Reyataz 150 mg Kapseln

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-05-2020

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
atazanavirum
Verfügbar ab:
Bristol-Myers Squibb SA
ATC-Code:
J05AE08
INN (Internationale Bezeichnung):
atazanavirum
Darreichungsform:
Kapseln
Zusammensetzung:
atazanavirum 150 mg bis atazanaviri sulfas, color.: E 132, excipiens pro Kapsel.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
HIV-Infektionen
Zulassungsnummer:
56288
Berechtigungsdatum:
2004-05-06

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

01-05-2020

Fachinformation Fachinformation - Französisch

01-05-2020

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-05-2020

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen. Dieses Arzneimittel

ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie sollten es nicht an andere Personen weitergeben. Auch

wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Reyataz®

Bristol-Myers Squibb SA

Was ist Reyataz und wann wird es angewendet?

Reyataz Kapseln enthalten den Wirkstoff Atazanavir, ein Virostatikum (gegen Viren wirksam), das in

Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen bei HIV-infizierten Erwachsenen und Kindern ab

6 Jahren eingesetzt wird (HIV = Humanes Immundefizienz-Virus). Der Wirkstoff Atazanavir gehört zu

der Substanzklasse der Proteaseinhibitoren. Reyataz darf nur auf Verschreibung des Arztes oder der

Ärztin angewendet werden.

Was sollte dazu beachtet werden?

Es gibt bestimmte Gesundheitszustände, bei deren Auftreten vor oder während der Anwendung von

Reyataz spezielle Vorsichtsmassnahmen erforderlich sind. Siehe dazu Kapitel «Wann ist bei der

Einnahme von Reyataz Vorsicht geboten?».

Das Virostatikum in Reyataz ist nicht gegen alle Mikroorganismen, welche Infektionskrankheiten

verursachen, wirksam. Die Anwendung eines falsch gewählten oder nicht richtig dosierten

Virostatikums kann Komplikationen verursachen. Wenden Sie es deshalb nie von sich aus für die

Behandlung anderer Erkrankungen oder anderer Personen an, auch wenn diese Person die gleiche

Krankheit oder dieselben Symptome zeigt wie Sie.

Reyataz kann Ihren Gesundheitszustand verbessern. Ihre HIV-Infektion wird jedoch nicht geheilt. Auch

während der Einnahme dieses Arzneimittels können Sie HIV auf andere Personen übertragen, obwohl

das Risiko durch eine effektive antiretrovirale Therapie verringert ist. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw.

Ihrer Ärztin über die Vorsichtsmassnahmen, die notwendig sind, um die Infizierung anderer Personen zu

verhindern.

Anwendung bei Kindern: Siehe dazu Kapitel «Wie verwenden Sie Reyataz?».

Wann darf Reyataz nicht eingenommen werden?

Reyataz darf nicht angewendet werden, wenn Sie

·eine bekannte Überempfindlichkeit gegenüber den Inhaltsstoffen von Reyataz haben.

·eine mässiggradige oder schwere Leberfunktionsstörung haben oder je hatten.

·folgende Arzneimittel einnehmen:

·ein Präparat mit dem Wirkstoff Rifampicin (Antibiotikum), Amiodaron, Flecainid, Propafenon oder

Chinidin1 (gegen Herzrhythmusstörungen) sowie Triazolam oder oral einzunehmendes Midazolam

(Schlafmittel).

·ein Präparat mit den Wirkstoffen Elbasvir/Grazoprevir (Virostatika) oder

Glecaprevir/Pibrentasvir (Virostatika) zur Behandlung von chronischer Hepatitis C Infektion.

·ein Präparat mit dem Wirkstoff Saquinavir (HIV-Proteaseinhibitor) zur Behandlung von HIV.

·Blutgerinnungshemmer aus der Wirstoffklasse der direkten oralen Koagulanzien (DOAK):

·ein Präparat mit dem Wirkstoff Dabigatran, bei Kombination mit Ritonavir.

·ein Präparat mit dem Wirkstoff Betrixaban1.

·ein Mutterkornalkaloid/Ergotalkaloid, z.B. mit dem Wirkstoff Ergotamin1, Dihydroergotamin1,

Ergonovin1 oder Methylergonovin1.

·ein Präparat mit Johanniskraut (Johanniskraut kann die Wirksamkeit der HIV-Behandlung

beeinträchtigen).

·einen Kalziumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazemtyp zur Behandlung von erhöhtem

Blutdruck, Herzrhythmusstörungen oder Angina pectoris.

·Bepridil1, ein Kalziumantagonist zur Behandlung von Angina pectoris.

·ein Statin (HMG-CoA-Reduktasehemmer) mit dem Wirkstoff Simvastatin, Atorvastatin oder

Lovastatin1 zur Behandlung von erhöhten Blutfettwerten.

·ein Präparat mit dem Wirkstoff Lomitapid1 (Inhibitor des mikrosomalen Triglycerid-Transfer-Proteins)

zur Behandlung von erhöhten Blutfettwerten.

·Vardenafil, ein Arzneimittel zur Behandlung von Erektionsstörungen.

·Alfuzosin, ein Arzneimittel zur Behandlung von Prostatabeschwerden.

·Cisaprid1, ein Arzneimittel zur Behandlung von bestimmten Magenproblemen.

·Sildenafil, wenn dieser Wirkstoff zur Behandlung von hohem Blutdruck in den Gefässen der Lunge

(pulmonale arterielle Hypertonie) eingesetzt wird.

·Lurasidon oder Pimozid1, Arzneimittel zur Behandlung von Schizophrenie.

·Quetiapin, ein Arzneimittel zur Behandlung der Schizophrenie, bipolarer Störungen und von

depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression).

1 Diese Arzneimittel sind in der Schweiz nicht zugelassen

Wann ist bei der Einnahme von Reyataz Vorsicht geboten?

Ihr Arzt oder Ihre Ärztin sollen über Änderungen Ihres Gesundheitszustandes und über allfällige

Nebenwirkungen informiert sein, da in gewissen Situationen spezielle Massnahmen erforderlich sein

können.

Konsultieren Sie bei folgenden Erkrankungen Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, bevor Sie Reyataz

einnehmen:

·Leberfunktionsstörungen (z.B. eingeschränkte Leberfunktion, Hepatitis B oder C, Gelbsucht).

·Nierenfunktionsstörungen, die eine Hämodialyse erfordern.

·Laktoseintoleranz. Die Kapseln enthalten Laktose: 82,2 mg (150 mg Kapsel), 109,6 mg (200 mg

Kapsel) und 164,4 mg (300 mg Kapsel). Diese geringen Mengen dürften keine Laktoseintoleranz

auslösen.

·Unverträglichkeit gegen bestimmte Zucker (angeborene Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder

Glucose-Galactose-Malabsorption).

·Hämophilie vom Typ A oder B (erhöhtes Blutungsrisiko).

·Diabetes mellitus.

Es ist auch wichtig, dass Ihr Arzt oder Ihre Ärztin zu jedem Zeitpunkt über Ihren Gesundheitszustand

informiert sind. Wenn die folgenden Symptome vorbestehen oder während der Behandlung mit Reyataz

auftreten, sind eventuell ärztliche Massnahmen erforderlich:

·Erhöhung der Blutzuckerspiegel, weil dadurch Diabetes entstehen bzw. sich verschlechtern kann.

·Herzrhythmusstörungen (rascher und/oder unregelmässiger Herzschlag).

·Umverteilung von Körpergewebe (Lipodystrophie) und Stoffwechselstörungen (metabolische

Störungen).

·Erhöhter Cholesterin- und/oder Triglyzerid-Blutspiegel (Dyslipidämie).

·Erhöhter Milchsäuregehalt im Blut (Laktatazidose).

·Erhöhte Leberenzymwerte (Bilirubin, Transaminasen).

·Hautausschläge: Innerhalb der ersten 3 Wochen nach Behandlungsbeginn mit Reyataz können

Hautausschläge auftreten, die im Allgemeinen leicht bis mässiger Natur sind. In den meisten Fällen

verschwinden diese Hautausschläge innerhalb von 2 Wochen. Informieren Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre

Ärztin über Hautveränderungen.

·Schwerwiegende Hautreaktionen und -veränderungen: Falls Sie schwere Hautreaktionen oder -

veränderungen bemerken, möglicherweise in Verbindung mit anderen Symptomen, informieren Sie bitte

sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

·Umverteilung des Körperfettgewebes (Lipodystrophie): Unter antiretroviralen Kombinationstherapien

wurde in einigen Fällen über eine Umverteilung des Fettgewebes berichtet. Dabei kam es zu

Fettgewebeschwund unter der Haut (z.B. im Bereich des Gesichtes und der Beine) und zu Anhäufung

von Fettgewebe im Nacken, in der Brust und im Bauch. Informieren Sie in diesem Fall Ihren Arzt bzw.

Ihre Ärztin.

·Nierensteine: Unter Behandlung mit Reyataz wurde über das Auftreten von Nierensteinen berichtet.

Falls Sie Anzeichen oder Symptome von Nierensteinen bemerken (Schmerzen an der Körperseite, Blut

im Urin, Schmerzen beim Urinieren) müssen Sie sofort Ihren Arzt oder Ihre Ärztin informieren.

·Nierenfunktionsstörung: Unter Behandlung mit Reyataz wurde über das Auftreten von chronischen

Nierenerkrankung berichtet. Bitte fragen Sie dazu Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

·Gallenblasenstörungen: Unter Behandlung mit Reyataz wurde ebenfalls über Gallenblasenstörungen

(inkl. Gallensteine) berichtet. Falls Sie Anzeichen oder Symptome von Gallenblasenstörungen bemerken

(z.B. Schmerzen im Oberbauch, Appetitlosigkeit, Übelkeit) müssen Sie sofort Ihren Arzt oder Ihre

Ärztin informieren.

·Knochenerkrankung (Osteonekrose): Unter antiretroviraler Kombinationsbehandlung kann sich

eventuell eine als Osteonekrose bezeichnete Knochenerkrankung entwickeln (Absterben von

Knochengewebe infolge unzureichender Blutversorgung des Knochens). Zu den vielen Risikofaktoren

für diese Erkrankung zählen u.a. die Dauer der antiretroviralen Kombinationsbehandlung, die

Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, eine starke Unterdrückung des Immunsystems oder

ein höherer Body-Mass-Index (Verhältniszahl zur Beurteilung des Körpergewichts). Anzeichen einer

Osteonekrose sind Gelenksteife, -beschwerden und -schmerzen (insbesondere in Hüfte, Knie und

Schulter) sowie Bewegungsschwierigkeiten. Falls Sie solche Anzeichen bemerken, informieren Sie bitte

Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

·Entzündliche Symptome (Opportunistische Infektionen): Bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-

Infektion (AIDS), die früher eine opportunistische Infektion hatten, können kurz nach Beginn der

antiretroviralen Behandlung entzündliche Reaktionen und Symptome auftreten, die auf frühere

Infektionen zurückzuführen sind. Es wird angenommen, dass diese Symptome Anzeichen einer

verbesserten Immunabwehr sind, die nun begonnen hat, latente Infektionen (= im Körper vorhandene,

unbemerkte Infektionen) zu bekämpfen. Falls Sie irgendwelche Symptome einer Infektion bemerken,

informieren Sie bitte sofort Ihren Arzt oder Ihre Ärztin.

Nach Beginn der Einnahme von Arzneimitteln zur Behandlung Ihrer HIV-Infektion kann unter

Umständen eine Autoimmunerkrankung auftreten (ein Zustand, bei dem das Immunsystem gesundes

Körpergewebe angreift). Eine Autoimmunerkrankung kann viele Monate nach Beginn der Behandlung

auftreten. Wenn Sie irgendwelche Anzeichen einer Infektion oder andere Symptome, wie z.B.

Muskelschwäche, eine Schwäche, die in den Händen und Füssen beginnt und sich in Richtung Rumpf

fortsetzt, Herzklopfen, Zittern oder Hyperaktivität bemerken, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt

bzw. Ihre Ärztin, damit die erforderlichen Massnahmen eingeleitet werden können.

·Die Wirkung von Reyataz auf die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge

oder Maschinen zu bedienen, ist nicht bekannt. Unter Behandlung mit Reyataz und anderen

antiretroviralen Substanzen wurde Schwindelgefühl beobachtet.

Es gibt Arzneimittel, welche die Wirkung von Reyataz beeinflussen können oder deren Wirkung durch

Reyataz beeinflusst werden kann. Die folgenden Arzneimittel dürfen nur mit ausdrücklicher

Genehmigung Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin zusammen mit Reyataz eingenommen werden, da eventuell

spezielle Massnahmen erforderlich sind:

·andere als die für Sie verschriebenen Präparate zur Behandlung der HIV-Infektion.

·ein Präparat mit dem Wirkstoff Irinotecan1 (gegen Darmkrebs).

·ein Präparat gegen Herzrhythmusstörungen mit dem Wirkstoff Lidocain.

·ein trizyklisches Antidepressivum oder ein Antidepressivum mit dem Wirkstoff Trazodon.

·ein Antimykotikum vom Triazol-Typ, z.B. mit dem Wirkstoff Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol

oder Voriconazol (gegen Pilzinfektionen).

·ein Präparat aus der Klasse der Kalziumantagonisten, z.B. mit dem Wirkstoff Felodipin,Nifedipin oder

Nicardipin1 (gegen Herz-/Kreislaufbeschwerden).

·ein Makrolid-Antibiotikum, z.B. mit dem Wirkstoff Clarithromycin oder ein Antibiotikum mit dem

Wirkstoff Rifabutin.

·ein Präparat zur Dämpfung des Immunsystems (Immunsuppressivum) mit dem Wirkstoff Ciclosporin,

Tacrolimus oder Sirolimus.

·ein orales Kontrazeptivum (Empfängnisverhütungsmittel) mit dem Wirkstoff Ethinylestradiol, der in

einer bestimmten ärztlich verschriebenen Dosierung eingenommen werden muss. Grundsätzlich werden

zusätzlich Barrieremethoden (Präservative) zum gleichzeitigen Schutz vor HIV-Infektion empfohlen

(siehe dazu auch Kapitel «Was sollte dazu beachtet werden?»).

·ein Antazidum (Mittel gegen saures Aufstossen); diese Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig mit

Reyataz eingenommen werden. Reyataz sollte 2 Stunden vor oder 1 Stunde nach diesen Arzneimitteln

eingenommen werden.

·ein Präparat gegen Erektionsstörungen mit den Wirkstoffen Sildenafil oder Tadalafil.

·ein Präparat mit dem Wirkstoff Phenprocoumon, Warfarin1, Edoxaban, Rivaroxaban oder Apixaban

(Blutgerinnungshemmer).

·ein Antiepileptikum, z.B. mit dem Wirkstoff Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Lamotrigin,

Primidon oder Topiramat.

·ein Präparat aus der Klasse der Betarezeptorenblocker, z.B. mit dem Wirkstoff Bisoprolol oder

Carvedilol.

·ein Präparat mit dem Wirkstoff Fluticason oder Budesonid (zur Behandlung von Allergien oder

Asthma).

·einen H2-Rezeptorblocker oder Protonenpumpenhemmer («Säurehemmer», Mittel zum Schutz vor

Magenerkrankungen oder zur Behandlung von Magenerkrankungen), weil eine Säurehemmung im

Magen die Absorption von Atazanavir vermindern kann.

·ein Präparat mit dem Wirkstoff Buprenorphin (zur Behandlung von Opioidabhängigkeit und

Schmerzen).

·ein Präparat mit dem Wirkstoff Bosentan (zur Behandlung von hohem Blutdruck in den Gefässen der

Lunge sowie zur Behandlung bei Fingergeschwüren).

·ein Präparat mit dem Wirkstoff Salmeterol (zur Behandlung von Asthma und Bronchialerkrankungen).

·ein Präparat mit dem Wirkstoff Boceprevir1 (zur Behandlung von Hepatitis C).

·ein Präparat mit den Wirkstoffen Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (zur Behandlung von Hepatitis

·ein Präparat mit dem Wirkstoff Colchicin (zur Behandlung von Gicht).

1 Diese Arzneimittel sind in der Schweiz nicht zugelassen

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an anderen

Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder

äusserlich anwenden.

Darf Reyataz während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Reyataz darf in der Schwangerschaft oder der Stillzeit bzw. während der ersten 2 Monate nach der

Geburt nur angewendet werden, wenn dies von Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin speziell angeordnet wurde.

Fragen Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie schwanger werden wollen, wenn Sie denken,

schwanger zu sein oder wenn Sie den Wunsch haben zu stillen.

HIV-infizierten Müttern wird abgeraten, ihre Kinder zu stillen, um eine Übertragung des Virus durch die

Muttermilch auf das Kind zu vermeiden. Reyataz ist in der Muttermilch nachgewiesen worden. Es gibt

keine Daten über die Auswirkungen von Reyataz auf die Milchproduktion.

Wie verwenden Sie Reyataz?

Erwachsene

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin hat Ihnen das Präparat Reyataz entweder zusammen mit oder ohne Ritonavir

verschrieben. Befolgen Sie strikte die Anweisungen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin. Wenn Reyataz

zusammen mit Ritonavir angewendet wird, lesen Sie ebenfalls aufmerksam die Patienteninformation

von Norvir (Wirkstoff: Ritonavir). In Kombination mit Reyataz hat Norvir eine andere Funktion als

alleine verwendet und wird deshalb anders dosiert.

Übliche Dosierung: Bei Erwachsenen beträgt die Dosierung in der Regel 300 mg Reyataz 1× täglich (1

Kapsel zu 300 mg oder 2 Kapseln zu 150 mg) kombiniert mit 100 mg Ritonavir 1× täglich.

Einnahme von Reyataz Kapseln: Reyataz sollte jeden Tag zur selben Zeit mit einer Mahlzeit

eingenommen werden. Kapseln nicht öffnen, sondern unzerkaut einnehmen.

Vorgehen bei vergessener Einnahme: Wenn Sie eine Einnahme von Reyataz vergessen haben, holen Sie

diese so schnell wie möglich nach und nehmen Sie die verschriebene Tagesdosis mit etwas Essen ein.

Nehmen Sie danach das Arzneimittel wie vom Arzt oder der Ärztin verordnet weiter ein. Dosis auf

keinen Fall verdoppeln.

Vorgehen bei Überdosierung: Wenn Sie zuviel Reyataz eingenommen haben, benachrichtigen Sie bitte

sofort Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese verfügen über entsprechende

Informationen und können über ev. erforderliche Massnahmen entscheiden. Sollte Ihr Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin nicht erreichbar sein, gehen Sie bitte in ein Spital und

nehmen Sie Reyataz und alle anderen Medikamente, die Sie eingenommen haben, mit.

Wichtige Hinweise: Es ist wichtig, dass Sie die von Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin verschriebene Dosis

einhalten. Nur so kann ein optimaler Therapieerfolg erzielt und eine allfällige Resistenzentwicklung am

besten verlangsamt werden. Deshalb dürfen Sie auf keinen Fall die verschriebene Dosis von sich aus

ändern oder die tägliche Einnahme stoppen. Sollten Sie Reyataz nicht wie verschrieben einnehmen

können, informieren Sie sofort Ihren Arzt oder Ihre Ärztin. Ändern Sie nicht von sich aus die

verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so

sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Kinder

Reyataz in Kombination mit Ritonavir kann bei Kindern angewendet werden, die mindestens 6 Jahre alt

sind und ein Körpergewicht von mindestens 15 kg haben. Der Arzt bzw. die Ärztin wird im Einzelfall

entscheiden, ob während der Behandlung zusätzlich eine Überwachung der Herzfunktion des Kindes

erforderlich ist.

