Riamet Dispersible Tabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-05-2020

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
lumefantrinum, artemetherum
Verfügbar ab:
Novartis Pharma Schweiz AG
ATC-Code:
P01BF01
INN (Internationale Bezeichnung):
lumefantrinum, artemetherum
Darreichungsform:
Tabletten
Zusammensetzung:
lumefantrinum 120 mg, artemetherum 20 mg, cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum, hypromellosum, silica colloidalis anhydrica, polysorbatum 80, magnesii stearas, crospovidonum, saccharinum natricum, aromatica (Kirsche), maltodextrinum, pro compresso corresp. natrium 1.59 mg.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Malaria
Zulassungsnummer:
58528
Berechtigungsdatum:
2008-12-05

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

19-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Italienisch

01-05-2020

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen

das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Riamet® Dispersible

Novartis Pharma Schweiz AG

Was ist Riamet Dispersible und wann wird es angewendet?

Riamet Dispersible wird zur Behandlung von akuten, unkomplizierten Malariaerkrankungen verwendet,

die durch Plasmodium falciparum (ein bestimmter Typ von Malariaerregern) hervorgerufen werden.

Riamet Dispersible enthält die 2 Wirkstoffe Artemether und Lumefantrin. Es wirkt durch Abtötung des

Malariaerregers.

Die Ansteckung mit Malaria erfolgt, wenn Anopheles-Mücken durch ihren Stich Malariaerreger

(Plasmodien) auf den Menschen übertragen. Frühestens 1 Woche nach dem Mückenstich können

Krankheitszeichen der Malaria auftreten (siehe «Wie verwenden Sie Riamet Dispersible?»). Riamet

Dispersible wird zur Behandlung von Kleinkindern und Kindern eingesetzt, die von 5 kg bis weniger als

35 kg wiegen und bis zu 12 Jahre alt sind.

Riamet Dispersible wird nicht zur Anwendung bei Kleinkindern unter 5 kg empfohlen.

Riamet Dispersible kann Reisenden in ein Malariagebiet auch als Arzneimittel für die

Notfallbehandlung verordnet werden, z.B. bei Reisen in abgelegene Gebiete, wo es unter Umständen

nicht möglich ist, rasch ärztliche Hilfe zu bekommen. In solchen Fällen kann der verschreibende Arzt

bzw. die Ärztin Riamet Dispersible verordnen, damit Sie als Eltern oder Betreuer dieses verwahren und

dem reisenden Kind verabreichen können («Notfallbehandlung»).

Bitte beachten Sie, dass eine solche Behandlung eine Erste-Hilfe-Massnahme ist, d.h. nur bei Verdacht

auf eine Malariaerkrankung gegeben werden darf und dass trotzdem so rasch wie möglich ärztliche Hilfe

in Anspruch genommen werden muss.

Riamet Dispersible wird nicht zur Verhinderung der Malaria oder zur Behandlung einer schweren

Malaria (wenn das Gehirn, die Lungen oder Nieren befallen sind) verwendet.

Riamet Dispersible darf nur auf Verschreibung des Arztes bzw. der Ärztin eingenommen werden.

Was sollte dazu beachtet werden?

Riamet Dispersible als Notfallbehandlung kann die folgenden Schutzmassnahmen nicht ersetzen.

Schützen Sie Ihr Kind vor Mückenstichen. Anopheles-Mücken stechen vor allem vom Einbruch der

Dämmerung an bis zum Tagesanfang.

Es empfiehlt sich daher, in dieser Zeit:

·Mückenschutzmittel zu verwenden,

·Kleider zu tragen, die die Haut möglichst bedecken,

·Nachts, in nicht vor Mücken geschützten Schlafräumen, ein Moskitonetz zu verwenden.

Denken Sie daran, dass Riamet Dispersible nicht wahllos gegen alle Malariaerreger und in jedem Gebiet

anwendbar ist. Um Komplikationen zu vermeiden, die durch die Einnahme eines falsch gewählten oder

nicht richtig dosierten Malaria Arzneimittels hervorgerufen werden können, dürfen Sie Riamet

Dispersible (auch bei späteren Reisen in ein Malariagebiet) nicht ohne Konsultation des Arztes oder

Apothekers bzw. der Ärztin oder Apothekerin Ihrem Kind geben.

Wann darf Riamet Dispersible nicht eingenommen werden?

Riamet Dispersible darf nicht eingenommen werden,

·wenn Ihr Kind auf einen der im Präparat enthaltenen Wirk- oder Hilfsstoffe allergisch reagiert. Wenn

Sie denken, Ihr Kind könnte allergisch sein, fragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin um Rat.

·wenn Ihr Kind andere Arzneimittel gegen Malaria, welche den Wirkstoff Halofantrin oder Chinin

enthalten, einnimmt.

·wenn Ihr Kind an schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz leidet,

·bei einer schweren Malariaerkrankung, bei welcher das Gehirn, die Lunge oder die Nieren mit betroffen

sind,

·wenn Ihr Kind ein Herzleiden hat, wie Herzrhythmusstörungen, langsamer Herzschlag oder eine

schwere Herzkrankheit, oder z.B. ein anormales elektrisches Signal im EKG, das als «Verlängerung des

QT-Intervalls» bezeichnet wird,

·wenn ein Familienangehöriger Ihres Kindes (z.B. Eltern, Grosseltern, Brüder und Schwestern) aufgrund

eines Herzproblems plötzlich verstorben ist oder bereits bei der Geburt Probleme mit der Herzfrequenz

hatte,

·wenn die Blutkonzentration von Elektrolyten wie Kalium oder Magnesium bei Ihrem Kind niedrig ist,

·bei starkem Wasserverlust oder bei Problemen mit der Nahrungsaufnahme. In diesen Fällen muss das

nächstgelegene Spital aufgesucht werden.

·wenn Ihr Kind bestimmte Arzneimittel einnimmt:

·Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen (Antiarrhytmika), wie z.B. Flecainide,

Metoprolol

·Arzneimittel zur Behandlung des Bluthochdrucks (Betablocker),

·Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen (Neuroleptika, Antidepressiva) wie Imipramine,

Amitriptyline, Clomipramine,

·Gewisse Antibiotika und Arzneimittel gegen Pilzinfektionen (z.B. Rifampicin, ein Antibiotikum zur

Behandlung von Lepra oder Tuberkulose, Makrolide, Fluoroquinolone, Imidazole, Triazole),

·nicht ermüdende Arzneimittel gegen Allergien (z.B. Terfenadin, Astemizol),

·Arzneimittel mit dem Wirkstoff Cisaprid (z.B. Prepulsid®),

·gewisse Medikamente zur Behandlung von Epilepsie (wie Carbamazepine, Phenytoin),

·Johanniskraut (Hypericum perforatum) eine Pflanze zur Behandlung von Depressionen.

Wann ist bei der Einnahme von Riamet Dispersible Vorsicht geboten?

Nach der Einnahme von Riamet Dispersible kann/können Schwindel oder/und Müdigkeit auftreten; die

Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen kann beeinträchtigt sein.

Wenn sich der Zustand Ihres Kindes verschlechtert oder es sich zu krank fühlt, um zu essen oder zu

trinken, setzen Sie sich bitte unverzüglich mit dem Arzt bzw. der Ärztin Ihres Kindes in Verbindung. Ihr

Arzt wird möglicherweise vor und während der Behandlung einen Test namens Elektrokardiogramm

(EKG) durchführen und die Konzentration von Elektrolyten wie Kalium und Magnesium im Blut Ihres

Kindes prüfen.

Wenn Ihr Kind andere Malariamittel nimmt oder genommen hat, sollten Sie mit dem Arzt bzw. der

Ärztin darüber sprechen, denn einige dieser Medikamente dürfen nicht zusammen mit Riamet

Dispersible gegeben werden.

Riamet Dispersible kann die Wirksamkeit von hormonellen Verhütungsmethoden beeinflussen. Wenn

Ihre Tochter eine hormonelle Verhütungsmethode anwendet, sollte sie zusätzlich eine nicht-hormonelle

Methode zur Empfängnisverhütung verwenden (siehe auch «Darf Riamet Dispersible während einer

Schwangerschaft oder Stillzeit eingenommen werden?»).

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin, wenn Ihre Tochter in den ersten 3 Monaten der

Schwangerschaft ist, oder wenn bei Ihrer Tochter die Möglichkeit besteht schwanger zu sein. Ihr Arzt

bzw. Ihre Ärztin wird Ihrer Tochter möglicherweise ein anderes Arzneimittel zur Behandlung der

Malaria verabreichen.

Informieren Sie ebenfalls Ihren Arzt bzw. Ärztin, wenn Ihr Kind Medikamente zur Behandlung von

HIV-Infektionen oder AIDS nimmt.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu

«natriumfrei».

Informieren Sie ebenfalls den Arzt oder Apotheker bzw. die Ärztin oder Apothekerin, wenn Ihr Kind

·an anderen Krankheiten leidet,

·Allergien hat,

·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnimmt oder äusserlich anwendet.

Darf Riamet Dispersible während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Riamet Dispersible sollte während der Schwangerschaft und der Stillzeit ausschliesslich nach

Rücksprache mit dem Arzt bzw. der Ärztin eingenommen werden.

Riamet Dispersible darf während der ersten 3 Monate der Schwangerschaft nicht angewendet werden,

wenn der Arzt bzw. die Ärztin Ihrer Tochter ein anderes Arzneimittel zur Behandlung der Malaria

verabreichen kann, da dies schwerwiegende Folgen für das ungeborene Kind haben könnte. Zu späteren

Zeitpunkten der Schwangerschaft sollte Ihre Tochter Riamet Dispersible nur einnehmen, wenn dies klar

notwendig ist und wenn der Arzt bzw. die Ärztin dies als angemessen erachtet.

Wenn Ihre Tochter hormonelle Verhütungsmethoden benutzt, müssen weitere nichthormonelle

Methoden der Empfängnisverhütung angewendet werden. Sprechen Sie mit dem Arzt bzw. der Ärztin

Ihrer Tochter über die geeigneten Verhütungsmethoden.

Wenn Ihre Tochter schwanger ist, eine Schwangerschaft vermutet wird oder wenn sie während der

Behandlung mit Riamet Dispersible schwanger geworden ist, informieren Sie den Arzt bzw. die Ärztin

Ihrer Tochter.

