Retrovir i.v. 10mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Zidovudin
Verfügbar ab:
ViiV Healthcare B.V.
ATC-Code:
J05AF01
INN (Internationale Bezeichnung):
zidovudine
Darreichungsform:
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Zidovudin 200.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
29682.00.00

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR ANWENDER

Retrovir 10 mg/ml i.v. Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

Zidovudin

Informationen für Patienten

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht:

1. Was ist Retrovir und wofür wird es angewendet?

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Retrovir beachten?

3. Wie wird Retrovir angewendet?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie ist Retrovir aufzubewahren?

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Retrovir und wofür wird es angewendet?

Retrovir wird zur Behandlung der HIV (humanen Immunschwäche-Virus) -Infektion

eingesetzt.

Der Wirkstoff von Retrovir ist Zidovudin. Retrovir gehört zu einer Art von Arzneimitteln, die als

„antiretrovirale Mittel“ bezeichnet werden. Es gehört zu einer Substanzklasse, die

nukleosidanaloge

Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs)

genannt wird.

Retrovir befreit Sie nicht von der HIV-Infektion; es senkt die HIV-Virusmenge und hält sie auf einem

niedrigen Niveau. Es steigert auch die

CD4-Zellzahl

in Ihrem Blut. Bei CD4-Zellen handelt es sich

um einen Typ weißer Blutkörperchen, der eine wichtige Rolle für Ihren Körper im Kampf gegen

Infektionen spielt.

Retrovir wird in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln (als ein Teil der

sogenannten Kombinationstherapie) zur Behandlung von HIV-Infektionen bei Erwachsenen und

Kindern eingesetzt. Um Ihre HIV-Infektion unter Kontrolle zu halten und eine Verschlechterung Ihrer

Erkrankung zu verhindern, müssen Sie unbedingt alle Ihre Arzneimittel zuverlässig einnehmen.

Wenn Sie schwanger sind, wird Ihr Arzt Ihnen möglicherweise dazu raten, Retrovir einzunehmen.

Damit soll eine Übertragung von HIV auf Ihr ungeborenes Kind verhindert werden. Nach der Geburt

kann auch Ihrem Säugling Retrovir gegeben werden, um eine Infektion mit HIV zu vermeiden.

HIV wird durch sexuellen Kontakt mit einer infizierten Person oder durch Kontakt mit infiziertem

Blut übertragen (beispielsweise durch eine gemeinsame Benutzung von Injektionsnadeln).

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Retrovir beachten?

Retrovir darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch

überempfindlich

) gegen Zidovudin oder einen der in Abschnitt 6 genannten

sonstigen Bestandteile von Retrovir sind.

wenn bei Ihnen die Zahl weißer Blutkörperchen

oder roter Blutkörperchen stark vermindert

ist

(Neutropenie/Anämie).

Anwendung von Retrovir bei Neugeborenen

Retrovir darf bei einigen Neugeborenen mit bestimmten Leberfunktionsstörungen nicht angewendet

werden. Dazu zählen:

einige Arten einer

Hyperbilirubinämie

(erhöhter Gehalt eines Stoffes namens Bilirubin im Blut,

der eine Gelbfärbung der Haut verursacht)

sonstige Erkrankungen, die deutlich erhöhte Leberenzymwerte im Blut verursachen.

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Retrovir ist erforderlich

Einige Patienten, die Retrovir oder eine Kombinationstherapie gegen HIV einnehmen, haben ein

erhöhtes Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen.

Diese zusätzlichen Risiken liegen vor,

wenn Sie früher bereits eine Lebererkrankung hatten

(einschließlich Hepatitis B oder C)

wenn Sie starkes Übergewicht haben

(vor allem, wenn Sie eine Frau sind).

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn irgendeiner dieser Punkte auf Sie zutrifft.

Es sind

möglicherweise zusätzliche Kontrolluntersuchungen, einschließlich Blutuntersuchungen,

notwendig, solange Sie Ihr Arzneimittel einnehmen.

Siehe Abschnitt 4 für weiterführende

Informationen.

Achten Sie auf wichtige Symptome

Manche Patienten entwickeln während der Anwendung von Arzneimitteln gegen eine HIV-Infektion

andere, möglicherweise schwere Erkrankungen. Sie müssen über wichtige Anzeichen und Symptome

Bescheid wissen, um auf diese während der Retrovir-Behandlung achten zu können.

Lesen Sie bitte die Informationen im Abschnitt 4 dieser Packungsbeilage.

Wenn Sie

irgendwelche Fragen zu diesen Angaben oder zu den gegebenen Empfehlungen haben:

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt.

Einnahme von Retrovir zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel

einnehmen/anwenden bzw. kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben,

auch

wenn es sich um pflanzliche Arzneimittel oder andere nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel

handelt.

Nehmen Sie diese Arzneimittel nicht mit Retrovir ein:

Stavudin

, das zur Behandlung einer

HIV-Infektion

angewendet wird

Ribavirin

oder

Injektionen von

Ganciclovir

zur Behandlung

viraler Infektionen

Rifampicin

, ein

Antibiotikum

Einige Arzneimittel können die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von

Nebenwirkungen erhöhen oder Nebenwirkungen verschlimmern

Zu diesen gehören:

Valproinsäure

zur Behandlung einer

Epilepsie

Aciclovir, Ganciclovir

oder

Interferon

zur Behandlung von

Virusinfektionen

Pyrimethamin

zur Behandlung einer

Malaria

und anderer parasitärer Infektionen

Dapson

zur Vermeidung von

Lungenentzündungen

und zur Behandlung von

Hautinfektionen

Fluconazol

oder

Flucytosin

zur Behandlung von

Pilzinfektionen

Soor

Pentamidin

oder

Atovaquon

zur Behandlung von

Parasiteninfektionen

PCP

(Lungenentzündung durch

Pneumocystis jirovecii)

Amphotericin

oder

Cotrimoxazol

zur Behandlung von

Pilzinfektionen

bakteriellen

Infektionen

Probenecid

zur Behandlung von

Gicht

und ähnlichen Erkrankungen; Probenecid wird auch in der

Kombination mit einigen Antibiotika angewendet, um deren Wirksamkeit zu steigern

Methadon

, ein

Heroin-Ersatzstoff

Vincristin, Vinblastin

oder

Doxorubicin

zur Behandlung von

Krebs

Informieren Sie Ihren Arzt,

wenn Sie eines dieser Arzneimittel einnehmen.

Dieses Arzneimittel hat Wechselwirkungen mit Retrovir

Phenytoin

zur Behandlung einer

Epilepsie

Informieren Sie Ihren Arzt,

wenn Sie Phenytoin einnehmen. Ihr Arzt muss Sie gegebenenfalls

während der Retrovir-Behandlung sorgfältig überwachen.

Schwangerschaft

Wenn Sie schwanger sind oder werden oder eine Schwangerschaft planen:

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über

die möglichen Risiken und den Nutzen Ihrer Behandlung mit

Retrovir.

Wenn schwangere HIV-positive Frauen Retrovir einnehmen, ist das Risiko der HIV-Übertragung auf

das ungeborene Kind geringer.

Retrovir und ähnliche Arzneimittel können Nebenwirkungen bei ungeborenen Kindern verursachen.

Wenn Sie Retrovir während der Schwangerschaft eingenommen haben, kann Ihr Arzt Sie zu

regelmäßigen Blutuntersuchungen und anderen Diagnoseverfahren einbestellen, um die Entwicklung

Ihres Kindes zu überwachen. Bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft NRTIs

eingenommen haben, überwog der Nutzen durch den Schutz vor HIV das Risiko des Auftretens von

Nebenwirkungen.

Stillzeit

HIV-infizierte Frauen dürfen nicht stillen

da die HIV-Infektion über die Muttermilch auf den

Säugling übertragen werden kann.

Die Inhaltsstoffe von Retrovir können in geringen Mengen ebenfalls in Ihre Muttermilch übergehen.

Wenn Sie stillen oder beabsichtigen zu stillen:

Sprechen Sie umgehend mit Ihrem Arzt darüber.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Retrovir kann bei Ihnen Schwindel verursachen

und andere Nebenwirkungen hervorrufen, die Ihre

Aufmerksamkeit verringern.

Führen Sie nur dann ein Fahrzeug und bedienen Sie eine Maschine,

wenn Sie sich gut fühlen.

Es werden regelmäßige Blutuntersuchungen durchgeführt

Ihr Arzt wird während der Behandlung mit Retrovir regelmäßige Blutuntersuchungen veranlassen, um

auf Nebenwirkungen zu prüfen. Weitere Informationen über diese Nebenwirkungen sind im

Abschnitt 4 dieser Packungsbeilage zu finden.

Suchen Sie regelmäßig Ihren Arzt auf

Retrovir hilft, Ihre HIV-Infektion unter Kontrolle zu halten, heilt diese aber nicht. Sie werden daher

Retrovir jeden Tag einnehmen müssen, um eine Verschlechterung Ihrer Erkrankung zu vermeiden. Es

können auch weiterhin andere Infektionen oder Komplikationen im Zusammenhang mit der HIV-

Infektion auftreten.

Bleiben Sie mit Ihrem Arzt in Kontakt. Beenden Sie die Einnahme von Retrovir nicht

ohne

Empfehlung Ihres Arztes.

Schützen Sie andere Menschen

Die HIV-Infektion wird durch Sexualkontakt mit einem Infizierten oder durch Übertragung von

infiziertem Blut (z. B. durch gemeinsame Verwendung von Injektionsnadeln) verbreitet. Auch

während der Einnahme dieses Arzneimittels können Sie HIV auf andere übertragen, obwohl das

Risiko durch eine effektive antiretrovirale Therapie verringert ist.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die Vorsichtsmaßnahmen, die notwendig sind, um die Infizierung

anderer Menschen zu verhindern.

Retrovir-i.v.-Durchstechflaschen enthalten Latex

Der Gummistopfen der Durchstechflaschen enthält Latex.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie gegen Latex allergisch sind.

3.

Wie wird Retrovir angewendet?

