Renusimo-abc 2 mg/ml Injektionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Epirubicinhydrochlorid
Verfügbar ab:
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
INN (Internationale Bezeichnung):
Epirubicin hydrochloride
Darreichungsform:
Injektionslösung
Zusammensetzung:
Epirubicinhydrochlorid 100.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
50675.00.00

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Gebrauchsinformation:InformationfürdenAnwender

EpirubicinSandoz®100mgInjektionslösung

Wirkstoff:Epirubicinhydrochlorid

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angegebensind,informierenSiebitteIhrenArztoderApotheker.

DiesePackungsbeilagebeinhaltet:

WasistEpirubicinSandoz100mgundwofürwirdesangewendet?

WasmüssenSievorderAnwendungvonEpirubicinSandoz100mgbeachten?

WieistEpirubicinSandoz100mganzuwenden?

WelcheNebenwirkungensindmöglich?

WieistEpirubicinSandoz100mgaufzubewahren?

WeitereInformationen

1. WasistEpirubicinSandoz100mgundwofürwirdesangewendet?

EpirubicinSandoz100mgisteinzytostatischwirksamesAntibiotikumder

Anthrazyklingruppe.

EpirubicinSandoz100mgwirdangewendetbei

-Mammakarzinom

-kleinzelligemBronchialkarzinom

-fortgeschrittenemOvarialkarzinom

-fortgeschrittenemMagenkarzinom

-fortgeschrittenemWeichteilsarkom.

2. WasmüssenSievorderAnwendungvonEpirubicinSandoz100mg

beachten?

EpirubicinSandoz100mgdarfnichtangewendetwerdenbei

-ausgeprägterKnochenmarkdepression(z.B.nacherfolgterVorbehandlungmit

Chemo-und/oderStrahlentherapie

-ausgeprägtenEntzündungenderSchleimhäuteimMund-und/oder

Magen-Darm-Bereich

-akutenInfektionen

-ausgeprägterBeeinträchtigungderLeberfunktion

-Herzmuskelschwäche(muskuläreHerzinsuffizienz)GradIV(Ruheinsuffizienz)

-akutemHerzinfarktundabgelaufenemHerzinfarkt,derzurHerzmuskelschwäche

(muskulärenHerzinsuffizienz)GradIIIundIVgeführthat

-akutenentzündlichenHerzerkrankungen

-RhythmusstörungenmitschwerwiegendenAuswirkungenauf

Herz-Kreislauf-Funktionen(Hämodynamik),auchinderVorgeschichte

-vorausgegangenerBehandlungmitEpirubicinoderanderenAnthrazyklinenbis

zurmaximalenkumulativenDosis

-ÜberempfindlichkeitgegenEpirubicin,einendersonstigenBestandteile,anderen

AnthrazyklinenoderAnthrazendionen

-SchwangerschaftundStillzeit.

EpirubicinSandoz100mgdarfnichtoral,subcutan,intramuskuläroderintrathekal

verabreichtwerden.

BesondereVorsichtbeiderAnwendungvonEpirubicinSandoz100mgist

erforderlich

PatientenmitanderenStadienderangeführtenHerzerkrankungenund/odereiner

VorbehandlungmitanderenAnthrazyklinenbedürfeneinerindividuellen

therapeutischenEntscheidung,einschließlichderfolgendenVerlaufskontrolle.

Hinweise

BesondereVorsichtistbeiPatientenmitvorangegangener,gleichzeitigeroder

geplanterRadiotherapiegeboten.DiesehabenbeiderAnwendungvonEpirubicin

einerhöhtesRisikovonLokalreaktionenimBestrahlungsfeld(Recall-Phänomen).

EinevorangegangeneBestrahlungdesMediastinumserhöhtdieKardiotoxizität

vonEpirubicin.EinkardialesMonitoringwirdempfohlenbeiEpirubicin-Dosenüber

450mg/m2KOF,diemaximalekumulativeDosissollte(900)–1.000mg/m2KOF

nichtüberschreiten.

VorBeginnderBehandlungmitEpirubicinsolltesichderPatientvonden

toxischenAuswirkungen(wiez.B.Stomatitis,Neutropenie,Thrombopenieund

generalisiertenInfektionen)einervorhergegangenenzytotoxischenBehandlung

erholthaben.

EineImpfungmitLebendvakzinensollteimzeitlichenZusammenhangmiteiner

Epirubicin-Therapienichtdurchgeführtwerden.DerKontaktdesPatientenmit

Polio-Impflingensolltevermiedenwerden.

Männern,diemitEpirubicinbehandeltwerden,wirdempfohlen,währendder

Behandlungundbiszu6MonatedanachkeinKindzuzeugenundsichvor

TherapiebeginnwegenderMöglichkeiteinerirreversiblenInfertilitätdurchdie

TherapieübereineSpermakonservierungberatenzulassen.

VorderBehandlungmitEpirubicinsolltenLaborwertesowiedieHerzfunktion

sorgfältiguntersuchtwerden;währendjedesBehandlungszyklussinddie

Patientensorgfältigundregelmäßigzukontrollieren.

EmpfohleneKontrolluntersuchungenundSicherheitsmaßnahmen

KontrollendesBlutbildes(insbesondereLeukozyten,Thrombozyten,Erythrozyten)

sindvorundwährendjedesBehandlungszykluserforderlich.

VorTherapiebeginnsolltezumAusschlusseinerLeberinsuffizienzdie

Leberfunktionüberprüftwerden.

DieHerzfunktionmussvorTherapiebeginn,währendundnachBeendigungder

Therapieüberwachtwerden(EKG,Radionukleidangiographieoder

Echokardiographie(zurBestimmungderLVEF)).

NachBeginnderBehandlungsolltendieHarnsäure-,Kalium-,Calciumphosphat-

undKreatininwerteüberprüftwerden.

Hydratation,AlkalisierungdesUrinsundprophylaktischeGabevonAllopurinolzur

VermeidungeinerHyperurikämiekönnendasRisikopotenziellerKomplikationen

einesTumor-Lyse-Syndromssenken.

ChemischeUnverträglichkeiten(Inkompatibilitäten)

WegenchemischerUnverträglichkeitsollteEpirubicinSandoz100mgnichtmit

Heparingemischtwerden.WennEpirubicinSandoz100mginKombinationmit

anderenZytostatikaverabreichtwird,solltekeinedirekteMischungerfolgen.

EbensosollteEpirubicinSandoz100mgnichtmiteineralkalischenLösung

zusammengebrachtwerden(Hydrolyse).

Paravasate

EineparavenöseFehlinjektionführtzulokalerNekroseundThrombophlebitis.Sollte

imBereichderInfusionsnadeleinbrennendesGefühlentstehen,deutetdiesaufeine

paravenöseApplikationhin.

TherapievonParavasaten

BeierfolgtenParavasatenistdieInfusionoderInjektionsofortzustoppen;die

Kanülesolltezunächstbelassenwerden,umsienacheinerkurzenAspirationzu

entfernen.Eswirdempfohlen,Dimethylsulfoxid(DMSO)99%übereinAreal

zweifachsogroßwiedasbetroffeneAreallokalzuapplizieren(4Tropfenauf10cm2

Hautoberfläche)unddiesdreimaltäglichübereinenZeitraumvonmindestens14

Tagenzuwiederholen.GegebenenfallssollteeineWundausschneidung

(Débridement)inErwägunggezogenwerden.Wegendesgegensätzlichen

MechanismussollteeineKühlungdesAreals,z.B.zurSchmerzreduktion,

sequenziellmitderDMSO-Applikationerfolgen(Gefäßverengungvs.

Gefäßerweiterung).AndereMaßnahmensindinderLiteraturumstrittenundvonnicht

eindeutigemWert.

BeiAnwendungvonEpirubicinSandoz100mgmitanderenArzneimitteln

BitteinformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennSieandereArzneimittel

einnehmen/anwendenbzw.vorKurzemeingenommen/angewendethaben,auch

wennessichumnichtverschreibungspflichtigeArzneimittelhandelt.

DaEpirubicinmeistalsTeileinerKombinationstherapiemitanderenZytostatika

verwendetwird,kannsichdieGesamttoxizität,insbesonderehinsichtlichder

KnochenmarkschädigungundderSchädigungdesMagen-Darm-Traktes,

verstärken.

DiegleichzeitigeAnwendungvonEpirubicinundanderenkardiotoxischen

Arzneimitteln(z.B.5-Fluorouracil,Cyclophosphamid,Cisplatin,Taxane)odereiner

StrahlentherapiedesMediastinumsverstärkendieKardiotoxizitätvonEpirubicin.

DaheristhiersowiebeigleichzeitigerAnwendungvonanderenkardioaktiven

Substanzen(z.B.Calciumantagonisten)einebesonderssorgfältigeÜberwachung

derHerzfunktionwährenddergesamtenTherapieerforderlich.

Beieiner(Vor-)BehandlungmitMedikamenten,welchedieKnochenmarkfunktion

beeinflussen(z.B.Zytostatika,Sulfonamide,Chloramphenicol,Diphenylhydantoin,

Amidopyrin-Derivate,antiretroviraleArzneimittel),istdieMöglichkeiteiner

ausgeprägtenStörungderHämatopoesezubeachten.DieDosierungvonEpirubicin

istgegebenenfallszumodifizieren.BeiKombinationmitanderenZytostatika(z.B.

Cytarabin,Cisplatin,Cyclophosphamid)könnendietoxischenWirkungender

Epirubicintherapieverstärktwerden.

EpirubicinwirdhauptsächlichinderLebermetabolisiert;jedeBegleitmedikation,die

dieLeberfunktionbeeinflusst,kannauchdieVerstoffwechselungoderdie

PharmakokinetikvonEpirubicinundinfolgedessenWirksamkeitund/oderToxizität

beeinflussen.

DieKombinationvonEpirubicinmitpotenziellhepatotoxischenArzneimittelnkannbei

BeeinträchtigungdeshepatischenMetabolismusund/oderderbiliärenAusscheidung

vonEpirubicinzueinerErhöhungderToxizitätderSubstanzführen.Dieskannzu

einerVerstärkungderNebenwirkungenführen.

BeigleichzeitigerAnwendungandererZytostatikaerhöhtsichdasRisikofürdas

AuftretengastrointestinalerNebenwirkungen.

Arzneimittel,diezueinerVerzögerungderHarnsäureausscheidungführen(z.B.