Die Dosierung und Anwendung von Reyataz und Ritonavir bei Kindern, basiert auf dem Körpergewicht,

und wird vom Arzt bzw. der Ärztin individuell festgelegt und muss strikte eingehalten werden. Reyataz

Kapseln müssen in Kombination mit Ritonavir und mit einer Mahlzeit genommen werden.

Dosierung für Kinder im Alter von 6 bis <18 Jahren:

Reyataz/Ritonavir

Körpergewicht

(kg)

Dosis Reyataz

Dosis Ritonavir

15 bis <35 kg

1 Kapsel zu 200 mg 1× täglich 100 mg 1× täglich

≥35 kg

1 Kapsel zu 300 mg 1× täglich 100 mg 1× täglich

Welche Nebenwirkungen kann Reyataz haben?

Wie bei anderen Arzneimitteln können auch unter Reyataz Nebenwirkungen auftreten. Bei der

Behandlung einer HIV-Infektion ist es jedoch schwierig zu unterscheiden, ob die Nebenwirkungen auf

Reyataz, auf andere Begleitmedikationen oder auf die Grunderkrankung selbst zurückzuführen sind. Es

ist deshalb sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin benachrichtigen, wenn sich Ihr

Gesundheitszustand ändert.

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Reyataz auftreten:

·Die häufigsten Nebenwirkungen unter Reyataz in Kombination mit anderen antiretroviralen

Arzneimitteln waren Übelkeit, Gelbsucht und Durchfall.

·Andere Nebenwirkungen: Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Kribbeln, Taubheitsgefühl oder

Schmerzen an den Händen oder Füssen, Gedächtnisstörungen, Verwirrtheit, Schwindel, Gehstörungen,

gelbliche Verfärbung der Lederhaut des Auges (Sklerenikterus), Magen-/Darmbeschwerden, Erbrechen,

Geschmacksstörungen, trockener Mund, Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis), Entzündung

der Mundschleimhaut, Leberentzündung (Hepatitis), gleichzeitige Vergrösserung der Leber und Milz,

Hautausschlag und -rötung (siehe auch Absatz unten), Juckreiz, Ekzeme, Haarausfall,

Überempfindlichkeitsreaktionen, Appetitstörungen, Gewichtszunahme oder -abnahme, erhöhter

Milchsäuregehalt im Blut (Laktatazidose), Gelenk- und Muskelschmerzen, Angstgefühle, Depression,

Ohnmacht, Bluthochdruck, Oedeme, Herzklopfen, Herzrhythmusstörungen, Atembeschwerden, Störung

der Nierenfunktion, Nierensteine, chronische Nierenerkrankung, Gallenblasenstörungen (z.B.

Gallensteine), Harndrang, Brustvergrösserung beim Mann, Müdigkeit, Kraftlosigkeit, Brustschmerzen,

Fieber, Unwohlsein, Umverteilung des Fettgewebes (Lipodystrophie), Knochenerkrankung

(Osteonekrose).

Hautausschläge und -rötungen: Hautausschläge treten unter Behandlung mit Reyataz häufig auf, klingen

aber in der Regel innerhalb von 2 Wochen ab. Schwere Formen von Hautausschlägen wurden im

Zusammenhang mit anderen Symptomen (Stevens Johnson Syndrom, Erythema multiforme, toxische

Hautreaktionen) beobachtet. Falls bei Ihnen schwere Hautausschläge oder Hautausschläge mit einem

oder mehreren der nachfolgend beschriebenen Symptomen auftreten, müssen Sie die Behandlung mit

Reyataz stoppen und sofort Ihren Arzt oder Ihre Ärztin informieren: Unwohlsein oder grippeähnliche

Symptome, Fieber, Muskel- oder Gelenkschmerzen, rote oder entzündete Augen (Konjunktivitis),

Blasen, wunde Stellen in der Mundhöhle, Schwellungen des Gesichtes, schmerzende, warme oder

rötliche Knötchen unter der Haut.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel soll vor Kindern geschützt aufbewahrt und nur bis zu dem auf dem Behälter mit

«EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Reyataz Kapseln sind in der Originalpackung bei Raumtemperatur (15 - 25 °C) aufzubewahren. HDPE-

Flasche nach Gebrauch fest verschliessen.

Weitere Auskünfte erteilen Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Reyataz enthalten?

Wirkstoffe

1 Kapsel zu 150 mg: 150 mg Atazanavir.

1 Kapsel zu 200 mg: 200 mg Atazanavir.

Hilfsstoffe

1 Kapsel Reyataz zu 150 mg und 200 mg enthält zudem die Farbstoffe Indigotin (E132), Titandioxid

(E171), Eisenoxid/E172 (Kapseln zu 300 mg), sowie weitere Hilfsstoffe.

Zulassungsnummer

56288 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Reyataz? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Reyataz Kapseln 150 mg und 200 mg Atazanavir: Packungen zu je 60 Kapseln.

Reyataz Kapseln 300 mg Atazanavir: Packungen zu 30 Kapseln.

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Diese Packungsbeilage wurde im Mai 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

Fachinformation

Reyataz®

Bristol-Myers Squibb SA

Zusammensetzung

Wirkstoff: Atazanavir als Sulfat.

Hilfsstoffe:

Kapselinhalt: Crospovidon; Lactose-Monohydrat; Magnesiumstearat.

Kapselhülle: Gelatine; Indigotin (E132); Titaniumdioxid (E171); Eisenoxid (E172: Kapseln zu 300

mg).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartgelatinekapseln zu 150 mg, 200 mg und 300 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Reyataz ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen für die Behandlung von

HIV-1 infizierten Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren und älter, mit oder ohne

antiretrovirale Vorbehandlung.

Basierend auf den verfügbaren virologischen und klinischen Daten von Erwachsenen ist bei

Patienten mit ≥4 Proteaseinhibitor-Resistenzmutationen kein klinischer Nutzen zu erwarten.

Informationen zur Anwendung in der Pädiatrie (6 Jahre bis <18 Jahre): siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen».

Die Auswahl von Reyataz bei antiretroviral vorbehandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten

sollte aufgrund individueller viraler Resistenztestung und der Vorbehandlungsgeschichte des

Patienten erfolgen. Es gibt keine Daten zur Wirksamkeit bei Patienten mit schwerer

Immunsuppression (CD4 <50 Zellen/mm3).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung Erwachsene

Die empfohlene Dosierung für Reyataz ist 300 mg 1× täglich (1 Kapsel zu 300 mg oder 2 Kapseln zu

150 mg) kombiniert (geboostet) mit 100 mg Ritonavir 1× täglich zusammen mit einer Mahlzeit. Die

Kapseln sollten unzerkaut eingenommen werden. Ritonavir wird als Booster der Atazanavir-

Pharmakokinetik verwendet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und

«Interaktionen»).

Absetzen von Ritonavir nur ausnahmsweise und unter einschränkenden Voraussetzungen

Die empfohlene Standardtherapie ist Reyataz in Kombination mit Ritonavir (geboostet), was

optimale pharmakokinetische Parameter und virologische Suppression gewährleistet.

Das Absetzen von Ritonavir in Abweichung von diesem Therapieschema wird nicht empfohlen. Bei

Entwicklung einer Ritonavir Intoleranz, bei der Ritonavir aus medizinischen Gründen nicht mehr

weiter verabreicht werden kann, kann bei erwachsenen Patienten mit einer Dosis von 400 mg 1×

täglich zusammen mit einer Mahlzeit in Erwägung gezogen werden, wenn alle folgenden

Voraussetzungen kumulativ erfüllt sind:

·kein vorheriges virologisches Versagen.

·Viruslast unter der Nachweisgrenze während der letzten 6 Monate mit dem derzeitigen

Therapieschema.

·Virusstämme zeigen keine mit HIV-Resistenz assoziierten Mutationen auf das derzeitige

Therapieschema.

Die Anwendung von Reyataz ohne Ritonavir sollte nicht in Betracht gezogen werden bei Patienten,

die Tenofovir Disoproxilfumarat im Backbone oder andere Begleitmedikationen einnehmen, welche

die Bioverfügbarkeit von Atazanavir vermindern (siehe «Interaktionen») oder bei erwarteten

Compliance-Schwierigkeiten des Patienten.

Die Anwendung von Reyataz ohne Ritonavir sollte nicht bei schwangeren Patientinnen erfolgen, da

dies zu einer suboptimalen Exposition führen könnte, die sich negativ auf die Infektion der Mutter

auswirkt und zu einem erhöhten Risiko einer vertikalen Übertragung führt.

Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Patienten mit Leberinsuffizienz: siehe unter «Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion».

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe auch «Pharmakokinetik»). Reyataz sollte mit Vorsicht

angewendet werden und eine intensive Überwachung der Nierenfunktion ist erforderlich. Bei

Patienten mit Hämodialyse wird die Anwendung von Reyataz mit oder ohne Ritonavir nicht

empfohlen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Schwere Leberinsuffizienz: Atazanavir mit oder ohne Ritonavir ist bei Patienten mit schwergradig

eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert.

Moderate Leberinsuffizienz: Atazanavir mit Ritonavir ist bei Patienten mit moderater

Leberinsuffizienz kontraindiziert. Atazanavir ohne Ritonavir kann in einer Dosierung von 300 mg

verabreicht werden (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Leichte Leberinsuffizienz: Es liegen keine klinischen Daten zu Patienten mit leichtgradiger

Leberinsuffizienz vor. Reyataz kann zusammen mit Ritonavir bei leichtgradiger Leberinsuffizienz

mit Vorsicht unter Kontrolle der Leberparameter (Bilirubin und Transaminasen) in der

Standarddosierung 300 mg Reyataz plus 100 mg Ritonavir angewendet werden. Siehe auch

«Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik».

Atazanavir ohne Ritonavir kann in einer Dosierung von 400 mg verabreicht werden (siehe auch

«Pharmakokinetik»).

Pädiatrie (6 Jahre bis <18 Jahre)

Die Dosierung von Reyataz Kapseln für pädiatrische Patienten basiert auf dem Körpergewicht (siehe

nachstehende Tabelle), wobei die empfohlene Dosis für Erwachsene nicht überschritten werden

sollte. Reyataz Kapseln müssen in Kombination mit Ritonavir und mit einer Mahlzeit eingenommen

werden.

Pädiatrie (6 Jahre bis <18 Jahre): Reyataz/Ritonavir

Körpergewicht (kg) Dosis Reyataz

Dosis Ritonavirb

15a bis <35 kg

200 mg 1× tägl.

100 mgc 1× tägl.

≥35 kg

300 mg 1× tägl.

100 mg 1× tägl.

a Aufgrund der verfügbaren Daten wird die Anwendung von Reyataz in Kombination mit niedrig

dosiertem Ritonavir bei Patienten mit einem Körpergewicht <15 kg nicht empfohlen.

b Ritonavir Kapseln oder Sirup

c Ritonavir Sirup für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht ab 15 kg bis <20 kg, die

Ritonavir Kapseln nicht schlucken können: mindestens 80 mg, maximal 100 mg. Bei einem Wechsel

der galenischen Form kann ein Wechsel der Dosis angebracht sein. Für die jeweilige galenische

Form sollte die Dosis-Tabelle eingesehen werden.

Pädiatrie (<6 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Reyataz bei Kindern im Alter zwischen 3 Monaten und 6 Jahren

wurde nicht etabliert; es können daher keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden. Die

verfügbaren Daten sind in den Kapiteln «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen:

Pädiatrische Patienten» und «Pharmakokinetik: Kinetik in speziellen Patientengruppen» enthalten.

Kinder <3 Monate sollen nicht mit Reyataz behandelt werden, da Sicherheitsrisiken, speziell

hinsichtlich Kernikterus, bestehen.

Schwangerschaft und postpartum (nach der Geburt)

Die Anwendung von Reyataz mit Ritonavir während der Schwangerschaft kann in Erwägung

gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko übersteigt; dabei soll die

Patientin entsprechend überwacht werden.

Reyataz ohne Ritonavir sollte bei schwangeren Frauen nicht angewendet werden.

2. und 3. Trimester der Schwangerschaft:

Möglicherweise reicht Reyataz 300 mg/Ritonavir 100 mg für eine angemessene Atazanavir-

Exposition nicht aus, insbesondere wenn die Aktivität von Atazanavir oder des gesamten Regimes

durch Arzneimittelresistenzen beeinträchtigt ist. Aufgrund der begrenzten Datenlage und

interindividueller Variabilität während der Schwangerschaft kann zur Sicherstellung einer adäquaten

Exposition Therapeutisches Drug Monitoring in Betracht gezogen werden.

Ein Risiko für ein weiteres Absinken der Atazanavir-Exposition wird erwartet, wenn Atazanavir mit

Arzneimitteln angewendet wird, die bekanntermassen dessen Exposition verringern (z.B. Tenofovir

DF oder H2-Rezeptor-Antagonisten).

·Wenn Tenofovir DF oder ein H2-Rezeptor-Antagonist notwendig ist, kann eine Erhöhung der Dosis

auf Reyataz 400 mg mit Ritonavir 100 mg in Betracht gezogen werden, wobei die Patientin

therapeutisch überwacht werden soll (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit» und

«Pharmakokinetik»).

·Die Anwendung von Reyataz mit Ritonavir wird nicht empfohlen bei schwangeren Patientinnen, die

sowohl Tenofovir DF als auch einen H2-Rezeptor-Antagonisten erhalten.

Postpartum:

Nach einem möglichen Abfall der Atazanavir-Exposition während des 2. und 3. Trimesters der

Schwangerschaft könnte die Atazanavir-Exposition während der ersten beiden Monate nach der

Geburt ansteigen (siehe auch «Pharmakokinetik»). Deswegen sollten Patientinnen postpartum

engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden. Während dieses Zeitraums sollten sich

Patientinnen postpartum an die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für nicht schwangere

Patientinnen halten. Dies schliesst auch die Empfehlungen für die gleichzeitige Anwendung von

Arzneimitteln ein, welche die Atazanavir-Exposition beeinflussen (siehe auch «Interaktionen»).

Für Hinweise in Bezug auf die Koadministration von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und anderen

Arzneimitteln: Siehe Kapitel «Interaktionen: Interaktionen von Reyataz mit oder ohne Ritonavir

und anderen Arzneimitteln».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit auf den Wirkstoff oder einen Hilfsstoff (siehe auch «Zusammensetzung»).

Reyataz mit oder ohne Ritonavir ist bei Patienten mit schwergradiger Leberinsuffizienz

kontraindiziert (siehe auch «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»

und «Pharmakokinetik»).

Reyataz mit Ritonavir ist bei Patienten mit moderater Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe auch

«Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Reyataz mit oder ohne Ritonavir darf nicht mit folgenden Arzneimitteln kombiniert werden:

·Rifampicin.

·Johanniskraut-Präparate;

·Elbasvir und Grazoprevir.

Reyataz mit oder ohne Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln verabreicht werden, deren Clearance

vorwiegend von CYP3A4 abhängig ist und deren erhöhte Plasmakonzentrationen zu

schwerwiegenden und/oder lebensbedrohenden unerwünschten Wirkungen führen können.

Die Anwendung von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und den folgenden CYP3A4-Substraten ist

kontraindiziert:

·Midazolam (oral verabreicht), Triazolam, und Ergotaminderivate (insbesondere Ergotamin,

Dihydroergotamin, Ergonovin und Methylergonovin).

·Amiodaron.

·Flecainid und Propafenon.

·Diltiazem und Verapamil.

·Simvastatin und Atorvastatin.

·Vardenafil.

·Alfuzosin.

·Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie.

Für weitere Hinweise in Bezug auf die erwähnten kontraindizierten Arzneimittel: Siehe Kapitel

«Interaktionen: Interaktionen von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und anderen Arzneimitteln».

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Therapie mit Reyataz soll durch einen Arzt bzw. eine Ärztin mit Erfahrung in der HIV-Therapie

initiiert werden.

Obwohl die wirksame Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer

sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Es

sollen die entsprechenden Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung einer Übertragung gemäss den

relevanten Therapie-Richtlinien beachtet werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Reyataz mit Ritonavir in Dosen höher als 100 mg 1× pro Tag

wurde nicht klinisch untersucht. Die Verwendung einer höheren Dosis Ritonavir hat möglicherweise

Einfluss auf das Sicherheitsprofil von Atazanavir (kardiale Effekte, Hyperbilirubinämie) und wird

deshalb nicht empfohlen.

Patienten mit Begleitfaktoren

Leberfunktionsstörungen: Atazanavir wird primär in der Leber metabolisiert. Bei Patienten mit

eingeschränkter Leberfunktion wurden erhöhte Plasmakonzentrationen von Atazanavir beobachtet

(siehe auch «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Reyataz wurde bei Patienten mit signifikanten

Leberfunktionsstörungen nicht etabliert. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine

kombinierte antiretrovirale Therapie erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und

möglicherweise fatale hepatische Nebenwirkungen. Falls gleichzeitig eine Behandlung gegen

Hepatitis B oder C erforderlich ist, soll die Fachinformation der entsprechenden Präparate beachtet

werden.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (inkl. chronisch aktiver Hepatitis) treten während einer

kombinierten antiretroviralen Therapie vermehrt hepatische Störungen auf; diese Patienten sollten

daher angemessen überwacht werden. Falls eine Verschlechterung der Leberfunktion eintritt, soll ein

Therapieunterbruch oder -abbruch in Erwägung gezogen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit Hämodialyse wird die Anwendung von Reyataz

mit oder ohne Ritonavir nicht empfohlen (siehe auch «Dosierung/Anwendung» und

«Pharmakokinetik»).

Chronische Nierenerkrankung: Bei HIV-infizierten Patienten, welche mit Atazanavir, mit oder ohne

Ritonavir, behandelt wurden, wurde während der Postmarketing-Phase über Fälle von chronischer

Nierenerkrankung berichtet. Reyataz sollte mit Vorsicht angewendet werden und eine intensive

Überwachung der Nierenfunktion ist erforderlich, insbesondere bei denjenigen Patienten, welche

andere Risikofaktoren für eine chronische Nierenerkrankung haben.

Störungen der Reizleitung: Bei Patienten mit Störungen der Reizleitung, d.h. AV-Block Grad 2 oder

höher oder Schenkelblock («Complex Bundle Branch Block») sollte Reyataz mit Vorsicht

angewendet werden und nur, wenn der erwartete Nutzen das Risiko überwiegt. In klinischen Studien

wurde unter der Therapie mit Reyataz eine dosisabhängige asymptomatische Verlängerung des PR-

Intervalls beobachtet. Besondere Vorsicht ist geboten bei der Komedikation mit Arzneimitteln, die

das QTc-Intervall verlängern können (siehe auch Kapitel «Kontraindikationen» und «Interaktionen:

Interaktionen von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und anderen Arzneimitteln») sowie bei Patienten

mit Risikofaktoren (Bradykardie, verlängertes kongenitales QTc-Intervall, Störungen des

Elektrolythaushaltes; siehe auch «Präklinische Daten»).

Blutungsrisiko: Bei Patienten mit Hämophilie Typ A und B wurde unter Proteaseinhibitor-Therapie

ein erhöhtes Blutungsrisiko festgestellt, inkl. spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen. In

einigen Fällen wurde zusätzlich der Faktor VIII eingesetzt. Bei mehr als der Hälfte der gemeldeten

Fälle konnte nach Absetzen des Präparates die Behandlung mit Proteaseinhibitoren fortgesetzt bzw.

wieder aufgenommen werden. Ein Kausalzusammenhang wurde angenommen, obwohl der

Wirkungsmechanismus nicht bekannt ist. Patienten mit Hämophilie sollten daher auf eine mögliche

erhöhte Blutungstendenz aufmerksam gemacht werden.