Ihr Arzt wird Ihnen dieses Arzneimittel geben, indem er es Ihnen in eine Vene infundiert (über einen

Tropf). Es wird vor Gebrauch verdünnt und wird langsam über 1 Stunde gegeben. Es wird

üblicherweise nur für einen kurzen Zeitraum gegeben (bis zu 2 Wochen), während Sie und Ihr Kind

Retrovir nicht über den Mund einnehmen können.

Wieviel Retrovir wird Ihnen gegeben?

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre:

Die Dosis an Retrovir, die man Ihnen gibt, hängt von Ihrem Körpergewicht ab. Die übliche Dosierung

beträgt 1 bzw. 2 mg Zidovudin/kg Körpergewicht alle 4 Stunden

Kinder:

Ihr Arzt wird die entsprechende Dosis von Retrovir auf Basis der Körpermaße Ihres Kindes festlegen.

Schwangerschaft, Geburt und Neugeborene:

Sie sollten Retrovir normalerweise nicht während der ersten 14 Wochen Ihrer Schwangerschaft

einnehmen. Nach der 14. Schwangerschaftswoche beträgt die übliche Dosis bis zum Einsetzen der

Wehen 500 mg Zidovudin pro Tag (fünfmal täglich 100 mg über den Mund eingenommen). Während

der Entbindung wird Ihnen Ihr Arzt bis zum Durchtrennen der Nabelschnur Retrovir intravenös

verabreichen. Nach der Geburt kann Retrovir auch Ihrem Neugeborenen gegeben werden, um eine

HIV-Infektion zu vermeiden.

Patienten mit einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung:

Wenn Sie eine schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörung haben, kann eine niedrigere Dosis

Retrovir abhängig von der Funktion Ihrer Nieren oder Leber erforderlich sein.

Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Während einer HIV-Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutfett- und

Blutzuckerwerte auftreten. Dies hängt teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem

Lebensstil zusammen; bei den Blutfetten manchmal mit den HIV-Arzneimitteln selbst. Ihr Arzt wird

Sie auf diese Veränderungen hin untersuchen.

Die Behandlung mit Zidovudin (Retrovir) verursacht oft einen Verlust von Fettgewebe an den Beinen,

Armen und im Gesicht (Lipoatrophie). Es hat sich gezeigt, dass dieser Verlust an Körperfett nach dem

Absetzen von Zidovudin nicht vollständig reversibel ist. Ihr Arzt sollte Sie auf Anzeichen einer

Lipoatrophie untersuchen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie einen Verlust von Fettgewebe an

Ihren Beinen, Armen und im Gesicht bemerken. Wenn diese Anzeichen auftreten, sollte Retrovir

abgesetzt und Ihre HIV-Behandlung geändert werden.

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen. Einige Nebenwirkungen können in Ihren Blutuntersuchungen auffallen. Diese

Laborwertveränderungen treten normalerweise nicht vor 4 bis 6 Wochen nach Beginn der Behandlung

auf. Falls sich bei Ihnen Nebenwirkungen zeigen, die von schwerer Ausprägung sind, kann Ihr Arzt

Ihnen anraten, die Einnahme von Retrovir abzubrechen.

Neben den nachfolgend gelisteten Nebenwirkungen

können sich auch andere gesundheitliche

Beeinträchtigungen während der HIV-Kombinationstherapie entwickeln.

Es ist wichtig, dass Sie die Informationen im Abschnitt „Andere mögliche Nebenwirkungen der

HIV-Kombinationstherapie“ sorgfältig lesen.

Sehr häufige Nebenwirkungen

Diese können

mehr als 1 von 10

mit Retrovir Behandelte betreffen:

Kopfschmerzen

Übelkeit

Häufige Nebenwirkungen

Diese können

bis zu 1 von 10

mit Retrovir Behandelte betreffen:

Erbrechen

Durchfall

Bauchschmerzen

Schwindelgefühl

Muskelschmerzen

allgemeines Unwohlsein

Häufige Nebenwirkungen, die in Ihren Blutuntersuchungen auffallen können:

Verminderung der Anzahl roter Blutkörperchen (

Anämie

) oder weißer Blutkörperchen

Neutropenie, Leukopenie

erhöhte Werte von Leberenzymen

erhöhte Blutwerte von

Bilirubin

(eine Substanz, die in der Leber produziert wird), das eine

Gelbfärbung Ihrer Haut verursachen kann.

Gelegentliche Nebenwirkungen

Diese können

bis zu 1 von 100

mit Retrovir Behandelte betreffen:

Rötung, Schwellung, Juckreiz

Atembeschwerden

Fieber (erhöhte Körpertemperatur)

allgemeine Schmerzen

Blähungen

Schwäche

Gelegentliche Nebenwirkungen, die in Ihren Blutuntersuchungen auffallen können:

Verminderung der Anzahl der Blutplättchen (

Thrombozytopenie

) oder aller Blutzellen

Panzytopenie

Seltene Nebenwirkungen

Diese können

bis zu 1 von 1.000

mit Retrovir Behandelte betreffen:

Laktatazidose (erhöhte Milchsäurewerte im Blut; siehe im nächsten Abschnitt „Andere mögliche

Nebenwirkungen der HIV-Kombinationstherapie“)

Lebererkrankungen wie Gelbsucht, Lebervergrößerung oder Leberverfettung

Entzündung der Bauchspeicheldrüse

Brustschmerzen; Erkrankung des Herzmuskels

Krämpfe (Krampfanfälle)

Depression oder Angst; Schlaflosigkeit; Konzentrationsschwäche; Schläfrigkeit

Verdauungsbeschwerden; Appetitlosigkeit; Geschmacksstörungen

Pigmentierung der Nägel, Haut oder der Mundschleimhaut

grippeähnliches Syndrom - Schüttelfrost, Schwitzen und Husten

Empfindungsstörungen der Haut (Kribbeln und Taubheitsgefühl)

häufiges Wasserlassen

Vergrößerung der männlichen Brustdrüsen

Eine seltene Nebenwirkung, die in Ihren Blutuntersuchungen auffallen kann:

Verminderung bestimmter roter Blutkörperchen (

Erythroblastopenie

Sehr seltene Nebenwirkungen

Eine sehr seltene Nebenwirkung kann

bis zu 1 von 10.000

mit Retrovir Behandelte betreffen und

kann in Ihrem Blutbild auffallen:

Versagen des Knochenmarks, neue Blutzellen zu produzieren (

aplastische Anämie

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken

Wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker

. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in

dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Andere mögliche Nebenwirkungen der HIV-Kombinationstherapie

Während der HIV-Behandlung können sich einige andere gesundheitliche Beschwerden entwickeln.

Früher aufgetretene Infektionen können wieder aufflammen

Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS) haben ein geschwächtes Immunsystem und die

Wahrscheinlichkeit, dass sich bei ihnen schwerwiegende Infektionen (opportunistische Infektionen)

entwickeln, ist höher. Wenn diese Patienten mit der Therapie beginnen, können länger bestehende,

verborgene Infektionen wieder auftreten und Anzeichen und Symptome einer Entzündung

hervorrufen. Es wird angenommen, dass diese Symptome auf eine Verbesserung der körpereigenen

Immunantwort zurückzuführen sind, die es dem Körper ermöglicht diese Infektionen zu bekämpfen.

Zusätzlich zu den Begleitinfektionen können nach Beginn der Einnahme von Arzneimitteln zur

Behandlung Ihrer HIV-Infektion auch Autoimmunerkrankungen auftreten (ein Zustand, bei dem das

Immunsystem gesundes Körpergewebe angreift). Autoimmunerkrankungen können auch erst viele

Monate nach Beginn der Behandlung auftreten. Wenn Sie irgendwelche Anzeichen einer Infektion

oder andere Symptome, wie z. B. Muskelschwäche, eine Schwäche, die in den Händen und Füßen

beginnt und sich in Richtung Rumpf fortsetzt, Herzklopfen, Zittern oder Hyperaktivität bemerken,

informieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt, um die notwendige Behandlung zu erhalten.

Wenn Sie während der Retrovir-Behandlung irgendwelche Anzeichen einer Infektion bemerken:

Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt.

Nehmen Sie keine anderen Arzneimittel gegen die

Infektion ohne Empfehlung Ihres Arztes ein.

Laktatazidose ist eine seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung

Einige Patienten, die Retrovir anwenden, können eine sogenannte Laktatazidose entwickeln, die in der

Regel von einer Lebervergrößerung begleitet wird. Dies ist selten der Fall; wenn sie auftritt,

entwickelt sich die Nebenwirkung gewöhnlich erst nach einigen Behandlungsmonaten. Eine

Laktatazidose wird verursacht durch eine Erhöhung der Milchsäure im Körper. Sie kann

lebensbedrohlich sein und ein Versagen von inneren Organen verursachen.

Die Entstehung einer Laktatazidose ist bei Patienten mit einer Lebererkrankung oder bei

übergewichtigen Patienten, vor allem bei Frauen, wahrscheinlicher.

Anzeichen einer Laktatazidose umfassen:

Tiefes, beschleunigtes Atmen, Atemprobleme

Schläfrigkeit

Taubheit oder Schwäche

in den Gliedmaßen

Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme

Unwohlsein

(Übelkeit),

Krankheitsgefühl

(Erbrechen)

Magenschmerzen

Ihr Arzt wird Ihren Gesundheitszustand während Ihrer Behandlung regelmäßig auf Anzeichen einer

sich entwickelnden Laktatazidose hin kontrollieren. Wenn Sie irgendeines der oben genannten

Symptome an sich bemerken oder andere Symptome, die Sie beunruhigen:

Suchen Sie so schnell wie möglich Ihren Arzt auf.

Möglicherweise auftretende Probleme mit Ihren Knochen

Einige Patienten, die eine Kombinationstherapie gegen HIV erhalten, entwickeln eine sogenannte

Osteonekrose

. Hierbei sterben Teile des Knochengewebes infolge einer unzureichenden

Blutversorgung des Knochens ab.