Sulfonamide,bestimmteDiuretika),könnenbeigleichzeitigerAnwendungvon

EpirubicinzueinerverstärktenHyperurikämieführen.

EpirubicinbindetanHeparin;eskannzuAusfällungenundWirkungsverlustbeider

Wirkstoffekommen.

DiegleichzeitigeAnwendungvonVerapamilvermindertdiesystemische

VerfügbarkeitvonEpirubicindurcheineErhöhungderClearance.Dadurchkommtes

zueinererhöhtensystemischenVerfügbarkeitderEpirubicinmetaboliten.

CimetidinerhöhtdieAUC("Areaunderthecurve")vonEpirubicinum50%.Aus

diesemGrundsollteeineBehandlungmitCimetidinbeiderBehandlungmit

Epirubicinunterbrochenwerden.

WirdPaclitaxelvorderGabevonEpirubicinverabreicht,kanndieserhöhte

PlasmakonzentrationenvonunverändertemEpirubicinunddessenMetaboliten

hervorrufen.DiegleichzeitigeGabevonPaclitaxeloderDocetaxelbeeinflusstedie

PharmakokinetikvonEpirubicinnicht,wenndasTaxannachdemAnthrazyklin

verabreichtwurde.

SchwangerschaftundStillzeit

AufgrundvonErgebnissenausTierversuchenmussangenommenwerden,dass

Epirubicinerbgutschädigend,fruchtschädigendundkrebsauslösendwirkenkann.

EpirubicinSandoz100mgsolltebeibestehenderSchwangerschaftnicht

angewendetwerden.

VorBeginnderBehandlungisteineSchwangerschaftauszuschließen.Weiblichen

PatientenimgeschlechtsreifenAlterwirdempfohlen,währendderTherapienicht

schwangerzuwerden.Frauensolltenwährendundbiszu6Monatenachder

Behandlungnichtschwangerwerden.Fallsnachbesonderer

Nutzen/Risiko-BewertungeineBehandlungmitEpirubicindennocherforderlich

erscheintoderwährendderBehandlungeineSchwangerschafteintritt,solltedie

PatientinaufmöglicheSchädigungendesKindesunddieMöglichkeiteiner

genetischenBeratunghingewiesenwerden.

WährendderBehandlungmitEpirubicinSandoz100mgdarfnichtgestilltwerden,

daEpirubicinindieMuttermilchübergehenkann.

FragenSievorderEinnahme/AnwendungvonallenArzneimittelnIhrenArztoder

ApothekerumRat.

VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen

EpirubicinkanndurchdasAuftretenvonÜbelkeit,Erbrechenund

ÜberempfindlichkeitsreaktionenmitBlutdruckabfallindirektzueiner

BeeinträchtigungderFahrtüchtigkeitundderFähigkeitzumBedienenvon

Maschinenführen.DahersolltewährendderBehandlungmitEpirubicindas

FührenvonKraftfahrzeugenunddasBedienenvonMaschinenunterlassen

werden.

3. WieistEpirubicinSandoz100mganzuwenden?

DieBehandlungsolltenurvonÄrzten,dieinderTumorbehandlungerfahrensind,

ineinerKlinikoderinZusammenarbeitmiteinerKlinikerfolgen.Insbesonderedie

dosisintensivierteBehandlungerforderteineengmaschigeÜberwachungder

PatientenwegenmöglicherKomplikationenaufgrundderstarkenKnochenmark-

depression.DieAnwendungiststrengnachVorschriftdurchzuführen.

EsgeltenfolgendeEmpfehlungen:

KonventionelleDosierung

Intervall-Therapiemit75-90mgEpirubicinhydrochlorid/m2Körperoberfläche(KOF)

alsEinzeldosisjededritteWoche.

Polychemotherapie

WennEpirubicinSandoz100mginKombinationsschematamitanderenZytostatika

angewandtwird,solltedieDosisderToxizitätderanderenZytostatikaangepasst

werden.

EineDosisreduktion(60–75mg/m2bzw.105–120mg/m2beidosisintensivierten

Schemata)oderlängereIntervallezwischendenBehandlungszyklenkönnen

notwendigseinbeiderTherapievonsehraltenPatienten,beiPatientenmit

neoplastischerKnochenmarkinfiltrationsowiebeiPatienten,deren

KnochenmarkfunktiondurchvorangegangeneChemo-oderStrahlentherapiebereits

geschädigtwurde.

AußerdemkannbeipalliativemBehandlungskonzeptzurVerringerungder

NebenwirkungenoderbeiPatienten,beidenenEpirubicinhydrochloridaus

medizinischenGründennichtinderobengenanntenDosierungverabreichtwerden

kann,folgendeDosierungangewendetwerden:

WöchentlicheVerabreichungvon20-30mg/m2KOF.

DosisintensivierteBehandlungvonfortgeschrittenenkleinzelligen

Bronchialkarzinomen

Intervall-Therapiemit120mgEpirubicinhydrochlorid/m2KOFalsEinzeldosisjede

dritteWoche.

BesondererHinweis

BeiPatienten,derenKnochenmarkfunktionbereitsdurchvorhergehende

ChemotherapieoderBestrahlungbzw.durchInfiltrationvonTumorzellengeschädigt

ist,wirdeineDosisreduktionauf105mgEpirubicinhydrochlorid/m2KOFempfohlen.

DosisintensivierteBehandlungbeimMammakarzinom(giltnichtals

Standardtherapie)

-zurBehandlungdesfortgeschrittenenMammakarzinoms:

135mgEpirubicinhydrochlorid/m2KOFinderMonotherapie

bzw.

120mg/m2KOFinderKombinationstherapiealle3-4Wochen

-zuradjuvantenTherapiebeiPatientinnenmitMammakarzinomimFrühstadium

undpositivemLymphknotenstatus:

100-120mgEpirubicinhydrochlorid/m2KOFalle3-4Wochen.

SowohlinderadjuvantenTherapiealsauchinderTherapiedesmetastasierten

MammakarzinomssolltenbeiderPatientinverstärktdiehämatologischenund

kardiologischenParametersowieauchdiewichtigenOrganfunktionenüberwacht

werden.

EinesorgfältigehämatologischeKontrolleistnotwendig,daeineKnochenmark-

depressionbeiderdosisintensiviertenBehandlunghäufigauftritt.Eineschwere

Neutropenie(neutrophileGranulozytenunter500/ mlübermaximal7Tage)wurde

meistnurwährend10-14TagennachBeginnderBehandlungbeobachtetundist

vorübergehend.ImAllgemeinenhatsichdasKnochenmarkbiszum21.Tagwieder

erholt.AufgrunddieserkurzenDauerbedürfengewöhnlichnurwenigePatientender

AufnahmeineineKlinikoderbesondererMaßnahmenzurBehandlungschwerer

Infektionen.

EineThrombozytopenie(Plättchenzahlunter100000/ ml)trittnurbeiwenigen

Patientenaufundistseltenschwer.

BeurteilungderLeberfunktion

EpirubicinwirdvorwiegendüberGalleundLeberausgeschieden.Beibeeinträchtigter

LeberfunktionoderGallenabflussstörungenkanneineverzögerteAusscheidungdes

Arzneimittelsauftreten,wobeisichdieGesamttoxizitäterhöht.Dahersolltedie

Leberfunktion(Bilirubin,SGOT,SGPT,alkalischePhosphatase)vorderBehandlung

mitEpirubicinüberprüftundbeiPatientenmitbeeinträchtigterLeberfunktiondie

Dosiserniedrigtwerden.

EmpfehlungenfürdieDosisverringerungbeibeeinträchtigterLeberfunktionrichten

sichnachdenPlasma-Bilirubinspiegeln:

Bilirubin Dosisreduktionum

1,2-3,0mg/100ml 50%

3,1-5,0mg/100ml 75%

BeurteilungderNierenfunktion

AufgrunddernichtausreichendenklinischenDatenlagekannkeineDosierungs-

empfehlungfürPatientenmiteingeschränkterNierenfunktiongegebenwerden.

ImFalleeinersehrschwerenNiereninsuffizienz(glomeruläreFiltrationsrate

<10ml/minoderSerumkreatinin>5mg/dl)kannimEinzelfalleineinitiale

Dosissenkungauf75%erwogenwerden.

VorderBehandlungmitEpirubicinsolltenLaborwertesowiedieHerzfunktion

sorgfältiguntersuchtwerden;währendjedesBehandlungszyklussinddie

Patientensorgfältigundregelmäßigzukontrollieren.

ArtderAnwendung

EpirubicinSandoz100mgInjektionslösungisteinegebrauchsfertigeLösungundhat

einenpH-Wertvon2,5-4,0.VorVerabreichungsolldieEpirubicinSandoz100mg

InjektionslösungaufRaumtemperaturgebrachtwerden.

EpirubicinSandoz100mgenthältkeineKonservierungsstoffeundistdahernichtzur

Mehrfachentnahmevorgesehen.

BeimUmgangmitEpirubicinSandoz100mgmussSchutzkleidunggetragenwerden.

WennEpirubicinSandoz100mgmitderHautoderSchleimhautinBerührung

kommt,istsorgfältigesWaschenmitWasserundSeifezuempfehlen.Eine

Handbürstesolltenichtverwendetwerden,umdieHautnichtzusätzlichmechanisch

zuschädigen.BeiKontaktmitHautoderAugensolltesofortsorgfältigmitWasser

odermitWasserundSeifeodermitNatriumbicarbonatlösunggespültundeinArzt

aufgesuchtwerden.

DieEmpfehlungen"SichereHandhabungvonZytostatika"desMerkblattesM620der

BerufsgenossenschaftfürGesundheitsdienstundWohlfahrtspflegesolltenbeachtet

werden.

IntravenöseApplikation

EpirubicinSandoz100mgwirdintravenösappliziert.

EineversehentlicheintraarterielleodereineparavenöseApplikationvonEpirubicin

Sandoz100mgmussbeidersystemischenVerabreichungunbedingt

ausgeschlossenwerden.

EpirubicinSandoz100mgdarfnichtoral,subcutan,intramuskuläroderintrathekal

verabreichtwerden!

