Ribodocel 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Docetaxel
Verfügbar ab:
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
INN (Internationale Bezeichnung):
Docetaxel
Darreichungsform:
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Docetaxel 10.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
81788.00.00

Gebrauchsinformation:InformationfürdenAnwender

Ribodocel10mg/mlKonzentratzurHerstellungeiner

Infusionslösung

Wirkstoff:Docetaxel

LesenSiediegesamtePackungsbeilagesorgfältigdurch,bevor

SiemitderAnwendungdiesesArzneimittelsbeginnen.

- HebenSiediePackungsbeilageauf.VielleichtmöchtenSiediese

späternochmalslesen.

- WennSieweitereFragenhaben,wendenSiesichanIhrenArzt

oderApotheker.

- DiesesArzneimittelwurdeIhnenpersönlichverschrieben.Geben

SieesnichtanDritteweiter.EskannanderenMenschen

schaden,auchwenndiesediegleichenBeschwerdenhabenwie

Sie.

WenneinederaufgeführtenNebenwirkungenSieerheblich

beeinträchtigtoderSieNebenwirkungenbemerken,dienichtin

dieserGebrauchsinformationangegebensind,informierenSiebitte

IhrenArztoderApotheker.

DiesePackungsbeilagebeinhaltet:

1.WasistRibodocelundwofürwirdesangewendet?

2.WasmüssenSievorderAnwendungvonRibodocelbeachten?

3.WieistRibodocelanzuwenden?

4.WelcheNebenwirkungensindmöglich?

5.WieistRibodocelaufzubewahren?

6.WeitereInformationen

1. WASISTRIBODOCELUNDWOFÜRWIRDESANGEWENDET?

DocetaxelisteineausEibennadelngewonneneSubstanz.

RibodocelenthältalsWirksubstanzDocetaxel,daszurGruppederals

TaxanebezeichnetenArzneimittelgehört,diegegenKrebswirksamsind.

RibodocelwurdeIhnenvonIhremArztfürdieBehandlungvon

Brustkrebs,einerbesonderenFormvonLungenkrebs(nichtkleinzelliges

Bronchialkarzinom),Prostatakrebs,MagenkrebsoderKopf-Hals-Krebs

verschrieben.

RibodocelkannalleineodermitanderenArzneimittelngegenKrebs

angewendetwerden.

2. WASMÜSSENSIEVORDERANWENDUNGVONRIBODOCEL

BEACHTEN?

Ribodoceldarfnichtangewendetwerden,

·wennSieallergisch(überempfindlich)gegenDocetaxelodereinender

sonstigenBestandteilevonRibodocelsind(sieheListedersonstigen

BestandteileinAbschnitt6).EineallergischeReaktionkannals

Hautausschlag,Juckreiz,AtemnotoderSchwellungvonGesicht,

Lippen,RachenoderZungeinErscheinungtreten.

·wenndieAnzahlIhrerweißenBlutkörperchenvermindertist,

·wennSieaneinerschwerenLeberkrankheitleiden,

·wennSieschwangersindoderstillen.

BesondereVorsichtbeiderAnwendungvonRibodocelist

erforderlich,

VorjederBehandlungmitRibodocelwerdenbeiIhnen

Blutuntersuchungendurchgeführt,umfestzustellen,obSiegenügend

BlutkörperchenhabenundobIhreLebereinwandfreifunktioniert.Bei

BeeinträchtigungderweißenBlutkörperchenkanneszuFieberoder

Infektionenkommen.

IhrArztwirdSiebitten,einenTagvorAnwendungvonRibodocelund

danachnocheinoderzweiTageeinoralesKortikosteroidwie

Dexamethasoneinzunehmen,umNebenwirkungenwieallergische

ReaktionenundFlüssigkeitsretention(SchwellungenanHänden,Füßen

undBeinenoderGewichtszunahme)abzuschwächen.

WährendderBehandlungerhaltenSiegegebenenfallseinArzneimittel,

damitSieweiterhineineausreichendeAnzahlvonBlutkörperchen

haben.

Ribodocelenthältpro160mg(durchschnittlicheDosis)4.100mg

Alkohol,alsowenigerAlkoholals100mlBier(angenommener

Alkoholgehalt6%)undwenigerAlkoholals33mlWein(angenommener

Alkoholgehalt12%).

EingesundheitlichesRisikobestehtu.a.beiLeberkranken,

Alkoholkranken,

Epileptikern,PatientenmitorganischenErkrankungendesGehirns,

Schwangeren,StillendenundKindern.

BeiAnwendungvonRibodocelmitanderenArzneimitteln:

BitteinformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennSieandere

Arzneimittelanwendenbzw.vorkurzemangewendethaben,auch

wennessichumnichtverschreibungspflichtigeArzneimittelhandelt.

DererwarteteEffektvonRibodoceloderdesanderenArzneimittels

könntesichnämlichnichteinstellenunddasRisikofür

Nebenwirkungenkönntegrößersein.

DieWirkungandererArzneimittelkanndurchdenAlkoholindiesem

Arzneimittelverändertewerden.

SchwangerschaftundStillzeit

RibodoceldarfNICHTangewendetwerden,wennSieschwangersind

odereineSchwangerschaftplanen.Währendundmindestens3Monate

nachderBehandlungmitRibodocelmüssenSiezuverlässige

Empfängnisverhütungsmethodenanwenden.InformierenSiebitte

umgehendIhrenArzt,wennSiewährendderBehandlungschwanger

werden.

WährendeinerBehandlungmitRibodoceldürfenSieNICHTstillen.

SprechenSiebittevorEinnahmeeinesArzneimittelsmitIhremArzt,

wennSiebeabsichtigenschwangerzuwerdenoderzustillen.

WennSiealsMannmitRibodocelbehandeltwerden,werdenSiedarauf

hingewiesen,währendundbiszu6MonatenachderBehandlung,kein

KindzuzeugenundsichvorderTherapiehinsichtlicheiner

Spermakonservierungberatenzulassen,daDocetaxeldiemännliche

Fortpflanzungsfähigkeitverändernkann.

VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen:

DiesesArzneimittelkanndieReaktionsfähigkeitundVerkehrstüchtigkeit

beeinflussen.DerAlkoholgehaltdiesesArzneimittelskanndie

VerkehrstüchtigkeitoderdieFähigkeitzumBedienenvonMaschinen

beeinträchtigen.

3. WIEISTRIBODOCELANZUWENDEN?

RibodocelwirdvonmedizinischemFachpersonalverabreicht.

ÜblicheDosierung

DieDosishängtvomKörpergewichtundAllgemeinzustandab.IhrArzt

berechnetIhreinQuadratmetern(m²)ausgedrückteKörperoberfläche

undermitteltdiefürSiegeeigneteDosierung.

ArtderAnwendung

RibodocelwirdalsInfusionineineVeneverabreicht.DieInfusiondauert

etwaeineStunde.

HäufigkeitderAnwendung

NormalerweiseistdieInfusionalledreiWochenzuverabreichen.

JenachdenErgebnissenderBlutuntersuchungen,Ihrem

AllgemeinzustandundIhrerReaktionaufdieBehandlungmitRibodocel

kannIhrArztdieDosierungunddieHäufigkeitderInfusionenabändern.

WendenSiesichbitteanIhrenArzt,wennSieanDurchfall,

EntzündungenimMundbereich,TaubheitsgefühlodereinemGefühlvon

KribbelnoderanFieberleiden,undteilenSieihmdieErgebnisseIhrer

Blutuntersuchungenmit.AufgrunddieserInformationenkanner

entscheiden,obIhreDosisherabgesetztwerdenmuss.WennSie

weitereFragenüberdieAnwendungdiesesArzneimittelshaben,wenden

SiesichbitteanIhrenArztoderApotheker.

4. WELCHENEBENWIRKUNGENSINDMÖGLICH?

WiealleArzneimittelgegenKrebskannDocetaxelNebenwirkungen

haben,dieabernichtbeijedemauftretenmüssen.

IhrArztwirddiesmitIhnenbesprechenunddiemöglichenRisikenwie

auchdenNutzendieserBehandlungerläutern.BeiVerabreichungvon

RibodocelalleinewirdamhäufigstenüberfolgendeNebenwirkungen

berichtet:VerminderungderAnzahlroteroderweißerBlutkörperchen,

Haarausfall,Übelkeit,Erbrechen,EntzündungenimMundbereich,

DurchfallundMüdigkeit.Nebenwirkungenkönnenverstärktin

Erscheinungtreten,wennRibodocelinVerbindungmitanderen

Chemotherapeutikaverabreichtwird.

WährendderInfusionimKrankenhausoderderArztpraxiskanneszu

folgendenallergischenReaktionenkommen(tretenbeimehralseinem

von10Patientenauf):

·Hitzewallungen,Hautreaktionen,Juckreiz

·EngegefühlimBrustbereich,Atembeschwerden

·FieberoderSchüttelfrost

·Rückenschmerzen

·NiedrigerBlutdruck

AuchstärkereReaktionenkönnenentstehen.

DasFachpersonalwirdIhrenZustandwährendderBehandlung

sorgfältigüberwachen.GebenSiesofortBescheid,wennSieeinedieser

Nebenwirkungenbemerken.

InderZeitzwischendenInfusionenvonRibodocelkönnenfolgende

Nebenwirkungenauftreten,derenHäufigkeitvonderverabreichten

Arzneikombinationabhängenkann:

SehrhäufigeNebenwirkungen(betrifftmehrals1Behandeltenvon10)

·Infektionen,VerminderungderAnzahlroter(Anämie)oderweißer

Blutkörperchen(wichtigfürdieInfektionsabwehr)undBlutplättchen

·Fieber(beiFiebermüssenSiesofortIhrenArztverständigen)

·AllergischeReaktionen(sieheoben)

·Appetitlosigkeit(Anorexie)

·Schlaflosigkeit(Insomnie)

·GefühlvonTaubheitoderKribbelnoderGelenk-oderMuskelschmerzen

·Kopfschmerzen

·VeränderungendesGeschmackssinns

·AugenentzündungenodervermehrterTränenfluss

·SchwellunginfolgeeinesgestörtenLymphabflusses

·Kurzatmigkeit

·Nasenausfluss;EntzündungdesRachensundderNase;Husten

·Nasenbluten

·EntzündungimMundbereich

·MagenbeschwerdenmitÜbelkeitundErbrechen,Durchfall,Verstopfung

·Bauchschmerzen

·Verdauungsstörungen

·KurzzeitigerHaarausfall(indenmeistenFällentrittwiedernormaler

Haarwuchsein)

·RötungundSchwellungderHandflächenoderFußsohlen,

gegebenenfallsmitAblösungderHaut(kannauchandenArmen,im

GesichtundamganzenKörperauftreten)

·VeränderungenderFarbederNägel,diesichablösenkönnen

·AllgemeineSchmerzzustände,Muskel-,Rücken-oder

Knochenschmerzen

·VeränderungoderAusbleibenderRegelblutung

·SchwellunganHänden,FüßenoderBeinen

·MüdigkeitodergrippeartigeSymptome

·GewichtszunahmeoderGewichtsverlust

HäufigeNebenwirkungen(betrifft1bis10Behandeltevon100)

·PilzinfektionderMundschleimhaut

·Austrocknung

·Schwindel

·BeeinträchtigtesHörvermögen

·NiedrigerBlutdruck;unregelmäßigeoderzurascheHerztätigkeit

·Herzversagen

·EntzündungderSpeiseröhre

·Mundtrockenheit

·SchluckbeschwerdenoderSchmerzenbeimSchlucken

·Blutungen

·ErhöhteLeberwerte(dahersindBlutuntersuchungennotwendig)

GelegentlicheNebenwirkungen(betrifft1bis10Behandeltevon1.000)

·Ohnmacht

·Hautreaktionen,Phlebitis(Venenentzündung)oderSchwellungam

Verabreichungsort

·EntzündungdesDickdarmsoderDünndarms;Darmperforation

·Blutgerinnsel

InformierenSiebitteIhrenArzt,wenneinederaufgeführten

NebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigtoderSieNebenwirkungen

bemerken,dienichtindieserGebrauchsinformationangegebensind.

5. WIEISTRIBODOCELAUFZUBEWAHREN?

ArzneimittelfürKinderunzugänglichaufbewahren.

SiedürfenRibodocelnachdemaufdemUmkartonundaufder

Durchstechflaschenach„Verwendbarbis:“angegebenenVerfalldatum

nichtmehranwenden.DasVerfalldatumbeziehtsichaufdenletztenTag

desMonats.

Aufbewahrungsbedingungen:

Nichtüber25ºClagern

NichtimKühlschranklagernodereinfrieren

DasBehältnisimUmkartonaufbewahrenumdenInhaltvorLichtzu

schützen

HinweisaufHaltbarkeitnachVerdünnung

DiefertigeInfusionslösungistbeiAufbewahrungbeiRaumtemperatur

(unter25°C)oderimKühlschrank(2–8°C)innerhalbvonvierStunden

zuverwenden.

ArzneimitteldürfennichtimAbwasseroderHaushaltsabfallentsorgt

werden.

FragenSieIhrenApotheker,wiedasArzneimittelzuentsorgenist,wenn

Sieesnichtmehrbenötigen.DieseMaßnahmenhelfendieUmweltzu

schützen.

6. WEITEREINFORMATIONEN

WasRibodocelenthält:

DerWirkstoffist:Docetaxel

1mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösungenthält10mg

Docetaxel.

DiesonstigenBestandteilesind:

Citronensäure

Macrogol300

Polysorbat80

Ethanol96%

1mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösungenthält10mg

Docetaxel.

1Durchstechflaschemit2mlenthält20mgDocetaxel(10mg/ml).

1Durchstechflaschemit8mlenthält80mgDocetaxel(10mg/ml).

1Durchstechflaschemit16mlenthält160mgDocetaxel(10mg/ml).

WieRibodocelaussiehtundInhaltderPackung:

Ribodocel10mg/mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösungist

eineklare,farblosebisschwachgelbeLösung.

RibodocelistinDurchstechflaschenausKlarglasmit2ml

(20mg/Durchstechflasche),8ml(80mg/Durchstechflasche)oder16ml

(160mg/Durchstechflasche)erhältlich(jeweils1,5oder10

Durchstechflaschen).

PharmazeutischerUnternehmer

EBEWEPharmaGes.m.b.H.Nfg.KG

Mondseestrasse11

4866Unterach

Österreich

Mitvertreiber:

HikmaPharmaGmbH

LochhamerSchlag17

82166Gräfelfing

Hersteller

EbewePharmaGes.m.b.H.Nfg.KG

4866Unterach

Österreich

DieseGebrauchsinformationwurdezuletztüberarbeitetim10/2010

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DiefolgendenInformationensindnurfürÄrztebzw.medizinisches

Fachpersonalbestimmt:

HinweisefürAnwendungundEntsorgung

InspektionvorderAnwendung

WiealleparenteralenArzneimittelistauchRibodocel-Konzentratzur

HerstellungeinerInfusionslösungvorGebrauchvisuellauf

SchwebeteilchenundVerfärbungzuprüfen,sofernLösungundBehälter

dieszulassen.LösungenmiteinemPräzipitatsindzuentsorgen.

ZubereitungderInfusionslösung

VorGebrauchverdünnen!

InfusionslösungensindmitNatriumchlorid0,9%oderGlucose5%

herzustellenundalsintravenöseInfusionzuverabreichen.

DaserforderlicheVolumenkanndirektausderDurchstechflasche

entnommenwerden.

ZurHerstellungderfüreinenPatientenerforderlichenDosiskönnen

mehralseineDurchstechflaschebenötigtwerden.Entsprechendderfür

denPatientenerforderlichenDosis(inmg)wirddasbenötigteVolumen

(10mg/ml)mitgraduierten,miteinerNadelversehenenSpritzenausder

jeweiligenAnzahlvonDurchstechflaschenaufgezogen.Für140mg

DocetaxelbenötigtmanzumBeispiel14mlDocetaxelKonzentratzur

HerstellungeinerInfusionslösung.

DasbenötigteVolumenwirdineinen250-ml-Infusionsbeuteloderineine

250-ml-Infusionsflaschegespritzt,dieGlucose5%oderNatriumchlorid

0,9%enthält.

BeiDosen>200mgDocetaxelverwendetmaneinegrößereMenge

Infusionsmedium,damitdieKonzentration0,74mg/mlDocetaxelnicht

überschreitet.

ZumMischenwirdderInfusionsbeuteloderdieInfusionsflaschehin-und

hergekippt.

Docetaxel-Infusionslösungistinnerhalbvon4Stundenunteraseptischen

KautelenalseinstündigeInfusionbeiRaumtemperatur(unter25°C)und

unternormalenLichtbedingungenzuverabreichen.

AusmikrobiologischerSichtistgebrauchsfertigeZubereitungsofortzu

verwenden.

Ribodocel-KonzentratsolltenichtmitdenzurZubereitungvon

Infusionslösungenverwendeten,weichmacherhaltigen

InfusionsbesteckenoderGerätenausPVCinBerührungkommen.Um

dieExpositiondesPatientenmitdemWeichmacherDEHP(

Di-2-ethylhexylphthalat),derausdemInfusionsbeuteloderdem

Infusionsbesteckentweichenkann,aufeinMindestmaßeinzuschränken,

istverdünntesRibodocelinFlaschenausGlasoderPolypropylenoderin

KunststoffbeutelnausPolypropylenoderPolyolefinaufzubewahrenund

miteinemInfusionsbesteckmitPolyethylenbeschichtungzu

verabreichen.

pHundOsmolalitätderrekonstituiertenLösung:

0,3mg/mlinGlucose5%:pH≈3,6;517mOsm/kg

0,74mg/mlinNaCl0,9%:pH≈3,3-3,6;849mOsm/kg

RichtlinienfürdiesichereHandhabungantineoplastischerSubstanzen:

DieHandhabungzytotoxischerPräparatedurchschwangere

Mitarbeiterinnenistnichtzulässig.DieVerdünnungsolltedurch

geschultesPersonalineinemdafürvorgesehenenArbeitsbereich

vorgenommenwerden.DieArbeitsflächeistmitEinmal-Saugpapiermit

Kunststoffrückenabzudecken.

DieMitarbeitermüssenSchutzhandschuhe,Gesichtsmaskenund

Schutzkleidungtragen.ZurVermeidungvonAugenkontaktsind

entsprechendeVorsichtsmaßnahmenzutreffen.ImFalleeines

AugenkontaktssinddieAugensofortgründlichmitreichlichWasserzu

spülen.

AlleSpritzenundInfusionsgerätesindmitLuer-Lock-Anschlüssenzu

versehen.ZurDruckminimierungundVermeidungeinereventuellen

AerosolbildungempfiehltsichdieVerwendunggroßkalibrigerNadeln.

AerosolbildunglässtsichauchdurchVerwendungbelüfteterNadeln

reduzieren.

