Reagila 1.5 mg Kapseln

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

25-10-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
cariprazinum
Verfügbar ab:
RECORDATI AG
ATC-Code:
N05AX15
INN (Internationale Bezeichnung):
cariprazinum
Darreichungsform:
Kapseln
Zusammensetzung:
cariprazinum 1,5 mg zu cariprazini hydrochloridum, excipiens pro Kapsel.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Neuroleptikum
Zulassungsnummer:
66364
Berechtigungsdatum:
2018-06-19

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

19-10-2018

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Patienteninformation

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen. Dieses

Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere Personen

weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen das

Arzneimittel schaden. Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später

nochmals lesen.

Reagila

Reagila 1,5 mg Hartkapseln

Reagila 3 mg Hartkapseln

Reagila 4,5 mg Hartkapseln

Reagila 6 mg Hartkapseln

Was ist Reagila und wann wird es angewendet?

Reagila enthält den Wirkstoff Cariprazin und gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die

Antipsychotika genannt werden. Es wird zur Behandlung von Erwachsenen angewendet, bei denen

eine Schizophrenie vorliegt. Bei Schizophrenie handelt es sich um eine Erkrankung, die durch

Symptome wie das Hören, Sehen oder Fühlen von Dingen, die nicht wirklich da sind (Halluzination),

Misstrauen, Wahnvorstellungen, zusammenhanglose Sprechweise, wirres Verhalten sowie eine

verflachte Stimmungslage gekennzeichnet ist. Personen mit dieser Erkrankung können sich auch

deprimiert, schuldig, ängstlich oder angespannt fühlen. Es kann auch sein, dass Personen mit dieser

Erkrankung nicht in der Lage sind, geplante Aktivitäten zu beginnen oder fortzuführen, oder dass sie

nicht sprechen wollen, oder dass sie in Situationen, die bei anderen Menschen normalerweise

Gefühle auslösen, keine Gefühlsreaktion haben.

Wann darf Reagila nicht eingenommen werden?

- wenn Sie allergisch gegen Cariprazin oder einen der in der Rubrik „Was ist in Reagila enthalten“

genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

- wenn Sie Arzneimittel zur Behandlung der folgenden Erkrankungen anwenden:

- Hepatitis, die durch das Hepatitis-C-Virus hervorgerufen wird (Arzneimittel, die Boceprevir oder

Telaprevir enthalten)

- Bakterielle Infektionen (Arzneimittel, die Clarithromycin, Telithromycin, Erythromycin oder

Nafcillin enthalten)

- Tuberkulose (Arzneimittel, die Rifampicin enthalten)

- HIV-Infektion (Arzneimittel, die Cobicistat, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Efavirenz

oder Etravirin enthalten)

- Pilzinfektionen (Arzneimittel, die Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol oder Fluconazol

enthalten)

- Cushing-Syndrom, eine Erkrankung, bei der der Körper zu viel Cortisol bildet (Arzneimittel, die

Ketoconazol enthalten)

- Depressionen (pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, und

Arzneimittel, die Nefazodon enthalten)

- Epilepsie und Krampfanfälle (Arzneimittel, die Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin

enthalten)

- Herzerkrankungen (Arzneimittel, die Diltiazem oder Verapamil enthalten)

- Schläfrigkeit (Arzneimittel, die Modafinil enthalten)

- Bluthochdruck in der Lunge (Arzneimittel, die Bosentan enthalten)

Kinder und Jugendliche

Dieses Arzneimittel wird nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen, da keine

Daten zu diesen Patienten vorliegen.

Wann ist bei der Einnahme von Reagila Vorsicht geboten?

Informieren Sie sofort Ihren Arzt oder Ihre Ärztin

- wenn Sie daran denken oder sich danach fühlen, sich selbst zu verletzen oder Suizid zu begehen.

Suizidgedanken und -verhalten sind zu Beginn der Behandlung wahrscheinlicher.

- wenn bei Ihnen eine Kombination aus Fieber, Schwitzen, beschleunigter Atmung, Muskelsteifigkeit

und Benommenheit oder Schläfrigkeit (hierbei kann es sich um Anzeichen des malignen

neuroleptischen Syndroms handeln) vorliegt.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. die Ärztin oder Apothekerin, bevor Sie Reagila

anwenden oder während Sie dieses Arzneimittel anwenden, wenn

- bei Ihnen jemals Unruhezustände oder die Unfähigkeit, stillzusitzen aufgetreten sind oder dies bei

Ihnen neu auftritt. Diese Symptome können zu Beginn der Behandlung mit Reagila auftreten.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ärztin, wenn dies geschieht.

- bei Ihnen jemals ungewöhnliche, unwillkürliche Bewegungen, am häufigsten der Zunge oder des

Gesichts aufgetreten sind oder dies bei Ihnen neu auftritt. Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre

Ärztin, wenn dies geschieht.

- Sie Sehstörungen haben. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird Ihnen den Besuch bei einem Augenarzt

oder einer Augenärztin empfehlen

- Sie einen unregelmässigen Herzschlag haben oder bei irgendjemandem in Ihrer Familie ein

unregelmässiger Herzschlag bekannt ist (einschliesslich einer sogenannten Verlängerung des QT-

Intervalls, die im EKG festgestellt wird); informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin auch, wenn Sie

andere Arzneimittel anwenden, da derartige EKG-Veränderungen durch diese hervorgerufen oder

verschlimmert werden können.

- bei Ihnen ein hoher oder niedriger Blutdruck oder eine Herz-Kreislauf-Erkrankung vorliegt. Ihr

Arzt oder Ihre Ärztin muss dann regelmässig Ihren Blutdruck überprüfen.

- es bei Ihnen beim Aufstehen aufgrund eines Blutdruckabfalls zu Schwindel kommt, der einen

Ohnmachtsanfall hervorrufen kann.

- in Ihrer Krankengeschichte oder in der Krankengeschichte eines Ihrer Familienmitglieder

Blutgerinnsel bekannt sind, da Arzneimittel zur Behandlung von Schizophrenie mit der Bildung von

Blutgerinnseln in Zusammenhang gebracht wurden.

- in Ihrer Krankengeschichte ein Schlaganfall bekannt ist, insbesondere, wenn Sie zum älteren

Personenkreis gehören oder wissen, dass Sie andere Risikofaktoren für einen Schlaganfall aufweisen.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie Anzeichen eines Schlaganfalls

bemerken

- bei Ihnen Demenz (Verlust des Gedächtnisses und anderer geistiger Fähigkeiten) vorliegt,

insbesondere, wenn Sie zum älteren Personenkreis gehören

- bei Ihnen die Parkinson-Krankheit vorliegt

- bei Ihnen Diabetes oder Risikofaktoren für Diabetes (z. B. Fettleibigkeit oder Diabetes in der

Krankengeschichte eines Ihrer Familienmitglieder) vorliegen. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin muss dann

regelmässig Ihren Blutzuckerspiegel überprüfen, da dieser durch Reagila erhöht sein könnte.

Anzeichen für einen hohen Blutzuckerspiegel sind übermässiger Durst, das Ausscheiden grosser

Harnmengen, ein gesteigerter Appetit sowie Schwächegefühl

- in Ihrer Krankengeschichte Krampfanfälle oder Epilepsie bekannt sind

Gewichtszunahme

Reagila kann zu einer Gewichtszunahme führen, was Einfluss auf Ihre Gesundheit haben könnte. Ihr

Arzt oder Ihre Ärztin wird daher regelmässig Ihr Gewicht überprüfen.

Empfängnisverhütung

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Reagila und noch mindestens

10 Wochen nach Ende der Behandlung äusserst zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Wenn

Sie hormonelle Verhütungsmittel anwenden, müssen Sie zusätzlich eine sogenannte Barrieremethode

(z. B. Kondom oder Diaphragma) anwenden. (Siehe Abschnitt „Darf Reagila während einer

Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?“.)

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Reagila kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit Werkzeuge oder

Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Während der Behandlung mit diesem Arzneimittel können

Benommenheit, Schwindel und Sehstörungen auftreten (siehe Abschnitt „Welche Nebenwirkungen

kann Reagila haben?“). Führen Sie keine Fahrzeuge, benutzen Sie keine Werkzeuge und bedienen

Sie keine Maschinen, bis Sie wissen, dass dieses Arzneimittel Sie nicht in negativer Weise

beeinflusst.

Einnahme von Reagila zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Während der Behandlung mit Reagila dürfen Sie keinen Grapefruitsaft trinken.

Bei Einnahme von Reagila sollte Alkoholgenuss vermieden werden.

Einnahme von Reagila zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an anderen

Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen!

Sie dürfen bestimmte Arzneimittel nicht zusammen mit Reagila anwenden (siehe Abschnitt „Wann

darf Reagila nicht eingenommen werden?“).

Wenn Sie Reagila zusammen mit einigen anderen Arzneimitteln anwenden, muss möglicherweise

die Dosis von Reagila oder die Dosis des anderen Arzneimittels angepasst werden.

Hierbei handelt es sich um Arzneimittel, die zur Behandlung von Herzerkrankungen angewendet

werden und die Digoxin enthalten, Blutverdünner, die Dabigatran enthalten, sowie Arzneimittel,

die sich auf Ihre geistigen Funktionen auswirken.

Wenn Sie hormonelle Verhütungsmittel anwenden, müssen Sie zusätzlich eine sogenannte

Barrieremethode anwenden (siehe Abschnitt „Darf Reagila während einer Schwangerschaft oder in

der Stillzeit eingenommen werden?“ weiter unten).

Reagila 3 mg, 4,5 mg und 6 mg Hartkapseln enthalten den Azofarbstoff Allurarot (E 129).

Patientinnen und Patienten, die auf Azofarbstoffe, Acetylsalicylsäure sowie Rheuma- und

Schmerzmittel (Prostaglandinhemmer) überempfindlich reagieren, sollen Reagila nicht anwenden.

Darf Reagila während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Reagila zuverlässige

Verhütungsmethoden anwenden.