DaparavasaleInjektionenvonEpirubicinschwerwiegendeGewebeschädigungen

undauchNekrosenverursachenkönnen,wirdempfohlen,dasArzneimittelbevorzugt

indenSchlaucheinerlaufendeni.v.-Infusionmit0,9%igerNatriumchloridlösungoder

5%igerGlucoselösungzugeben.ZurÜberprüfungderkorrektenLageder

InfusionsnadelwerdenzuvoreinigeMillilitereinerInfusionslösung(z.B.0,9%ige

NaCl-Lösungoder5%igeGlucoselösung)verabreicht.DieGesamtmengeder

EpirubicinSandoz100mgInjektionslösungwirdinnerhalbvon10–15Minuteni.v.

verabreicht.VenensklerosierungenkönnendurchInjektioninzukleineVenenoder

wiederholteInjektionenindieselbeVeneverursachtwerden.Nacherfolgter

VerabreichungwirddieVenemitdemRestderInfusionslösunggespült.

DauerderAnwendung

DieDauerderAnwendungrichtetsichnachdemBehandlungsprotokoll.Eine

zeitlicheBegrenzungderAnwendungistnichtvorgesehen.

DiekumulativeMaximaldosis((900)–1.000mg/m2KOF)darfnurnachstrenger

Nutzen/Risiko-Abwägungüberschrittenwerden.

WennbeiIhnenEpirubicinSandoz100mginzugroßerMengeangewendet

wurde

AnzeicheneinerÜberdosierung

SehrhoheEinzeldosenvonEpirubicinSandoz100mgkönneneine

Herzmuskelschwäche(akuteMyokarddegeneration)innerhalbvon24Stunden

undeineschwereKnochenmarkdepressioninnerhalbvon10-14Tagen

verursachen.

EineakuteÜberdosierungkannzutoxischengastrointestinalenErscheinungen

(vorallemMukositis)undakutenKomplikationendesHerz-Kreislauf-Systems

führen.ImFalleeinerÜberdosierungwurdespäteresHerzversagenbiszu6

MonatenachderBehandlungmitAnthrazyklinenbeobachtet.

BehandlungeinerÜberdosierung

BeimAuftretenvonIntoxikationserscheinungensolltedieApplikationvonEpirubicin

sofortabgebrochenwerden.

BeikardialerBeteiligungisteinKardiologehinzuzuziehen.Beiausgeprägter

MyelosuppressionsolltedieSubstitutionderfehlendenBlutbestandteileunddie

VerlegungdesPatientenineinenkeimfreienRaumerwogenwerden.

Epirubicinistinvivonichteffektivdialysierbar.EinspezifischesAntidotistnicht

bekannt.

4. WelcheNebenwirkungensindmöglich?

WiealleArzneimittelkannEpirubicinSandoz100mgNebenwirkungenhaben,die

abernichtbeijedemauftretenmüssen.

BeiderBewertungvonNebenwirkungenwerdenfolgendeHäufigkeitsangaben

zugrundegelegt:

Sehrhäufig: mehrals1Behandeltervon10

Häufig: 1bis10Behandeltevon100

Gelegentlich: 1bis10Behandeltevon1.000

Selten: 1bis10Behandeltevon10.000

Sehrselten: wenigerals1Behandeltervon10.000

Nichtbekannt:HäufigkeitaufGrundlagederverfügbarenDatennichtabschätzbar

Herzerkrankungen

ZweiFormenderKardiotoxizitätkönnenauftreten:

DerSoforttypistdosisunabhängigundgekennzeichnetdurchArrhythmien

(supraventrikuläreundventrikuläreExtrasystolen,Sinustachykardie,ventrikuläre

Tachykardie,Bradykardie,AV-Block,Schenkelblöcke)und/oderunspezifische

EKG-Veränderungen(ST-Strecken-Veränderungen,Niedervoltageundverlängerte

QT-Zeit).MitAusnahmeeinerManifestationmalignerRhythmusstörungensinddiese

VeränderungenimAllgemeinenvorübergehendundinderRegelkeinIndikatorfür

dieEntstehungeinerKardiotoxizitätvomSpättyp;ihrAuftretenstelltkeine

KontraindikationfürdieerneuteAnwendungvonEpirubicindar.

DerSpättypistdosisabhängigundzeigtsichinFormeinerHerzmuskelschädigung

(Kardiomyopathie),diesichdurchSymptomeeinerdekompensiertenHerzinsuffizienz

manifestiert(z.B.Atemnot,Ödeme,Lebervergrößerung,Ansammlungvon

FlüssigkeitinderBauchhöhle(Aszites),Lungenödeme,Pleuraergüsse,

Galopprhythmus).

KlinischenStudienzufolgesteigtdasRisikoeineskongestivenHerzversagensstark

an,wenneinekumulativeDosisvon900–1.000mg/m2Epirubicinerreichtwird,

auchwennkeineanderenkardialenRisikofaktorenvorliegen.BeiVorliegenweiterer

kardialerRisikofaktoren(z.B.aktiveroderlatenterHerzerkrankungen,

vorausgegangenerBestrahlungdesmittlerenBrustraumsodervorausgegangener

bzw.gleichzeitigerBehandlungmitkardiotoxischenArzneimitteln)kannsichauch

eineniedrigerekumulativeGesamtdosiskardiotoxischauswirken.Schwere

HerzschädigungenkönnendurchregelmäßigeÜberwachungderHerzfunktion

(hauptsächlichÜberwachungderLVEF)imVerlaufderEpirubicin-Therapie

verhindertwerden.DieManifestationderspätenKardiotoxizitäterfolgtmeistwährend

derBehandlungmitEpirubicinoderinnerhalbvon2-3MonatennachBeendigung

derBehandlung.SpäteManifestationen(mehrereMonatebisJahrenach

Behandlungsende)sindaufgetreten.EswurdenauchPerikardergüssebeobachtet.

IntoxikologischenStudienzeigteEpirubicineinenbesserentherapeutischenIndex

undniedrigeresystemischeundkardialeToxizitätalsDoxorubicin.

Folgendedero.g.Nebenwirkungentretenhäufig(>5%)auf:

EKG-Veränderungen,Tachykardien,Arrhythmien.

Folgendedero.g.Nebenwirkungentretenwenigerhäufig(<5%)auf:

Kardiomyopathie,dekompensierteHerzinsuffizienz(Dyspnoe,Ödeme,

Lebervergrößerung,Aszites,Lungenödeme,Pleuraergüsse,Galopprhythmus),

ventrikuläreTachykardie,Bradykardie,AV-Block,Schenkelblöcke.

ÜberwachungderHerzfunktion

DieHerzfunktionmussvorderBehandlunguntersuchtundwährendderTherapie

sorgfältigüberwachtwerden,umwährendderTherapiekeinRisikoschwerer

SchädigungendesHerzenseinzugehen.EinedurchAnthrazyklinehervorgerufene

Herzmuskelschwäche(Kardiomyopathie)kannambestenmiteiner

GewebeentnahmederHerzinnenhaut(BiopsiedesEndomyokards)diagnostiziert

werden,jedocheignetsichdieseinvasiveMethodenichtfürRoutineuntersuchungen.

AlsRoutineuntersuchungwirdempfohlen,einEKGaufzunehmenunddie

linksventrikuläreAuswurffraktion(LVEF)zubestimmen.

VeränderungenimEKGsindnormalerweiseAnzeicheneinervorübergehenden

(reversiblen)Schädigung.EineandauerndeQRS-Niedervoltage,Verlängerungdes

systolischenZeitintervallsüberdienormalenWertehinausundeineAbnahmeder

LVEFsindoftAnzeicheneinerHerzmuskelschädigung,diedurchAnthrazykline

hervorgerufenwird.EinekumulativeGesamtdosisvon900–1.000mgEpirubicin/m2

solltehinsichtlichdesRisikoseinerHerzmuskelschädigungnurmitgrößterVorsicht

überschrittenwerden.BeimÜberschreiteneinerGesamtdosisvon900–1.000

mg/m2steigtdasRisikoeineskongestivenHerzversagenserheblich.

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems

DieKnochenmarkdepressionstelltdieakutedosislimitierendeToxizitätdarundtritt

voralleminFormeinerdosisabhängigen,reversiblenLeukopenie(Mangelanweißen

Blutkörperchen)und/oderGranulozytopenie(Neutropenie)auf.Thrombozytopenie

(MangelanBlutplättchen)undAnämie(Blutarmut)könnenebenfallsauftreten.

LeukopenieundNeutropenie(MangelanneutrophilenweißenBlutkörperchen)

könnenstarkausgeprägtsein,wobeiderNadirmeistzwischendem10.und14.Tag

nachVerabreichungdesArzneimittelserreichtwird;dieseristjedochgewöhnlich

vorübergehendunddieweißenBlutkörperchenundneutrophilenGranulozyten

erreichenmeistbiszum21.TagwiedernormaleWerte.

AlsFolgeneinerKnochenmarkdepressionkönnenFieber,Infektionen,

Lungenentzündung(Pneumonien),Blutvergiftung(Sepsis),septischerSchock,

Blutungen(Hämorrhagien),SauerstoffmangelimGewebe(Hypoxie)auftreten,die

zumTodführenkönnen.BeiAuftreteneinerfebrilenNeutropeniewirdeine

intravenöseGabevonAntibiotikaempfohlen.

DasAuftreteneinersekundärenLeukämie(zumTeilauchmitpräleukämischer

Phase)wurdebeobachtet.DasRisikofürdasAuftretensekundärerLeukämienist

abhängigvonderverabreichtenkumulativenGesamtdosis.SekundäreLeukämien

sindhäufigerbeiPatienten,diegleichzeitigmitEpirubicinundDNA-verändernden

Zytostatika(z.B.alkylierendeSubstanzen,Platinderivate)behandeltwerden.Dies

kannauchnacheinerLatenzzeit(1-3Jahre)auftreten.

SorgfältigeKontrollendesBlutbildesunterbesondererBerücksichtigungder

Blutplättchen,weißenBlutkörperchen,GranulozytenundderrotenBlutkörperchen

sindvorundwährendjedesBehandlungszykluserforderlich.

Folgendedero.g.Nebenwirkungentretenhäufig(>5%)auf:

Knochenmarkdepression,Leukopenie,Granulozytopenie,Neutropenie,

Thrombozytopenie,Anämie,Fieber,Infektionen.

Folgendedero.g.Nebenwirkungentretenwenigerhäufig(<5%)auf:

Sepsis,septischerSchock,Hämorrhagien,Gewebshypoxie.