NichtaufgebrauchtesPräparatistzuentsorgen.BeiderEntsorgungder

zurVerdünnungvonRibodocelverwendetenGegenständesindSorgfalt

undVorsichtgeboten.NichtaufgebrauchtesProduktoderkontaminierte

MaterialiensindinspeziellenAbfallsäckenfürHochrisikoproduktezu

entsorgen.ScharfeGegenstände(Nadeln,Spritzen,Durchstechflaschen

usw.)gibtmanineinengeeignetenfestenBehälter.Diemitdem

AufsammelnundderBeseitigungsolcherAbfällebeauftragten

MitarbeitersindüberdiedamitverbundenenGefahrenzuinformieren.

NichtaufgebrauchteProdukteoderAbfallmaterialiensindentsprechend

denüblichenVerfahrenfürzytotoxischeSubstanzenzuentsorgen.

ÜberschüssigeArzneimittellösungensindmitreichlichWasserdirektin

einenAbflusszuspülen.

DiesesArzneimittelistnurzureinmaligenVerwendungbestimmt.

Inkompatibilitäten

DiesesArzneimitteldarfnichtmitanderenArzneimittelngemischt

werden.

Verabreichung

Ribodoceldarfnurintravenösverabreichtwerden.

AufbewahrungundHaltbarkeit

DauerderHaltbarkeitinderOriginalpackung

NichtangebrocheneDurchstechflasche:24Monate

DauerderHaltbarkeitnachVerdünnung

InGlucose5%oderNatriumchlorid0,9%wurdediechemischeund

physikalischeGebrauchsstabilitätvorLichtgeschütztbei2–8°Cundbei

Temperaturenunter25°C(ohneLichtschutz)für4Stunden

nachgewiesen.

AusmikrobiologischerSichtsolltediegebrauchsfertigeZubereitung

sofortverwendetwerden.AndernfallsistderAnwenderfürdie

AufbewahrungszeitundAufbewahrungsbedingungenvorder

Anwendungverantwortlich.

BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

InderOriginalpackung

Nichtüber25°Caufbewahren

NichtimKühlschranklagernodereinfrieren.

DurchstechflascheimUmkartonaufbewahren,umdenInhaltvorLichtzu

schützen.

LagerbedingungenfürdasverdünnteArzneimittel:sieheHinweisauf

„DauerderHaltbarkeitnachVerdünnung“.

1. BEZEICHNUNGDESARZNEIMITTELS

Ribodocel10mg/mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung

2. QUALITATIVEUNDQUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG

1mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösungenthält10mg

Docetaxel.

1DurchstechflascheKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung

enthält

20mg,80mgoder160mgDocetaxel.

1Durchstechflaschemit2mlenthält20mgDocetaxel(10mg/ml).

1Durchstechflaschemit8mlenthält80mgDocetaxel(10mg/ml).

1Durchstechflachemit16mlenthält160mgDocetaxel(10mg/ml).

SonstigerBestandteil:EineDurchstechflaschemiteinerEinzeldosis

KonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösungenthält27%(G/G)

Ethanol96%.

DievollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesieheAbschnitt

6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

KonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung

Klare,farblosebisschwachgelbeLösung;pH3,0-4,5.

4. KLINISCHEANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Brustkrebs

RibodocelistinKombinationmitDoxorubicinundCyclophosphamidfür

dieadjuvanteTherapievonPatientinnenmitoperablem,nodalpositivem

Brustkrebsangezeigt.

RibodocelistinKombinationmitDoxorubicinzurBehandlungvon

PatientinnenmitlokalfortgeschrittenemodermetastasiertemBrustkrebs

ohnevorausgegangeneChemotherapieangezeigt.

DieRibodocel-MonotherapieistzurBehandlungvonPatientinnenmit

lokalfortgeschrittenemodermetastasiertemBrustkrebsnachVersagen

einerChemotherapieangezeigt.DievorausgegangeneChemotherapie

sollteeinAnthracyclinoderAlkylanzienenthaltenhaben.

RibodocelistinKombinationmitTrastuzumabangezeigtzurBehandlung

vonPatientinnenmitmetastasiertemMammakarzinom,derenTumore

HER2überexprimierenunddievorhernochkeineChemotherapiegegen

ihremetastasierteErkrankungerhaltenhaben.

RibodocelistinKombinationmitCapecitabinzurBehandlungvon

PatientinnenmitlokalfortgeschrittenemodermetastasiertemBrustkrebs

nachVersageneinerChemotherapieangezeigt.DiefrühereBehandlung

sollteeinAnthracyclinenthaltenhaben.

NichtkleinzelligesBronchialkarzinom

RibodocelistzurBehandlungvonPatientenmitlokalfortgeschrittenem

odermetastasiertem,nichtkleinzelligemBronchialkarzinomnach

VersageneinervorausgegangenenChemotherapieangezeigt.

RibodocelistinKombinationmitCisplatinzurBehandlungvonPatienten

mitnichtresezierbarem,lokalfortgeschrittenemodermetastasiertem,

nichtkleinzelligemBronchialkarzinomohnevorausgegangene

Chemotherapieangezeigt.

Prostatakarzinom

RibodocelistinKombinationmitPrednisonoderPrednisolonzur

BehandlungvonPatientenmithormonrefraktäremmetastasiertem

Prostatakarzinomangezeigt.

AdenokarzinomdesMagens

RibodocelistinKombinationmitCisplatinund5-Fluorouracilangezeigt

zurBehandlungvonPatientenmitmetastasiertemAdenokarzinomdes

Magens,einschließlichAdenokarzinomdergastroösophagealen

Übergangszone,diekeinevorherigeChemotherapiegegenihre

metastasierteErkrankungerhaltenhaben.

Kopf-Hals-Karzinome

RibodocelistinKombinationmitCisplatinund5-Fluorouracilfürdie

InduktionstherapievonPatientenmitlokalfortgeschrittenem

PlattenepithelkarzinomimKopf-Hals-Bereichangezeigt.

4.2 Dosierung,ArtundDauerderAnwendung

DieAnwendungvonDocetaxelsollteaufEinrichtungenbeschränkt

bleiben,dieaufdieGabevonzytostatischerChemotherapiespezialisiert

sind,undsolltenurunterAufsichteinesqualifiziertenOnkologenerfolgen

(sieheAbschnitt6.6).

EmpfohleneDosierung

Soweitnichtkontraindiziert,kannzurBehandlungvonBrustkrebs,nicht

kleinzelligemBronchialkarzinom,MagenkarzinomundKopf-Hals-

KarzinomeneineBegleitmedikation,bestehendauseinemoralen

Kortikosteroidwiez.B.Dexamethason16mgproTag(z.B.8mgzweimal

täglich)über3Tage,beginnendeinenTagvorderGabevonDocetaxel,

verabreichtwerden(sieheAbschnitt4.4).G-CSFkannprophylaktisch

gegebenwerden,umdiehämatologischeToxizitätherabzusetzen.

ZurTherapiedesProstatakarzinomsistbeigleichzeitigerGabevon

PrednisonoderPrednisolondasempfohleneRegimefürdie

PrämedikationmitDexamethason8mgoral,jeweils12Stunden,3

Stundenund1StundevorderInfusionvonDocetaxel(sieheAbschnitt

4.4).DocetaxelwirdalseinstündigeInfusionalle3Wochengegeben.

Brustkrebs

BeideradjuvantenTherapievonoperablem,nodalpositivemBrustkrebs

beträgtdieempfohleneDosierungvonDocetaxel75mg/m 2 als1-stündige

InfusionnachderGabevonDoxorubicin50mg/m 2 undCyclophosphamid

500mg/m 2 alle3Wochenüber6Zyklen(siehehierzuauch

„DosisanpassungenunterderBehandlung“).

ZurBehandlungvonlokalfortgeschrittenemodermetastasierendem

BrustkrebsbeträgtdieempfohleneDosisfürdieDocetaxel-Monotherapie

100mg/m 2 .ZurTherapienichtvorbehandelterPatientinnenwerden75

mg/m 2 DocetaxelinKombinationmitDoxorubicin(50mg/m 2 )gegeben.

InderKombinationmitTrastuzumabbeträgtdieempfohleneDosierung

vonDocetaxel100mg/m 2 alledreiWochen,wobeiTrastuzumab

wöchentlichgegebenwird.InderZulassungsstudiewurdemitderInfusion

vonDocetaxelamTagnachdererstenGabevonTrastuzumabbegonnen.

DiefolgendenGabenvonDocetaxelwurdenunmittelbarnachAbschluss

derInfusionvonTrastuzumabgegeben,soferndievorausgehendeDosis

vonTrastuzumabgutvertragenwurde.BezüglichderDosierungvon

TrastuzumabsiehedieZusammenfassungderMerkmaledes

ArzneimittelsvonTrastuzumab.

InderKombinationmitCapecitabinbeträgtdieempfohleneDosisfür

Docetaxel75mg/m 2 alledreiWochen,kombiniertmitzweimaltäglich

1250mg/m 2 Capecitabin(innerhalb30MinutennacheinerMahlzeit)über

2Wochen,gefolgtvoneiner1-wöchigenTherapiepause.ZurCapecitabin-

DosisberechnungnachKörperoberflächesiehedieZusammenfassung

derMerkmaledesArzneimittels

vonCapecitabin.

NichtkleinzelligesBronchialkarzinom

BeichemotherapeutischnichtvorbehandeltenPatientenmitnicht

kleinzelligemBronchialkarzinombeträgtdieempfohleneDosierung75

mg/m 2 Docetaxel,gefolgtvon75mg/m 2 Cisplatinüber30-60Minuten.Für

dieBehandlungnachVersageneinervorausgegangenen,platinhaltigen

ChemotherapiewirddieGabevon75mg/m 2 alsMonotherapieempfohlen.

Prostatakarzinom

DieempfohleneDosierungvonDocetaxelbeträgt75mg/m 2 .Eswerden

zweimaltäglich5mgPrednisonoderPrednisolonoralkontinuierlich

gegeben(sieheAbschnitt5.1).

AdenokarzinomdesMagens

DieempfohleneDosierungvonDocetaxelbeträgt75mg/m 2 als1-stündige

Infusion,gefolgtvonCisplatin75mg/m 2 als1-bis3-stündigeInfusion

(beidenuranTag1),gefolgtvon5-Fluorouracil750mg/m 2 proTagals

kontinuierliche24-Stunden-Infusionüber5Tage,beginnendamEndeder

Cisplatin-Infusion.DieBehandlungwirdalle3Wochenwiederholt.Fürdie

VerabreichungvonCisplatinmüssendiePatienteneinePrämedikationmit

Antiemetikaundeineangemessene

Hydratationerhalten.G-CSFsollteprophylaktischgegebenwerden,um

dasRisikoeinerhämatologischenToxizitätherabzusetzen(siehehierzu

auch„DosisanpassungunterderBehandlung“).

Kopf-Hals-Karzinome

DiePatientenmüsseneinePrämedikationmitAntiemetikaundeine

angemesseneHydratation(vorundnachderVerabreichungvonCisplatin)

erhalten.G-CSFkannprophylaktischgegebenwerden,umdasRisiko

einerhämatologischenToxizitätherabzusetzen.AllePatientenim

Docetaxel-haltigenArmderStudienTAX323undTAX324erhielten

prophylaktischAntibiotika.

Induktionschemotherapie,gefolgtvonStrahlentherapie(TAX323)

BeiderInduktionstherapieeinesinoperablenlokalfortgeschrittenen

PlattenepithelkarzinomsimKopf-Hals-Bereich(SCCHN)beträgtdie

empfohleneDosierungvonDocetaxel75mg/m 2 als1-stündigeInfusion,

gefolgtvonCisplatin75mg/m 2 über1StundeamTag1,gefolgtvon5-

Fluorouracil750mg/m 2 proTagalskontinuierlicheInfusionüber5Tage.

DiesesRegimewirdalle3Wochenfür4Zyklenverabreicht.ImAnschluss

aneineChemotherapiesolltendiePatienteneineStrahlentherapie

erhalten.

Induktionschemotherapie,gefolgtvonChemoradiotherapie(TAX324)

BeiderInduktionstherapievonPatientenmiteinemlokalfortgeschrittenen

Plattenepithelkarzinom(nichtresezierbar,geringeWahrscheinlichkeit

einerchirurgischenHeilungundangestrebterOrganerhalt)imKopf-Hals-

Bereich(SCCHN)beträgtdieempfohleneDosierungvonDocetaxel75

mg/m 2 als1-stündigeintravenöseInfusionamTag1,gefolgtvon100

mg/m 2 Cisplatin,dasals

30-minütigebis3-stündigeInfusionverabreichtwird,gefolgtvoneiner

kontinuierlichenInfusionvon1000mg/m 2 5-FluorouracilproTagvonTag1

bisTag4.DiesesRegimewirdalle3Wochenüber3Zyklenverabreicht.

ImAnschlussaneineChemotherapiesolltendiePatienteneine

Chemoradiotherapieerhalten.

BezüglichderDosisanpassungenvonCisplatinund5-Fluorouracilsiehe

dieentsprechendenZusammenfassungenderMerkmalederArzneimittel.

DosisanpassungunterderBehandlung

Allgemeines

Docetaxelsollteerstangewendetwerden,wenndieNeutrophilenzahl

mindestens≥1500Zellen/mm 3 beträgt.

BeiPatienten,diewährendeinerDocetaxel-Therapieentwederaneiner

NeutropeniemitFieberlitten,Neutrophilenzahlenvon<500Zellen/mm 3

längeralseineWocheaufwiesen,anschwerenoderkumulativen

HautveränderungenoderaneinerschwerenperipherenNeuropathie

litten,solltedieDosierungvonDocetaxelvon100mg/m 2 auf75mg/m 2

und/odervon75auf60mg/m 2 verringertwerden.ZeigtderPatientbei60

mg/m 2 weiterhindiebeschriebenenSymptome,mussdieBehandlung

abgebrochenwerden.

AdjuvanteTherapievonBrustkrebs

Patientinnen,dieinderZulassungsstudieeineadjuvanteTherapiefür

BrustkrebserhieltenundbeideneneinekomplizierteNeutropenieauftrat

(einschließlichverlängerteNeutropenie,febrileNeutropenieoder

Infektion),wurdeempfohlen,G-CSF(z.B.vonTag4-11)alsProphylaxe

fürallekommendenZykleneinzusetzen.Patientinnen,dietrotzdeman

kompliziertenNeutropenienlitten,solltenweiterhinG-CSFbekommenbei

gleichzeitigerReduktionderDocetaxel-Dosisauf60mg/m².

InderklinischenPraxiskönnteNeutropenieallerdingsbereitsimersten

Zyklusauftreten.DahersolltesichderEinsatzvonG-CSFnachdem

neutropenischenRisikoderPatientinnenundaktuellenEmpfehlungen

richten.

BeiPatientinnen,beideneneineStomatitisGrad3oder4auftritt,sollte

dieDosisauf60mg/m²reduziertwerden.

InKombinationmitCisplatin

BeiPatienten,diezunächst75mg/m 2 DocetaxelinKombinationmit

CisplatinerhaltenundderentiefsteThrombozytenzahlimvorherigen

Behandlungszyklusbei<25000Zellen/mm 3 lag,beiPatienten,diean

einerfebrilenNeutropenieleiden,sowiebeiPatientenmiternsten,nicht

hämatologischenToxizitätserscheinungensolltedieDocetaxel-Dosisin

dennachfolgendenZyklenauf65mg/m 2 verringertwerden.Fürdie

Cisplatin-DosisanpassungsiehedieentsprechendeZusammenfassung

derMerkmaledesArzneimittels.

InKombinationmitCapecitabin

ZurDosisanpassungvonCapecitabinsiehedieZusammenfassungder

MerkmaledesArzneimittelsvonCapecitabin.

BeiPatientinnen,beidenenerstmalseineGrad-2-Toxizitätauftritt,die

zumZeitpunktdernächstenDocetaxel/Capecitabin-Behandlung

persistiert,wirddieBehandlunghinausgezögert,biseineRückbildungauf

Grad0-1erreichtwordenist,unddannmit100%derursprünglichen

Dosisfortgesetzt.

BeiPatientinnen,diezuirgendeinemZeitpunktdesBehandlungszyklus

zumzweitenMaleineGrad-2-NebenwirkungoderzumerstenMaleine

Grad-3-Nebenwirkungentwickeln,solltedieBehandlunghinausgezögert

werden,biseineRückbildungaufGrad0-1erreichtwordenist,unddann

mit55mg/m 2 Docetaxelfortgesetztwerden.

BeimAuftretenirgendwelcherweitererNebenwirkungenoder

irgendeinerGrad-4-ToxizitätsetzenSiedieDocetaxel-Behandlungab.

BezüglichderDosisanpassungvonTrastuzumabsiehedie

ZusammenfassungderMerkmaledesArzneimittelsvonTrastuzumab.

InKombinationmitCisplatinund5-Fluorouracil

TretentrotzGabevonG-CSFEpisodenvonfebrilerNeutropenie,

verlängerterNeutropenieodereineneutropenischeInfektionauf,solltedie

DosisvonDocetaxelvon75auf60mg/m 2 reduziertwerden.

TretenanschließendEpisodenkomplizierterNeutropenieauf,solltedie

DosisvonDocetaxelvon60auf45mg/m 2 reduziertwerden.ImFalle

einerGrad-4-ThrombozytopeniesolltedieDosisvonDocetaxelvon75auf

60mg/m 2 reduziertwerden.Patientensolltennichterneutmitweiteren

ZyklenvonDocetaxelbehandeltwerden,bisderWertfürdie

Neutrophilenzahlwiederbei>1.500Zellen/mm 3 liegtunddie

Blutplättchenzahlbei>100.000Zellen/mm 3 .BrechenSiedieTherapieab,

wenndieseToxizitätenandauern(sieheAbschnitt4.4).

EmpfohleneDosisanpassungenfürToxizitätenbeiPatienten,diemit

DocetaxelinKombinationmitCisplatinund5-Fluorouracil(5-FU)

behandeltwerden:

Toxizität Dosisanpassung

DiarrhöGrad3 1.Episode:Reduktionder5-FU-Dosisum20%.

2.Episode:ReduktionderDocetaxel-Dosisum

DiarrhöGrad4 1.Episode:ReduktionderDocetaxel-und5-FU-

Dosisum20%.

2.Episode:AbbruchderTherapie.

Stomatitis/Mukositis

Grad3 1.Episode:Reduktionder5-FU-Dosisum20%.

2.Episode:KeineweitereGabevon5-FUfüralle

folgendenZyklen.

3.Episode:ReduktionderDocetaxel-Dosisum

20%.

Stomatitis/Mukositis

Grad4 1.Episode:KeineweitereGabevon5-FUfüralle

folgendenZyklen.

2.Episode:ReduktionderDocetaxel-Dosisum

20%.

BezüglichderDosisanpassungenvonCisplatinund5-Fluorouracilsiehe

dieentsprechendeZusammenfassungderMerkmaledesArzneimittels.

Patienten,beidenenindenZulassungsstudienfürSCCHNeine

komplizierteNeutropenieauftrat(einschließlichverlängerteNeutropenie,

febrileNeutropenieoderInfektion),wurdeempfohlen,G-CSF(z.B.von

Tag6-15)alsProphylaxefürallenachfolgendenZykleneinzusetzen.

