Ribodronat 3 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Dinatriumpamidronat
Verfügbar ab:
HIKMA Farmaceutica (Portugal), S.A.
ATC-Code:
M05BA03
INN (Internationale Bezeichnung):
Disodium pamidronate
Darreichungsform:
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Dinatriumpamidronat 3.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
61521.00.00

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER

Ribodronat

®

3 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pamidronsäure Dinatriumsalz

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es

kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizini-

sche Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht:

Was ist Ribodronat und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Ribodronat beachten?

Wie ist Ribodronat anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Ribodronat aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Ribodronat und wofür wird es angewendet?

Was ist Ribodronat:

Ribodronat ist ein Arzneimittel mit dem Wirkstoff Pamidronsäure Dinatriumsalz. Es hat Einfluss auf die

Knochenstruktur und –mineralisation und gehört zu der Gruppe der Bisphosphonate.

Wofür wird Ribodronat angewendet:

Ribodronat wird angewendet zur Behandlung von Erkrankungen, die einhergehen mit einer erhöhten

Aktivität von Zellen, welche die Knochensubstanz abbauen.

Dies sind:

erhöhter Calciumspiegel im Blut infolge von krankhaft gesteigertem Knochenabbau, der durch die

Ausbreitung knochenfremder Zellen oder deren Wirkung verursacht wird;

krankhaft gesteigerter Knochenabbau bei Patientinnen mit Knochenmetastasen infolge von Brustkrebs

zusätzlich zu einer spezifischen Tumortherapie;

krankhaft gesteigerter Knochenabbau bei multiplem Myelom, einem vom Knochenmark

ausgehendem Tumor im Stadium III.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Ribodronat beachten?

Ribodronat darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegen den Wirkstoff Pamidronsäure Dinatriumsalz, andere

Bisphosphonate oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile von Ribodronat sind.

Die Behandlung mit Ribodronat wird nur für erwachsene Patienten empfohlen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal bevor Sie Ribodronat

anwenden:

bei Störungen in der Nierenfunktion;

bei Erkrankungen des Herzens;

bei Störungen in der Funktion der Schilddrüse;

wenn Sie an Blutarmut leiden (rote Blutzellen, weiße Blutkörperchen oder Blutplättchen);

wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, die den Calcium-Gehalt vermindern;

falls Sie Schmerzen, Schwellungen oder ein Taubheits- oder Schweregefühl im Kieferbereich haben

oder hatten, oder falls sich ein Zahn lockert. Ihr Arzt empfiehlt vor der Behandlung mit Ribodronat

möglicherweise eine zahnärztliche Untersuchung. Falls Sie in zahnärztlicher Behandlung sind oder

ein zahnchirurgischer Eingriff geplant ist, teilen Sie Ihrem Zahnarzt mit, dass Sie mit Ribodronat be-

handelt werden und informieren Sie Ihren Arzt über die zahnärztliche Behandlung.

Während der Behandlung mit Ribodronat sollten Sie eine gute Mundhygiene (einschließlich regelmäßiges

Zähneputzen) sicherstellen und regelmäßige zahnärztliche Routineuntersuchungen wahrnehmen.

Nehmen Sie umgehend mit Ihrem Arzt oder Zahnarzt Kontakt auf, falls Probleme in Bezug auf Ihren

Mund oder Ihre Zähne auftreten, wie etwa lockere Zähne, Schmerzen oder Schwellungen, nicht abheilen-

de wunde Stellen oder Sekretaustritt im Mund oder Kieferbereich, da dies Anzeichen einer Erkrankung

sein könnten, die als Osteonekrose des Kiefers bezeichnet wird.

Patienten, die eine Chemotherapie und/oder Strahlentherapie erhalten, die Steroide nehmen, bei denen ein

zahnchirurgischer Eingriff durchgeführt wird, bei denen keine regelmäßigen zahnärztlichen Untersuchun-

gen durchgeführt werden, die an Zahnfleischerkrankungen leiden, die Raucher sind oder zuvor mit

Bisphosphonaten behandelt wurden (zur Behandlung oder Vorbeugung von Knochenerkrankungen), ha-

ben möglicherweise ein höheres Risiko, eine Osteonekrose des Kiefers zu entwickeln.

Während der Behandlung mit Ribodronat wird Ihr Arzt den Fortschritt durch verschiedene Untersuchun-

gen, unter anderem auch die Funktion der Nieren, überprüfen.

Anwendung von Ribodronat zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich

andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel

einzunehmen/anzuwenden.

Ribodronat soll nicht gleichzeitig mit anderen Bisphosphonaten angewendet werden.

Es kann ohne signifikante Wechselwirkungen gleichzeitig mit anderen allgemein verwendeten Krebsme-

dikamenten angewendet werden.

Wenn gleichzeitig andere Substanzen zur Senkung der Calciumspiegel oder Calcitonin angewendet wer-

den, kann ein schnellerer Abfall der Calciumkonzentration im Blut auftreten.

Vorsicht ist geboten, wenn Ribodronat zusammen mit anderen Arzneimitteln, die möglicherweise die

Nieren schädigen können, angewendet wird.

Bei Patienten mit Multiplem Myelom (Tumor vom Knochenmark ausgehend) kann das Risiko einer Nie-

renfunktionsstörung erhöht sein, wenn Ribodronat in Kombination mit Thalidomid gegeben wird.

Schwangerschaft und Stillzeit

Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind, glauben, schwanger zu sein, oder eine Schwanger-

schaft planen. Der Arzt wird dann mit Ihnen über die Anwendung dieses Arzneimittels entscheiden.

Eine Anwendung dieses Arzneimittels während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach Anwendung von Ribodronat können Schläfrigkeit und/oder Schwindelgefühl auftreten. Ihre Auf-

merksamkeit kann herabgesetzt sein.

Fahren Sie kein Auto und bedienen Sie keine Maschinen:

wenn Sie sich schläfrig und/oder schwindelig fühlen;

wenn andere Erscheinungen auftreten, die wegen der verminderten Aufmerksamkeit eine Gefährdung

beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen mit sich bringen.

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Ribodronat

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium in der Höchstdosis (90

mg), d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

3.

Wie ist Ribodronat anzuwenden?

Ribodronat sollte nur unter Überwachung durch einen Arzt angewendet werden. Befolgen Sie immer

exakt die Anweisungen, die Ihr Arzt oder Apotheker Ihnen gegeben hat. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt

oder Apotheker, wenn Sie nicht sicher sind.

Die Dosierung dieses Arzneimittels ist abhängig von Ihren medizinischen Bedingungen, dem

Calciumspiegel in Ihrem Blut und der Funktion Ihrer Nieren. Die normale Dosis je Behandlungszyklus

liegt zwischen 15 mg und 90 mg Pamidronsäure Dinatriumsalz.

