehreren

pädiatrischen Altersklassen gewährt. Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das

Referenzarzneimittel, das Rivaroxaban enthält, eine Freistellung von der Verpflichtung

zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur

Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Rivaroxaban wird schnell resorbiert. Die maximale Konzentration (C

) wird 2 - 4

Stunden nach der Tabletteneinnahme erreicht.

Rivaroxaban wird nahezu vollständig oral resorbiert und die orale Bioverfügbarkeit der

2,5 mg und 10 mg Tablettenwirkstärke ist, unabhängig davon, ob im Nüchternzustand

oder nach einer Mahlzeit eingenommen, hoch (80 - 100 %). Die Einnahme von Nahrung

beeinflusst die AUC oder C

von Rivaroxaban bei der 2,5 mg- und 10 mg-Dosis nicht.

Für die 20 mg-Tablette wurde im Nüchternzustand eine orale Bioverfügbarkeit von 66 %

aufgrund der eingeschränkten Resorption beobachtet. Bei Einnahme von Rivaroxaban 20

mg-Tabletten zusammen mit einer Mahlzeit wurde ein Anstieg der mittleren AUC von 39

% im Vergleich zu einer Tabletteneinnahme im Nüchternzustand beobachtet, was auf

eine fast vollständige Resorption und eine hohe orale Bioverfügbarkeit hinweist.

Rivaroxaban 15 mg und 20 mg müssen mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist bis 15 mg einmal täglich im Nüchternzustand

annähernd linear. Rivaroxaban 10 mg-, 15 mg- und 20 mg-Tabletten zeigten nach einer

Mahlzeit eine Dosisproportionalität. Bei höheren Dosen zeigt Rivaroxaban eine durch die

Löslichkeit begrenzte Resorption mit verminderter Bioverfügbarkeit und verminderter

Resorptionsrate bei Ansteigen der Dosis.

Die Variabilität der Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist moderat, mit einer inter-

individuellen Variabilität (VK %) zwischen 30 % bis 40 %.

Die Resorption von Rivaroxaban hängt von der Lokalisation seiner Freisetzung im

Gastrointestinaltrakt ab. Gegenüber der Tablettenform wurde über eine Verminderung der

AUC um 29 % und der C

um 56 % berichtet, wenn Rivaroxaban-Granulat im

proximalen Dünndarm freigesetzt wird.

Die Exposition vermindert sich weiter, wenn Rivaroxaban im distalen Dünndarm oder

Colon ascendens freigesetzt wird. Daher sollte eine Anwendung von Rivaroxaban distal

des Magens vermieden werden, da dies zu einer verminderten Resorption und

dementsprechend geringeren Rivaroxaban-Exposition führen kann. Die Bioverfügbarkeit

(AUC und C

) fiel im Fall der Anwendung von 20 mg Rivaroxaban oral als zerstoßene

und mit Apfelmus vermischte Filmtablette bzw. nach Auflösen in Wasser und Gabe über

eine Magensonde mit nachfolgender Flüssignahrung ähnlich aus wie nach Einnahme

einer ganzen Filmtablette.

Angesichts des vorhersagbaren, dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von

Rivaroxaban dürften die in dieser Studie gewonnenen Ergebnisse zur Bioverfügbarkeit

wahrscheinlich auch für niedrigere Dosen von Rivaroxaban gelten.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung beim Menschen, überwiegend an Albumin ist mit etwa 92 - 95

% hoch. Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) ist mit etwa 50 Litern moderat.

Biotransformation und Elimination

Von der eingenommenen Rivaroxaban-Dosis werden ungefähr 2/3 metabolisiert, wovon

dann eine Hälfte über die Niere ausgeschieden wird und die andere Hälfte über die Fäzes.

Das übrige 1/3 der eingenommenen Dosis wird unverändert direkt über die Niere,

hauptsächlich durch aktive renale Sekretion, ausgeschieden.

Der Metabolismus von Rivaroxaban erfolgt über CYP3A4, CYP2J2 und CYP

unabhängige Mechanismen. Der oxidative Abbau des Morpholino-Ringes und die

Hydrolyse der Amidbindungen sind die Hauptwege der Biotransformation.