BesonderePatientengruppen:

PatientenmitverminderterLeberfunktion

AufgrundvonpharmakokinetischenDatenmitDocetaxelals

MonotherapieineinerDosierungvon100mg/m 2 beträgtdieempfohlene

DosisbeiPatienten,derenTransaminasen(ALTund/oderAST)aufmehr

alsdas1,5fachederoberenNormalwerteundalkalischePhosphataseauf

mehralsdas2,5fachederoberenNormalwerteerhöhtsind,75mg/m 2

Docetaxel(sieheAbschnitte4.4und5.2).BeiPatienten,deren

SerumbilirubingrößeralsderobereNormalwertistund/oderderen

Transaminasenwerte(ALTundAST)>3,5fachederoberenNormalwerte

undderenalkalischePhosphatasedas6fachederoberenNormalwerte

betragen,kannkeineDosisreduktionempfohlenwerden;Docetaxelsollte

nichtangewandtwerden,esseidennbeistrengerIndikationsstellung.

InKombinationmitCisplatinund5-FluorouracilzurBehandlungvon

PatientenmiteinemAdenokarzinomdesMagensschließtdie

ZulassungsstudiePatientenmitTransaminasenwerten(ALTund/oder

AST)>1,5fachederoberenNormalwerteundmitalkalischer

Phosphatase>2,5fachederoberenNormalwerteundBilirubinwerten

größeralsdieoberenNormalwerteaus.BeidiesenPatientenkannkeine

Dosisreduktionempfohlenwerden;Docetaxelsolltenichtangewandt

werden,außerbeistrengerIndikationsstellung.

FürdieanderenIndikationenliegenkeineDatenübereine

KombinationsbehandlungmitDocetaxelbeiPatientenmitverminderter

Leberfunktionvor.

KinderundJugendliche

DieErfahrungbeiKindernistbegrenzt.

ÄlterePatienten

AnhandderineinemgroßenKollektivbestimmtenpharmakokinetischen

DatenergebensichkeinespeziellenAnweisungenfürdieBehandlungvon

älterenPatienten.

InKombinationmitCapecitabinwirdfürPatientenimAltervon60Jahren

oderdarübereineReduzierungderAnfangsdosisvonCapecitabinauf

75%empfohlen(siehedieZusammenfassungderMerkmaledes

ArzneimittelsvonCapecitabin).

4.3 Gegenanzeigen

ÜberempfindlichkeitgegendenWirkstoffodereinendersonstigen

Bestandteile.

DocetaxeldarfnichtangewandtwerdenbeiPatientenmiteiner

Neutrophilenzahl<1500Zellen/mm 3 .

DocetaxeldarfbeiPatientenmitschwererLeberfunktionsstörungnicht

angewandtwerden,dakeineentsprechendenUntersuchungsergebnisse

vorliegen(sieheAbschnitte4.2und4.4).

DiefürandereArzneimittelgeltendenGegenanzeigengelten

gleichermaßenfürdieKombinationendieserArzneimittelmitDocetaxel.

4.4 BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdie

Anwendung

Soweitnichtkontraindiziert,könnenbeiBrustkrebsundnichtkleinzelligem

BronchialkarzinomdurcheinePrämedikationmiteinemoralen

KortikosteroidsowohlHäufigkeitundSchweregradvon

FlüssigkeitsretentionenalsauchderSchweregradvon

Überempfindlichkeitsreaktionenreduziertwerden.Hierzukannz.B.

Dexamethasonüber3Tage,beginnendeinenTagvorderGabevon

Docetaxel,ineinerDosierungvon16mgproTag(z.B.8mgzweimal

täglich),verabreichtwerden.

BeiderTherapiedesProstatakarzinomsbestehtdiePrämedikationaus

Dexamethasonoral8mg,jeweils12Stunden,3Stundenund1Stunde

vorderInfusionvonDocetaxel(sieheAbschnitt4.2).

Blut

NeutropenieistdiehäufigsteNebenwirkungvonDocetaxel.DerNadirder

NeutrophilenwirdimMediannach7Tagenerreicht.DieserZeitraumkann

jedochbeiausgiebigvorbehandeltenPatientenverkürztsein.Häufige

KontrollendesgroßenBlutbildessolltenbeiallenPatienten,dieDocetaxel

erhalten,erfolgen.Patientensolltenerstdanneinenerneuten

Docetaxelzykluserhalten,wennsichdieNeutrophilenzahlaufmindestens

1500Zellen/mm 3 odermehrerholthat(sieheAbschnitt4.2).

BeimAuftreteneinerschwerenNeutrozytopenie(<500Zellen/mm 3 über7

Tageoderlänger)währendeinesDocetaxel-Behandlungszykluswirdfür

dieanschließendenTherapiezykleneineDosisreduktionoderdie

AnwendunggeeignetersymptomatischerMaßnahmenempfohlen(siehe

Abschnitt4.2)

BeiPatienten,diemitDocetaxelinKombinationmitCisplatinund5-

Fluorouracil(TCF)behandeltwurden,tratenfebrileNeutropenieund

neutropenischeInfektionenmitgeringererHäufigkeitauf,wenndiese

PatienteneineprophylaktischeGabevonG-CSFerhielten.DiemitTCF

behandeltenPatientensolltenprophylaktischG-CSFerhalten,umdie

RisikeneinerschwerwiegendenNeutropenie(febrileNeutropenie,

verlängerteNeutropenieoderneutropenischeInfektion)herabzusetzen.

Patienten,dieTCFerhalten,solltenengmaschigüberwachtwerden(siehe

Abschnitte4.2und4.8).

Überempfindlichkeitsreaktionen

DiePatientensolltenvorallemwährenddererstenundzweitenInfusion

mitDocetaxelwegenmöglicherÜberempfindlichkeitsreaktionenstreng

überwachtwerden.WenigeMinutennachBeginnderDocetaxel-Infusion

könnenÜberempfindlichkeitsreaktioneneintreten,sodassdieMöglichkeit

zurBehandlungvonBlutdruckabfallundBronchospasmengegebensein

muss.SchwacheSymptomewieRötungenodervereinzelte

HautreaktionenerfordernkeineUnterbrechungderBehandlung.Treten

jedochschwereReaktionenwiestarkerBlutdruckabfall,Bronchospasmen

odergeneralisierteHautausschläge/Erythemeauf,soistdieBehandlung

mitDocetaxelsofortabzubrechenundeinegeeigneteTherapie

einzuleiten.Patienten,dieunterderBehandlungmitDocetaxelschwere

Überempfindlichkeitsreaktionenzeigen,solltennichterneutmitDocetaxel

behandeltwerden.

Hautreaktionen

LokalisierteErythemeandenExtremitäten(Handflächenoder

Fußsohlen),verbundenmitÖdembildungundgefolgtvon

Abschuppungen,wurdenbeobachtet.ÜberschwerwiegendeSymptome

wieExanthemegefolgtvonAbschälungen,diezurUnterbrechungoder

demAbsetzenderBehandlungmitDocetaxelführten,wurdeberichtet

(sieheAbschnitt4.2).

Flüssigkeitsretention

PatientenmitschwerenFlüssigkeitseinlagerungenwiePleuraerguss,

PerikardergussoderAscitessolltenstrengüberwachtwerden.

PatientenmitverminderterLeberfunktion

UnterderBehandlungmitDocetaxelalsMonotherapieineinerDosierung

von100mg/m 2 bestehtbeiPatienten,derenTransaminasen(ALT

und/oderAST)aufmehralsdas1,5fachederoberenNormalwerteund

alkalischePhosphataseaufmehralsdas2,5fachedesoberen

Normalwerteserhöhtsind,einerhöhtesRisiko,schwereNebenwirkungen

wieToddurchToxizitäteinschließlichSepsisundgastrointestinaler

BlutungenmitmöglichemletalenAusgang,NeutropeniemitFieber,

Infektionen,Thrombozytopenie,StomatitisundAstheniezuentwickeln.

DaherwirdfürPatientenmiterhöhtenLeberfunktionswerteneineDosis

von75mg/m 2 Docetaxelempfohlen;zudemsolltenvorjedem

BehandlungszyklusLeberfunktionstestsdurchgeführtwerden(siehe

Abschnitt4.2).

BeiPatienten,derenSerumbilirubingrößeralsderobereNormalwertist

und/oderderenTransaminasenwerte(ALTundAST)>3,5facheder

oberenNormalwerteundfürdiealkalischePhosphatasedas6facheder

oberenNormalwertebetragen,sollteDocetaxelnichtangewandtwerden,

esseidennbeistrengsterIndikationsstellung.IndieserSituationkann

keineDosisempfehlunggegebenwerden.

InKombinationmitCisplatinund5-FluorouracilzurBehandlungvon

PatientenmiteinemAdenokarzinomdesMagensschließtdie

ZulassungsstudiePatientenmitTransaminasenwerten(ALTund/oder

AST)>1,5fachederoberenNormalwerteundmitalkalischeroberen

NormalwerteundBilirubinwertengrößeralsdieoberenNormalwerteaus.

BeidiesenPatientenkannkeineDosisreduktionempfohlenwerden;

Docetaxelsolltenichtangewandtwerden,außerbeistrenger

Indikationsstellung.

FürdieanderenIndikationenliegenkeineDatenübereine

KombinationsbehandlungmitDocetaxelbeiPatientenmitverminderter

Leberfunktionvor.

PatientenmiteingeschränkterNierenfunktion

EsliegenkeineDatenvonPatientenmitstarkeingeschränkter

Nierenfunktionvor,diemitDocetaxelbehandeltwurden.

Nervensystem

DasAuftretenschwererperiphererNeuropathienerforderteine

Dosisreduktion(sieheAbschnitt4.2).

Kardiotoxizität

HerzinsuffizienzwurdebeiPatientinnenbeobachtet,dieDocetaxelin

KombinationmitTrastuzumaberhielten,insbesondereimAnschlussan

eineChemotherapie,dieeinAnthracyclin(DoxorubicinoderEpirubicin)

beinhaltete.DieHerzinsuffizienzkannmäßigbisschwerseinundzum

Todeführen(sieheAbschnitt4.8).

WennPatientinnenfüreineBehandlungmitDocetaxelinKombinationmit

Trastuzumabvorgesehensind,solltensieeinerPrüfungder

Ausgangsherzfunktionunterzogenwerden.DieHerzfunktionsollte

währendderTherapieweiterüberwachtwerden(z.B.inAbständenvon3

Monaten),umPatientinnenzuidentifizieren,dieeinekardialeDysfunktion

entwickeln.

BezüglichweitererAngabensiehedieZusammenfassungderMerkmale

desArzneimittelsvonTrastuzumab.

Sonstiges

SowohlMänneralsauchFrauenmüssenwährendderBehandlung

kontrazeptiveMaßnahmentreffen,Männermindestensbis6Monatenach

BeendigungderTherapie(sieheAbschnitt4.6).

ZusätzlicheWarnhinweisebeiAnwendungzuradjuvantenTherapievon

Brustkrebs

KomplizierteNeutropenie

BeiPatientinnen,beideneneinekomplizierteNeutropenieauftritt

(verlängerteNeutropenie,febrile

NeutropenieoderInfektion),solltedieGabevonG-CSFundeine

Dosisreduktionerwogenwerden(sieheAbschnitt4.2).

GastrointestinaleReaktionen

SymptomewiefrühzeitigesAuftretenvonAbdominalschmerzenund

Abwehrspannung,Fieber,Diarrhö,mitoderohneNeutropenie,können

früheAnzeicheneinerschwerwiegendengastrointestinalenToxizitätsein

undsolltenunverzüglichuntersuchtundbehandeltwerden.

KongestiveHerzinsuffizienz

PatientinnensolltenhinsichtlichdesAuftretensvonSymptomeneiner

kongestivenHerzinsuffizienzwährendderTherapieundwährendder

Folgezeit(Follow-up-Periode)überwachtwerden.

Leukämie

BeiPatienten,diemitDocetaxel,DoxorubicinundCyclophosphamid

(TAC)behandeltwerden,erfordertdasRisikoeinerverzögerten

MyelodysplasieodereinermyeloischenLeukämieeinehämatologische

Nachbeobachtung.

Patientinnenmitmehrals4positivenLymphknoten

DasNutzen-Risiko-VerhältnisfürTACbeiPatientinnenmitmehrals4

positivenLymphknotenkonnteinderbislangvorliegenden

Interimsanalysenichtvollständigausgewertetwerden(sieheAbschnitt

5.1).

ÄlterePatienten

FürPatientinnen,dieälterals70Jahrealtsind,liegenkeineDatenfürdie

BehandlungvonDocetaxelinKombinationmitDoxorubicinund

Cyclophosphamidvor.

Von333Patienten,dieineinerStudiezurTherapiedes

Prostatakarzinomsalle3WochenmitDocetaxelbehandeltwurden,waren

209Patienten65Jahreoderälterund68Patientenwarenälterals75

Jahre.BeiPatienten,diealle3WochenmitDocetaxelbehandeltwurden,

tratenNagelveränderungenimZusammenhangmitderBehandlungbei

Patienten,dieälterals65Jahrewaren,≥10%häufigeraufalsbei

jüngerenPatienten.DieHäufigkeitvonFieber,Diarrhö,Anorexieund

peripherenÖdemen,dieinZusammenhangmitderBehandlungauftraten,

war≥10%höherbeiPatienten,die75Jahreoderälterwaren,gegenüber

Patienten,diejüngerals65Jahrewaren.

Vonden300Patienten(davon221PatienteninPhaseIIIund79

PatienteninPhaseII),diemitDocetaxelinKombinationmitCisplatinund

5-FluorouracilinderStudiezumMagenkarzinombehandeltwurden,

waren74Patienten65Jahreoderälterund4Patienten75Jahreoder

älter.DieInzidenzschwerwiegenderunerwünschterEreignisse(SAEs)

warbeidenälterenPatientenimVergleichzudenjüngerenhöher.Bei

denfolgendenunerwünschtenEreignissen(alleSchweregrade)lagdie

HäufigkeitbeiPatienten,die65Jahreoderälterwaren,verglichenmit

jüngerenPatienten,um≥10%höher:Lethargie,Stomatitis,

neutropenischeInfektion.

ÄlterePatienten,diemitTCFbehandeltwerden,solltenengmaschig

überwachtwerden.

BesondereWarnhinweise

DiesesArzneimittelenthält27Vol.%Ethanol(Alkohol),d.h.in160mg

(mittlereDosis)sind4,1gAlkoholenthalten.Ribodocelenthältweniger

Alkoholals100mlBier(angenommenerAlkoholgehalt6%)undweniger

Alkoholals33mlWein(angenommenerAlkoholgehalt12%).

EingesundheitlichesRisikobestehtu.a.beiLeberkranken,

Alkoholkranken,Epileptikern,PatientenmitorganischenErkrankungen

desGehirns,Schwangeren,StillendenundKindern.

4.5 WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstige

Wechselwirkungen

In-vitro-Studienhabengezeigt,dassdieMetabolisierungvonDocetaxel

durchdiegleichzeitigeGabevonSubstanzen,dieCytochromP450-3A

induzieren,inhibierenodervonihmmetabolisiertwerden(dieskanneine

kompetitiveHemmungauslösen),wiez.B.Ciclosporin,Terfenadin,

Ketoconazol,ErythromycinundTroleandomycin,modifiziertwerdenkann.

Darausergibtsich,dassbeieinergleichzeitigenTherapiemitdiesen

ArzneimittelnbesondereVorsichtgebotenist,damöglicherweise

Wechselwirkungenauftretenkönnen.

DocetaxelbesitzteinehohePlasmaeiweißbindungsrate(>95%).Obwohl

möglicheIn-vivo-WechselwirkungenvonDocetaxelmitgleichzeitig

gegebenenArzneimittelnformellnichtuntersuchtwurden,zeigenjedoch

In-vitro-UntersuchungenmitSubstanzenmithoherProteinbindung,wie

Erythromycin,Diphenhydramin,Propranolol,Propafenon,Phenytoin,

Salicylat,SulfamethoxazolundNatriumvalproat,keinenEinflussaufdie

ProteinbindungvonDocetaxel.DiesgiltauchfürDexamethason.

DocetaxelbeeinflusstnichtdieBindungvonDigitoxin.

DiePharmakokinetikvonDocetaxel,DoxorubicinundCyclophosphamid

wurdedurchderengleichzeitigeGabenichtbeeinflusst.BegrenzteDaten

auseinereinzelnennichtkontrolliertenStudiewiesenaufeine

WechselwirkungzwischenDocetaxelundCarboplatinhin.InKombination

mitDocetaxelwardieCarboplatin-Clearanceetwa50%höheralsin

früherenBerichtenfürdieCarboplatin-Monotherapie.

DiePharmakokinetikvonDocetaxelinGegenwartvonPrednisonwurde

beiPatientenmitmetastasiertemProstatakarzinomgeprüft.Docetaxel

wirddurchCYP3A4metabolisiert,undvonPrednisonistbekannt,dasses

CYP3A4induziert.FürPrednisonwurdekeinstatistischsignifikanter

EffektaufdiePharmakokinetikvonDocetaxelbeobachtet.

DocetaxelsolltebeiPatienten,diegleichzeitigeinenstarkenCYP3A4-

Inhibitorerhalten(z.B.ProteaseinhibitorenwieRitonavir,Azol-

AntimykotikawieKetoconazoloderItraconazol),mitVorsichtverabreicht

werden.EineWechselwirkungsstudie,dieanPatientendurchgeführt

wurde,dieKetoconazolundDocetaxelerhielten,zeigte,dassdie

Docetaxel-ClearancedurchKetoconazolumdieHälftereduziertwurde.

Dieskönntedaranliegen,dassDocetaxelhauptsächlich(einzig)überden

CYP3A4-Stoffwechselwegmetabolisiertwird.EinereduzierteToleranz

vonDocetaxelkönnteauftreten,sogarbeigeringerenDosen.

DieWirkungandererArzneimittelkanndurchdenAlkoholindiesem

Arzneimittelverändertwerden.

4.6 SchwangerschaftundStillzeit

EsgibtkeineInformationenzumEinsatzvonDocetaxelbeiSchwangeren.

Eskonntegezeigtwerden,dassDocetaxelsowohlbeiKaninchenals

auchbeiRattenembryo-undfetotoxischwirktundbeiRattendie

Fruchtbarkeitvermindert.WieanderezytotoxischeArzneimittelkönnte

auchDocetaxelbeiSchwangerenzuSchädenamFötusführen.Daher

darfDocetaxelwährendderSchwangerschaftnichtangewandtwerden,

esseidenn,esisteindeutigindiziert.

FrauenimgebärfähigenAlter/Kontrazeption:

FrauenimgebärfähigenAlter,dieDocetaxelerhalten,solltendahin

gehendbelehrtwerden,dasssienichtschwangerwerdendürfenund

dassderbehandelndeArztumgehendzuinformierenist,solltedies

dennocheintreten.

WährendderTherapiesollteeinezuverlässigeVerhütungsmethode

angewendetwerden.