Die Verhütung muss auch nach dem Absetzen der Behandlung mindestens 10 Wochen lang nach der

letzten Dosis Reagila fortgesetzt werden. Der Grund hierfür ist, dass das Arzneimittel nach der

Einnahme der letzten Dosis noch einige Zeit im Körper bleibt. Wenn Sie hormonelle

Verhütungsmittel anwenden, müssen Sie zusätzlich eine sogenannte Barrieremethode (z. B. Kondom

oder Diaphragma) anwenden. Fragen Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin nach geeigneten

Verhütungsmethoden.

Schwangerschaft

Nehmen Sie diese Arzneimittel nicht während der Schwangerschaft ein, es sei denn, Ihr Arzt oder

Ihre Ärztin hat Ihnen die Einnahme empfohlen.

Wenn Ihr Arzt oder Ihre Ärztin entscheidet, dass Sie dieses Arzneimittel während der

Schwangerschaft einnehmen sollen, wird Ihr Arzt oder Ihre Ärztin Ihr Baby nach der Geburt

engmaschig überwachen. Dies geschieht, da bei Neugeborenen von Müttern, die dieses Arzneimittel

im letzten Trimenon (den letzten drei Monaten) der Schwangerschaft eingenommen haben, die

folgenden Symptome auftreten können:

- Zittern, Muskelsteifigkeit und/oder -schwäche, Schläfrigkeit, Unruhe, Probleme beim Atmen und

Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme.

Wenn bei Ihrem Baby irgendwelche dieser Symptome auftreten, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder

Ihre Ärztin.

Stillzeit

Stillen Sie nicht, wenn Sie Reagila einnehmen, da eine Gefahr für das Kind nicht ausgeschlossen

werden kann. Fragen Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin um Rat.

Wie verwenden Sie Reagila?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin ein.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. die Ärztin oder Apothekerin nach, wenn Sie sich

nicht sicher sind.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1,5 mg (1 Hartkapsel à 1,5 mg) und wird einmal täglich

eingenommen. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin kann die Dosis anschliessend langsam in Schritten von

1,5 mg anpassen, je nachdem wie die Behandlung bei Ihnen wirkt.

Die maximale Dosis sollte 6 mg einmal täglich nicht übersteigen.

Nehmen Sie Reagila jeden Tag zur gleichen Tageszeit mit oder ohne eine Mahlzeit ein.

Wenn Sie vor dem Beginn der Behandlung mit Reagila ein anderes Arzneimittel zur Behandlung von

Schizophrenie eingenommen haben, wird Ihr Arzt oder Ihre Ärztin entscheiden, ob das andere

Arzneimittel schrittweise oder sofort abgesetzt werden muss und wie die Reagila-Dosis angepasst

wird. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird Ihnen auch sagen, wie Sie vorgehen müssen, wenn Sie von

Reagila zu einem anderen Arzneimittel wechseln.

Patienten mit Nieren- oder Leberproblemen

Wenn bei Ihnen schwerwiegende Nieren- oder Leberprobleme vorliegen, ist die Behandlung mit

Reagila möglicherweise nicht für Sie geeignet. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin.

Ältere Patienten

Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird sorgfältig die für Sie geeignete Dosis auswählen.

Reagila sollte nicht von älteren Patienten mit Demenz (Gedächtnisverlust) angewendet werden.

Die Anwendung und Sicherheit von Reagila bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft

worden.

Wenn Sie eine grössere Menge von Reagila eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie mehr Reagila eingenommen haben, als Ihr Arzt oder Ihre Ärztin empfohlen hat, oder wenn

beispielsweise ein Kind es versehentlich eingenommen hat, wenden Sie sich unverzüglich an Ihren

Arzt oder Ihre Ärztin oder begeben Sie sich in das nächste Krankenhaus. Nehmen Sie die

Arzneimittelpackung mit. Möglicherweise kommt es bei Ihnen zu Schwindel infolge von niedrigem

Blutdruck oder zu ungewöhnlichen Herzschlägen. Es kann auch sein, dass Sie sich schläfrig oder

müde fühlen oder bei Ihnen ungewöhnliche Körperbewegungen auftreten und Sie Schwierigkeiten

beim Stehen oder Gehen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Reagila vergessen haben

Wenn Sie die Einnahme einer Dosis vergessen haben, nehmen Sie diese ein, sobald Sie daran

denken. Wenn es jedoch fast schon Zeit für Ihre nächste Dosis ist, lassen Sie die versäumte Dosis aus

und setzen Sie die Einnahme wie gewohnt fort.

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie zwei oder mehr Dosen versäumt haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Ihre Ärztin.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Reagila haben?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei

jedem auftreten müssen.

Teilen Sie Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin sofort mit, wenn

- Sie eine schwere allergische Reaktion in Form von Fieber, Schwellungen im Bereich des Mundes,

des Gesichts, der Lippen oder der Zunge, Kurzatmigkeit, Juckreiz, Hautausschlag und eventuell

niedrigem Blutdruck haben. (Seltene Nebenwirkung)

- bei Ihnen eine Kombination aus Fieber, Schwitzen, Muskelsteifigkeit und Benommenheit oder

Schläfrigkeit auftritt. Dies können Anzeichen für ein sogenanntes malignes neuroleptisches Syndrom

sein. (Nebenwirkung mit nicht bekannter Häufigkeit)

- es bei Ihnen zu unerklärlichen Muskelschmerzen, Muskelkrämpfen oder Muskelschwäche kommt.

Dies können Anzeichen für eine Muskelschädigung sein, die sehr schwerwiegende Nierenprobleme

auslösen kann. (Seltene Nebenwirkung)

- es bei Ihnen zu Symptomen kommt, die mit Blutgerinnseln in den Venen, insbesondere der Beine,

zusammenhängen (zu den Symptomen gehören Schwellungen, Schmerzen und Rötungen im

betroffenen Bein). Solche Blutgerinnsel können durch die Blutgefässe in die Lunge wandern und zu

Schmerzen im Brustkorb und Schwierigkeiten beim Atmen führen. (Nebenwirkung mit nicht

bekannter Häufigkeit)

- bei Ihnen Gedanken oder Gefühle über Selbstverletzung oder Suizid auftreten oder es zu einem

Suizidversuch kommt. (Gelegentliche Nebenwirkung)

Andere Nebenwirkungen

Sehr häufige Nebenwirkungen (können mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

Gefühl der Unruhe und Unfähigkeit stillzusitzen,

Parkinsonismus – hierbei handelt es sich um ein Krankheitsbild mit vielen verschiedenen

Symptomen. Zu den Symptomen gehören: weniger oder verlangsamte Bewegungen; Langsamkeit

beim Denken; ruckartige Bewegung beim Beugen von Gliedmassen (Negro-Zeichen); schlurfende

Schritte; Zittern; wenig oder keine Mimik im Gesicht; Muskelsteifigkeit, Speichelfluss

Häufige Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Angstzustände

Schläfrigkeit, Schwierigkeiten beim Schlafen, ungewöhnliche Träume, Albträume, Schlafwandeln

Schwindelgefühl

Unwillkürliche Verdrehungen und ungewöhnliche Körperhaltung

Übermässiges Zähneknirschen oder Kieferpressen, Speichelfluss, anhaltendes Blinzeln als Reaktion

auf ein Antippen der Stirn (abnormaler Reflex), Probleme bei der Bewegung, Störungen der

Zungenbewegung (auch als extrapyramidale Symptome bezeichnet)

Verschwommenes Sehen

Hoher Blutdruck

Schneller, unregelmässiger Herzschlag

Verringerter oder gesteigerter Appetit

Übelkeit, Erbrechen, Obstipation

Gewichtszunahme

Müdigkeit

Die folgenden Nebenwirkungen können sich in Labortests zeigen:

Erhöhung der Leberwerte

Erhöhung des Kreatinkinase-Werts im Blut

Ungewöhnliche Blutlipidwerte (z. B. Cholesterin und/oder Fett)

Gelegentliche Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Depression

Plötzliche und schwere Verwirrtheit

Drehschwindel

Unangenehmer, ungewöhnlicher Tastsinn

Benommenheit, Energielosigkeit oder mangelndes Interesse an Aktivitäten

Unwillkürliche Bewegungen, am häufigsten der Zunge oder des Gesichts. Dies kann nach einer

kurzfristigen oder nach einer langfristigen Anwendung auftreten.

Verringertes oder gesteigertes sexuelles Verlangen, Erektionsstörungen

Augenreizung, hoher Druck im Auge, Sehschwäche

Probleme bei der Anpassung des Auges vom Sehen in die Ferne an das Sehen in die

Nähe

Niedriger Blutdruck

Ungewöhnlicher EKG-Befund, ungewöhnliche Nervenimpulse im Herzen

Langsamer, unregelmässiger Herzschlag

Schluckauf

Sodbrennen

Durst

Schmerzen beim Wasserlassen

Ungewöhnlich häufiges und reichliches Wasserlassen

Juckreiz, Hautausschlag

Diabetes

Die folgenden Nebenwirkungen können sich in Labortests zeigen:

Ungewöhnlicher Natriumspiegel im Blut

Erhöhte Blutglukose (Blutzucker), erhöhter Gallenfarbstoff (Bilirubin) im Blut

Blutarmut (verringerte Zahl der roten Blutkörperchen)

Anstieg der Zahl einer Art der weissen Blutkörperchen

Verringerter Spiegel an Thyreotropin (TSH) im Blut

Seltene Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 1‘000 Behandelten betreffen)

Krampfanfall

Gedächtnisverlust, Verlust des Sprechvermögens

Augenbeschwerden bei hellem Licht

Trübung der Linse im Auge, die zu einer Abnahme der Sehfähigkeit führt (Katarakt)

Schluckbeschwerden

Verringerte Zahl einer Art der weissen Blutkörperchen, wodurch die Infektanfälligkeit erhöht sein

kann

Schilddrüsenunterfunktion

Nebenwirkungen mit nicht bekannter Häufigkeit (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten

nicht abschätzbar)

Entzündung der Leber (Schmerzen im rechten Oberbauch, Gelbfärbung der Augen und der Haut,

Schwäche, Fieber)

Reagila 3 mg, 4,5 mg und 6 mg Hartkapseln enthalten den Azofarbstoff Allurarot (E 129) und

können Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut- und Atmungsorgane auslösen, insbesondere bei

Patientinnen oder Patienten mit Asthma, Nesselfieber (chronischer Urtikaria) oder mit

Überempfindlichkeit auf Acetylsalicylsäure und andere Rheuma- und Schmerzmittel.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Die Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht über

30°C lagern.