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

WährendderBehandlungkanneineSchleimhautentzündung(v.a.Entzündungder

Mundschleimhaut,seltenerderSpeiseröhre)auftreten,diesichdurchSchmerzen

oderbrennendesGefühl,Erytheme,Erosionen(oberflächlicheSchädigungen),

Ulzerationen,BlutungenundInfektionenmanifestiert.Eine

MundschleimhautentzündungtrittmeistzuBeginnderBehandlungaufundkannsich

inschwerenFällenzuUlzerationenderSchleimhautentwickeln.Diemeisten

PatientenerholensichjedochvondiesenNebenwirkungenbiszurdritten

Therapiewoche.AußerdemkanneszuanderenMagen-Darm-Beschwerdenwie

ÜbelkeitundErbrechen,Durchfall,AppetitlosigkeitundBauchschmerzenkommen.

SchweresErbrechenundDurchfallkönnenzuAustrocknung(Dehydratation)führen.

ÜbelkeitundErbrechenkönnendurchprophylaktischeGabevonAntiemetika

behandeltwerden.EskanneineverstärktePigmentierungderMundschleimhaut

auftreten.

Folgendedero.g.Nebenwirkungentretenhäufig(>5%)auf:

Übelkeit,Erbrechen,Diarrhöe,Dehydratation,Mucositis(v.a.Stomatitis)mit

Schmerzen,brennendemGefühl,Erythemen,Erosionen,Ulzerationen,Blutungen.

Folgendedero.g.Nebenwirkungentretenwenigerhäufig(<5%)auf:

Ösophagitis,Appetitlosigkeit,HyperpigmentierungderMundschleimhaut.

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes/Erkrankungendes

Immunsystems

Häufigtritt-gewöhnlichreversibler-Haarausfallauf,wobeidasHaarnormalerweise

innerhalbvon2-3MonatennachBeendigungderTherapienachwächst.

AnderedermatologischeNebenwirkungensindRötungen,verstärktePigmentierung

derHautundNägel,LichtempfindlichkeitoderÜberempfindlichkeitbeiBestrahlung

("Recall"-Phänomen).ÜberNesselsuchtundanaphylaktischeReaktionenwurde

berichtet.AlsSymptomekönnenHautausschlag,Juckreiz,Fieber,Schüttelfrostund

Schockauftreten.

Folgendedero.g.Nebenwirkungentretenhäufig(>5%)auf:

Haarausfall.

Folgendedero.g.Nebenwirkungentretenwenigerhäufig(<5%)auf:

Rötungen,HyperpigmentierungderHautundNägel,Lichtempfindlichkeitoder

ÜberempfindlichkeitbeiBestrahlung("Recall"-Phänomen),Nesselsucht,

anaphylaktischerSchock.

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort

RötungenentlangderInfusionsvenetretenhäufigaufundkönneneinerlokalen

Phlebitis(Venenentzündung)oderThrombophlebitis(Venenentzündungmit

AusbildungeinesGefäßverschlussesdurchBlutgerinnsel)vorangehen.DasRisiko

einerPhlebitis/ThrombophlebitiskanndurchEinhaltungderimAbschnitt"Intravenöse

Applikation"beschriebenenVerfahrensweiseminimiertwerden.Phlebosklerose

(VerhärtungvonVenen)kannebenfallsauftreten,besonderswennEpirubicin

Sandoz100mgineinekleineVeneinjiziertwird.BeiparavenöserFehlinjektion

tretenlokaleSchmerzen,schwereFettgewebsentzündungundGewebsnekrosenauf.

AndereNebenwirkungen

Schwäche,Unwohlsein,Hitzewallungen,KopfschmerzenundSchwindel,

Bindehautentzündung(Konjunktivitis)undHornhautentzündung(Keratitis).

ErhöhteHarnsäurekonzentrationimBlut(Hyperurikämie)kanninfolgeschnellerLyse

vonneoplastischenZellenauftreten.

ÄnderungenindenTransaminasespiegeln.

WiebeianderenzytotoxischenSubstanzen,wurdeauchbeiderAnwendungvon

EpirubicinüberThrombophlebitisundthromboembolischeEreignisse,einschließlich

Lungenembolie(inEinzelfällenmitletalemVerlauf)berichtet.

DieBehandlungmitEpirubicinkannvonAmenorrhö(AusbleibenderMonatsblutung)

undAzoospermie(FehlenderSpermieninderSamenflüssigkeit)begleitetseinund

kannzueinemvorzeitigenEintrittderMenopausebeiprämenopausalenFrauen

führen.

EpirubicinkanndenUrin1-2TagenachVerabreichungrotfärben,waskeine

Bedeutunghat.

InformierenSiebitteIhrenArztoderApotheker,wenneinederaufgeführten

NebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigtoderSieNebenwirkungenbemerken,

dienichtindieserGebrauchsinformationangegebensind.

5. WieistEpirubicinSandoz100mgaufzubewahren?

ArzneimittelfürKinderunzugänglichaufbewahren.

SiedürfendasArzneimittelnachdemaufEtikett/Umkartonnach“verwendbarbis“

angegebenenVerfallsdatumnichtmehrverwenden.DasVerfallsdatumbeziehtsich

aufdenletztenTagdesMonats.

Aufbewahrungsbedingungen

ImKühlschranklagern(2°C-8°C).

DieDurchstechflaschenimUmkartonaufbewahren,umdenInhaltvorLichtzu

schützen.

HinweiseaufHaltbarkeitnachAnbruchderZubereitung

DiechemischeundphysikalischeStabilitätdergebrauchsfertigenZubereitung

wurdebeieinerZumischungzueiner0,9%igenNatriumchloridlösungund5%igen

Glucoselösungfür24Stundenbei2°C-8°Cnachgewiesen.

AusmikrobiologischerSichtsolltediegebrauchsfertigeZubereitungsofort

verwendetwerden,esseidenn,dieMethodederRekonstitutiondesVerdünnens

schließtdasRisikoeinermikrobiellenKontaminationaus.

WenndiegebrauchsfertigeZubereitungnichtsofortverwendetwird,istder

AnwenderfürdieDauerunddieBedingungenderAufbewahrungverantwortlich.

DasArzneimitteldarfnichtimAbwasseroderHaushaltsabfallentsorgtwerden.

FragenSieIhrenApotheker,wiedasArzneimittelzuentsorgenist,wennSieesnicht

mehrbenötigen.DieseMaßnahmehilft,dieUmweltzuschützen.

6. WeitereInformationen

WasEpirubicinSandoz100mgenthält

DerWirkstoffist:Epirubicinhydrochlorid.

1Durchstechflaschemit50mlInjektionslösungenthält100mg

Epirubicinhydrochlorid.

DiesonstigenBestandteilesind:Natriumchlorid,Salzsäure10%,Wasserfür

Injektionszwecke

WieEpirubicinSandoz100mgaussiehtundInhaltderPackung

EpirubicinSandoz100mgInjektionslösungisteineklare,roteLösung.

Originalpackungmit1(N1)Durchstechflaschezu50mlmit100mg

Epirubicinhydrochlorid.

PharmazeutischerUnternehmer

SandozPharmaceuticalsGmbH

Raiffeisenstraße11

83607Holzkirchen

E-Mail:info@sandoz.de

Hersteller

SalutasPharmaGmbH

Otto-von-Guericke-Allee1

39179Barleben

DieseGebrauchsinformationwurdezuletztüberarbeitetimMai2008.

Fachinformation

1. BezeichnungderArzneimittel

EpirubicinSandoz ® 10mgInjektionslösung

EpirubicinSandoz ® 50mgInjektionslösung

EpirubicinSandoz ® 100mgInjektionslösung

EpirubicinSandoz ® 200mgInjektionslösung

2. QualitativeundquantitativeZusammensetzung

Wirkstoff:Epirubicinhydrochlorid

1mlInjektionslösungenthält2mgEpirubicinhydrochlorid(2mg/ml).

EpirubicinSandoz ® 10mgInjektionslösung

1Durchstechflaschemit5mlInjektionslösungenthält10mgEpirubicinhydrochlorid.

EpirubicinSandoz ® 50mgInjektionslösung

1Durchstechflaschemit25mlInjektionslösungenthält50mgEpirubicinhydrochlorid.

EpirubicinSandoz ® 100mgInjektionslösung

1Durchstechflaschemit50mlInjektionslösungenthält100mgEpirubicinhydrochlorid.

EpirubicinSandoz ® 200mgInjektionslösung

1Durchstechflaschemit100mlInjektionslösungenthält200mg

Epirubicinhydrochlorid.

DievollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesieheAbschnitt6.1.

3. Darreichungsform

Injektionslösung

Klare,roteLösung

4. KlinischeAngaben

4.1 Anwendungsgebiete

Mammakarzinom

kleinzelligesBronchialkarzinom

fortgeschrittenesOvarialkarzinom

fortgeschrittenesMagenkarzinom

fortgeschrittenesWeichteilsarkom

zusätzlichfürEpirubicinSandoz ® 50mgInjektionslösung

intravesikaleAnwendungzurRezidivprophylaxe

de_49080 Seite1von15 Mai2008

(adjuvanteTherapie)oberflächlicherHarnblasenkarzinome(Ta,T1)nachTUR

4.2 Dosierung,ArtundDauerderAnwendung

Dosierung

DieBehandlungmitEpirubicinSandozsolltenurvonÄrzten,dieinderTumortherapie

erfahrensind,ineinerKlinikoderinKooperationmiteinerKlinikerfolgen.

KonventionelleDosierung

Intervall-Therapiemit75-90mgEpirubicinhydrochlorid/m 2 Körperoberfläche(KOF)als

EinzeldosisjededritteWoche.

Polychemotherapie

WennEpirubicinSandozinKombinationsschematamitanderenZytostatikaangewandt

wird,solltedieDosisderToxizitätderanderenZytostatikaangepasstwerden.

EineDosisreduktion(60–75mg/m 2 bzw.105–120mg/m 2 beidosisintensivierten

Schemata)oderlängereIntervallezwischendenBehandlungszyklenkönnennotwendig

seinbeiderTherapievonsehraltenPatienten,beiPatientenmitneoplastischer

KnochenmarkinfiltrationsowiebeiPatienten,derenKnochenmarkfunktiondurch

vorangegangeneChemo-oderStrahlentherapiebereitsgeschädigtwurde.

AußerdemkannbeipalliativemBehandlungskonzeptzurVerringerungder

NebenwirkungenoderbeiPatienten,beidenenEpirubicinhydrochloridausmedizinischen

GründennichtinderobengenanntenDosierungverabreichtwerdenkann,folgende

Dosierungangewendetwerden:

wöchentlicheVerabreichungvon20-30mg/m 2 KOF

DosisintensivierteBehandlungvonfortgeschrittenenkleinzelligenBronchialkarzinomen

Intervall-Therapiemit120mgEpirubicinhydrochlorid/m 2 KOFalsEinzeldosisjededritte

Woche.