Hinweis für Patienten mit Laktose-Intoleranz: Die Kapseln enthalten Laktose: 82,2 mg (150 mg

Kapsel), 109,6 mg (200 mg Kapsel) und 164,4 mg (300 mg Kapsel). Diese geringen Mengen reichen

wahrscheinlich nicht aus, um die spezifischen Symptome einer Laktoseintoleranz auszulösen.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-

Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Pädiatrie

Sicherheit: Asymptomatische PR-Intervallverlängerung trat bei pädiatrischen Patienten häufiger auf

als bei Erwachsenen. Bei pädiatrischen Patienten wurde ein asymptomatischer AV-Block Grad 1

oder 2 beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Arzneimittel, die bekannterweise eine PR-

Verlängerung induzieren können, sollten mit Vorsicht angewendet werden. Bei pädiatrischen

Patienten mit Störungen der Reizleitung, d.h. AV-Block Grad 2 oder höher oder Schenkelblock

(«Complex Bundle Branch Block») sollte Reyataz mit Vorsicht angewendet werden und nur, wenn

der erwartete Nutzen das Risiko überwiegt. Basierend auf den vorliegenden klinischen Befunden

(z.B. Bradykardie) wird eine Überwachung der Herzfunktion empfohlen.

Wirksamkeit: Atazanavir/Ritonavir ist bei Virusstämmen mit mehreren Resistenzmutationen nicht

wirksam. Bei erwachsenen Patienten mit ≥4 Proteaseinhibitor-Mutationen ist kein

Behandlungserfolg zu erwarten, während dies bei vorbehandelten Kindern möglicherweise sogar

bereits bei weniger Proteaseinhibitor-Mutationen der Fall ist (siehe auch

«Eigenschaften/Wirkungen»).

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-Patienten mit schwerer Immundefizienz bei Beginn einer antiretroviralen

Kombinationstherapie kann eine entzündliche Reaktion gegenüber asymptomatischen oder

residuellen opportunistischen Pathogenen auftreten. Dies kann zu gravierenden klinischen

Komplikationen oder zu einer Verschlechterung bestehender Symptome führen. Solche Reaktionen

(z.B. Retinitis verursacht durch Zytomegalovirus, generalisierte und/oder lokalisierte

mykobakterielle Infektionen, Pneumonie verursacht durch Pneumocystis carinii) wurden innerhalb

der ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer antiretroviralen Kombinationstherapie

beobachtet. Alle auftretenden entzündlichen Symptome sollten evaluiert und, falls erforderlich,

adäquat behandelt werden.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor, die im

Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten. Allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr

variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Hautausschläge und assoziierte Syndrome

Hautausschläge («Rash»), welche häufig während der Behandlung mit Reyataz auftreten (siehe auch

«Unerwünschte Wirkungen») äussern sich üblicherweise als milde bis mässige makulopapulöse

Hautausschläge, die innerhalb der ersten 3 Wochen nach Therapiebeginn auftreten. Bei den meisten

Patienten verschwinden diese Hautausschläge bei Weiterbehandlung mit Reyataz innerhalb von 2

Wochen.

Bei gravierenden Hautausschlägen sollte die Behandlung mit Reyataz abgebrochen werden.

Unter Behandlung mit Reyataz wurde ebenfalls über Stevens Johnson Syndrom, Erythema

multiforme und toxische Hautreaktionen berichtet, inkl. Rash durch Arzneimittel, Eosinophilie und

systemische Symptome (DRESS-Syndrom).

Lipodystrophie und metabolische Störungen

Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts

(Lipodystrophie) bei HIV-Patienten in Verbindung gebracht. Die Langzeitwirkungen dieser

Ereignisse sind derzeit nicht bekannt. Die Kenntnisse über den Mechanismus sind unvollständig. Ein

Zusammenhang zwischen viszeraler Lipomatose und Proteaseinhibitoren sowie Lipoatrophie und

nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern wird angenommen. Ein erhöhtes Risiko für eine

Lipodystrophie wurde mit individuellen Faktoren (z.B. höheres Alter) und mit

arzneimittelabhängigen Faktoren (z.B. länger dauernde antiretrovirale Behandlung und den damit

verbundenen metabolischen Störungen) assoziiert. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte

auf körperliche Anzeichen von Fettumverteilung geachtet werden. Siehe auch «Unerwünschte

Wirkungen».

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind

darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder

Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Lipidwerte/Blutzuckerspiegel

Eine Messung der Lipidwerte und der Blutzuckerspiegel sollte in Betracht gezogen werden.

Lipidstörungen sind entsprechend dem klinischen Krankheitsbild zu behandeln.

In klinischen Studien zeigte Reyataz (mit oder ohne Ritonavir) eine geringere Induktion von

Dyslipidämien im Vergleich zu den Komparatoren. Jedoch ist die klinische Bedeutung dieser

Befunde nicht geklärt, weil entsprechende kardiovaskuläre Endpunkte (kardiovaskuläre Morbidität,

kardiovaskuläre Mortalität) nicht untersucht wurden.

Hyperglykämie

Es existieren Berichte über ein erstmaliges Auftreten von Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder

Exazerbation eines bereits bestehenden Diabetes mellitus bei Patienten unter Therapie mit

Proteaseinhibitoren. In einigen Fällen war die Hyperglykämie schwerwiegend und bei manchen

Patienten zudem mit einer Ketoazidose assoziiert. Viele Patienten hatten komplexe Begleitfaktoren,

von denen einige eine Therapie mit Substanzen erforderte, die mit Diabetes oder Hyperglykämie

assoziiert waren.

Laktatazidose

In den klinischen Studien mit Reyataz (mit oder ohne Ritonavir) traten Laktatazidosen im Rahmen

der kombinierten antiretroviralen Therapie auf (ca. 1%). Bei den Patienten, bei denen eine

Laktatazidose beobachtet wurde, lagen üblicherweise begleitende Risikofaktoren, wie NRTI-

Therapie, Übergewicht usw. oder weibliches Geschlecht vor. Die Daten bezüglich Entwicklung einer

Laktatazidose bei der Kombinationsbehandlung mit Atazanavir und Ritonavir bei vorbehandelten

Patienten sind noch beschränkt.

Nephrolithiasis

Bei Patienten unter Behandlung mit Reyataz wurde über Nephrolithiasis und/oder Cholelithiasis

berichtet (siehe auch Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Einige Patienten mussten für weitere

therapeutische Massnahmen hospitalisiert werden und bei anderen Patienten traten Komplikationen

auf. Bei Anzeichen oder Symptomen von Nephrolithiasis und/oder Cholelithiasis sollte ein

vorübergehender Unterbruch oder ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Erhöhte Bilirubinwerte/erhöhte Transaminasen

Eine reversible, indirekte (unkonjugierte) Hyperbilirubinämie infolge Hemmung der UDP-

Glucuronosyl-Transferase (UGT) wurde unter einer Therapie mit Reyataz beobachtet. Bei Patienten

mit Erhöhung der Lebertransaminasen und gleichzeitig erhöhten Bilirubinwerten unter Reyataz-

Therapie sollte die Ätiologie dieser veränderten Laborwerte abgeklärt werden. Bei stark

ansteigenden Transaminasen muss die Behandlung mit Reyataz abgebrochen werden. In den

klinischen Studien an therapienaiven Patienten trat eine Hepatitis, die zum Studienabbruch führte,

insgesamt in weniger als 1% der Fälle auf.

Falls Ikterus oder Sklerenikterus für den Patienten ein kosmetisches Problem sind, kann eine

Alternativtherapie zu Reyataz in Erwägung gezogen werden. Eine Dosisreduktion von Reyataz wird

nicht empfohlen, weil dies zu einer verminderten therapeutischen Wirksamkeit und der Entwicklung

einer Resistenz führen kann.

Schwangerschaft/Hyperbilirubinämie: siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».

Indinavir/Hyperbilirubinämie: siehe «Interaktionen».

Erwachsene Patienten, bei denen KEINE Behandlung mit Reyataz ohne Ritonavir in Erwägung

gezogen werden soll

Ein Behandlungsschema mit Reyataz ohne Ritonavir (ungeboostet) soll in folgenden Situationen

nicht in Erwägung gezogen werden:

·bei vorherigem virologischen Versagen.

·wenn mit dem bestehenden Behandlungsschema eine nachweisbare Viruslast während 6 Monaten

beobachtet wurde.

·bei bekannten HIV-assoziierten Resistenzmutationen gegenüber dem bestehenden

Behandlungsschema.

·in der Schwangerschaft.

·bei bekannter Nicht-Compliance im Hinblick auf die HIV-Behandlung.

·bei bestimmten Begleitmedikationen, welche die Bioverfügbarkeit von Atazanavir reduzieren (siehe

auch «Interaktionen: Interaktionen von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und anderen

Arzneimitteln»).

Siehe auch «Dosierung/Anwendung: Absetzen von Ritonavir nur unter einschränkenden

Voraussetzungen».

Interaktionen

Bevor eine Therapie mit Reyataz und Ritonavir eingeleitet wird, muss die Fachinformation von

Ritonavir konsultiert werden.

Arzneimittel die über CYP3A4 metabolisiert werden

Atazanavir wird in der Leber überwiegend durch das Cytochrom 3A4 metabolisiert. Atazanavir

hemmt das Cytochrom 3A4. Zusätzlich zeigt Atazanavir eine schwache hemmende Wirkung am

Cytochrom 1A2 und Cytochrom 2C9. Atazanavir ist ein schwacher Hemmer und ein schwaches

Substrat für das P-Glykoprotein.

Wenn Reyataz und Ritonavir gleichzeitig verabreicht werden, ist es möglich, dass das

Interaktionsprofil von Ritonavir stärker zur Geltung kommt als das von Atazanavir, weil Ritonavir

ein erheblich stärkerer CYP3A4-Inhibitor als Atazanavir ist.

Substrate des CYP3A4: Die Koadministration von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und Substraten

des CYP3A4 mit enger therapeutischer Breite und dem Potential für schwerwiegende unerwünschte

Wirkungen (inkl. erhöhte Plasmakonzentrationen, die zu QTc-Verlängerung und zu Torsades de

pointes führen können) ist kontraindiziert. Siehe auch «Kontraindikationen».

Die Koadministration von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und anderen Arzneimitteln, die primär

über CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen des anderen

Präparates führen und dessen therapeutische Wirkung und Nebenwirkungen verstärken oder

verlängern.

Inducer des CYP3A4: Eine Koadministration von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und Inducern des

CYP3A4 kann die Plasmakonzentationen von Atazanavir reduzieren und die therapeutische Wirkung

des Präparates vermindern, was zu beschleunigter Resistenzentwicklung und Therapieversagen

führen kann. Dazu zählen insbesondere Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital (siehe auch

«Interaktionen von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und anderen Arzneimitteln, Abschnitt

Arzneimittel mit Wirkung auf das ZNS»), Primidon und Topiramat.

Es wurden weder pharmakokinetische noch klinische Studien mit diesen CYP3A4-Inducern

durchgeführt. Die Koadministration von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und diesen Substanzen

wird nicht empfohlen.

Hemmer des CYP3A4: Die gleichzeitige Anwendung von Reyataz und Arzneimitteln, die CYP3A4

hemmen, kann die Plasma-Konzentrationen von Atazanavir erhöhen.

Für weitere Informationen in Bezug auf Arzneimittel, die durch CYP3A4 metabolisiert werden:

Siehe nachstehend «Interaktionen von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und anderen Arzneimitteln».

Interaktionen von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und anderen Arzneimitteln

Die Interaktionen von Atazanavir mit oder ohne Ritonavir, und antiretroviralen sowie anderen

Arzneimitteln sind nachstehend aufgeführt. Wo verfügbar, sind die pharmakokinetischen Parameter

AUC, Cmax und Cmin aufgeführt («↑» = Anstieg um … %, «↓» = Verminderung um … %, «↔» =

keine Veränderung) und die 90% Konfidenzintervalle (CI) in Klammern angegeben. Die genannten

Studien wurden, sofern nicht anders erwähnt, bei gesunden erwachsenen Probanden durchgeführt.

Bei mehreren Studien erfolgte die Behandlung mit ungeboostetem Atazanavir (ohne Ritonavir).

Dieses Behandlungsschema sollte nur in spezifischen Situationen angewendet werden (siehe auch

«Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn die Behandlung

von Reyataz ohne Ritonavir medizinisch gerechtfertigt ist, sollte auf mögliche Interaktionen

(reduzierte Atazanavir-Exposition) geachtet werden.

Interaktionsstudien mit pädiatrischen Patienten wurden nicht durchgeführt.

ANTI-INFEKTIVA

Antiretrovirale Arzneimittel: Proteaseinhibitoren

Ritonavir

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI) Cmin (90% CI)

Atazanavir

↑250%*

(↑144%; ↑403%)

↑120%*

(↑56%; ↑211%)

↑713%*

(↑359%; ↑1339%)

Dosierung: Ritonavir 100 mg und Atazanavir 300 mg, je 1× tägl.

bei HIV-infizierten Patienten.

* In einer kombinierten Analyse wurde Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg (n = 33) mit 400 mg

ohne Ritonavir (n = 28) verglichen. Der Interaktionsmechanismus zwischen Atazanavir und

Ritonavir beruht auf einer Hemmung des CYP3A4.

Koadministration mit Ritonavir: Ritonavir 100 mg 1× tägl. dient als Booster der Pharmakokinetik

von Atazanavir.

Indinavir

Indinavir wird mit einer indirekten (unkonjugierten) Hyperbilirubinämie infolge Hemmung der UGT

assoziiert.

Die gleichzeitige Verabreichung von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und Indinavir wurde nicht

untersucht.

Koadministration mit Indinavir: Nicht empfohlen.

Saquinavir (Weichgelatinekapseln)

Die Exposition von Saquinavir ist bei der Koadministration mit Reyataz erhöht.

Entsprechende Dosisempfehlungen für diese Kombination bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit

wurden nicht etabliert.

Koadministration mit Saquinavir: Nicht empfohlen.

Andere Proteaseinhibitoren

Die Koadministration von Reyataz/Ritonavir mit anderen Proteaseinhibitoren wurde nicht

untersucht, jedoch wäre eine erhöhte Exposition der anderen Proteaseinhibitoren zu erwarten.

Koadministration mit anderen Proteaseinhibitoren: Nicht empfohlen.

Antiretrovirale Arzneimittel: Nukleosid-/Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs)

Stavudin, Lamivudin und Zidovudin

Interaktionsstudien mit Stavudin, Lamivudin und Zidovudin wurden mit Atazanavir ohne Ritonavir

durchgeführt. Aufgrund dieser Studiendaten und weil mit Ritonavir kein signifikanter Effekt auf die

Pharmakokinetik von NRTIs erwartet wird, ist bei Koadministration dieser Substanzen und Reyataz

mit oder ohne Ritonavir nicht mit einer signifikanten Änderung der Exposition der

Kombinationspartner zu rechnen.

Abacavir

Reyataz induziert die Glucuronidierung nicht. Daher sind keine Änderungen der

Plasmakonzentrationen von Abacavir zu erwarten.

Didanosin Kapseln

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI) Cmin (90% CI)

Didanosin

↓34%

(↓41%; ↓27%)

↓38%

(↓48%; ↓26%)

↑25%

(↓8%; ↑69%)

Dosierung: Didanosin Kapseln 400 mg als Einzeldosis (mit

einer Mahlzeit) in Kombination mit Atazanavir 300 mg und

Ritonavir 100 mg, je 1× tägl.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Didanosin Kapseln wurde kein signifikanter Effekt auf die

Konzentration von Atazanavir beobachtet, doch die Verabreichung mit einer Mahlzeit führte zu

verminderten Konzentrationen von Didanosin.

Koadministration mit Didanosin Kapseln (Videx EC): Es wird empfohlen, Didanosin Kapseln auf

nüchternen Magen und Reyataz mit oder ohne Ritonavir mit einer Mahlzeit einzunehmen.

Tenofovir Disoproxil Fumarat

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI) Cmin (90% CI)

Atazanavir

↓22%*

(↓35%; ↓6%)

↓16%*

(↓30%; ↔0%)

↓0,23%*

(↓43%; ↑2%)

Dosierung: Tenofovir Disoproxil Fumarat 300 mg 1× tägl. in

Kombination mit Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg,

je 1× tägl. bei HIV-infizierten Patienten.

* In einer kombinierten Analyse von verschiedenen klinischen Studien wurde Atazanavir/Ritonavir

300 mg/100 mg in Kombination mit Tenofovir Disoproxil Fumarat 300 mg (n= 39) mit

Atazanavir/Ritonavir 300 mg/100 mg (n = 33) verglichen.

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI) Cmin (90% CI)

Tenofovir Disoproxil

Fumarat

↑37%*

(↑30%; ↑45%)

↑34%*

(↑20%; ↑51%)

↑29%*

(↑21%; ↑36%)

Dosierung: Tenofovir Disoproxil Fumarat 300 mg 1× tägl. in

Kombination mit Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg, je 1× tägl.

* In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden wurde Tenofovir Disoproxil Fumarat 300 mg in

Kombination mit Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg (n = 12) mit Tenofovir Disoproxil Fumarat

300 mg allein (n = 14) verglichen.

Höhere Konzentrationen von Tenofovir DF könnten die im Zusammenhang mit Tenofovir

DF stehenden unerwünschten Wirkungen, inkl. Nierenfunktionsstörungen, verstärken.

Der Interaktionsmechanismus zwischen Atazanavir und Tenofovir DF ist unbekannt.

Koadministration mit Tenofovir Disoproxil Fumarat (DF): Es wird empfohlen, Reyataz 300 mg und

Ritonavir 100 mg mit Tenofovir DF 300 mg (alle als Einzeldosis mit einer Mahlzeit) zu

verabreichen. Die Patienten sollten engmaschig auf Tenofovir DF-assoziierte Nebenwirkungen, inkl.

Nierenfunktionsstörungen, überwacht werden. Die Koadministration von Tenofovir DF und Reyataz

ohne Ritonavir wird nicht empfohlen.

Antiretrovirale Arzneimittel: Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs)

Efavirenz

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI) Cmin (90% CI)

Atazanavir

↔ 0%*

(↓9%; ↑10%)

↑17%*

(↑8%; ↑27%)

↓42%*

(↓51%; ↓31%)

Dosierung: Efavirenz 600 mg 1× tägl. in Kombination mit

Atazanavir 400 mg und Ritonavir 100 mg, je 1× tägl. (alle

mit einer Mahlzeit).

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI) Cmin (90% CI)

Atazanavir

↔6%*/**

(↓10%; ↑26%)

↔9%*/**

(↓5%; ↑26%)

↔12%*/**

(↓16%; ↑49%)

Dosierung: Efavirenz 600 mg 1× tägl. in Kombination mit

Atazanavir 400 mg und Ritonavir 200 mg, je 1× tägl. (alle

mit einer Mahlzeit).

* Im Vergleich zu Atazanavir/Ritonavir 300 mg/100 mg 1× tägl. abends ohne Efavirenz. Diese

Verminderung der Cmin von Atazanavir kann dessen Wirksamkeit beeinträchtigen. Der

Interaktionsmechanismus zwischen Efavirenz und Atazanavir beruht auf einer Induktion des

CYP3A4.

** basierend auf historischen Vergleichsdaten

Koadministration mit Efavirenz: Die Koadministration von Efavirenz und Reyataz mit oder ohne

Ritonavir wird nicht empfohlen.