PräklinischeStudienzeigten,dassDocetaxelgenotoxischeEffektehat

unddiemännlicheFertilitätverändernkann(sieheAbschnitt5.3).

DahersindMänner,diemitDocetaxelbehandeltwerden,darauf

hinzuweisen,währendundbiszu6MonatenachderBehandlungkein

KindzuzeugenundsichvorderTherapiehinsichtlicheiner

Spermakonservierungberatenzulassen.

Stillzeit:

DocetaxelisteinelipophileSubstanz;esistjedochnichtbekannt,obesin

dieMuttermilchübergeht.Aufgrundderpotenziellenunerwünschten

WirkungenaufdenSäuglingmussdaherdasStillenfürdieDauerder

TherapiemitDocetaxelunterbrochenwerden.

4.7 AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzum

BedienenvonMaschinen

EswurdenkeineStudienzudenAuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeit

unddieFähigkeitzumBedienenvonMaschinendurchgeführt.

ImStraßenverkehrundbeimBedienenvonMaschinenkanndas

Reaktionsvermögenbeeinträchtigwerden.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen,welchemöglicherweiseoderwahrscheinlichaufdie

GabevonDocetaxelzurückzuführensind,wurdenbeobachtetbei:

1312Patientendie100mg/m²DocetaxelalsMonotherapieerhielten

bzw.bei121Patienten,die75mg/m²alsMonotherapieerhielten,

258Patienten,dieDocetaxelinKombinationmitDoxorubicin

erhielten,

406Patienten,dieDocetaxelinKombinationmitCisplatinerhielten,

92Patienten,dieDocetaxelinKombinationmitTrastuzumab

erhielten,

255Patienten,dieDocetaxelinKombinationmitCapecitabin

erhielten,

332Patienten,dieDocetaxelinKombinationmitPrednisonoder

Prednisolonerhielten(nurdieklinischrelevantenNebenwirkungen,

diemitderBehandlunginZusammenhangstehen,sind

angegeben)

744Patienten,dieDocetaxelinKombinationmitDoxorubicinund

Cyclophosphamiderhielten(klinischwichtigeNebenwirkungen,die

mitderBehandlunginZusammenhangstehenwerdengenannt),

300PatientenmitAdenokarzinomdesMagens(221FälleimPhase-

IIIund79FälleimPhase-IIderStudie),dieDocetaxelinKombination

mitCisplatinund5-Fluorouracilerhielten(klinischwichtige

Nebenwirkungen,diemitderBehandlunginZusammenhangstehen

werdengenannt),

174und251PatientenmitKopf-Hals-Karzinom,dieDocetaxelin

KombinationmitCisplatinund5-Fluorouracilerhielten(klinisch

wichtigeNebenwirkungen,diemitderBehandlunginZusammenhang

stehenwerdengenannt).

ZurBeschreibungdieserNebenwirkungenwurdendieNCI-Common-

Toxicity-Kriterien(grade3=G3;grade3-4=G3/4;grade4=G4)unddie

COSTART-Terminologieverwendet.

BeiderBewertungvonNebenwirkungenwerdenfolgendeHäufigkeiten

zugrundegelegt:

Sehrhäufig(≥1/10)

Häufig(≥1/100bis<1/10)

Gelegentlich(≥1/1.000bis<1/100)

Selten(≥1/10.000bis<1/1.000)

Sehrselten(<1/10.000)

Nichtbekannt(HäufigkeitaufGrundlagederverfügbarenDatennicht

abschätzbar)

InnerhalbjederHäufigkeitsgruppewerdendieNebenwirkungennach

abfallendemSchweregradangegeben .

DiehäufigstenNebenwirkungenvonDocetaxelalleinsind:eine

Neutropenie(diereversibelundnichtkumulativwar,wobeidieTiefstwerte

derNeutrophilenzahlenimMediananTag7erreichtwurdenunddie

medianeDauereinerschwerenNeutropenie(<500Zellen/mm 3 )7Tage

beträgt),Anämie,Alopezie,Übelkeit,Erbrechen,Stomatitis,Diarrhöund

Asthenie.DerSchweregradderNebenwirkungenkannbeiGabevon

DocetaxelinKombinationmitanderenChemotherapeutikaerhöhtsein.

FürdieKombinationmitTrastuzumabwerdenunerwünschteEreignisse

(alleSchweregrade)dargestellt,diebei≥10%derPatientinnenberichtet

wurden.

FürdieKombinationmitTrastuzumabimVergleichzurMonotherapiemit

DocetaxelwareinAnstiegbezüglichdesAuftretensvonschwerwiegenden

unerwünschtenEreignissen(40%gegenüber31%)undGrad-4-

Nebenwirkungen(34%gegenüber23%)zuverzeichnen.

BeiderKombinationmitCapecitabinwerdendiehäufigsten(≥5%),mit

derBehandlungimZusammenhangstehendenNebenwirkungen,dieaus

einerPhase-III-StudiebeiBrustkrebspatientinnennachfehlgeschlagener

Anthracyclin-Therapieberichtetwurden,angegeben(vergleichedie

ZusammenfassungderMerkmaledesArzneimittelsvonCapecitabin).

DiefolgendenNebenwirkungenwerdenunterDocetaxelhäufig

beobachtet:

ErkrankungendesImmunsystems

ÜberempfindlichkeitsreaktionentratenimAllgemeinenwenigeMinuten

nachBeginnderDocetaxel-Infusionaufundwarengewöhnlichmildbis

mäßigstark.DieamhäufigstenberichtetenSymptomewarenFlush,

AusschlagmitoderohneJuckreiz,EngegefühlinderBrust,

Rückenschmerzen,AtemnotundFieberoderSchüttelfrost.Schwere

ReaktionenwarendurchHypotonieund/oderBronchospasmenoder

generalisiertenHautausschlag/Erythemgekennzeichnet(sieheAbschnitt

4.4).

ErkrankungendesNervensystems

DieEntstehungschwerer,periphererneurotoxischerNebenwirkungen

erforderteineDosisreduktion(sieheAbschnitte4.2und4.4).Mildebis

moderateneurosensorischeAnzeichensindgekennzeichnetdurch

Parästhesien,SensibilitätsstörungenoderSchmerzeninklusive

brennendeSchmerzen.NeuromotorischeNebenwirkungenäußernsich

hauptsächlichalsSchwäche.

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

ReversibleHautreaktionenwurdenbeobachtetundallgemeinalsmildbis

mäßigbetrachtet.Hautveränderungenmanifestiertensichentweder

lokalisierthauptsächlichanFüßenundHänden(zusätzlich

schwerwiegendesHand-Fuß-Syndrom),aberauchanArmen,imGesicht

oderamBrustkorbundwarenhäufigverbundenmitJuckreiz.Die

ReaktionentratenimAllgemeineninnerhalbeinerWochenachInfusion

vonDocetaxelauf.WenigerhäufigtratenschwereSymptomewie

HautausschlägegefolgtvonAbschälungenauf,dieinsehrwenigenFällen

zurUnterbrechungoderzumAbbruchderBehandlungmitDocetaxel

führten(sieheAbschnitte4.2und4.4).SchwereNagelveränderungen

gehenmitHypo-oderHyperpigmentierungundmanchmalmitSchmerzen

undNagelablösungeneinher.

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort

ReaktionenanderEinstichstellewareninderRegelschwachausgeprägt

undäußertensichinHyperpigmentierungen,Entzündungen,

HautrötungenoderHauttrockenheit,PhlebitisoderExtravasatenund

Venenschwellungen.

EswurdeüberFlüssigkeitsretention,einschließlichNebenwirkungenwie

periphereÖdemeundwenigerhäufigPleuraergüsse,Perikardergüsse,

AscitesundGewichtszunahme,berichtet.DieperipherenÖdemezeigen

sichnormalerweisezuerstindenunterenExtremitätenundkönnensich

generalisiertausbreitenundzueinerGewichtszunahmevon3kgoder

mehrführen.DieFlüssigkeitsretentionistbezüglichHäufigkeitund

SchwerevonderkumulativverabreichtenDocetaxeldosisabhängig(siehe

Abschnitt4.4).

DOCETAXEL100mg/m²alsMonotherapie

OrganklassennachMedDRA-

System Sehrhäufige

Nebenwirkungen

(≥1/10) Häufige

Nebenwirkungen

(≥1/100bis<1/10) Gelegentliche

Nebenwirkungen

(≥1/1.000bis<

1/100)

Untersuchungen G3/4Bilirubinim

Bluterhöht(<5%)

G3/4Alkalische

Phosphataseim

Bluterhöht(<4%)

G3/4ASTerhöht

(<3%)

G3/4ALTerhöht

(<2%)

Herzerkrankungen Arrhythmie

(G3/4:0,7%) Herzinsuffizienz

ErkrankungendesBlutesunddes

Lymphsystems Neutropenie

(G4:76,4%)

Anämie(G3/4:8,9

Febrile

Neutropenie Thrombopenie

(G4:0,2%)

ErkrankungendesNervensystems Periphere,

sensorische

Neuropathie

(G3:4,1%)

Periphere,

motorische

Neuropathie

(G3/4:4%)

Dysgeusie

Erkrankungender

Atemwege,desBrustraumsund

Mediastinums Dyspnoe

(schwer:2,7%)

Erkrankungendes

Gastrointestinaltrakts Stomatitis

(G3/4:5,3%)

Diarrhö(G3/4:4

%)

Übelkeit(G3/4:4

%)

Erbrechen(G3/4:3

Obstipation

(schwer:0,2%)

Bauchschmerzen

(schwer:1%)

Blutungenausdem

Magen-Darm-Trakt

(schwer:0,3%) Ösophagitis

(schwer:0,4%)

ErkrankungenderHautunddes

Unterhautzellgewebes Alopezie

Hautreaktionen

(G3/4:5,9%)

Anomaliender

Nägel(schwer:2,6

Skelettmuskulatur-und

Bindegewebserkrankungen Myalgie

(schwer:1,4%) Arthralgie

Stoffwechsel-und

Ernährungsstörungen Anorexie

Infektionenundparasitäre Infektionen(G3/4: Infektionin

Erkrankungen 5,7%;

einschließlich

Sepsisund

Pneumonie,tödlich

in1,7%) Verbindungmit

NeutropenieG4

(G3/4:4,6%)

Gefäßerkrankungen Hypotonie

Hypertonie

Blutungen

AllgemeineErkrankungenund

BeschwerdenamVerabreichungsort Flüssigkeitsretentio

n(schwer:6,5%)

Asthenie

(schwer:11,2%);

Schmerzen Reaktionam

Verabreichungsort

Schmerzennicht

kardialerHerkunft

imBrustbereich

(schwer:0,4%)

ErkrankungendesImmunsystems Überempfindlichkei

t(G3/4:5,3%)

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems

Selten:BlutungenmitG3/4-Thrombozytopenie.

ErkrankungendesNervensystems

DatenhinsichtlichderRückbildungdieserStörungenliegenbei35,3%der

Patientenvor,dieunterderBehandlungmitDocetaxelalsMonotherapie

ineinerDosierungvon100mg/m 2 eineNeurotoxizitätentwickelthatten.

DieseNebenwirkungenbildetensichinnerhalbvon3Monatenspontan

zurück.

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

Sehrselten:einFalleinernichtreversiblenAlopezieamEndederStudie.

73%derHautreaktionenwareninnerhalbvon21Tagenreversibel.

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort

BeiPatienten,diemitTAXOTEREalsMonotherapieineinerDosierung

von100mg/m 2 behandeltwordenwaren,betrugdiemedianekumulative

Dosis,diezumAbbruchderBehandlungführte,mehrals1000mg/m 2 und

diemedianeZeitzurReversibilitätderFlüssigkeitsretention16,4Wochen

(Spannevon0-42Wochen).DasEinsetzeneinermäßigenundschweren

RetentionistbeiPatientenmitPrämedikation(kumulativeDosisim

Median:818,9mg/m 2 )imVergleichzuPatientenohnePrämedikation

(kumulativeDosisimMedian:489,7mg/m 2 )verzögert.Beieinigen

PatientenwurdesiejedochbereitsindenerstenTherapiezyklen

beobachtet.

DOCETAXEL75mg/m²alsMonotherapie

OrganklassennachMedDRA-

System Sehrhäufige

Nebenwirkungen

(≥1/10) Häufige

Nebenwirkungen

(≥1/100bis<1/10)

Untersuchungen G3/4BilirubinimBlut

erhöht(<2%)

Herzerkrankungen Arrhythmie(nicht

schwer)

ErkrankungendesBlutesunddes

Lymphsystems Neutropenie(G4:54,2

Anämie(G3/4:10,8%)

Thrombopenie(G4:1,7

FebrileNeutropenie

ErkrankungendesNervensystems Peripheresensorische

Neuropathie(G3/4:0,8

Peripheremotorische

Neuropathie

(G3/4:2,5%)

Erkrankungendes

Gastrointestinaltrakts Übelkeit(G3/4:3,3%)

Stomatitis(G3/4:1,7%)

Erbrechen(G3/4:0,8%)

Diarrhö(G3/4:1,7%) Obstipation

ErkrankungenderHautunddes

Unterhautzellgewebes Alopezie

Hautreaktion(G3/4:0,8

Nagelveränderungen

(schwer:0,8%)

Skelettmuskulatur-und

Bindegewebserkrankungen

Myalgie

Stoffwechsel-und

Ernährungsstörungen Anorexie

Infektionenundparasitäre

Erkrankungen Infektionen(G3/4:5%)

Gefäßerkrankungen Hypotonie

AllgemeineErkrankungenund

Beschwerdenam

Verabreichungsort Asthenie(schwer:12,4

Flüssigkeitsretention

(schwer:0,8%)

Schmerzen

ErkrankungendesImmunsystems Überempfindlichkeit

(nichtschwer)

DOCETAXEL75mg/m²inKombinationmitDoxorubicin

Organklassennach

MedDRA-System Sehrhäufige

Nebenwirkungen

(≥1/10) Häufige

Nebenwirkunge

n

(≥1/100bis<

1/10) Gelegentliche

Nebenwirkung

en

(≥1/1.000bis

<1/100)

Untersuchungen G3/4Bilirubinim

Bluterhöht

(<2,5%)

G3/4alkalische

Phosphataseim

Bluterhöht(<2,5

G3/4AST

erhöht

(<1%)

G3/4ALT

erhöht

(<1%)

Herzerkrankungen Herzinsuffizienz

Arrhythmie

(nichtschwer)

ErkrankungendesBlutesund

desLymphsystems Neutropenie

(G4:91,7%)

Anämie(G3/4:9,4

Febrile

Neutropenie

Thrombopenie

(G4:0,8%)

Erkrankungendes

Nervensystems Periphere,

sensorische

Neuropathie

(G3:0,4%) Periphere,

motorische

Neuropathie

(G3/4:0,4%)

Erkrankungendes

Gastrointestinaltrakts Übelkeit(G3/4:5

Stomatitis

(G3/4:7,8%)

Diarrhö(G3/4:6,2

Erbrechen(G3/4:5

ErkrankungenderHautund

desUnterhautzellgewebes Alopezie

Nagelveränderung

en(schwer:0,4%)

Hautreaktionen

(nichtschwer)

Skelettmuskulatur-und

Bindegewebserkrankungen Myalgie

Stoffwechsel-und

Ernährungsstörungen Anorexie

Infektionenundparasitäre

Erkrankungen Infektion

(G3/4:7,8%)

Gefäßerkrankungen Hypotonie

AllgemeineErkrankungenund

Beschwerdenam

Verabreichungsort Asthenie

(schwer:8,1%)

Flüssigkeitsretenti

on(schwer:1,2%)

Schmerzen Reaktionenam

Verabreichungsor

Erkrankungendes Überempfindlichk

Immunsystems eit(G3/4:1,2%)

DOCETAXEL75mg/m²inKombinationmitCisplatin

OrganklassennachMedDRA-

System Sehrhäufige

Nebenwirkungen

(≥1/10) Häufige

Nebenwirkung

en

(≥1/100bis<

1/10) Gelegentliche

Nebenwirkung

en

(≥1/1.000bis<

1/100)

Untersuchungen G3/4Bilirubin

imBluterhöht

(2,1%)

G3/4ALTerhöht

(1,3%) G3/4AST

erhöht

(0,5%)

G3/4alkalische

Phosphataseim

Bluterhöht

(0,3%)

Herzerkrankungen Arrhythmie

(G3/4:0,7%) Herzinsuffizienz

ErkrankungendesBlutesund

desLymphsystems Neutropenie

(G4:51,5%)

Anämie(G3/4:6,9

Thrombopenie

(G4:0,5%) Febrile

Neutropenie

Erkrankungendes

Nervensystems Periphere,

sensorische

Neuropathie

(G3:3,7%)

Periphere,

motorische

Neuropathie

(G3/4:2%)

Erkrankungendes

Gastrointestinaltrakts Übelkeit(G3/4:9,6

Erbrechen

(G3/4:7,6%)

Diarrhö(G3/4:6,4

Stomatitis

(G3/4:2%) Obstipation

ErkrankungenderHautunddes

Unterhautzellgewebes Alopezie

Nagelveränderung

en

(schwer:0,7%)

Hautreaktion

(G3/4:0,2%)

Skelettmuskulatur-und

Bindegewebserkrankungen Myalgie

(schwer:0,5%)

Stoffwechsel-und

Ernährungsstörungen Anorexie

Infektionenundparasitäre

Erkrankungen

Infektion

(G3/4:5,7%)

Gefäßerkrankungen Hypotonie

(G3/4:0,7%)

AllgemeineErkrankungenund

Beschwerdenam

Verabreichungsort Asthenie

(schwer:9,9%)

Flüssigkeitsretenti Reaktionam

Verabreichungs

on(schwer:0,7%)

Fieber(G3/4:1,2

Schmerzen

Erkrankungendes

Immunsystems Überempfindlichke

it(G3/4:2,5%)

DOCETAXEL100mg/m²inKombinationmitTrastuzumab

Organklassennach

MedDRA-System Sehrhäufige

Nebenwirkungen

(≥1/10) HäufigeNebenwirkungen

(≥1/100bis<1/10)

Untersuchungen Gewichtszunahme

Herzerkrankungen Herzinsuffizienz

ErkrankungendesBlutesunddes

Lymphsystems Neutropenie(G3/4:32%)

FebrileNeutropenie

(einschließlichNeutropenie

inVerbindungmitFieberund

derAnwendungvon

Antibiotika)oder

neutropenieinduzierteSepsis

ErkrankungendesNervensystems Parästhesie

Kopfschmerzen

Dysgeusie

Hypästhesie

Augenerkrankungen VerstärkteTränensekretion

Konjunktivitis

ErkrankungenderAtemwege,des

BrustraumsundMediastinums Epistaxis

SchmerzenimRachen-und

Kehlkopfbereich

Nasopharyngitis

Dyspnoe

Husten

Rhinorrhoe

Erkrankungendes

Gastrointestinaltrakts Übelkeit

Diarrhö

Erbrechen

Obstipation

Stomatitis

Dyspepsie

Bauchschmerzen

ErkrankungenderHautunddes

Unterhautzellgewebes Alopezie

Erythem

Hautausschlag

Nagelveränderungen

Skelettmuskulatur-und

Bindegewebserkrankungen Myalgie

Arthralgie

Schmerzeninden

Extremitäten

Knochenschmerzen

Rückenschmerzen

Stoffwechsel-und

Ernährungsstörungen Anorexie

Gefäßerkrankungen Lymphödem

AllgemeineErkrankungenund

Beschwerdenam

Verabreichungsort Asthenie

PeripheresÖdem

Pyrexie

Müdigkeit Lethargie

Schleimhautentzündung

Schmerzen

GrippeartigeErkrankung

SchmerzenimBrustkorb

Schüttelfrost

PsychiatrischeErkrankungen Schlaflosigkeit

Herzerkrankungen

SymptomatischeHerzinsuffizienzwurdevon2,2%derPatientinnen

berichtet,dieDocetaxelzusammenmitTrastuzumab,erhieltengegenüber

0%derPatientinnen,dieDocetaxelalleinerhielten.