Bei Patienten kann die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Knochenerkrankung erhöht sein,

wenn sie bereits seit langem eine Kombinationstherapie erhalten

wenn sie zusätzlich Kortikosteroide (entzündungshemmende Arzneimittel) einnehmen

wenn sie regelmäßig oder übermäßig Alkohol trinken

wenn sie ein sehr schwaches Immunsystem haben

wenn sie Übergewicht haben.

Anzeichen einer Osteonekrose umfassen:

Gelenksteife

Gelenkschmerzen

(insbesondere in Hüfte, Knie und Schulter)

Schwierigkeiten bei Bewegungen

Wenn Sie irgendeines dieser Symptome bemerken:

Informieren Sie Ihren Arzt.

Andere Nebenwirkungen, die mittels Blutuntersuchung erkannt werden können

Eine HIV-Kombinationstherapie kann außerdem folgendes verursachen:

Anstieg der Milchsäurewerte (Laktat) im Blut

, der im seltenen Fall zu einer Laktatazidose

führen kann.

Diese Nebenwirkung kann in Ihren Blutuntersuchungen auffallen, die bei Ihnen während der Retrovir-

Behandlung durchgeführt werden.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch

direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-

Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden,

können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung

gestellt werden.

5.

Wie ist Retrovir aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Bewahren Sie die Durchstechflaschen im Umkarton auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach „Verwendbar bis“ angegebenen

Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des

angegebenen Monats.

Nicht über 30°C lagern.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Retrovir enthält

Der Wirkstoff ist Zidovudin. Jeder ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält

10 mg Zidovudin.

Die sonstigen Bestandteile sind: Wasser für Injektionszwecke, Salzsäure und/oder Natriumhydroxid.

Wie Retrovir aussieht und Inhalt der Packung

Retrovir 10 mg/ml i.v. Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

ist eine klare, nahezu

farblose, sterile wässrige Lösung.

Retrovir 10 mg/ml i.v. Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

ist in einer braunen

Durchstechflasche aus Glas mit 20 ml erhältlich. Jeder Umkarton enthält 5 Durchstechflaschen.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer

ViiV Healthcare BV

Huis ter Heideweg 62

3705 LZ Zeist

Niederlande

Mitvertrieb:

ViiV Healthcare GmbH

Prinzregentenplatz 9

81675 München

Service-Tel.: 0800 452 9622

Service-Fax: 0800 452 9623

viiv.med.info@viivhealthcare.com

Hersteller

Glaxo Operations UK Ltd

(trading as Glaxo Wellcome Operations)

Harmire Road

Barnard Castle

Co. Durham

DL12 8DT

Vereinigtes Königreich

oder

GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A.

Strada Provinciale Asolana No. 90

San Polo di Torrile 43056

Parma

Italien

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Februar 2019.

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Die folgenden Informationen sind nur für Fachkreise bestimmt:

RETROVIR 10 MG/ML I.V. KONZENTRAT ZUR HERSTELLUNG EINER INFUSIONSLÖSUNG

Zidovudin

INFORMATIONEN AUSSCHLIESSLICH ZUR DOSIERUNG UND VERABREICHUNG

Für weitere Informationen siehe Fachinformation

Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Retrovir 10 mg/ml i.v. ist eine klare, nahezu farblose, sterile wässrige Lösung mit einem pH-Wert von ca.

5,5.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die erforderliche Dosis an Retrovir 10 mg/ml i.v. muss in verdünnter Form und langsam über 1 Stunde

infundiert werden.

Retrovir 10 mg/ml i.v. darf

NICHT

intramuskulär angewendet werden.

Verdünnung:

Retrovir 10 mg/ml i.v.

muss

vor der Anwendung verdünnt werden (siehe Hinweise zur

Handhabung).

Dosierung bei Erwachsenen:

Eine intravenöse Dosierung von 1 bzw. 2 mg Zidovudin/kg Körpergewicht alle 4 Stunden entspricht in etwa

der Exposition (AUC) bei oraler Gabe von 1,5 bzw. 3,0 mg/kg alle 4 Stunden (entsprechend einer oralen

Tagesdosis von ca. 600 bzw. 1200 mg für einen 70 kg schweren Patienten).

Für Retrovir zur oralen Anwendung beträgt die derzeit empfohlene Dosierung 250 mg oder 300 mg zweimal

täglich. Diese derzeitige Dosierung wird im Rahmen einer Mehrfach-Kombinationstherapie angewendet.

Retrovir 10 mg/ml i.v. soll nur so lange angewendet werden, bis eine Umstellung auf die orale Therapie

möglich ist.

Dosierung bei Kindern:

Über die Anwendung von Retrovir 10 mg/ml i.v. bei Kindern liegen begrenzte Daten vor und zwar für

Dosierungen zwischen 80 und 160 mg/m², die alle 6 Stunden (320 - 640 mg/m²/Tag) intravenös appliziert

wurden. Die Exposition nach einer Dosierung von 120 mg/m² alle 6 Stunden entspricht ungefähr einer

oralen Dosierung von 180 mg/m² alle 6 Stunden. Eine orale Dosierung von 360 bis 480 mg/m²/Tag

entspricht ungefähr einer intravenösen Dosierung von 240 bis 320 mg/m²/Tag.

Dosierung zur Prävention der materno-fetalen HIV-Transmission:

Zwar ist die optimale Dosierung noch nicht bestimmt, jedoch hat sich folgendes Dosierungsschema als

wirksam erwiesen: Schwangere (nach der 14. Schwangerschaftswoche) sollen bis zum Einsetzen der Wehen

500 mg/Tag (aufgeteilt in 5 Einzeldosen zu 100 mg) einnehmen. Während der Wehen und der Entbindung

sollte Retrovir 10 mg/ml i.v. in einer Initialdosis von 2 mg/kg Körpergewicht über 1 Stunde intravenös

infundiert werden, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1 mg/kg Körpergewicht/h, bis die

Nabelschnur durchtrennt ist.

Das Neugeborene erhält 2 mg/kg Körpergewicht oral alle 6 Stunden beginnend innerhalb von 12 Stunden

nach der Geburt und bis zum Alter von 6 Wochen (z. B. würde für ein 3 kg schweres Neugeborenes eine

Dosis von 0,6 ml Lösung zum Einnehmen alle 6 Stunden benötigt werden). Wenn eine orale Anwendung

nicht möglich ist, wird Retrovir intravenös infundiert. Hierbei wird eine Einzeldosis von 1,5 mg/kg

Körpergewicht (infundiert über 30 Minuten) alle 6 Stunden verabreicht.

Bei geplantem Kaiserschnitt soll die Infusion 4 Stunden vor der Operation beginnen. Beim Vorliegen von

Senkwehen soll die Retrovir-Infusion abgebrochen und die Behandlung mit einer oralen Darreichungsform

fortgesetzt werden.

Dosisanpassung bei Patienten mit hämatologischen Nebenwirkungen:

Bei Patienten, deren Hämoglobin oder deren neutrophile Granulozyten auf klinisch bedeutsame Werte

abgefallen sind, sollte eine Substitution von Zidovudin in Betracht gezogen werden. Andere mögliche

Ursachen für eine Anämie oder Neutropenie sollten ausgeschlossen werden. Bei Fehlen von

Behandlungsalternativen sollte eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Retrovir

in Erwägung gezogen werden.

Dosierung bei älteren Patienten:

Die Pharmakokinetik von Zidovudin bei Patienten über 65 Jahre wurde nicht untersucht und es liegen keine

spezifischen Daten vor. Wegen altersbedingter Veränderungen wie z. B. einer Einschränkung der

Nierenfunktion oder Änderungen hämatologischer Parameter ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht

angezeigt, eine angemessene Überwachung der Patienten vor und während der Behandlung mit Retrovir

wird empfohlen.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung beträgt die empfohlene i.v. Dosierung 1 mg/kg 3- bis 4-

mal täglich. Dies entspricht der derzeit empfohlenen oralen Dosierung für diese Patientengruppe von 300 -

400 mg bei einer Bioverfügbarkeit von 60 - 70%.

Die hämatologischen Werte und die klinische Wirkung sollen als Parameter bei der Entscheidung über eine

eventuell notwendige Dosisanpassung herangezogen werden. Für Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz, die mittels Hämodialyse oder Peritonealdialyse behandelt werden, beträgt die

empfohlene Dosis 100 mg alle 6 bis 8 Stunden (300 mg bis 400 mg täglich).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Die vorliegenden Daten über Patienten mit Leberzirrhose deuten darauf hin, dass der Wirkstoff Zidovudin

infolge der verringerten Glucuronidierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion akkumulieren

kann.

Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein, jedoch kann eine genaue Dosierungsempfehlung aufgrund der

großen Variabilität hinsichtlich der Zidovudin-Exposition bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer

Lebererkrankung nicht gegeben werden. Falls eine Überwachung der Zidovudin-Spiegel im Plasma nicht

möglich ist, soll der behandelnde Arzt den Patienten auf Anzeichen von Unverträglichkeit wie die

Entwicklung von hämatologischen Nebenwirkungen (Anämie, Leukopenie, Neutropenie) überwachen, die

Dosis reduzieren und/oder die Dosierungsintervalle angemessen vergrößern.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome:

5 Patienten wurden mit bis zu 7,5 mg Zidovudin/kg über 2 Wochen alle 4

Stunden infundiert. Ein Patient litt unter Angstzuständen, während bei den anderen 4 Patienten keine

nachteiligen Wirkungen auftraten.

Nach akuter oraler Überdosierung mit Zidovudin konnten keine anderen spezifischen Symptome oder

Anzeichen als die, die unter Nebenwirkungen genannt sind, identifiziert werden; dazu gehören Müdigkeit,

Kopfschmerzen, Erbrechen und gelegentlich berichtete hämatologische Störungen.

Nach einem Bericht über einen Patienten, der eine nicht näher spezifizierte Menge an Zidovudin

eingenommen hatte und dessen Serum-Spiegel auf eine Überdosierung von mehr als 17 g hinwies, konnten

keine kurzzeitigen klinischen, biochemischen oder hämatologischen Folgen festgestellt werden.