Nevirapin

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI) Cmin (90% CI)

Nevirapin

↑26%

(↑17%; ↑36%)

↑21%

(↑11%; ↑32%)

↑35%

(↑25%; ↑47%)

Atazanavir

(↓19%)*

(↓35%; ↑2%)

↔2%*

(↓15%; ↑24%)

↓59%*

(↓73%; ↓40%)

Dosierung: Nevirapin 200 mg 2× tägl. in Kombination mit

Atazanavir 400 mg und Ritonavir 100 mg, je 1× tägl. bei

HIV-infizierten Patienten.

* Im Vergleich zu Atazanavir/Ritonavir 300 mg/100 mg ohne Nevirapin. Diese Verminderung der

Cmin von Atazanavir könnte dessen Wirksamkeit beeinträchtigen. Der Interaktionsmechanismus

zwischen Nevirapin und Atazanavir beruht auf einer Induktion des CYP3A4.

Koadministration mit Nevirapin: Die Koadministration von Nevirapin und Reyataz mit oder ohne

Ritonavir wird nicht empfohlen.

Integrase-Inhibitoren

Raltegravir

AUC Cmax Cmin

Raltegravir ↑41% ↑24% ↑77%

Dosierung: Raltegravir 400 mg

2× tägl. in Kombination mit

Atazanavir 300 mg und

Ritonavir 100 mg, je 1× tägl.

Die Interaktion wird durch eine Hemmung von UGT 1A1 verursacht.

Koadministration mit Raltegravir: Keine Dosisanpassung für Raltegravir erforderlich.

Direkt wirkende Antivirale Arzneimittel gegen Hepatitis C

Boceprevir

Cmax Cmin

Boceprevir

↔5%

↔7%

↔18%

Atazanavir

↓35% ↓25%

↓49%

Ritonavir

↓36% ↓27% ↓45%

Dosierung: Boceprevir 800 mg 3×

tägl. in Kombination mit Atazanavir

300 mg und Ritonavir 100 mg, je

1× tägl.

Koadministration mit Boceprevir: Die Koadministration von Boceprevir und Reyataz mit oder ohne

Ritonavir wird nicht empfohlen.

Elbasvir/Grazoprevir

Es besteht ein mögliches, grösseres Risiko von erhöhten ALT Werten aufgrund eines signifikanten

Anstiegs der Plasmakonzentrationen von Grazoprevir.

Koadministration mit Elbasvir/Grazoprevir: Die Koadministration von Elbasvir/Grazoprevir und

Reyataz ist kontraindiziert.

Antibiotika

Clarithromycin

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI) Cmin (90% CI)

Clarithromycin

↑94%

(↑75%; ↑116%)

↑50%

(↑32%; ↑71%)

↑160%

(↑135%; ↑188%)

14-OH-Clarithromycin

↓70%

(↓74%; ↓66%)

↓72%

(↓76%; ↓67%)

↓62%

(↓66%; ↓58%)

Atazanavir

(↑28%)

(↑16%, ↑43%)

(↔6%)

(↓7%, ↑20%)

(↑91%)

(↑66%, ↑121%)

Dosierung: Clarithromycin 500 mg 2× tägl. in Kombination mit

Atazanavir 400 mg 1× tägl.

Im Vergleich zu Reyataz alleine wurde eine Verlängerung des maximalen QTc-Intervalls festgestellt

(durchschnittlich 15,6 msec).

Bei Koadministration mit Reyataz könnte eine Dosisreduktion von Clarithromycin subtherapeutische

Konzentrationen von 14-OH-Clarithromycin zur Folge haben.

Der Interaktionsmechanismus zwischen Clarithromycin und Atazanavir beruht auf einer Hemmung

des CYP3A4.

Koadministration mit Clarithromycin: Es können keine Empfehlungen bezüglich einer

Dosisreduktion angegeben werden. Die Koadministration von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und

Clarithromycin muss mit Vorsicht erfolgen.

Antimykotika

Ketoconazol, Itraconazol

Die Koadministration von Reyataz 400 mg und Ketoconazol 200 mg (1× tägl.) führte zu keinen

signifikanten Veränderungen der Atazanavir-Konzentrationen.

Ketoconazol und Itraconazol sind potente Hemmer und Substrate des CYP3A4.

Aufgrund von Daten anderer geboosteter Proteaseinhibitoren und Ketoconazol, wobei die AUC von

Ketoconazol 3-fach erhöht war, ist zu erwarten, dass Reyataz/Ritonavir die Konzentrationen von

Ketoconazol oder Itraconazol erhöht.

Koadministration mit Ketoconazol oder Itraconazol: Die gleichzeitige Verabreichung von

Ketoconazol oder Itraconazol und Reyataz mit oder ohne Ritonavir sollte mit Vorsicht erfolgen. Die

Anwendung von Ketoconazol und Itraconazol in höherer Dosierung (>200 mg pro Tag) wird nicht

empfohlen.

Voriconazol

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI) Cmin (90% CI)

Voriconazol

↓33%

(↓42%; ↓22%)

↓10%

(↓22%; ↓4%)

↓39%

(↓49%; ↓28%)

Atazanavir

↓12%

(↓18%; ↓5%)

↓13%

(↓20%; ↓4%)

↓20%

(↓28%; ↓10%)

Dosierung: Voriconazol 200 mg 2× tägl. in Kombination mit

Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg je 1× tägl. bei

Patienten mit mindestens einem funktionellen CYP2C19-

Allel.

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI)

Cmin (90% CI)

Voriconazol

↑561%

(↑451%; ↑699%)

↑438%

(↑355%; ↑539%)

↑765%

(↑571%; ↑1020%)

Atazanavir

↓20%

(↓35%; ↓3%)

↓19%

(↓34%; ↔0,2%)

↓31%

(↓46%; ↓13%)

Dosierung: Voriconazol 50 mg 2× tägl. in Kombination mit

Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg je 1× tägl. bei Patienten

ohne funktionelles CYP2C19-Allel

Koadministration von Voriconazol und Reyataz mit Ritonavir: Diese Kombination wird nicht

empfohlen, ausser wenn das Nutzen-/Risiko-Verhältnis die Anwendung von Voriconazol rechtfertigt.

Falls Voriconazol mit Reyataz/Ritonavir kombiniert wird, müssen die Patienten während der

Therapie engmaschig auf unerwünschte Wirkungen und auf eine Beeinträchtigung der Wirksamkeit

von Voriconazol oder Atazanavir hin überwacht werden.

Eine Überprüfung der Voriconazol-Plasmaspiegel ist zu empfehlen.

Koadministration von Voriconazol und Reyataz ohne Ritonavir: Die Koadministration von

Voriconazol und Reyataz ohne Ritonavir kann die Atazanavir-Konzentrationen beeinflussen; es sind

jedoch keine Daten verfügbar.

Fluconazol

Die Konzentrationen von Atazanavir und Fluconazol wurden durch die gemeinsame Verabreichung

von Reyataz 300 mg/Ritonavir 100 mg (je 1× täglich) und Fluconazol 200 mg (1× täglich) nicht

signifikant verändert.

Koadministration mit Fluconazol: Es ist keine Dosisanpassung für Reyataz mit oder ohne Ritonavir

und Fluconazol erforderlich.

Antimykobakterielle Wirkstoffe

Rifabutin

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI)

Cmin (90% CI)

Rifabutin

↑48%*

(↑19%; ↑84%)

↑149%*

(↑103%; ↑206%)

↑40%*

(↑5%; ↑87%)

25-O-Desacetyl-rifabutin

↑990%*

(↑714%; ↑1361%)

↑677%*

(↑513%; ↑883%)

↑1045%*

(↑715%; ↑1510%)

Ritonavir

↓30%**

(↓14%; ↓44%)

↓34%**

(↓19%; ↓46%)

↓35%**

(↓1%; ↓57%)

Dosierung: Rifabutin 150 mg 2× pro Woche in Kombination mit Atazanavir

300 mg und Ritonavir 100 mg je 1× tägl.

* Im Vergleich zu Rifabutin 150 mg 1× tägl. allein.

Gesamtes AUC von Rifabutin und 25-O-Desacetyl-Rifabutin: ↑119% (↑78%; ↑169%).

** Im Vergleich zu historischen Daten von gesunden Probanden unter Behandlung mit

Atazanavir/Ritonavir 300 mg/100 mg 1× tägl.

Koadministration von Rifabutin und Reyataz mit oder ohne Ritonavir:

·Die empfohlene Dosis für Rifabutin beträgt 150 mg 3× wöchentlich an festen Tagen. Aufgrund des

zu erwartenden Anstiegs der Rifabutin-Exposition ist eine verstärkte Überwachung bezüglich

Rifabutin-assoziierter unerwünschter Wirkungen (inkl. Neutropenie und Uveitis) sicherzustellen.

·Eine Dosisreduktion von Rifabutin auf 150 mg 2× pro Woche an festen Tagen wird bei Patienten

empfohlen, welche die 3× wöchentliche Dosis von 150 mg nicht tolerieren.

·In einer Studie (n = 33) wurden bei 10 Patienten unter Behandlung mit Reyataz/Ritonavir 300

mg/100 mg 1× tägl. und Rifabutin 150 mg 2× pro Woche (n = 18) deutliche hämatologische

Veränderungen beobachtet, hauptsächlich in Form verminderter Neutrophilen. Insgesamt war

zwischen Tag 7 und 11 ein Trend zu einer Verminderung von Neutrophilen zu beobachten. Die

Patienten brachen die Studie aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab, meistens infolge von

Pyrexie oder einer Verminderung von Neutrophilen. Dabei ist aber zu bedenken, dass die 2×

wöchentliche Dosierung von 150 mg möglicherweise keine optimale Rifabutin-Exposition darstellt,

was zum Risiko einer Rifamycin-Resistenz und Therapieversagen führen kann.

Für Reyataz mit oder ohne Ritonavir ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Rifampicin

Rifampicin ist ein starker CYP3A4-Inducer und zeigte eine Verminderung der AUC von Atazanavir

um 72%, was zu virologischem Versagen und Resistenzentwicklung führen kann. Die Kompensation

der verminderten Exposition durch eine Dosiserhöhung von Reyataz oder anderen

Proteaseinhibitoren mit Ritonavir resultierte häufig in Reaktionen auf die Leber.

Koadministration mit Rifampicin: Die Koadministration von Rifampicin und Reyataz mit oder ohne

Ritonavir ist kontraindiziert.

SÄUREHEMMER

H2-Rezeptor-Antagonisten

Famotidin, OHNE Tenofovir DF

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI) Cmin (90% CI)

Atazanavir

↓18%

(↓25%; ↑1%)

↓20%

(↓32%; ↓7%)

↔1%

(↓16%; ↑18%)

Dosierung: Famotidin 20 mg 2× tägl. in Kombination mit

Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg (empfohlene

Dosis), je 1× tägl. bei HIV-infizierten Patienten.

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI) Cmin (90% CI)

Atazanavir

↓23%

(↓32%; ↓14%)

↓23%

(↓33%; ↓12%)

↓20%

(↓31%; ↓8%)

Dosierung: Famotidin 40 mg 2× tägl. in Kombination mit

Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg (empfohlene

Dosierung), je 1× tägl. bei HIV-infizierten Patienten.

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI) Cmin (90% CI)

Atazanavir

↔3%

(↓14%; ↑22%)

↔2%

(↓13%; ↑18%)

↓14%

(↓32%; ↑8%)

Dosierung: Famotidin 40 mg 2× tägl. in Kombination mit

Atazanavir 400 mg und Ritonavir 100 mg (erhöhte

Atazanavir-Dosierung), je 1× tägl. bei gesunden Probanden.

Koadministration mit einem H2-Rezeptor-Antagonisten OHNE Tenofovir DF: Bei Anwendung von

Reyataz 300 mg/Ritonavir 100 mg mit einem H2-Rezeptor-Antagonisten soll eine Dosierung

äquivalent zu Famotidin 20 mg 2× tägl. nicht überschritten werden. Falls eine höhere Dosis des H2-

Rezeptor-Antagonisten erforderlich ist (z.B. Famotidin 40 mg 2× tägl. oder äquivalent) kann eine

Dosiserhöhung von Reyataz/Ritonavir auf 400/100 mg in Erwägung gezogen werden. Die

Koadministration von Famotidin und Reyataz ohne Ritonavir wird nicht empfohlen.

Famotidin, MIT Tenofovir DF

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI) Cmin (90% CI)

Atazanavir

↓21%*

↓21%*

↓19%*

(↓34%; ↓4%)

(↓36%; ↓4%)

(↓37%; ↑5%)

Dosierung: Famotidin 20 mg 2× tägl. in Kombination mit

Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg (empfohlene

Dosierung), je 1× tägl. bei HIV-infizierten Patienten.

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI) Cmin (90% CI)

Atazanavir

↓24%*

(↓36%; ↓11%)

↓23%*

(↓36%; ↓8%)

↓25%*

(↓47%; ↑7%)

Dosierung: Famotidin 40 mg 2× tägl. in Kombination mit

Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg (empfohlene

Dosierung), je 1× tägl. bei HIV-infizierten Patienten.

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI) Cmin (90% CI)

Atazanavir

↑18%*

(↑6,5%; ↑30%)

↑18%*

(↑6,7%; ↑31%)

↑24%*

(↑10%; ↑39%)

Dosierung: Famotidin 20 mg 2× tägl. in Kombination mit

Atazanavir 400 mg und Ritonavir 100 mg (erhöhte

Atazanavir-Dosierung), je 1× tägl. bei HIV-infizierten

Patienten.

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI) Cmin (90% CI)

Atazanavir

↔2,3%*

(↓13%; ↑10%)

↔5%*

(↓17%; ↑8,4%)

↔1,3%*

(↓10%; ↑15%)

Dosierung: Famotidin 40 mg 2× tägl. in Kombination mit

Atazanavir 400 mg und Ritonavir 100 mg (erhöhte

Atazanavir-Dosierung), je 1× tägl. bei HIV-infizierten

Patienten.

* Im Vergleich zu Atazanavir/Ritonavir 300 mg/100 mg und Tenofovir Disoproxil Fumarat 300 mg

(alle 1× täglich mit Nahrung). Im Vergleich zu Atazanavir/Ritonavir 300 mg/100 mg OHNE

Tenofovir DF wird eine zusätzliche Verminderung der Atazanavir-Konzentrationen um ca. 20%

erwartet.

Der Interaktionsmechanismus beruht auf einer verminderten Löslichkeit von Atazanavir, da der

intragastrale pH-Wert mit H2-Rezeptor-Antagonisten ansteigt.

Koadministration mit einem H2-Rezeptor-Antagonisten UND Tenofovir DF: Bei Koadministration

von Reyataz und Ritonavir mit einem H2-Rezeptor-Antagonisten und Tenofovir DF wird eine

Dosiserhöhung auf Reyataz 400 mg/Ritonavir 100 mg empfohlen. Eine Dosierung äquivalent zu

Famotidin 40 mg 2× täglich soll nicht überschritten werden.

Die Koadministration von Famotidin und Reyataz ohne Ritonavir wird nicht empfohlen.

Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI)

Die Koadministration von Reyataz 400 mg oder Reyataz/Ritonavir 300/100 mg (1× tägl.) mit

Omeprazol 40 mg (1× tägl.) führte zu einer substantiellen Verminderung der Plasmakonzentrationen

von Atazanavir, was einen Verlust der therapeutischen Wirkung und eine Resistenzbildung zur Folge

haben kann.

Koadministration von Reyataz und Ritonavir mit Omeprazol und anderen Protonenpumpen-

Inhibitoren:

Nicht empfohlen. Falls diese Kombination als unvermeidbar erachtet wird, empfiehlt sich bei HIV-

infizierten Patienten ohne Anzeichen von verminderter Empfindlichkeit auf Atazanavir eine

engmaschige klinische Überwachung mit einer erhöhten Dosis von Reyataz/Ritonavir 400

mg/100 mg 1× tägl. in Kombination mit Omeprazol in einer Maximaldosis von 20 mg 1× täglich

(oder mit einem anderen Protonenpumpen-Inhibitor in vergleichbarer Dosierung). Eine Omeprazol-

Dosierung über 20 mg pro Tag bzw. eine vergleichbare Dosierung eines anderen Protonenpumpen-

Inhibitors wird nicht empfohlen.

Koadministration von Reyataz ohne Ritonavir mit Omeprazol und anderen Protonenpumpen-

Inhibitoren: Nicht empfohlen.

Antazida und gepufferte Arzneimittel

Die Anwendung von Reyataz/Ritonavir und Antazida, inkl. gepufferter Arzneimittel, kann infolge

eines erhöhten gastrischen pH-Wertes zu reduzierten Plasmakonzentrationen von Atazanavir führen.

Koadministration mit Antazida oder gepufferten Arzneimitteln: Reyataz mit oder ohne Ritonavir soll

2 Std. vor oder 1 Std. nach diesen Arzneimitteln eingenommen werden.

ANTIKOAGULANTIEN

Vitamin K-Antagonisten (Phenprocoumon)

Die Koadministration mit Reyataz mit oder ohne Ritonavir kann möglicherweise zu

schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Blutungen führen; dies wurde aber nicht untersucht.

Es wird empfohlen, den INR-Wert (International Normalized Ratio) engmaschig, besonders zu

Beginn der Therapie, zu überwachen.

ANTINEOPLASTISCHE MITTEL UND IMMUNSUPPRESSIVA

Antineoplastische Mittel

Irinotecan

Atazanavir hemmt die UGT und kann mit dem Metabolismus von Irinotecan interferieren, was zu

erhöhter Irinotecan-Toxizität führen kann.

Koadministration mit Irinotecan: Die Koadministration von Irinotecan und Reyataz mit oder ohne

Ritonavir wird nicht empfohlen.

Immunsuppressiva

Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus

Die Koadministration von Reyataz mit oder ohne Ritonavir kann aufgrund einer Hemmung des

CYP3A4 zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen führen. Klinische Daten zur

Kombination von Reyataz/Ritonavir mit Immunsuppressiva fehlen.

Koadministration mit Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus: Bis die Plasmaspiegel stabilisiert sind,

wird eine häufigere Überwachung der Plasmakonzentrationen dieser Präparate empfohlen.

KARDIOVASKULÄRE ARZNEIMITTEL

Antiarrhythmika

Amiodaron

Bei Koadministration von Reyataz mit oder ohne Ritonavir kann die Plasmakonzentration von

Amiodaron erhöht sein. Amiodaron hat eine enge therapeutische Breite, und erhöhte

Plasmakonzentrationen können zu QTc-Verlängerung und zu Torsades de pointes führen. Der

Interaktionsmechanismus zwischen Amiodaron und Atazanavir beruht auf einer Hemmung des

CYP3A.

Koadministration mit Amiodaron: Kontraindiziert!

Systemisches Lidocain

Bei Koadministration von Reyataz mit oder ohne Ritonavir kann die Plasmakonzentration von

systemischem Lidocain erhöht sein. Der Interaktionsmechanismus zwischen systemischem Lidocain

und Atazanavir beruht auf einer Hemmung des CYP3A.

Koadministration mit systemischem Lidocain: Bei dieser Kombinationstherapie ist Vorsicht geboten,

und die Überwachung der Plasmaspiegel von Lidocain wird empfohlen.

Flecainid, Propafenon

Flecainid und Propafenon sind vor allem Substrate von Cytochrom 2D6 mit QTc-Intervall

verlängernden Eigenschaften. Der Metabolismus dieser Substanzen wird durch Ritonavir gehemmt.

Koadministration von Reyataz mit Ritonavir und Flecainid oder Propafenon: Kontraindiziert!