Ribodronat muss vor der Anwendung z.B. mit 0,9 %iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung oder 5 %iger

(50 mg/ml) Glucoselösung verdünnt werden.

Die Lösung muss sehr langsam in eine Vene gegeben werden (intravenöse Infusion). Ribodronat darf

niemals als Schnellinjektion (Bolus) gegeben werden.

Die Infusion kann mehrere Stunden dauern, abhängig von der vorgesehenen Dosis.

Ihr Arzt wird entscheiden, wie viele Infusionen Sie benötigen und wie oft diese erfolgen.

Während der Behandlung werden Ihr Blut und Ihr Urin untersucht.

Wenn Sie eine größere Menge von Ribodronat angewendet haben, als Sie sollten:

Da Sie mit diesem Arzneimittel unter ärztlicher Überwachung behandelt werden, ist nicht zu erwarten,

dass Sie eine zu niedrige oder eine zu hohe Dosis erhalten.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, wenn Sie den Ein-

druck haben, dass die Wirkung von Ribodronat zu stark oder zu schwach ist oder wenn Sie andere Be-

schwerden haben.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie ebenfalls Ihren Arzt, Apo-

theker oder das medizinische Fachpersonal.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneinmittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

Patienten auftreten müssen.

Die häufigste Nebenwirkung ist leichtes Fieber (Anstieg der Körpertemperatur um 1°C - 2ºC) mit grippe-

ähnlichen Symptomen zu Behandlungsbeginn. Dies dauert gewöhnlich nicht länger als 48 Stunden.

verschwindet im Allgemeinen spontan und bedarf keiner Behandlung. Weiterhin kann eine Hypokalzämie

ohne Symptome auftreten.

Informieren Sie den Arzt unverzüglich, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bemerken:

Schwere allergische Reaktionen: plötzliches Auftreten von juckender Hautrötung (Ausschlag),

Schwellung von Händen, Füßen, Gelenken, Gesicht, Lippen, Mund oder Hals, Krämpfe im Bereich

der Atem-Muskeln, Atemnot und das Gefühl kommender Ohnmacht.

Verschlechterung einer Herzerkrankung mit Atemproblemen sowie Lungenödem aufgrund von

Flüssigkeitsüberlastung (sehr selten).

Schwere Störungen in der Nierenfunktion (meist wenn bereits Nierenstörungen vorhanden waren);

einige der damit zusammenhängenden Symptome sind Zurückhaltung von Flüssigkeit, Blut im Urin,

Übelkeit und Ermüdung.

Dies sind schwerwiegende Nebenwirkungen, die eine sofortige medizinische Behandlung erfordern.

Informieren Sie den Arzt, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bemerken:

Sehr häufige Nebenwirkungen (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

Fieber und grippeähnliche Symptome, manchmal einhergehend mit Unwohlsein, Schüttelfrost, Mü-

digkeit und Hitzewallungen

Absinken des Blut-Kalzium-Spiegels (Hypokalzämie), Absinken des Phosphatspiegels im Blut

(Hypophosphatämie)

Häufige Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Reaktionen an der Infusionsstelle wie Schmerzen, Rötung, Schwellung, Verhärtung, Venenentzün-

dung (z. T. mit Gerinnselbildung)

Abfall des Blut-Kalium-Spiegels (Hypokaliämie), Absinken des Magnesiumspiegels im Blut

(Hypomagnesiämie)

erhöhte Kreatininkonzentration im Serum

Absinken des Blut-Kalzium-Spiegels mit Symptomen (körperliche Missempfindungen, Muskel-

krämpfe)

Kopfschmerz, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit

Entzündungen am Auge (Konjunktivitis)

Bluthochdruck

Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Leibschmerz, Durchfall, Verstopfung, Magenschleimhautent-

zündung

Hautausschlag

Vorübergehende Knochenschmerzen, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, generalisierte Schmerzen

Absinken der Anzahl roter Blutkörperchen, der Blutplättchen oder der Lymphozyten

Gelegentliche Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Muskelkrämpfe

Absterben von Knochengewebe (Osteonekrose)

Juckreiz

Niedriger Blutdruck

Erregung, Schwindel, stark herabgesetzte Reaktionsfähigkeit

Verdauungsstörungen

Akutes Nierenversagen

Veränderung der Leberfunktionswerte, erhöhte Harnstoffkonzentration im Serum

Augenentzündungen (Uveitis)

Überempfindlichkeit (allergische Reaktionen einschließlich Anaphylaxie, Krampf der Bronchialmus-

keln/Atemnot, Quincke-(angioneurotisches) Ödem)

Absterben von Knochengewebe

Seltene Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

Ungewöhnliche Brüche des Oberschenkelknochens, insbesondere bei Patienten unter Langzeitbe-

handlung gegen Osteoporose, können selten auftreten. Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie

Schmerzen, Schwäche oder Beschwerden in Oberschenkel, Hüfte oder Leiste verspüren, da es sich

dabei um ein frühes Anzeichen eines möglichen Oberschenkelknochenbruchs handeln könnte.

Chronische Nierenentzündungen (fokale segmentale Glomerulosklerose einschließlich kollabierender

Form), nephrotisches Syndrom

Sehr seltene Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen)

Verwirrtheit, optische Trugwahrnehmungen

Gelbsehen, Entzündungen des Auges (Skleritis, Episkleritis)

Absinken der Anzahl weißer Blutkörperchen

Anaphylaktischer Schock

Anstieg des Kaliumspiegels (Hyperkaliämie) oder des Natriumspiegels im Blut (Hypernatriämie)

Verschlechterung der Herzfunktion (Atemnot, Lungenstauung), Einfluss-Stauung vor dem Herzen

(Ödem) durch Überwässerung

Akutes Lungenversagen, interstitielle Lungenerkrankung

Verschlechterung einer vorbestehenden Nierenerkrankung, Blut im Urin, Nierenerkrankungen (tubu-

läre Nierenstörungen, tubulointerstitielle Nephritis, Glomerulo-Nephropathie)

Wiederauftreten von Herpes simplex (Fieberbläschen) und Herpes zoster (Gürtelrose) Viren

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn bei Ihnen Ohrenschmerzen, Ausfluss aus dem Ohr und/oder eine

Ohreninfektion auftreten. Diese könnten Anzeichen für eine Schädigung der Knochen im Ohr sein.