Da Riamet Dispersible während den ersten 3 Monaten der Schwangerschaft nicht angewendet werden

darf, wird Frauen im gebärfähigen Alter, welche Riamet Dispersible als Notfallarzneimittel bei sich

haben, geraten, für die Dauer Ihrer Reise, während der Anwendung von Riamet Dispersible als auch bis

zum Einsetzen der nächsten Menstruation nach der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode

anzuwenden.

Ihre Tochter sollte nicht stillen, während sie Riamet Dispersible nimmt. Nach dem Absetzen von Riamet

Dispersible sollte sie frühestens 4 Wochen nach Einnahme der letzten Tablette wieder mit dem Stillen

beginnen.

Wie verwenden Sie Riamet Dispersible?

Eine durch Plasmodium falciparum hervorgerufene Malaria ist eine schwere, lebensbedrohende

Erkrankung und muss vollständig behandelt werden. Daher ist es sehr wichtig, dass Riamet Dispersible

wie vom Arzt bzw. von der Ärztin verschrieben eingenommen wird und dass alle verschriebenen

dispergierbaren Tabletten eingenommen werden, selbst wenn Ihr Kind sich nach einiger Zeit besser

fühlt. Wenn Ihr Kind die Einnahme der dispergierbaren Tabletten zu früh beendet, könnten die

Symptome wiederkehren.

Falls Ihnen der Arzt oder Apotheker bzw. die Ärztin oder Apothekerin Ihres Kindes Riamet Dispersible

vor der Reise in ein Malariagebiet mit der Empfehlung abgegeben hat, Riamet Dispersible beim

Auftreten von Malariasymptomen einzunehmen (Notfallbehandlung), beachten sie folgende Hinweise:

Eine Malaria muss immer dann vermutet werden, wenn Ihr Kind von unerklärlichem Fieber mit oder

ohne weiteren Anzeichen wie Kopf- und Muskelschmerzen, Schwäche, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall,

Bauchschmerzen und Husten zu leiden beginnt. Diese Symptome können im Zeitraum von einer Woche

nach möglichem erstem Kontakt mit Malaria (d.h. nach Einreise in ein Malariagebiet) bis zu 2 Monaten

nach dem letzten möglichen Kontakt auftreten. In einigen Fällen kann es sogar länger als 2 Monate

dauern. In jedem Fall sollte Ihr Kind beim Auftreten der beschriebenen Symptome unverzüglich einen

Arzt bzw. eine Ärztin konsultieren.

Zur Eigenbehandlung sollte Riamet Dispersible nur verwendet werden, wenn innerhalb der nächsten 24

Stunden kein Arzt bzw. keine Ärztin erreichbar ist.

Die Selbstbehandlung soll auch nur dann durchgeführt werden, wenn Ihr Kind sich schon mindestens 8

Tage in einem Gebiet aufhält, wo Malaria auftritt.

Trotz der Selbstbehandlung sollten Sie so rasch wie möglich einen Arzt bzw. eine Ärztin aufsuchen, der/

die feststellen kann, ob Ihr Kind an Malaria oder an einer anderen Krankheit leidet und der/die eventuell

zusätzliche Therapiemassnahmen einleiten kann.

Befolgen Sie die Anweisungen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin genau.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihnen genau sagen, wie viele Riamet Dispersible Tabletten Sie Ihrem

Kind geben sollen. Wenn Sie unsicher sind, wie viel Riamet Dispersible Sie verabreichen sollten bzw.

wann die Verabreichung erfolgen sollte, fragen Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin oder Apotheker

bzw. Apothekerin.

Geben Sie die Riamet Dispersible Tabletten in einen Becher mit etwas Wasser (ca. 10 ml pro Tablette).

Warten Sie, bis die Tablette(n) zerfallen ist/sind und rühren Sie vorsichtig um, bevor Sie die Flüssigkeit

Ihrem Kind zu trinken geben. Geben Sie anschliessend erneut etwas Wasser (ca. 10 ml) in den Becher

und lassen Sie Ihr Kind den Becher ganz austrinken.

Im Anschluss an die Tabletten sollte fettreiche Nahrung oder Getränke (wie z.B. Milch) eingenommen

werden, diese verbessern die Aufnahme und somit die Wirksamkeit von Riamet Dispersible. Ein

Fettgehalt von 30 bis 60 g pro Tag oder Muttermilch reichen aus. Wenn sich Ihr Kind zu krank fühlt, um

zu essen oder zu trinken, sollten Sie Riamet Dispersible dennoch verabreichen und sich mit Ihrem Arzt

bzw. Ihrer Ärztin in Verbindung setzen.

Für die Behandlung werden über 3 Tage insgesamt 6 Dosen (1 bis 3 Tabletten pro Dosis) gemäss

nachfolgender Tabelle eingenommen. Die empfohlene Dosis nicht überschreiten.

Die erste Dosis wird zum Zeitpunkt der Diagnose bzw. sofort bei Auftreten der Symptome

eingenommen, die zweite Dosis wird 8 Stunden später eingenommen. An jedem der beiden folgenden

Tage wird zweimal täglich (morgens und abends im Abstand von 12 Stunden) eine Dosis eingenommen.

Insgesamt erfolgen 6 Einnahmen über 3 Tage gemäss nachfolgender Tabelle:

Kinder

25 –<35 kg

Kinder

15 –<25 kg

Kinder

5 –<15 kg

1. Einnahme: sofort

3 Tabletten

2 Tabletten

1 Tablette

2. Einnahme: 8 Stunden später 3 Tabletten

2 Tabletten

1 Tablette

3. Einnahme:

3 Tabletten

2 Tabletten

1 Tablette

4. Einnahme:

3 Tabletten

2 Tabletten

1 Tablette

5. Einnahme:

3 Tabletten

2 Tabletten

1 Tablette

6. Einnahme

3 Tabletten

2 Tabletten

1 Tablette

Total

18 Tabletten 12 Tabletten 6 Tabletten

Wenn Ihr Kind in der ersten Stunde nach Einnahme der Tabletten erbricht, sollte noch einmal die

verschriebene Anzahl Tabletten verabreicht werden und informieren Sie sofort Ihren Arzt bzw. Ihre

Ärztin oder Apotheker bzw. Apothekerin.

Die vom Arzt bzw. von der Ärztin verordnete Dosierung genau einhalten und nur die benötigte

Tablettenzahl verwenden.

Die restlichen Tabletten dem Apotheker bzw. der Apothekerin zur fachgerechten Entsorgung

zurückgeben.

Was tun, wenn Sie eine Dosis vergessen haben?

Sollte Ihr Kind die Einnahme einer Dosis vergessen haben, geben Sie Ihrem Kind diese, sobald Sie es

bemerken. Geben Sie Ihrem Kind dann die nächste Dosis wieder zur gewohnten Zeit. Geben Sie Ihrem

Kind nicht die doppelte Dosis, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.

Was ist zu tun bei Überdosierung?

Falls Sie Ihrem Kind versehentlich viel mehr Tabletten gegeben haben, als der Arzt bzw. die Ärztin

verschrieben hat, sollten Sie für Ihr Kind unverzüglich einen Arzt bzw. eine Ärztin oder die

Notfallstation des nächstgelegenen Spitals aufsuchen oder sicherstellen, dass jemand für Ihr Kind einen

Notarzt konsultiert. Nehmen Sie das Medikament oder die leere Packung mit.

Was tun, wenn die Symptome nach Behandlung wieder auftreten?

Treten nach der Behandlung erneut Zeichen einer Malariaerkrankung auf, so ist in jedem Fall

unverzüglich ein Arzt bzw. eine Ärztin aufzusuchen. Der Arzt bzw. die Ärztin Ihres Kindes wird über

die weitere Behandlung der Malaria entscheiden.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke

zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit dem Arzt oder Apotheker bzw. mit der Ärztin oder

Apothekerin Ihres Kindes.

Welche Nebenwirkungen kann Riamet Dispersible haben?

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

Appetitverlust, Husten, Erbrechen.

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Kopfschmerzen, Schwindel, Magenschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Hautausschlag, Muskel- und

Gelenkschmerzen, Ungewollte Muskelanspannungen, Müdigkeit und generelle Abgeschlagenheit,

Symptome wie unerklärliche anhaltende Übelkeit, Magenprobleme, Appetitverlust oder ungewöhnliche

Müdigkeit oder Schwäche (Anzeichen von Leberproblemen), Elektrokardiogramm QT verlängert.

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

Schlafstörungen, Schläfrigkeit, Herzklopfen, Pruritus (Juckreiz).

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

Allergische Reaktion (z.B. Ausschlag, Juckreiz, Schwellung vor allem des Gesichts oder des Rachens,

Atem- oder Schluckbeschwerden oder Schwindelgefühl) und Herzrhythmusstörungen (sogenannte QT

Verlängerung).

Einige Nebenwirkungen können schwerwiegend sein. Sobald Sie bei Ihrem Kind die nachfolgend

erwähnte unerwünschte Wirkung bemerken, sollten Sie unverzüglich mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin

ihres Kindes sprechen: Allergische Reaktion (Hautausschlag und/oder Gesichtsrötung, Schwellung vor

allem im Gesicht oder Halsbereich, Schwierigkeit beim Atmen oder Schlucken).

Die übrigen erwähnten unerwünschten Wirkungen erfordern in der Regel keine Behandlung, jedoch

sollten Sie mit dem Arzt bzw. der Ärztin Ihres Kindes Kontakt aufnehmen, falls eine davon über längere

Zeit anhält oder sehr unangenehm wird.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Erwachsenen gelegentlich gemeldet, nicht jedoch bei

Kleinkindern oder Kindern: Bewegungsstörungen, abnormale Gangart, kribbelndes oder vermindertes

Gefühl.

Wenn Sie bei Ihrem Kind Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker

bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Lagerungshinweis

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalpackung, vor Hitze und Feuchtigkeit geschützt aufbewahren.

Weitere Hinweise

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin. Diese Personen

verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Riamet Dispersible enthalten?

1 dispergierbare Tablette enthält:

Wirkstoffe

Artemether 20 mg, Lumefantrin 120 mg.

Hilfsstoffe

Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, hochdisperses Siliciumdioxid, Polysorbat 80,

Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Crospovidon, Saccharin-Natrium, Kirschenaroma,

Maltodextrin.

Zulassungsnummer

58528 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Riamet Dispersible? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Packung zu 12 Tabletten.

Es gibt keine spezielle Packung für Kinder und Kleinkinder. Eltern oder dem Betreuer des Kindes sollte

die nötige Information zur Dosierung anhand des Körpergewichts des Kindes gegeben werden. Je nach

nötiger Dosis ist es möglich, dass nicht alle Tabletten in der Packung gebraucht werden. Die

überzähligen Tabletten sollten zur fachgerechten Entsorgung in eine Apotheke gebracht werden.