Bei Anwendung von Reyataz ohne Ritonavir werden keine klinisch signifikanten Interaktionen

zwischen Reyataz und Substraten von CYP2D6 erwartet.

Kalzium-Antagonisten

Diltiazem

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI)

Cmin (90% CI)

Diltiazem

↑125%

(↑109%; ↑141%)

↑98%

(↑78%; ↑119%)

↑142%

(↑114%; ↑173%)

Desacetyldiltiazem ↑165%

↑172%

↑121%

(↑145%; ↑187%) (↑144%; ↑203%) (↑102%; ↑142%)

Dosierung: Diltiazem 180 mg 1× tägl. und Atazanavir 400 mg 1× tägl.

Die Atazanavir-Konzentrationen wurden nicht signifikant verändert. Im Vergleich zu Atazanavir

allein war bei Koadministration das maximale PR-Intervall verlängert.

Der Interaktionsmechanismus zwischen Diltiazem und Atazanavir beruht auf einer Hemmung des

CYP3A4. Zusätzlich sind Diltiazem bzw. der aktive Hauptmetabolit Desacetyldiltiazem und

Atazanavir Substrate und Hemmstoffe des P-Glykoproteins.

Neben den pharmakokinetischen Interaktionen (Erhöhung der Diltiazem- und Desacetyldiltiazem-

Spiegel) sind negative pharmakodynamische Effekte mit schwerwiegender Verzögerung der PR-

Überleitung (AV-Blockierung) möglich.

Koadministration mit Diltiazem: Kontraindiziert!

Verapamil

Reyataz mit oder ohne Ritonavir kann die Serumkonzentrationen von Verapamil aufgrund einer

Hemmung des CYP3A4 erhöhen.

Zusätzlich sind Verapamil und Atazanavir Substrate und Hemmstoffe des P-Glykoproteins.

Neben den pharmakokinetischen Interaktionen (Erhöhung der Verapamil-Spiegel) sind zusätzlich

negative pharmakodynamische Effekte mit schwerwiegender Verzögerung der PR-Überleitung (AV-

Blockierung) möglich.

Koadministration mit Verapamil: Die Koadministration von Verapamil und Reyataz mit oder ohne

Ritonavir ist kontraindiziert.

Andere Kalzium-Antagonisten

Möglicherweise kann Reyataz mit oder ohne Ritonavir die Serumkonzentrationen anderer Kalzium-

Antagonisten (z.B. Felodipin, Nifedipin) ebenfalls erhöhen.

Betablocker

Bei gesunden Probanden zeigte die Koadministration von Atenolol (50 mg 2× täglich) und Reyataz

(400 mg 1× täglich) keine klinisch relevante Erhöhung der Verfügbarkeit von Atenolol und keine

Änderung der Kinetik von Atazanavir. Betablocker, deren Metabolismus vom CYP450-System

abhängt (z.B. Bisoprolol, Substrat von CYP2D6 und 3A4) oder die einen hemmenden Einfluss auf

das P-Glykoprotein haben (z.B. Carvedilol) wurden nicht untersucht. Pharmakokinetische

Interaktionen mit diesen Substanzen können neben pharmakodynamischen Effekten (verlängerte

AV-Überleitung und ggf. AV-Blockierung) nicht ausgeschlossen werden.

Hemmer der Phosphodiesterase Typ 5 (PDE 5)

Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sildenafil (zur Behandlung der pulmonalen arteriellen

Hypertension) in Kombination mit Reyataz mit oder ohne Ritonavir wurde nicht etabliert. Es besteht

ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Sildenafil (z.B. Hypotonie,

Sehstörungen, Priapismus, Synkope).

Koadministration von Sildenafil (zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie) und

Reyataz mit oder ohne Ritonavir: Kontraindiziert!

Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA)

Bosentan

Bosentan wird überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert und ist zudem ein Inducer von CYP3A4.

Koadministration mit Bosentan bei Patienten unter Behandlung mit Reyataz/Ritonavir: Bei Patienten,

die seit mindestens 10 Tagen mit Reyataz/Ritonavir behandelt werden, sollte die Initialdosierung von

Bosentan 62,5 mg 1× täglich oder jeden zweiten Tag betragen, je nach Verträglichkeit des

Präparates.

Koadministration mit Reyataz/Ritonavir bei Patienten unter Behandlung mit Bosentan: Bosentan

sollte mindestens 36 Std. vor der Therapie mit Reyataz/Ritonavir abgesetzt werden. Frühestens 10

Tage nach Beginn der Behandlung mit Reyataz/Ritonavir sollte die Therapie mit Bosentan wieder

aufgenommen werden, mit einer Anfangsdosis von 62,5 mg 1× täglich oder jeden zweiten Tag, je

nach Verträglichkeit des Präparates.

Koadministration mit Bosentan und Reyataz ohne Ritonavir: Nicht empfohlen.

KORTIKOSTEROIDE

Glukokortikoide

Fluticasonpropionat

In einer klinischen Studie mit Ritonavir 100 mg Kapseln (2× täglich) und 50 µg intranasalem

Fluticasonpropionat (4× täglich) während 7 Tagen bei gesunden Probanden wurde eine signifikante

Erhöhung der Plasmaspiegel von Fluticasonpropionat beobachtet, wogegen sich die intrinsischen

Kortisolspiegel um ca. 86% (90%, CI 82 bis 89%) verminderten. Ein stärkerer Effekt ist bei

Inhalation von Fluticasonpropionat zu erwarten.

Bei Patienten, die mit Ritonavir und inhalativ oder intranasal verabreichtem Fluticasonpropionat

behandelt wurden, traten systemische Kortikosteroideffekte auf (inkl. Cushing Syndrom und

adrenale Suppression). Solche Effekte sind auch mit anderen Kortikosteroiden, die über CYP4503A

metabolisiert werden (z.B. Budesonid), nicht auszuschliessen.

Die Auswirkung hoher systemischer Fluticason-Konzentrationen auf die Plasmaspiegel von

Ritonavir ist unbekannt.

Der Interaktionsmechanismus beruht auf einer Hemmung des CYP3A4.

Koadministration von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und Fluticasonpropionat oder anderen

Glukokortikoiden, die über CYP3A4 metabolisiert werden: Nicht empfohlen, ausser wenn der

mögliche Therapienutzen das Risiko systemischer Kortikosteroideffekte überwiegt. Bei einer

Kombination soll entweder eine Dosisreduktion des Glukokortikoids in Erwägung gezogen werden,

wobei sorgfältig auf lokale und systemische Effekte geachtet werden muss, oder es kann alternativ

ein Glukokortikoid verabreicht werden, das kein Substrat von CYP3A4 ist (z.B. Beclometason). Im

Falle eines Absetzens des Glukokortikoids ist möglicherweise eine progressive Dosisreduktion über

längere Zeit vorzunehmen.

ARZNEIMITTEL GEGEN EREKTILE DYSFUNKTION

Hemmer der Phosphodiesterase Typ 5 (PDE 5)

Die Komedikation von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und Hemmern der Phosphodiesterase Typ 5

(PDE 5) zur Behandlung erektiler Dysfunktion, wie Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil kann zu

erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen führen und dadurch deren therapeutische und

unerwünschte Wirkungen verlängern oder verstärken.

Koadministration von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und Sildenafil oder Tadalafil: Diese

Kombination soll mit Vorsicht angewendet werden. Daher werden folgende reduzierte Dosierungen

empfohlen:

·Sildenafil: 25 mg alle 48 Std.

·Tadalafil: 10 mg alle 72 Std.

Der Patient soll über das Risko gehäufter Nebenwirkungen (z.B. Hypotonie, Sehstörungen,

Priapismus, Synkope) im Zusammenhang mit Sildenafil und Tadalafil informiert und entsprechend

überwacht werden.

Koadministration von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und Vardenafil: Kontraindiziert!

ARZNEIMITTEL MIT WIRKUNG AUF DAS ZNS

Antidepressiva

Trizyklische Antidepressiva

Die Koadministration mit Reyataz kann infolge erhöhter Verfügbarkeit dieser Substanzen zu

schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen unerwünschten Ereignissen führen und wurde nicht

untersucht.

Koadministration mit trizyklischen Antidepressiva: Es empfiehlt sich, die Plasmaspiegel dieser

Substanzen zu überwachen und auf Zeichen kardialer Toxizität zu achten (EKG-Kontrollen), wenn

sie in Kombination mit Reyataz mit oder ohne Ritonavir verabreicht werden.

Trazodon

Die gleichzeitige Verabreichung von Trazodon und Reyataz mit oder ohne Ritonavir kann die

Plasmakonzentrationen von Trazodon erhöhen. Nach kombinierter Anwendung von Trazodon und

Ritonavir wurden Nausea, Benommenheit, Hypotonie und Synkope beobachtet.

Koadministration mit Trazodon: Falls Trazodon mit einem Hemmer des CYP3A4 wie Reyataz (mit

oder ohne Ritonavir) kombiniert wird, sollte die Koadministration mit Vorsicht erfolgen und eine

tiefere Dosierung von Trazodon in Erwägung gezogen werden.

Johanniskraut-Präparate

Präparate mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) können die Plasmakonzentration von

Atazanavir reduzieren und dadurch den therapeutischen Effekt beeinträchtigen und eine

Resistenzentwicklung begünstigen.

Koadministration mit Johanniskraut-Präparaten: Die Koadministration von Johanniskrautpräparaten

und Reyataz mit oder ohne Ritonavir ist kontraindiziert.

Sedativa: Benzodiazepine

Midazolam, Triazolam

Midazolam und Triazolam werden weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert. Eine kombinierte

Anwendung von Reyataz mit oder ohne Ritonavir kann zu einem starken Anstieg der

Konzentrationen dieser Benzodiazepine führen. Es existieren keine Interaktionsstudien bezüglich

Koadministration von Reyataz und Benzodiazepinen. Basierend auf Daten anderer CYP3A4-

Inhibitoren sind signifikant erhöhte Plasmakonzentrationen von Midazolam zu erwarten, wenn

Midazolam oral verabreicht wird. Hinsichtlich parenteral verabreichtem Midazolam in Kombination

mit anderen Proteaseinhibitoren lassen Daten auf eine 3- bis 4-fache Erhöhung der Midazolam-

Plasmaspiegel schliessen.

Koadministration mit Triazolam und oral verabreichtem Midazolam: Die Koadministration von

Reyataz mit Triazolam oder oral verabreichtem Midazolam ist kontraindiziert.

Koadministration mit parenteral verabreichtem Midazolam: Die parenterale Verabreichung von

Midazolam und Reyataz mit oder ohne Ritonavir muss mit Vorsicht erfolgen und sollte auf einer

Intensivstation oder in einer anderen adäquaten Umgebung durchgeführt werden, die eine

engmaschige Überwachung und eine entsprechende medizinische Betreuung im Falle einer

Atemdepression und/oder verlängerten Sedierung erlaubt. Eine Anpassung der Dosierung von

Midazolam sollte in Erwägung gezogen werden, besonders wenn mehr als eine Einzeldosis

Midazolam verabreicht wird.

Antiepileptika

Carbamazepin

Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin mit Reyataz ohne Ritonavir kann die

Plasmakonzentrationen von Atazanavir vermindern. Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von

Carbamazepin erhöhen.

Koadministration mit Carbamazepin: Bei Patienten, die zu Beginn einer Behandlung mit

Reyataz/Ritonavir auf eine stabile Dosis von Carbamazepin titriert wurden, ist möglicherweise eine

Dosisreduktion von Carbamazepin erforderlich. Die Koadministration von Carbamazepin und

Reyataz ohne Ritonavir wird nicht empfohlen.

Phenytoin, Phenobarbital

Die gleichzeitige Anwendung von Phenytoin oder Phenobarbital mit Reyataz ohne Ritonavir kann

die Plasmakonzentrationen von Atazanavir vermindern. Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen

von Phenytoin und Phenobarbital vermindern.

Koadministration mit Phenytoin oder Phenobarbital: Bei Anwendung von Reyataz und Ritonavir mit

entweder Phenytoin oder Phenobarbital ist möglicherweise eine Anpassung der Dosis von Phenytoin

oder Phenobarbital erforderlich. Die Koadministration von Phenytoin oder Phenobarbital und

Reyataz ohne Ritonavir wird nicht empfohlen.

Lamotrigin

Die gleichzeitige Anwendung von Lamotrigin und Reyataz mit Ritonavir kann die

Plasmakonzentrationen von Lamotrigin vermindern, während bei einer Koadministration von

Reyataz ohne Ritonavir keine oder eine geringere Verminderung der Plasmakonzentrationen von

Lamotrigin zu erwarten ist.

Der Einfluss von Atazanavir mit und ohne Ritonavir auf die Lamotrigin-Exposition wurde einzig bei

gesunden männlichen Probanden evaluiert, bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Medikamente

sind indirekte Interaktionen möglich.

Koadministration mit Lamotrigin: Bei Anwendung von Reyataz und Ritonavir mit Lamotrigin ist

möglicherweise eine Anpassung der Dosis von Lamotrigin erforderlich.

Bei Koadministration von Reyataz ohne Ritonavir ist in der Regel eine Anpassung der Dosierung

von Lamotrigin nicht erforderlich.

Opioide

Buprenorphin

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI) Cmin (90% CI)

Buprenorphin

↑67%

↑37%

↑69%

Norbuprenorphin ↑105%

↑61%

↑101%

Dosierung: Buprenorphin 1× tägl. (stabile Erhaltungsdosis) und

Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg, je 1× tägl.

Der Interaktionsmechanismus beruht auf einer Hemmung des CYP3A4 und der UGT 1A1. Die

Konzentrationen von Atazanavir waren nicht signifikant beeinträchtigt (bei Verabreichung mit

Ritonavir).

Koadministration mit Buprenorphin: Die Kombination von Buprenorphin und Reyataz mit Ritonavir

erfordert eine klinische Überwachung des Patienten hinsichtlich Sedierung und kognitiver Effekte.

Eine Dosisreduktion von Buprenorphin kann in Erwägung gezogen werden. Die Koadministration

von Buprenorphin und Reyataz ohne Ritonavir wird nicht empfohlen.

Methadon

Bei Verabreichung von Methadon (stabile Erhaltungsdosis) mit Atazanavir (400 mg 1× tägl.) wurden

keine signifikanten Effekte auf die Methadon-Konzentrationen beobachtet. Eine niedrige Ritonavir-

Dosis (100 mg 2× tägl.) führte ebenfalls zu keinen signifikanten Effekten auf die Konzentrationen

von Methadon. Daher sind bei der Kombination von Methadon und Reyataz mit oder ohne Ritonavir

keine Interaktionen zu erwarten.

Koadministration mit Methadon: Die kombinierte Anwendung von Metadon und Reyataz mit oder

ohne Ritonavir erfordert keine Dosisanpassung.

KONTRAZEPTIVA

Hormonelle Kontrazeptiva

Koadministration von Reyataz und Ritonavir mit hormonellen Kontrazeptiva

Ethinylestradiol (Norgestimat)

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI) Cmin (90% CI)

Ethinylestradiol

↓19%

(↓25%; ↓13%)

↓16%

(↓26%; ↓5%)

↓37%

(↓45%; ↓29%)

Norgestimat

↑85%

↑68%

↑102%

(↑67%; ↑105%) (↑51%; ↑88%)

(↑77%; ↑131%)

Dosierung: Ethinylestradiol 25 µg mit Norgestimat und

Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg, je 1× tägl.

Die Konzentration von Ethinylestradiol war erhöht, aufgrund einer Hemmung der UGT und des

CYP3A4 durch Atazanavir, wenn Reyataz allein verabreicht wurde. Die kombinierte Wirkung von

Atazanavir mit Ritonavir war eine Reduktion der Ethinylestradiolspiegel aufgrund des induzierenden

Effektes von Ritonavir.

Eine erhöhte Norgestimat-Exposition kann zu den mit Progestagenen assoziierten unerwünschten

Wirkungen führen (z.B. Insulinresistenz, Dyslipidämie, Akne, Durchbruchblutungen), was

möglicherweise die Compliance beeinträchtigen kann.

Wenn ein orales Kontrazeptivum mit Reyataz/Ritonavir verabreicht wird, empfiehlt es sich, darauf

zu achten, dass das Kontrazeptivum mindestens 30 µg Ethinylestradiol enthält, wobei die Patientin

angewiesen werden muss, sich strikte an das Dosierungsschema zu halten.

Die Koadministration von Reyataz/Ritonavir mit anderen hormonellen Kontrazeptiva (inkl.

transdermale Pflaster, Verhütungsring, injizierbare Kontrazeptiva) oder mit einem oralen

Kontrazeptivum, das ein anderes Progestagen als Norgestimat enthält, wurde nicht untersucht und

sollte daher vermieden werden. In diesem Fall sollte eine alternative, zuverlässige Methode zur

Kontrazeption angewendet werden.

Koadministration von Reyataz ohne Ritonavir mit hormonellen Kontrazeptiva:

Ethinylestradiol (Norethisteron)

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI) Cmin (90% CI)

Ethinylestradiol

↑48%

(↑31%; ↑68%)

↑15%

(↓1%; ↑32%)

↑91%

(↑57%; ↑133%)

Norethisteron

↑110%

(↑68%; ↑162%)

↑67%

(↑42%; ↑196%)

↑262%

(↑157%; ↑409%)

Dosierung: Ethinylestradiol 35 µg mit Norethisteron und

Atazanavir 400 mg

1× tägl.

Eine erhöhte Norethisteron-Exposition kann zu den mit Progestagenen assoziierten unerwünschten

Wirkungen führen (z.B. Insulinresistenz, Dyslipidämie, Akne, Durchbruchblutungen), was

möglicherweise die Compliance beeinträchtigen kann.

Wenn ein orales Kontrazeptivum mit Reyataz ohne Ritonavir verabreicht wird, empfiehlt es sich,

darauf zu achten, dass das Kontrazeptivum nicht mehr als 30 µg Ethinylestradiol enthält.

Die Koadministration von Reyataz ohne Ritonavir mit anderen hormonellen Kontrazeptiva (inkl.

transdermale Pflaster, Verhütungsring, injizierbare Kontrazeptiva) oder mit einem oralen

Kontrazeptivum, das ein anderes Progestagen als Norethisteron enthält, wurde nicht untersucht und

sollte daher vermieden werden.

LIPIDSENKER

HMG-CoA-Reduktasehemmer

Simvastatin, Atorvastatin

Der Metabolismus von Simvastatin und Atorvastatin erfolgt durch CYP3A4, und eine gleichzeitige

Verabreichung mit Reyataz mit oder ohne Ritonavir kann zu stark erhöhten Plasmakonzentrationen

führen. Dadurch besteht ein erhöhtes Myopathie-Risiko (inkl. Rhabdomyolyse).

Der kardiovaskuläre Nutzen einer lipidsenkenden Therapie bei durch Proteaseinhibitor-induzierter

Hyperlipidämie ist nicht durch kardiovaskuläre Endpunkte (Morbidität, Mortalität) belegt.

Koadministration mit einem HMG-CoA Reduktasehemmer: Die Kombination von Reyataz mit oder

ohne Ritonavir und Simvastatin oder Atorvastatin ist kontraindiziert. Es

wird empfohlen, einen HMG-CoA-Reduktasehemmer zu verabreichen, dessen Metabolismus nicht

durch CYP3A erfolgt (wie z.B. Pravastatin oder Fluvastatin).

UROLOGIKA

Alpha-1-Adrenorezeptor-Antagonisten

Alfuzosin

Die Koadministration von Alfuzosin und Reyataz mit oder ohne Ritonavir kann die

Plasmakonzentrationen von Alfuzosin erhöhen, was zu einer Hypotonie führen kann.