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin. Diese Personen

verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Reagila enthalten?

Wirkstoff:

Hartkapseln zu 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg oder 6 mg Cariprazin (als Hydrochlorid)

Hilfsstoffe:

Reagila 1,5 mg Hartkapseln: vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat, Titandioxid (E 171),

Gelatine, schwarze Tinte (Schellack, Eisenoxid (E 172), Propylenglycol, Kaliumhydroxid).

Reagila 3 mg Hartkapseln: vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat, Allurarot (E 129),

Brillantblau FCF (E 133), Titandioxid (E 171), Eisenoxid (E 172), Gelatine, schwarze Tinte

(Schellack, Eisenoxid (E 172), Propylenglycol, Kaliumhydroxid).

Reagila 4,5 mg Hartkapseln: vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat, Allurarot (E 129),

Brillantblau FCF (E 133), Titandioxid (E 171), Eisenoxid (E 172), Gelatine, weisse Tinte (Schellack,

Titandioxid (E 171), Propylenglycol, Simeticon).

Reagila 6 mg Hartkapseln: vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat, Brillantblau FCF

(E 133), Allurarot (E 129), Titandioxid (E 171), Gelatine, schwarze Tinte (Schellack, Eisenoxid

(E 172), Propylenglycol, Kaliumhydroxid).

Zulassungsnummer

66364 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Reagila? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Reagila Hartkapseln zu 1,5 mg: Packungen zu 28 und 56 Hartkapseln

Reagila Hartkapseln zu 3 mg: Packungen zu 28 und 56 Hartkapseln

Reagila Hartkapseln zu 4,5 mg: Packungen 28 und 56 Hartkapseln

Reagila Hartkapseln zu 6 mg: Packungen zu 28 und 56 Hartkapseln

Zulassungsinhaberin

Recordati AG

6340 Baar

Diese Packungsbeilage wurde im März 2018 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

Fachinformation

Reagila

Reagila 1,5 mg Hartkapseln

Reagila 3 mg Hartkapseln

Reagila 4,5 mg Hartkapseln

Reagila 6 mg Hartkapseln

Zusammensetzung

Wirkstoff:

Cariprazin (als Cariprazinhydrochlorid)

Hilfsstoffe:

Reagila 1,5 mg Hartkapseln: vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat, Titandioxid (E 171),

Gelatine, schwarze Tinte (Schellack, Eisenoxid (E 172), Propylenglycol, Kaliumhydroxid).

Reagila 3 mg Hartkapseln: vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat, Allurarot (E 129),

Brillantblau FCF (E 133), Titandioxid (E 171), Eisenoxid (E 172), Gelatine, schwarze Tinte

(Schellack, Eisenoxid (E 172), Propylenglycol, Kaliumhydroxid).

Reagila 4,5 mg Hartkapseln: vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat, Allurarot (E 129),

Brillantblau FCF (E 133), Titandioxid (E 171), Eisenoxid (E 172), Gelatine, weisse Tinte (Schellack,

Titandioxid (E 171), Propylenglycol, Simeticon).

Reagila 6 mg Hartkapseln: vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat, Brillantblau FCF

(E 133), Allurarot (E 129), Titandioxid (E 171), Gelatine, schwarze Tinte (Schellack, Eisenoxid

(E 172), Propylenglycol, Kaliumhydroxid).

Hilfsstoff mit bekannter Wirkung:

Reagila 3 mg, 4,5 mg und 6 mg Hartkapseln enthalten den Azofarbstoff Allurarot (E 129).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln

Reagila 1,5 mg Hartkapseln:

Jede Hartkapsel enthält 1,5 mg Cariprazin (als Hydrochlorid).

Weisses, opakes Oberteil und weisses, opakes Unterteil mit dem Aufdruck „GR 1.5“.

Reagila 3 mg Hartkapseln:

Jede Hartkapsel enthält 3 mg Cariprazin (als Hydrochlorid).

Grünes, opakes Oberteil und weisses, opakes Unterteil mit dem Aufdruck „GR 3“.

Reagila 4,5 mg Hartkapseln:

Jede Hartkapsel enthält 4,5 mg Cariprazin (als Hydrochlorid).

Grünes, opakes Oberteil und grünes, opakes Unterteil mit dem Aufdruck „GR 4.5“.

Reagila 6 mg Hartkapseln:

Jede Hartkapsel enthält 6 mg Cariprazin (als Hydrochlorid).

Violettes, opakes Oberteil und weisses, opakes Unterteil mit dem Aufdruck „GR 6“.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Reagila ist ein atypisches Antipsychotikum, das indiziert ist zur Behandlung von Schizophrenie bei

erwachsenen Patienten.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis von Cariprazin beträgt 1,5 mg einmal täglich.

Anschliessend kann die Dosis, sofern erforderlich, langsam in 1,5-mg-Schritten bis zur

Maximaldosis von 6 mg/Tag gesteigert werden. Die niedrigste wirksame Dosis sollte nach

klinischem Ermessen des behandelnden Arztes beibehalten werden. Aufgrund der langen

Halbwertszeit von Reagila und seinen aktiven Metaboliten werden Änderungen der Dosis über

mehrere Wochen hinweg nicht vollständig im Plasma widergespiegelt. Die Patienten sind nach dem

Beginn der Behandlung mit Reagila sowie nach jeder Änderung der Dosis mehrere Wochen lang im

Hinblick auf unerwünschte Wirkungen und das Ansprechen auf die Behandlung zu überwachen

(siehe Abschnitt „Pharmakokinetik”).

Umstellung von anderen Antipsychotika auf Reagila

Bei der Umstellung von einem anderen Antipsychotikum auf Reagila ist eine sukzessive

Kreuztitration in Betracht zu ziehen, wobei die vorherige Behandlung sukzessive abgesetzt und

gleichzeitig die Behandlung mit Reagila eingeleitet wird.

Umstellung von Reagila auf ein anderes Antipsychotikum

Bei der Umstellung von Reagila auf ein anderes Antipsychotikum ist keine sukzessive Kreuztitration

erforderlich; die Behandlung mit dem neuen Antipsychotikum wird in der geringsten Dosis initiiert,

während Reagila gleichzeitig abgesetzt wird. Es gilt zu beachten, dass die Plasmakonzentration von

Cariprazin und seinen aktiven Metaboliten in ungefähr 1 Woche um 50 % abnimmt (siehe

Abschnitt „Pharmakokinetik“).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Die verfügbaren Daten zu älteren Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren, die mit Cariprazin behandelt

wurden, reichen nicht aus, um bestimmen zu können, ob diese Patienten anders auf die Behandlung

ansprechen als jüngere Patienten oder nicht. Bei der Wahl der Dosis für ältere Patienten ist erhöhte

Vorsicht geboten.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance (CrCl)

≥ 30 ml/min und < 89 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und

Wirksamkeit von Reagila wurden bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/

min) nicht untersucht. Die Anwendung von Reagila wird bei Patienten mit einer schweren

Niereninsuffizienz nicht empfohlen (siehe Abschnitt „Pharmakokinetik“).

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 bis 9) ist

keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Reagila wurden bei

Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 10 bis 15) nicht untersucht. Die

Anwendung von Reagila wird bei Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz nicht empfohlen

(siehe Abschnitt „Pharmakokinetik“).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Reagila bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht

erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Reagila ist zum Einnehmen bestimmt und wird einmal täglich zur gleichen Tageszeit mit oder ohne

eine Mahlzeit eingenommen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss

„Zusammensetzung“.

Gleichzeitige Gabe von starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren (siehe

Abschnitt „Interaktionen“).

Gleichzeitige Gabe von starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren (siehe

Abschnitt „Interaktionen“).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Suizidalität

Die Möglichkeit von Suizidalität (Suizidgedanken, Suizidversuch, vollendeter Suizid) gehört zu

psychotischen Erkrankungen. Sie wird im Allgemeinen frühzeitig nach dem Beginn oder Wechsel

einer antipsychotischen Therapie berichtet. Bei Patienten mit hohem Risiko sollte die

antipsychotische Therapie von einer engmaschigen Überwachung begleitet werden.

Akathisie, Unruhe

Eine häufig auftretende Nebenwirkung von Antipsychotika ist Akathisie und Unruhe. Bei Akathisie

handelt es sich um eine Bewegungsstörung, die charakterisiert ist durch ein Gefühl innerer Unruhe

und ein zwingendes Bedürfnis, ständig in Bewegung zu bleiben, sowie durch Handlungen wie

Wippen im Stand oder im Sitzen, Heben der Füsse wie beim Gehen auf der Stelle und das

Übereinanderschlagen und wieder Nebeneinanderstellen der Beine im Sitzen. Da Cariprazin

Akathisie und Unruhe hervorruft, sollte es bei Patienten, die anfällig für eine Akathisie sind oder

bereits Symptome einer Akathisie zeigen, mit Vorsicht angewendet werden. Akathisie tritt frühzeitig

während der Behandlung auf. Aus diesem Grund ist eine engmaschige Überwachung während der

ersten Behandlungsphase wichtig. Zu den Präventivmassnahmen gehört eine langsame Auftitrierung;

zu den Behandlungsmassnahmen gehört eine langsame Herabtitrierung von Reagila oder Anti-EPS-

Arzneimitteln. Die Dosis kann auf der Grundlage des individuellen Ansprechens und der

Verträglichkeit verändert werden (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“).