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz

Diese Packungsbeilage wurde im Mai 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

Fachinformation

Riamet® Dispersible

Novartis Pharma Schweiz AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Artemetherum, Lumefantrinum.

Hilfsstoffe: Saccharinum natricum, Aromatica: Vanillinum et alia, Excip. pro compr.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Dispergierbare Tabletten mit 20 mg Artemetherum und 120 mg Lumefantrinum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Riamet Dispersible ist indiziert zur Behandlung von Kindern und Kleinkindern (Körpergewicht ≥5

kg) mit akuten, unkomplizierten Infektionen mit Plasmodium falciparum oder Mischinfektionen, die

P. falciparum enthalten. Riamet Dispersible kann als Notfallmedikament («stand-by-emergency»

treatment) zur Selbstbehandlung eingesetzt werden für den Fall, dass bei einer vermuteten

Malariainfektion innerhalb von 24 Stunden kein Arzt erreichbar oder das Arzneimittel an Ort und

Stelle nicht verfügbar ist.

Da Riamet Dispersible wirksam ist bei sensiblem und resistentem P. falciparum, wird es auch bei

Malariainfektionen empfohlen, welche in Gebieten erworben wurden, wo die Parasiten

möglicherweise resistent gegen andere Antimalariamittel sind.

Offizielle Richtlinien sowie lokale Empfehlungen der Prävalenz von Resistenz gegenüber

Malariamitteln sollten berücksichtigt werden. Offizielle Richtlinien sind diejenigen der WHO und

der Gesundheitsbehörden.

Dosierung/Anwendung

Dispergierbare Tabletten für die orale Verabreichung. Die dispergierbare(n) Tablette(n), aus denen

eine Dosis besteht, in wenig Wasser (ca. 10 ml pro Tablette) umrühren, damit sich der Wirkstoff

besser verteilt, bevor die Suspension getrunken wird. Leicht umrühren und dem Patienten sofort

verabreichen. Erneut etwas Wasser (ca. 10 ml) in das Glas geben und dem Patient sofort

verabreichen.

Obwohl Patienten mit akuter Malaria häufig eine Abneigung gegen Nahrung zeigen sollte fettreiche

Nahrung oder Getränke wie Milch im Anschluss an die Dosis eingenommen werden. Zufuhr von 30-

60 g Fett pro Tag oder Muttermilch ist dafür adäquat.

Die Patienten sollten angehalten werden, mit dem Essen so bald wie möglich wieder zu beginnen, da

dies die Absorption von Artemether und Lumefantrin verbessert.

Falls innerhalb einer Stunde nach Einnahme des Medikamentes erbrochen wird, sollte die Dosis

erneut eingenommen werden. Die dispergierbare Tablette ist nur für Kleinkinder und Kinder

indiziert. Für Jugendliche und Erwachsene ist eine separate Tablettenformulierung erhältlich.

Die Therapie sollte zum Zeitpunkt der Erstdiagnose oder beim Einsetzen von Symptomen

verabreicht werden.

Dosierung für die Behandlung und für die Notfallbehandlung

Grundsätzlich wird ein 3-tägiger Behandlungszyklus mit gesamthaft 6 Dosen wie folgt empfohlen:

Dosierung bei Kleinkindern und Kindern von 5 bis <35 kg Körpergewicht bis zum Alter von 12

Jahren:

5-<15 kg Körpergewicht: 1 dispergierbareTablette zum Zeitpunkt der Diagnose bzw. sofort bei

Auftreten der Symptome, nach 8 h nochmals 1 dispergierbare Tablette und dann 1 dispergierbare

Tablette zweimal täglich (morgens und abends) an jedem der beiden folgenden Tage (der gesamte

Zyklus beinhaltet 6 dispergierbare Tabletten).

15-<25 kg Körpergewicht: 2 dispergierbareTabletten als eine Dosis zum Zeitpunkt der Diagnose

bzw. sofort bei Auftreten der Symptome, nach 8 h nochmals 2 dispergierbare Tabletten und dann 2

dispergierbare Tabletten zweimal täglich (morgens und abends) an jedem der beiden folgenden Tage

(der gesamte Zyklus beinhaltet 12 dispergierbare Tabletten).

25-<35 kg Körpergewicht: 3 dispergierbare Tabletten als eine Dosis zum Zeitpunkt der Diagnose

bzw. sofort bei Auftreten der Symptome, nach 8 h nochmals 3 dispergierbare Tabletten und dann 3

dispergierbare Tabletten zweimal täglich (morgens und abends) an jedem der beiden folgenden Tage

(der gesamte Zyklus beinhaltet 18 dispergierbare Tabletten).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Spezielle Studien in diesem Kollektiv wurden nicht durchgeführt. In Studien beim Menschen wurde

jedoch keine bedeutende renale Ausscheidung von Lumefantrin, Artemether oder Ihrer Metaboliten

(z.B. Dihydroartemisinin (DHA)) festgestellt; deshalb wird bei der Anwendung von Riamet DT bei

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung empfohlen (für Patienten mit

schwerer Niereninsuffizienz s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»)

Eingeschränkte Leberfunktion

Spezielle Studien in diesem Kollektiv wurden nicht durchgeführt. Es können auch keine speziellen

Dosisanpassungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen empfohlen werden (für Patienten mit

schwerer Leberinsuffizienz s. «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die meisten Patienten mit akuter Malaria haben eine gewisse Funktionseinschränkung der Leber.

Das Nebenwirkungsprofil unterschied sich in den klinischen Studien nicht zwischen Patienten mit

Leberfunktionsstörung und solchen ohne (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Im Weiteren verbesserten sich nach der Behandlung mit Riamet Abweichungen von Ausgangswerten

in den Leberfunktionstests in fast allen Patienten.

Neue und wiederaufgetretene Infektionen

Daten von einer limitierten Anzahl Patienten zeigen, dass neue und wiederaufgetretene Infektionen

mit einem zweiten Zyklus Riamet Dispersible therapiert werden können.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe oder einem der Hilfsstoffe.

·Schwere Leber- und Niereninsuffizienz («Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Patienten mit schwerer Malaria, in Anlehnung an die WHO-Definition.

·1. Trimenon der Schwangerschaft in Situationen, in denen andere geeignete und wirksame

Arzneimittel gegen Malaria verfügbar sind (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»)

·Patienten mit familiärbedingter angeborener Verlängerung des QTc-Intervalls oder plötzlichem Tod

in der Familienanamnese oder mit einer anderen klinischen Ursache, die das QTc-Intervall verlängert

wie Patienten mit symptomatischer Herzrhythmusstörung, mit klinisch relevanter Bradykardie oder

mit schwerer Herzerkrankung in der Anamnese.

·Patienten, die Medikamente einnehmen, welche das QTc-Intervall verlängern, wie z.B.

Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Neuroleptika, Antidepressiva, gewisse Antibiotika

einschliesslich einige Wirkstoffe der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorochinolone, Imidazole und

Triazol, Wirkstoffe gegen Pilze, gewisse nicht sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol),

Cisaprid.

·Patienten mit bekannten Störungen des Elektrolytgleichgewichts wie z.B. Hypokaliämie oder

Hypomagnesiämie.

·Patienten, die Medikamente einnehmen, welche durch Cytochrom CYP2D6 metabolisiert werden

(z.B Flecainid, Metoprolol, Imipramin, Amitriptylin, Clomipramin).

·Patienten, die Medikamente, wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut (Hypericum

perforatum) einnehmen, die CYP3A4 stark induzieren.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Riamet wurde für die Prophylaxe nicht untersucht und ist deshalb hierfür nicht indiziert.

Riamet wurde nicht für die Behandlung einer cerebralen Malaria oder anderer schwerer

Manifestationen einer schweren Malaria einschliesslich pulmonalem Oedem oder Nierenversagen

geprüft.

Schwere Malaria: Neben der fehlenden klinischen Erfahrung spricht auch die Pharmakokinetik gegen

einen Einsatz von Riamet (die Bioverfügbarkeit von Artemether und insbesondere von Lumefantrin

ist bei hoher Parasitämie und bei ungenügender oder fehlender Nahrungsaufnahme unsicher).

Riamet wurde nicht geprüft bei und ist nicht indiziert für die Behandlung der Malaria verursacht

durch P. vivax, P. malariae oder P. ovale, obwohl einige Patienten in klinischen Studien eine

Mischinfektion mit P. falciparum und P. vivax als Basisinfektion aufwiesen. Riamet ist aktiv gegen

Blutformen von P. vivax, nicht jedoch gegen seine Hypnozoiten (= Ruheform/-stadium in den

Hepatozyten).

Wie andere Malariamittel (z.B. Halofantrin, Chinin, Chinidin) kann Riamet eine Verlängerung des

QTc-Intervalls bewirken (s. «Klinische Pharmakologie» und «QT/QTc Verlängerung»).

Über die Wirksamkeit und Sicherheit von Riamet Dispersible bei Patienten mit schwerer Leber- oder

Niereninsuffizienz liegen keine Untersuchungsdaten vor, weshalb für diese Patientengruppen keine

Empfehlungen abgegeben werden können (s. «Kontraindikationen»).

Patienten, die unter Therapie eine Abneigung gegen Nahrung behalten, sollten engmaschig

überwacht werden. Das Risiko des Wiederauftretens der Erkrankung kann vergrössert sein.

Verschlechtert sich der Zustand eines Patienten während der Einnahme von Riamet Dispersible,

sollte unverzüglich eine alternative Malariabehandlung begonnen werden. In solchen Fällen werden

EKG-Überwachungen empfohlen und Schritte sollten unternommen werden, um allfällige

Elektrolytstörungen zu korrigieren.

Nach Behandlung von Mischinfektionen, die P. vivax enthielten, muss zur Eradikation der

exoerythrozytären Formen von P. vivax eine Nachbehandlung erfolgen.

Es liegen keine Information in Bezug auf den Effekt von Riamet auf die menschlliche Fertilität vor:

Bei Tieren hingegen trat eine reduzierte Fertilität auf (s. «Präklinische Daten»).