Behandlung:

Patienten sollten sorgfältig auf Anzeichen einer Toxizität beobachtet werden und die

notwendige unterstützende Therapie erhalten.

Durch Hämodialyse und Peritonealdialyse wird Zidovudin nur geringfügig, der Glucuronid-Metabolit

jedoch beschleunigt eliminiert.

Dauer der Haltbarkeit und Besondere Lagerungshinweise

3 Jahre bei Lagerung nicht über 30°C.

Hinweise zur Handhabung

Retrovir 10 mg/ml i.v. Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Anwendung verdünnt

werden. Da das Infusionslösungskonzentrat keine Konservierungsmittel enthält, hat die Verdünnung unter

aseptischen Bedingungen zu erfolgen, am besten kurz vor der Verwendung. Überschüssige Reste in der

Durchstechflasche sind zu verwerfen.

Die erforderliche Dosis wird zu einer 5%igen (G/V) Glucose-Lösung gegeben und vollständig durchmischt,

so dass die Endkonzentration in der gebrauchsfertigen Infusionslösung 2 mg/ml oder 4 mg/ml beträgt. Diese

Verdünnungen sind bei 5°C und 25°C bis zu 48 Stunden chemisch und physikalisch stabil.

Sollten in der Lösung vor oder nach der Verdünnung oder während der Infusion irgendwelche Trübungen

oder Ausfällungen zu beobachten sein, ist die Lösung zu verwerfen.

ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Retrovir 10 mg/ml i.v. Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Durchstechflaschen mit jeweils 200 mg Zidovudin in 20 ml Lösung (10 mg Zidovudin/ml)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat)

Retrovir 10 mg/ml i.v. Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine klare, nahezu

farblose, sterile wässrige Lösung mit einem pH-Wert von ca. 5,5.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Retrovir 10 mg/ml i.v. ist angezeigt zur Kurzzeitbehandlung schwerwiegender Erscheinungsformen

der HIV-Infektion bei Patienten mit einem erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS), die Retrovir

nicht als orale Darreichungsform einnehmen können. Wenn möglich soll Retrovir 10 mg/ml i.v. nicht

als Monotherapie für dieses Anwendungsgebiet angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Chemoprophylaxe mit Retrovir ist angezeigt bei HIV-positiven Schwangeren (nach der

14. Schwangerschaftswoche) zur Prävention der materno-fetalen HIV-Transmission und zur

Primärprophylaxe einer HIV-Infektion bei Neugeborenen. Retrovir 10 mg/ml i.v. sollte nur

angewendet werden, wenn die Behandlung mit einer oralen Darreichungsform nicht möglich ist

(außer während der Wehen und der Entbindung – siehe Abschnitt 4.2).

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Retrovir sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt,

verschrieben werden.

Die erforderliche Dosis an Retrovir 10 mg/ml i.v. muss in verdünnter Form und langsam über

1 Stunde infundiert werden.

Retrovir 10 mg/ml i.v. darf

NICHT

intramuskulär angewendet werden.

Verdünnung:

Retrovir 10 mg/ml i.v.

muss

vor der Anwendung verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Dosierung bei Erwachsenen:

Eine intravenöse Dosierung von 1 bzw. 2 mg Zidovudin/kg

Körpergewicht alle 4 Stunden entspricht in etwa der Exposition (AUC) bei oraler Gabe von 1,5 bzw.

3,0 mg/kg alle 4 Stunden (entsprechend einer oralen Tagesdosis von ca. 600 bzw. 1200 mg für einen

70 kg schweren Patienten). Für Retrovir zur oralen Anwendung beträgt die derzeit empfohlene

Dosierung 250 mg bis 300 mg zweimal täglich. Diese derzeitige Dosierung wird im Rahmen einer

Mehrfach-Kombinationstherapie angewendet.

Retrovir 10 mg/ml i.v. soll nur so lange angewendet werden, bis eine Umstellung auf die orale

Therapie möglich ist.

Dosierung bei Kindern:

Über die Anwendung von Retrovir 10 mg/ml i.v. bei Kindern liegen

begrenzte Daten vor und zwar für Dosierungen zwischen 80 und 160 mg/m², die alle 6 Stunden (320 -

640 mg/m²/Tag) intravenös appliziert wurden. Die Exposition nach einer Dosierung von 120 mg/m²

alle 6 Stunden entspricht ungefähr einer oralen Dosierung von 180 mg/m² alle 6 Stunden. Eine orale

Retrovir-Dosis von 360 bis 480 mg/m²/Tag entspricht ungefähr einer intravenösen Dosierung von 240

bis 320 mg/m²/Tag.

Dosierung zur Prävention der materno-fetalen HIV-Transmission:

Schwangere (nach der 14.

Schwangerschaftswoche) sollen bis zum Einsetzen der Wehen 500 mg/Tag (aufgeteilt in 5

Einzeldosen zu 100 mg) einnehmen. Während der Wehen und der Entbindung sollte Retrovir

10 mg/ml i.v. Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Initialdosis von 2 mg/kg

Körpergewicht über 1 Stunde intravenös infundiert werden, gefolgt von einer kontinuierlichen

Infusion von 1 mg/kg Körpergewicht/h, bis die Nabelschnur durchtrennt ist.

Neugeborene sollten alle 6 Stunden oral 0,2 ml/kg (2 mg/kg) Körpergewicht der Lösung zum

Einnehmen erhalten, beginnend innerhalb von 12 Stunden nach der Geburt und bis zum Alter von

6 Wochen.

Bei der Berechnung der Dosierungen für Neugeborene ist aufgrund der erforderlichen geringen

Volumina der Lösung zum Einnehmen Vorsicht geboten.

Um die Dosiergenauigkeit zu

gewährleisten, sollte eine Dosierspritze mit 0,1 ml-Skalierung in entsprechender Größe verwendet

werden, sodass eine exakte orale Dosierung bei Neugeborenen sichergestellt werden kann (siehe

Fachinformation der Lösung zum Einnehmen).

Wenn eine orale Gabe nicht möglich ist, wird Retrovir intravenös infundiert. Hierbei wird eine

Einzeldosis von 1,5 mg/kg Körpergewicht (infundiert über 30 Minuten) alle 6 Stunden verabreicht.

Bei geplantem Kaiserschnitt soll die Infusion 4 Stunden vor der Operation beginnen. Beim Vorliegen

von Senkwehen soll die Retrovir-Infusion abgebrochen und die Behandlung mit einer oralen

Darreichungsform fortgesetzt werden.

Dosisanpassung bei Patienten mit hämatologischen Nebenwirkungen:

Bei Patienten, deren

Hämoglobin oder deren neutrophile Granulozyten auf klinisch bedeutsame Werte abgefallen sind,

sollte eine Substitution von Zidovudin in Betracht gezogen werden. Andere mögliche Ursachen für

eine Anämie oder Neutropenie sollten ausgeschlossen werden. Bei Fehlen von

Behandlungsalternativen sollte eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung mit

Retrovir in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Dosierung bei älteren Patienten:

Die Pharmakokinetik von Zidovudin bei Patienten über 65 Jahren

wurde nicht untersucht und es liegen keine spezifischen Daten vor. Wegen altersbedingter

Veränderungen wie z. B. einer Einschränkung der Nierenfunktion oder Änderungen hämatologischer

Parameter ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht angezeigt, eine angemessene Überwachung der

Patienten vor und während der Behandlung mit Retrovir wird empfohlen.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung beträgt die empfohlene i.v. Dosierung 1 mg/kg 3- bis 4-mal täglich. Dies

entspricht der derzeit empfohlenen oralen Dosierung für diese Patientengruppe von 300 mg bis

400 mg bei einer Bioverfügbarkeit von 60-70 %. Die hämatologischen Werte und die klinische

Wirkung sollen als Parameter bei der Entscheidung über eine eventuell notwendige Dosisanpassung

herangezogen werden.

Für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die mittels Hämodialyse oder Peritonealdialyse

behandelt werden, beträgt die empfohlene Dosis 100 mg alle 6 bis 8 Stunden (300 mg bis 400 mg

täglich) (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Die vorliegenden Daten über Patienten

mit Leberzirrhose deuten darauf hin, dass Zidovudin infolge der verringerten Glucuronidierung bei

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion akkumulieren kann. Eine Dosisreduktion kann

erforderlich sein, jedoch kann eine genaue Dosierungsempfehlung aufgrund der großen Variabilität

hinsichtlich der Zidovudin-Exposition bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Lebererkrankung

nicht gegeben werden. Falls eine Überwachung der Zidovudin-Spiegel im Plasma nicht möglich ist,

soll der behandelnde Arzt den Patienten auf Anzeichen von Unverträglichkeit wie die Entwicklung

von hämatologischen Nebenwirkungen (Anämie, Leukopenie, Neutropenie) überwachen, die Dosis

reduzieren und/oder die Dosierungsintervalle angemessen vergrößern (siehe Abschnitt 4.4).

4.3

Gegenanzeigen

Retrovir 10 mg/ml i.v. Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist kontraindiziert bei

Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen Zidovudin oder einen der in Abschnitt 6.1

genannten sonstigen Bestandteile.

Retrovir 10 mg/ml i.v. darf nicht bei Patienten mit abnorm niedrigen Werten an neutrophilen

Granulozyten (weniger als 0,75 x 10

/l) oder abnorm niedrigen Hämoglobinwerten (weniger als 7,5

g/dl oder 4,65 mmol/l) angewendet werden.

Retrovir ist kontraindiziert bei Neugeborenen mit behandlungsbedürftiger Hyperbilirubinämie

(Lichttherapie ausgenommen) oder mit erhöhten Transaminasespiegeln, die den oberen Grenzwert des

Normalbereiches um mehr als das Fünffache überschreiten.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie

das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen

werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtlinien

getroffen werden.

Retrovir stellt keine Heilungsmöglichkeit für eine HIV-Infektion oder für AIDS dar. Die Patienten

können unter Retrovir oder einer anderen antiretroviralen Therapie auch weiterhin opportunistische

Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Zidovudin und Rifampicin oder Stavudin sollte vermieden werden

(siehe Abschnitt 4.5).