Tardive Dyskinesie

Bei der tardiven Dyskinesie handelt es sich um ein Syndrom, das bei Patienten unter

antipsychotischer Behandlung auftreten kann, bei dem es zu potenziell irreversiblen, rhythmischen,

unwillkürlichen Bewegungen vorwiegend der Zunge und/oder des Gesichts kommt. Sollten Zeichen

und Symptome einer tardiven Dyskinesie bei einem mit Reagila behandelten Patienten auftreten,

sollte ein Absetzen in Erwägung gezogen werden.

Parkinson-Krankheit

Bei der Verordnung für Patienten mit Parkinson-Krankheit können antipsychotische Arzneimittel die

zugrundeliegende Erkrankung und die Symptome der Parkinson-Krankheit verschlechtern. Bei der

Verordnung von Reagila für Patienten mit Parkinson-Krankheit sollten Ärzte daher die Risiken

gegenüber dem Nutzen abwägen.

Augensymptome/Katarakt

In den präklinischen Studien zu Cariprazin wurden bei Hunden Linsentrübungen/Katarakte

festgestellt. In klinischen Studien mit Cariprazin wurden auch beim Menschen Linsenveränderungen

und mehrere Fälle von Katarakt festgestellt (siehe Abschnitte „Unerwünschte Wirkungen“ und

„Präklinische Daten“). Ein Kausalzusammenhang zwischen der Anwendung von Cariprazin und

diesen Fällen konnte nicht hergestellt werden. Patienten, die Symptome entwickeln, die

möglicherweise mit einem Katarakt in Zusammenhang stehen, sollten eine ophthalmologische

Untersuchung erhalten und die Weiterführung der Behandlung sollte neu evaluiert werden.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

Beim malignen neuroleptischen Syndrom (MNS) handelt es sich um einen potenziell tödlichen

Symptomkomplex, der mit der Einnahme von Antipsychotika in Zusammenhang gebracht wird.

Klinische Manifestationen eines MNS sind hohes Fieber, Muskelrigidität, erhöhte

Kreatinphosphokinasespiegel im Serum, Bewusstseinsveränderungen und Anzeichen autonomer

Instabilität (unregelmässiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwitzen und

Herzrhythmusstörungen). Weitere Zeichen können Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes

Nierenversagen sein. Entwickelt ein Patient Zeichen und Symptome, die auf ein MNS hindeuten,

oder unklares hohes Fieber ohne die weiteren klinischen Manifestationen eines MNS, muss

Cariprazin sofort abgesetzt werden.

Krampfanfälle und Konvulsionen

Bei Patienten mit Krampfanfällen oder anderen Umständen in der Anamnese, die möglicherweise die

Anfallsschwelle herabsetzen, sollte Reagila mit Vorsicht angewendet werden.

Ältere Patienten mit Demenz

Reagila wurde bei älteren Patienten mit Demenz nicht untersucht und wird zur Behandlung von

älteren Patienten mit Demenz aufgrund des erhöhten Gesamtmortalitätsrisikos nicht empfohlen.

Schlaganfallrisiko

In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Prüfungen zu atypischen Antipsychotika wurde

bei der Demenz-Population ein ca. 3-fach erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Nebenwirkungen

beobachtet. Der diesem erhöhten Risiko zugrundeliegende Mechanismus ist nicht bekannt. Ein

erhöhtes Risiko bei anderen Antipsychotika oder anderen Patientenpopulationen kann nicht

ausgeschlossen werden. Reagila sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall mit

Vorsicht angewendet werden.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Veränderungen des Blutdrucks

Reagila kann orthostatische Hypotonie sowie Hypertonie hervorrufen (siehe Abschnitt

„Unerwünschte Wirkungen“). Reagila sollte bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären

Erkrankungen, die für Veränderungen des Blutdrucks prädisponieren, mit Vorsicht angewendet

werden. Der Blutdruck sollte überwacht werden.

Veränderungen im EKG

Bei Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, kann es zu einer Verlängerung des QT-

Intervalls kommen.

In einer klinischen Prüfung zur Beurteilung der Verlängerung des QT-Intervalls wurde unter Reagila

im Vergleich mit Placebo keine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt (siehe Abschnitt

„Eigenschaften/Wirkungen“). In klinischen Studien wurden nur wenige, nicht schwerwiegende, Fälle

von Verlängerung des QT-Intervalls unter Cariprazin beschrieben (siehe Abschnitt „Unerwünschte

Wirkungen“). Daher sollte Reagila bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen oder

bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in der Familienanamnese sowie bei Patienten,

die mit Arzneimitteln behandelt werden, die eine Verlängerung des QT-Intervalls hervorrufen

könnten, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“).

Venöse Thromboembolie (VTE)

In Zusammenhang mit antipsychotischen Arzneimitteln wurden Fälle von venöser Thromboembolie

berichtet. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren

für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung

mit Reagila identifiziert und Präventivmassnahmen ergriffen werden.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Bei Patienten mit der gesicherten Diagnose Diabetes mellitus oder bei Patienten mit Risikofaktoren

für Diabetes mellitus (z.B. Adipositas, Diabetes mellitus in der Familienanamnese), bei denen die

Behandlung mit atypischen Antipsychotika begonnen wird, sollte der Serumglukosespiegel

überwacht werden. In klinischen Prüfungen wurden unter Reagila glukosebezogene unerwünschte

Wirkungen beschrieben (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“).

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Einnahme von Reagila sowie mindestens

10 Wochen nach dem Behandlungsende äusserst zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe

Abschnitte „Interaktionen“ und „Schwangerschaft/Stillzeit“). Frauen, die systemisch wirkende

hormonelle Kontrazeptiva anwenden, müssen zusätzlich eine Barrieremethode anwenden.

Gewichtszunahme

Bei der Anwendung von atypischen Antipsychotika einschliesslich Reagila wurde eine

Gewichtszunahme beobachtet. Bei den Patienten sollte regelmässig das Gewicht überwacht werden

(siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“).

Azofarbstoff in Reagila 3 mg, 4,5 mg und 6 mg Hartkapseln

Reagila 3 mg, 4,5 mg und 6 mg Hartkapseln enthalten den Azofarbstoff Allurarot (E 129). Bei

Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen

Prostaglandinhemmern sollen Reagila 3 mg, 4,5 mg und 6 mg Hartkapseln mit Vorsicht angewendet

werden.

Interaktionen

Möglicher Einfluss von anderen Arzneimitteln auf Reagila

Der Metabolismus von Reagila (Cariprazin) und seinen aktiven Hauptmetaboliten

Desmethylcariprazin (DCAR) und Didesmethylcariprazin (DDCAR) findet hauptsächlich durch

CYP3A4 und in geringerem Masse durch CYP2D6 vermittelt statt.

Cariprazin und seine aktiven Hauptmetaboliten sind keine Substrate des P-Glykoproteins (P-gp), der

organischen Anionentransporter OATP1B1 oder OATP1B3 oder von BCRP (Breast Cancer

Resistance Protein). Dies lässt darauf schliessen, dass eine Wechselwirkung von Cariprazin mit

Inhibitoren von P-gp, OATP1B1, OATP1B3 und BRCP unwahrscheinlich ist.

CYP3A4-Inhibitoren

Ketoconazol, ein starker CYP3A4-Inhibitor, rief bei der kurzzeitigen gleichzeitigen Anwendung

(über 4 Tage) einen Anstieg der Plasmaexposition von Gesamt-Cariprazin (Summe aus Cariprazin

und seinen aktiven Metaboliten) auf das Zweifache hervor, und zwar bei Berücksichtigung der

ungebundenen oder der ungebundenen plus der gebundenen Anteile.

Aufgrund der langen Halbwertzeit der aktiven Anteile von Cariprazin ist bei einer längeren

gleichzeitigen Anwendung ein weiterer Anstieg der Plasmaexposition von Gesamt-Cariprazin zu

erwarten. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Cariprazin mit starken oder moderaten

CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol,

Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin,

Voriconazol, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Verapamil) kontraindiziert (siehe Abschnitt

„Kontraindikationen“). Der Konsum von Grapefruitsaft sollte vermieden werden.

CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Cariprazin mit starken und moderaten CYP3A4-Induktoren kann

zu einer erheblichen Verringerung der Gesamt-Cariprazinexposition führen. Daher ist die

gleichzeitige Anwendung von Cariprazin mit starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren (z.B.

Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum),

Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) kontraindiziert (siehe Abschnitt

„Kontraindikationen“).

CYP2D6-Inhibitoren

CYP2D6-vermittelte Stoffwechselwege spielen bei der Metabolisierung von Cariprazin nur eine

geringe Rolle, der Hauptweg verläuft über CYP3A4. Daher haben CYP2D6-Inhibitoren vermutlich

keine klinisch relevante Wirkung auf den Metabolismus von Cariprazin.

Möglicher Einfluss von Reagila (Cariprazin) auf andere Arzneimittel

In vitro kam es durch Cariprazin und seine aktiven Hauptmetaboliten zu keiner Induktion der

Enzyme CYP1A2 und CYP2B6 und zu keiner Inhibition von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6,

CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4. Eine Induktion von CYP3A4 durch

Cariprazin kann hingegen nicht ausgeschlossen werden.

In vitro kam es durch Cariprazin und seine aktiven Hauptmetaboliten zu keiner Inhibition der

Transportproteine OATP1B1, OATP1B3, BCRP, des organischen Kationentransporters 2 (OCT2)

und der organischen Anionentransporter 1 und 3 (OAT1 und OAT3). Durch DCAR und DDCAR

kam es zu keiner Inhibition des Transportproteins P-gp, während Cariprazin ein intestinaler P-gp-

Inhibitor ist.

P-Glykoprotein(P-gp)-Substrate

Bei Cariprazin handelt es sich in seiner theoretischen maximalen intestinalen Konzentration in vitro

um einen P-gp-Inhibitor. Die klinischen Konsequenzen dieser Wirkung sind noch nicht

vollumfänglich klar, die Anwendung von P-gp-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite,

wie Dabigatran und Digoxin, könnte jedoch eine zusätzliche Überwachung und Dosisanpassung

erforderlich machen.