BesondererHinweis

BeiPatienten,derenKnochenmarkfunktionbereitsdurchvorhergehendeChemotherapie

oderBestrahlungbzw.durchInfiltrationvonTumorzellengeschädigtist,wirdeine

Dosisreduktionauf105mgEpirubicinhydrochlorid/m 2 KOFempfohlen.

DosisintensivierteBehandlungbeimMammakarzinom(giltnichtalsStandardtherapie)

-zurBehandlungdesfortgeschrittenenMammakarzinoms:

135mgEpirubicinhydrochlorid/m 2 KOFinderMonotherapie

bzw.

120mg/m 2 KOFinderKombinationstherapiealle3-4Wochen

-zuradjuvantenTherapiebeiPatientinnenmitMammakarzinomimFrühstadiumund

positivemLymphknotenstatus:

100-120mgEpirubicinhydrochlorid/m 2 KOFalle3-4Wochen

SowohlinderadjuvantenTherapiealsauchinderTherapiedesmetastasierten

MammakarzinomssolltenbeiderPatientinverstärktdiehämatologischenund

kardiologischenParametersowieauchdiewichtigenOrganfunktionenüberwachtwerden.

EinesorgfältigehämatologischeKontrolleistnotwendig,daeineKnochenmarkdepression

beiderdosisintensiviertenBehandlunghäufigauftritt.EineschwereNeutropenie

(neutrophileGranulozytenunter500/lübermaximal7Tage)wurdemeistnurwährend10

de_49080 Seite2von15 Mai2008

-14TagennachBeginnderBehandlungbeobachtetundistvorübergehend.Im

AllgemeinenhatsichdasKnochenmarkbiszum21.Tagwiedererholt.Aufgrunddieser

kurzenDauerbedürfengewöhnlichnurwenigePatientenderAufnahmeineineKlinik

oderbesondererMaßnahmenzurBehandlungschwererInfektionen.

EineThrombozytopenie(Plättchenzahlunter100.000/l)trittnurbeiwenigenPatientenauf

undistseltenschwer.

zusätzlichfürEpirubicinSandoz ® 50mgInjektionslösung

Rezidivprophylaxe(adjuvanteTherapie)desoberflächlichenHarnblasenkarzinoms

DieInstillationstherapiesollte7–10TagenachTURbegonnenwerden.

Dosierung:50mgEpirubicinhydrochlorid(entspr.25mlEpirubicinSandoz50mg

Injektionslösung).

DerKatheterwirdmit5mlphysiologischerKochsalzlösungnachgespült.Wenneine

weitereVerdünnungerforderlichist,solltedieEpirubicin-Konzentrationim

Instillationsmedium1,0mg/mlnichtunterschreiten.

FolgendesSchemahatsichbewährt

12InstillationeninfolgendenAbständen:

3InstillationenimAbstandvon1Woche

6InstillationenimAbstandvon2Wochen

3InstillationenimAbstandvon4Wochen

DieGesamtdauerderTherapieist28Wochen.

WeitereDosierungsschematasindinderLiteraturbeschrieben.

BeurteilungderLeberfunktion

EpirubicinwirdvorwiegendüberGalleundLeberausgeschieden.Beibeeinträchtigter

LeberfunktionoderGallenabflussstörungenkanneineverzögerteAusscheidungdes

Arzneimittelsauftreten,wobeisichdieGesamttoxizitäterhöht.DahersolltedieLeber-

funktion(Bilirubin,SGOT,SGPT,alkalischePhosphatase)vorderBehandlungmit

EpirubicinüberprüftundbeiPatientenmitbeeinträchtigterLeberfunktiondieDosis

erniedrigtwerden.

EmpfehlungenfürdieDosisverringerungbeibeeinträchtigterLeberfunktionrichtensich

nachdenPlasma-Bilirubinspiegeln:

Bilirubin Dosisreduktionum

1,2-3,0mg/100ml 50%

3,1-5,0mg/100ml 75%

BeurteilungderNierenfunktion

AufgrunddernichtausreichendenklinischenDatenlagekannkeine

DosierungsempfehlungfürPatientinnenmiteingeschränkterNierenfunktiongegeben

werden.

ImFalleeinersehrschwerenNiereninsuffizienz(glomeruläreFiltrationsrate<10ml/min

oderSerumkreatinin>5mg/dl)kannimEinzelfalleineinitialeDosissenkungauf75%

erwogenwerden.

ArtundDauerderAnwendung

de_49080 Seite3von15 Mai2008

DieBehandlungsolltenurvonÄrzten,dieinderTumorbehandlungerfahrensind,ineiner

KlinikoderinKooperationmiteinerKlinikerfolgen.Insbesonderediedosisintensivierte

BehandlungerforderteineengmaschigeÜberwachungderPatientenwegenmöglicher

KomplikationenaufgrundderstarkenMyelosuppression.DieAnwendungiststrengnach

Vorschriftdurchzuführen.

VorderBehandlungmitEpirubicinsolltenLaborwertesowiedieHerzfunktionsorgfältig

untersuchtwerden;währendjedesBehandlungszyklussinddiePatientensorgfältigund

regelmäßigzukontrollieren.

DieDauerderAnwendungrichtetsichnachdemBehandlungsprotokoll.Einezeitliche

BegrenzungderAnwendungistnichtvorgesehen.

MaximalekumulativeGesamtdosis

DiekumulativeMaximaldosis([900]–1.000mg/m 2 KOF)darfnurnachstrengerNutzen-

Risiko-Abwägungüberschrittenwerden.

IntravenöseApplikation

EpirubicinSandozwirdintravenösappliziert.

EineversehentlicheintraarterielleodereineparavenöseApplikationvonEpirubicin

SandozInjektionslösungmussbeidersystemischenVerabreichungunbedingt

ausgeschlossenwerden.

EpirubicinSandozdarfnichtoral,subcutan,intramuskuläroderintrathekalverabreicht

werden!

DaparavasaleInjektionenvonEpirubicinschwerwiegendeGewebeschädigungenund

auchNekrosenverursachenkönnen,wirdempfohlen,dasArzneimittelbevorzugtinden

Schlaucheinerlaufendeni.v.-Infusionmit0,9%igerNatriumchloridlösungoder5%iger

Glucoselösungzugeben.ZurÜberprüfungderkorrektenLagederInfusionsnadelwerden

zuvoreinigeMillilitereinerInfusionslösung(z.B.0,9%igeNaCl-Lösungoder5%ige

Glucoselösung)verabreicht.

DieGesamtmengevonEpirubicinSandozwirdinnerhalbvon10–15Minuteni.v.

verabreicht.VenensklerosierungenkönnendurchInjektioninzukleineVenenoder

wiederholteInjektionenindieselbeVeneverursachtwerden.Nacherfolgter

VerabreichungwirddieVenemitdemRestderInfusionslösunggespült.

zusätzlichfürEpirubicinSandoz ® 50mgInjektionslösung

IntravesikaleApplikation

DasInstillatsolltefür1–2StundeninderBlaseverbleiben,jedochnichtwenigerals30

Minuten.DiePatientensollteneinigeStundenvorderInstillationmöglichstwenigtrinken,

umeineVerdünnungdesInstillatsmitUrinzuvermeiden.

HinweisezurHandhabung

EpirubicinSandozisteinegebrauchsfertigeLösungundhateinenpH-Wertvon2,5-4,0.

VorVerabreichungsollEpirubicinSandozaufRaumtemperaturgebrachtwerden.

EpirubicinSandozenthältkeineKonservierungsstoffeundistdahernichtzur

Mehrfachentnahmevorgesehen.

BeimUmgangmitEpirubicinSandozmussSchutzkleidunggetragenwerden.Wenn

EpirubicinSandozmitderHautoderSchleimhautinBerührungkommt,istsorgfältiges

WaschenmitWasserundSeifezuempfehlen.EineHandbürstesolltenichtverwendet

de_49080 Seite4von15 Mai2008

werden,umdieHautnichtzusätzlichmechanischzuschädigen.BeiKontaktmitHaut

oderAugensolltesofortsorgfältigmitWasserodermitWasserundSeifeodermit

NatriumbicarbonatlösunggespültundeinArztaufgesuchtwerden.

DieEmpfehlungen"SichereHandhabungvonZytostatika"desMerkblattesM620der

BerufsgenossenschaftfürGesundheitsdienstundWohlfahrtspflegesolltenbeachtet

werden.

Gegenanzeigen

-ausgeprägteKnochenmarkdepression(z.B.nacherfolgterVorbehandlungmit

Chemo-und/oderStrahlentherapie

-ausgeprägteEntzündungenderSchleimhäuteimMund-und/oderMagen-Darm-

Bereich

-akuteInfektionen

-ausgeprägteBeeinträchtigungderLeberfunktion

-muskuläreHerzinsuffizienzGradIV(Ruheinsuffizienz)

-akuterMyokardinfarktundabgelaufenerMyokardinfarkt,derzurmuskulären

HerzinsuffizienzGradIIIundIVgeführthat

-akuteentzündlicheHerzerkrankungen

-RhythmusstörungenmitgravierendenhämodynamischenAuswirkungen,auchinder

Vorgeschichte

-vorausgegangeneBehandlungmitEpirubicinoderanderenAnthrazyklinenbiszur

maximalenkumulativenDosis

-ÜberempfindlichkeitgegenüberEpirubicin,einendersonstigenBestandteile,anderen

AnthrazyklinenoderAnthrazendionen

-SchwangerschaftundStillzeit.

zusätzlichfürEpirubicinSandoz ® 50mgInjektionslösung

BeiintravesikalerAnwendung:

-Harnwegsinfekt

-Blasenentzündung

-großesRestharnvolumen

-Schrumpfblase

-invasiveTumorenderBlasenwand

-ProblemebeiderKatheterisierung

-Hämaturie.

EprubicinSandozdarfnichtoral,subcutan,intramuskuläroderintrathekalverabreicht

werden.

4.4 BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

NurfürEpirubicinSandoz ® 50mgInjektionslösung

BeiintravesikalerAnwendungsindbeibestehendemHarnrückflussausderBlaseins

Nierenbecken(vesikorenalemReflux)regelmäßigeKontrollenderNierenfunktion

erforderlich.