IndemDocetaxel-plus-Trastuzumab-Armhatten64%derPatientinnen

zuvoreinAnthracyclinalsadjuvanteTherapieerhaltengegenüber55%im

Docetaxel-(Mono-)Arm.

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems

Sehrhäufig:DiehämatologischeToxizitätwarerhöhtbeiPatientinnen,die

TrastuzumabundDocetaxelerhielten,imVergleichzuPatientinnen,die

nurDocetaxelerhielten(32%Grad-3/4-Neutropeniegegenüber22%nach

NCI-CTC-Kriterien).BittebeachtenSie,dassdieserWertwahrscheinlich

zuniedriggeschätztist,daDocetaxelalleinbeieinerDosisvon100

mg/m 2 bei97%derPatientinnenzueinerNeutropenieführt,bei76%der

PatientinnenzueinerNeutropenieGrad4,basierendaufdemTiefstwert

derLeukozytenzahl.DieHäufigkeitvonfebriler

Neutropenie/neutropenischerSepsiswarebenfallserhöhtbei

Patientinnen,diemitTrastuzumabplusDocetaxelbehandeltwurden(23%

gegenüber17%beiPatientinnen,diemitDocetaxelalleinbehandelt

wurden).

DOCETAXEL75mg/m²inKombinationmitCapecitabin

Organklassennach

MedDRA-System Sehrhäufige

Nebenwirkungen

(≥1/10) Häufige

Nebenwirkungen

(≥1/100bis<1/10)

Untersuchungen Körpergewichtsabnahme

G3/4BilirubinimBlut

erhöht(9%)

ErkrankungendesBlutesunddes

Lymphsystems Neutropenie(G3/4:63

Anämie(G3/4:10%) Thrombozytopenie

(G3/4:3%)

ErkrankungendesNervensystems Geschmacksstörung

(G3/4:<1%)

Parästhesie(G3/4:<1

Schwindel

Kopfschmerzen

(G3/4:<1%)

PeriphereNeuropathie

Augenerkrankungen Verstärkte

Tränensekretion

ErkrankungenderAtemwege,des

BrustraumsundMediastinums Schmerzenim

Rachen-und

Kehlkopfbereich(G3/4:

2%) Dyspnoe(G3/4:1%)

Husten(G3/4:<1%)

Epistaxis(G3/4:<1%)

Erkrankungendes

Gastrointestinaltrakts Stomatitis(G3/4:18

Diarrhö(G3/4:14%)

Übelkeit(G3/4:6%)

Erbrechen(G3/4:4%)

Obstipation(G3/4:1

Bauchschmerzen

(G3/4:2%)

Oberbauchbeschwerden

Mundtrockenheit

ErkrankungenderHautunddes

Unterhautzellgewebes Hand-Fuß-Syndrom

(G3/4:24%)

Alopezie(G3/4:6%)

Nagelveränderungen

(G3/4:2%) Dermatitis

ErythematöserAusschlag

(G3/4:<1%)

VerfärbungderNägel

Nagelablösung

(G3/4:1%)

Skelettmuskulatur-und

Bindegewebserkrankungen Myalgie(G3/4:2%)

Arthralgie(G3/4:1%) Schmerzeninden

Extremitäten

(G3/4:<1%)

Rückenschmerzen

(G3/4:1%)

Stoffwechsel-und

Ernährungsstörungen Anorexie(G3/4:1%)

VerminderterAppetit Dehydratation(G3/4:2

Infektionenundparasitäre

Erkrankungen Candidoseder

Mundschleimhaut(G3/4:

<1%)

AllgemeineErkrankungenund

BeschwerdenamVer-

abreichungsort Asthenie(G3/4:3%)

Pyrexie(G3/4:1%)

Müdigkeit/Schwäche

(G3/4:5%)

PeripheresÖdem

(G3/4:

1%) Lethargie

Schmerzen

DOCETAXEL75mg/m²inKombinationmitPrednisonoderPrednisolon

OrganklassennachMedDRA-

System Sehrhäufige

Nebenwirkungen

(≥1/10) Häufige

Nebenwirkungen

(≥1/100bis<1/10)

Herzerkrankungen VerminderteLeistungder

linkenHerzkammer

(G3/4:0,3%)

ErkrankungendesBlutesund

desLymphsystems Neutropenie(G3/4:

32%)

Anämie(G3/4:4,9%) Thrombopenie

(G3/4:0,6%)

FebrileNeutropenie

Erkrankungendes

Nervensystems Periphere

sensorische

Neuropathie

(G3/4:1,2%)

Dysgeusie(G3/4:0

Peripheremotorische

Neuropathie

(G3/4:0%)

Augenerkrankungen VerstärkteTränensekretion

(G3/4:0,6%)

ErkrankungenderAtemwege,

desBrustraumsund

Mediastinums Epistaxis(G3/4:0%)

Dyspnoe(G3/4:0,6%)

Husten(G3/4:0%)

Erkrankungendes

Gastrointestinaltrakts Übelkeit(G3/4:2,4

Diarrhö(G3/4:1,2%)

Stomatitis/Pharyngitis

(G3/4:0,9%)

Erbrechen(G3/4:1,2

ErkrankungenderHautunddes

Unterhautzellgewebes Alopezie

Nagelveränderungen

(nichtschwer) ExfoliativerAusschlag

(G3/4:0,3%)

Skelettmuskulatur-und

Bindegewebserkrankungen Arthralgie(G3/4:0,3%)

Myalgie(G3/4:0,3%)

Stoffwechsel-und

Ernährungsstörungen Anorexie(G3/4:0,6

Infektionenundparasitäre

Erkrankungen Infektion(G3/4:3,3

AllgemeineErkrankungenund

BeschwerdenamVer-

abreichungsort Müdigkeit(G3/4:3,9

Flüssigkeitsretention

(schwer:0,6%)

Erkrankungendes

Immunsystems Überempfindlichkeit(G3/4:0,6

DOCETAXEL75mg/m²inKombinationmitDoxorubicinund

Cyclophosphamid

OrganklassennachMedDRA-

System Sehrhäufige

Nebenwirkungen

(≥1/10) Häufige

Nebenwirkung

en

(≥1/100bis<

1/10) Gelegentliche

Nebenwirkungen

(≥1/1.000bis<

1/100)

Untersuchungen Zunahmeoder

Abnahmedes

Körpergewichts

(G3/4:0,3%)

Herzerkrankungen Arrhythmie

(G3/4:0,1%)

Dekompensiert

e

Herzinsuffizienz

ErkrankungendesBlutesunddes

Lymphsystems Anämie(G3/4:4,3

Neutropenie

(G3/4:65,5%)

Thrombopenie

(G3/4:2,0%)

FebrileNeutropenie

ErkrankungendesNervensystems Dysgeusie

(G3/4:0,7%)

Periphere,

sensorische

Neuropathie

(G3/4:0%) Periphere,

motorische

Neuropathie

(G3/4:0%)

Neurokortikal

(G3/4:0,3%)

Neurozerebellar

(G3/4:0,1%) Synkope

(G3/4:0%)

Augenerkrankungen Störungendes

Tränenflusses

(G3/4:0,1%)

Konjunktivitis

(G3/4:0,3%)

ErkrankungenderAtemwege,des

BrustraumsundMediastinums Husten

(G3/4:0%)

Erkrankungendes

Gastrointestinaltrakts Übelkeit(G3/4:5,1

Stomatitis

(G3/4:7,1%)

Erbrechen

(G3/4:4,3%)

Diarrhö(G3/4:3,2

Obstipation

Bauchschmerz

en

(G3/4:0,5%) Kolitis/Enteritis/

Dickdarmperforati

ErkrankungenderHautunddes

Unterhautzellgewebes Alopezie

Hauttoxizität

(G3/4:0,7%)

Nagelveränderunge

n(G3/4:0,4%)

Skelettmuskulatur-und

Bindegewebserkrankungen Myalgie

(G3/4:0,8%)

Arthralgie

(G3/4:0,4%)

Stoffwechsel-und

Ernährungsstörungen Anorexie

(G3/4:2,2%)

Infektionenundparasitäre

Erkrankungen Infektion

(G3/4:3,2%)

Neutropenieinduzie

Infektion

KeinExitusdurch

Sepsis

Gefäßerkrankungen Vasodilatation

(G3/4:0,9%) Hypotonie

(G3/4:0%) Phlebitis

(G3/4:0%)

Lymphödem

(G3/4:0%)

AllgemeineErkrankungenund

BeschwerdenamVer-

abreichungsort Asthenie(G3/4:11

Fieber(G3/4:1,2

PeripheresÖdem

(G3/4:0,4%)

ErkrankungendesImmunsystems Überempfindlichkeit

(G3/4:1,1%)

Erkrankungender

Geschlechtsorganeundder

Brustdrüse Amenorrhö

Herzerkrankungen

DekompensierteHerzinsuffizienz(2,3%bei70Monatenmedianer

Nachbeobachtung)wurdeebenfallsberichtet.InjedemBehandlungsarm

starbeinePatientinaufgrundvonHerzversagen.

ErkrankungendesNervensystems

BeieinermedianenNachbeobachtungszeitvon55Monatendauerteeine

peripheresensorischeNeuropathiebei9von73Patientinnenmit

peripherersensorischerNeuropathieamEndederChemotherapiean.

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

BeieinermedianenNachbeobachtungszeitvon55Monatendauertedie

Alopeziebei22von687PatientinnenmitAlopezieamEndeder

Chemotherapiean.

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort

BeieinermedianenNachbeobachtungszeitvon55Monatendauerten

periphereÖdemebei18von112PatientinnenmitperipherenÖdemen

amEndederChemotherapiean.

ErkrankungenderGeschlechtsorganeundderBrustdrüse

NacheinermedianenNachbeobachtungszeitvon55Monatenbestand

eineAmenorrhöbei133von233Patientinnen,dieschonamEndeder

ChemotherapieeineAmenorrhöaufwiesen.

DOCETAXEL75mg/m²inKombinationmitCisplatinund5-Fluorouracil

beiderBehandlungdesAdenokarzinomsdesMagens

Organklassennach

MedDRA-System Sehrhäufige

Nebenwirkungen

(≥1/10) Häufige

Nebenwirkungen

(≥1/100bis<1/10)

Herzerkrankungen Arrhythmie(G3/4:1,0%)

ErkrankungendesBlutes

unddesLymphsystems Anämie(G3/4:20,9%)

Neutropenie(G3/4:83,2%)

Thrombozytopenie

(G3/4:8,8%)

FebrileNeutropenie

Erkrankungendes

Nervensystems Peripheresensorische

Neuropathie(G3/4:8,7%) Schwindel(G3/4:2,3%)

Peripheremotorische

Neuropathie(G3/4:1,3%)

Augenerkrankungen VerstärkteTränensekretion

(G3/4:0%)

ErkrankungendesOhrs

unddesLabyrinths

Beeinträchtigtes

Hörvermögen

(G3/4:0%)

Erkrankungendes

Gastrointestinaltrakts Diarrhö(G3/4:19,7%)

Übelkeit(G3/4:16%)

Stomatitis(G3/4:23,7%)

Erbrechen(G3/4:14,3%) Obstipation(G3/4:1,0%)

Magen-Darm-Schmerzen

(G3/4:1,0%)

Ösophagitis/Dysphagie/

Schluckbeschwerden

(G3/4:0,7%)

ErkrankungenderHaut

unddes

Unterhautzellgewebes Alopezie(G3/4:4,0%)

MitJuckreizverbundener

Ausschlag(G3/4:0,7%)

Nagelveränderungen

(G3/4:0,7%)

AbschälungderHaut

(G3/4:0%)

Stoffwechsel-und

Ernährungsstörungen Anorexie(G3/4:11,7%)

Infektionenundparasitäre

Erkrankungen Neutropenieinduzierte

Infektion

Infektion(G3/4:11,7%)

AllgemeineErkrankungen

undBeschwerdenam

Verabreichungsort Lethargie(G3/4:19,0%)

Fieber(G3/4:2,3%)

Flüssigkeitsretention

(schwer/lebensbedrohlich:

1%)

Erkrankungendes

Immunsystems Überempfindlichkeit

(G3/4:1,7%)

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems

UngeachtetderGabevonG-CSFtratenfebrileNeutropenieund

neutropenischeInfektionbei17,2%bzw.13,5%derPatientenauf.Als

SekundärprophylaxewurdeG-CSFbei19,3%derPatienten(10,7%der

Zyklen)gegeben.FebrileNeutropeniebzw.neutropenischeInfektion

tratenbeiprophylaktischerGabevonG-CSFbei12,1%bzw.3,4%der

Patientenauf,ohneprophylaktischeGabevonG-CSFbei15,6%bzw.

12,9%derPatienten(sieheAbschnitt4.2).

DOCETAXEL75mg/m²inKombinationmitCisplatinund5-Fluorouracil

beiderBehandlungdesKopf-Hals-Karzinoms

InduktionschemotherapiemitanschließenderStrahlenbehandlung(TAX

323)

Organklassennach

MedDRA-System Sehrhäufige

Nebenwirkungen

(≥1/10) Häufige

Nebenwirkungen

1bis<10%

derPatienten(≥

1/100bis<1/10) Gelegentliche

Nebenwirkung

en

(≥1/1.000bis<

1/100)

Untersuchungen Gewichtszunahme

Herzerkrankungen Myocardiale

Ischämie(G3/4:1,7

Arrhythmie

(G3/4:0,6%)

ErkrankungendesBlutes

unddesLymphsystems Neutropenie(G3/4:

76,3%)

Anämie(G3/4:9,2

Thrombopenie

(G3/4:5,2%) FebrileNeutropenie

Erkrankungendes

Nervensystems Dysgeusie/Parosmi

Periphere,

sensorische

Neuropathie

(G3/4:0,6%) Schwindel

Augenerkrankungen

Verstärkte

Tränensekretion

Konjunktivitis

ErkrankungendesOhrs

unddesLabyrinths Beeinträchtigtes

Hörvermögen

Erkrankungendes

Gastrointestinaltrakts Übelkeit(G3/4:0,6

Stomatitis

(G3/4:4,0%)

Diarrhö(G3/4:2,9

Erbrechen

(G3/4:0,6%) Obstipation

Ösophagitis/Dysphagi

Schluckbeschwerden

(G3/4:0,6%)

Bauchschmerzen

Dyspepsie

Blutungenausdem

Magen-Darm-Trakt

(G3/4:0,6%)

ErkrankungenderHaut

unddes

Unterhautzellgewebes Alopezie

(G3/4:10,9%) MitJuckreiz

verbundener

Ausschlag

Hauttrockenheit

Hautabschälung

(G3/4:0,6%)

Skelettmuskulatur-und

Bindegewebserkrankunge

Myalgie(G3/4:0,6%)

Stoffwechsel-und

Ernährungsstörungen Anorexie(G3/4:0,6

Infektionenundparasitäre

Erkrankungen Infektion

(G3/4:6,3%)

Neutropenieinduzier

Infektion

Gutartige,bösartigeund

unspezifische

Neubildungen

(einschließlichZystenund

Polypen) Karzinomschmerzen

(G3/4:0,6%)

Gefäßerkrankungen Venenbeschwerden

(G3/4:0,6%)

AllgemeineErkrankungen

undBeschwerdenamVer-

abreichungsort Lethargie

(G3/4:3,4%)

Fieber(G3/4:0,6

Flüssigkeitsretentio

n

Ödem

Erkrankungendes

Immunsystems Überempfindlichkeit

(nichtschwer)

InduktionschemotherapiemitanschließenderStrahlentherapie(TAX324)

Organklassen

nachMedDRA-

System Sehrhäufige

Nebenwirkungen

(≥1/10) Häufige

Nebenwirkungen

(≥1/100bis<1/10) Gelegentliche

Nebenwirkungen

(≥1/1.000bis<

1/100)

Untersuchungen Gewichtsabnahme Gewichtszunahme

Herzerkrankungen Arrhythmie

(G3/4:2,0%) Myokardiale

Ischämie

Erkrankungendes

Blutesunddes

Lymphsystems Neutropenie

(G3/4:83,5%)

Anämie(G3/4:12,4

Thrombozytopenie

(G3/4:4,0%)

FebrileNeutropenie FebrileNeutropenie

Erkrankungendes

Nervensystems Dysgeusie/Parosmie

(G3/4:0,4%)

Periphere

sensorische

Neuropathie

(G3/4:1,2%) Schwindel

(G3/4:2,0%)

Periphere

motorische

Neuropathie

(G3/4:0,4%)

Augenerkrankungen Verstärkte

Tränensekretion Konjunktivitis

Erkrankungendes

Ohrsunddes

Labyrinths Beeinträchtigtes

Hörvermögen

(G3/4:1,2%)

Erkrankungendes

Gastrointestinaltrakt

Übelkeit

(G3/4:13,9%)

Stomatitis

(G3/4:20,7%)

Erbrechen

(G3/4:8,4%)

Diarrhö(G3/4:6,8%)

Oesophagitis/Dyspha

Dyspepsie

(G3/4:0,8%)

Magen-Darm-

Schmerzen

(G3/4:1,2%)

Magen-Darm-

Blutungen

(G3/4:0,4%)

(G3/4:12,0%)

Obstipation

(G3/4:0,4%)

Erkrankungender

Hautunddes

Unterhautzellgeweb

Alopezie(G3/4:4,0

MitJuckreiz

verbundener

Hautausschlag Hauttrockenheit

SchuppungderHaut

Skelettmuskulatur-

und

Bindegewebserkran

kungen Myalgie(G3/4:0,4

Stoffwechsel-und

Ernährungsstörunge

Anorexie

(G3/4:12,0%)

Infektionenund

parasitäre

Erkrankungen Infektion(G3/4:3,6

Neutropenieinduziert

eInfektion

Gutartige,bösartige

undunspezifische

Neubildungen

(einschließlich

Zystenund

Polypen) Karzinomschmerz

(G3/4:1,2%)

Gefäßerkrankungen Venenbeschwerden

Allgemeine

Erkrankungenund

Beschwerdenam

Verabreichungsort Lethargie(G3/4:4,0

Pyrexie(G3/4:3,6%)

Flüssigkeitsretention

(G3/4:1,2%)

Ödem(G3/4:1,2%)

Erkrankungendes

Immunsystems

Überempfindlichkeit

Post-MarketingExperience

Gutartige,bösartigeundunspezifischeNeubildungen(einschließlich

ZystenundPolypen)

InZusammenhangmitDocetaxelwurdensehrselteneFällevonakuter

myeloischerLeukämieundmyelodysplastischemSyndromberichtet,

wennesinKombinationmitanderenChemotherapeutikaund/odermit

Radiotherapieangewandtwurde.