Hormonelle Kontrazeptiva

Derzeit ist nicht bekannt, ob Reagila die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller

Kontrazeptiva möglicherweise herabsetzt. Frauen, die systemisch wirkende hormonelle

Kontrazeptiva anwenden, müssen daher zusätzlich eine Barrieremethode anwenden.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Aufgrund der primären Wirkung von Cariprazin auf das zentrale Nervensystem sollte Reagila in

Kombination mit anderen zentral wirkenden Arzneimitteln und Alkohol mit Vorsicht angewendet

werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption

Frauen im gebärfähigen Alter muss mitgeteilt werden, dass eine Schwangerschaft während der

Behandlung mit Reagila vermieden werden muss. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen

während der Behandlung sowie mindestens 10 Wochen nach der letzten Dosis Reagila äusserst

zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Derzeit ist nicht bekannt, ob Cariprazin die

Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller Kontrazeptiva möglicherweise herabsetzt. Frauen,

die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva anwenden, müssen daher zusätzlich eine

Barrieremethode anwenden (siehe Abschnitt „Interaktionen“).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Cariprazin bei

Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt „Präklinische

Daten“).

Die Anwendung von Reagila während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter,

die keine zuverlässigen Kontrazeptiva anwenden, wird nicht empfohlen. Aufgrund der langsamen

Eliminierung der aktiven Anteile sollte nach dem Absetzen der Cariprazinbehandlung mindestens

10 Wochen lang eine Kontrazeption erfolgen.

Bei Neugeborenen, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber

Antipsychotika (einschliesslich Reagila) exponiert waren, besteht das Risiko für unerwünschte

Wirkungen, u. a. extrapyramidale Symptome und/oder Absetzerscheinungen, die in Bezug auf ihren

Schweregrad und ihre Dauer nach der Geburt variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit,

erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der

Nahrungsaufnahme. Diese Komplikationen waren unterschiedlichen Schweregrads. Während die

Symptome in manchen Fällen selbstlimitierend waren, mussten die Neugeborenen in anderen Fällen

intensivmedizinisch behandelt werden und für längere Zeit stationär bleiben. Neugeborene sollten

daher sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Reagila (Cariprazin) oder seine aktiven Hauptmetaboliten in die Muttermilch

übergehen. Cariprazin und seine Metaboliten wurden bei Ratten während der Säugezeit in die

Muttermilch ausgeschieden (siehe Abschnitt „Präklinische Daten“). Ein Risiko für das

Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit

Reagila unterbrochen werden.

Fertilität

Die Wirkung von Reagila auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. In Studien an

Ratten wurde die Fertilität bei männlichen Ratten nicht beeinflusst, jedoch in weiblichen Ratten

(siehe Abschnitt „Präklinische Daten“).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Reagila hat einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten davor gewarnt werden, gefährliche Maschinen,

einschliesslich Kraftfahrzeuge, zu bedienen, bis sie sicher sind, dass die Behandlung mit Reagila auf

sie keinen negativen Einfluss hat.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) unter Reagila im

Dosisbereich (1,5–6 mg) waren Akathisie (19 %) und Parkinsonismus (17,5 %). Die meisten

Ereignisse waren leichten bis mittleren Schweregrads.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) auf Grundlage gepoolter Daten aus Studien zu

Cariprazin bei Schizophrenie sind nach Systemorganklasse und unter Verwendung der bevorzugten

Bezeichnungen (Preferred Terms) dargestellt.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach ihrer Häufigkeit sortiert, wobei die häufigste unerwünschte

Wirkung zuerst genannt wird. Die Häufigkeit ist wie folgt anzugeben: „Sehr häufig“ (≥ 1/10),

„häufig“ (< 1/10, ≥ 1/100), „gelegentlich“ (< 1/100, ≥ 1/1‘000), „selten“ (< 1/1000, ≥ 1/10‘000),

„sehr selten“ (< 1/10‘000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie, Eosinophilie

Selten: Neutropenie

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeit

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Thyreotropin im Blut erniedrigt

Selten: Hypothyreose

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme, verminderter Appetit, gesteigerter Appetit, Dyslipidämie

Gelegentlich: Anomaler Natriumspiegel im Blut, erhöhter Glukosespiegel im Blut, Diabetes mellitus

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlafstörungen1, Angst

Gelegentlich: Suizidales Verhalten, Delirium, Depression, verminderte Libido, gesteigerte Libido,

erektile Dysfunktion

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Akathisie2, Parkinsonismus3

Häufig: Sedierung, Schwindelgefühl, Dystonie4, sonstige extrapyramidale Erkrankungen und

Bewegungsstörungen5

Gelegentlich: Lethargie, Dysästhesie, Dyskinesie6, tardive Dyskinesie

Selten: Krampfanfälle/Konvulsion, Amnesie, Aphasie

Häufigkeit nicht bekannt: Malignes neuroleptisches Syndrom

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommenes Sehen

Gelegentlich: Augenreizung, erhöhter intraokulärer Druck, Akkommodationsfehler, verminderte

Sehschärfe

Selten: Photophobie, Katarakt

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo

Herzerkrankungen

Häufig: Tachyarrhythmie

Gelegentlich: Erkrankungen des Reizleitungssystems, Bradyarrhythmie, QT-Verlängerung im EKG,

anomale T-Welle im EKG

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie

Gelegentlich: Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Schluckauf

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Obstipation, Erbrechen

Gelegentlich: Gastroösophageale Refluxerkrankung

Selten: Dysphagie

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Leberenzyme erhöht

Gelegentlich: Bilirubin im Blut erhöht

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht

Selten: Rhabdomyolyse

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Dysurie, Pollakisurie

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen (siehe Abschnitt

„Schwangerschaft/Stillzeit”)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Ermüdung

Gelegentlich: Durst

1Schlafstörungen: Schlaflosigkeit, abnorme Träume/Alptraum, Störungen des Schlaf-Wach-

Rhythmus, Dyssomnie, Hypersomnie, Einschlafstörung, Durchschlafstörung, Alptraum,

Schlafstörungen, Schlafwandeln, vorzeitiges Erwachen

2Akathisie: Akathisie, psychomotorische Hyperaktivität, Unruhe,

3Parkinsonismus: Akinesie, Bradykinesie, Bradyphrenie, Negro-Zeichen, extrapyramidale

Erkrankung, Gangstörung, Hypokinesie, Gelenksteife, Tremor, Maskengesicht, Muskelrigidität,

muskuloskelettale Steifigkeit, Nackenrigidität, Parkinsonismus

4Dystonie: Blepharospasmus, Dystonie, Muskelspannung, oro-mandibuläre Dystonie, Torticollis,

Trismus

5Sonstige extrapyramidale Erkrankungen und Bewegungsstörungen: Gleichgewichtsstörung,

Bruxismus, Sabbern, Dysarthrie, Gangabweichung, anomaler Glabellareflex, Hyporeflexie,

Bewegungsstörung, Syndrom der ruhelosen Beine (Rest-less-legs-Syndrom), Hypersalivation,

Störung der Zungenbeweglichkeit

6Dyskinesie: Choreoathetose, Dyskinesie, Grimassieren, Blickkrampf, Hervorstehen der Zunge

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Linsentrübung/Katarakt

In präklinischen Studien wurde das Auftreten von Katarakten unter Reagila beobachtet (siehe

Abschnitt „Präklinische Daten“). Daher wurden die Patienten in den klinischen Studien engmaschig

mittels Spaltlampenuntersuchung auf das Auftreten eines Katarakts überwacht und Patienten mit

bestehenden Katarakten wurden ausgeschlossen. Im klinischen Entwicklungsprogramm von Reagila

wurden 16/6850 Kataraktfälle gemeldet, was einer Inzidenzrate von 0,2 % über einen Zeitraum von

bis zu 23 Monaten entspricht. Diese Katarakt-Fälle waren durch geringfügige Linsentrübungen und

keine Beeinträchtigung des Sehvermögens gekennzeichnet. Bei einigen dieser Patienten lagen

weitere beeinflussende Faktoren vor.

Extrapyramidale Symptome (EPS)

In gepoolten Studien zu Schizophrenie im therapeutischen Dosisbereich lag die Inzidenz EPS-

bedingter Ereignisse bei 30,5 %. Der Anteil an Akathisie betrug 44,4 % aller EPS. Die meisten EPS-

Fälle waren leichten bis mittleren Schweregrads und konnten mit den gängigen Anti-EPS-

Arzneimitteln bewältigt werden. Die Rate an Abbrüchen aufgrund von EPS-bedingten UAW war

gering.

Venöse Thromboembolie (VTE)

Unter der Anwendung von Antipsychotika wurden Fälle von venöser Thromboembolie,

einschliesslich Fällen von Lungenembolie und tiefer Beinvenenthrombose, berichtet – Häufigkeit

nicht bekannt.

Erhöhte Leber-Transaminasen

Bei der Behandlung mit Antipsychotika werden häufig erhöhte Leber-Transaminasen (ALT, AST)

beobachtet. In den klinischen Studien zu Cariprazin betrug die Inzidenz an unerwünschten

Arzneimittelreaktionen in Zusammenhang mit einer Erhöhung der ALT- und AST-Werte bei den

Patienten unter Cariprazin 2,2 %, unter Risperidon 1,6 % und unter Placebo 0,4 %. Bei keinem der

mit Cariprazin behandelten Patienten kam es zu einer Schädigung der Leber.

QT-Verlängerung

In einer klinischen Prüfung zur Beurteilung der Verlängerung des QT-Intervalls wurde unter Reagila

im Vergleich mit Placebo keine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt (siehe

Abschnitt „Eigenschaften/ Wirkungen“). In anderen klinischen Studien wurden nur wenige, nicht

schwerwiegende Fälle von QT-Verlängerung unter Reagila beschrieben. Während der offenen

Langzeitbehandlungsphase zeigten 3 Patienten (0,4 %) einen QTcB-Wert von > 500 ms, wobei einer

von ihnen auch einen QTcF-Wert von > 500 ms aufwies. Eine Verlängerung von > 60 ms gegenüber

dem Ausgangswert wurde bei 7 Patienten (1 %) für den QTcB-Wert und bei 2 Patienten (0,3 %) für

den QTcF-Wert beobachtet. In der Langzeitstudie zur Aufrechterhaltung der Wirkung wurde

während der offenen Phase eine Verlängerung von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert bei 12

Patienten (1,6 %) für den QTcB-Wert und bei 4 Patienten (0,5 %) für den QTcF-Wert beobachtet. In

der doppelblinden Behandlungsphase wurde eine Verlängerung des QTcB-Werts von > 60 ms

gegenüber dem Ausgangswert bei 3 Patienten (3,1 %) unter Reagila und 2 Patienten (2 %) unter

Placebo beobachtet.