Vorsicht bei einer medikamentösen Begleittherapie

Mit anderen Malariamitteln: Da die Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit limitiert sind, sollte

Riamet nicht gleichzeitig mit anderen Malariamitteln verabreicht werden, es sei denn es gibt keine

andere Behandlungsoption. Die lange Eliminationshalbwertszeit von Lumefantrin muss

berücksichtigt werden, wenn Patienten, die vorgängig mit Riamet behandelt worden waren, Chinin

verabreicht wird. Sowohl bei dieser Reihenfolge als auch bei einer Behandlung mit Riamet im

Anschluss an eine Chinintherapie sollte wegen möglicher und bei gesunden Probanden auch

nachgewiesener additiver Verlängerungen des QTc-Intervalls eine engmaschige Überwachung des

EKG erfolgen.

Patienten, die vorgängig mit anderen Malariamitteln behandelt worden sind: Wird Riamet im

Anschluss an Mefloquine verabreicht, ist eine Einnahme von Riamet mit gleichzeitiger

Nahrungsaufnahme besonders wichtig und sollte gesichert sein, da sonst unzureichende

Lumefantrinspiegel möglich sind.

Bei Patienten, die vorgängig mit Halofantrin behandelt worden sind, sollte Riamet frühestens 1

Monat nach der letzten Halofantrindosis verabreicht werden (s. «Interaktionen/Interaktionen mit

Antimalaria-Präparaten»).

Mit anderen Arzneimitteln: Riamet Dispersible sollte nicht zusammen mit Arzneimitteln verwendet

werden, die von CYP2D6 metabolisiert werden (s. «Kontraindikationen»); ferner ist bei Verwendung

von Riamet Dispersible in Kombination mit Substraten, Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4

Vorsicht geboten, da der therapeutische Effekt einiger Arzneimittel verändert werden könnte (s.

«Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).

Mit hormonellen Kontrazeptiva

Riamet Dispersible kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva vermindern. Patientinnen, die

orale, transdermale oder andere systemische hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollte daher

empfohlen werden, zusätzlich eine nichthormonelle Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden

(s. «Interaktionen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Bei schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit schweren Einschränkungen der Leberfunktion kann eine klinisch relevante

Erhöhung der Exposition gegenüber Artemether und Lumefantrin und/oder deren Metaboliten nicht

ausgeschlossen werden. Deshalb ist bei der Verabreichung an Patienten mit schweren

Einschränkungen der Leberfunktion Vorsicht geboten (s. «Klinische Pharmakologie»).

Interaktionen

Es sind bisher nicht alle Mechanismen der pharmakologischen bzw. pharmakokinetischen

Interaktionen bekannt.

Riamet Dispersible ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln kontraindiziert, die

Verlängerungen des QTc-Intervalls und Torsade de Pointes verursachen können, wie

Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Neuroleptika und Antidepressiva, bestimmte Antibiotika

einschliesslich einiger Wirkstoffe der Klassen der Makrolide, Fluorochinolone, Imidazole und

Triazol-Antimykotika, bestimmter nicht sedierender Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol) sowie

Cisaprid (s. «Kontraindikationen»).

Artemether und Lumefantrin sind Substrate von CYP3A4. Deshalb kann die Verabreichung von

Induktoren bzw. Hemmern des CYP3A4 zu einer Erhöhung, bzw. Abnahme, der Lumefantrin und

Artemether-Exposition führen.

Weitere Interaktion mit CYP450 Isoenzymen

In vitro wurde die Hemmung von CYP2D6 durch Lumefantrin nachgewiesen. Dies könnte für

Substanzen mit engem therapeutischem Index von spezieller klinischer Relevanz sein. Eine

gleichzeitige Verabreichung von Riamet Dispersible mit Arzneimitteln, welche bekannterweise

durch dieses Isoenzym metabolisiert werden (wie z.B. Neuroleptika und Trizyklische

Antidepressiva) ist kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Induktion von CYP450 Enzymen

Während in vitro Studien mit Artemether bei therapeutischen Konzentrationen keine signifikante

Inhibition von CYP450 Enzymen aufzeigte, wurde für Artemether und Dihydroartemisinin (DHA)

eine leichte induzierende Wirkung auf die CYP3A4-Aktivität gemeldet. Obwohl die Veränderungen

im Allgemeinen geringfügig ausfielen und in der allgemeinen Patientenpopulation kein Problem

darstellen dürften, ist es möglich, dass die Induktion von CYP3A4 den therapeutischen Effekt von

Medikamenten, die vorwiegend durch diese Enzymklasse metabolisiert werden, verändern könnte.

Drei spezifische pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionsstudien wurden bei

gesunden Freiwilligen mit Ketoconazol (potenter CYP3A4 Inhibitor), Mefloquin und Chinin

durchgeführt.

Interaktionen mit Antimalaria-Präparaten

Patienten, die Riamet Dispersible erhalten sollen, sind möglicherweise zuvor mit anderen

Antimalariamitteln behandelt worden. Deshalb wurden Interaktionen mit Mefloquin und Chinin in

einer Studie mit gesunden Freiwilligen untersucht.

Bei Gabe von Riamet Dispersible nach Verabreichung von Mefloquin oder Chinin wird eine

engmaschige Überwachung der Nahrungsaufnahme (bei Mefloquin) bzw. des EKGs (bei Chinin)

empfohlen. Aufgrund der langen Eliminationshalbwertszeit von Lumefantrin muss dies bei der

Verabreichung von Chinin beachtet werden. Bei zuvor mit Halofantrin behandelten Patienten sollte

Riamet Dispersible nicht vor Ablauf eines Monats nach der letzten Halofantrin-Dosis verabreicht

werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die sequentielle orale Verabreichung von Mefloquin vor Riamet Dispersible hatte keinen Effekt auf

Plasmakonzentrationen von Artemether oder auf das Artemether-/DHA-Verhältnis, hingegen gab es

eine signifikante (ungefähr 30 bis 40%) Verminderung der Plasmaspiegel von Lumefantrin (Cmax

und AUC) wegen einer tieferen Absorption, möglicherweise als Folge einer Mefloquin-induzierten

Abnahme der Gallenproduktion.

Eine kombinierte Gabe von Riamet Dispersible und Mefloquin sollte daher im Regelfall vermieden

werden.

Patienten sollten besonders angewiesen werden, gleichzeitig mit der Einnahme von Riamet

Dispersible etwas zu essen, da dies die Absorption von Artemether und Lumefantrin entscheidend

verbessert und dadurch die Abnahme der Bioverfügbarkeit kompensiert wird.

In einer Medikamenten-Interaktionsstudie bei gesunden Probanden hatte die Verabreichung von

Riamet allein an 14 Probanden keinen Effekt auf das QTc-Intervall, während die i.v. Infusion von

Chinin allein bei 14 anderen Probanden zu einer vorübergehenden Verlängerung des QTc-Intervalls

führte, was mit der für Chinin bekannten Kardiotoxizität vereinbar ist. Bei weiteren 14 Probanden

war dieser Effekt leicht aber signifikant stärker, wenn Chinin nach Riamet infundiert wurde. Somit

scheint das mit i.v.-Gabe von Chinin assoziierte Risiko einer QTc-Verlängerung erhöht zu werden

durch zuvor verabreichtes Riamet.

Die gleichzeitige i.v. Verabreichung von Chinin (10 mg/kg/KG) mit Riamet hatte keinen Effekt auf

die Plasmakonzentration von Lumefantrin oder Chinin. Die Plasmakonzentration von Artemether

und DHA scheint tiefer zu liegen.

In einer klinischen Studie (durchgeführt in Thailand) erhielten einige erwachsene Patienten Riamet,

welche auf Mefloquin oder Chinin nicht angesprochen hatten. 121 Patienten erhielten Riamet ohne

eine vorangegangene Malariabehandlung, bei 34 bzw. 9 Patienten waren Chinin bzw. Mefloquin-

Blutspiegel bei Studienbeginn messbar. Diese Patienten zeigten ähnliche Sicherheits- und

pharmakokinetische Profile für Riamet, wie Patienten ohne messbare Spiegel von anderen

Malariapräparaten.

Interaktion mit CYP3A4 – Hemmer

Sowohl Artemether als auch Lumefantrin werden vorwiegend über CYP3A4 metabolisiert und

hemmen dieses Enzym bei therapeutischen Konzentrationen nicht. Die gleichzeitige orale Gabe von

Ketoconazol mit Riamet führt bei gesunden erwachsenen Probanden zu einem maximalen 2.4 fachen

Anstieg der Exposition: Artemether (+2.39 facher Anstieg für die AUC und 2.24-facher Anstieg für

Cmax), DHA (+1.66 facher Anstieg bzw. 1.40-facher Anstieg), und Lumefantrin (+1.65 facher

Anstieg bzw. 1.26-facher Anstieg). Dieser Anstieg der Exposition der Antimalariakombination ging

nicht einher mit häufigeren unerwünschten Wirkungen oder Änderungen der

elektrokardiographischen Parameter. Basierend auf dieser Studie wird eine Dosisanpassung von

Riamet Dispersible bei P. Falciparum Malariapatienten als unnötig erachtet, wenn gleichzeitig

Ketoconazol oder andere potente CYP3A4-Inhibitoren verabreicht werden.

Aufgrund der möglichen Erhöhung der Konzentration von Lumefantrin, wodurch QT-

Verlängerungen verursacht werden können, sollte Riamet Dispersible jedoch bei gleichzeitiger Gabe

von Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen, mit Vorsicht angewendet werden. Die Verabreichung von

Artemether zusammen mit doppelt konzentriertem Grapefruitsaft an gesunde erwachsene Probanden

resultierte in einer Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber der Ausgangssubstanz auf etwa

das Zweifache. Während der Behandlung mit Riamet sollte auf Grapefruitsaft verzichtet werden (s.