In-vitro

Untersuchungen zufolge ist Rivaroxaban Substrat des Transporterproteins P-gp (P-

Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein).

Im menschlichen Plasma findet sich Rivaroxaban überwiegend in unveränderter Form,

Haupt- oder aktive Metaboliten sind nicht vorhanden. Mit einer systemischen Clearance

von etwa 10 l/h kann Rivaroxaban als Substanz mit einer niedrigen Clearance eingestuft

werden. Nach intravenöser Gabe einer Dosis von 1 mg beträgt die

Eliminationshalbwertszeit etwa 4,5 Stunden. Nach oraler Gabe wird die Elimination

durch die Resorptionsrate begrenzt. Die Elimination von Rivaroxaban aus dem Plasma

geschieht mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden bei jüngeren Individuen

und mit einer terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden bei älteren Individuen.

Besondere Patientengruppen

Geschlecht

Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik und

Pharmakodynamik bei männlichen und weiblichen Patienten.

Ältere Patienten

Ältere Patienten zeigten im Vergleich zu jüngeren Patienten höhere

Plasmakonzentrationen mit einer durchschnittlichen 1,5-fachen AUC-Erhöhung. Dies ist

vor allem auf eine erniedrigte (apparente) Gesamt- und renale Clearance zurückzuführen.

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Unterschiedliche Gewichtskategorien

Extreme Körpergewichte (< 50 kg oder > 120 kg) hatten nur einen geringen Einfluss auf

die Plasmakonzentration von Rivaroxaban (weniger als 25 %). Es ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Unterschiede in der ethnischen Zugehörigkeit

Hinsichtlich der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Rivaroxaban wurden keine

klinisch relevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afroamerikanischen,

lateinamerikanischen, japanischen oder chinesischen Patienten festgestellt.

Leberfunktionsstörungen

Zirrhotische Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) zeigten

nur geringfügige Veränderungen in der Pharmakokinetik von Rivaroxaban

(durchschnittlich 1,2-

fache Erhöhung der AUC von Rivaroxaban), annähernd vergleichbar mit der

entsprechenden gesunden Kontrollgruppe. Bei zirrhotischen Patienten mit einer

mittelschweren Leberfunktionsstörung (Child Pugh B) war die mittlere AUC von

Rivaroxaban im Vergleich zu gesunden Probanden um das 2,3-Fache deutlich erhöht. Die

AUC von freiem Rivaroxaban war um das 2,6-Fache erhöht. Die renale Elimination von

Rivaroxaban bei diesen Patienten war, ähnlich wie bei Patienten mit einer mittelschweren

Nierenfunktionsstörung, vermindert. Es liegen keine Daten von Patienten mit einer

schweren Leberfunktionsstörung vor.

Die Inhibition der Faktor Xa-Aktivität bei Patienten mit einer mittelschweren

Leberfunktionsstörung war im Vergleich zu gesunden Probanden um den Faktor 2,6

erhöht. Die Verlängerung der PT nahm in ähnlicher Weise um den Faktor 2,1 zu.

Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung reagierten empfindlicher auf

die Gabe von Rivaroxaban, was in einem steileren Anstieg im PK/PD Verhältnis

zwischen Plasmakonzentration und PT resultiert.

Rivaroxaban ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer

Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer

Patienten mit Child Pugh B und C, verbunden sind (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktionsstörungen

Die Rivaroxaban-Exposition steigt in Korrelation zum Ausmaß der

Nierenfunktionsstörung, gemessen mittels Kreatinin-Clearance, an. Bei Personen mit

leichter (Kreatinin-Clearance 50 - 80 ml/min), mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30 -

49 ml/min) und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min)

waren die Rivaroxaban-Plasmaspiegel (AUC) um den Faktor 1,4, 1,5 bzw. 1,6 erhöht.

Die jeweiligen Anstiege der pharmakodynamischen Effekte waren deutlicher ausgeprägt.