Stoffwechselanomalien

Serumglukosespiegel

In den Placebo kontrollierten Kurz- und Langzeitstudien zu Schizophrenie wurde kein klinisch

signifikanter Unterschied in der mittleren Veränderung der Nüchternserumglukose zwischen dem

Ausgangszeitpunkt und dem Endpunkt (change from baseline to endpoint — CfBE) zwischen mit

Cariprazin und Placebo behandelten Patienten festgestellt. In der Langzeitstudie zur

Aufrechterhaltung des Effekts hatten 4,3 % der Placebo-Gruppe und 8,6 % der Cariprazin-Gruppe

potenziell klinisch relevante Nüchternglukose-Werte (PCS; definiert als das 1,2-fache der

Obergrenze des Normalbereichs).

In der Studie zur Negativsymptomatik war der CFBE-Wert in der Cariprazin- und Risperidon-

Behandlungsgruppe vergleichbar: Die potenziell klinisch relevanten Werte für Risperidon und

Cariprazin im Hinblick auf Nüchternglukose waren 9,6 % bzw. 4,5 %.

Serumlipidspiegel

In den Placebo kontrollierten, 6-wöchigen Studien zu Schizophrenie waren die mittlere Veränderung

und die eindeutigen Verschiebungen zwischen dem Ausgangszeitpunkt und dem Endpunkt in

Hinblick auf Cholesterin und Triglyzeride bei mit Cariprazin behandelten Patienten mit denen der

mit Placebo behandelten Patienten vergleichbar. In der Langzeitstudie zur Aufrechterhaltung des

Effekts wurde in Hinblick auf die Lipidparameter kein klinisch relevanter Unterschied der mittleren

Veränderung zwischen dem Ausgangszeitpunkt und dem Endpunkt zwischen Cariprazin und Placebo

gemessen.

Körpergewicht

In den Kurzzeitstudien kam es in der Cariprazin-Gruppe zu einer etwas stärkeren mittleren Zunahme

des Körpergewichts (1 kg) als in der Placebo-Gruppe (0,3 kg).

In der Langzeitstudie zur Aufrechterhaltung der Wirkung gab es keine klinisch relevanten

Unterschiede in Hinblick auf die Veränderung des Körpergewichts zwischen dem Ausgangszeitpunkt

und dem Behandlungsende (0,9 kg unter Placebo und 1,1 kg unter Cariprazin). Insgesamt betrug die

mittlere Veränderung vom Ausgangszeitpunkt bis zum Ende in Hinblick auf das Körpergewicht in

der gepoolten Langzeitstudie 1,7 kg nach 26 Wochen und 1 kg nach 54 Wochen.

Überdosierung

Eine versehentliche akute Überdosierung (48 mg/Tag) wurde bei einem einzigen Patienten berichtet.

Bei diesem Patienten kam es zu einem Orthostase-Syndrom und zu Sedierung. Der Patient erholte

sich noch am selben Tag vollständig.

Behandlung einer Überdosierung

Die Behandlung einer Überdosierung sollte sich auf unterstützende Massnahmen konzentrieren,

einschliesslich Freihaltung der Atemwege, Sauerstoffversorgung und Beatmung, sowie auf eine

symptomatische Behandlung. Es sollte sofort ein Monitoring der kardiovaskulären Funktionen

inklusive einer kontinuierlichen elektrokardiographischen Überwachung zur Identifizierung

möglicher Arrhythmien eingeleitet werden. Beim Vorliegen schwerer extrapyramidaler Symptome

sollten anticholinerge Arzneimittel verabreicht werden. Da Cariprazin eine hohe

Plasmaproteinbindung aufweist, ist es unwahrscheinlich, dass Hämodialyse in der Behandlung einer

Überdosierung von Nutzen ist. Die engmaschige ärztliche Überwachung und das Monitoring sollten

so lange fortgeführt werden, bis der Patient sich erholt hat.

Es gibt kein spezifisches Antidot zu Cariprazin.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, andere Antipsychotika, ATC-Code: N05AX15

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von Cariprazin ist nicht vollständig bekannt. Der therapeutische Effekt von

Cariprazin wird jedoch möglicherweise über eine Kombination aus einer partialagonistischen

Aktivität an den Dopamin-D3-, Dopamin-D2- (Ki-Werte von 0,085–0,3 nM bzw. 0,49–0,71 nM) und

Serotonin-5-HT1A-Rezeptoren (Ki-Werte von 1,4–2,6 nM) und einer antagonistischen Aktivität an

den Serotonin-5-HT2B-, Serotonin-5-HT2A- und Histamin-H1-Rezeptoren (Ki-Werte von 0,58–

1,1 nM, 18,8 nM und 23,3 nM) vermittelt. Cariprazin weist eine niedrige Affinität zu den Serotonin-

5-HT2C-Rezeptoren und den α1-Adrenozeptoren auf (Ki-Werte von 134 nM und 155 nM).

Cariprazin besitzt keine nennenswerte Affinität zu cholinergen Muskarinrezeptoren (IC50

> 1.000 nM). Die beiden aktiven Hauptmetaboliten, Desmethylcariprazin und

Didesmethylcariprazin, besitzen in vitro ein ähnliches Rezeptorbindungs- und funktionelles

Aktivitätsprofil wie die Muttersubstanz.

Pharmakodynamische Wirkungen

Präklinische in vivo-Studien haben gezeigt, dass Cariprazin in pharmakologisch wirksamen Dosen

D3-Rezeptoren in ähnlichem Masse wie D2-Rezeptoren besetzt.

Bei Patienten mit Schizophrenie, die Cariprazin 15 Tage lang innerhalb des therapeutischen

Dosisbereichs anwendeten, kam es zu einer dosisabhängigen Besetzung von D3- und D2-Rezeptoren

im Gehirn (mit bevorzugter Besetzung in Regionen mit höherer D3-Expression).

Die Wirkungen von Cariprazin in Hinblick auf das QT-Intervall wurden bei Patienten mit

Schizophrenie oder mit einer schizoaffektiven Störung untersucht. Es wurden Beurteilungen von

zwölfstündigen Holter-EKGs bei 129 Patienten zum Ausgangszeitpunkt (Baseline) und im

Fliessgleichgewicht (Steady State) durchgeführt. Nach der Anwendung supratherapeutischer Dosen

(9 mg/Tag und 18 mg/Tag) wurde keine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt. Bei keinem

Patienten kam es unter Anwendung von Cariprazin gegenüber dem Ausgangswert zu einer

Verlängerung des QTc-Intervalls ≥ 60 ms und bei keinem Patienten der Studie kam es zu einem

QTc-Intervall > 500 ms.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Cariprazin wurde im Dosen von 1,5 bis 9 mg/Tag nachgewiesen, wobei höhere

Dosen im Vergleich zu niedrigeren Dosisgruppen eine grössere Wirksamkeit zeigten. Eine

dosisabhängige Zunahme gewisser unerwünschter Wirkungen, insbesondere oberhalb von 6 mg, war

zu beobachten. Daher beträgt die maximale empfohlene Dosis 6 mg/Tag.

Die Wirksamkeit von Cariprazin in der Behandlung von akuter Schizophrenie wurde in drei

multizentrischen, 6-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, Placebo kontrollierten Studien bei

711, 604 bzw. 439 Patienten im Alter zwischen 18 und 60 Jahren nachgewiesen. In zwei Studien

wurde ein aktiver Kontrollarm einbezogen (4 mg Risperidon oder 10 mg Aripiprazol), um die Assay-

Sensitivität zu untersuchen. In allen drei Studien war Cariprazin dem Placebo hinsichtlich des

PANSS-Gesamt-Scores (Positive and Negative Syndrome Scale) (Tabelle 1) und des Scores auf der

CGI-S-Skala (Clinical Global Impression – Severity), die als primäre und sekundäre

Wirksamkeitsparameter verwendet wurden, überlegen.

Die Ergebnisse für den primären Endpunkt sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefasst. Die

Ergebnisse für den sekundären Endpunkt (CGI) und weitere Endpunkte (einschliesslich der

Reduktion des PANSS-Gesamt-Scores um 30 % - Studie 1: PL18,9 %, CAR 1,5 mg 31,4 %, CAR

3 mg 35,7 %, CAR 4,5 mg 35,9 %; Studie 2: PL 19,5 %, CAR 3 mg 24,5 %, CAR 6 mg 31,8 %;

Studie 3: PL 24,8 %) sind im Einklang mit den Ergebnissen des primären Endpunktes.