Nicht bekannte Nebenwirkungen

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Entzündungen der Augenhöhle (Orbitalentzündungen)

Irregulärer Herzrhythmus (Vorhofflimmern)

Bei Patienten, die Pamidronat erhielten, wurden Herzrhythmusstörungen (Vorhofflimmern) beobach-

tet. Gegenwärtig ist nicht bekannt, ob diese Herzrhythmusstörungen durch Pamidronat hervorgerufen

werden. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen während der Behandlung mit Pamidronat Herz-

rhythmusstörungen auftreten.

Schmerzen im Mund, den Zähnen und/oder im Kiefer, Schwellungen oder nicht heilende wunde Stel-

len im Mund oder Kiefer, Sekretaustritt im Mund- oder Kieferbereich, Taubheits- oder Schweregefühl

des Kiefers oder Lockerung von Zähnen. Dies könnten Anzeichen einer Knochenschädigung im Kie-

fer (Osteonekrose) sein. Informieren Sie Ihren Arzt und Zahnarzt umgehend, falls während der Be-

handlung mit Ribodronat oder nach dem Absetzen der Behandlung solche Symptome bei Ihnen auf-

treten.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische Fachperso-

nal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Si-

cherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Ribodronat aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton bzw. Etikett des Behältnisses nach „verwendbar

bis“ angegebenen Verfallsdatum nicht mehr anwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten

Tag des angegebenen Monats.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das

Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der

Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Ribodronat enthält

Der Wirkstoff ist: Pamidronsäure Dinatriumsalz

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 3 mg Pamidronsäure Dinatriumsalz, ent-

sprechend 2,527 mg Pamidronsäure.

Die sonstigen Bestandteile sind: Natriumhydroxid, Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung), Wasser für In-

jektionszwecke.

Wie Ribodronat aussieht und Inhalt der Packung

Ribodronat ist ein steriles Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Die klare und farblose Lö-

sung ist abgefüllt in farblosen Durchstechflaschen aus Glas mit Gummistopfen und Aluminiumkappe.

Ribodronat ist in folgenden Packungen erhältlich:

1, 4 oder 10 Durchstechflaschen mit 5 ml Konzentrat

1, 4 oder 10 Durchstechflaschen mit 10 ml Konzentrat

1, 4 oder 10 Durchstechflaschen mit 20 ml Konzentrat

1, 4 oder 10 Durchstechflaschen mit 30 ml Konzentrat

Pharmazeutischer Unternehmer

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó, n° 8, 8A e 8B - Fervença

2705-906 Terrugem SNT (Portugal)

Mitvertrieb:

Hikma Pharma GmbH

Lochhamer Str. 13

82152 Martinsried

Hersteller

IDT Biologika GmbH

Am Pharmapark

06861 Dessau-Roßlau

Medac GmbH

Theaterstraße 6

22880 Wedel

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter

den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Deutschland:

Ribodronat 3 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im Juni 2018.

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Ribodronat 3 mg/ml

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Fachinformation (SPC)

Zul.-Nr.: 61521.00.00/MR

Datum: Mai 2012

Seite: 1

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ribodronat

3 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 3,0 mg Pamidronsäure Dinatriumsalz*,

entsprechend 2,527 mg Pamidronsäure.

hergestellt in situ während des Herstellungsprozesses des Endproduktes durch eine Reaktion

zwischen Pamidronsäure und Natriumhydroxid.

1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 15 mg

Pamidronsäure Dinatriumsalz.

1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 30 mg

Pamidronsäure Dinatriumsalz.

1 Durchstechflasche mit 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 60 mg

Pamidronsäure Dinatriumsalz.

1 Durchstechflasche mit 30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 90 mg

Pamidronsäure Dinatriumsalz.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare und farblose Lösung.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Behandlung von Erkrankungen die mit einer gesteigerten Osteoklastenaktivität einhergehen:

tumorinduzierte Hyperkalzämie;

osteolytische Läsionen bei Patientinnen mit Knochenmetastasen infolge eines Mammakarzinoms

zusätzlich zu einer spezifischen Tumortherapie;

osteolytische Läsionen bei multiplem Myelom im Stadium III.

4.2

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Nur zur intravenösen Anwendung. Ribodronat darf nie als Bolusinjektion gegeben werden. Die

Lösung muss vor Gebrauch verdünnt (siehe unten) und die zubereitete Lösung langsam infundiert

werden (siehe Abschnitt 4.4).

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Für Informationen zur Kompatibilität mit Infusionslösungen siehe Abschnitt 6.6 „Besondere

Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung“.

Die Infusionsgeschwindigkeit sollte 60 mg/h (1 mg/min) nicht überschreiten und die Konzentration

von Pamidronsäure, Dinatriumsalz in der Infusionslösung sollte 90 mg in 250 ml nicht übersteigen.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Verdacht auf Niereninsuffizienz (z. B. Patienten mit

tumorinduzierter Hyperkalzämie oder multiplem Myelom) sollte die Infusionsgeschwindigkeit 20 mg/

h nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.2 „Niereninsuffizienz”). Eine Dosis von 90 mg in 250 ml

Infusionslösung sollte normalerweise über einen Zeitraum von mindestens 2 Stunden gegeben werden.

Zur Behandlung von Patienten mit Multiplem Myelom und in Patienten mit tumorinduzierter

Hyperkalzämie wird jedoch empfohlen, eine Dosis von 90 mg in 500 ml über 4 Stunden nicht zu

überschreiten.Um lokale Reaktionen an der Infusionsstelle möglichst zu vermeiden, sollte die Kanüle

vorsichtig in eine relativ große Vene eingeführt werden.

Die Gabe von Ribodronat sollte unter ärztlicher Überwachung mit der Möglichkeit zur Kontrolle der

klinischen und biochemischen Wirkungen erfolgen.

Es sind nur frisch zubereitete und klare Verdünnungen zu verwenden.

Erwachsene und ältere Patienten

Vorwiegend osteolytische Knochenmetastasen und Multiples Myelom

Zur Behandlung von vorwiegend osteolytischen Knochenmetastasen und bei der Behandlung des

Multiplen Myeloms wird empfohlen, 90 mg als Einzelinfusion alle 4 Wochen zu verabreichen. Bei

Patienten mit Knochenmetastasen, die eine Chemotherapie in 3-wöchentlichen Intervallen erhalten,

kann diese Dosis auch in einem 3-wöchentlichen Dosierungsplan gegeben werden.

Tumorinduzierte Hyperkalzämie

Vor und während der Behandlung mit Ribodronat muss eine adäquate Rehydratation der Patienten

durchgeführt werden.