Hämatologische Nebenwirkungen:

Bei Patienten, die eine Behandlung mit Retrovir 10 mg/ml i.v.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erhalten, ist mit dem Auftreten von Anämie

(normalerweise nicht vor 6 Wochen nach Beginn der Retrovir-Therapie zu beobachten, gelegentlich

aber auch früher auftretend), Neutropenie (normalerweise nicht vor 4 Wochen nach

Behandlungsbeginn zu beobachten, gelegentlich aber auch früher auftretend) und Leukopenie

(gewöhnlich als Folge einer Neutropenie) zu rechnen. Sie treten vermehrt bei hohen Dosierungen

(1200 bis 1500 mg/Tag) auf sowie bei Patienten, deren Knochenmarkreserve vor Behandlungsbeginn

vermindert ist, vor allem bei fortgeschrittener HIV-Erkrankung (siehe Abschnitt 4.8).

Die hämatologischen Parameter sollten sorgfältig überwacht werden. Es wird empfohlen, mindestens

einmal wöchentlich eine Blutuntersuchung bei Patienten, die Retrovir 10 mg/ml i.v. Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung erhalten, durchzuführen.

Wenn das Hämoglobin auf Werte zwischen 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) und 9 g/dl (5,59 mmol/l) oder die

neutrophilen Granulozytenzahlen auf Werte zwischen 0,75 x 10

/l und 1,0 x 10

/l fallen, kann die

tägliche Dosis bis zur Erholung des Knochenmarks reduziert werden. Alternativ kann eine Erholung

des Knochenmarks durch kurze (2- bis 4-wöchige) Behandlungsunterbrechungen gefördert werden.

Eine Erholung des Knochenmarks wird gewöhnlich innerhalb von zwei Wochen beobachtet, danach

kann die Retrovir-Behandlung mit einer reduzierten Dosis weitergeführt werden. Die Daten zur

intravenösen Anwendung von Retrovir über einen Zeitraum von mehr als 2 Wochen sind begrenzt.

Bei einer ausgeprägten Anämie können zusätzlich zu einer Dosisanpassung Bluttransfusionen

erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.3).

Laktatazidose:

Über das Auftreten von Laktatazidosen, die in der Regel mit Hepatomegalie und

Hepatosteatose assoziiert waren, wurde unter Behandlung mit Zidovudin berichtet. Frühe Anzeichen

(symptomatische Hyperlaktatämie) beinhalten Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und

Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, respiratorische

Symptome (schnelle und/oder tiefe Atmung) oder neurologische Symptome (einschließlich

motorischer Schwäche).

Laktatazidosen sind mit einer hohen Mortalität verbunden und können mit Pankreatitis,

Leberversagen oder Nierenversagen assoziiert sein.

Laktatazidosen treten im Allgemeinen nach wenigen oder mehreren Monaten Behandlung auf.

Die Behandlung mit Zidovudin soll bei Auftreten symptomatischer Hyperlaktatämie und

metabolischer Azidose/Laktatazidose, progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigender

Transaminasespiegel beendet werden.

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Zidovudin bei jedem Patienten (vor allem bei adipösen

Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen

und Hepatosteatose (einschließlich bestimmter Arzneimittel und Alkohol). Patienten mit einer

Hepatitis-C-Koinfektion, die mit Interferon alpha und Ribavirin behandelt werden, können besonders

gefährdet sein.

Patienten mit einem erhöhten Risiko sollen engmaschig überwacht werden.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero:

Nukleosid- und Nukleotidanaloga können die

mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaß beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin,

Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale

Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die

in

utero

und/oder postnatal gegenüber

Nukleosidanaloga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit

Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische

Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-

Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende

neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche

neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese

Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das

in

utero

gegenüber Nukleosid- und Nukleotidanaloga

exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie

aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen

Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention

einer vertikalen HIV-Transmission.

Lipoatrophie:

Die Behandlung mit Zidovudin wird mit einem Verlust von subkutanem Fettgewebe in

Verbindung gebracht, wobei ein Zusammenhang mit mitochondrialer Toxizität gesehen wird. Die

Inzidenz und der Schweregrad der Lipoatrophie hängen mit der kumulativen Exposition zusammen.

Dieser Verlust an Fettgewebe, der sich insbesondere im Gesicht, an den Extremitäten und dem Gesäß

zeigt, ist beim Wechsel zu einem Zidovudin-freien Regime möglicherweise nicht reversibel. Während

der Therapie mit Zidovudin oder Zidovudin-haltigen Arzneimitteln (Combivir und Trizivir) sollten

Patienten regelmäßig auf Anzeichen einer Lipoatrophie untersucht werden. Die Behandlung sollte auf

ein anderes Regime umgestellt werden, wenn der Verdacht auf Entwicklung einer Lipoatrophie

besteht.

Gewicht und metabolische Parameter:

Während einer antiretroviralen Therapie können eine

Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese

Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil

zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen,

während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer

bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die

anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach

klinischem Ermessen erfolgen.

Lebererkrankungen:

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ohne Leberzirrhose [Child-Pugh-

Klassifikation 5-6] weist die Clearance von Zidovudin ähnliche Werte auf wie bei gesunden Probanden;

deshalb ist hier keine Anpassung der Zidovudin-Dosis erforderlich. Bei Patienten mit mittelgradiger bis

schwerer Leberfunktionsstörung [Child-Pugh-Klassifikation 7-15] können aufgrund der beobachteten

großen Variabilität hinsichtlich der Zidovudin-Exposition keine spezifischen Dosierungsempfehlungen

gegeben werden; deshalb wird die Anwendung von Zidovudin bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen

Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische

Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleichzeitigen antiviralen

Behandlung der Hepatitis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Produktinformationen dieser

Arzneimittel.

Bei Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion einschließlich einer chronisch-aktiven

Hepatitis treten Leberfunktionsstörungen unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie häufiger auf.

Diese Patienten sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Bei Anzeichen für eine

Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch

der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom:

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich

zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche

Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu

schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden

solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet.

Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle

Infektionen und

Pneumocystis

carinii

-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls

notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen

(wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-

Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse

können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Die Patienten sollten auf die Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln in der

Selbstmedikation hingewiesen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Osteonekrose:

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind

darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder

Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Hepatitis-C-Virus-Koinfektion:

Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin mit Zidovudin wird

wegen des erhöhten Risikos einer Anämie nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Latex-Allergie:

Der Gummistopfen der Retrovir-i.v.-Durchstechflaschen enthält trockenen,

natürlichen Latex, der bei Personen, die auf Latex empfindlich reagieren, allergische Reaktionen

auslösen kann.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es liegen begrenzte Daten vor, die vermuten lassen, dass die gleichzeitige Gabe von Zidovudin und

Rifampicin die AUC (Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve) von Zidovudin um 48 %

34 % senkt. Dies kann zu einem teilweisen oder vollständigen Verlust der Wirksamkeit von

Zidovudin führen. Eine gleichzeitige Anwendung von Rifampicin mit Zidovudin soll daher vermieden

werden (siehe Abschnitt 4.4).

Stavudin antagonisiert

in vitro

die antivirale Wirkung von Zidovudin. Eine gleichzeitige Anwendung

von Stavudin mit Zidovudin soll daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Probenecid erhöht die AUC von Zidovudin um 106 % (Streubreite 100 bis 170 %). Patienten, die

beide Arzneimittel erhalten, müssen sorgfältig auf Anzeichen einer hämatologischen Toxizität

überwacht werden.

Es wurde ein mäßiger Anstieg (28 %) der maximalen Serumkonzentration (C

) von Zidovudin

beobachtet, wenn Zidovudin zusammen mit Lamivudin angewendet wurde. Insgesamt wurde der

AUC-Wert jedoch nicht signifikant verändert. Zidovudin hat keine Auswirkungen auf die

Pharmakokinetik von Lamivudin.

Über erniedrigte Phenytoinblutspiegel wurde bei einigen Patienten, die Retrovir erhalten haben,

berichtet, in einem Fall wurde dagegen ein erhöhter Blutspiegel beobachtet. Bei gleichzeitiger Gabe

von Phenytoin und Retrovir sollen daher die Phenytoinspiegel sorgfältig überwacht werden.

Atovaquon

: Zidovudin zeigt keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Atovaquon.

Pharmakokinetische Daten haben jedoch gezeigt, dass Atovaquon die Metabolisierungsrate von

Zidovudin in seinen Glucuronid-Metaboliten senkt (die Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeit-

Kurve (AUC) von Zidovudin im Steady State wurde um 33 % erhöht und die maximale

Plasmakonzentration des Glucuronids um 19 % gesenkt). Bei Zidovudin-Dosen von 500 oder

600 mg/Tag erscheint es unwahrscheinlich, dass eine dreiwöchige gleichzeitige Anwendung von

Atovaquon zur Behandlung einer akuten PCP zu häufigerem Auftreten von Nebenwirkungen führt,

die einer höheren Plasma-Konzentration von Zidovudin zuzuordnen sind. Patienten mit einer länger

andauernden Atovaquon-Therapie sollten besonders überwacht werden.

Die gleichzeitige Gabe von Valproinsäure, Fluconazol oder Methadon mit Zidovudin führte zu einem

Anstieg der AUC und einer korrespondierenden Abnahme der Clearance von Zidovudin. Da nur

begrenzte Daten zur Verfügung stehen, ist die klinische Relevanz dieser Befunde unklar. Wenn

Zidovudin zusammen mit Valproinsäure, Fluconazol oder Methadon angewendet wird, sollen die

Patienten engmaschig auf eine mögliche Zidovudin-bedingte Toxizität überwacht werden.

Über die Exazerbation einer Ribavirin-induzierten Anämie wurde berichtet, wenn Zidovudin Teil

eines HIV-Therapieschemas war. Der genaue Mechanismus dafür ist noch ungeklärt. Die

gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Zidovudin wird wegen des erhöhten Anämierisikos nicht

empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn Zidovudin bereits in einem antiretroviralen

Kombinationsschema verwendet wird, sollte sein Austausch in Betracht gezogen werden. Dies ist

besonders wichtig bei Patienten mit bekannter Zidovudin-induzierter Anämie in der Vorgeschichte.