Tabelle 1. Veränderung des PANSS-Gesamt-Scores vom Ausgangswert bis Woche 6 in Studien zu

akuten Exazerbationen der Schizophrenie – ITT-Population

Ausgangswert

Mittelwert ± SD

Veränderung

Methode der

kleinsten

Quadrate (SE)

Behandlungsunterschied

gegenüber Placebo

(95%-KI)

p-Wert

PANSS gesamt (MMRM)

RGH-MD-16 (n=711)

Placebo

97,3 ± 9,22

–13,29 (1,82)

Cariprazin 1,5 mg/Tag

97,1 ± 9,13

–21,27 (1,77)

–7,97 (–12,94, –3,01)

0,0017

Cariprazin 3 mg/Tag

97,2 ± 8,66

–21,45 (1,74)

–8,16 (–13,09, –3,22)

0,0013

Cariprazin 4,5 mg/Tag

96,7 ± 9,01

–23,77 (1,74)

–10,48 (–15,41, –5,55)

< 0,0001

RGH-MD-04 (n=604)

Placebo

96,5 ± 9,1

–14,3 (1,5)

Cariprazin 3 mg/Tag

96,1 ± 8,7

–20,2 (1,5)

–6,0 (–10,1, –1,9)

0,0044

Cariprazin 6 mg/Tag

95,7 ± 9,4

–23,0 (1,5)

–8,8 (–12,9, –4,7)

< 0,0001

RGH-MD-05 (n=439)

Placebo

96,6 ± 9,3

–16,0 (1,6)

Cariprazin 3 bis 6 mg/Tag 96,3 ± 9,3

–22,8 (1,6)

–6,8 (–11,3, –2,4)

0,0029

Cariprazin 6 bis 9 mg/Tag 96,3 ± 9,0

–25,9 (1,7)

–9,9 (–14,5, –5,3)

< 0,0001

KI = Konfidenzintervall; ITT = Intention-To-Treat; PANSS =Positive and Negative Syndrome Scale

Wirksamkeit bei Langzeitanwendung

In einer klinischen Langzeitstudie wurde die Aufrechterhaltung des antipsychotischen Effekts

untersucht. Bei allen Patienten (n = 751) der Intent-to-treat-Population kam es zu einer akuten

Exazerbation der Schizophrenie und die Patienten wurden über einen Zeitraum von 8 Wochen mit

Cariprazin (3–9 mg) behandelt. Sie wurden dann während weiterer 12 Wochen mit der gleichen

Dosis des Arzneimittels stabilisiert. Die Patienten, die dann in doppelblinder Weise randomisiert

wurden (n = 200), setzten die Behandlung mit Cariprazin entweder fort oder erhielten ein Placebo,

bis bei ihnen Anzeichen oder Symptome, die einem Rezidiv entsprechen, auftraten. Die Dauer der

doppelblinden Behandlungsphase (DBP) war variabel, mit einem Maximum von 72 Wochen und

einem Minimum von 26 Wochen oder bis zur vorzeitigen Beendigung, einschliesslich eines Rezidiv-

Ereignisses. Bis zum Ende der Studie kam es bei 47,5 % der Patienten, die Placebo erhalten hatten,

und bei 24,8 % der Patienten, die Cariprazin erhalten hatten, zu einem Rezidiv der schizophrenen

Symptome. Die Zeit bis zum Rezidiv war in der Cariprazin-Gruppe signifikant länger als in der

Placebo-Gruppe (p = 0,001).

Wirksamkeit bei Schizophrenie-Patienten mit überwiegender Negativsymptomatik

Die Wirksamkeit von Cariprazin in der Behandlung von Negativsymptomen der Schizophrenie

wurde in einer 26-wöchigen, doppelblinden, Risperidon-kontrollierten klinischen Studie untersucht.

In die Studie wurden Patienten mit anhaltender (über mindestens 6 Monate) überwiegender

Negativsymptomatik (überwiegend Negativsymptome und geringe Positivsymptome)

eingeschlossen. Patienten mit sekundärer Negativsymptomatik, wie mittelschwere bis schwere

depressive Symptome oder klinisch relevante Parkinsonismus wurden ausgeschlossen.

Es wurde eine statistisch signifikante Differenz (p = 0,002) zugunsten von Cariprazin gegenüber

Risperidon ab der 14. Woche in Hinblick auf die Veränderung des primären

Wirksamkeitsparameters, nämlich des PANSS-Faktor score für Negativsymptome (PANSS-FNS),

beobachtet. Die mittleren Änderungen im PANSS-FNS gegenüber Baseline in Woche 26 waren -8,9

und -7,4 für Cariprazin bzw. Risperidon. Die paarweise Differenz war -1,5 (95 % KI: -2,4; -0,5).

Statistisch signifikante Differenzen zugunsten von Cariprazin gegenüber Risperidon wurden auch in

sekundären Wirksamkeitsparametern wie dem Personal and Social Performance (PSP)-Gesamt-

Score, der CGI-S (Clinical Global Impression – Severity) und der CGI-I Skala (Clinical Global

Impression – Improvement) festgestellt.

Pharmakokinetik

Cariprazin besitzt zwei pharmakologisch aktive Metaboliten, Desmethylcariprazin (DCAR) und

Didesmethylcariprazin (DDCAR), die eine ähnliche Aktivität wie Cariprazin aufweisen. Die

Cariprazin-Gesamtexposition (Summe von Cariprazin + DCAR und DDCAR) beträgt bei täglicher

Anwendung in ~1 Woche annähernd 50 % der Exposition im Steady-State, während 90 % des

Steady-State innerhalb von 3 Wochen erreicht werden. Im Steady-State ist die Exposition gegenüber

DDCAR etwa zwei- bis dreimal höher als gegenüber Cariprazin; die Exposition gegenüber DCAR

beträgt etwa 30 % der Cariprazin-Exposition.

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Cariprazin ist nicht bekannt. Cariprazin wird nach oraler Gabe gut

resorbiert. Nach der Gabe mehrerer Dosen sind die Spitzenplasmaspiegel von Cariprazin und den

aktiven Hauptmetaboliten im Allgemeinen 3–8 Stunden nach Einnahme der Dosis erreicht.

Die Gabe einer Einzeldosis Cariprazin 1,5 mg zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit (900–

1.000 Kalorien) hatte keine relevanten Auswirkungen auf die Cmax oder die AUC von Cariprazin

(postprandiale Zunahme der AUC0–∞ um 12 % und Abnahme der Cmax um < 5 %, jeweils im

Vergleich zum Nüchternzustand). Die Auswirkungen einer Mahlzeit auf die Exposition gegenüber

den Metaboliten DCAR und DDCAR waren ebenfalls minimal.

Cariprazin kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.

Distribution

Auf der Grundlage der Analyse der Populationspharmakokinetik betrug das scheinbare

Verteilungsvolumen (V/F) von Cariprazin 916 l, von DCAR 475 l und von DDCAR 1.568 l, was auf

eine weitreichende Verteilung von Cariprazin und seinen aktiven Hauptmetaboliten hindeutet.

Cariprazin und seine aktiven Hauptmetaboliten weisen eine hohe Plasmaproteinbindung (CAR 96 bis

97 %, DCAR 94 bis 97 % und DDCAR 92 bis 97 %) auf.

Metabolismus

Beim Metabolismus von Cariprazin kommt es zur Demethylierung (DCAR und DDCAR),

Hydroxylierung (Hydroxycariprazin, HCAR) und einer Kombination aus Demethylierung und

Hydroxylierung (Hydroxydesmethylcariprazin, HDCAR und Hydroxydidesmethylcariprazin,

HDDCAR). Die Metaboliten von HCAR, HDCAR und HDDCAR werden anschliessend in ihre

entsprechenden Sulfat- und Glucuronid-Konjugate biotransformiert. Ein weiterer Metabolit,

Desdichlorophenylpiperazincariprazin(DDCPPCAR)-Säure wird mittels Dealkylierung und

anschliessender Oxidierung von Cariprazin gebildet.

Cariprazin wird von CYP3A4 und in geringerem Masse von CYP2D6 zu DCAR und HCAR

metabolisiert. DCAR wird von CYP3A4 und in geringerem Masse von CYP2D6 weiter zu DDCAR

und HDCAR metabolisiert. DDCAR wird von CYP3A4 weiter zu HDDCAR metabolisiert.

Elimination

Die Elimination von Cariprazin und seinen aktiven Hauptmetaboliten erfolgt hauptsächlich über den

Leberstoffwechsel. Es werden 1,2 % der Dosis als unverändertes Cariprazin über den Urin und 3,7 %

der Dosis über den Stuhl ausgeschieden.

Die mittlere terminale Halbwertszeit (1–3 Tage bei Cariprazin und DCAR und 13–19 Tage bei

DDCAR) ist kein Prädiktor der Zeit bis zum Erreichen des Steady-State oder der Senkung

der Plasmakonzentration nach Absetzen der Behandlung. Bei der Behandlung von Patienten mit

Cariprazin ist die effektive Halbwertszeit relevanter als die terminale Halbwertszeit. Die effektive

(funktionelle) Halbwertszeit beträgt für Cariprazin und DCAR ~2 Tage, für DDCAR 8 Tage und für

Gesamt-Cariprazin ~1 Woche. Die Plasmakonzentration von Gesamt-Cariprazin nimmt nach dem

Absetzen oder Unterbrechen der Behandlung allmählich ab. Die Plasmakonzentration von Gesamt-

Cariprazin nimmt in ~1 Woche um 50 % ab und die Konzentration von Gesamt-Cariprazin nimmt in

~3 Wochen um mehr als 90 % ab.

Linearität

Nach der wiederholten Gabe steigt die Plasmaexposition von Cariprazin und seinen beiden aktiven

Hauptmetaboliten, Desmethylcariprazin (DCAR) und Didesmethylcariprazin (DDCAR),

proportional über den therapeutischen Dosisbereich von 1,5–6 mg.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Es wurde ein populationspharmakokinetisches Modell unter Verwendung von Daten von Patienten

des klinischen Programms zu Cariprazin bei Schizophrenie mit verschiedenen

Nierenfunktionsgraden, einschliesslich einer normalen Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CrCl)

≥90 ml/min) sowie einer leichten (CrCl 60–89 ml/min) und mittelschweren (CrCl 30–59 ml/min)

Niereninsuffizienz, erstellt. Zwischen der Plasma-Clearance von Cariprazin und der Kreatinin-

Clearance wurde kein wesentlicher Zusammenhang festgestellt.

Cariprazin wurde nicht bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min)

untersucht (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung”).

Leberinsuffizienz

Es wurde eine 2-teilige Studie (eine Einzeldosis Cariprazin 1 mg [Teil A] und eine tägliche Dosis

Cariprazin 0,5 mg über 14 Tage [Teil B]) bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

unterschiedlichen Schweregrads (Child-Pugh-Klassen A und B) durchgeführt. Im Vergleich mit den

gesunden Probanden wiesen die Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung

nach der Einnahme einer Einzeldosis Cariprazin 1 mg oder einer täglichen Dosis Cariprazin 0,5 mg

über 14 Tage eine bis zu ca. 25 % höhere Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Cariprazin und

eine bis zu ca. 45 % geringere Exposition gegenüber den aktiven Hauptmetaboliten,

Desmethylcariprazin und Didesmethylcariprazin, auf.