Bei Patienten mit einer leichten, mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung

war die Inhibition der Faktor Xa-Aktivität im Vergleich zu gesunden Probanden um den

Faktor 1,5, 1,9 bzw. 2,0 erhöht. Die Verlängerung der PT war ähnlich erhöht, nämlich um

den Faktor 1,3, 2,2 bzw. 2,4. Es liegen keine Daten von Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance < 15 ml/min vor.

Wegen seiner hohen Plasmaproteinbindung ist anzunehmen, dass Rivaroxaban nicht

dialysierbar ist.

Die Anwendung von Rivaroxaban bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15

ml/min wird nicht empfohlen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15 - 29

ml/min ist Rivaroxaban mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Daten bei Patienten

Bei Patienten, die Rivaroxaban zur Behandlung von akuten TVT als eine 20 mg einmal

tägliche Gabe erhielten, lag der geometrische Mittelwert der Konzentration (90 %

Prädiktionsintervall) 2 - 4 h und etwa 24 h nach der Gabe (annähernd repräsentierend die

Maximal- bzw. Minimal-Konzentrationen während des Dosierungsintervalls) bei 215 (22

- 535) bzw. 32 (6 - 239) mcg/l.

Pharmakokinetisch/pharmakodynamische Zusammenhänge

Das Verhältnis von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (PK/PD) zwischen

Rivaroxaban Plasmakonzentration und verschiedenen PD Endpunkten (Faktor Xa-

Inhibition, PT, aPTT, Heptest) wurde über einen weiten Dosisbereich (5 - 30 mg zweimal

täglich) bestimmt. Das Verhältnis von Rivaroxaban-Konzentration und Faktor Xa-

Aktivität wurde am besten durch ein E

Modell beschrieben. PT Daten werden im

Allgemeinen besser mit einem linearen Modell beschrieben. In Abhängigkeit von den

verschiedenen verwendeten PT Reagenzien unterschied sich das Steigungsmaß deutlich.

Bei Verwendung von Neoplastin PT betrug der PT Ausgangswert ca. 13 s, und das

Steigungsmaß lag ungefähr bei 3 bis 4 s/(100 mcg/l). Die Ergebnisse der PK/PD Analyse

in Phase II und III stimmten mit den bei gesunden Personen festgestellten Daten überein.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu 18 Jahren

sind nicht erwiesen.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zu akuter

Toxizität, Phototoxizität, Genotoxizität, kanzerogenem Potential und juveniler Toxizität

lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe beobachteten Auswirkungen waren

hauptsächlich auf eine gesteigerte pharmakodynamische Aktivität von Rivaroxaban

zurückzuführen. Bei Ratten wurden bei klinisch relevanten Expositionsraten erhöhte IgG-

und IgA-Plasmakonzentrationen gesehen.

Bei Ratten konnten keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität

beobachtet werden. Tierexperimentelle Studien zeigten Reproduktionstoxizität (z. B.

Blutungskomplikationen), die mit der pharmakologischen Wirkung von Rivaroxaban in

Zusammenhang steht. Bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen wurden

embryofetale Toxizität (Postimplantationsverlust, verzögerte/beschleunigte Ossifikation,

multiple helle Flecken in der Leber) und ein vermehrtes Auftreten von spontanen

Fehlbildungen sowie Veränderungen der Plazenta beobachtet. In Studien zur prä- und

postnatalen Entwicklung an Ratten wurde eine verminderte Lebensfähigkeit der

Nachkommen bei Dosierungen, die für das Muttertier toxisch waren, beobachtet.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Filmtablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Hypromellose

Natriumdodecylsulfat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Poly(vinylalkohol)

Macrogol 3350

Talkum

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Rivaroxaban Aurobindo Filmtabletten sind in transparenten PVC/PVdC-Aluminium-

Blisterpackungen mit Packungsgrößen zu 5, 10, 14, 15, 28, 30, 42, 90, 98 und 100

Filmtabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

PUREN Pharma GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909 - 0

Telefax: 089/558909 - 240

8.

ZULASSUNGSNUMMER

99447.00.00

99448.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

18. Dezember 2020

10.

STAND DER INFORMATION

05.2021

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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