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Interaktion mit starken Induktoren von CYP3A4 wie Rifampicin

Die gleichzeitige orale Verabreichung von Rifampicin (600 mg täglich), einem starken Induktor von

CYP3A4, und Riamet-Tabletten (Behandlungsplan mit 6 Dosen in drei Tagen) bei sechs HIV-1- und

Tuberkulose-koinfizierten Erwachsenen ohne Malaria hatte starke Verminderungen der Exposition

gegenüber Artemether (89%), DHA (85%) und Lumefantrin (68%) im Vergleich zu den

Expositionswerten nach alleiniger Gabe von Riamet Dispersible zur Folge. Die gleichzeitige

Anwendung von starken Induktoren von CYP3A4 wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin oder

Johanniskraut und Riamet Dispersible ist kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Interaktion mit antiretroviralen Arzneimitteln

Sowohl Artemether als auch Lumefantrin werden durch CYP3A4 metabolisiert. Antiretrovirale

Arzneimittel wie Proteaseinhibitoren und nichtnukleosid Reverse-Transkriptase-Inhibitoren weisen

bekanntermassen variable Muster einer Inhibition, Induktion von bzw. Kompetition um CYP3A4

auf. In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden verminderte Lopinavir/Ritonavir die

systemische Exposition gegenüber Artemether und DHA um etwa 40%, erhöhte jedoch die

Exposition gegenüber Lumefantrin auf etwa das 2.3-Fache, während Efavirenz die Exposition

gegenüber Artemether um etwa 50%, gegenüber DHA um etwa 45% und gegenüber Lumefantrin um

etwa 20% verminderte. Die Exposition gegenüber Lopinavir/Ritonavir und gegenüber Efavirenz

wurde durch gleichzeitige Gabe von Riamet nicht signifikant beeinflusst. Riamet Dispersible sollte

bei Patienten, die mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt werden, mit Vorsicht angewendet

werden, da verringerte Konzentrationen von Artemether, DHA und/oder Lumefantrin in einer

verminderten Anti-Malaria-Wirksamkeit von Riamet Dispersible resultieren und erhöhte

Lumefantrin-Konzentrationen QT-Verlängerungen verursachen können.

Siehe auch die Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Interaktion mit hormonellen Kontrazeptiva

Der Metabolismus von Ethinylestradiol und Levonorgestrel wurde durch Artemether, DHA oder

Lumefantrin in vitro nicht induziert. Es wurde jedoch berichtet, dass Artemether bei Menschen ein

schwacher Induktor der Aktivität von CYP2C19, CYP2B6 und CYP3A ist. Aus diesem Grund kann

Riamet möglicherweise die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva vermindern. Patientinnen, die

orale, transdermale oder andere systemische hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollte empfohlen

werden, zusätzlich eine nichthormonelle Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (s.

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Über den sicheren Gebrauch von Riamet Dispersible während der Schwangerschaft liegen keine

kontrollierten klinischen Studien vor.

Daten aus Tierstudien lassen vermuten, dass Riamet Dispersible bei Verabreichung während des 1.

Trimenons der Schwangerschaft schwere Geburtsschäden verursachen kann (s. «Kontraindikationen»

und «Präklinische Daten»).

Tierexperimentelle Studien über Reproduktionstoxizität mit Artemether haben Evidenz für Post-

Implantationsverluste und Teratogenität gezeigt.

Andere Artemisinin-Derivate haben zusätzlich ein teratogenes Potential mit zunehmendem Risiko

während der frühen Phase der Trächtigkeit aufgezeigt (s. «Präklinische Daten»).

Sicherheitsdaten einer Beobachtungsstudie während der Schwangerschaft bei etwa 500 Frauen, die

Riamet erhielten (einschliesslich über 150 Frauen, die Riamet während des ersten

Schwangerschafstrimesters erhielten), und publizierte Daten von weiteren über 500 schwangeren

Frauen, die Artemether/Lumefantrin erhielten (einschliesslich über 50 Patientinnen, die

Artemether/Lumefantrin während des ersten Schwangerschaftstrimesters erhielten), zeigten keine

Zunahme von ungünstigen Schwangerschaftsoutcomes oder teratogenen Effekten über die

Hintergrundraten hinaus.

Trotzdem sollte Riamet Dispersible während des 1. Trimenons der Schwangerschaft, falls andere

wirksame Arzneimittel gegen Malaria verfügbar sind, nicht verabreicht werden. In

lebensbedrohlichen Situationen, in denen kein anderes wirksames Arzneimittel gegen Malaria

verfügbar ist, sollte Riamet Dispersible jedoch nicht vorenthalten werden (s. «Kontraindikationen»).

Während des 2. und 3. Trimenons sollte das Präparat nur eingesetzt werden, wenn dies absolut

notwendig ist.

Frauen im gebärfähigen Alter

Da Riamet Dispersible während des 1. Trimenons der Schwangerschaft kontraindiziert ist, sollten

Frauen während einer Malariabehandlung mit Riamet Dispersible nicht schwanger werden. Dies

schliesst Frauen mit ein, denen während ihrer Reise als sofortige Notfallbehandlung gegen Malaria

Riamet Dispersible verschrieben wurde, falls sie eine Behandlung gegen Malaria benötigen sollten.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, bei einer sofortigen Notfallbehandlung

während ihrer Reise, während der Anwendung von Riamet Dispersible sowie bis zum Einsetzen der

nächsten Menstruation nach der Behandlung mit Riamet Dispersible, hormonelle kontrazeptive

Massnahmen anzuwenden.

Stillzeit

Daten bei Tieren weisen darauf hin, dass Riamet Dispersible in die Muttermilch übertritt,

Humandaten sind nicht verfügbar. Stillende Frauen sollten Riamet Dispersible nicht einnehmen.

Wegen der langen Eliminationshalbwertszeit von Lumefantrin (4 bis 6 Tage) wird empfohlen, das

Stillen nicht vor dem 28. Tag wieder aufzunehmen, es sei denn, der potentielle Nutzen für Mutter

und Kind übersteigt die Risiken der Behandlung mit Riamet Dispersible.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Patienten, die Riamet Dispersible bekommen, sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass

Schwindel oder Müdigkeit/Asthenie auftreten können und sie deshalb in ihrer Fahrtüchtigkeit oder

im Gebrauch von Maschinen eingeschränkt sein können.

Unerwünschte Wirkungen

Die meisten berichteten Ereignisse waren von mildem bis mässigem Schweregrad und kurzer bis

mittlerer Dauer. Sie standen wahrscheinlich eher mit der zu Grunde liegenden Malaria und/oder

einem ungenügenden Ansprechen auf die Behandlung im Zusammenhang als mit der Riamet-

Behandlung, wenngleich bei einigen gemeldeten Fällen ein kausaler Zusammenhang mit der

Verwendung von Riamet nicht auszuschliessen ist. Bei anderen Berichten wurden andere Faktoren

(z.B. medikamentöse Begleittherapie, Begleitinfektionen) als wahrscheinlicherer Grund der

Ereignisse vermutet, oder die vorliegenden Informationen waren zu spärlich, um Rückschlüsse

zuzulassen.

Häufigkeitsdefinition: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100);

selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000), einschliesslich vereinzelter Berichte.

In Liste 1 sind die Ergebnisse einer gepoolten Sicherheitsanalyse von 4 Studien an Kleinkindern und

Kindern von ≤12 Jahren und ≥5 kg bis <35 kg Körpergewicht zusammengefasst, denen 6 Dosen

Riamet verabreicht wurde.

Liste 1

Erkrankungen des Immunsystem

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie, Verminderter Appetit.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlafstörungen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.

Gelegentlich: Schläfrigkeit, Klonus.

Herzerkrankungen

Häufig: Elektrokardiogramm QT verlängert (inkl. QTc Verlängerungen >60 msec und/oder QTc

absoluter Wert >500 msec).

Gelegentlich: Herzklopfen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (23.5%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Erbrechen (17.5%).

Häufig: Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Leberfunktionswerte erhöht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag.

Gelegentlich: Pruritus, Nesselfieber.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Schwäche, Müdigkeit.

Bei dieser gepoolten Sicherheitsanalyse wurden bei weniger als 1.2% der pädiatrischen Patienten,

welche mit Riamet behandelt wurden, Stimmungsschwankungen gemeldet, die jedoch nach Ansicht

der Studienärzte nicht in Zusammenhang mit Arzneimitteln standen.

Bei nicht empfohlenen Behandlungsregimes festgestellte unerwünschte Wirkungen, welche nicht in

dieser gepoolten Sicherheitsanalyse enthalten sind: Parästhesie (3% der Jugendlichen und

Erwachsenen, keine Fälle bei Kindern); unspezifische Störungen der Persönlichkeit welche bei 1,1%

der Kinder unter 5 Jahren, die mit Riamet in klinischen Studien behandelt wurden, gemeldet worden

sind. Diese Häufigkeit ist 2 bis 3 mal geringer als bei gleichaltrigen Kindern, die mit den in diesen

Studien verwendeten Referenz-Antimalariamitteln (Mefloquin/Artesunat, Chinin oder

Sulfadoxin/Pyrimethamin) behandelt wurden.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden bei Erwachsenen gelegentlich gemeldet, nicht

jedoch bei Kleinkindern oder Kindern: Hypoästhesie, Ataxie, Gangstörungen.

Auflistung unerwünschter Wirkungen aus Post-Marketing-Spontanmeldungen

Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen wurden auf der Basis von Spontanmeldungen

in der Post-Marketing-Phase ermittelt. Da diese Wirkungen freiwillig aus einer Population

unbekannter Grösse berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig

abzuschätzen.

Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Urtikaria und Angioödem.

Überdosierung

Wird eine Überdosierung vermutet, sollte dem klinischen Bild entsprechend eine symptomatische

und supportive Therapie eingeleitet werden, EKG und Elektrolyte (z.B. Kalium) sollten überwacht

werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: P01BF01

Riamet Dispersible enthält eine fixe Kombination aus Artemether und Lumefantrin im Verhältnis 1:6

die als Malariamittel gegen Schizonten wirkt. Artemether ist ein semisynthetisches chirales

Acetalderivat von Artemisinin das aus der Pflanze Artemisia annua isoliert wird. Lumefantrin ist

eine racemische Mischung eines synthetischen Fluorenderivats. Wie andere Malariamedikamente

(Chinin, Mefloquin, Halofantrin) gehört Lumefantrin zur Familie der Arylaminoalkohole.

Der Ort der antiparasitären Wirkung beider Komponenten ist die Nahrungsvakuole des Malaria-

Parasiten.

Man nimmt an, dass Lumefantrin dort mit dem Polymerisationsprozess interferiert, der die

Umwandlung von Haemin, einem toxischen Zwischenprodukt des Hämoglobinabbaus, in das nicht

toxische Malariapigment Haemozin, bewirkt. Artemether kann andererseits toxische, reaktive

Metaboliten als Resultat der Interaktion seiner Endoperoxid-Brücke und dem Haem-Eisen erzeugen.

Sowohl Artemether als auch Lumefantrin haben eine sekundäre Hemmwirkung auf die

Nukleinsäure- und Proteinsynthese.

Klinische Wirksamkeit

Daten aus in vitro- und in vivo-Studien zeigen bisher, dass Riamet keine Resistenz induzierte.