Koadministration mit Alfuzosin: Die Koadministration von Alfuzosin und Reyataz mit oder ohne

Ritonavir ist kontraindiziert.

ANTIASTHMATIKA

Beta-Sympathomimetika

Salmeterol

Die Koadministration von Salmeterol und Reyataz mit oder ohne Ritonavir oder mit starken

CYP3A4-Inhibitoren kann zu einem erhöhten Risiko kardiovaskulärer Nebenwirkungen führen, die

im Zusammenhang mit Salmeterol stehen (inkl. Verlängerung des QT-Intervalls, Palpitationen und

Sinustachykardie).

Koadministration von Salmeterol und Reyataz mit oder ohne Ritonavir: Nicht empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die verfügbaren Daten zu Atazanavir bei Schwangerschaft (300-1000 Patientinnen) ergaben keine

Hinweise auf Missbildungen, Fötotoxizität oder neonatale Toxizität.

Resultate aus der Präklinik zeigten keine Toxizität oder Effekte auf die Reproduktion und Fertilität

(siehe auch «Präklinische Daten»).

Es ist nicht bekannt, ob Reyataz mit Ritonavir während der Schwangerschaft eine

Hyperbilirubinämie verstärken und zu Kernikterus bei Neugeborenen oder Kleinkindern führt

(klinische Daten: siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Neugeborene: In einer klinischen Studie wurde bei 3 von 20 Kindern (15%), deren Mütter

Reyataz/Ritonavir 300/100 mg erhielten und bei 4 von 20 Kindern (20%), deren Mütter

Reyataz/Ritonavir 400/100 mg erhielten, eine Hyperbilirubinämie Grad 3-4 festgestellt. Über

Kernikterus bei Neugeborenen wurde nicht berichtet. Siehe auch Studienresultate unter

«Eigenschaften/Wirkungen: Schwangerschaft/Neugeborene».

Die Anwendung von Reyataz mit Ritonavir während der Schwangerschaft kann in Erwägung

gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko übersteigt (siehe

Dosierungsanweisungen im Kapitel «Dosierung/Anwendung»); dabei soll die Patientin entsprechend

überwacht werden.

Stillzeit

Atazanavir wurde in der Muttermilch nachgewiesen. Über die Effekte von Atazanavir auf die

Milchproduktion sind keine Daten bekannt. Studien bei Ratten haben gezeigt, dass Atazanavir in die

Milch sezerniert. Da die Möglichkeit nicht ausgeschlossen werden kann, dass das HI-Virus in die

Muttermilch übertritt, sollten HIV-infizierte Mütter nicht stillen, um eine Übertragung des Virus auf

den Säugling zu verhindern.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es existieren keine Daten, die darauf hinweisen, dass Reyataz die Verkehrstüchtigkeit oder die

Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt. Die Patienten sollten jedoch darauf hingewiesen

werden, dass unter Behandlungsschemata mit Reyataz Schwindelgefühl beobachtet wurde.

Unerwünschte Wirkungen

Erwachsene

Die meisten der unerwünschten Ereignisse, die in den klinischen Studien mit Reyataz bei

Erwachsenen aufgetreten waren, sind bereits bekannte bei HIV-Infektionen oder unter HIV-Therapie

auftretende Reaktionen. In den durchgeführten Studien war die Verabreichung verschiedener

Arzneimittel erlaubt. Es ist deshalb schwierig zu unterscheiden ob die Ereignisse auf Reyataz, eine

andere Medikation oder auf die HIV-Infektion selbst zurückzuführen sind.

Lipodystrophie und metabolische Störungen

Die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Arzneimitteln ist bei einigen HIV-Patienten mit einer

Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) verbunden. Dazu gehören Verlust des subkutanen

Fetts an der Peripherie und im Gesicht, eine Zunahme des intraabdominalen und viszeralen Fetts,

Mammahypertrophie sowie dorsozervikale Fettakkumulation (Büffelnacken). Die

Kombinationstherapie mit antiretroviralen Arzneimitteln wurde auch mit metabolischen

Veränderungen assoziiert, wie z.B. Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz,

Hyperglykämie und Hyperlaktatämie. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Osteonekrose

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,

fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe auch

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immundefizienz bei Beginn einer antiretroviralen

Kombinationstherapie kann eine entzündliche Reaktion gegenüber asymptomatischen oder

residuellen opportunistischen Pathogenen auftreten (siehe auch «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor, die im

Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten. Allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr

variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Hautausschläge und assoziierte Syndrome

Hautausschläge («Rash») treten üblicherweise in den ersten 3 Wochen nach Behandlungsbeginn mit

Reyataz als milde bis mässig makulopapulöse Hautausschläge auf. Unter Behandlung mit Reyataz

wurde ebenfalls über Stevens Johnson Syndrom, Erythema multiforme und toxische Hautreaktionen

berichtet, inkl. Rash durch Arzneimittel, Eosinophilie und systemische Symptome (DRESS-

Syndrom). Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Nebenwirkungsprofil von Reyataz in klinischen Studien

Reyataz wurde bezüglich Sicherheit und Verträglichkeit in Kombination mit anderen antiretroviralen

Medikationen in kontrollierten klinischen Studien bei 1806 erwachsenen Patienten untersucht,

welche Reyataz 400 mg 1× täglich (1151 Patienten; mediane Dauer = 52 Wochen; max. Dauer = 152

Wochen) oder Reyataz 300 mg mit Ritonavir 100 mg 1× täglich (655 Patienten; mediane Dauer = 96

Wochen; max. Dauer = 108 Wochen) erhielten.

Die unerwünschten Wirkungen waren in der Patientengruppe mit Reyataz 400 mg 1× täglich und in

der Patientengruppe mit Reyataz 300 mg und Ritonavir 100 mg 1× täglich konsistent, mit Ausnahme

von Ikterus und erhöhtem Gesamtbilirubin, welche in der Behandlungsgruppe mit Reyataz und

Ritonavir häufiger beobachtet wurden.

Bei den Patienten, die Reyataz 400 mg 1× täglich oder Reyataz 300 mg mit Ritonavir 100 mg 1×

täglich erhielten, waren die einzigen unerwünschten Wirkungen (jeglicher Schweregrad, möglicher

Kausalzusammenhang mit Therapieschemata, die Reyataz und ein oder mehrere NRTIs enthielten)

mit sehr häufiger Inzidenz: Nausea (20%), Ikterus (13%) und Diarrhoea (10%).

Bei den Patienten, die mit Reyataz 300 mg und Ritonavir 100 mg behandelt wurden, war die

Inzidenz von Ikterus 19%. Über Ikterus wurde in der Mehrzahl der Fälle innerhalb einiger Tage bis

einiger Monate nach Therapiebeginn berichtet (siehe auch «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Nachstehend die unerwünschten Wirkungen von mässiger bis grösserer Intensität, bei denen ein

Zusammenhang mit Therapieschemata, die Reyataz sowie ein oder mehrere NRTIs beinhalten,

zumindest möglich erscheint.

Die aufgeführte Häufigkeit ist gemäss folgenden Kriterien definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig»

(≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1000), «sehr

selten» (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Ereignisse nach

abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Hypersensitivität.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Lipodystrophie.

Gelegentlich: Anorexie, vermehrter Appetit, Zunahme oder Abnahme des Gewichts.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Angst, Depression, Schlafstörungen, Insomnie, abnormale Träume, Desorientierung.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Amnesie, Schwindel, Somnolenz, periphere Neuropathie, Dysgeusie.

Augenerkrankungen

Häufig: Sklerenikterus.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Synkope.

Selten: Ödem, Palpitation.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypertonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe.

Erkrankung des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Abdominalschmerzen, Diarrhö, Dyspepsie, Nausea, Erbrechen.

Gelegentlich: Flatulenz, Gastritis, Pankreatitis, Stomatitis aphthosa, trockener Mund, abdominale

Distention.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Ikterus.

Gelegentlich: Hepatitis.

Selten: Hepatosplenomegalie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Rash.

Gelegentlich: Alopezie, Pruritus, Urtikaria.

Selten: Ekzem, Vasodilatation, Rash (vesikobullös).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Arthralgie, Muskelatrophie, Myalgie.

Selten: Myopathie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Hämaturie, Nierensteinleiden, Pollakiurie, Proteinurie, interstitielle Nephritis,

chronische Nierenerkrankung.

Selten: Nierenschmerzen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit, Asthenie.

Gelegentlich: Brustschmerzen, Malaise, Pyrexie, Gehstörungen.

Laborparameter

Häufigste Laborwert-Veränderungen bei Patienten unter Therapie mit Reyataz und einem oder

mehreren NRTIs: erhöhtes Gesamtbilirubin, primär in Form von erhöhtem indirekten

[unkonjugierten] Bilirubin (87% Grad 1-4) bzw. Gesamtbilirubin (37% Grad 3-4 und 6% Grad 4).

Bei den Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung, die mit Reyataz 300 mg und Ritonavir 100 mg

1× /Tag therapiert wurden (mediane Dauer = 95 Wochen) trat in 53% der Fälle eine Erhöhung des

Gesamtbilirubins Grad 3-4 auf (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung, welche mit Reyataz 300 mg 1× täglich und

Ritonavir 100 mg 1× täglich während einer medianen Dauer von 96 Wochen behandelt wurden, trat

in 48% der Fälle erhöhtes Gesamtbilirubin Grad 3-4 auf.

Andere ausgeprägte Veränderungen klinischer Laborwerte (Grad 3 oder 4), die bei ≥2% der

Patienten unter einer Therapie mit Reyataz und einem oder mehreren NRTIs beobachtet wurden:

Erhöhung der Kreatinkinase (7%) und ALT/SGPT (5%), Neutropenie (5%), Erhöhung von

AST/SGOT (3%) und Lipase (3%). 2% der Patienten unter Reyataz-Therapie hatten gleichzeitig

erhöhte Werte der ALT/AST (Grad 3-4) und des Gesamtbilirubins (Grad 3-4).

Spezielle Patientengruppen

Hepatitis B oder C infizierte Patienten: Von 1151 Patienten unter Atazanavir-Therapie (400 mg 1×

täglich) hatten 177 eine chronische Hepatitis B- oder C-Infektion und von 655 Patienten unter

Atazanavir/Ritonavir-Therapie (300 mg Atazanavir 1× täglich und Ritonavir 100 mg 1× täglich)

hatten 97 eine chronische Hepatitis B- oder C-Infektion. Hepatitis-infizierte Patienten hatten ein

grösseres Risiko für eine Erhöhung der Lebertransaminasen (Baseline-Werte) im Vergleich zu

Patienten ohne chronische virale Hepatitis. Die Häufigkeit von Hepatitis oder Transaminase-

Erhöhungen während der Behandlung von co-infizierten Patienten war zwischen Reyataz und

Vergleichspräparaten ähnlich. Es wurden keine Unterschiede in der Häufigkeit der

Bilirubinerhöhungen zwischen Patienten mit oder ohne Hepatitis festgestellt. Siehe «Warnhinweise

und Vorsichtsmassnahmen».

Pädiatrie: In klinischen Studien betrug die mittlere Behandlungsdauer mit Reyataz bei pädiatrischen

Patienten (3 Monate bis <18 Jahre) 115 Wochen. Das Sicherheitsprofil in diesen Studien war

insgesamt vergleichbar mit jenem bei Erwachsenen. Bei pädiatrischen Patienten wurde sowohl

asymptomatischer AV-Block Grad 1 (23%) wie auch Grad 2 (1%) beobachtet. Die häufigste

Laborwertabweichung bei pädiatrischen Patienten unter Behandlung mit Reyataz war eine Zunahme

des Gesamtbilirubins (≥2,6× ULN, Grad 3-4), die bei 45% der Patienten auftrat.

In den klinischen Studien AI424-397 und AI424-451 wurden pädiatrische Patienten im Alter von 3

Monaten bis 11 Jahren mit Reyataz Pulver behandelt, bei einer mittleren Behandlungsdauer von 80

Wochen. Es wurden keine Todesfälle berichtet. Das Sicherheitsprofil in diesen Studien war

insgesamt mit dem aus früheren Kinder- und Erwachsenenstudien vergleichbar. Die am häufigsten

berichteten Laborwertabweichungen bei Kindern, die Reyataz Pulver zum Einnehmen erhielten,

waren erhöhte Gesamtbilirubinspiegel (≥ 2,6-facher ULN, Grad 3-4; 16%) und erhöhte

Amylasewerte (Grad 3-4; 33%), im Allgemeinen nicht-pankreatischen Ursprungs. In diesen Studien

wird der Anstieg des ALT-Spiegels bei Kindern häufiger berichtet als bei Erwachsenen.

Postmarketing

In der Postmarketing-Phase wurde über AV-Block Grad 2 oder 3, QTc-Verlängerung, Torsades de

pointes, Hyperglykämie, Diabetes mellitus, Nephrolithiasis, interstitielle Nephritis, chronische

Nierenerkrankung, Funktionsstörungen der Gallenblase (inkl. Cholelithiasis, Cholecystitis und

Cholestase) sowie über Angioödeme berichtet. Da es sich dabei um Spontanmeldungen handelt, ist

eine Berechnung der Inzidenz nicht möglich. Hingegen traten diese Ereignisse mit einem gewissen

Schweregrad, einer gewissen Häufigkeit und/oder einem Kausalzusammenhang auf.

Überdosierung

Die Erfahrung in Bezug auf eine akute Überdosierung mit Reyataz ist beschränkt. Einzeldosen bis zu

1200 mg bei gesunden Probanden zeigten keine unerwünschten Wirkungen.

Bei einem HIV-infizierten Patienten, welcher sich selbst eine einzelne Überdosis von 29,2 g Reyataz

verabreichte (73× die empfohlene Dosis von 400 mg), wurde ein asymptomatischer bifaszikulärer

Schenkelblock und eine Verlängerung des PR-Intervalls beobachtet. Diese Ereignisse waren spontan

reversibel.

In hoher Dosierung, welche zu einer hohen Verfügbarkeit des Präparates führt, kann Ikterus infolge

indirekter, unkonjugierter Hyperbilirubinämie (ohne Veränderung der Leberwerte) oder eine

Verlängerung des PR-Intervalls auftreten. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen:

Erhöhte Bilirubinwerte» sowie «Unerwünschte Wirkungen: Laborparameter».

Ein spezifisches Antidot gegen eine Überdosis von Reyataz existiert nicht. Die Behandlung einer

Überdosierung besteht aus unterstützenden Massnahmen (inkl. Überwachung der Vitalfunktionen,

des EKG und des klinischen Status). Gegebenenfalls soll noch nicht absorbiertes Atazanavir mittels

Emesis oder Magenspülung eliminiert werden. Aktivkohle kann ebenfalls zur Elimination von nicht

absorbiertem Atazanavir beitragen. Da Atazanavir stark in der Leber metabolisiert wird und eine

hohe Proteinbindung aufweist, ist eine Dialyse kaum von Vorteil.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AE, HIV-Proteaseinhibitor

Wirkungsmechanismus

Atazanavir ist ein Azapeptid HIV-1 Proteaseinhibitor. Die Substanz hemmt selektiv den virus-

spezifischen Umbau der viralen gag-pol Proteine in HIV-1 infizierten Zellen und verhindert damit

die Bildung von reifen Viruspartikeln und die Infektion anderer Zellen.

Effekte auf das EKG

Die Effekte von Atazanavir auf das EKG wurden in einer klinischen Pharmakologie-Studie (AI 424-

076) bei 72 gesunden Probanden untersucht. Bei einer Dosierung von 400 mg Atazanavir wurde ein

durchschnittlicher Anstieg der Herzfrequenz um 3 Schläge/min (bpm) beobachtet und bei einer

Dosierung von 800 mg ein durchschnittlicher Anstieg von 8 Schlägen/min. Zur Evaluierung der

Veränderungen des QT-Intervalls bei Arzneimitteln, welche die Herzfrequenz erhöhen, wird die

Fridericia-Formel gegenüber der Bazett-Formel bevorzugt.

Bei Anwendung der Fridericia-Formel wurden nach Dosierungen von 400 mg und 800 mg kein

Anstieg der placebo-korrigierten QTc und keine konzentrationsabhängigen Effekte von Atazanavir

auf das QTc-Intervall nachgewiesen. Bei keinem Probanden wurde eine Veränderung der QTc >60

msec oder QTc >500 msec festgestellt.

Bei Anwendung der Bazett-Formel ergaben sich Hinweise auf einen leichten

konzentrationsabhängigen Effekt von Atazanavir auf die QTc. Die durchschnittliche QTc-

Veränderung war bei einer Dosierung von 400 mg Atazanavir kleiner als unter Placebo und bei einer

Dosierung von 800 mg grösser als unter Placebo. Bei keinem Probanden wurde eine QTc >500 msec

festgestellt.

Unter Placebo wurde bei einer Person eine QTc-Veränderung >60 msec beobachtet, während bei 3

Probanden nach einer Dosierung von 800 mg Atazanavir eine Veränderung >60 msec festgestellt

wurde. Diese QTc-Veränderungen gingen mit einem Anstieg der Herzfrequenz einher.

Die Aussagekraft dieser Studie wird dadurch limitiert, dass die Studienpopulation gesunde

Probanden umfasste: 25% Frauen mit einem Durchschnittsalter von 30 Jahren. Bei 1793 HIV-

infizierten Patienten unter antiretroviraler Therapie waren QTc-Veränderungen zwischen Atazanavir

und Komparatoren vergleichbar.

Bei gesunden Probanden unter Atazanavir-Therapie wurde eine signifikante konzentrations- und

dosisabhängige Verlängerung des PR-Intervalls beobachtet. Die durchschnittliche (±SD) maximale

Veränderung des PR-Intervalls vom Ausgangswert der Prädosis war nach oraler Dosierung mit

400 mg Atazanavir (n = 65) 24 (±15) msec und mit 800 mg Atazanavir (n = 66) 60 (±25) msec im

Vergleich zu 13 (±11) msec unter Placebo (n = 67).

AV-Block Grad 1 (PR-Intervall >200 msec) wurde beobachtet: bei 1% (n = 1 von 67) unter Placebo,

14% (n = 9 von 65) unter 400 mg Atazanavir und 59% (n = 39 von 66) unter 800 mg Atazanavir.

Bei einem Probanden wurde nach einer Dosierung von 800 mg Atazanavir ein PR-Intervall von 295

msec beobachtet. Ein anderer Proband hatte ein PR-Intervall von 328 msec unter 800 mg Atazanavir

(mehr als 2facher Anstieg im Vergleich zum Baseline-Wert).

Die Verlängerung der PR-Intervalle in dieser Studie waren asymptomatisch.

Bezüglich des Potentials einer pharmakodynamischen Interaktion zwischen Atazanavir und anderen

Arzneimitteln, die das PR-Intervall verlängern, liegen nur limitierte Informationen beim Menschen

vor.

Antivirale in-vitro Aktivität

Atazanavir zeigte in Zellkulturen eine Anti-HIV-1-Aktivität (bei allen getesteten Stämmen) und eine

Anti-HIV-2-Aktivität.

Resistenz

Resistenz bei erwachsenen Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung

Bei Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung, die in klinischen Studien mit ungeboostetem

Atazanavir behandelt wurden, war die I50L-Substitution, manchmal in Kombination mit einer A71-

V-Mutation, die Schlüssel-Substitution für Resistenzen gegenüber Atazanavir.