Das Risiko von Nebenwirkungen durch Zidovudin kann erhöht sein, wenn gleichzeitig potenziell

nephrotoxische oder knochenmarkschädigende Mittel, insbesondere in einer Akuttherapie,

angewendet werden. Dazu gehören u. a. systemisch angewendetes Pentamidin, Dapson,

Pyrimethamin, Cotrimoxazol, Amphotericin, Flucytosin, Ganciclovir, Interferon, Vincristin,

Vinblastin und Doxorubicin. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit einem dieser Arzneimittel

erforderlich ist, sollen die Nierenfunktion und die hämatologischen Parameter besonders sorgfältig

überwacht werden und, falls nötig, die Dosierung eines oder mehrerer Arzneimittel verringert werden.

Aus begrenzten Daten klinischer Studien ergibt sich für Cotrimoxazol, Pentamidin als Aerosol,

Pyrimethamin und Aciclovir in den für die Prophylaxe verwendeten Dosierungen kein Hinweis auf

ein signifikant erhöhtes Nebenwirkungsrisiko durch Zidovudin.

4.6

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Durch die Behandlung einer HIV-Infektion während der Schwangerschaft wird das Risiko einer

vertikalen Transmission von HIV auf das Neugeborene verringert. Generell sollten für die

Entscheidung, antiretrovirale Mittel während der Schwangerschaft anzuwenden, die Daten aus den

Tierstudien (siehe Abschnitt 5.3) sowie die klinische Erfahrung mit Schwangeren in Betracht gezogen

werden. Im vorliegenden Fall hat sich gezeigt, dass durch die Anwendung von Zidovudin bei

Schwangeren mit anschließender Behandlung der Neugeborenen die Rate der maternofetalen HIV-

Übertragung gesenkt wird.

Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 3.000 Schwangerschaftsausgänge nach

Exposition im ersten Trimester und mehr als 3.000 Schwangerschaftsausgänge nach Exposition im

zweiten und dritten Trimester) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko hin. Sofern klinisch indiziert,

kann Retrovir während der Schwangerschaft angewendet werden. Auf Grundlage der genannten

umfangreichen Daten ist ein Fehlbildungsrisiko beim Menschen unwahrscheinlich.

In tierexperimentellen Studien wurde Zidovudin mit reproduktionstoxischen Befunden assoziiert

(siehe Abschnitt 5.3). Die Wirkstoffe von Retrovir können die zelluläre DNA-Replikation hemmen,

und Zidovudin wirkte in einer Tierstudie als ein transplazentales Karzinogen. Die klinische Relevanz

dieser Beobachtung ist nicht bekannt. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Zidovudin die Planzenta

passiert.

Mitochondriale Funktionsstörung:

Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde

in vitro

in vivo

nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es

liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die

in

utero

und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren (siehe Anhang 4.4).

Fertilität:

In Studien bei Ratten wurde bei oralen Dosen von bis zu 450 mg/kg/Tag keine Beeinflussung der

männlichen oder weiblichen Fertilität beobachtet. Über die Auswirkung von Retrovir auf die Fertilität

von Frauen liegen keine Erkenntnisse vor. Bei Männern wird die Zahl der Spermien, ihre

Morphologie und Motilität nicht beeinträchtigt.

Stillzeit:

Bei HIV-infizierten Frauen war nach Einnahme einer Einzeldosis von 200 mg Zidovudin die mittlere

Zidovudin-Konzentration in der Muttermilch und im Serum vergleichbar. Es wird empfohlen, dass

HIV-infizierte Mütter ihre Kinder unter keinen Umständen stillen, um eine Übertragung von HIV zu

vermeiden.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Retrovir 10 mg/ml i.v. Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird im Allgemeinen bei

stationär im Krankenhaus behandelten Patienten angewandt; Informationen zur Verkehrstüchtigkeit

und zum Bedienen von Maschinen sind daher für gewöhnlich nicht relevant. Es wurden keine Studien

über den Einfluss von Retrovir auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen durchgeführt. Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften des Wirkstoffs ist ein

nachteiliger Effekt nicht anzunehmen. Jedoch sollten der klinische Zustand des Patienten und das

Nebenwirkungsprofil von Retrovir bei der Beurteilung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit des

Patienten, Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

4.8

Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil scheint bei Kindern und Erwachsenen ähnlich zu sein. Zu den

schwerwiegendsten Nebenwirkungen gehören Anämie (bei der Bluttransfusionen erforderlich sein

können), Neutropenie und Leukopenie. Diese treten vermehrt bei hohen Dosierungen (1200 bis

1500 mg/Tag), bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung (besonders bei

verminderter Knochenmarkreserve vor Behandlungsbeginn) sowie insbesondere bei Patienten mit

CD4-Zellwerten von unter 100/mm³ auf. Eine Dosisreduktion oder Therapieunterbrechung kann

erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Neutropenien sind häufiger bei Patienten mit verminderter Neutrophilen-Konzentration, niedrigen

Hämoglobinwerten sowie niedrigen Vitamin-B

-Serumwerten zu Beginn der Retrovir-Therapie.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter der Behandlung mit Retrovir berichtet.

Die unerwünschten Ereignisse, die zumindest als möglicherweise mit der Behandlung im

Zusammenhang stehend (unerwünschte Arzneimittelwirkungen, UAW) eingestuft wurden, sind weiter

unten nach Organsystem, Organklasse und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie

folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten

(≥ 1/10.000, < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig:

Anämie, Neutropenie und Leukopenie.

Gelegentlich:

Panzytopenie mit Knochenmarkhypoplasie, Thrombozytopenie.

Selten:

Erythroblastopenie.

Sehr selten:

aplastische Anämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten:

Laktatazidose in Abwesenheit von Hypoxämie, Anorexie.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten:

Angst und Depression.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

Kopfschmerzen.

Häufig:

Schwindel.

Selten:

Konvulsionen, Konzentrationsschwäche, Schlaflosigkeit, Parästhesie, Schläfrigkeit.

Herzerkrankungen

Selten:

Kardiomyopathie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich:

Dyspnoe.

Selten:

Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Übelkeit.

Häufig:

Erbrechen, Durchfall und Bauchschmerzen.

Gelegentlich:

Flatulenz.

Selten:

Pigmentierung der Mundschleimhaut, Geschmacksstörungen und Dyspepsie; Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:

erhöhte Werte von Leberenzymen und Bilirubin im Blut.

Selten:

Lebererkrankungen wie schwere Hepatomegalie mit Steatose.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich:

Exanthem und Juckreiz.

Selten:

Nesselsucht, Pigmentierung der Nägel und der Haut, Schwitzen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig:

Myalgie.

Gelegentlich:

Myopathie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten:

häufiges Wasserlassen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten:

Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:

Unwohlsein.

Gelegentlich:

Asthenie, Fieber und allgemeines Schmerzgefühl.

Selten:

Brustschmerzen und ein grippeähnliches Syndrom, Schüttelfrost.

Die Erfahrung über die Anwendung von Retrovir 10 mg/ml i.v. Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung über längere Zeiträume als 2 Wochen ist begrenzt, obwohl einige Patienten eine

Behandlung von bis zu 12 Wochen erhalten haben. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Anämie,

Neutropenie und Leukopenie. Lokale Reaktionen traten gelegentlich auf.

Die vorliegenden Daten aus Studien nach Gabe oraler Darreichungsformen von Retrovir zeigen, dass

die Häufigkeit der Übelkeit und anderer häufig berichteter klinischer Nebenwirkungen durchweg

während der ersten Wochen der Therapie mit Retrovir abnimmt.

Nebenwirkungen bei der Prävention der materno-fetalen HIV-Transmission:

In einer Placebo-kontrollierten Studie waren klinische Nebenwirkungen und Laborwertveränderungen

bei den Frauen in der Retrovir- und der Placebo-Gruppe insgesamt ähnlich. Jedoch war ein Trend zu

häufigerem Auftreten leichter bis mittelschwerer Anämien bei den mit Retrovir behandelten Frauen

vor der Entbindung zu beobachten.

In derselben Studie lagen die Hämoglobinwerte bei den mit Retrovir behandelten Kindern

geringgradig niedriger als in der Placebo-Gruppe. Transfusionen waren jedoch nicht erforderlich. Die

Anämien bildeten sich innerhalb von 6 Wochen nach Abschluss der Retrovir-Therapie zurück. Andere

klinische Nebenwirkungen und Laborwertveränderungen waren in der Retrovir- und der Placebo-

Gruppe ähnlich. Langzeitauswirkungen der Exposition von Kindern mit Retrovir

in

utero

und nach

der Geburt sind nicht bekannt.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad

angegeben.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Zidovudin wurde über das Auftreten von Laktatazidosen,

die in manchen Fällen tödlich verliefen und die in der Regel mit schwerer Hepatomegalie und

Hepatosteatose assoziiert waren, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung mit Zidovudin wurde mit einem Verlust von subkutanem Fettgewebe in

Zusammenhang gebracht. Dieser zeigt sich insbesondere im Gesicht, an den Extremitäten und dem

Gesäß. Patienten, die Retrovir anwenden, sollten regelmäßig auf Anzeichen einer Lipoatrophie

befragt und untersucht werden. Wenn sich eine solche Entwicklung zeigt, sollte die Behandlung mit

Retrovir nicht fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der

Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung

einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische

oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über

Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,

fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit hierfür ist jedoch nicht bekannt (siehe

Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-

Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Anzeichen und Symptome:

5 Patienten wurden mit bis zu 7,5 mg Zidovudin/kg über 2 Wochen alle 4 Stunden infundiert. Ein

Patient litt unter Angstzuständen, während bei den anderen 4 Patienten keine nachteiligen Wirkungen

auftraten.