Behandlung der akuten, unkomplizierten, durch P. falciparum hervorgerufenen Malaria

Die Wirksamkeit von Riamet-Tabletten wurde im Rahmen der Behandlung der akuten,

unkomplizierten Malaria, die durch P. falciparum hervorgerufen wird, beurteilt. Die unkomplizierte

Malaria wird als symptomatische P. falciparum-bedingte Malaria ohne Anzeichen und Symptome

einer schweren Malaria oder Hinweise auf Funktionsstörungen lebenswichtiger Organe definiert. Bei

der Mehrzahl der Patienten lag die Parasitendichte bei Studienbeginn zwischen 500/µl und

200'000/µl (Parasitämie von 0.01% bis 0.4%). Die Studien wurden bei teilimmunen und nicht

immunen Erwachsenen und Kindern (≥5 kg Körpergewicht) mit unkomplizierter Malaria in

Thailand, dem subsaharischen Afrika, Europa und Südamerika durchgeführt. Patienten mit

klinischen Merkmalen einer schweren Malaria oder schweren Beeinträchtigungen der Herz-, Nieren-

oder Leberfunktion wurden ausgeschlossen.

Es wurden fünf Studien mit dem Sechs-Dosen-Schema durchgeführt sowie eine Studie, in der das

Sechs-Dosen-Schema mit einem Vier-Dosen-Schema verglichen wurde

Riamet-Tabletten wurden beim Sechs-Dosen-Schema zu den Zeitpunkten 0, 8, 24, 36, 48 und 60

Stunden und beim Vier-Dosen-Schema zu den Zeitpunkten 0, 8, 24 und 48 Stunden verabreicht. Die

Wirksamkeitsendpunkte umfassten:

·28-Tage-Heilungsrate, definiert als Anteil der Patienten mit Clearance der asexuellen Parasiten

(erythrozytäres Stadium) innerhalb von 7 Tagen ohne erneutes Auftreten bis zum Tag 28.

·Parasiten-Clearance-Zeit (PCT), definiert als die Zeit von der Einnahme der ersten Dosis bis zum

ersten vollständigen Verschwinden der asexuellen Parasiten, welches während der folgenden 48

Stunden anhält.

·Fieber-Clearance-Zeit (FCT), definiert als die Zeit von der Einnahme der ersten Dosis bis zum

ersten Abfall der Körpertemperatur unter 37.5 °C, welcher mindestens 48 Stunden anhält (nur bei

Patienten mit einer Ausgangstemperatur von >37.5 °C).

Die modifizierte Intent-to-Treat-Population (mITT) umfasst alle Patienten mit bestätigter Malaria-

Diagnose, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhielten. Auswertbare Patienten sind

grundsätzlich alle Patienten, bei welchen an Tag 7 und 28 jeweils eine parasitologische

Untersuchung durchgeführt wurde oder bei welchen an Tag 28 ein Therapieversagen vorlag.

Zusammenfassung klinischer Wirksamkeits Studien

Studien-

nummer

Studiendesign

Anzahl Patienten

Population

Jahr/

Studienort

Riamet

Vergleich

A025

Double-blind, randomized

(1:1:1), parallel group

comparative

efficacy/safety of two 6-

dose regimens vs a 4-dose

regimen

6 Dosen

über 60 h:

6 Dosen

über 96 h:

4 Dosen

über 48 h:

Erwachsene/

Kinder

(≤12 yrs,

n= 43)

1996-97

Thailand

A026

Open-label, randomized

(3:1), parallel group

confirmatory

efficacy/safety of 6-dose

regimen, in comparison

with mefloquine-

artesunate (MAS)

Mefloquine-artesunate:

Erwachsene/

Kinder

(2-12 yrs,

n= 34)

1997-98

Thailand

A028

Open-label, randomized

(3:1), parallel group,

confirmatory

efficacy/safety of 6-dose

regimen, in comparison

with MAS

Mefloquine-artesunate:

Erwachsene

1998-99

Thailand

A2401

Open-label, non-

comparative

efficacy/safety of 6-dose

regimen in non-immune

patients

Erwachsene

2001-05

Europa,

Kolumbien

A2403

Open-label, non-

comparative

efficacy/safety of 6-dose

regimen

Kleinkinder/

Kinder

(5-25 kg)

2002-03

3 Länder in

Afrika

B2303

Investigator-blind,

randomized (1:1),

parallel group

efficacy/safety of 6-dose

regimen

Riamet

crushed

tablet: 452

Riamet

Dispersible

tablet: 447

Kleinkinder/

Kinder

(5-35 kg)

2006-07

5 Länder in

Afrika

Klinische Wirksamkeits Resultate

Studien-

nummer

Alter

Polymerase chain

reaction

(PCR)-korrigierte

28-Tag Heilungsrate1

n/N (%)

in auswertbaren

Patienten

Median FCT2

[25th, 75th

percentile]

Median PCT2

[25th, 75th

percentile]

A0254

3-62 Jahre

93/96 (96.9)

n3= 59

35 hours [20, 46]

n= 118

44 hours [22, 47]

A026

2-63 Jahre

130/133 (97.7)

n3= 87

22 hours [19, 44]

A028

12-71 Jahre

148/154 (96.1)

n3= 76

29 hours [8, 51]

n= 164

29 hours [18, 40]

A2401

16-66 Jahre

119/124 (96.0)

n3= 100

37 hours [18, 44]

n= 162

42 hours [34, 63]

A2403

2 Monate-9 Jahre

289/299 (96.7)

n3= 309

8 hours [8, 24]

n= 310

24 hours [24, 36]

B2303CT

3 Monate-12

Jahre

403/419 (96.2)

n3= 323

8 hours [8, 23]

n= 452

35 hours [24, 36]

B2303DT

3 Monate-12

Jahre

394/416 (94.7)

n3= 311

8 hours [8, 24]

n= 446

34 hours [24, 36]

1 Efficacy cure rate based on blood smear microscopy

2 mITT population

3 For patients who had a body temperature >37.5 °C at baseline only

4 Only the 6-dose regimen over 60 hours group data is presented

CT Riamet tablets administered as crushed tablets

DT Riamet Dispersible tablets

Klinische Wirksamkeits Studien in Abhängigkeit des Körpergewichts pädiatrischer Patienten

Studiennummer

Gewichtskategorie

Median PCT1

[25th, 75th

percentile]

PCR-korrigierte 28-Tag Heilungsrate2 n/N (%)

in auswertbaren Patienten

Study A2403

5 - <10 kg

24 [24, 36]

145/149 (97.3)

10 - <15 kg

35 [24, 36]

103/107 (96.3)

15 -25 kg

24 [24, 36]

41/43 (95.3)

Study B2303CT

5 - <10 kg

36 [24, 36]

65/69 (94.2)

10 - <15 kg

35 [24, 36]

174/179 (97.2)

15 -<25 kg

35 [24, 36]

134/140 (95.7)

25-35 kg

26 [24, 36]

30/31 (96.8)

Study B2303DT

5 - <10 kg

36 [24, 43]

74/78 (94.9)

10 - <15 kg

35 [24, 36]

156/168 (92.9)

15 -<25 kg

25 [24, 36]

137/142 (96.5)

25-35 kg

26 [24, 36]

27/28 (96.4)

1 mITT population

2 Efficacy cure rate based on blood smear microscopy

CT Riamet tablets administered as crushed tablets

DT Riamet Dispersible tablets

Studie A025 war eine randomisierte, doppelblinde Studie in zwei Zentren in Thailand bei

Erwachsenen und Kindern (≥2 Jahren), die das Vier-Dosen-Schema von Riamet-Tabletten (über

einen Zeitraum von 48 Stunden verabreicht) mit einem Sechs-Dosen-Schema (über einen Zeitraum

von 60 Stunden verabreicht) verglich. Die PCR-korrigierte 28-Tage-Heilungsrate der auswertbaren

Patienten betrug im Behandlungsarm mit Riamet-Tabletten nach dem Sechs-Dosen-Schema 96.9%

(93/96) im Vergleich zu 83.3% (85/102) im Behandlungsarm mit dem Vier-Dosen-Schema.

Studien A026, A028, A2401, A2403 und B2303: In diesen Studien wurden Riamet-Tabletten nach

dem Sechs-Dosen-Schema verabreicht.

In Studie A026 erhielten insgesamt 150 Erwachsene und Kinder im Alter von ≥2 Jahren Riamet-

Tabletten. In Studie A028 erhielten insgesamt 164 Erwachsene und Kinder im Alter von ≥12 Jahren

Riamet-Tabletten. Beide Studien wurden in Thailand durchgeführt.

Studie A2401 war eine Studie bei 165 nicht immunen Erwachsenen, die in Regionen lebten, in

welchen die Malaria nicht endemisch ist (Europa und Kolumbien), und sich auf einer Reise in

endemische Regionen eine akute, unkomplizierte P.falciparum-bedingte Malaria zugezogen hatten.

Studie A2403 wurde in Afrika bei 310 Säuglingen und Kindern im Alter von 2 Monaten bis 9 Jahre

mit einem Körpergewicht von 5 bis 25 kg und einer axillaren Körpertemperatur ≥37.5 °C

durchgeführt.

Studie B2303 wurde in Afrika bei 899 Säuglingen und Kindern im Alter von 3 Monaten bis 12 Jahre

mit einem Körpergewicht von 5 bis <35 kg mit Fieber (≥37.5 °C axillar oder ≥38 °C rektal) oder

Fieber in den vorausgegangenen 24 Stunden durchgeführt. Primäres Ziel war der Nachweis der

Nichtunterlegenheit der Tabletten zum Herstellen einer Suspension zum Einnehmen gegenüber den

(zerstossen verabreichten) Tabletten hinsichtlich der PCR-korrigierten parasitologischen 28-Tage-

Heilungsrate.

Die Ergebnisse der PCR-korrigierten 28-Tage-Heilungsrate, der medianen Parasiten-Clearance-Zeit

(PCT) und der Fieber-Clearance-Zeit (FCT) sind in Tabelle 12-2 dargestellt.

Riamet ist aktiv gegen Blutformen von P. vivax, jedoch nicht gegen Hypnozoiten.