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems

KnochenmarksdepressionundanderehämatologischeNebenwirkungen

wurdenberichtet.DisseminierteintravasaleKoagulation(DIC),oftin

VerbindungmitSepsisodermultiplemOrganversagen,wurdeberichtet.

ErkrankungendesImmunsystems

EinigeFällevonanaphylaktischemSchock,manchmaltödlich,wurden

berichtet.

ErkrankungendesNervensystems

UnterderDocetaxel-GabewurdeninseltenenFällenKrämpfeoder

vorübergehendeBewusstlosigkeitbeobachtet.DieseReaktionentreten

manchmalwährendderInfusiondesArzneimittelsauf.

Augenerkrankungen

InsehrseltenenFällenwurdevonvorübergehendenSehstörungen

(Lichtblitze,Skotome)berichtet,dietypischerweisewährendderInfusion

desArzneimittelsundinVerbindungmitÜberempfindlichkeitsreaktionen

auftraten.SiewarennachAbbruchderInfusionreversibel.Seltenwurde

überTränenflussmitoderohneKonjunktivitisundüber

TränenkanalverschlussmitübermäßigemAugentränenberichtet.

ErkrankungendesOhrsunddesLabyrinths

SelteneFällevonOtotoxizität,Hörstörungenund/oderVerlustdesGehörs

wurdenberichtet.

Herzerkrankungen

InseltenenFällenwurdeüberMyokardinfarkteberichtet.

Gefäßerkrankungen

ÜberdasAuftretenvenöserThromboembolienwurdeseltenberichtet.

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums

EinakutesAtemnotsyndrom,interstitiellePneumonieundLungenfibrose

wurdenseltenbeobachtet.SelteneFällevonStrahlenpneumonitiswurden

berichtetbeiPatienten,diegleichzeitigeineRadiotherapieerhielten.

ErkrankungendesGastrointestinaltraktes

InseltenenFällenwurdeüberDehydratationalsFolgegastrointestinaler

Störungen,gastrointestinalerPerforationen,ischämischerKolitis,Kolitis

undNeutropenie-induzierterEnterokolitisberichtet.Seltenkameszu

mechanischemundparalytischemIleus.

Leber-undGallenerkrankungen

InsehrseltenenFällenwurdevoneinerHepatitisberichtet,manchmalmit

tödlichemAusgang,insbesonderebeiPatientenmitvorbestehenden

Lebererkrankungen.

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

EswurdeübersehrselteneFällevonkutanemLupuserythematodesund

bullösenHautausschlägenwieErythemamultiforme,Stevens-Johnson-

SyndromundtoxischeepidermaleNekrolyseunterDocetaxelberichtet.In

einigenFällenkönntenauchandereBegleitfaktorenzuderEntwicklung

dieserWirkungenbeigetragenhaben.FürDocetaxelwurdevon

sklerodermieähnlichenVeränderungenbeinormalerweisezuvor

aufgetretenenperipherenLymphödemenberichtet.

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort

ÜberstrahleninduzierteReaktionen(sog.Radiation-Recall-Phänomen)

wurdeseltenberichtet.DieFlüssigkeitsretentionenwarennichtvonakuter

OligurieoderniederemBlutdruckbegleitet.VonDehydratationund

Lungenödemenwurdenurseltenberichtet.

4.9 Überdosierung

EswurdeüberwenigeFälleeinerÜberdosierungberichtet.Esstehtkein

spezifischesAntidotfürDocetaxelzurVerfügung.ImFalleeiner

ÜberdosierungistdieEinweisungdesPatientenineineentsprechende

EinrichtungsowiedieengmaschigeKontrolledervitalenFunktionen

angezeigt.BeiÜberdosierungkanneineVerschlimmerungder

Nebenwirkungenerwartetwerden.Dieprimärzuerwartenden

KomplikationeneinerÜberdosierungsindKnochenmarksuppression,

periphereNeurotoxizitätundMukositis.Patientensolltennacheiner

festgestelltenÜberdosierungsoschnellwiemöglichG-CSFin

therapeutischerDosierungerhalten.JenachBedarfsolltenweitere

geeigneteMaßnahmenergriffenwerden.

5. PHARMAKOLOGISCHEEIGENSCHAFTEN

5.1 PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:Taxane-Docetaxel

ATC-Code:L01CD02

PräklinischeDaten

DocetaxelisteineantineoplastischwirksameSubstanz,derenWirkung

aufeinergesteigertenPolymerisationvonTubulinzustabilenMikrotubuli

beruht.GleichzeitigwirddieDepolymerisationgehemmt,waszueiner

deutlichenAbnahmeanfreiemTubulinführt.DieAnlagerungvon

DocetaxelandieMikrotubuliändertnichtsanderZahlihrer

Protofilamente.

In-vitro-Untersuchungenzeigen,dassDocetaxeldasmikrotubuläre

NetzwerkderZellenzerstört,welchesfürlebenswichtigeZellfunktionen

derMitose-undInterphasenessenziellist.

Docetaxelistinvitrozytotoxischgegenüberverschiedenentierischenund

menschlichenTumorzelllinienundinklonogenenAssaysgegenfrisch

biopsiertemenschlicheTumorzellen.Docetaxelerreichthohe

intrazelluläreKonzentrationenundeinelangeintrazelluläreVerweildauer.

ZusätzlichwarDocetaxelbeieinigen,abernichtallenZelllinienaktiv,die

vermehrtp-Glykoproteinbilden,dasaufdem„MultidrugResistanceGene“

codiertist.InvivowirktDocetaxelunabhängigvomApplikationszeitplan

undzeigteinbreitesAktivitätsspektrumgegenüberfortgeschrittenen

MaustumorenundmenschlichenXenografttumoren.

KlinischeDaten

Brustkrebs

RibodocelinKombinationmitDoxorubicinundCyclophosphamid:

adjuvanteTherapie

DieDateneinermultizentrischenoffenenrandomisiertenStudiestützen

dieAnwendungvonDocetaxelfürdieadjuvanteBehandlungvon

Patientinnenmitoperablem,nodalpositivemBrustkrebsundKPS≥80%

zwischen18und70Jahren.

NachStratifikationnachderZahlderbefallenenLymphknoten(1-3,4+)

wurden1491Patientinnenrandomisiertunderhieltenentweder1Stunde

nachGabevonDoxorubicin50mg/m 2 undCyclophosphamid500mg/m2

Docetaxel75mg/m2(TAC-Arm)oderDoxorubicin50mg/m 2 ,gefolgtvon

Fluorouracil500mg/m 2 undCyclophosphamid500mg/m 2 (FAC-Arm).

BeideTherapieregimewurdenalle3Wocheneinmalüber6Zyklen

gegeben.

Docetaxelwurdeals1-stündigeInfusiongegeben,alleanderen

ArzneimittelwurdenalsintravenöserBolusamerstenTaggegeben.G-

CSFwurdealsSekundärprophylaxePatientinnenverabreicht,beidenen

einekomplizierteNeutropenieauftrat(febrileNeutropenie,verlängerte

NeutropenieoderInfektion).

PatientinnenimTAC-ArmerhielteneineantibiotischeProphylaxemit

Ciprofloxacin500mgoralzweimaltäglichüber10Tage,beginnendam

Tag5jedesZyklus,odereinevergleichbareTherapie.InbeidenArmen

erhieltenPatientinnenmitpositivemEstrogen-und/oderProgesteron-

Rezeptor-StatusnachdemletztenZyklusderChemotherapietäglich20

mgTamoxifenüber5Jahre.Ergänzendwurdeindenteilnehmenden

EinrichtungeneineBestrahlungstherapiegemäßaktuellgültigen

Richtliniengeplantundbei69%derPatientinnenangewendet,dieTAC

erhielten,undbei72%derPatientinnen,dieFACerhielten.

EswurdeeineInterimsanalysedurchgeführtmiteinermedianen

Nachbehandlungsdauervon55Monaten.FürdenTAC-Armwurdeim

VergleichzudemFAC-Armeinsignifikantlängereskrankheitsfreies

Überlebengezeigt.

DieWahrscheinlichkeiteinesRückfallsinnerhalbvon5Jahrenwarbeimit

TACbehandeltenPatientinnengeringeralsbeidenmitFACbehandelten

Patientinnen(25%gegenüber32%),waseineabsoluteRisikoreduzierung

von7%(p=0,001)bedeutete.AuchdieGesamtüberlebenszeitnach5

JahrenwarimTAC-ArmsignifikantlängeralsimFAC-Arm(87%

gegenüber81%),waseineabsoluteReduzierungdesTodesfallrisikosvon

6%(p=0,008)bedeutete.

DiemitTACbehandeltePatientinnengruppewurdegemäßprospektiv

definiertenHauptprognosefaktorenanalysiert:

KrankheitsfreiesÜberleben GesamteÜberlebenszeit

Patienteng

ruppe Zahlder

Patienten Hazard

Ratio.* .(95%)

CI p= Hazard

Ratio.* (95%)CI p=

Zahlder

positiven

Knoten

Gesamt 745 0,72 0,59-0,88 0,001 0,70 0,53-0,91 0,008

0,61 0,46-0,82 0,0009 0,45 0,29-0,70 0,000

0,83 0,63-1,08 0,17 0,94 0,66-1,33 0,72

*EinHazardRatiovonwenigerals1zeigtan,dassTACimVerhältniszu

FACmiteinerlängerenkrankheitsfreienÜberlebenszeitund

Gesamtüberlebenszeiteinhergeht.

DievorteilhafteWirkungvonTACkonntebeiPatientinnenmit4undmehr

positivenKnoten(37%derPopulation)zumZeitpunktderInterimsanalyse

nichtgezeigtwerden.

DieWirkungscheintwenigerausgeprägtzuseinalsbeiPatientinnenmit

1-3positivenKnoten.

DasNutzen-Risiko-VerhältniskonntezudiesemZeitpunktbei

Patientinnenmit4undmehrpositiven

Knotennichtvollständigausgewertetwerden.

RibodocelalsMonotherapie

EswurdenzweirandomisiertePhase-III-VergleichsstudienmitDocetaxel

beiderempfohlenenDosierungvon100mg/m 2 alle3Wochen

durchgeführt.InsgesamtumfasstendieseStudien326

Brustkrebspatientinnen,beideneneineTherapiemitAlkylanzienversagte,

und392Brustkrebspatientinnen,beideneneineTherapiemit

Anthracyclinenversagte.

BeiPatientinnen,beideneneineTherapiemitAlkylanzienversagte,

wurdeDocetaxelmitDoxorubicin(75mg/m 2 alle3Wochen)verglichen.

DocetaxelerhöhtedieResponserate(52%gegenüber37%,p=0,01)und

verkürztedieZeitbiszumEinsetzenderWirkung(12Wochengegenüber

23Wochen,p=0,007)ohneBeeinflussungderGesamtüberlebenszeit

(Docetaxel15MonategegenüberDoxorubicin14Monate,p=0,38)oder

derZeitbiszumFortschreitenderErkrankung(Docetaxel27Wochen

gegenüberDoxorubicin23Wochen,p=0,54).DreiPatientinnen(2%),die

mitDocetaxelbehandeltwurden,unterbrachendieBehandlungaufgrund

vonFlüssigkeitsretentionen,wohingegen15Patientinnen(9%),diemit

Doxorubicinbehandeltwurden,dieBehandlungwegenKardiotoxizität

unterbrachen(3FällevondekompensierterHerzinsuffizienzmittödlichem

Ausgang).

BeiPatientinnen,beideneneineTherapiemitAnthracyclinenversagte,

wurdeDocetaxelmiteinerKombinationvonMitomycinCundVinblastin

(12mg/m2alle6Wochenund6mg/m2alle3Wochen)verglichen.

DocetaxelerhöhtedieResponserate(33%gegenüber12%,p<0,0001),

verlängertedieZeitbiszumFortschreitenderErkrankung(19Wochen

gegenüber11Wochen,p=0,0004)undverlängertedie

Gesamtüberlebenszeit(11Monategegenüber9Monaten,p=0,01).

DasSicherheitsprofilvonDocetaxelentsprachwährenddieserbeiden

Phase-III-StudiendemSicherheitsprofil,dasinPhase-II-Studien(siehe

Abschnitt4.8)beobachtetwurde.

EineoffenemultizentrischePhase-III-Studiewurdedurchgeführt,um

DocetaxelalsMonotherapiemitPaclitaxelzurBehandlungvon

PatientinnenmitfortgeschrittenemBrustkrebszuvergleichen,dieineiner

vorherigenTherapieeinAnthracyclinerhaltenhatten.Insgesamtwurden

449Patientinnenrandomisiert,dieentwedereineMonotherapiemit

Docetaxel100mg/m 2 alseinstündigeInfusion

erhieltenoderPaclitaxel175mg/m 2 als3-stündigeInfusion.BeideRegime

wurdenalle3Wochenwiederholt.

DocetaxelverlängertediemedianeZeitbiszurProgression(24,6Wochen

gegenüber15,6Wochen;p<0,01)unddiemedianeÜberlebenszeit(15,3

Monategegenüber12,7Monaten;p=0,03),ohnedenprimären

Endpunkt,dieGesamtansprechrate(32%gegenüber25%,p=0,10),zu

beeinflussen.

MitDocetaxelinderMonotherapiewurdenmehrGrad-3/4-

Nebenwirkungenbeobachtet(55,4%)alsbeiPaclitaxel(23,0%).

RibodocelinKombinationmitDoxorubicin

EinegroßerandomisiertePhase-III-Studiemit429vorherunbehandelten

PatientinnenmitmetastasiertemBrustkrebswurdemitDoxorubicin(50

mg/m2)inKombinationmitDocetaxel(75mg/m 2 )(AT-Arm)gegen

Doxorubicin(60mg/m2)inKombinationmitCyclophosphamid(600

mg/m 2 )(AC-Arm)durchgeführt.BeideDosierungsschematawurdenalle

dreiWochen,jeweilsam1.Tag,verabreicht.

DieZeitbiszurProgression(TTP)warimAT-Armsignifikantlängerals

imAC-Arm,p=0,0138.DiemedianeTTPbetrug37,3Wochen(95%CI:

33,4-42,1)imAT-Armund31,9Wochen(95%Cl:27,4-36,0)imAC-

Arm.

DieGesamt-Responserate(ORR)wargegenüberdemAC-ArmimAT-

Armsignifikanterhöht,p=0,009.DieORRbetrug59,3%(95%CI:52,8-

65,9)imAT-Armund46,5%(95%CI:39,8-53,2)imAC-Arm.

IndieserStudiewurdeimAT-ArmeinhäufigeresAuftretenvonschwerer

Neutropenie(90%gegenüber68,6%),NeutropeniemitFieber(33,3%

gegenüber10%),Infektionen(8%gegenüber2,4%),Diarrhö(7,5%

gegenüber1,4%),Asthenie(8,5%gegenüber2,4%)undSchmerzen

(2,8%gegenüber0%)alsimAC-Armbeobachtet.Andererseitswurdeim

AC-ArmhäufigereineschwereAnämie(15,8%gegenüber8,5%)alsim

AT-Armbeobachtet.DarüberhinauszeigtesichimAC-Armhäufigereine

schwereKardiotoxizitätwiedekompensierteHerzinsuffizienz(3,8%

gegenüber2,8%),Reduzierungderabsolutenlinksventrikulären

Auswurfrate(LVEF)ummehrals20%(13,1%gegenüber6,1%)bzw.um

mehrals30%(6,2%gegenüber1,1%).DerTodtratbei1Patientinim

ATArm(dekompensierteHerzinsuffizienz)undbei4PatientinnenimAC-

Armein(einmalaufgrundeinesseptischenSchocksunddreimalwegen

dekompensierterHerzinsuffizienz).

InbeidenBehandlungsarmenwardieLebensqualität,kontrolliertanhand

desEORTC-Fragebogens,vergleichbarundverändertesichwährendder

BehandlungundderNachbeobachtungnicht.

RibodocelinKombinationmitTrastuzumab

DocetaxelinKombinationmitTrastuzumabwurdezurBehandlungvon

PatientinnenmitmetastasiertemMammakarzinomeingesetzt,deren

TumoreHER2überexprimiertenunddievorhernochkeine

ChemotherapiefürihremetastasierteErkrankungerhaltenhatten.

186PatientinnenwurdenrandomisiertunderhieltenentwederDocetaxel

(100mg/m 2 )inKombinationmitTrastuzumaboderalsMonotherapie;60%

derPatientinnenhattenzuvorbereitseineAnthracyclinbasierteadjuvante

Chemotherapieerhalten.DocetaxelplusTrastuzumabwarwirksambei

Patientinnenunabhängigdavon,obsievorherAnthracyclineadjuvant

erhaltenhatten.

DieImmunohistochemiewardiehäufigsteTestmethodezurErmittlung

einerHER2-Überexpression(IHC)indieserpivotalenStudie.Einekleine

AnzahlderPatientinnenwurdemittelsFluoreszenz-insitu-Hybridisierung

(FISH)getestet.IndieserStudiehatten87%derteilnehmenden

PatientinneneineErkrankung,dieIHC3+war,und95%der

teilnehmendenPatientinnenhatteneineErkrankungmitIHC3+und/oder

FISH-positiv.DieDatenzurWirksamkeitsindinderfolgendenTabelle

zusammengefasst:

Parameter Docetaxelplus

Trastuzumab 1

n=92 Docetaxel 1

n=94

Ansprechrate

(95%CI) 61(50-71)% 34(25-45)%

MedianeAnsprechzeit

(Monate)

(95%CI) 11,4(9,2-15,0) 5,1(4,4-6,2)

MedianeTTP-

(Monate):95%CI) 10,6(7,6-12,9) 5,7(5,0-6,5)

MedianeÜberlebenszeit

(Monate)

(95%CI) 30,5 2

(26,8-ne) 22,1 2

(17,6-28,9)

TTP=timetoprogression(ZeitspannebiszurProgression);„n.b.”

bedeutet,dassderWertnichtbestimmtwerdenkonnteodernochnicht

erreichtwar.

1Gesamtpopulation(intent-to-treat).

2GeschätztemedianeÜberlebenszeit.