Nach akuter oraler Überdosierung mit Zidovudin konnten keine anderen spezifischen Symptome oder

Anzeichen als die, die unter Nebenwirkungen genannt sind, identifiziert werden; dazu gehören

Müdigkeit, Kopfschmerzen, Erbrechen und gelegentlich berichtete hämatologische Störungen. Nach

einem Bericht über einen Patienten, der eine nicht näher spezifizierte Menge an Zidovudin

eingenommen hatte und dessen Serum-Spiegel auf eine Überdosierung von mehr als 17 g hinwies,

konnten keine kurzzeitigen klinischen, biochemischen oder hämatologischen Folgen festgestellt

werden.

Behandlung:

Patienten sollten sorgfältig auf Anzeichen einer Toxizität (siehe Abschnitt 4.8) beobachtet werden

und die notwendige unterstützende Therapie erhalten.

Durch Hämodialyse und Peritonealdialyse wird Zidovudin nur geringfügig, der Glucuronid-Metabolit

jedoch beschleunigt eliminiert.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nukleosidanalogon, ATC-Code: J05A F01

Wirkungsweise:

Zidovudin ist eine antivirale Substanz mit hoher

In-vitro-

Aktivität gegen Retroviren einschließlich

des humanen Immundefizienz-Virus (HIV).

Zidovudin wird sowohl in infizierten wie auch in nicht infizierten Zellen durch die zelluläre

Thymidinkinase zum Monophosphat (MP) phosphoryliert. Es folgt eine weitere schrittweise

Phosphorylierung zum Diphosphat (DP) und dann zum Triphosphat (TP), die durch die zelluläre

Thymidylatkinase und nicht-spezifische Kinasen katalysiert wird. Zidovudin-TP wirkt als Hemmstoff

und Substrat der viralen reversen Transkriptase. Die Synthese weiterer pro-viraler DNA wird durch

Inkorporation von Zidovudin-MP in die DNA-Kette mit anschließendem Kettenabbruch geblockt. Die

Kompetition des Zidovudin-TP ist für die reverse HIV-Transkriptase ca. 100fach stärker als für die

zelluläre DNA-Polymerase

Klinische Virologie:

Der Zusammenhang zwischen der

In-vitro-

Empfindlichkeit des HI-Virus gegenüber Zidovudin und

dem klinischen Ansprechen auf die Therapie wird noch untersucht.

In-vitro-

Tests zur Empfindlichkeit

sind nicht standardisiert. Daher können die Ergebnisse abhängig von der Methodik voneinander

abweichen. Bei HIV-Isolaten von Patienten, die über einen längeren Zeitraum mit Retrovir behandelt

worden waren, zeigte sich eine verringerte

In-vitro-

Empfindlichkeit gegen Zidovudin. Die bisherigen

Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Häufigkeit und Ausmaß der Verringerung der

In-vitro-

Empfindlichkeit im frühen Stadium der HIV-Erkrankung beträchtlich geringer sind als bei

fortgeschrittener Krankheit.

Durch die Verringerung der Empfindlichkeit mit dem Auftreten Zidovudin-resistenter Stämme wird

der klinische Nutzen von Zidovudin in der Monotherapie begrenzt. Klinische Endpunktdaten zeigen,

dass Zidovudin, vor allem in Kombination mit Lamivudin, aber auch in Kombination mit Didanosin

oder Zalcitabin das Risiko des Fortschreitens der Erkrankung und der Sterblichkeit signifikant

reduziert. Die Gabe eines Proteasehemmers zu einer Kombination aus Zidovudin und Lamivudin zeigt

im Vergleich zur Kombinationsbehandlung mit den beiden Substanzen allein einen zusätzlichen

Nutzen durch die Verlangsamung des Fortschreitens der Erkrankung und die Verlängerung der

Überlebensdauer.

Die antivirale Wirksamkeit

in vitro

von Kombinationen aus antiretroviralen Substanzen wird

weiterhin untersucht. Klinische und

In-vitro-

Studien mit Zidovudin in Kombination mit Lamivudin

zeigen, dass Zidovudin-resistente Virusisolate auf Zidovudin wieder empfindlich reagieren, wenn sie

simultan eine Resistenz gegenüber Lamivudin erwerben. Weiterhin hat sich in der Klinik gezeigt, dass

Lamivudin in Kombination mit Zidovudin das Auftreten von Zidovudin-resistenten Isolaten bei

Patienten ohne vorherige antiretrovirale Therapie verzögert.

Für Zidovudin und andere antiretrovirale Wirkstoffe (getestete Wirkstoffe: Abacavir, Didanosin,

Lamivudin und Interferon-alpha) wurden

in vitro

keine antagonistischen Effekte beobachtet.

Die Resistenz gegenüber Thymidinanaloga (zu denen Zidovudin gehört) ist gut charakterisiert und

wird durch die schrittweise Akkumulation von bis zu 6 spezifischen Mutationen der reversen

Transkriptase des HIV an den Codons 41, 67, 70, 210, 215 und 219 verursacht. Die Viren erwerben

eine phänotypische Resistenz gegenüber Thymidinanaloga durch Kombination der Mutationen an

Codon 41 und 215 oder durch Akkumulation von mindestens 4 der 6 genannten Mutationen. Diese

Thymidinanaloga-Mutationen allein führen nicht zu einer starken Kreuzresistenz gegenüber den

anderen Nukleosidanaloga, was die nachfolgende Anwendung anderer zugelassener Reverse-

Transkriptase-Hemmer ermöglicht.

Zwei Wege führen zur Entstehung einer Multi-Drug-Resistenz und damit zu einer phänotypischen

Resistenz gegenüber Zidovudin und allen anderen zugelassenen nukleosidalen Reverse-Transkriptase-

Hemmern. Der erste Fall ist durch Mutationen an den Codons 62, 75, 77, 116 und 151 der reversen

Transkriptase des HIV charakterisiert, der zweite Fall beinhaltet eine T69S-Mutation sowie eine

Insertion von 6 zusätzlichen Basenpaaren an derselben Position. Liegt eines von beiden

Mutationsmustern, die zur Multi-Drug-Resistenz führen, vor, sind zukünftige therapeutische Optionen

stark eingeschränkt.

In der Studie US ACTG076 hat sich gezeigt, dass Retrovir die materno-fetale Transmissionsrate von

HIV wirkungsvoll senkt (23%ige Infektionsrate unter Placebobehandlung gegenüber einer 8%igen

Infektionsrate unter Zidovudin-Behandlung), wenn es bei schwangeren HIV-positiven Frauen (ab der

14. bis 34. Schwangerschaftswoche 100 mg 5-mal täglich) und ihren Neugeborenen (2 mg/kg alle 6

Stunden) bis zu einem Alter von 6 Wochen angewendet wird. In der thailändischen CDC-Studie mit

kürzerer Behandlungsdauer aus dem Jahre 1998 verringerte die alleinige orale Behandlung mit

Retrovir (300 mg zweimal täglich) ab der 36. Schwangerschaftswoche bis zur Entbindung ebenfalls

die materno-fetale Transmissionsrate von HIV (Infektionsraten von 19 % unter Placebo gegenüber

9 % unter Zidovudin). Diese Daten zusammen mit Daten aus einer publizierten Studie, die einen

Vergleich Zidovudin-haltiger Behandlungsschemata in der Prävention materno-fetaler HIV-

Transmission beinhaltete, haben gezeigt, dass kurzzeitigere maternale Behandlungsschemata (von der

36. Schwangerschaftswoche an) weniger wirksam in der Reduktion einer perinatalen HIV-

Transmission sind als längerdauernde (ab der 14. bis 34. Schwangerschaftswoche).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Erwachsene:

Resorption

Bei Patienten, die Infusionen von 1 bis 5 mg/kg 3- bis 6-mal täglich über einen Zeitraum von 1 Stunde

erhielten, wurde eine Dosis-unabhängige Kinetik beobachtet. Die mittleren maximalen (C

SSmax

) und

minimalen Plasmakonzentrationen (C

SSmin

) im Steady State betrugen bei Erwachsenen nach einer 1-

stündigen Infusion von 2,5 mg/kg alle 4 Stunden 4,0 und 0,4 µM (bzw. 1,1 und 0,1 µg/ml).

Verteilung

Die mittlere terminale Plasmahalbwertszeit betrug ca. 1,1 Stunden, die mittlere totale Clearance

27,1 ml/min/kg und das scheinbare Verteilungsvolumen 1,6 l/kg.

Der Quotient aus den durchschnittlichen Zidovudin-Konzentrationen in Zerebrospinalflüssigkeit und

im Plasma betrug 2 bis 4 Stunden nach oraler chronischer intermittierender Verabreichung ungefähr

0,5 beim Erwachsenen. Zidovudin ist plazentagängig und tritt im Fruchtwasser und im fetalen Blut

auf. Zidovudin konnte außerdem in der Samenflüssigkeit und in der Muttermilch nachgewiesen

werden.

Die Plasmaproteinbindung ist mit 34 bis 38 % relativ gering, was auf ein geringes Potenzial an

Plasmabindungsinteraktionen schließen lässt.

Biotransformation

Zidovudin wird vorwiegend in der Leber durch Konjugation zu einem inaktiven glucuronidierten

Metaboliten eliminiert. Der Hauptmetabolit von Zidovudin sowohl im Plasma als auch im Urin ist das

5'-Glucuronid. 50 bis 80 % der verabreichten Dosis werden als 5'-Glucuronid mit dem Urin

ausgeschieden. 3'-Amino-3'-desoxythymidin (AMT) wurde als weiterer Metabolit von Zidovudin nach

intravenöser Verabreichung identifiziert.

Elimination

Da die renale Clearance von Zidovudin deutlich die Kreatinin-Clearance übersteigt, ist eine

signifikante tubuläre Sekretion anzunehmen.

Kinder:

Resorption

Bei Kindern über 5 bis 6 Monaten gleicht das pharmakokinetische Profil dem von Erwachsenen. Die

SSmax

-Werte betrugen 1,46 µg/ml nach einer intravenösen Dosis von 80 mg Zidovudin/m²

Körperoberfläche, 2,26 µg/ml nach 120 mg/m² und 2,96 µg/ml nach 160 mg/m².