Die Resistenzwerte gegenüber Atazanavir waren im Bereich vom 3,5- bis 29fachen, und es ergaben

sich keine Hinweise auf phänotypische Kreuzresistenzen gegenüber anderen Proteaseinhibitoren. In

klinischen Studien mit Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung, die mit geboostetem

Atazanavir behandelt wurden, trat bei Patienten ohne Proteaseinhibitor-Substitution zu

Studienbeginn (baseline) keine I50L-Substitution auf.

Die N88S-Substitution wurde nur selten bei Patienten mit virologischem Versagen unter Atazanavir

(mit oder ohne Ritonavir) beobachtet. Diese Substitution kann zu einer geringeren Empfindlichkeit

gegenüber Atazanavir führen, wenn sie mit anderen Substitutionen im Protease-Gen auftritt.

In klinischen Studien zeigte sich, dass N88S selbst nicht immer zu einer phänotypischen Resistenz

gegen Atazanavir führt oder einen konstanten Einfluss auf die klinische Wirksamkeit hat.

De novo Substitutionen:

Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung und mit

Therapieversagen unter Atazanavir/Ritonavir (Studie AI

424-138, 96 Wochen)

Inzidenz

De novo Proteaseinhibitor-Substitution (n =

26)a

>20%

Keine

10-20% Keine

a Anzahl Patienten mit paarweise auftretenden Genotypen, eingestuft als virologische Versager

(HIV-RNA ≥400 Kopien/ml).

Die M184I/V Substitution trat bei 5 von 26 Patienten mit virologischem Therapieversagen unter

Behandlung mit Reyataz/Ritonavir auf bzw. bei 7 von 26 Patienten mit virologischem

Therapieversagen unter Behandlung mit Lopinavir/Ritonavir.

Resistenz bei erwachsenen Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung

Bei antiretroviral vorbehandelten Patienten wurde für 100 Isolate von Patienten (aus 3 Studien) die

unter Therapie mit Atazanavir, Atazanavir/Ritonavir oder Atazanavir/Saquinavir als virologische

Versager eingestuft wurden, eine Resistenz gegenüber Atazanavir nachgewiesen. Von den 60

Isolaten von Patienten, die entweder mit Atazanavir oder Atazanavir/Ritonavir behandelt wurden,

zeigten 18 (30%) den zuvor bei Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung beschriebenen I50L-

Phänotyp.

De novo Substitutionen:

Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung und mit

Therapieversagen unter Atazanavir/Ritonavir (Studie AI 424-045,

48 Wochen)

Inzidenz De novo Proteaseinhibitor-Substitution (n = 35)a,b

>20%

M36, M46, I54, A71, V82

10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

a Anzahl Patienten mit paarweise auftretenden Genotypen, eingestuft als virologische Versager

(HIV-RNA ≥400 Kopien/ml).

b 10 Patienten mit phänotypischer Resistenz (baseline) gegenüber Atazanavir/Ritonavir («fold

change» <5,2). Die Empfindlichkeit in Zellkulturen im Verhältnis zum Wildtyp als Referenz wurde

mit einem Resistenztest (PhenosenseTM) ermittelt.

Keine der in der Tabelle erwähnten De novo Substitutionen sind spezifisch für Atazanavir;

möglicherweise handelt es sich um ein Wiederauftreten früherer Resistenzen gegenüber Atazanavir

und Ritonavir bei der vorbehandelten Population in der Studie AI 424-045.

Die Resistenz bei antiretroviral vorbehandelten Patienten entsteht hauptsächlich durch Akkumulation

der bereits beschriebenen primären und sekundären Resistenz-Mutationen, welche mit

Proteaseinhibitor-Resistenz assoziiert sind.

Klinische Wirksamkeit

Erwachsene Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung

In der randomisierten, offenen Studie AI 424-138 mit 883 Patienten ohne antiretrovirale

Vorbehandlung wurde Reyataz/Ritonavir (300 mg/100 mg 1× täglich) mit Lopinavir/Ritonavir (400

mg/100 mg 2× täglich) verglichen, wobei jedes dieser Behandlungsschemata mit der Fixkombination

Tenofovir DF/Emtricitabin (300 mg/200 mg Tabletten 1× täglich) ergänzt wurde.

Der Behandlungsarm mit Reyataz/Ritonavir zeigte im Vergleich zum Lopinavir/Ritonavir-Arm eine

vergleichbare antivirale Wirksamkeit («non inferior»); Beurteilungsgrundlage war der Anteil der

Patienten mit einer HIV-RNA <50 Kopien/ml nach 48 Wochen. Eine Analyse der Daten über 96

Wochen ergab eine konstante antiretrovirale Wirksamkeit. Siehe nachstehende Tabelle.

Ergebnisse der Studie AI 424-138a:

Parameter

Reyataz/Ritonavirb

(300 mg/100 mg 1×

tägl.)

n = 440

Lopinavir/Ritonavirc

(400 mg/100 mg 2×

tägl.)

n = 443

HIV-RNA

<50 Kopien/ml

Woche 48

Woche 96

Woche 48

Woche 96

alle Patientend

Differenz geschätzt (95% CI)d

Woche 48: 1,7% (-3,8%, 7,1%)

Woche 96: 6,1% (0,3%, 12,0%)

Analyse per Protokolle

(n = 392) f

(n = 352)

(n = 372)

(n = 331)

Differenz geschätzt (95% CI)e

Woche 48: -3% (-7,6%, 1,5%)

Woche 96: 2,2% (-2,3%, 6,7%)

HIV-RNA und CD4-Zellzahl gegenüber Baselined

Woche 48

Woche 96

Woche 48

Woche 96

HIV-RNA <100'000 Kopien/ml

(n = 217)

(n = 217)

(n = 218)

(n = 218)

HIV-RNA ≥100'000 Kopien/ml

(n = 223)

(n = 223)

(n = 225)

(n = 225)

CD4-Zellzahl <50 Zellen/mm3

(n = 58)

(n = 58)

(n = 48)

(n = 48)

CD4-Zellzahl 50 bis <100 Zellen/mm3

(n = 45)

(n = 45)

(n = 29)

(n = 29)

CD4-Zellzahl 100 bis <200 Zellen/mm3

(n = 106)

(n = 106)

(n = 134)

(n = 134)

CD4-Zellzahl ≥200 Zellen/mm3

(n = 222)

(n = 222)

(n = 228)

(n = 228)

HIV-RNA, durchschnittliche Veränderung

gegenüber Baseline

Woche 48

log10

Kopien/ml

Woche 96

log10

Kopien/ml

Woche 48

log10

Kopien/ml

Woche 96

log10

Kopien/ml

alle Patienten

-3,09

(n = 397)

-3,21

(n = 360)

-3,13

(n = 379)

-3,19

(n = 340)

CD4 Zellzahl, durchschnittliche Veränderung

gegenüber Baseline

Woche 48

Zellen/mm

Woche 96

Zellen/mm

Woche 48

Zellen/mm

Woche 96

Zellen/mm

alle Patienten

(n = 370)

(n = 336)

(n = 363)

(n = 317)

by Baseline Characteristics:

HIV-RNA

<100'000 Kopien/ml

(n = 183)

(n = 163)

(n = 183)

(n = 152)

HIV-RNA

≥100'000 Kopien/ml

(n = 187)

(n = 173)

(n = 180)

(n = 165)

a Die durchschnittliche CD4-Zellzahl (baseline) betrug 214 Zellen/mm3 (Bereich: 2 bis 810

Zellen/mm3); die durchschnittliche Plasma HIV-1RNA betrug 4,94 log10 Kopien/ml (Bereich: 2,6

bis 5,88 log10 Kopien/ml).

b Reyataz/Ritonavir mit Tenofovir DF/Emtricitabin (in fixer Dosierung: 300 mg/200 mg Tabletten

1× tägl.)

c Lopinavir/Ritonavir mit Tenofovir DF/Emtricitabin (in fixer Dosierung: 300 mg/200 mg Tabletten

1× tägl.)

d «Intent-to-Treat»-Analyse: fehlende Werte = Therapieversager

e «Per Protocol»-Analyse: Behandlungsabbrüche und Patienten mit grösseren Protokoll-

Abweichungen nicht eingeschlossen

f Anzahl evaluierbare Patienten

Die folgende Tabelle zeigt die Daten in Bezug auf das Lipidprofil (durchschnittliche Veränderung

vom Ausgangswert).

Studie AI 424-138

48 Wochen1

Atazanavir/Ritonavir Lopinavir/Ritonavir

Gesamt-Cholesterin2 12%3

LDL-Cholesterin2

HDL-Cholesterin2

Triglyzeride2

13%3

1 LOCF («Last Observation Carried Forward»): Werte, die nach Verabreichung von Lipidsenkern

gemessen wurden, sind in diesen Analysen nicht enthalten.

2 auf nüchternen Magen

3 p <0,0001; Atazanavir/Ritonavir vs. Lopinavir/Ritonavir

Erwachsene Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung

In einer randomisierten Multizenterstudie (AI 424-045) wurde Reyataz (300 mg 1× täglich) und

Ritonavir (100 mg, 1× täglich) mit Reyataz (400 mg 1× täglich) und Saquinavir

Weichgelatinekapseln (1200 mg 1× täglich) und mit der Fixkombination Lopinavir/Ritonavir (400

mg/100 mg 2× täglich) verglichen: alle drei Therapieschemata in Kombination mit Tenofovir DF und

einem Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI) bei 347 (von 358 randomisierten)

Patienten, bei welchen mindestens zwei Vorbehandlungen mit HAART-Schemata

(Proteaseinhibitoren, NRTIs und NNRTIs) virologisch versagt hatten. Die durchschnittliche Dauer

der Vorbehandlung betrug 138 Wochen für Proteaseinhibitoren, 281 Wochen für NRTIs und 85

Wochen für NNRTIs. 34% der Patienten erhielten als Vorbehandlung einen Proteaseinhibitor und

60% ein NNRTI (Baseline-Werte). 15 (13%) von 120 Patienten in der Reyataz/Ritonavir-Gruppe und

17 (14%) von 123 Patienten in der Lopinavir/Ritonavir-Gruppe hatten 4 oder mehr der

Proteaseinhibitor-Substitutionen L10, M46, I54, V82, I84 und L90.

32% der Studienpatienten hatten einen Virusstamm mit weniger als 2 NRTI-Substitutionen.

Der primäre Endpunkt in dieser Studie war die Veränderung (time-averaged difference) der HIV-

RNA vom Baseline-Wert über 48 Wochen. Siehe nachstehende Tabelle.

Ergebnisse der Studie AI 424-045 nach 48a und 96 Wochen:

Parameter

Reyataz/Ritonavirb

(300 mg/100 mg

1× tägl.)

n = 120

Lopinavir/Ritonavirc

(400 mg/100 mg

2× tägl.)

n = 123

Time-averaged

difference

Reyataz/Ritonavir –

Lopinavir/Ritonavir

[97,5%, CI d]

HIV-RNA, durch-

schnittliche

Veränderung gegenüber

Baseline

Woche 48

log10

Kopien/ml

Woche 96

log10

Kopien/ml

Woche 48

log10

Kopien/ml

Woche 96

log10

Kopien/ml

Woche 48

log10

Kopien/ml

Woche 96

log10

Kopien/ml

alle Patienten

-1,93

(n = 90) e

-2,29

(n = 64)

-1,87

(n = 99)

-2,08

(n = 65)

0,13

[-0,12,

0,39]

0,14

[-0,13, 0,41]

HIV-RNA <50

Kopien/mlf

evaluierbare Responder

Woche 48

Woche 96

Woche 48

Woche 96

Woche 48

Woche 96

alle Patienten

(43/120)

(38/120)

(52/123)

(41/118)

HIV-RNA <50

Kopien/ml f,g

PI-Mutationen, baseline

evaluierbare Responder

Woche 48

Woche 96

Woche 48

Woche 96

Woche 48

Woche 96

(28/63)

(26/63)

(32/57)

(26/54)

(2/11)

(1/11)

(6/16)

(5/15)

≥4

(12/45)

(11/45)

(14/50)

(10/49)

CD4-Zellzahl, durch-

schnittliche

Veränderung gegenüber

Baseline

Woche 48

Zellen/mm

Woche 96

Zellen/mm

Woche 48

Zellen/mm

Woche 96

Zellen/mm

Woche 48

Zellen/mm

Woche 96

Zellen/mm3

alle Patienten

(n = 83)

(n = 60)

(n = 94)

(n = 60)

a Die durchschnittliche CD4-Zellzahl (baseline) war 337 Zellen/mm3 (Bereich: 14 bis 1'543

Zellen/mm3) und die durchschnittliche HIV-RNA (baseline) betrug 4,4 log10 Kopien/ml (Bereich:

2,6 bis 5,88 log10 Kopien/ml).

b Reyataz/Ritonavir mit Tenofovir DF/Emtricitabin (in fixer Dosierung: 300 mg/200 mg Tabletten

1× tägl.)

c Lopinavir/Ritonavir mit Tenofovir DF/Emtricitabin (in fixer Dosierung: 300 mg/200 mg Tabletten

1× tägl.)

d Konfidenz-Intervall

e Anzahl evaluierbare Patienten

f «Intent-to-Treat»-Analyse: fehlende Werte = Therapieversager. Responder unter Behandlung mit

Lopinavir/Ritonavir, welche die Behandlung vor 96 Wochen beendet haben, sind in dieser Analyse

nicht berücksichtigt. Der Anteil der Patienten mit HIV-RNA <400 Kopien/ml in Woche 48 bzw. 96

betrug 53% bzw. 43% im Reyataz/Ritonavir-Arm und 54% bzw. 46% im Lopinavir/Ritonavir-Arm.

g Selektierte Substitutionen (baseline) beinhalten jede Mutation an den Positionen L10, K20, L24,

V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 und L90 (0-2, 3, 4 oder mehr).

Nach 48 Behandlungswochen war die durchschnittliche Veränderung der HIV RNA für

Reyataz/Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir gegenüber Baseline vergleichbar (non inferior).

Die «Last Observation Carried Forward»-Methode der Analyse zeigte konsistente Resultate («Time-

Averaged Difference» 0,11; 97,5% CI [-0,15, 0,36]).

In der «As-Treated»-Analyse (exkl. fehlende Werte) war der Anteil der Patienten mit einer HIV-

RNA <400 Kopien/ml (<50 Kopien/ml) in der Reyataz/Ritonavir-Gruppe 55% (40%) und in der

Lopinavir/Ritonavir-Gruppe 56% (46%).

Nach 96 Wochen Behandlung entsprach die durchschnittliche Veränderung der HIV RNA für

Reyataz/Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir den Kriterien für «Non inferiority» auf der Grundlage der

beobachteten Fälle.

Konsistente Resultate wurden mit der «Last Observation Carried Forward»-Methode der Analyse

gewonnen. In der «As-treated»-Analyse, unter Ausschluss fehlender Werte, lag der Prozentsatz von

Patienten mit HIV-RNA <400 Kopien/ml (<50 Kopien/ml) im Reyataz + Ritonavir-Arm bei 84%

(72%) bzw. bei 82% (72%) im Lopinavir + Ritonavir-Arm. Besonders zu erwähnen ist, dass zum

Zeitpunkt der 96-Wochen-Analyse insgesamt 48% der Patienten in der Studie verblieben.

Die Kombination Reyataz/Saquinavir war der Kombination Lopinavir/Ritonavir unterlegen.

Die folgende Tabelle zeigt die Daten in Bezug auf das Lipidprofil (durchschnittliche Veränderung

vom Ausgangswert):

Studie AI 424-045

48 Wochen1

96 Wochen1

Atazanavir/Ritonav

Lopinavir/Ritonav

Atazanavir/Ritonav

Lopinavir/Ritonavi

Gesamt-Cholesterin -8%

LDL-Cholesterin2

-11%

-11%

HDL-Cholesterin2

Triglyzeride

1 Werte, die nach Verabreichung von Lipidsenkern gemessen wurden, sind in diesen Analysen nicht

enthalten.

2 auf nüchternen Magen

Klinische Daten zum Absetzen von Ritonavir vom Atazanavir-Therapieschema in Kombination mit

Ritonavir

In einer offenen, randomisierten Vergleichsstudie (AI 424-136) nach einer 26- bis 30-wöchigen

Induktionsphase mit Reyataz 300 mg in Kombination mit Ritonavir 100 mg 1× täglich(geboostet)

und zwei NRTIs hatte die Anwendung von Reyataz 400 mg 1× täglich ohne Ritonavir (ungeboostet)

mit 2 NRTIs, angewendet während einer 48-wöchigen Erhaltungsphase (n = 87) vergleichbare

antivirale Wirksamkeit wie Reyataz und Ritonavir mit zwei NRTIs (N = 85) bei HIV-infizierten

Patienten mit vollständig supprimierter HIV-Replikation, bewertet durch den Anteil an Patienten mit

HIV RNA <50 Kopien/ml: 78% der Patienten unter Therapie mit Reyataz 400 mg ohne Ritonavir

und zwei NRTIs im Vergleich zu 75% unter Behandlung mit Reyataz in Kombination mit Ritonavir

und zwei NRTIs.

11 Patienten (13%) in der Gruppe mit ungeboostetem Reyataz und 6 Patienten (7%) in der Gruppe

mit geboostetem Reyataz hatten einen virologischen Durchbruch. 4 Patienten in der Gruppe mit

ungeboostetem Reyataz und 2 Patienten in der Gruppe mit geboostetem Reyataz hatten eine HIV-

RNA >500 Kopien/ml während der Erhaltungsphase. Kein Patient in beiden Gruppen zeigte eine

Resistenzentstehung gegenüber Proteaseinhibitoren. Die M184V-Substitution in der reversen

Transkriptase, die Resistenz auf Lamivudin und Emtricitabin erzeugt, wurde bei 2 Patienten in der

Gruppe mit ungeboostetem Reyataz und bei 1 Patienten in der Gruppe mit geboostetem Reyataz

nachgewiesen.

In der Gruppe mit ungeboostetem Reyataz kam es zu weniger Behandlungsabbrüchen (1 gegenüber 4

Patienten in der Gruppe unter Behandlung mit geboostetem Reyataz). In der Gruppe mit

ungeboostetem Reyataz wurde weniger Hyperbilirubinämie und Ikterus im Vergleich zur Gruppe mit

geboostetem Reyataz beobachtet (18 bzw. 28 Patienten).

Die Atazanavir Exposition, bestimmt durch Cmin, war unter Reyataz 400 mg ohne Ritonavir bis zu

90% tiefer als unter Reyataz/Ritonavir 300/100 mg.

Siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Pädiatrische Patienten

Die Bewertung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Reyataz

basiert auf Daten einer multizentrischen, offenen klinischen Studie (PACTG 1020 A), die bei

Patienten im Alter von 3 Monaten bis 21 Jahren durchgeführt wurde. Insgesamt erhielten in dieser

Studie 182 pädiatrische Patienten (81 ohne antiretrovirale Vorbehandlung und 101 mit

antiretroviraler Vorbehandlung) 1× tägl. Reyataz (Kapseln oder Pulver), mit oder ohne Ritonavir, in

Kombination mit 2 NRTIs.

Die klinischen Daten aus dieser Studie sind nicht geeignet, um die Anwendung von Atazanavir (mit

oder ohne Ritonavir) bei Kindern <6 Jahren zu empfehlen.