QT/QTc-Verlängerung

In einer parallelen Studie an gesunden Erwachsenen mit je einer Placebo- und

Moxifloxacinkontrollgruppe (n= 42 pro Gruppe) wurde die Verabreichung von Riamet im 6-Dosis-

Schema mit einer QTcF-Verlängerung in Zusammenhang gebracht. Die durchschnittliche

Abweichung vom Ausgangswert betrug 68, 72, 96 und 108 h nach der ersten Dosis je 7.45, 7.29,

6.12 und 6.84 msec. 156 und 168 h nach der ersten Dosis war die Abweichung vom Ausgangswert

für QTcF gleich null. Bei keinem Probanden betrug die Abweichung nach oben im Vergleich zum

Ausgangswert >30 msec und bei keinem Probanden betrug der absolute Wert >500 msec. Die

Moxifloxacinkontrolle wurde im Vergleich mit der Placebogruppe über einen Zeitraum von 12 h

nach der Einzeldosis mit einer QTcF-Verlängerung in Verbindung gebracht, wobei die maximale

Veränderung 1 h nach der Dosis 14.1 msec betrug.

In klinischen Studien an Kindern im 6-Dosis-Schema wurde bei keinem der Patienten das QTcF-

Intervall >500 msec post-baseline gemeldet, wobei in 29.4% der Patienten ein Anstieg des QTcF-

Intervall von der Baseline >30 msec und in 5.1% >60 msec zeigten. Bei klinischen Studien an

Erwachsenen und Jugendlichen im 6-Dosis-Schema wurde bei 0.2% der Patienten eine QTcF-

Verlängerung von >500 msec gemeldet, wobei das QTcF-Intervall von der Baseline >30 msec in

33.9% der Patienten anstieg und in 6.2% der Patienten auf >60 msec.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetische Charakterisierung von Riamet wird durch das Fehlen einer intravenösen

Verabreichungsform und die sehr hohe inter- und intraindividuelle Variabilität von Artemether- und

Lumefantrin-Plasmakonzentrationen und den davon abgeleiteten pharmakokinetischen Parametern

(AUC, Cmax) limitiert.

Absorption

Artemether wird recht schnell absorbiert, wobei die maximale Plasmakonzentration etwa 2 h nach

Gabe erreicht wird. Die Absorption von Lumefantrin, einem hoch lipophilen Bestandteil, beginnt

nach einer Latenzzeit von bis zu 2 h, die Plasmaspitzenkonzentration wird erst etwa 6-8 h nach Gabe

erreicht. Nahrung erhöht die Absorption sowohl von Artemether als auch von Lumefantrin. In

gesunden Freiwilligen wurde nach einer fetthaltigen Mahlzeit die relative Bioverfügbarkeit von

Artemether um mehr als das 2-fache und von Lumefantrin um das 16-fache erhöht im Vergleich mit

Nahrungskarenz. Es konnte ebenfalls gezeigt werden, dass Nahrung die Absorption von Lumefantrin

bei Patienten mit Malaria erhöht, wenn auch zu einem geringeren Grad (etwa 2-fach). Dies lässt sich

am ehesten mit einer geringeren Fettkonzentration in der Nahrung akut kranker Patienten erklären.

Daten über Interaktionen mit Nahrungsmitteln deuten darauf hin, dass die Absorption von

Lumefantrin während des Fastens sehr gering ist, wahrscheinlich weniger als 10% der Dosis.

Patienten sollten daher dringend angehalten werden, die Medikation mit einer normalen Mahlzeit

einzunehmen, sobald Nahrung toleriert werden kann.

In gesunden Freiwilligen (Erwachsene) führten die dispergierbaren und zerstossenen Tabletten zu

ähnlichen systemischen Expositionen von Artemether, seinem Metaboliten Dihydroartemisinin

(DHA) und Lumefantrin (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Pharmakokinetische Parameter nach einer Einzeldosis (4 Tabletten) von 80 mg

Artemether/480 mg Lumefantrin verabreicht als dispergierbare oder zerstossene Tabletten

Dispergierbare

Tablette

Zerstossene Tablette

Artemether

(n= 54)

(n= 50)

Cmax (ng/ml)

73.3 ± 39.5

67.4 ± 35.5

tmax (h)

2.02 [0.50-4.02]

2.05 [0.52-4.07]

AUClast (ng·h/ml) 263 ± 142

229 ± 136

(n= 54)

(n= 50)

Cmax (ng/ml)

48.6 ± 23.2

48.8 ± 26.0

tmax (h)

2.98 [0.75-5.98]

2.54 [0.75-4.07]

AUClast (ng·h/ml) 171 ± 59.5

160 ± 68.0

Lumefantrin

(n= 55)

(n= 52)

Cmax (µg/ml)

10.2 ± 3.08

10.0 ± 2.57

tmax (h)

8.00 [4.98-24.02]

8.00 [4.98-24.02]

AUClast (µg·h/ml) 295 ± 107

280 ± 93.2

Dargestellt sind Mittelwerte ± Standardabweichung für Cmax und AUClast, Medianwerte und

Bereiche [min-max] für tmax

Distribution

Artemether und Lumefantrin werden in vitro zu einem hohen Prozentsatz an humane Serumproteine

gebunden (95.4% resp. 99. 7%).

DHA ist ebenso an menschliches Serumprotein (47% bis 76%) gebunden. Die Proteinbindung zu

menschlichem Plasmaprotein ist linear.

Metabolismus

Artemether wird schnell und umfassend metabolisiert (substantieller First-pass-Metabolismus). In

vitro-Daten zeigen, dass menschliche Lebermikrosomen Artemether vor allem unter Beteiligung des

CYP3A4/5 zum biologisch aktiven Hauptmetaboliten DHA (Demethylisierung) metabolisieren.

Die Pharmakokinetik dieses Metabolits wurde ebenfalls in Menschen in vivo beschrieben.

Das AUC-Verhältnis von Artemether/DHA ist 1.2 nach einer Einzeldosierung und 0.3 nach der

letzten der 6 verabreichten Dosen über 3 Tage hinweg. Für Artemether und DHA wurde eine leichte

induzierende Wirkung auf die CYP3A4-Aktivität gemeldet, die in der allgemeinen

Patientenpopulation kein Problem darstellen dürfte.

Bei wiederholter Verabreichung von Riamet verringerten sich die Plasmakonzentrationen von

Artemether erheblich, während sich die Konzentrationen des aktiven Metabolits (DHA) erhöhten,

wenngleich dieser Anstieg statistisch unerheblich war. Dies bestätigt, dass eine Induktion des

Enzyms vorlag, welches für den Artemethermetabolismus verantwortlich ist. Die klinische Evidenz

einer Induktion deckt sich mit den in vitro-Daten in Rubrik «Interaktionen».

Lumefantrin wird in vitro in menschlichen Lebermikrosomen N-debutyliert, vor allem durch

CYP3A4. In vivo findet in Tieren (Hunde und Ratten) die Glucuronidierung von Lumefantrin direkt

und nach oxidativer Biotransformation statt. In Menschen betrug die systemische Exposition

gegenüber dem Metabolit Desbutyl-Lumefantrin, dessen antiparasitäre Wirkung in vitro 5 bis 8 Mal

höher als die von Lumefantrin ist, weniger als 1% der Exposition gegenüber der Ausgangssubstanz.

In vitro inhibiert Lumefantrin bei therapeutischen Plasmakonzentrationen signifikant die Aktivität

von CYP2D6 (s. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und

«Kontraindikationen»).

Elimination

Artemether und DHA werden schnell aus dem Plasma entfernt mit einer Eliminations-Halbwertzeit

von etwa 2 h. Lumefantrin wird sehr langsam mit einer terminalen Halbwertzeit von 2 bis 6 Tagen

eliminiert. Demographische Charakteristiken wie Geschlecht und Gewicht scheinen keinen klinisch

relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Riamet zu haben.

Bei gesunden Probanden wurde nach Verabreichung von Riamet weder Lumefantrin noch

Artemether im Urin nachgewiesen, und die Ausscheidung von DHA über den Urin betrug weniger

als 0.01% der Dosis von Artemether.

Bei Tieren (Ratten und Hunden) wurde kein unverändertes Artemether in Faeces und Urin aufgrund

seines schnellen und hohen First-Pass-Metabolismus nachgewiesen. Lumefantrin wurde unverändert

über die Faeces und nur in Spuren über den Urin ausgeschieden. Metaboliten beider

Arzneimittelbestandteile wurden über die Galle/Faeces und über den Urin eliminiert.

Dosisproportionalität

Es wurden keine spezifischen Studien zur Dosisproportionalität durchgeführt. Begrenzte Daten

deuten auf einen dosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Lumefantrin

nach Verdopplung der Dosis von Riamet hin. Für Artemether sind keine aussagekräftigen Daten

verfügbar.

Bioverfügbarkeits-/Bioäquivalenzstudien

Die systemische Exposition gegenüber Lumefantrin, Artemether und Dihydroartemisinin war nach

Verabreichung von Riamet in Form von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

und in Form von zerstossenen Tabletten an gesunde Erwachsene vergleichbar.

Die systemische Exposition gegenüber Lumefantrin war nach Verabreichung von Riamet in Form

von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und in Form von intakten Tabletten

an gesunde Erwachsene vergleichbar. Die Exposition gegenüber Artemether und Dihydroartemisinin

war jedoch nach Gabe der Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen signifikant

geringer (um 20-35%) als nach Gabe der intakten Tabletten. Diese Beobachtungen werden für die

Anwendung der Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei Kindern und

Jugendlichen nicht als klinisch relevant angesehen, da bei dieser Population eine ausreichende

Wirksamkeit von Riamet in Form von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

gezeigt wurde. Die Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wird zur Anwendung

bei Erwachsenen nicht empfohlen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es wurden keine besonderen kinetischen Studien durchgeführt bei Patienten mit Leber- und

Niereninsuffizienz.

Niereninsuffizienz

Basierend auf den pharmakokinetischen Daten bei gesunden Probanden, die auf keine oder nur eine

unbedeutende renale Ausscheidung von Lumefantrin, Artemether und DHA hinweisen, wird bei der

Anwendung von Riamet DT bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung

empfohlen.

Leberinsuffizienz

Metabolismus stellt den Hauptmechanismus der Elimination sowohl von Artemether als auch

Lumefantrin dar und kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion beeinträchtigt sein. Bei

Patienten mit schweren Einschränkungen der Leberfunktion kann eine klinisch signifikante

Erhöhung der Exposition gegenüber Artemether und Lumefantrin und/oder deren Metaboliten nicht

ausgeschlossen werden. Deshalb ist bei der Verabreichung an Patienten mit schweren

Einschränkungen der Leberfunktion Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder

Die systemische Exposition gegenüber Artemether, DHA und Lumefantrin bei einer Dosierung auf

der Basis mg/kg Körpergewicht ist bei pädiatrischen Malariapatienten (≥5 bis <35 kg

Körpergewicht) mit derjenigen vergleichbar, die bei dem für erwachsene Malariapatienten

empfohlenen Dosierungsschema gemessen wurde.