PatientenmitanderenStadienderangeführtenHerzerkrankungenund/odereiner

VorbehandlungmitanderenAnthrazyklinenbedürfeneinerindividuellentherapeutischen

Entscheidung,einschließlichderfolgendenVerlaufskontrolle.

BesondereVorsichtistbeiPatientenmitvorangegangener,gleichzeitigerodergeplanter

Radiotherapiegeboten.DiesehabenbeiderAnwendungvonEpirubicineinerhöhtes

RisikovonLokalreaktionenimBestrahlungsfeld(Recall-Phänomen).

de_49080 Seite5von15 Mai2008

EinevorangegangeneBestrahlungdesMediastinumserhöhtdieKardiotoxizitätvon

Epirubicin.

EinkardialesMonitoringwirdempfohlenbeiEpirubicin-Dosenüber450mg/m 2 KOF;die

maximalekumulativeDosissollte(900)–1.000mg/m 2 KOFnichtüberschreiten.

VorBeginnderBehandlungmitEpirubicinsolltesichderPatientvondentoxischen

Auswirkungen(wiez.B.Stomatitis,Neutropenie,Thrombozytopenieundgeneralisierten

Infektionen)einervorhergegangenenzytotoxischenBehandlungerholthaben.

EineImpfungmitLebendvakzinensollteimzeitlichenZusammenhangmiteiner

Epirubicin-Therapienichtdurchgeführtwerden.

DerKontaktdesPatientenmitPolio-Impflingensolltevermiedenwerden.

Männern,diemitEpirubicinbehandeltwerden,wirdempfohlen,währendderBehandlung

undbiszu6MonatedanachkeinKindzuzeugenundsichvorTherapiebeginnwegender

MöglichkeiteinerirreversiblenInfertilitätdurchdieTherapieübereine

Spermakonservierungberatenzulassen.

EmpfohleneKontrolluntersuchungenundSicherheitsmaßnahmen:

KontrollendesBlutbildes(insbesondereLeukozyten,Thrombozyten,Erythrozyten)sind

vorundwährendjedesBehandlungszykluserforderlich.

VorTherapiebeginnsolltezumAusschlusseinerLeberinsuffizienzdieLeberfunktion

überprüftwerden.DieHerzfunktionmussvorTherapiebeginn,währendundnach

BeendigungderTherapieüberwachtwerden(EKG,Radionukleidangiographieoder

Echokardiographie[zurBestimmungderLVEF]).

NachBeginnderBehandlungsolltendieHarnsäure-,Kalium-,Calciumphosphat-und

Kreatininwerteüberprüftwerden.

Hydratation,AlkalisierungdesUrinsundprophylaktischeGabevonAllopurinolzur

VermeidungeinerHyperurikämiekönnendasRisikopotenziellerKomplikationeneines

Tumor-Lyse-Syndromssenken.

Paravasate

EineparavenöseFehlinjektionführtzulokalerNekroseundThrombophlebitis.Sollteim

BereichderInfusionsnadeleinbrennendesGefühlentstehen,deutetdiesaufeine

paravenöseApplikationhin.

TherapievonParavasaten

BeierfolgtenParavasatenistdieInfusionoderInjektionsofortzustoppen;dieKanüle

solltezunächstbelassenwerden,umsienacheinerkurzenAspirationzuentfernen.Es

wirdempfohlen,DMSO99%übereinArealzweifachsogroßwiedasbetroffeneAreal

lokalzuapplizieren(4Tropfenauf10cm 2 Hautoberfläche)unddiesdreimaltäglichüber

einenZeitraumvonmindestens14Tagenzuwiederholen.Gegebenenfallssollteein

DébridementinErwägunggezogenwerden.WegendesgegensätzlichenMechanismus

sollteeineKühlungdesAreals,z.B.zurSchmerzreduktion,sequenziellmitderDMSO-

Applikationerfolgen(Vasokonstriktionvs.Vasodilatation).AndereMaßnahmensindinder

LiteraturumstrittenundvonnichteindeutigemWert.

4.5 WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstigeWechsel-

wirkungen

de_49080 Seite6von15 Mai2008

DaEpirubicinmeistalsTeileinerKombinationstherapiemitanderenZytostatika

verwendetwird,kannsichdieGesamttoxizität,insbesonderehinsichtlichder

MyelosuppressionundgastrointestinalenToxizität,verstärken.

DiegleichzeitigeAnwendungvonEpirubicinundanderenkardiotoxischenArzneimitteln

(z.B.5-Fluorouracil,Cyclophosphamid,Cisplatin,Taxane)odereinerStrahlentherapie

desMediastinumsverstärkendieKardiotoxizitätvonEpirubicin.Daheristhier,sowiebei

gleichzeitigerAnwendungvonanderenkardioaktivenSubstanzen(z.B.

Calciumantagonisten)einebesonderssorgfältigeÜberwachungderHerzfunktion

währenddergesamtenTherapieerforderlich.

Beieiner(Vor-)BehandlungmitMedikamenten,welchedieKnochenmarkfunktion

beeinflussen(z.B.Zytostatika,Sulfonamide,Chloramphenicol,Diphenylhydantoin,Ami-

dopyrin-Derivate,antiretroviraleArzneimittel),istdieMöglichkeiteinerausgeprägten

StörungderHämatopoesezubeachten.DieDosierungvonEpirubicinistgegebenenfalls

zumodifizieren.BeiKombinationmitanderenZytostatika(z.B.Cytarabin,Cisplatin,

Cyclophosphamid)könnendietoxischenWirkungenderEpirubicintherapieverstärkt

werden.

EpirubicinwirdhauptsächlichinderLebermetabolisiert;jedeBegleitmedikation,diedie

Leberfunktionbeeinflusst,kannauchdieVerstoffwechselungoderdiePharmakokinetik

vonEpirubicinundinfolgedessenWirksamkeitund/oderToxizitätbeeinflussen.Die

KombinationvonEpirubicinmitpotenziellhepatotoxischenArzneimittelnkannbei

BeeinträchtigungdeshepatischenMetabolismusund/oderderbiliärenAusscheidungvon

EpirubicinzueinerErhöhungderToxizitätderSubstanzführen.Dieskannzueiner

VerstärkungderNebenwirkungenführen.

BeigleichzeitigerAnwendungandererZytostatikaerhöhtsichdasRisikofürdasAuftreten

gastrointestinalerNebenwirkungen.

Arzneimittel,diezueinerVerzögerungderHarnsäureausscheidungführen(z.B.

Sulfonamide,bestimmteDiuretika),könnenbeigleichzeitigerAnwendungvonEpirubicin

zueinerverstärktenHyperurikämieführen.

EpirubicinbindetanHeparin;eskannzuAusfällungenundWirkungsverlustbeider

Wirkstoffekommen.

DiegleichzeitigeAnwendungvonVerapamilvermindertdiesystemischeVerfügbarkeit

vonEpirubicindurcheineErhöhungderClearance.Dadurchkommteszueinererhöhten

systemischenVerfügbarkeitderEpirubicinmetaboliten.

CimetidinerhöhtdieAUC(„Areaunderthecurve")vonEpirubicinum50%.Aus

diesemGrundsollteeineBehandlungmitCimetidinbeiderBehandlungmitEpirubicin

unterbrochenwerden.

WirdPaclitaxelvorderGabevonEpirubicinverabreicht,kanndieserhöhte

PlasmakonzentrationenvonunverändertemEpirubicinunddessenMetaboliten

hervorrufen.DiegleichzeitigeGabevonPaclitaxeloderDocetaxelbeeinflusstedie

PharmakokinetikvonEpirubicinnicht,wenndasTaxannachdemAnthrazyklinverabreicht

wurde.

4.6 SchwangerschaftundStillzeit

de_49080 Seite7von15 Mai2008

AufgrundvonErgebnissenausTierversuchenmussangenommenwerden,dass

Epirubicinerbgutschädigend,fruchtschädigendundkrebsauslösendwirkenkann.

EpirubicinSandozsolltebeibestehenderSchwangerschaftnichtangewendetwerden.

VorBeginnderBehandlungisteineSchwangerschaftauszuschließen.

Frauensolltenwährendundbiszu6MonatenachderBehandlungnichtschwanger

werden.FallsnachbesondererNutzen/Risiko-BewertungeineBehandlungmitEpirubicin

dennocherforderlicherscheintoderwährendderBehandlungeineSchwangerschaft

eintritt,solltediePatientinaufmöglicheSchädigungendesKindesunddieMöglichkeit

einergenetischenBeratunghingewiesenwerden.

WährendderBehandlungmitEpirubicindarfnichtgestilltwerden,daEpirubicinindie

Muttermilchübergehenkann.

4.7 AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienen

vonMaschinen

EpirubicinkanndurchdasAuftretenvonÜbelkeit,Erbrechenund

ÜberempfindlichkeitsreaktionenmitBlutdruckabfallindirektzueinerBeeinträchtigung

derFahrtüchtigkeitundderFähigkeitzumBedienenvonMaschinenführen.Daher

solltewährendderBehandlungmitEpirubicindasFührenvonKraftfahrzeugenund

dasBedienenvonMaschinenunterlassenwerden.

4.8 Nebenwirkungen

BeidenHäufigkeitsangabenzuNebenwirkungenwerdenfolgendeKategorienzugrunde

gelegt:

Sehrhäufig(≥1/10)

Häufig(≥1/100bis<1/10)

Gelegentlich(≥1/1000bis<1/100)

Selten(≥1/10000bis<1/1000)

Sehrselten(<1/10000)

Nichtbekannt(HäufigkeitaufGrundlagederverfügbarenDatennichtabschätzbar)

Herzerkrankungen

ZweiFormenderKardiotoxizitätkönnenauftreten:

DerSoforttypistdosisunabhängigundgekennzeichnetdurchArrhythmien

(supraventrikuläreundventrikuläreExtrasystolen,Sinustachykardie,ventrikuläre

Tachykardie,Bradykardie,AV-Block,Schenkelblöcke)und/oderunspezifischeEKG-

Veränderungen(ST-Strecken-Veränderungen,NiedervoltageundverlängerteQT-Zeit).

MitAusnahmeeinerManifestationmalignerRhythmusstörungensinddiese

VeränderungenimAllgemeinenvorübergehendundinderRegelkeinIndikatorfüreine

EntstehungeinerKardiotoxizitätvomSpättyp;ihrAuftretenstelltkeineKontraindikation

fürdieerneuteAnwendungvonEpirubicindar.