Die Daten zur Wirksamkeit bei 41 pädiatrischen Patienten (6 Jahre bis <18 Jahre) unter Behandlung

mit Reyataz und Ritonavir sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt. Bei pädiatrischen Patienten

ohne antiretrovirale Vorbehandlung betrug die durchschnittliche CD4-Zellzahl (baseline) 344

Zellen/mm3 (Bereich: 2-800 Zellen/mm3) und die durchschnittliche HIV-RNA (baseline) 4,67 log10

Kopien/ml (Bereich: 3,70-5,00 log10 Kopien/ml). Bei antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen

Patienten betrug die durchschnittliche CD4-Zellzahl (baseline) 522 Zellen/mm3 (Bereich: 100-1157

Zellen/mm3) und die durchschnittliche HIV-RNA (baseline) 4,09 log10 Kopien/ml (Bereich: 3,28

bis 5,00 log10 Kopien/ml).

Ergebnisse der Studie PACTG 1020 A nach 48 Wochen:

Parameter

Pädiatrische Patienten

(6 Jahre bis <18 Jahre)

ohne antiretrovirale

Vorbehandlung

Reyataz

Kapseln/Ritonavir

(300 mg/100 mg 1×

tägl.)

n = 16

Pädiatrische Patienten

(6 Jahre bis <18 Jahre)

mit antiretroviraler

Vorbehandlung

Reyataz

Kapseln/Ritonavir

(300 mg/100 mg 1×

tägl.)

n = 25

HIV-RNA <50 Kopien/ml, %a

alle Patienten

81 (13/16)

24 (6/25)

HIV-RNA <400 Kopien/ml, %a

alle Patienten

88 (14/16)

32 (8/25)

CD4 Zellzahl, durchschnittliche Veränderung

gegenüber Baseline

Zellen/mm3

Zellen/mm3

alle Patienten

293 (n = 14 b)

229 (n = 14 b)

HIV-RNA <50 Kopien/ml selektierte PI-

Substitutionen, baseline c, d

(evaluierbare Responder)

27 (4/15)

≥4

0 (0/13)

a «Intent-to-Treat»-Analyse: fehlende Werte = Therapieversager

b Anzahl evaluierbare Patienten

c Primäre (major) PI-Mutationen: L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,

I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M.

Sekundäre (minor) PI-Mutationen: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST,

T74P, N83D, L89V.

d einschliesslich Patienten mit Resistenzen zu Studienbeginn

Es liegen nur limitierte Daten zu Kindern vor. Diese Informationen lassen darauf schliessen, dass

Atazanavir in Kombination mit Ritonavir bei vorbehandelten Kindern möglicherweise auch bei sehr

wenigen (<3) PI-Resistenzmutationen unwirksam ist.

Schwangerschaft/Neugeborene

Schwangerschaft: In einer klinischen Studie (AI 424-182) wurden 41 Patientinnen während des 2.

oder 3. Trimesters der Schwangerschaft mit Reyataz/Ritonavir (300/100 mg oder 400/100 mg) und

Zidovudin/Lamivudin behandelt. Von den 39 Frauen, welche die Studie beendeten, wurde bei 38

Patientinnen eine HIV-RNA <50 Kopien/ml zum Zeitpunkt der Geburt gemessen. Bei 6 von 20

Patientinnen (30%) unter Behandlung mit Reyataz/Ritonavir 300/100 mg und bei 13 von 21

Patientinnen (62%) unter Behandlung mit Reyataz/Ritonavir 400/100 mg wurde eine

Hyperbilirubinämie Grad 3-4 festgestellt. Laktatazidose wurde in dieser Studie nicht beobachtet.

Neugeborene: Die HIV-1-DNA-Testresultate waren bei 40 Kindern zum Zeitpunkt der Geburt

und/oder während der ersten 6 Monate nach der Geburt negativ. Alle 40 Kinder erhielten

prophylaktisch eine antiretrovirale Therapie mit Zidovudin. Bei 3 von 20 Kindern (15%), deren

Mütter Reyataz/Ritonavir 300/100 mg erhielten und bei 4 von 20 Kindern (20%), deren Mütter

Reyataz/Ritonavir 400/100 mg erhielten, wurde eine Hyperbilirubinämie Grad 3-4 festgestellt. Es

zeigten sich keine Hinweise auf pathologischen Ikterus.

6 der 40 Kinder in dieser Studie erhielten eine Phototherapie während maximal 4 Tagen. Über

Kernikterus bei Neugeborenen wurde nicht berichtet.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Atazanavir wurden sowohl bei gesunden Erwachsenen

als auch bei HIV-infizierten Patienten ermittelt. Es wurden signifikante Unterschiede zwischen den

beiden Kollektiven beobachtet.

Absorption

Bei HIV-infizierten Patienten (n = 33; kombinierte Studien) führte eine Mehrfachdosierung von

Reyataz 300 mg 1× täglich und Ritonavir 100 mg 1× täglich mit Nahrung zu einem geometrischen

Mittelwert (CV %) der Atazanavir-Cmax von 4466 (42%) ng/ml, mit einer Tmax von ca. 2,5 h. Der

geometrische Mittelwert (CV %) der Atazanavir-Cmin und der AUC betrug 654 (76%) ng/ml bzw.

44185 (51%) ng × h/ml.

Bei HIV-Patienten (n=13) lagen nach Mehrfachdosierung mit Reyataz 400 mg ohne Ritonavir 1×

täglich die geometrischen Mittelwerte (CV %) für Atazanavir-Cmax 2298 (71) ng/ml, mit einer tmax

von ca. 2.0 h. Die geometrischen Mittelwerte (CV %) für Atazanavir-Cmin und AUC waren 10 (109)

ng/ml bzw. 14874 (91) ngh/ml.

Einfluss der Nahrung (Reyataz mit Ritonavir): Die Koadministration von Reyataz und Ritonavir mit

Nahrung optimiert die Bioverfügbarkeit von Atazanavir.

Die Koadministration einer Einzeldosis von Reyataz 300 mg und 100 mg Ritonavir in Kombination

mit einer leichten Mahlzeit resultierte im Vergleich zum Nüchternzustand in einer Erhöhung der

AUC um 33% sowie in einer Erhöhung der Atazanavir Cmax und der 24-h-Konzentration um je

40%. Die Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit beeinträchtigte die AUC von Atazanavir im

Vergleich zum Nüchternzustand nicht. Die Cmax lag innerhalb eines Grenzbereichs von 11% der

Werte im Nüchternzustand.

Die 24-h-Konzentration nach einer fettreichen Mahlzeit erhöhte sich aufgrund einer verzögerten

Absorption um ca. 33%. Die mediane Tmax erhöhte sich von 2,0 auf 5,0 h.

Die Koadministration von Reyataz und Ritonavir mit einer leichten oder fettreichen Mahlzeit

reduzierte den Variationskoeffizienten der AUC und Cmax um ca. 25% im Vergleich zum

Nüchternzustand.

Um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen und die Variabilität zu minimieren, sollte Reyataz deshalb mit

einer Mahlzeit eingenommen werden.

Einfluss der Nahrung (Reyataz ohne Ritonavir): Die Koadministration einer Einzeldosis Reyataz

400 mg ohne Ritonavir zusammen mit einer leichten Mahlzeit resultierte in einer Erhöhung der AUC

um 70% und in einer Erhöhung der Cmax um 57% im Vergleich zu den Nüchternwerten.

Die Koadministration einer Einzeldosis Reyataz 400 mg ohne Ritonavir zusammen mit einer

fettreichen Mahlzeit resultierte in einer durchschnittlichen Erhöhung der AUC um 35% und in keiner

Veränderung der Cmax im Vergleich zu den Nüchternwerten.

Die Koadministration von Reyataz mit einer leichten oder einer fettreichen Mahlzeit reduzierte den

Variations-koeffizienten der AUC und der Cmax um ca. die Hälfte im Vergleich zu den

Nüchternwerten.

Distribution

Bei Serum-Konzentrationen von 100 bis 10'000 ng/ml ist Atazanavir zu etwa 86% an humane

Serumproteine gebunden. Atazanavir bindet dabei in ähnlichem Ausmass sowohl an das

Glykoprotein Alpha-1 (AAG) als auch an Albumin (89% bzw. 86% bei einer Konzentration von

1'000 ng/ml). In einer Studie bei HIV-infizierten Patienten (Reyataz 400 mg 1× täglich, verabreicht

mit einer leichten Mahlzeit, während 12 Wochen) wurde Atazanavir in sehr geringen Mengen in der

Zerebrospinalflüssigkeit und im Sperma festgestellt.

Metabolismus

Studien beim Menschen sowie in-vitro-Untersuchungen mit humanen Lebermikrosomen zeigten,

dass Atazanavir hauptsächlich über das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert wird. Zusätzlich ist

Atazanavir ein schwaches Substrat für das P-Glykoprotein. Es wurden beim Menschen 16

Metaboliten nachgewiesen. Die dabei entstehenden oxygenierten Metaboliten werden über die Galle

entweder frei oder glucuroniert ausgeschieden. Ein zusätzlicher untergeordneter Abbauweg besteht

in der N-Dealkylierung und der Hydrolyse. Es wurden 2 untergeordnete Metaboliten von Atazanavir

im Plasma bestimmt, wobei keiner dieser Metaboliten in vitro eine antivirale Aktivität zeigte.

Elimination

Nach einer Einzeldosis von 400 mg 14C-Atazanavir (n = 3) wurden 79% bzw. 13% der gesamten

Radioaktivität in den Faeces bzw. im Urin wiedergefunden. An unveränderter Substanz wurden in

den Faeces bzw. im Urin ca. 21% bzw. 6% der verabreichten Dosis festgestellt. Nach einer

Behandlung mit 800 mg 1× täglich über 2 Wochen wurden durchschnittlich 7% an unveränderter

Substanz im Urin ausgeschieden.

Bei HIV-infizierten Erwachsenen (n = 33) betrug die durchschnittliche Halbwertszeit von Atazanavir

12 h (steady state) innerhalb eines Dosierungsintervalls nach Verabreichung einer täglichen Dosis

von 300 mg Reyataz zusammen mit 100 mg Ritonavir täglich und einer leichten Mahlzeit.

Kinetik in speziellen Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei gesunden Probanden wurden etwa 7% der verabreichten Dosis

als unveränderte Substanz renal ausgeschieden. Es existieren keine pharmakokinetischen Daten zu

der Kombination Reyataz/Ritonavir bei eingeschränkter Nierenfunktion. Bei Erwachsenen mit

schwerwiegender Einschränkung der Nierenfunktion (n = 20), inkl. Hämodialyse-Patienten, wurde

eine Studie mit Reyataz ohne Ritonavir durchgeführt, wobei Mehrfachdosierungen von 400 mg 1×

täglich verabreicht wurden. Obwohl diese Studie einige limitierende Faktoren aufwies (d.h. keine

Untersuchung von ungebundenem Wirkstoff), liessen die Resultate darauf schliessen, dass die

pharmakokinetischen Parameter für Atazanavir bei Dialysepatienten im Vergleich zu Patienten mit

normaler Nierenfunktion um 30 bis 50% niedriger waren. Der Mechanismus für diese Reduktion ist

unbekannt. Siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Eingeschränkte Leberfunktion: Atazanavir wird primär durch die Leber metabolisiert und

ausgeschieden. Reyataz ohne Ritonavir wurde bei Erwachsenen mit moderater bis schwerer

Leberinsuffizienz (n = 14 mit Child Pugh Class B; n = 2 mit Child Pugh Class C) nach

Verabreichung einer Einzeldosis von 400 mg. The durchschnittliche AUC (0-∞) war bei Patienten

mit Leberinsuffizienz um 42% höher als bei gesunden Probanden. Die durchschnittliche

Halbwertszeit von Atazanavir bei Patienten mit Leberinsuffizienz war 12.1 h im Vergleich zu 6,4 h

bei gesunden Probanden. Die Auswirkungen einer eingeschränkten Leberfunktion auf die

Pharmakokinetik von Atazanavir nach einer Dosis von 300 mg in Kombination mit Ritonavir wurden

nicht untersucht. Bei Patienten mit moderat oder schwer eingeschränkter Leberfunktion sind erhöhte

Konzentrationen von Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) zu erwarten (siehe auch

«Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Pädiatrie: Im Vergleich zu Erwachsenen ist die Absorptionsrate bei pädiatrischen Patienten erhöht.

Normalisiert nach Körpergewicht, weisen jüngere Kinder eine leichte Tendenz zu einer höheren

Clearance auf. Daraus resultiert eine grössere Differenz zwischen Cmax und Cmin. Bei empfohlener

Dosierung sind bei pädiatrischen Patienten ähnliche mittlere geometrische AUC-Werte zu erwarten

wie bei Erwachsenen, aber mit einem höheren geometrischen Mittelwert der Cmax (13% bis 17%)

und einem niedrigeren geometrischen Mittelwert der Cmin (bis zu 30%). Bei jüngeren Kindern ist

die Variabilität der pharmakokinetischen Parameter höher.

Schwangerschaft: Pharmakokinetische Daten zu Reyataz Kapseln und Ritonavir bei der Behandlung

von HIV-infizierten Patientinnen in der Schwangerschaft sind in der nachstehenden Tabelle

enthalten.

Atazanavir 300 mg mit Ritonavir 100 mg

Pharmakokinetische Parameter

(steady-state, nach einer

Mahlzeit)

2. Trimester

(n = 9)

3. Trimester

(n = 20)

nach der Geburta

(n = 36)

Cmax ng/ml

Geometrischer Mittelwert (CV

3729,09

(39)

3291,46

(48)

5649,10

(31)

AUC ng × h/ml

Geometrischer Mittelwert (CV

34399,1

(37)

34251,5

(43)

60532,7

(33)

Cmin ng/mlb

Geometrischer Mittelwert (CV

663,78

(36)

668,48

(50)

1420,64

(47)

a Die Cmax und die AUC von Atazanavir waren nach der Geburt (4 bis 12 Wochen) um ca. 26 bis

40% höher als bei HIV-infizierten nicht schwangeren Patientinnen. Die Cmin von Atazanavir war

nach der Geburt ca. 2× höher als bei HIV-infizierten nicht schwangeren Patientinnen.

b Die Cmin wurde 24 h nach der Dosierung gemessen.

Alter/Geschlecht: Resultate einer pharmakokinetischen Studie mit 59 gesunden männlichen und

weiblichen Probanden (29 jüngere und 30 ältere Probanden) zeigten keine klinisch relevanten

pharmakokinetischen Unterschiede hinsichtlich Alter oder Geschlecht.

Ethnische Zugehörigkeit: Eine Analyse der Pharmakokinetik bei verschiedenen Populationen anhand

von Daten aus klinischen Studien der Phase II ergab keine Hinweise auf einen durch Ethnie

bedingten Effekt auf die Pharmakokinetik von Atazanavir.

Präklinische Daten

Toxikologie

In Untersuchungen zur Toxizität (Mehrfachdosierung) an Mäusen, Ratten und Hunden beschränkten

sich die mit Atazanavir assoziierten Befunde hauptsächlich auf die Leber und umfassten im

Allgemeinen minimale bis leichte Erhöhungen des Serum-Bilirubins und der Leberenzyme,

hepatozelluläre Vakuolisierung und Hypertrophie sowie, nur bei weiblichen Mäusen,

Einzelzellnekrosen im Lebergewebe. Die systemische Atazanavir-Exposition war bei Mäusen

(Männchen), Ratten und Hunden in Dosierungen, die mit Leberveränderungen assoziiert waren,

mindestens genauso hoch wie bei Menschen, welche eine 1× tägliche Dosis von 400 mg erhielten.

Bei Mäusen (Weibchen) war die Atazanavir-Exposition in einer Dosierung, die Einzelzellnekrosen

verursachte, 12× höher als bei Menschen, die 400 mg 1× täglich erhielten. Serum-Cholesterin und

Blutglukose waren bei Ratten minimal bis leicht erhöht, nicht jedoch bei Mäusen oder Hunden.

In in vitro Studien wurde der geklonte humane Herz-Kalium-Kanal (hERG) bei einer Atazanavir-

Konzentration (30 µM), die dem 30fachen der freien Wirkstoffkonzentration von Cmax beim

Menschen entspricht, um 15% gehemmt. Ähnliche Atazanavir-Konzentrationen führten in einer

Untersuchung von Purkinje-Fasern bei Kaninchen zu einer Verlängerung des Aktionspotentials

(ADP 90) um 13%.

Veränderungen des Elektrokardiogramms (Sinus-Bradykardie, Verlängerung des PR-und QT-

Intervalls sowie des QRS-Komplexes) wurden nur in einer initialen, 2-wöchigen oralen

Toxizitätsstudie an Hunden beobachtet. Die nachfolgenden oralen Toxizitätsstudien an Hunden über

9 Monate zeigten keine arzneimittelbedingten Veränderungen des Elektrokardiogramms. Die

klinische Relevanz dieser präklinischen Daten ist nicht bekannt. Mögliche kardiale Effekte dieses

Arzneimittels beim Menschen können nicht ausgeschlossen werden (siehe auch «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Möglichkeit einer PR-Verlängerung sollte bei Überdosierung in Betracht gezogen werden

(siehe auch «Überdosierung»).

Toxizität zur Fertilität und Entwicklung

In einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten veränderte Atazanavir

den Östruszyklus, ohne dass das Paarungsverhalten oder die Fertilität beeinflusst wurden. Bei Ratten

oder Kaninchen wurden in maternaltoxischer Dosierung keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei

trächtigen Kaninchen wurden in maternalen Dosierungen (die 2- und 4fach über der höchsten

verabreichten Dosis lagen) grossflächige Läsionen im Magen und Darm bei den toten und

moribunden Tieren festgestellt. In Untersuchungen zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten

führte Atazanavir in maternaltoxischer Dosierung zu einer vorübergehenden Verminderung des

Körpergewichts der Nachkommen. Die systemische Exposition von Atazanavir war in Dosierungen,

die zu maternaltoxischen Effekten führten, mindestens identisch oder leicht höher als die Exposition

beim Menschen nach einer Dosierung von 400 mg 1× täglich.

Genotoxizität

Atazanavir war im Ames-Test negativ, führte aber in vitro mit und ohne Stoffwechselaktivierung zu

Chromosomen-Aberrationen. Bei in vivo Studien an Ratten induzierte Atazanavir keine Mikrokerne

im Knochenmark, keine DNA Schäden im Zwölffingerdarm (comet assay) und war ebenfalls negativ

im UDS-Test in der Leber bei Plasma- und Gewebekonzentrationen, die höher waren als jene, die in

vitro klastogen waren.

Karzinogenität

In Langzeit-Karzinogenitätsstudien von Atazanavir bei Mäusen und Ratten wurde eine erhöhte

Inzidenz benigner Leberadenome nur bei Weibchen von Mäusen beobachtet, wahrscheinlich als

Folge der (in Form von Einzelzellnekrosen) auftretenden zytotoxischen Leberveränderungen. Dies

wird für den Menschen in der empfohlenen therapeutischen Dosierung als nicht relevant angesehen.

Atazanavir zeigte weder bei Mäusen (Männchen) noch bei Ratten kanzerogene Veränderungen.

Augenirritationen

In einer in vitro Studie wurde anhand boviner Korneae das Potential von Atazanavir in Bezug auf

Augenirritationen untersucht. Dabei wurden vermehrt Hornhauttrübungen festgestellt, was auf ein

mögliches okuläres Irritationspotential von Atazanavir bei direktem Kontakt mit dem Auge hinweist.

Sonstige Hinweise

Patienten mit Laktoseintoleranz

Siehe entsprechende Angaben unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Haltbarkeit

Nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum anwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Kapseln bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren. HDPE-Flasche nach Gebrauch fest

verschliessen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

56288 (Swissmedic).

Packungen

Reyataz Kaps 150 mg, 60 A

Reyataz Kaps 200 mg, 60 A

Reyataz Kaps 300 mg, 30 A

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stand der Information

März 2018.

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