Die Gesamtdosis eines Behandlungsgangs mit Ribodronat richtet sich nach dem anfänglichen

Kalziumspiegel im Serum des Patienten. Die folgenden Richtlinien wurden klinischen Unterlagen mit

Angabe unkorrigierter Kalziumwerte entnommen. Innerhalb des angegebenen Bereichs gelten die

Dosen jedoch auch für protein- oder albuminkorrigierte Kalziumwerte nach Rehydratation:

Ausgangswert der Kalzium-Konzentration im Serum

Empfohlene Gesamtdosis

(mmol/l)

(mg%)

(mg)

< 3,0

< 12,0

15─30

3,0─3,5

12,0─14,0

30─60

3,5─4,0

14,0─16,0

60─90

> 4,0

> 16,0

Die Gesamtdosis des Wirkstoffes von Ribodronat kann entweder als Einzelinfusion oder auf mehrere

Infusionen aufgeteilt an 2 bis 4 aufeinander folgenden Tagen verabreicht werden. Sowohl bei der

Anfangsbehandlung als auch bei jeder Wiederholung der Behandlung beträgt die Gesamtdosis pro

Behandlungsgang maximal 90 mg des Wirkstoffes.

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In den 24-48 Stunden nach der Anwendung von Ribodronat wird im Allgemeinen ein signifikanter

Abfall der Serum-Calciumspiegel beobachtet und eine Normalisierung tritt in der Regel innerhalb von

3-7 Tagen ein. Falls in diesem Zeitraum keine Normokalzämie erreicht wird, kann eine weitere Dosis

gegeben werden. Die Ansprechdauer kann je nach Patient unterschiedlich lang sein und die

Behandlung kann wiederholt werden, sobald wieder eine Hyperkalzämie auftritt. Die bisherigen

klinischen Erfahrungen sprechen dafür, dass die Wirksamkeit von Ribodronat mit zunehmender Zahl

der Behandlungszyklen abnehmen kann.

Niereninsuffizienz

Ribodronat sollte nicht bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30

ml/min) angewendet werden, außer in Fällen von lebensbedrohender Tumor-induzierter

Hyperkalzämie, wo der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Wie bei anderen intravenös angewendeten Bisphosphonaten wird eine Überwachung der

Nierenfunktion empfohlen, z. B. Messungen des Serumkreatinins vor jeder Gabe von Ribodronat. Bei

Patienten, die Ribodronat wegen Knochenmetastasen oder multiplem Myelom erhalten und Anzeichen

einer Verschlechterung der Nierenfunktion zeigen, sollte die Behandlung mit Ribodronat abgesetzt

werden, bis die Nierenfunktion nicht mehr als 10 % vom Ausgangswert abweicht.

Diese Empfehlung beruht auf einer klinischen Studie, in der eine Verschlechterung der Nierenfunktion

wie folgt definiert wurde:

Bei Patienten mit normalem Serum-Kreatinin zu Beginn der Behandlung ein Anstieg um

0,5 mg/dl.

Bei Patienten mit erhöhtem Serum-Kreatinin zu Beginn der Behandlung ein Anstieg um 1,0 mg/

Eine Pharmakokinetikstudie an Tumorpatienten mit normaler Nierenfunktion oder mit

Niereninsuffizienz zeigte, dass eine Dosisanpassung für leichte (Kreatinin-Clearance 61-90 ml/min)

bis mäßige Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) nicht erforderlich ist. Bei diesen

Patienten darf die empfohlene Infusionsgeschwindigkeit von 90 mg/4 Stunden nicht überschritten

werden (ungefähr 20 bis 22 mg/Stunde).

Leberinsuffizienz

Eine Pharmakokinetikstudie zeigte, dass bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz eine

Dosisanpassung nicht nötig ist. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Pamidronat bei Patienten

mit schwerer Leberinsuffizienz vor (siehe Abschnit 4.4).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren)

Zur Anwendung von Ribodronat bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen keine klinische

Erfahrungen vor.

4.3

Gegenanzeigen

Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Pamidronsäure, Dinatriumsalz, andere

Bisphosphonate oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Behandlung mit Ribodronat wird nur für erwachsene Patienten empfohlen, bis weitere

Erfahrungen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen vorliegen.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

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Allgemein

Ribodronat darf niemals als Bolusinjektion verabreicht werden und muss immer verdünnt und in Form

einer langsamen intravenösen Infusion verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Grundsätzlich ist darauf zu achten, dass sich die Patienten unmittelbar vor der Infusion von Ribo-

dronat in einem ausreichend hydrierten Zustand befinden. Dies ist besonders wichtig bei Patienten

unter Diuretika-Therapie.

Eine regelmäßige Bestimmung der Hyperkalzämie-relevanten metabolischen Standardparameter, ein-

schließlich des Kalziums und des Phosphats im Serum, sollte nach Beginn der Therapie mit Ribo-

dronat erfolgen. Bei Patienten, bei denen ein chirurgischer Eingriff an der Schilddrüse durchgeführt

worden ist, besteht ein erhöhtes Risiko, eine Hypokalzämie aufgrund eines sekundären Hy-

poparathyreoidismus zu entwickeln.

Bei Patienten mit einer Herzkrankheit, besonders bei älteren Menschen, kann die zusätzliche Zufuhr

von Natriumchlorid eine Herzinsuffizienz auslösen (Linksherzinsuffizienz oder Stauungsinsuffizienz).

Fieber (grippeähnliche Symptome) könnte ebenfalls zu einer Verschlechterung eines derartigen Zus-

tandes führen.

Bei Patienten mit Anämie, Leukopenie oder Thrombozytopenie müssen die hämatologischen Parame-

ter kontinuierlich überwacht werden.

Niereninsuffizienz

Bisphosphonate, einschließlich Ribodronat, wurden mit Nierentoxizität in Verbindung gebracht, die

sich als Verschlechterung der Nierenfunktion und potenziell als Nierenversagen manifestierte. Über

eine Verschlechterung der Nierenfunktion bis hin zum Nierenversagen und Dialyse wurde bei Patien-

ten nach der Initialbehandlung oder nach einer Einzeldosis von Pamidronat berichtet. Eine Ver-

schlechterung der Nierenfunktion (einschließlich Nierenversagen) wurde nach Langzeitbehandlung

mit Pamidronat-Dinatriumsalz auch bei Patienten mit Multiplem Myelom berichtet.

Ribodronat wird vorwiegend unverändert über die Nieren ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.2). Daher

ist das Risiko von renalen Nebenwirkungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

möglicherweise erhöht.

Wegen des Risikos einer klinisch signifikanten Verschlechterung der Nierenfunktion bis hin zum

Nierenversagen dürfen die Einzeldosen 90 mg nicht überschreiten und die empfohlene Infusions-

geschwindigkeit ist zu beachten (siehe Abschnitt 4.2).

Wie bei anderen Bisphosphonaten, die intravenös verabreicht werden, wird eine Überwachung der

Nierenfunktion, wie z.B. die Messung des Serum-Kreatinins vor jeder Ribodronat-Gabe empfohlen.