RibodocelinKombinationmitCapecitabin

DieDateneinermultizentrischen,randomisierten,kontrolliertenPhase-III-

StudiestützendenEinsatzvonDocetaxelinKombinationmitCapecitabin

beiderBehandlungvonPatientinnenmitlokalfortgeschrittenemoder

metastasiertemMammakarzinomnachVersageneinerzytotoxischen

Chemotherapie,dieeinAnthracyclinbeinhaltete.IndieserStudiewurden

255PatientinnenrandomisierteinerBehandlungmitDocetaxel(75mg/m 2

alseinstündigeintravenöseInfusionalle3Wochen)plusCapecitabin

(1250mg/m 2 zweimaltäglichüber2Wochen,gefolgtvoneiner

einwöchigenTherapiepause)zugeteilt.256Patientinnenwurden

randomisierteinerBehandlungmitDocetaxelallein(100mg/m 2 als

einstündigeintravenöseInfusionalle3Wochen)zugeteilt.Die

ÜberlebensratewarimStudienarmmitderDocetaxel-Capecitabin-

Kombinationhöher(p=0,0126).

DiemedianeÜberlebensdauerbetrug442Tage(Docetaxel+

Capecitabin)gegenüber352Tagen(Docetaxelallein).Dieobjektive

GesamtansprechrateindergesamtenrandomisiertenPopulation

(BewertungdesUntersuchungsleiters)betrug41,6%(Docetaxel+

Capecitabin)gegenüber29,7%(Docetaxelallein);p=0,0058.DieZeitbis

zumFortschreitenderErkrankungwarimStudienarmmitderDocetaxel-

Capecitabin-Kombinationlänger(p<0,0001).DermedianeZeitraumbis

zumFortschreitenderErkrankungbetrug186Tage(Docetaxel+

Capecitabin)gegenüber128Tagen(Docetaxelallein).

NichtkleinzelligerLungenkrebs

PatientenmitvorherigerChemotherapiemitoderohneStrahlentherapie

IneinerPhase-III-StudieanvorbehandeltenPatientenwardieZeitbiszur

Progression(12,3Wochengegenüber7Wochen)unddie

GesamtüberlebensratefürDocetaxelineinerDosierungvon75mg/m 2 im

VergleichzursupportivenBehandlungsignifikantverlängert.Auchdie1-

Jahres-ÜberlebensratewarfürDocetaxel(40%)imVergleichzur

supportivenBehandlung(16%)verlängert.DerBedarfanmorphinhaltigen

Schmerzmitteln(p<0,01),nichtmorphinhaltigenSchmerzmitteln(p<

0,01),anderenkrankheitsbedingtenArzneimitteln(p=0,06)und

Strahlentherapie(p<0,01)warbeiPatientenmitDocetaxel-Therapiein

einerDosierungvon75mg/m 2 imVergleichzursupportivenBehandlung

geringer.

InderGruppederauswertbarenPatientenbetrugdieResponserate6,8%,

unddermedianeZeitraumbiszumFortschreitenderErkrankungwar26,1

Wochen.

RibodocelinKombinationmitplatinhaltigenAgenzienbeinicht

chemotherapeutischvorbehandeltenPatienten

IneinerPhase-III-Studiewurden1218Patientenmitnichtresezierbarem

NSCLCimStadiumIIIBoderIVundeinemKarnofsky-Indexvon70%oder

größer,dievorherkeineChemotherapieerhaltenhatten,randomisiert;sie

erhieltenentwederalledreiWochen75mg/m 2 Docetaxel(T)als

einstündigeInfusion,gefolgtvon75mg/m 2 Cisplatin(Cis)über30-60

Minuten(TCis),alledreiWochen75mg/m2Docetaxelalseinstündige

InfusioninKombinationmitCarboplatin(Cb)(AUC6mg/ml·min)über30-

60MinutenoderamTag1,8,15,22eines4-wöchentlichenZyklus25

mg/m 2 Vinorelbin(V)über6-10Minuten,gefolgtvon100mg/m 2 Cisplatin

amTag1(VCis).

InderfolgendenTabellesinddieÜberlebensrate,dermedianeZeitraum

biszumFortschreitenderErkrankungunddieResponseratefürzwei

Studienarmeaufgezeigt:

TCis(n=408) VCis(n=404) StatistischeAuswertung

Gesamtüberlebensrate

(primärerEndpunkt)

MedianeÜberlebensdauer

(Monate) 11,3 10,1 HazardRatio:1,122

[97,2%CI:0,937;

1,342]*

1-Jahresüberlebensrate(%) 46 41 Differenz:5,4%

[:95%CI:

-1,1;12,0]

2-Jahresüberlebensrate(%) 21 14 Differenz:6,2%

[95%CI:0,2;12,3]

MedianeZeitbiszur

Progression(Wochen) 22,0 23,0 HazardRatio:1,032

[:95%CI:0,876;1,216]

Gesamtansprechrate(%) 31,6 24,5 Differenz:7,1%

[:95%CI:0,7;13,5]

Korrigiertfür multiple Vergleiche undadjustiert für die Stratifikationsfaktoren

(Erkrankungsstatus, Behandlungsland),basierend auf derauswertbaren

Patientenpopulation .

SekundäreEndpunkteschlossenSchmerzänderung,Bewertungder

LebensqualitätmitEuroQoL-5D,SkalierungderBronchialkarzinom-

assoziiertenSymptomeundÄnderungdes„KarnofskyPerformance

Status“ein.DieErgebnissedieserEndpunktestütztendieResultateder

primärenEndpunkte.

FürdieDocetaxel-Carboplatin-KombinationkonnteimVergleichzum

ReferenzarmVCiswedereineäquivalenteWirksamkeitnocheine

Nichtunterlegenheitnachgewiesenwerden.

Prostatakarzinom

DieSicherheitundWirksamkeitvonDocetaxelinKombinationmit

Prednison/Prednisolonwurdeineinerrandomisierten,multizentrischen

Phase-III-StudiebeiPatientenmithormonrefraktäremmetastasierendem

Prostatakarzinomermittelt.Insgesamtwurden1006PatientenmitKPS≥

60randomisiertunddabeieinerderfolgendenBehandlungsgruppen

zugeordnet:

Docetaxel75mg/m2alle3Wochenüber10Zyklen

Docetaxel30mg/m2wöchentlichwährendderersten5Wochenvon5

Zyklenà6Wochen

Mitoxantron12mg/m2alle3Wochenüber10Zyklen

Beiallen3Dosierungsregimenwurdenkontinuierlich5mgPrednisonoder

PrednisolonzweimaltäglichalsBegleitmedikationverabreicht.

Patienten,dieDocetaxelalledreiWochenerhielten,zeigteneine

signifikantlängereGesamtüberlebenszeitgegenüberdenPatienten,die

mitMitoxantronbehandeltwurden.DerAnstiegderÜberlebenszeit,derim

Docetaxel-ArmbeiwöchentlicherGabegesehenwurde,warnicht

statistischsignifikantimVergleichzudemAnstiegimMitoxantron-

Kontrollarm.EndpunktefürdieklinischeWirksamkeitimDocetaxel-Arm

imVergleichzudemKontrollarmsindinderfolgendenTabelle

zusammengefasst:

Endpunkt Docetaxel

alle3Wochen Docetaxel

wöchentlich Mitoxantron

alle3Wochen

ZahlderPatienten

MedianeÜberlebensdauer

(Monate) 335

18,9 334

17,4 337

16,5

95%CI

HazardRatio

95%CI

p-Wert * (17,0-21,2)

0,761

(0,619-0,936)

0,0094 (15,7-19,0)

0,912

(0,747-1,113)

0,3624 (14,4-18,6)

ZahlderPatienten

PSA**Ansprechrate(%)**

95%CI

p-Wert * 291

45,4

(39,5-51,3)

0,0005 282

47,9

(41,9-53,9)

<0,0001 300

31,7

(26,4-37,3)

ZahlderPatienten

AnsprechrateSchmerzen(%)

95%CI

p-Wert * 153

34,6(27,1-

42,7)

0,0107 154

31,2

(24,0-39,1)

0,0798 157

21,7

(15,5-28,9)

ZahlderPatienten

AnsprechrateTumor(%)

95%CI

p-Wert * 141

12,1

(7,2-18,6)

0,1112 134

(4,2-14,2)

0,5853 137

(3,0-12,1)

Stratifizierter,long ranktest

*Schwellefür statistische Signifikanz=0,0175

**PSA:ProstataspezifischesAntigen

VordemHintergrundderTatsache,dassDocetaxelbeiwöchentlicher

GabeeinetwasbesseresSicherheitsprofilzeigtealsbeiGabealle3

Wochen,istesmöglich,dassbestimmtePatientenvonderwöchentlichen

GabeeinenNutzenhaben.

BezüglichderLebensqualitätwurdenkeinestatistischsignifikanten

UnterschiedezwischendenBehandlungsgruppenbeobachtet.

AdenokarzinomdesMagens

Eswurdeeinemultizentrische,offene,randomisierteStudiedurchgeführt,

umdieSicherheitundWirksamkeitvonDocetaxelbeiderBehandlungvon

PatientenmitmetastasiertemAdenokarzinomdesMagenseinschließlich

AdenokarzinomdergastroösophagealenÜbergangszonefestzustellen,

diekeinevorhergehendeChemotherapiegegenihremetastasierte

Erkrankungerhaltenhatten.

Insgesamtwurden445PatientenmitKPS>70entwedermitDocetaxel

(T)(75mg/m 2 anTag1)inKombinationmitCisplatin(C)(75mg/m 2 an

Tag1)und5-Fluorouracil(F)(750mg/m 2 proTagüber5Tage)odermit

Cisplatin(100mg/m 2 anTag1)und5-Fluorouracil(1000mg/m 2 proTag

über5Tage)behandelt.DieDauereinesBehandlungszyklusbetrug3

WochenfürdenTCF-Armund4WochenfürdenCF-Arm.Diemittlere

AnzahlanZyklen,dieproPatientverabreichtwurde,lagbei6(miteiner

Streubreitevon1-16)fürdenTCF-ArmimVergleichzu4(miteiner

Streubreitevon1-12)fürdenCF-Arm.PrimärerEndpunktwardieZeitbis

zurProgression(timetoprogression(TTP)).DieRisikoreduktionfürdie

Progressionbetrug32,1%undwarverbundenmiteinersignifikant

längerenTTP(p=0,0004)zugunstendesTCF-Arms.Auchdas

GesamtüberlebenwarimTCF-Armsignifikantlänger(p=0,0201),

verbundenmiteinerRisikoreduktionfürdieMortalitätum22,7%.

DieErgebnissezurWirksamkeitwerdenindernachfolgendenTabelle

zusammengefasst:

WirksamkeitvonDocetaxelbeiderBehandlungvonPatientenmiteinem

AdenokarzinomdesMagens

Endpunkt TCF

n=221 CF

n=224

MedianeTTP

(Monate) 5,6 3,7

(95%CI) (4,86-5,91) (3,45-4,47)

HazardRatio 1,473

(95%CI) (1,189-1,825)

p-Wert* 0,0004

MedianeÜberlebensdauer(Monate) 9,2 8,6

(95%CI) (8,38-10,58) (7,16-9,46)

2-Jahres-Abschätzung

(%) 18,4 8,8

HazardRatio 1,293

(95%CI) (1,041-1,606)

p-Wert* 0,0201

Gesamteansprechrate

(CR+PR)(%) 36,7 25,4

p-Wert 0,0106

FortschreitenderErkrankung

alsbesteGesamtansprechrate%) 16,7 25,9

*Unstratifizierterlong rank test

SubgruppenanalysenüberAlter,GeschlechtundRassezeigten

übereinstimmendgünstigereErgebnissefürdenTCF-ArmimVergleichzu

demCF-Arm.

EineaktualisierteAnalysederÜberlebensdauernacheinermedianen

Nachbeobachtungszeitvon41,6Monatenzeigtekeinenstatistisch

signifikantenUnterschiedmehr,favorisiertaberdasTCFRegimeund

zeigte,dassderVorteilvonTCFgegenüberCFamausgeprägtestenim

Zeitraumzwischen18und30MonatenderNachbeobachtungszeit

beobachtetwird.

InsgesamtzeigtendieLebensqualität(QoL)undderklinischeNutzen

übereinstimmendeineVerbesserungzugunstendesTCF-Arms.

Patienten,diemitTCFbehandeltwurden,weiseneinelängereZeitbiszu

einer5-prozentigendefinitivenVerschlechterungdesallgemeinen

GesundheitszustandesnachdemQLQ-C30Questionnaire(p=0,0121)

aufsowieeinelängereZeitbiszueinerdefinitivenVerschlechterungdes

„KarnofskyPerformanceStatus“(p=0,0088)imVergleichzuden

Patienten,diemitCFbehandeltwurden.

Kopf-Hals-Karzinome

Induktionschemotherapie,gefolgtvonStrahlentherapie(TAX323)

DieSicherheitundWirksamkeitvonDocetaxelbeiderInduktionstherapie

vonPatientenmitPlattenepithelkarzinomimKopf-Hals-Bereich(SCCHN)

wurdeineinermultizentrischen,offenen,randomisiertenPhase-III-Studie

(TAX323)ermittelt.IndieserStudiewurden358Patientenmit

inoperablemlokalfortgeschrittenemSCCHNundeinem„WHO

PerformanceStatus“von0oder1

randomisierteinemvonzweiBehandlungsarmenzugeteilt.Patientenim

Docetaxel-Armerhielten75mg/m 2 Docetaxel(T),gefolgtvon75mg/m 2

Cisplatin(P),gefolgtvon750mg/m 2 5-Fluorouracil(F)proTagals

kontinuierlicheInfusionüber5Tage.DiesesBehandlungsregimewurde

alle3Wochenüber4Zyklengegeben,sofernmindestensein

geringfügigesAnsprechen(≥25%Reduktionder

zweidimensionalgemessenenTumorgröße)nach2Zyklenbeobachtet

wurde.AmEndederChemotherapieerhieltendiePatienten,beidenen

dieErkrankungnichtfortgeschrittenwar,frühestensnach4Wochenund

spätestensnach7Wochenüber7WocheneineStrahlentherapie(RT)

gemäßgültigenRichtlinien(TPF/RT).PatientenimVergleichsarm

erhielten100mg/m 2 Cisplatin(P),gefolgt

von1000mg/m 2 5-Fluorouracil(F)proTagüber5Tage.Dieses

Behandlungsregimewurdealle3Wochenüber4Zyklengegeben,sofern

mindestenseingeringfügigesAnsprechen(≥25%Reduktionder

zweidimensionalgemessenenTumorgröße)nach2Zyklenbeobachtet

wurde.AmEndederChemotherapieerhieltendiePatienten,beidenen

dieErkrankungnichtfortgeschrittenwar,frühestensnach4Wochenund

spätestensnach7Wochenüber7WocheneineStrahlentherapiegemäß

gültigenRichtlinien(PF/RT).DielokoregionaleStrahlentherapiewurde

entwederkonventionellfraktioniert(1,8Gy-2,0GyeinmalamTag,5

TagedieWochebeieinerGesamtdosisvon66bis70Gy)odermit

akzelerierten/hyperfraktioniertenRegimen(zweimalamTag,miteinem

Mindestabstandvon6StundenzwischendenTeildosen,5Tagedie

Woche)durchgeführt.InsgesamtwurdenfürakzelerierteRegime70Gy

undfürhyperfraktionierteSchemata74Gyempfohlen.Dieoperative

EntfernungwarimAnschlussandieChemotherapie,vorodernachder

Strahlentherapie,möglich.

PatientenimTPF-ArmerhielteneineantibiotischeProphylaxemit

Ciprofloxacin500mgoralzweimaltäglichüber10Tage,beginnendam

Tag5jedesZyklus,odereinevergleichbareTherapie.Derprimäre

EndpunktindieserStudie,dasprogressionsfreieÜberleben(PFS),warim

TPF-ArmimVergleichzumPF-Armsignifikantlänger,p=0,0042

(medianesprogressionsfreiesÜberleben:11,4gegenüber8,3Monaten),

beieinerinsgesamtmedianenNachbeobachtungszeitvon33,7Monaten.

AuchdiemedianeGesamtüberlebenszeitwarsignifikantlängerimTPF-

ArmimVergleichzumPFArm(medianesGesamtüberleben:18,6

gegenüber14,5Monaten),verbundenmiteinerRisikoreduktionvon28%

fürdieMortalität,p=0,0128.DieErgebnissezurWirksamkeitsindinder

nachfolgendenTabelleaufgeführt:

WirksamkeitvonDocetaxelbeiderInduktionsbehandlungvonPatienten

mit

eineminoperablen,lokalfortgeschrittenenKarzinomimKopf-Hals-Bereich

(Intent-to-treat-Analyse)

Endpunkt Docetaxel

+Cis+5-FU

n=177 Cis+5-FU

n=181

Medianesprogressionsfreies

Überleben(Monate)

(95%CI) 11,4

(10,1-14,0) 8,3

(7,4-9,1)

HazardRatio

(95%CI)

p-Wert* 0,70

(0,55-0,89)

0,0042

MedianeÜberlebensdauer(Monate)

(95%CI) 18,6

(15,7-24,0) 14,5

(11,6-18,7)

HazardRatio

(95%CI)

p-Wert** 0,72

(0,56-0,93)

0,0128

BestesGesamtansprechenauf

Chemotherapie(%)

(95%CI) 67,8

(60,4-74,6) 53,6

(46,0-61,0)

p-Wert*** 0,006

BestesGesamtansprechenaufStudienbehandlung

[ChemotherapieRadiotherapie](%)

(:95%CI) 72,3

(65,1-78,8) 58,6

(51,0-65,8)

p-Wert*** 0,006

MedianeAnsprechzeitauf

ChemotherapieRadiotherapie(Monate)

(95%CI) n=128

15,7

(13,4-24,6) n=106

11,7

(10,2-17,4)

HazardRatio

(95%CI)

p-Wert** 0,72

(0,52-0,99)

0,0457

Ein HazardRatio von weniger als1 favorisiertDocetaxel +Cisplatin +5-FU

*Cox-Modell(Anpassung für die Lokalisationdes Primärtumors, klinischeT- undN-Stadien

sowie WHO PerformanceStatus)

** Longrank test

***Chi-Quadrat-Test

ParameterzurLebensqualität

Patienten,diemitTPFbehandeltwurden,erfuhreneinesignifikant

geringereVerschlechterungihresallgemeinenGesundheitszustandesim

VergleichzudenPatienten,diemitPFbehandeltwurden(p=0,01;unter

BenutzungderEORTCQLQ-C30-Skala).

ParameterzumklinischenNutzen

DiefürKopf-Hals-KarzinomeentwickelteSkala„PerformanceStatus

Scale-HeadandNeck“(PSS-HN)zurBestimmungder

Sprachverständlichkeit,derFähigkeit,inderÖffentlichkeitzuessen,und

derNormalitätderEssgewohnheiten/Ernährungsweisezeigtesignifikant

günstigereErgebnissezugunstenTPFimVergleichzuPF.

DiemedianeZeitbiszurerstenVerschlechterungdes„WHOPerformance

Status“warimTPF-ArmsignifikantlängerimVergleichzumPF-Arm.Der

Schmerzintensitäts-ScoreverbessertesichwährendderBehandlungin

beidenGruppen,waseinangemessenesSchmerzmanagementanzeigt.