Verteilung

Nach intravenöser Gabe betrug die mittlere terminale Plasmahalbwertszeit ca. 1,5 Stunden und die

totale Clearance 30,9 ml/min/kg.

Bei Kindern lag der Quotient aus den durchschnittlichen Zidovudin-Konzentrationen in

Zerebrospinalflüssigkeit und Plasma zwischen 0,52 und 0,85, wenn die Spiegelbestimmungen 0,5 bis

4 Stunden nach vorangegangener oraler Anwendung vorgenommen wurden. Innerhalb von 1 bis 5

Stunden nach einer 1-stündigen Infusion wurde der Quotient mit 0,87 bestimmt. Während einer

kontinuierlichen Infusion betrug der Quotient 0,24 im Steady State.

Biotransformation

Der Hauptmetabolit ist das 5'-Glucuronid. Nach intravenöser Verabreichung wurden 29 % der

verabreichten Dosis unverändert und 45 % als Glucuronid über den Urin ausgeschieden.

Elimination

Da die renale Clearance von Zidovudin deutlich die Kreatinin-Clearance übersteigt, ist eine

signifikante tubuläre Sekretion anzunehmen.

Die Daten zur Pharmakokinetik bei Neugeborenen und Säuglingen zeigen, dass bei Säuglingen bis

zum Alter von 14 Tagen die Glucuronidierung von Zidovudin verringert ist, mit der Folge einer

erhöhten Bioverfügbarkeit, einer Verringerung der Clearance und einer längeren Halbwertzeit.

Danach scheint die Pharmakokinetik der von Erwachsenen zu gleichen.

Schwangerschaft:

Die Pharmakokinetik von Zidovudin wurde in einer klinischen Studie bei 8 Frauen während der

letzten 3 Monate der Schwangerschaft untersucht. Eine Akkumulation wurde mit fortschreitender

Schwangerschaft nicht festgestellt. Die Pharmakokinetik von Zidovudin war ähnlich der bei nicht

schwangeren Frauen. Entsprechend der passiven Transmission des Arzneistoffs durch die Plazenta

entsprachen die Zidovudin-Konzentrationen im Plasma von Neugeborenen nach der Geburt im

Wesentlichen denen im mütterlichen Plasma nach der Entbindung.

Ältere Patienten:

Es liegen keine spezifischen Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten vor.

Nierenfunktionsstörung:

Im Vergleich zu Gesunden haben Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung eine um 50 %

erhöhte Peak-Plasma-Konzentration nach oraler Verabreichung. Die systemische Exposition

(gemessen als Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC)) ist um 100 % erhöht; die

Halbwertszeit ist nicht signifikant verändert. Nierenversagen führt zu einer substanziellen

Akkumulation des vorherrschenden Glucuronidmetaboliten, scheint aber keine Toxizität zu

verursachen. Hämodialyse und Peritonealdialyse beeinflussen die Elimination von Zidovudin nur in

geringem Maße; die Ausscheidung des inaktiven Glucuronids wird jedoch beschleunigt (siehe

Abschnitt 4.2).

Leberfunktionsstörung:

Zur Pharmakokinetik von Zidovudin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen

begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Mutagenität:

Im Ames-Test zeigte Zidovudin keine mutagenen Eigenschaften. Im Maus-Lymphom-Test wirkte

Retrovir dagegen schwach positiv und war ebenfalls positiv in einem

In-vitro

-Zelltransformationstest.

In menschlichen Lymphozytenkulturen

in vitro

rief Zidovudin klastogene Wirkungen

(Chromosomenveränderungen) hervor, ebenso

in vivo

im Mikronukleustest an Ratten und Mäusen

nach wiederholter oraler Verabreichung. In einem zytogenetischen Test an Ratten

in vivo

wurden

keine Chromosomenschäden beobachtet. In einer Untersuchung von Lymphozyten aus peripherem

Blut von 11 AIDS-Patienten zeigten sich mehr Chromosomenbrüche bei den mit Retrovir behandelten

im Vergleich zu den unbehandelten Patienten. Eine Pilotstudie hat gezeigt, dass Zidovudin in die

nukleäre Leukozyten-DNA von Erwachsenen einschließlich Schwangeren inkorporiert wird, die

Zidovudin zur Behandlung der HIV-1-Infektion oder zur Vorbeugung einer Übertragung des Virus

von der Mutter auf das Kind einnahmen. Zidovudin wurde ebenso in die DNA von Leukozyten aus

Nabelschnurblut von Säuglingen von mit Zidovudin behandelten Müttern inkorporiert. In einer Studie

zur transplazentaren Genotoxizität bei Affen wurde Zidovudin allein mit der Kombination aus

Zidovudin und Lamivudin in Dosen, die der Dosierung beim Menschen entsprechen, verglichen.

Diese Studie zeigte, dass Feten, die

in utero

der Kombination ausgesetzt waren, eine höhere Rate an

nukleosidanaloger DNA, inkorporiert in verschiedenen fetalen Organen, aufwiesen und verkürzte

Telomere häufiger als bei allein Zidovudin ausgesetzten Feten auftraten. Die klinische Bedeutung

dieser Befunde ist nicht bekannt.

Kanzerogenität:

In Studien zur Karzinogenität nach oraler Anwendung bei Mäusen und Ratten wurden spät

auftretende vaginale Epitheltumore beobachtet. In einer später durchgeführten Studie zur

intravaginalen Karzinogenität wurde die Hypothese bestätigt, dass die Vaginaltumore das Ergebnis

der lang andauernden lokalen Einwirkung des hoch konzentrierten, unmetabolisierten Zidovudins im

Urin auf das vaginale Epithel der Nager sind. Unabhängig vom Geschlecht oder der Spezies wurden

keine weiteren substanzbedingten Tumore beobachtet.

Zusätzlich wurden zwei transplazentale Karzinogenitätsstudien bei Mäusen durchgeführt. In einer

Studie, die vom National Cancer Institute der USA durchgeführt wurde, wurde Zidovudin in maximal

tolerierten Dosen an trächtige Mäuse vom 12. bis 18. Tag der Schwangerschaft verabreicht. Ein Jahr

nach der Geburt wurde ein Anstieg der Tumorrate in der Lunge, der Leber und im weiblichen

Genitaltrakt der Nachkommenschaft, die der höchsten Dosierung (420 mg/kg Körpergewicht)

ausgesetzt war, festgestellt.

In einer zweiten Studie wurde Zidovudin 24 Monate lang in Dosen bis zu 40 mg/kg an Mäuse

verabreicht, wobei die Verabreichung am 10. Schwangerschaftstag begann. Die durch die Behandlung

bedingten Befunde waren auf spät auftretende vaginale Epitheltumore begrenzt. Diese wurden in

einer ähnlichen Rate und zu einem ähnlichen Zeitpunkt beobachtet wie in der oralen Standardstudie

zur Karzinogenität. Die zweite Studie lieferte daher keinen Beweis, dass Zidovudin als ein

transplazentales Karzinogen wirkt.

Daraus wird geschlossen, dass die transplazentalen Karzinogenitätsdaten aus der ersten Studie ein

hypothetisches Risiko darstellen, während die Reduzierung des Risikos der materno-fetalen

Transfektion von HIV auf das nicht infizierte Kind durch die Anwendung von Zidovudin während der

Schwangerschaft gut dokumentiert ist.

Reproduktionstoxizität:

In Studien mit trächtigen Ratten und Kaninchen, denen während der Hauptphase der Organogenese

Zidovudin oral in Dosierungen bis zu 450 bzw. 500 mg/kg/Tag verabreicht wurden, wurden keine

teratogenen Wirkungen nachgewiesen. Jedoch zeigte sich ein statistisch signifikanter Anstieg an

fetaler Resorption bei Ratten, denen 150 bis 450 mg/kg/Tag, und bei Kaninchen, denen

500 mg/kg/Tag verabreicht wurden.

In einer weiteren Studie mit Ratten wurden nach einer Dosierung von 3.000 mg/kg/Tag, die sehr nahe

an der medianen letalen Dosis (3.683 mg/kg) nach oraler Verabreichung liegt, eine ausgeprägte

maternale Toxizität und ein Ansteigen fetaler Missbildungen gefunden. In Dosierungen bis zu

600 mg/kg/Tag wurden in dieser Studie keine Anhaltspunkte für teratogene Wirkungen gefunden.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre (zur Dauer der Haltbarkeit nach Anbruch des Behältnisses siehe Abschnitt 6.6).

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen aus Typ-I-Glas (braunes Neutralglas) mit einem Gummistopfen mit je 20 ml

sterilem Konzentrat; erhältlich als Packungsgröße mit 5 Durchstechflaschen.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Retrovir 10 mg/ml i.v. Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Anwendung

verdünnt werden. Da das Infusionslösungskonzentrat keine Konservierungsmittel enthält, hat die

Verdünnung unter aseptischen Bedingungen zu erfolgen, am besten kurz vor der Verwendung.

Überschüssige Reste in der Durchstechflasche sind zu verwerfen.

Die erforderliche Dosis wird zu einer 5%igen (G/V) Glucose-Lösung gegeben und vollständig

durchmischt, so dass die Endkonzentration in der gebrauchsfertigen Infusionslösung 2 mg/ml oder

4 mg/ml beträgt. Diese Verdünnungen sind bei 5°C und 25°C bis zu 48 Stunden chemisch und

physikalisch stabil. Sollten in der Lösung vor oder nach der Verdünnung oder während der Infusion

irgendwelche Trübungen oder Ausfällungen zu beobachten sein, ist die Lösung zu verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu entsorgen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

ViiV Healthcare BV

Huis ter Heideweg 62

3705 LZ Zeist

Niederlande

Mitvertrieb:

ViiV Healthcare GmbH

Prinzregentenplatz 9

81675 München

Service-Tel.: 0800 452 9622

Service-Fax: 0800 452 9623

viiv.med.info@viivhealthcare.com

8.

ZULASSUNGSNUMMER

Zul.-Nr. 29682.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. Mai 1993

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02. Februar 2007

10.

STAND DER INFORMATION

Januar 2019

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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