Bei Patienten, die wiederholt Infusionen von Ribodronat über einen längeren Zeitraum erhalten, ins-

besondere bei solchen mit einer vorbestehenden Nierenerkrankung oder einer Prädisposition für eine

Nierenfunktionsstörung (z. B. Patienten mit Multiplem Myelom und/oder tumorinduzierter Hyper-

kalzämie), sollte vor jeder Ribodronat-Gabe eine Bestimmung der Standard-Laborparameter und der

klinischen Parameter der Nierenfunktion erfolgen.

Bei Patienten, die wegen Knochenmetastasen oder Multiplem Myelom mit Ribodronat behandelt wer-

den, sollte die Behandlung abgebrochen werden, wenn sich die Nierenfunktion verschlechtert hat

(siehe Abschnitt 4.2).

Ribodronat darf nicht zusammen mit anderen Bisphosphonaten verabreicht werden, da Kombination-

seffekte nicht untersucht worden sind.

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Leberinsuffizienz

Da bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz keine klinischen Daten vorliegen, können keine

speziellen Empfehlungen für diese Patientenpopulation gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Zusatz von Kalzium und Vitamin D

Sofern keine Hyperkalzämie vorliegt, sollten Patienten mit vorwiegend lytischen Knochenmetastasen

oder Multiplem Myelom, bei denen die Gefahr eines Mangels an Kalzium oder Vitamin D besteht, und

Patienten mit Morbus Paget des Knochens zusätzlich oral Kalzium und Vitamin D erhalten, um das

Risiko einer Hypokalzämie möglichst gering zu halten.

Osteonekrosen im Kieferbereich

Vorwiegend bei Tumorpatienten, die mit Bisphosphonaten, einschließlich

Pamidronsäure-

Diantrium-

salz, behandelt wurden, wurde über Osteonekrosen im Kieferbereich berichtet. Viele dieser Patienten

erhielten zusätzlich eine Chemotherapie und Kortikosteroide. Viele Patienten hatten Anzeichen einer

lokalen Infektion einschließlich Osteomyelitis.

Die Erfahrungen aus der Spontanerfassung und die Literatur sprechen für ein häufigeres Auftreten von

Osteonekrosen im Kieferbereich bei bestimmten Tumorarten (fortgeschrittenes Mammakarzinom,

Multiples Myelom) und bei bestimmtem Zahnstatus (nach Zahnextraktion, periodontalen Erkrankun-

gen, lokale Traumata einschließlich schlecht sitzendener Gebisse).

Vor der Behandlung mit Bisphosphonaten sollten Tumorpatienten zu einer guten Mundhygiene ange-

halten werden, und es sollte eine zahnärztliche Untersuchung einschließlich einer geeigneten Beratung

prophylaktischer Maßnahmen erwogen werden.

Während der Behandlung sollten bei diesen Patienten invasive dentale Eingriffe möglichst vermieden

werden. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose im

Kieferbereich aufgetreten ist, kann ein dentaler Eingriff zur Verschlechterung des Zustandes führen.

Für Patienten, bei denen invasive dentale Eingriffe erforderlich sind, gibt es keine Daten, die darauf

hinweisen, ob eine Unterbrechung der Bisphosphonat-Behandlung das Risiko einer Osteonekrose im

Kieferbereich vermindert. Für den Behandlungsplan eines jeden Patienten sollte die klinische

Beurteilung des behandelnden Arztes, basierend auf der individuellen Nutzen/Risiko-Abwägung, auss-

chlaggebend sein.

Knochen- und Muskelschmerzen

Im Rahmen der Spontanerfassung wurde über schwere und gelegentlich behindernde Knochen-, Ge-

lenk- und/oder Muskelschmerzen bei Patienten, die Bisphosphonate erhalten haben, berichtet. Jedoch

sind solche Berichte selten. Diese Kategorie von Arzneimitteln schließt Ribodronat (

Pamidronsäure-

Dinatriumsalz für die Infusion) ein. Die Zeit bis zum ersten Auftreten der Symptome schwankt zwis-

chen einem Tag und mehreren Monaten nach Behandlungsbeginn. Nach Behandlungsabbruch ließen

die Symptome bei den meisten Patienten nach. Die Symptome traten erneut bei der Behandlung mit

demselben Arzneimittel oder anderen Bisphosphonaten auf.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie

berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen

oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt un-

terhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach

einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder

Leistenschmerzen, oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie-Fraktur in bildgeben-

den Verfahren, Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten

häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden

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und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine

schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine

atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer

Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht

gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche

Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen

sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium in der Höchstdosis (90

mg), d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pamidronsäure, Dinatriumsalz wurde gleichzeitig mit häufig verwendeten Arzneimitteln gegen Krebs

angewendet, ohne dass signifikante Wechselwirkungen auftraten.

Pamidronsäure-Dinatriumsalz wurde zusammen mit Calcitonin bei Patienten mit schwerer Hyper-

kalzämie angewandt. Hierbei wurde eine synergistische Wirkung beobachtet, die sich in einem

schnelleren Abfall des Serumkalziums zeigte.

Vorsicht ist geboten, wenn Ribodronat zusammen mit anderen potenziell nephrotoxischen Arzneimit-

teln angewendet wird.

Bei Patienten mit Multiplem Myelom kann das Risiko einer Nierenfunktionsstörung erhöht sein, wenn

Ribodronat in Kombination mit Thalidomid gegeben wird.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Ribodronat bei schwangeren Frauen vor.

Tierexperimentelle Studien haben keinen eindeutigen Nachweis für Teratogenität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3).

Pamidronat

kann auf Grund seiner pharmakologischen Wirkung auf die Kalzium-

Homöostase ein Risiko für den Fetus /das Neugeborene darstellen. Wenn Pamidronat während der

gesamten Schwangerschaft der Tiere verabreicht wird, kann es zu Schäden in der

Knochenmineralisierung kommen, besonders in langen Knochen, was zu angulären Deformationen

führt. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Deshalb sollte - außer in Fällen einer

lebensbedrohlichen Hyperkalzämie - Ribodronat während der Schwangerschaft nicht angewendet wer-

den.