DerSpättypistdosisabhängigundzeigtsichinFormeinerHerzmuskelschädigung

(Kardiomyopathie),diesichdurchSymptomeeinerdekompensiertenHerzinsuffizienz

manifestiert(z.B.Dyspnoe,Ödeme,Lebervergrößerung,Aszites,Lungenödeme,

Pleuraergüsse,Galopprhythmus).

KlinischenStudienzufolgesteigtdasRisikoeineskongestivenHerzversagensstarkan,

wenneinekumulativeDosisvon900–1.000mg/m 2 Epirubicinerreichtwird,auchwenn

keineanderenkardialenRisikofaktorenvorliegen.BeiVorliegenweitererkardialer

Risikofaktoren(z.B.aktiveroderlatenterHerzerkrankungen,vorausgegangener

BestrahlungdesMediastinumsodervorausgegangenerbzw.gleichzeitigerBehandlung

de_49080 Seite8von15 Mai2008

mitkardiotoxischenArzneimitteln)kannsichaucheineniedrigerekumulative

Gesamtdosiskardiotoxischauswirken.SchwereHerzschädigungenkönnendurch

regelmäßigeÜberwachungderHerzfunktion(hauptsächlichÜberwachungderLVEF)im

VerlaufderEpirubicin-Therapieverhindertwerden.DieManifestationderspäten

KardiotoxizitäterfolgtmeistwährendderBehandlungmitEpirubicinoderinnerhalbvon2-

3MonatennachBeendigungderBehandlung.SpäteManifestationen(mehrereMonate

bisJahrenachBehandlungsende)sindaufgetreten.EswurdenauchPerikardergüsse

beobachtet.

IntoxikologischenStudienzeigteEpirubicineinenbesserentherapeutischenIndexund

niedrigeresystemischeundkardialeToxizitätalsDoxorubicin.

Folgendedero.g.Nebenwirkungentretenhäufig(>5%)auf:

EKG-Veränderungen,Tachykardien,Arrhythmien.

Folgendedero.g.Nebenwirkungentretenwenigerhäufig(<5%)auf:

Kardiomyopathie,dekompensierteHerzinsuffizienz(Dyspnoe,Ödeme,

Lebervergrößerung,Aszites,Lungenödeme,Pleuraergüsse,Galopprhythmus),

ventrikuläreTachykardie,Bradykardie,AV-Block,Schenkelblöcke.

ÜberwachungderHerzfunktion

DieHerzfunktionmussvorderBehandlunguntersuchtundwährendderTherapie

sorgfältigüberwachtwerden,umwährendderTherapiekeinRisikoschwerer

SchädigungendesHerzenseinzugehen.EineanthrazyklininduzierteKardiomyophathie

kannambestenmiteinerBiopsiedesEndomyokardsdiagnostiziertwerden,jedoch

eignetsichdieseinvasiveMethodenichtfürRoutineuntersuchungen.Als

Routineuntersuchungwirdempfohlen,einEKGaufzunehmenunddielinksventrikuläre

Auswurffraktion(LVEF)zubestimmen.VeränderungenimEKGsindnormalerweise

Anzeicheneinervorübergehenden(reversiblen)Schädigung.EineandauerndeQRS-

Niedervoltage,VerlängerungdessystolischenZeitintervallsüberdienormalenWerte

hinausundeineAbnahmederLVEFsindoftAnzeicheneinerKardiomyopathie,diedurch

Anthrazyklinehervorgerufenwird.EinekumulativeGesamtdosis900–1.000mg

Epirubicin/m 2 solltehinsichtlichdesRisikoseinerKardiomyopathienurmitgrößter

Vorsichtüberschrittenwerden.BeimÜberschreiteneinerGesamtdosisvon900–1.000

mg/m 2 steigtdasRisikoeineskongestivenHerzversagenserheblich.

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems

DieMyelosuppressionstelltdieakutedosis-limitierendeToxizitätdarundtrittvorallemin

Formeinerdosisabhängigen,reversiblenLeukopenieund/oderGranulozytopenie

(Neutropenie)auf.ThrombozytopenieundAnämiekönnenebenfallsauftreten.

LeukopenieundNeutropeniekönnenstarkausgeprägtsein,wobeiderNadirmeist

zwischendem10.und14.TagnachVerabreichungdesArzneimittelserreichtwird;dieser

istjedochgewöhnlichvorübergehend,unddieLeukozytenundneutrophilenGranulozyten

erreichenmeistbiszum21.TagwiedernormaleWerte.

AlsFolgeneinerMyelosuppressionkönnenFieber,Infektionen,Pneumonien,Sepsis,

septischerSchock,Hämorrhagien,Gewebshypoxieauftreten,diezumTodführen

können.BeiAuftreteneinerfebrilenNeutropeniewirdeinei.v.-Antibioseempfohlen.

DasAuftreteneinersekundärenLeukämie(zumTeilauchmitpräleukämischerPhase)

wurdebeobachtet.DasRisikofürdasAuftretensekundärerLeukämienistabhängigvon

derverabreichtenkumulativenGesamtdosis.SekundäreLeukämiensindhäufigerbei

Patienten,diegleichzeitigmitEpirubicinundDNAveränderndenZytostatika(z.B.

alkylierendeSubstanzen,Platinderivate)behandeltwerden.Dieskannauchnacheiner

Latenzzeit(1-3Jahre)auftreten.

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SorgfältigeKontrollendesBlutbildesunterbesondererBerücksichtigungder

Thrombozyten,Leukozyten,GranulozytenundderErythrozytensindvorundwährend

jedesBehandlungszykluserforderlich.

Folgendedero.g.Nebenwirkungentretenhäufig(>5%)auf:

Myelosuppression,Leukopenie,Granulozytopenie,Neutropenie,Thrombozytopenie,

Anämie,Fieber,Infektionen.

Folgendedero.g.Nebenwirkungentretenwenigerhäufig(<5%)auf:

Sepsis,septischerSchock,Hämorrhagien,Gewebshypoxie.

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

WährendderBehandlungkanneineMucositis(v.a.Stomatitis,seltenerÖsophagitis)

auftreten,diesichdurchSchmerzenoderbrennendesGefühl,Erytheme,Erosionen,

Ulzerationen,BlutungenundInfektionenmanifestiert.StomatitistrittmeistzuBeginnder

BehandlungaufundkannsichinschwerenFällenzuUlzerationenderMucosa

entwickeln.DiemeistenPatientenerholensichjedochvondiesenNebenwirkungenbis

zurdrittenTherapiewoche.Außerdemkanneszuanderengastrointestinalen

BeschwerdenwieÜbelkeitundErbrechen,Diarrhöe,Appetitlosigkeitund

Bauchschmerzenkommen.SchweresErbrechenundDurchfallkönnenzuDehydratation

führen.ÜbelkeitundErbrechenkönnendurchprophylaktischeGabevonAntiemetika

behandeltwerden.EskanneineHyperpigmentierungderMundschleimhautauftreten.

Folgendedero.g.Nebenwirkungentretenhäufig(>5%)auf:

Übelkeit,Erbrechen,Diarrhöe,Dehydratation,Mucositis(v.a.Stomatitis)mitSchmerzen,

brennendemGefühl,Erythemen,Erosionen,Ulzerationen,Blutungen.

Folgendedero.g.Nebenwirkungentretenwenigerhäufig(<5%)auf:

Ösophagitis,Appetitlosigkeit,HyperpigmentierungderMundschleimhaut.

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes/Erkrankungendes

Immunsystems

Häufigtritteine-gewöhnlichreversible-Alopezieauf,wobeidasHaarnormalerweise

innerhalbvon2-3MonatennachBeendigungderTherapienachwächst.

AnderedermatologischeNebenwirkungensindRötungen,HyperpigmentierungderHaut

undNägel,LichtempfindlichkeitoderÜberempfindlichkeitbeiBestrahlung("Recall"-

Phänomen).ÜberUrtikariaundanaphylaktischeReaktionenwurdeberichtet.Als

SymptomekönnenHautausschlag,Juckreiz,Fieber,SchüttelfrostundSchockauftreten.

Folgendedero.g.Nebenwirkungentretenhäufig(>5%)auf:

Alopezie.

Folgendedero.g.Nebenwirkungentretenwenigerhäufig(<5%)auf:

Rötungen,HyperpigmentierungderHautundNägel,Lichtempfindlichkeitoder

ÜberempfindlichkeitbeiBestrahlung(„Recall"-Phänomen),Urtikaria,anaphylaktischer

Schock.

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort

RötungenentlangderInfusionsvenetretenhäufigauf,undkönneneinerlokalenPhlebitis

oderThrombophlebitisvorangehen.DasRisikoeinerPhlebitis/Thrombophlebitiskann

durchEinhaltungderimKapitel4.2beschriebenenVerfahrensweiseminimiertwerden.

Phlebosklerosekannebenfallsauftreten,besonderswennEpirubicinSandozineine

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kleineVeneinjiziertwird.BeiparavenöserFehlinjektiontretenlokaleSchmerzen,schwere

FettgewebsentzündungundGewebsnekrosenauf.

AndereNebenwirkungen

Schwäche,Unwohlsein,Hitzewallungen,KopfschmerzenundSchwindel,Konjunktivitis

undKeratitis.HyperurikämiekanninfolgeschnellerLysevonneoplastischenZellen

auftreten.ÄnderungenindenTransaminasespiegeln.Wiebeianderenzytotoxischen

Substanzen,wurdeauchbeiderAnwendungvonEpirubicinüberThrombophlebitisund

thromboembolischeEreignisse,einschließlichLungenembolie(inEinzelfällenmitletalem

Verlauf)berichtet.

DieBehandlungmitEpirubicinkannvonAmenorrhöundAzoospermiebegleitetseinund

kannzueinemvorzeitigenEintrittderMenopausebeiprämenopausalenFrauenführen.

EpirubicinkanndenUrin1-2TagenachVerabreichungrotfärben,waskeine

Bedeutunghat.

zusätzlichfürEpirubicinSandoz ® 50mgInjektionslösung

NebenwirkungenbeiintravesikalerAnwendung

BeiintravesikalerAnwendungsindsystemischeNebenwirkungenseltenzubeobachten,

daEpirubicinkaumresorbiertwird.ZusystemischenNebenwirkungenkannesin

EinzelfällenbesondersbeifrühemInstillationsbeginn(innerhalb24StundennachTUR),

ausgedehntemTumorbefallderBlaseoderbeiBlasenentzündungkommen.Lokale

NebenwirkungenkönnenbeiBedarfdurchVerminderungderKonzentrationdesInstillates

(bis1mg/ml)innerhalbderangegebenenDosierungsempfehlungenbzw.Verlängerung

desBehandlungsintervallsverringertwerden.