Präklinische Daten

Neurotoxizität

Studien bei Hunden und Ratten haben gezeigt, dass intramuskuläre Injektionen von Artemether zu

Hirnläsionen führten. Die hauptsächlich in den Hirnstammkernen beobachteten Läsionen umfassten

Chromatolyse, eosinophile zytoplasmatische Granulation, Sphäroide, Apoptose und dunkle

Neuronen. Läsionen wurden bei Ratten beobachtet, die 25 mg/kg Artemether während 7 oder 14

Tagen erhielten, sowie bei Hunden, die 20 mg/kg während 8 Tagen oder länger erhielten. Nach

kürzer dauernder Verabreichung des Arzneimittels sowie nach oraler Gabe wurden jedoch keine

Läsionen beobachtet. Die geschätzte 24-Stunden-AUC von Artemether nach siebentägiger Dosierung

auf dem No-Observed-Effect-Level (10 mg/kg/Tag intramuskulär verabreicht) beträgt ungefähr das

Siebenfache der geschätzten 24-Stunden-AUC von Artemether beim Menschen an Tag 1 des

dreitägigen oralen Standard-Therapieschemas; die orale Exposition nimmt beim Menschen an den

folgenden Tagen ab, wodurch sich die Sicherheitsmarge (Margin of Exposure) vergrössert. Hunde,

die 143 mg/kg p.o. Artemether erhielten, zeigten eine statistisch messbare Wirkung auf die

Hörschwelle bei 20 dB.

Die Expositionen (AUC0-24 h) von Artemether und Dihydroartemether, eines aktiven Metaboliten

von gleicher Struktur, betrugen 1294 respektive 2253 ng/ml an Tag 1, was gesamthaft dem

Doppelten der Exposition in Erwachsenen entspricht (jeweils AUC0-24 h = 1070 und 422 ng.h/ml).

Die Expositionen der jeweiligen Substanzen sanken in Hunden auf 52 und 363 ng/ml an Tag 3;

während die Expositionen in Menschen zwar ebenfalls sanken, waren sie an Tag 3 höher war als in

Hunden (640 respektive 1208 ng.h/ml bezüglich Artemether und Dihydroartemether). Die

Expositionen bei Tieren waren vergleichbar mit klinischen Expositionen (Tag 1) oder tiefer (Tag 3).

Mutagenität

Es wurde keine Mutagenität bei einer Artemether/Lumefantrin (1:6)-Kombination bei in vitro und in

vivo Tests beobachtet. Im Micronucleustest wurde bei allen Dosierungen von 500, 1000 und 2000

mg/kg eine Myelotoxizität beobachtet, wobei jedoch eine nahezu vollständige Wiederherstellung 48

h nach der Dosierung beobachtet wurde.

Karzinogenität

Wegen der kurzen Behandlungszeit wurden keine Karzinogenitätsstudien mit der

Artemether/Lumefantrin-Kombination durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Studien zur Reproduktionstoxizität bei oraler Verabreichung der Artemether/Lumefantrin-

Kombination an Ratten zeigten bei Dosen ≥50 mg/kg (entspricht ca. 7 mg/kg Artemether) einen

maternotoxischen Effekt und einen zunehmenden Post-Implantationsverlust. Die

Artemether/Lumefantrin-Kombination war bei Ratten in der Dosierung von 25 mg/kg (entspricht ca.

3.6 mg/kg Artemether) nicht embryotoxisch. Nach oraler Gabe der Artemether/Lumefantrin-

Kombination an Kaninchen wurde bei einer Dosierung von 175 mg/kg (entspricht 25 mg/kg

Artemether) eine Maternotoxizität und ein erhöhter Post-Implantationsverlust beobachtet, während

die nächst tiefere Dosierung von 105 mg/kg (entspricht 15 mg/kg Artemether) frei von

behandlungsbedingten Effekten war.

Es ist bekannt, dass Artemisinine im Tier embryotoxisch sind. Untersuchungen zur

Reproduktionstoxizität mit Artemisinin-Derivaten zeigten in Ratten bei einer Dosierung von 6 mg/kg

Artesunat und 19.4 mg/kg Artemether einen erhöhten Post-Implantationsverlust und Teratogenität

(eine niedrige Inzidenz von kardiovaskulären und skelettalen Missbildungen). Bei Ratten wurden

3 mg/kg Artemether als nicht-toxische Dosis ermittelt.

Bei Kaninchen bewirkte Artemether bei einer Dosierung von 30 mg/kg Maternotoxizität und erhöhte

Post-Implantationsverluste, jedoch keine Materno-/Embryo-/Foetotoxizität bei Dosen bis zu 25

mg/kg. Das Artemisinin Derivat Artesunat bewirkte bei 5 mg/kg, der tiefsten angewendeten Dosis,

eine niedrige Inzidenz von kardiovaskulären und skelettalen Missbildungen beim Kaninchen.

Die embryotoxische Artemetherdosis, 20 mg/kg/Tag bei der Ratte, bewirkt eine ähnliche

Artemether- und Dihydroartemisinin-Exposition wie bei Menschen.

Fertilität

Bei Dosen von 1000 mg/kg/Tag der Artemether/Lumenfantrin-Kombination trat eine reduzierte

Fertilität auf, wobei ausserdem eine veränderte Spermienmotilität, eine verminderte epididymale

Spermienzahl, erhöhtes Hodengewicht sowie Embryotoxizität und andere reproduktive Effekte

(verminderte Anzahl von Implantationen und entwicklungsfähigen Embryonen, gesteigerte

Präimplantationsverluste) beobachtet wurden. Allgemeine Toxizität wurde bei männlichen und

weiblichen Tieren bei Dosen ≥300 mg/kg/Tag beobachtet. Der No-Adverse-Effect-Level bezüglich

Fertilität betrug 300 mg/kg/Tag. Die Bedeutung dieser Beobachtung für den Menschen ist nicht

bekannt.

Toxizitätsstudien bei juvenilen Tieren

Eine spezifische Studie zur Untersuchung der Neurotoxizität von Artemether bei juvenilen Ratten

beinhaltete die orale Verabreichung von Artemether während vier verschiedener

Dosierungsintervalle in Dosen von 30 oder 80 mg/kg/Tag an den Tagen 7 bis 13 post partum sowie

in Dosen von 30 oder 120 mg/kg/Tag an den Tagen 14 bis 21, 22 bis 28 oder 29 bis 36 post partum.

Mortalität, klinische Zeichen und Verminderungen der Parameter des Körpergewichts waren

während der ersten beiden Dosierungsintervalle am prägnantesten. Trotz der beobachteten

systemischen Toxizität wurden keine Wirkungen von Artemether auf die durchgeführten

Funktionstests beobachtet und es gab keine Hinweise auf eine direkte neurotoxische Wirkung von

oral verabreichtem Artemether auf das Gehirn juveniler Ratten.

Studien bei juvenilen Ratten deuten darauf hin, dass sehr junge Tiere (im Alter von 7-21 Tagen)

empfindlicher gegenüber Artemether sind als erwachsene Tiere. Bei geringfügig älteren Tieren

(Alter 3-5 Wochen) besteht kein Unterschied der Empfindlichkeit nach 13-wöchiger Verabreichung

von Artemether/Lumefantrin.

Kardiovaskuläre Pharmakologie

In Toxizitätsstudien an Hunden wurden erst ab Dosen, bei denen die Expositionen nicht viel höher

liegen als bei der therapeutischen Anwendung beim Menschen (≥600 mg/kg/d Artemether), einige

Hinweise auf QTc-Verlängerung beobachtet (Sicherheitsabstand von 1.3-2.2 mal für Artemether

wenn Cmax unabhängig berechnet wurde).

Bei einer in-vitro-Untersuchung an HERG-Kanälen, die dauerhaft aus einer HEK293-Zelllinie

exprimiert wurden, zeigten Lumefantrin und sein Hauptmetabolit Desbutyl-Lumefantrin bei einem

der für die kardiale Repolarisation verantwortlichen Ionenkanäle ein gewisses inhibitorisches

Potential. Dieses war jedoch geringer als das der anderen untersuchten Arzneistoffe gegen Malaria.

Aus den geschätzten IC50-Werten ergibt sich folgende Reihenfolge hinsichtlich der Potenz zur

Blockade von HERG-Kanälen: Halofantrin (IC50 = 0.04 micromolar) >Chloroquin (2.5 micromolar)

>Mefloquin (2.6 micromolar) >Desbutyl-Lumefantrin (5.5 micromolar) >Lumefantrin (8.1

micromolar). Es wurden zusätzliche Studien zur Beurteilung der Wirkungen von Artemether und

dessen aktivem Metaboliten Dihydroartemisinin auf den HERG-Strom durchgeführt. Bei

Konzentrationen, die eine signifikante Hemmung verursachten, betragen die Sicherheitsmargen von

Artemether und Dihydroartemisinin bei Schätzung anhand der therapeutischen Gesamtkonzentration

bei Cmax über 100 bzw. bei Schätzung anhand der berechneten freien Cmax über 1000. Auf der

Basis der vorliegenden nichtklinischen Daten darf das Potential für QTc-Verlängerungen beim

Menschen nicht ausser Acht gelassen werden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum

verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Riamet Dispersible soll nicht über 30 °C aufbewahrt werden. Riamet Dispersible soll vor Hitze und

Feuchtigkeit geschützt in der Originalpackung aufbewahrt werden.

Arzneimittel muss für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Handhabung bei Kindern und Kleinkindern

Für die Behandlung von Kindern und Kleinkindern kann die Packung zu 12 dispergierbaren

Tabletten verschrieben werden. Der Arzt oder der Apotheker bzw. die Ärztin oder Apothekerin sollte

die Eltern oder den Betreuer über die Anwendung beim zu behandelnden Kind aufklären und

mitteilen, dass für eine komplette Behandlung eine unterschiedliche Anzahl Tabletten (aufgrund des

Körpergewichts) benötigt wird. Je nach benötigter Menge der Tabletten wird nicht die ganze

Packung gebraucht. Nach einer erfolgreichen Behandlung sollen die überzähligen Tabletten

fachgerecht entsorgt oder in eine Apotheke zurückgebracht werden.

Zulassungsnummer

58528 (Swissmedic).

Packungen

Packungen zu 12 dispergierbare Tabletten [A]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Juli 2013.

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