Stillzeit

Einige wenige Ergebnisse deuten darauf hin, dass Pamidronat unter dem Detektionslimit in die Mut-

termilch übergeht. Jedoch ist die orale Bioverfügbarkeit niedrig, so dass eine vollständige Absorption

im gestillten Säugling unwahrscheinlich ist. Wegen der extrem begrenzten Erfahrungen und dem Po-

tential von Pamidronat zur Knochendemineralisierung wird das Stillen jedoch nicht empfohlen.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschi-

nen

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Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass nach einer Infusion von Ribodronat in seltenen

Fällen Somnolenz und/oder Schwindel auftreten können. In diesem Fall sollten die Patienten nicht

Auto fahren, keine potenziell gefährlichen Maschinen bedienen oder andere Tätigkeiten ausführen, die

wegen der verminderten Aufmerksamkeit eine Gefährdung mit sich bringen könnten.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

Die Nebenwirkungen von Ribodronat sind im Allgemeinen leicht und vorübergehend. Die häufigsten

Nebenwirkungen sind asymptomatische Hypokalzämie und leichtes Fieber (Anstieg der Körpertem-

peratur um 1 – 2 °C). Dieses tritt üblicherweise innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Gabe auf.

Das Fieber verschwindet im Allgemeinen spontan und bedarf keiner Behandlung.

Tabelle der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen (Tabelle 2) sind nach der Häufigkeit unter den Überschriften gelistet, die

häufigsten zuerst mit den folgenden Häufigkeitsangaben

Sehr häufig

(≥ 1/10)

Häufig

(≥1/100, <1/10)

Gelegentlich

(≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten

(≥1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten

(<1/10.000

Nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung für

Pamidronat berichtet.

Tabelle 2 :

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr selten:

Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig:

Anämie, Thrombozytopenie, Lymphozytopenie.

Sehr selten:

Leukopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich:

Allergische Reaktionen einschließlich Anaphylaxie,

Bronchospasmus/Dyspnoe, Quincke (angioneurotisches) Ödem

Sehr selten:

Anaphylaktischer Schock.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig:

Hypokalzämie, Hypophosphatämie.

Häufig:

Hypokaliämie, Hypomagnesiämie.

Sehr selten:

Hyperkaliämie, Hypernatriämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:

Symptomatische Hypokalzämie (Parästhesie, Tetanie),

Kopfschmerz, Schlaflosigkeit, Somnolenz.

Gelegentlich:

Krampfanfälle, Agitiertheit, Schwindel, Lethargie.

Sehr selten:

Verwirrtheit, visuelle Halluzinationen.

Augenerkrankungen

Häufig:

Konjunktivitis.

Gelegentlich:

Uveitis (Iritis, Iridozyklitis).

Sehr selten:

Skleritis, Episkleritis, Xanthopsie.

Nicht bekannt

Orbitalentzündungen.

Herzerkrankungen

Sehr selten:

Linksventrikuläre Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Lungenödem),

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Stauungsinsuffizienz (Ödem) durch Hyperhydratation

Nicht bekannt

Vorhofflimmern.

Gefäßerkrankungen

Häufig:

Hypertonie.

Gelegentlich:

Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten:

Akutes Lungenversagen, interstistille Lungenerkarnkung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:

Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Abdominalschmerz,

Diarrhö, Obstipation, Gastritis.

Gelegentlich:

Dyspepsie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:

Exanthem.

Gelegentlich:

Pruritus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig:

Vorübergehende Knochenschmerzen, Arthralgie, Myalgie,

generalisierte Schmerzen

Gelegentlich:

Muskelkrämpfe, Osteonekrose.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich:

Akutes Nierenversagen.

Selten:

Fokal-segmentale Glomerulosklerose einschließlich der

kollabierenden Form, nephrotisches Syndrom.

Sehr selten:

Verschlechterung einer vorbestehenden Nierenerkrankung,

Hämaturie, tubuläre Nierenstörungen, tubulointerstitielle

Nephritis, Glomerulo-Nephropathie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig:

Fieber und grippeähnliche Symptome, manchmal einhergehend

mit Unwohlsein, Schüttelfrost, Müdigkeit und Hitzewallungen.

Häufig:

Reaktionen an der Infusionsstelle wie Schmerzen, Rötung,

Schwellung, Verhärtung, Phlebitis, Thrombophlebitis

Untersuchungen

Häufig:

Erhöhte Kreatinin-Konzentration im Serum.

Gelegentlich:

Abnorme Leberfunktionswerte, erhöhte Harnstoffkonzentration

im Serum.

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen:

Vorhofflimmern: Beim Vergleich von Zoledronsäure (4 mg) und Pamidronat (90 mg) im

Rahmen einer klinischen Studie war die Häufigkeit der beobachteten Nebenwirkung einer

atrialen Fibrillation (Vorhofflimmern) in der Pamidronat-Gruppe (12/556, 2,2 %) höher als in

der Zoledronsäure-Gruppe (3/563, 0,5 %).Vereinzelte Fälle höherer Inzidenzien von

Vorhofflimmern wurden auch in wenigen Studien mit anderen Biphosphonaten berichtet. Der

Mechanismus für diese ansteigende Häufigkeit einer atrialen Fibrillation in einzelnen Studien

für einige Biphsophonate einschließlich Pamidronsäure-Dinatriumsalz ist nicht bekannt.

Erfahrungen nach der Zulassung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Nutzung nach der Zulassung berichtet.

Fälle von Osteonekrosen (vorwiegend des Kiefers) wurden vorwiegend in Tumor-Patienten berichtet,

die Bisphosphonate erhielten, einschließlich Pamidronsäure-Dinatriumsalz (gelegentlich). Viele dieser

Patienten hatten Zeichen einer lokalen Infektion einschließlich einer Osteomyelitis und die Mehrheit

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der berichteten Fälle war mit Zahnextraktionen oder anderen zahnärztlichen Eingriffen an Tumor-Pa-

tienten assoziiert. Es gibt zahlreiche, gut dokumentierte Risikofaktoren für Osteonekrosen der

Kieferknochen einschließlich einer Tumordiagnose, verschiedener Begleittherapien (z. B. Chemo-

oder Radiotherapie, Behandlung mit Kortikosteroiden) sowie gleichzeitig bestehender Erkrankungen

(z. B. Anämien, Koagulopathien, Infektionen, vorbestehende Erkrankungen im Mundbereich). Obwohl

der Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen werden konnte, wird angeraten, zahnärztliche Eingriffe

zu unterlassen, da die Heilung verlängert sein kann. Die Daten sprechen für ein häufigeres Auftreten

von Osteonekrosen im Kieferbereich bei bestimmten Tumorarten (fortgeschrittenes Mammakarzinom,

Multiples Myelom).

Nach Markteinführung wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet (Häufigkeit: selten):

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse

der Bisphosphonate).

4.9

Überdosierung

Patienten, die höhere als die empfohlenen Dosen erhalten haben, sollten sorgfältig überwacht werden.