LokaleNebenwirkungenbeiintravesikalerAnwendung

Häufig:Chemocystitis(ca.20%)inVerbindungmitDysurie,Schmerzenundgelegentlich

mitHämaturie.BakterielleCystitis(ca.17%)kannanwendungsbedingt,z.B.durch

unsterileKatheter,entstehen.

Selten:allergischeReaktionen.

4.9 Überdosierung

SehrhoheEinzeldosenvonEpirubicinSandozkönneneineakuteMyokarddegeneration

innerhalbvon24StundenundeineschwereMyelosuppressioninnerhalbvon10-14

Tagenverursachen.EineakuteÜberdosierungkannzutoxischengastrointestinalen

Erscheinungen(vorallemMucositis)undakutenKomplikationendesHerz-Kreislauf-

Systemsführen.ImFalleeinerÜberdosierungwurdespäteresHerzversagenbiszu6

MonatenachderBehandlungmitAnthrazyklinenbeobachtet.

BeimAuftretenvonIntoxikationserscheinungensolltedieApplikationvonEpirubicinsofort

abgebrochenwerden.

BeikardialerBeteiligungisteinKardiologehinzuzuziehen.Beiausgeprägter

MyelosuppressionsolltedieSubstitutionderfehlendenBlutbestandteileunddie

VerlegungdesPatientenineinenkeimfreienRaumerwogenwerden.

Epirubicinistinvivonichteffektivdialysierbar.EinspezifischesAntidotistnichtbekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHEEIGENSCHAFTEN

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5.1 PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:ZytostatischeAntibiotika

ATCCode:L01DB03

Epirubicinistein4'epimerdesAnthrazyklin-AntibiotikumsDoxorubicin.Die

pharmakologischenEigenschaftenentsprechendenenandererAnthrazykline.Epirubicin

istinallenPhasendesZellzyklusaktivundzeigtmaximalezytotoxischeEffekteinderS-

undG

-PhasedesZellzyklus.DerexakteantineoplastischeWirkungsmechanismusist

nichtvollständiggeklärt,beruhtjedochhöchstwahrscheinlichaufderFähigkeitdurch

InterkalationzwischenDNA-BasenpaarenKomplexemitderDNAzubilden.Diesführtzu

einersterischenBehinderungderDNA-undRNA-Synthese.

DieInterkalationscheintfernermitdemTopoisomerase-DNA-"cleavablecomplex"zu

interferieren.WeitereWirkmechanismen,diediskutiertwerden,sinddieBildungfreier

Radikale,einedirekteMembranwirkungsowiedieChelatbildungmitMetall-Ionen.

EpirubicinistgegeneinweitesSpektrumexperimentellerTumorenwirksam,darunterdie

LeukämienL1210undP388,SarkomSA180(solideundaszitischeForm),MelanomB

16,Mammakarzinom,Lewis-LungenkarzinomundKolonkarzinom38.DieWirksamkeit

gegenhumaneTumorendieinathymischeNacktmäuseimplantiertwurden,konnte

ebenfallsnachgewiesenwerden(Melanom,Mamma-,Lungen-,Prostata-und

Ovarialkarzinom).

5.2 PharmakokinetischeEigenschaften

Verteilung

NachintravenöserGabewirdEpirubicinraschindenmeistenGewebenangereichert.

TrotzdesgroßenVerteilungsvolumensvonEpirubicinzeigentierexperimentelle

Untersuchungen,dassEpirubicinnurinsehrgeringemMaßdieBlut-Hirnschranke

überwindet.

EpirubicinunterliegteinertriphasischenPlasma-Clearancecharakterisiertdurcheine

schnelleinitialeVerteilungsphase(t

:3,0–4,8Minuten),gefolgtvoneinerintermediären

Eliminationsphase(t

:1,1–2,6Stunden)undeinerlangsamenterminalen

Eliminationsphase(t

:18–45Stunden).

DasVerteilungsvolumenvonEpirubicinVdbeträgt32–46l/kg.DiePlasma-Clearance

liegtbei30–100l/h.

ÜbergangindieMuttermilch

EpirubicinkannindieMuttermilchübertreten.

Metabolisierung/Elimination

EpirubicinwirdhauptsächlichinderLebermetabolisiert.EinaktiverMetabolit

(Epirubicinol)und6inaktiveMetaboliten(Epirubicinol-Glukuronid,Epirubicin-Glukuronid

sowie4Aglykone)konntenidentifiziertwerden.Epirubicinolweistinvitroeine10mal

geringerezytotoxischeAktivitätaufalsEpirubicin.

FürdieanderenMetabolitenkonntekeinesignifikanteAktivitätoderToxizität

nachgewiesenwerden.

Etwa6–7%einerverabreichtenDosiswerdenunverändertrenalausgeschieden,

wenigerals5%alsGlukuronideundgeringereAnteilealsEpirubicinol.Nachhepatischer

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Metabolisierungwerdenca.35%einerverabreichtenDosisdurchbiliäreExkretioneli-

miniert.DiebiliäreundrenaleClearancebetragen8–33bzw.4–15Stunden.

5.3 PräklinischeDatenzurSicherheit

AkuteToxizität

DieLD

vonEpirubicinbeträgt29,3mg/kgbeiMäusen,14,2mg/kgbeiRattenundca.

2,0mg/kgbeiHunden.DieZielorganenachEinmalgabewarenhauptsächlichdas

hämatolymphopoetischeSystemundvorallembeiHundenderGastrointestinaltrakt.

ChronischeToxizität

DieToxizitätnachwiederholterGabevonEpirubicinwurdebeiRatten,Kaninchenund

Hundenuntersucht.Epirubicinwirktevorallemtoxischaufdashämatolymphopoetische

System,Gastrointestinaltrakt,Nieren,LeberundmännlicheundweiblicheGeschlechts-

organe.BeiallenTierspezieswiesEpirubicinkardiotoxischeEigenschafteninsubakuten

undKardiotoxizitäts-Studienauf.

TumorerzeugendesundmutagenesPotenzial

EpirubicinweistwieandereAnthrazyklineundZytostatikakanzerogeneEigenschaftenbei

Rattenauf.Epirubicinwirktinvitrooderinvivomutagen.

Reproduktionstoxizität

EpirubicinwirktbeiRattenembryotoxisch.BeiRattenundKaninchenwurdenkeine

Missbildungenbeobachtet;EpirubicinmussjedochwieandereAnthrazyklineund

Zytostatikaalspotenziellteratogenangesehenwerden.PrüfungenanKaninchenzeigten

beieinerDosierungvon0,1und0,2mgEpirubicinhydrochlorid/kg/Tagkeinen

signifikantenUnterschiedindenParameternfürTeratogenitätgegenüberder

Kontrollgruppe;beiDosenvon0,4mgEpirubicinhydrochlorid/kg/Tagzeigtesicheine

gravierendeToxizitätmithoherMortalitätderMuttertiereundzahlreichenAborten.Esist

nichtbekannt,obdieSubstanzmitderMuttermilchausgeschiedenwird.

6. PHARMAZEUTISCHEANGABEN

6.1 ListedersonstigenBestandteile

Natriumchlorid

Salzsäure10%

WasserfürInjektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

WegenchemischerInkompatibilitätsollteEpirubicinSandoznichtmitHeparingemischt

werden.

WennEpirubicinSandozinKombinationmitanderenZytostatikaverabreichtwird,sollte

keinedirekteMischungerfolgen.

EbensosollteEpirubicinSandoznichtmiteineralkalischenLösungzusammengebracht

werden(Hydrolyse).

6.3 DauerderHaltbarkeit

2Jahre.

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DiechemischeundphysikalischeStabilitätdergebrauchsfertigenZubereitungwurde

beieinerZumischungzueiner0,9%igenNatriumchloridlösungund5%igen

Glucoselösungfür24Stundenbei2°C-8°Cnachgewiesen.

AusmikrobiologischerSichtsolltediegebrauchsfertigeZubereitungsofortverwendet

werden,esseidenn,dieMethodederRekonstituitiondesVerdünnensschließtdas

RisikoeinermikrobiellenKontaminationaus.

WenndiegebrauchsfertigeZubereitungnichtsofortverwendetwird,istderAnwender

fürdieDauerunddieBedingungenderAufbewahrungverantwortlich.

6.4 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

ImKühlschranklagern(2°C-8°C).

DieDurchstechflaschenimUmkartonaufbewahren,umdenInhaltvorLichtzuschützen.

LagerungsbedingungendesverdünntenArzneimittelssieheAbschnitt6.3.

6.5 ArtundInhaltdesBehältnisses

Durchstechflaschen(Klarglas,TypI)

EpirubicinSandoz ® 10mgInjektionslösung

Originalpackungmit1(N1)Durchstechflaschemit5mlInjektionslösung

EpirubicinSandoz ® 50mgInjektionslösung

Originalpackungmit1(N1)Durchstechflaschemit25mlInjektionslösung

EpirubicinSandoz ® 100mgInjektionslösung

Originalpackungmit1(N1)Durchstechflaschemit50mlInjektionslösung

EpirubicinSandoz ® 200mgInjektionslösung

Originalpackungmit1(N1)Durchstechflaschemit100mlInjektionslösung

6.6 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieBeseitigungundsonstigeHinweise

zurHandhabung

NichtverwendetesArzneimitteloderAbfallmaterialistentsprechenddennationalen

Anforderungenzuentsorgen.

7. InhaberderZulassungen

SandozPharmaceuticalsGmbH

Raiffeisenstraße11

83607Holzkirchen

E-Mail:info@sandoz.de

8. Zulassungsnummern

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EpirubicinSandoz10mgInjektionslösung:50399.00.00

EpirubicinSandoz50mgInjektionslösung:50401.00.00

EpirubicinSandoz100mgInjektionslösung:50675.00.00

EpirubicinSandoz200mgInjektionslösung:50677.00.00

9. DatumderErteilungderZulassungen

EpirubicinSandoz10mgInjektionslösung

EpirubicinSandoz50mgInjektionslösung

26.03.2003

EpirubicinSandoz100mgInjektionslösung

EpirubicinSandoz200mgInjektionslösung

18.12.2002

10. StandderInformation

Mai2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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