Induktionschemotherapie,gefolgtvonChemoradiotherapie(TAX324)Die

SicherheitundWirksamkeitvonDocetaxelbeiderInduktionstherapievon

PatientenmitlokalfortgeschrittenemPlattenepithelkarzinomimKopf-

Hals-Bereich(SCCHN)wurdeineinerrandomisierten,multizentrischen,

offenenPhase-III-Studie(TAX324)ermittelt.IndieserStudiewurden501

PatientenmitlokalfortgeschrittenemSCCHNundeinem„WHO

PerformanceStatus“von0oder1randomisierteinemvonzwei

Behandlungsarmenzugeteilt.DieStudienpopulationumfasstePatienten

mitnichtresezierbarerErkrankung,Patientenmitgeringer

WahrscheinlichkeiteinerchirurgischenHeilungundPatienten,dieeinen

Organerhaltanstrebten.DieBewertungderWirksamkeitundSicherheit

betrafausschließlichdieEndpunktefürdasÜberleben,derErfolgdes

Organerhalteswurdenichtexpliziterfasst.

PatientenimDocetaxel-Armerhielten75mg/m 2 Docetaxel(T)als

intravenöseInfusionamTag1,gefolgtvon100mg/m 2 Cisplatin(P),das

als30-minütigebis3-stündigeintravenöseInfusionverabreichtwurde,

gefolgtvoneinerkontinuierlichenintravenösenInfusionvon1000mg/m 2

5-Fluorouracil(F)vonTag1bisTag4.DieBehandlungszyklenwurden

alle3Wochenüber3Zyklenwiederholt.AllePatienten,diekein

FortschreitenderErkrankungaufwiesen,sollteneineChemoradiotherapie

(CRT)gemäßProtokoll(TPF/CRT)erhalten.PatientenimVergleichsarm

erhielten100mg/m 2 Cisplatin(P)als30-minütigebis3-stündige

intravenöseInfusionamTag1,gefolgtvoneinerkontinuierlichen

intravenösenInfusionvon1000mg/m 2 5-Fluorouracil(F)proTagvonTag

1bisTag5.DieBehandlungszyklenwurdenalle3Wochenüber3Zyklen

wiederholt.AllePatienten,diekeinFortschreitenderErkrankung

aufwiesen,sollteneineCRTgemäßProtokoll(PF/CRT)erhalten.

PatienteninbeidenBehandlungsarmensolltennachder

Induktionschemotherapie,frühestensnach3Wochenundnichtspäterals

8WochennachdemStartdesletztenZyklus(Tag22bisTag56des

letztenZyklus),eineCRTfür7Wochenerhalten.Währendder

StrahlentherapiewurdewöchentlichCarboplatin(AUC1,5)als

einstündigeintravenöseInfusionbeimaximal7Dosengegeben.Die

BestrahlungwurdemittelseinerMegavoltanlagemiteinereinmal

täglichenFraktionierung(2GyproTag,5TageproWocheüber7

Wochen,beieinerGesamtdosisvon70-72Gy)durchgeführt.

OperationenamPrimärtumorund/oderamHalskonntenjederzeitim

AnschlussandieCRTinBetrachtgezogenwerden.AllePatientenim

Docetaxel-haltigenStudienarmerhieltenprophylaktischAntibiotika.Der

primäreEndpunktfürdieklinischeWirksamkeitindieserStudie,das

Gesamtüberleben(OS),warfürdasDocetaxel-haltigeRegimesignifikant

länger(logranktest,p=0,0058)alsfürPF(medianesOS:70,6

gegenüber30,1Monaten),verbundenmiteinerRisikoreduktionfürdie

Mortalitätum30%verglichenzuPF(HazardRatio(HR)=0,70,95%

Konfidenzintervall(CI)=0,54-0,90)miteinerinsgesamtmedianen

Nachbeobachtungszeitvon41,9Monaten.DersekundäreEndpunkt,PFS,

zeigteeineRisikoreduktionfürdieProgressionoderdenTodesfallum

29%undeinum22MonateverlängertesmedianesPFS(35,5Monatefür

TPFund13,1fürPF).DiesesErgebniswarebenfallsstatistischsignifikant

miteinemHRvon0,71;95%CI0,56-0,90;logranktestp=0,004.Die

ErgebnissezurWirksamkeitsindindernachfolgendenTabelleaufgeführt:

WirksamkeitvonDocetaxelbeiderInduktionstherapievonPatientenmit

lokalfortgeschrittenemSCCHN(Intent-to-treat-Analyse)

Endpunkt Docetaxel

+Cis+5-FU

n=255 Cis+5-FU

n=246

MedianesGesamtüberleben(Monate)

(95%CI)

HazardRatio:

(95%CI)

*p-Wert 70,6

(49,0-NA) 30,1

(20,9-51,5)

0,70

(0,54-0,90)

0,0058

MedianePFS(Monate)

(95%CI)

HazardRatio:(95%CI)

**p-Wert 35,5

(19,3-NA) 13,1

(10,6-20,2)

0,71

(0,56-0,90)

0,004

BesteGesamtansprechrate(CR+PR)

aufdieChemotherapie(%)

(95%KI)

***p-Wert 71,8

(65,8-77,2) 64,2

(57,9-70,2)

0,070

BestesGesamtansprechen(CR+PR)

aufStudienbehandlung

[Chemotherapie+/-

Chemoradiotherapie](%)

(95%CKI)

***p-Wert 76,5

(70,8-81,5) 71,5

(65,5-77,1)

0,209

EinHazardRatiovonwenigerals1favorisiertDocetaxel+Cisplatin+

Fluorouracil.

*Nichtadjustierterlongranktest

**Nichtadjustierterlongranktest,nichtadjustiertfürmultipleVergleiche

***Chi-Quadrat-Test(fürMehrfachvergleichnichtangepasst)

NA=nichtzutreffend

5.2 PharmakokinetischeEigenschaften

DiePharmakokinetikvonDocetaxelwurdeinPhase-I-Studiennach

Verabreichungvon20-115mg/m²anKrebspatientenuntersucht.

EinemitDocetaxeldurchgeführtepharmakokinetischeAnalyseeiner

Populationumfasste577Patienten.DieindiesemModellerzielten

SchätzwertekommendenErgebnissenderPhase-I-Studiensehrnahe.

DiePharmakokinetikderSubstanzwirddurchdasAlteroderGeschlecht

derPatientennichtbeeinflusst.

Resorption

NachVerabreichungvon100mg/m²alseinstündigeInfusionbetrugdie

mittleremaximaleKonzentrationimPlasma3,7µg/mlunddieFläche

unterderPlasmakonzentration-Zeit-Kurve(AUC)4,6hµg/ml.

Verteilung

DaskinetischeProfilderSubstanzistdosisunabhängigundentspricht

einempharmakokinetischenDrei-Kompartiment-Modell,wobeidie-,-und

-PhasenHalbwertzeitenvon4min,36minbzw.11,1haufweisen.Die

spätePhaseistteilweisedaraufzurückzuführen,dassDocetaxeldas

periphereKompartimentrelativlangsamverlässt.

Docetaxelwirdzuüber96%andiePlasmaproteinegebunden.

Ausscheidung

AlsMittelwertefürdieGesamtkörperclearanceunddasSteady-State-

Verteilungsvolumenwurden21l/h/m²bzw.113lbestimmt.Die

interindividuellenSchwankungenderGesamtkörperclearancebeliefen

sichaufca.50%.

An3KrebspatientenwurdeeineUntersuchungmit 14 C-Docetaxel

vorgenommen.NachderdurchdasZytochromP450vermittelten

oxidativenMetabolisierungdertertiärenButylestergruppewurdedie

Substanzinnerhalbvon7TagensowohlimUrinalsauchimStuhl

ausgeschieden.Ca.6%bzw.75%derverabreichtenRadioaktivität

wurdenimUrinundimStuhleliminiert.Etwa80%derimStuhl

nachgewiesenenRadioaktivitätwirdindenersten48StundeninForm

einesgrößereninaktivenMetabolitenunddreierkleinerer,ebenfalls

inaktiverMetabolitenundinsehrgeringenMengenalsunveränderte

Substanzausgeschieden.

BeieinergeringenZahlvonPatienten(n=23),beidenendieDatenzur

klinischenChemiebereitsaufeineleichtebismäßigeEinschränkungder

Leberfunktionschließenließen(ALT,ASTmindestensumdas1,5fache

undalkalischePhosphatasenmindestensumdas2,5facheüberder

ObergrenzedesNormbereichs),wardieGesamtkörperclearanceimMittel

um27%verringert(sieheAbschnitt4.2).BeiPatientenmiteinerleichten

bismäßigenFlüssigkeitsretentionwarkeineVeränderungderDocetaxel-

Clearancezuerkennen.ÜberPatientenmitstarkausgeprägter

FlüssigkeitsretentionliegenkeineAngabenvor.

PharmakokinetischeWechselwirkungenmitanderenSubstanzen

BeieinerKombinationsbehandlungmitDoxorubicinverändertDocetaxel

wederdieClearancedieserSubstanznochdiePlasmaspiegelvon

Doxorubicinol(einesDoxorubicinmetaboliten).DiePharmakokinetikvon

Docetaxel,DoxorubicinundCyclophosphamidwirddurchdiegleichzeitige

VerabreichungdieserSubstanzennichtverändert.

EinePhase-I-StudiezurUntersuchungderWirkungvonCapecitabinauf

diePharmakokinetikvonDocetaxel(undumgekehrt)brachtekeinen

Hinweisdarauf,dassCapecitabindiePharmakokinetikvonDocetaxel

undAUC)verändertoderdassDocetaxeldiePharmakokinetikeines

wichtigenCapecitabinmetaboliten(5’-DFUR)beeinflusst.

DieClearancevonDocetaxelinKombinationmitCisplatinwarmitder

ClearancebeieinerDocetaxel-Monotherapievergleichbar.Das

pharmakokinetischeProfilvonCisplatinbeiVerabreichungkurznach

einerDocetaxel-InfusionwarähnlichwiediePharmakokinetikvon

CisplatinbeieinerMonotherapiemitdieserSubstanz.

Bei12PatientenmitsolidenTumorenhatteeineKombinationsbehandlung

mitDocetaxel,Cisplatinund5-FluorouracilkeinenEinflussaufdie

PharmakokinetikdereinzelnenSubstanzen.

DieWirkungvonPrednisonaufdiePharmakokinetikvonDocetaxelin

VerbindungmitderüblichenPrämedikationmitDexamethasonwurdean

42Patientenuntersucht.EineWirkungvonPrednisonaufdie

PharmakokinetikvonDocetaxelwarnichtzubeobachten.

5.3 PräklinischeDatenzurSicherheit

DaskarzinogenePotenzialvonDocetaxelwurdenichtuntersucht.

DocetaxelwirktinvitromutagenbeimTestauf

ChromosomenveränderungenbeiCHO-K1-Zellenundinvivobeim

MikronukleustestderMaus.EserzeugtjedochkeineMutagenitätbeim

Ames-TestoderbeimCHO/HGPRT-Genmutationsassay.Diese

ErgebnissestimmenmitderpharmakologischenAktivitätvonDocetaxel

überein.

BeiUntersuchungenmitNagetierenwurdenunerwünschteEffekteaufdie

Hodenbeobachtet,dieeinennegativenEinflussvonDocetaxelaufdie

männlicheFertilitätvermutenlassen.

6. PHARMAZEUTISCHEANGABEN

6.1 ListedersonstigenBestandteile

Citronensäure

Macrogol300

Polysorbat80

Ethanol96%(siehe4.4)

6.2 Inkompatibilitäten

DasArzneimitteldarf,außermitdenunterAbschnitt6.6aufgeführten,

nichtmitanderenArzneimittelngemischtwerden.

6.3 DauerderHaltbarkeit

InderOriginalpackung:

NichtangebrocheneDurchstechflasche:24Monate

NachderVerdünnung:

InGlucose5%oderNatriumchlorid0,9%(0,30bzw.0,74mg/ml)wurde

diechemischeundphysikalischeHaltbarkeitbei2–8°C(vorLicht

geschützt)undbeiTemperaturenunter25°C(ohneLichtschutz)für4

Stundennachgewiesen.

AusmikrobiologischeSichtsolltediegebrauchsfertigeZubereitungsofort

verwendetwerden.AndernfallsistderAnwenderfürdie

AufbewahrungszeitundAufbewahrungsbedingungenvorderAnwendung

verantwortlich.

6.4 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

InderOriginalpackung:

Nichtüber25°Clagern.

NichtimKühlschranklagernodereinfrieren.

DurchstechflascheimUmkartonaufbewahren,umdenInhaltvorLichtzu

schützen.

LagerungsbedingungenfürdasverdünnteArzneimittel:SieheAbschnitt

6.3.

6.5 ArtundInhaltdesBehältnisses

DurchstechflascheausKlarglasvomTypImitGummistopfenund

KronkorkenausAluminium

Packungsgrößen:

1Durchstechflasche,5Durchstechflaschenoder10

Durchstechflaschenmitje2mlenthalten20mgDocetaxel(10mg/ml).

1Durchstechflasche,5Durchstechflaschenoder10

Durchstechflaschenmitje8mlenthalten80mgDocetaxel(10mg/ml).

1Durchstechflasche,5Durchstechflaschenoder10

Durchstechflaschenmitje16mlenthalten160mgDocetaxel

(10mg/ml).

6.6 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieBeseitigungundsonstige

HinweisezurHandhabung

InspektionvorderAnwendung

WiealleparenteralenArzneimittelistauchRibodocel-Konzentratzur

HerstellungeinerInfusionslösungvorGebrauchvisuellauf

SchwebeteilchenundVerfärbungzuprüfen,sofernLösungundBehälter

dieszulassen.LösungenmiteinemPräzipitatsindzuentsorgen.

ZubereitungderInfusionslösung

VorGebrauchverdünnen!

InfusionslösungensindmitNatriumchlorid0,9%oderGlucose5%

herzustellenundalsintravenöseInfusionzuverabreichen.

DaserforderlicheVolumenkanndirektausderDurchstechflasche

entnommenwerden.

ZurHerstellungderfüreinenPatientenerforderlichenDosiskönnenmehr

alseineDurchstechflaschebenötigtwerden.Entsprechendderfürden

PatientenerforderlichenDosis(inmg)wirddasbenötigteVolumen(10

mg/ml)mitgraduierten,miteinerNadelversehenenSpritzenausder

jeweiligenAnzahlvonDurchstechflaschenaufgezogen.Für140mg

DocetaxelbenötigtmanzumBeispiel14mlDocetaxelKonzentratzur

HerstellungeinerInfusionslösung.

DasbenötigteVolumenwirdineinen250-ml-Infusionsbeuteloderineine

250-ml-Infusionsflaschegespritzt,dieGlucose5%oderNatriumchlorid

0,9%enthält.

BeiDosen>200mgDocetaxelverwendetmaneinegrößereMenge

Infusionsmedium,damitdieKonzentration0,74mg/mlDocetaxelnicht

überschreitet.

ZumMischenwirdderInfusionsbeuteloderdieInfusionsflaschehin-und

hergekippt.

Docetaxel-Infusionslösungistinnerhalbvon4Stundenunteraseptischen

KautelenalseinstündigeInfusionbeiRaumtemperatur(unter25°C)und

unternormalenLichtbedingungenzuverabreichen.

AusmikrobiologischerSichtistdiegebrauchsfertigeZubereitungsofortzu

verwenden.

Ribodocel-KonzentratsolltenichtmitdenzurZubereitungvon

Infusionslösungenverwendeten,weichmacherhaltigenInfusionsbestecken

oderGerätenausPVCinBerührungkommen.UmdieExpositiondes

PatientenmitdemWeichmacherDEHP(Di-2-ethylhexylphthalat),deraus

demInfusionsbeuteloderdemInfusionsbesteckentweichenkann,aufein

Mindestmaßeinzuschränken,istverdünntesRibodocelinFlaschenaus

GlasoderPolypropylenoderinKunststoffbeutelnausPolypropylenoder

PolyolefinaufzubewahrenundmiteinemInfusionsbesteckmit

Polyethylenbeschichtungzuverabreichen.

pHundOsmolalitätderrekonstituiertenLösung:

0,3mg/mlinGlucose5%:pH≈3,6;517mOsm/kg

0,74mg/mlinNaCl0,9%:pH≈3,3-3,6;849mOsm/kg

RichtlinienfürdiesichereHandhabungantineoplastischerSubstanzen:

DieHandhabungzytotoxischerPräparatedurchschwangere

Mitarbeiterinnenistnichtzulässig.DieVerdünnungsolltedurch

geschultesPersonalineinemdafürvorgesehenenArbeitsbereich

vorgenommenwerden.DieArbeitsflächeistmitEinmal-Saugpapiermit

Kunststoffrückenabzudecken.

DieMitarbeitermüssenSchutzhandschuhe,Gesichtsmaskenund

Schutzkleidungtragen.ZurVermeidungvonAugenkontaktsind

entsprechendeVorsichtsmaßnahmenzutreffen.ImFalleeines

AugenkontaktssinddieAugensofortgründlichmitreichlichWasserzu

spülen.

AlleSpritzenundInfusionsgerätesindmitLuer-Lock-Anschlüssenzu

versehen.ZurDruckminimierungundVermeidungeinereventuellen

AerosolbildungempfiehltsichdieVerwendunggroßkalibrigerNadeln.

AerosolbildunglässtsichauchdurchVerwendungbelüfteterNadeln

reduzieren.

NichtaufgebrauchtesPräparatistzuentsorgen.BeiderEntsorgungder

zurVerdünnungvonRibodocelverwendetenGegenständesindSorgfalt

undVorsichtgeboten.NichtaufgebrauchtesProduktoderkontaminierte

MaterialiensindinspeziellenAbfallsäckenfürHochrisikoproduktezu

entsorgen.ScharfeGegenstände(Nadeln,Spritzen,Durchstechflaschen

usw.)gibtmanineinengeeignetenfestenBehälter.Diemitdem

AufsammelnundderBeseitigungsolcherAbfällebeauftragtenMitarbeiter

sindüberdiedamitverbundenenGefahrenzuinformieren.Nicht

aufgebrauchteProdukteoderAbfallmaterialiensindentsprechendden

üblichenVerfahrenfürzytotoxischeSubstanzenzuentsorgen.

ÜberschüssigeArzneimittellösungensindmitreichlichWasserdirektin

einenAbflusszuspülen.

DiesesArzneimittelistnurzureinmaligenVerwendungbestimmt.

Inkompatibilitäten

DiesesArzneimitteldarfnichtmitanderenArzneimittelngemischtwerden.

Verabreichung

Ribodoceldarfnurintravenösverabreichtwerden.

7. INHABERDERZULASSUNG

EBEWEPharmaGes.m.b.H.Nfg.KG

Mondseestrasse11

4866Unterach

Österreich

Mitvertreiber:

HikmaPharmaGmbH

LochhamerSchlag17

82166Gräfelfing

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

81788.00.00

9. DATUMDERERTEILUNGDERZULASSUNG/VERLÄNGERUNGDER

ZULASSUNG

28.10.2010

10. STANDDERINFORMATION

März2011

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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