Bei einer klinisch signifikanten Hypokalzämie mit Parästhesie, Tetanie und Hypotonie kann die

Wirkung durch eine Calciumgluconat-Infusion aufgehoben werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel mit Einfluss auf die Knochenstruktur und die

Mineralisation, Bisphosphonate

ATC-Code: M05BA03

Pamidronsäure, Dinatriumsalz, der arzneilich wirksame Bestandteil von Ribodronat, ist ein potenter

Hemmstoff der Knochenresorption durch Osteoklasten. Sie bindet stark an Hydroxyapatit-Kristalle

und hemmt in vitro die Bildung und Auflösung dieser Kristalle. Die Hemmung der osteoklastischen

Knochenresorption in vivo könnte zumindest teilweise durch die Bindung des Wirkstoffs an das

Knochenmineral bedingt sein.

Pamidronat verhindert den Eintritt von Osteoklastenvorstufen in den Knochen. Jedoch scheint in vitro

und in vivo die lokale und direkte antiresorptive Wirkung des skelettgebundenen Bisphosphonats der

primäre Wirkungsmechanismus zu sein.

Experimentelle Studien haben gezeigt, dass Pamidronat die tumorinduzierte Osteolyse hemmt, wenn

es vor oder gleichzeitig mit einer Inokulation oder Transplantation von Tumorzellen gegeben wird. Die

biochemischen Veränderungen, die Ausdruck der Hemmwirkung von Pamidronat auf die tu-

morinduzierte Hyperkalzämie sind, sind durch eine Abnahme von Serumcalcium und -phosphat und

sekundär durch eine Abnahme der Urinausscheidung von Calcium, Phosphat und Hydroxyprolin

charakterisiert.

Eine Hyperkalzämie kann zu einer Verminderung des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens und zu

einer Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (GFR) führen. Die Behebung der Hyperkalzämie

verbessert bei den meisten Patienten die GFR und senkt erhöhte Serum-Kreatininspiegel.

Mit einer Dosis von 90 mg Pamidronat wird eine Normokalzämie bei mehr als 90 % der Patienten er-

reicht. Die Normalisierung des Plasma-Calciumwertes kann auch den Plasma-Parathormon-Wert bei

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ausreichend rehydratisierten Patienten normalisieren. Die Serumspiegel des Parathormon-related Pro-

tein (PTHrP) korrelieren umgekehrt proportional mit der Wirkung von Pamidronat. Arzneimittel,

welche die tubuläre Rückresorption von Calcium oder die PTHrP-Sekretion hemmen, können bei Pa-

tienten eingesetzt werden, welche nicht auf eine Pamidronat-Therapie ansprechen.

Bei Anwendung in Kombination mit einer systemischen antineoplastischen Therapie reduziert

Pamidronat skelettale Komplikationen nicht-vertebraler Frakturen sowie die Notwendigkeit strahlen-

therapeutischer/chirurgischer Maßnahmen wegen Knochenkomplikationen und steigert die Zeitspanne

bis zum Auftreten eines ersten skelettalen Ereignisses.

Bei ca. 50 % der Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs und klinisch erkennbaren Knochenmeta-

stasen kann Pamidronat auch Knochenschmerzen vermindern. Bei Frauen mit verändertem Knochen-

szintigramm, jedoch normalem Röntgenbild, sollte der Schmerz Leitsymptom für die Behandlungspla-

nung sein. Bei Patienten mit fortgeschrittenem multiplen Myelom zeigte Pamidronat eine Vermin-

derung des Schmerzes, eine Reduktion der Anzahl pathologischer Frakturen sowie der Notwendigkeit

einer Bestrahlung, eine Korrektur der Hyperkalzämie und eine Verbesserung der Lebensqualität.

Im Rahmen einer Metaanalyse von mehr als 1100 Patienten mit multiplem Myelom, die mit Bisphos-

phonaten behandelt wurden, wurde ein NNT-Wert (Anzahl der Patienten, die behandelt werden

müssen) von 10 festgestellt, um eine Wirbelsäulenfraktur zu verhindern, bzw. von 11 Patienten, um

einen Patienten zusätzlich vor Schmerz zu bewahren. Die besten Effekte wurden hierbei mit

Pamidronat und Clodronat beobachtet.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Merkmale

Pamidronat hat eine starke Affinität zu kalzifizierten Geweben. Die Gesamtelimination von

Pamidronat aus dem Körper lässt sich im Zeitrahmen experimenteller Studien nicht bestimmen.

Kalzifizierte Gewebe werden daher als Orte der „apparenten Elimination” betrachtet.

Resorption

Ribodronat wird als intravenöse Infusion angewendet. Definitionsgemäß ist die Resorption am Ende

der Infusion vollständig.

Verteilung

Die Plasmakonzentrationen von Pamidronat steigen nach Beginn einer Infusion rasch an und fallen

rasch wieder ab, wenn die Infusion beendet wird. Die apparente Verteilungshalbwertzeit im Plasma

beträgt etwa 0,8 Stunden. Apparente Steady-state-Konzentrationen werden daher bei Infusionen mit

einer Dauer von mehr als etwa 2-3 Stunden erreicht. Maximale Plasmakonzentrationen von

Pamidronat von etwa 10 nmol/ml werden nach einer intravenösen Infusion von 60 mg über 1 Stunde

erreicht. Die apparente Plasma-Clearance beträgt etwa 180 ml/min.

Unabhängig von der Infusionszeit (4 oder 24 Stunden) verbleiben nach Anwendung unterschiedlicher

Dosen von Ribodronat (30 – 90 mg) vergleichbare prozentuale Anteile (in etwa 50 %) der Dosis im

Körper. Die Akkumulation von Pamidronat im Knochen wird daher nicht durch die Bindungskapazität

begrenzt, sondern hängt ausschließlich von der verabreichten kumulativen Gesamtdosis ab. Der Anteil

des an Plasmaproteine gebundenen, zirkulierenden Pamidronats ist relativ gering (weniger als 50 %)

und nimmt zu, wenn die Calciumkonzentration pathologisch erhöht ist.

Elimination

Pamidronat wird offenbar nicht über Biotransformation eliminiert. Nach einer intravenösen Infusion

werden etwa 20-55 % der Dosis innerhalb von 72 Stunden im Urin als unverändertes Pamidronat

wieder gefunden. Innerhalb des Zeitrahmens experimenteller Studien wird der übrige Teil der Dosis

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im Körper zurückgehalten. Der zurückgehaltene Teil ist weder von der Höhe der Dosis (bei Dosen von

15 bis 180 mg) noch von der Infusionsgeschwindigkeit (Bereich 1,25 bis 60 mg/h) abhängig.