Cariprazin wurde nicht bei Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C)

untersucht (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“).

Alter, Geschlecht und ethnische Herkunft

Die Analyse der Populationspharmakokinetik zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede bei den

PK-Parametern (AUC und Cmax der Summe von Cariprazin und seinen aktiven Hauptmetaboliten)

in Hinblick auf Alter, Geschlecht und ethnische Herkunft. Die Analyse umfasste 2.844 Patienten

unterschiedlicher ethnischer Herkunft, 536 Patienten waren zwischen 50 und 65 Jahre alt. Von den

2.844 Patienten waren 933 weiblich (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“). Es liegen nur

begrenzte Daten zu älteren Patienten im Alter von über 65 Jahren vor.

Raucherstatus

Da es sich bei Cariprazin nicht um ein Substrat von CYP1A2 handelt, hat das Rauchen

voraussichtlich keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Cariprazin.

Präklinische Daten

Cariprazin rief nach täglicher oraler Verabreichung über 13 Wochen und/oder 1 Jahr beim Hund

beidseitigen Katarakt und sekundäre Veränderungen der Netzhaut (Netzhautablösung und zystische

Degeneration) hervor. Der NOAEL (no observed adverse effect level) für die okuläre Toxizität beim

Hund beträgt 2 mg/kg/Tag mit einer Exposition (AUC von Gesamt-Cariprazin), die das 4,2-fache der

klinischen AUC-Exposition unter der maximalen für den Menschen empfohlenen Dosis (maximal

recommended human dose, MRHD) von 6 mg/Tag beträgt. Die Evidenz deutet darauf hin, dass die

Kataraktentwicklung beim Hund sekundär zu signifikanten Abnahmen von Cholesterin und

Triglyzerid im Blut stehen. Im Hinblick auf die mögliche Relevanz dieser Befunde im Menschen

sollte berücksichtigt werden, dass in den klinischen Studien am Menschen keine signifikanten

Reduktionen des Blutcholesterins und der Triglyzeride festgestellt wurden.

Bei Albino-Ratten wurde in der 2-jährigen Studie bei 0,75-7,5 mg/kg/Tag, unter klinisch relevanten

Expositionen eine erhöhte Inzidenz an Netzhautdegeneration/-atrophie beobachtet. Dieser Befund ist

eine Exazerbation von üblichen Hintergrundläsionen, die mit Verhaltensänderungen und/oder einer

erhöhten Überlebensrate verbunden sind, die die Lichtexposition beeinflussen. Dieser Befund ist eine

Albino-Ratten spezifische Reaktion, aus der sich kein Risiko für den Menschen ableiten lässt.

Unter klinisch relevanten Expositionen wurde bei Ratten, Hunden und Mäusen eine Phospholipidose

(mit oder ohne Entzündung) in der Lunge, und bei Hunden zusätzlich auch in der Nebennierenrinde

beschrieben. Bei Hunden, die 1 Jahr lang eine NOAEL-Dosis von 1 mg/kg/Tag erhielten, die dem

2,7-fachen (männlich) und dem 1,7-fachen (weiblich) der klinischen Exposition unter der MRHD

entspricht, wurde eine Entzündung der Lunge beobachtet. Am Ende eines 2-monatigen

behandlungsfreien Zeitraums, nach Verabreichung einer Dosis von 2 mg/kg/Tag bei einer

Exposition, die dem 4,2-fachen der klinischen Exposition unter der MRHD entspricht, wurde keine

Entzündung beobachtet; unter höheren Dosen war die Entzündung jedoch nach wie vor vorhanden.

Phospholipidose wird oft mit kationisch-amphiphilen Wirkstoffen wie Cariprazin assoziiert.

Phospholipidose-assoziierte entzündliche Veränderungen als Folge einer verlängerten

Phospholipidose werden oft in chronischen Toxizitätsstudien beobachtet. Die Phospholipidose in den

toxikologischen Studien mit Cariprazin war nicht mit einer offensichtlichen Toxizität des Zielorgans

assoziiert, und die Veränderungen wie sie bei den Tieren gesehen worden sind, stellen

wahrscheinlich kein signifikantes Risiko für Menschen dar.

Hypertrophie der Nebennierenrinde wurde bei der höchsten Dosis von 7,5 mg/kg/Tag beobachtet (die

dem 4,1-fachen (nur weibliche Tiere) der klinischen Exposition unter der MRHD bei Ratten

entspricht): die Hypertrophie wurde einerseits in einer 2-jährigen Studie, bei klinisch relevanten

Plasmakonzentrationen von Gesamt-Cariprazin in Mäusen beobachtet, die Cariprazin in 6- und 7-

wöchigen Dosisfindungsstudien erhielten; und andererseits in einer 6-monatigen

Karzinogenitätsstudie an transgenen Mäusen. Bei Hunden wurden in der 1-jährigen Studie bei einem

NOAEL von 2 mg/kg/Tag, der einer 4,2-fachen klinischen Exposition unter der MRHD entspricht,

reversible Hypertrophie/Hyperplasie und Vakuolisierung/Vesikulation der Nebennierenrinde

beobachtet. Der Mechanismus der adrenokortikalen Veränderungen ist vermutlich multifaktoriell

und die Faktoren, die am wahrscheinlichsten dazu beitragen, sind generalisierter Stress (Ratten,

Hunde), die pharmakologische Wirkung über den 5HT1A-Agonismus (Nagetiere) und/oder die

Wirkung auf die Prolaktinregulation (Nagetiere) sowie die Wirkung auf den Lipidstoffwechsel (alle

Tierarten). Die Daten weisen nicht auf eine direkte Toxizität von Cariprazin auf die Nebenniere hin,

und die in nichtklinischen Studien beobachteten Nebennierenveränderungen sind für den Menschen

wahrscheinlich von geringer Relevanz. In Karzinogenitätsstudien kam es nach täglicher oraler

Verabreichung von Cariprazin über 2 Jahre an Ratten, und über 6 Monate an Tg.rasH2-Mäusen in

Dosen, die auf Basis der AUC bis zu 4- bzw. 19-fache der MRHD entsprachen, nicht zu einem

Anstieg der Inzidenz von Tumoren.

Cariprazin war im In-vitro-Bakterien-Rückmutations-Assay weder mutagen noch im In-vitro-

Human-Lymphozyten-Chromosomenaberrationstest oder im In-vivo-Maus-Knochenmark-

Mikronukleus-Assay klastogen. Im In-vitro-Maus-Lymphom-Test wurde bei zytotoxischen

Konzentrationen unter den Bedingungen der metabolischen Aktivierung eine erhöhte

Mutationsfrequenz beobachtet. Der wichtigste humane Metabolit DDCAR war im In-vitro-

Bakterien-Rückmutations-Assay nicht mutagen. Im In-vitro-Human-Lymphozyten-

Chromosomenaberrationstest wurde bei der höchsten Konzentration und vorhandener metabolischer

Aktivierung eine erhöhte Inzidenz von strukturellen Chromosomenaberrationen beobachtet. Diese

Konzentration war zytotoxisch, da DDCAR den Mitoseindex um 54 % reduzierte. Diese Nachweise

deuten auf ein vernachlässigbares, mutagenes Potential sowohl von Cariprazin als auch von DDCAR

hin.

Bei weiblichen Ratten wurde unter klinisch relevanten Expositionen gemäß mg/m2

Körperoberfläche, ein negativer Effekt auf Fertilitäts- und Konzeptionsindizes beobachtet. Unter

Expositionen bis zum 4,8-fachen der klinischen Expositionen unter der MRHD wurden keine

Auswirkungen auf die männliche Fertilität festgestellt.

Die Gabe von Cariprazin während des Zeitraums der Organogenese bei Ratten in geringeren

Expositionen als die Exposition unter der MRHD von 6 mg/Tag führte zu Missbildungen, zu einer

geringeren Überlebensrate der Jungtiere und zu Verzögerungen bei der Entwicklung. Bei Kaninchen

rief Cariprazin in 5,8-mal so hohen Expositionen wie die klinische Exposition unter der MRHD eine

Toxizität bei den Muttertieren, jedoch keine Fetotoxizität hervor.

Die Gabe von Cariprazin in klinisch relevanten Expositionen bei trächtigen Ratten während des

Zeitraums der Organogenese, während der Trächtigkeit und während der Säugezeit verringerte die

postnatale Überlebensrate, das Geburtsgewicht und das Körpergewicht nach der Entwöhnung bei den

Jungtieren der ersten Generation. Darüber hinaus wurden bei Nichtvorliegen einer Toxizität bei den

Muttertieren Körperblässe und -kälte sowie Verzögerungen bei der Entwicklung (keine Entwicklung

bzw. Unterentwicklung der renalen Papillen und verringerte auditive Schreckreflexe bei männlichen

Tieren) beobachtet. Bei den Jungtieren der ersten Generation war die Reproduktionsfähigkeit nicht

beeinträchtigt; die Jungtiere der zweiten Generation wiesen jedoch ebenfalls ähnliche klinische

Befunde sowie ein niedrigeres Körpergewicht auf.

Cariprazin und seine Metaboliten wurden bei Ratten während der Säugezeit in die Muttermilch

ausgeschieden.

Sonstige Hinweise

Besondere Lagerungshinweise

Die Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht über 30°C lagern.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Zulassungsnummer

66364 (Swissmedic)

Packungen

Reagila 1,5 mg: Hartkapseln 28 und 56. [B]

Reagila 3 mg: Hartkapseln 28 und 56. [B]

Reagila 4,5 mg: Hartkapseln 28 und 56. [B]

Reagila 6 mg: Hartkapseln 28 und 56. [B]

Zulassungsinhaberin

Recordati AG

6340 Baar

Stand der Information

März 2018

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