Bei der Ausscheidung von Pamidronat im Urin lassen sich 2 Abfallphasen mit apparenten

Halbwertszeiten von etwa 1,6 und 27 Stunden erkennen. Die apparente Plasma-Clearance beträgt etwa

180 ml/min. Die apparente renale Clearance beträgt etwa 54 ml/min. Es besteht tendenziell eine

Korrelation der renalen Clearance mit der Kreatinin-Clearance.

Spezielle Patientengruppen

Die hepatische und metabolische Clearance von Pamidronat ist unbedeutend. Es ist daher nicht zu

erwarten, dass eine Beeinträchtigung der Leberfunktion die Pharmakokinetik von Ribodronat

beeinflusst. Ribodronat zeigt sowohl metabolisch als auch im Hinblick auf die Proteinbindung nur ein

geringes Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen (siehe oben unter Abschnitt 5.2).

In einer pharmakokinetischen Studie an Tumorpatienten wurden keine Unterschiede in der Plasma-

AUC von Pamidronat zwischen Patienten mit normaler Nierenfunktion und solchen mit geringfügiger

bis mittlerer Einschränkung der Nierenfunktion gezeigt. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz

(Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) wiesen eine ca. 3-fach höhere AUC auf als Patienten mit normaler

Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 90 ml/min).

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Toxizität von Pamidronat ist charakterisiert durch direkte (zytotoxische) Wirkungen an gut durch-

bluteten Organen wie Magen, Lungen und Nieren. In tierexperimentellen Studien mit intravenöser Ve-

rabreichung waren die vorherrschenden und durchgängig beobachteten unerwünschten Wirkungen der

Behandlung Läsionen an den Nierentubuli.

Es liegen keine Daten aus tierexperimentellen Untersuchungen zur chronischen Toxizität der intra-

venösen Infusion vor.

In den üblichen Tests auf Genmutationen und Chromosomenschäden zeigte Pamidronat keine geno-

toxische Aktivität.

In einer 104-wöchigen Karzinogenitätsstudie wurde bei männlichen Ratten, die täglich Pamidronat

peroral erhielten, eine positive Dosis-Wirkungs-Beziehung bei der Inzidenz von Phäochromozytom

beobachtet. Dasselbe Phänomen wurde bei den weiblichen Tieren beobachtet, war aber statistisch

nicht signifikant. Wenn die Dosisberechnungen entsprechend der bei Ratten beobachteten geringen

oralen Bioverfügbarkeit adjustiert wurden, war die niedrigste Tagesdosis bei Phäochromozytom der

Nebenniere ebenso hoch wie die beim Menschen empfohlene klinische Dosis.

In einer 80-wöchigen und einer 104-wöchigen Studie bei Mäusen zeigte Pamidronat bei täglicher

oraler Verabreichung kein kanzerogenes Potenzial.

Bei trächtigen Ratten wurde gezeigt, dass Pamidronat die Plazentaschranke passiert und im foetalen

Knochen in ähnlicher Weise akkumuliert, wie dies bei erwachsenen Tieren beobachtet wurde.

Pamidronat verlängert die Gestationszeit und Geburtsdauer bei Ratten, was zu einer Zunahme der

Mortalität der Jungtiere führt, wenn es oral in Tagesdosen von 60 mg/kg und mehr gegeben wird (das

0,7fache der höchsten beim Menschen für eine einmalige intravenöse Infusion empfohlenen Dosis).

In Studien mit intravenöser Verabreichung von Pamidronat an trächtige Ratten ergaben sich keine ein-

deutigen Hinweise auf eine Teratogenität, obwohl bei hohen Dosen (12 und 15 mg/kg/Tag) toxische

Wirkungen bei den Muttertieren und Entwicklungsstörungen bei den Foeten (foetales Ödem und

verkürzte Knochen) auftraten und bei Dosen von 6 mg/kg und mehr eine reduzierte Ossifikation fest-

gestellt wurde. Niedrigere intravenöse Dosen von Pamidronat (1-6 mg/kg/Tag) beeinträchtigten die

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normale Geburt bei Ratten (vorgeburtlicher Distress und Foetotoxizität), was mit der Hypokalzämie

bei den Muttertieren erklärt werden kann.

Bei trächtigen Kaninchen wurden nur niedrige intravenöse Dosen untersucht, weil bei den Mut-

tertieren toxische Wirkungen auftraten. Bei der höchsten verwendeten Dosis (1,5 mg/kg/Tag) kam es

aber zu einer Zunahme der Resorptionsrate und einer reduzierten Ossifikation. Es fand sich jedoch

kein Hinweis auf Teratogenität.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydroxid

Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2

Inkompatibilitäten

Da Pamidronat mit bivalenten Kationen Komplexe bildet, darf es nicht mit Calcium-haltigen Infusion-

slösungen gemischt werden.

Lösungen von Ribodronat sind nicht löslich in lipophilen Lösungen zur parenteralen Ernährung, z. B.

Sojabohnen-Öl.

Dieses Arzneimittel sollte, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln oder Lösungen gemischt werden.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen: 4 Jahre

Haltbarkeit nach Verdünnung mit 5 %iger (50 mg/ml) Glucoselösung oder mit 0,9 %iger (9 mg/ml)

Natriumchloridlösung:

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 96 Stunden

bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn

die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die

Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubere-

itung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger

als 24 Stunden bei 2 - 8 °C aufzubewahren.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

5 ml, 10 ml, 20 ml, 30 ml Durchstechflaschen aus farblosem Glas (Typ I) mit Brombutyl-Gum-

mistopfen und Sicherheitskappen aus Aluminium.

Packungsgrößen:

1, 4 oder 10 Durchstechflaschen mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

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1, 4 oder 10 Durchstechflaschen mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1, 4 oder 10 Durchstechflaschen mit 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1, 4 oder 10 Durchstechflaschen mit 30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Hand-

habung

Ribodronat 3 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Anwendung mit 5

%iger (50 mg/ml) Glucoselösung oder 0,9 %iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung verdünnt werden.

Die Konzentration von Pamidronsäure, Dinatriumsalz in der Infusionslösung sollte 90 mg/250 ml

nicht überschreiten.

Ribodronat 3 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist nur zur einmaligen Anwen-

dung bestimmt.

Die Infusionslösung ist vor der Anwendung visuell zu untersuchen. Die Infusionslösung darf nur ver-

wendet werden, wenn die Lösung klar und praktisch frei von Partikeln ist.

Nicht verwendete Restmengen sind zu verwerfen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó, n° 8, 8A e 8B - Fervença

2705-906 Terrugem SNT (Portugal)

Mitvertreiber:

Hikma Pharma GmbH

Lochhamer Schlag 17

82166 Gräfelfing

8.

ZULASSUNGSNUMMER

61521.00.00

9.

DATUM DER VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

04.09.2008

10.

STAND DER INFORMATION

Mai 2012

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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