Rasilez 300 mg Filmtabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-07-2019

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
aliskirenum
Verfügbar ab:
Future Health Pharma GmbH
ATC-Code:
C09XA02
INN (Internationale Bezeichnung):
aliskirenum
Darreichungsform:
Filmtabletten
Zusammensetzung:
aliskirenum 300 mg bis aliskireni hemifumaras, excipiens pro compresso Dunst.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Behandlung der essentiellen Hypertonie
Zulassungsnummer:
58050
Berechtigungsdatum:
2007-06-29

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

01-07-2019

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-07-2019

Rasilez®

Future Health Pharma GmbH

Was ist Rasilez und wann wird es angewendet?

Ihr Arzneimittel heisst Rasilez und ist als Filmtablette erhältlich. Jede Filmtablette enthält 150 mg

oder 300 mg des Wirkstoffs Aliskiren.

Rasilez gehört zu einer neuen Klasse von Arzneimitteln, die «Reninhemmer» genannt werden und

helfen, hohen Blutdruck zu senken. Reninhemmer führen dazu, dass der Körper weniger Angiotensin

II herstellen kann. Angiotensin II führt zu einer Verengung der Blutgefässe und kann so den

Blutdruck erhöhen. Durch eine Verminderung der Menge an Angiotensin II können sich die

Blutgefässe erweitern, was zu einer Senkung des Blutdrucks führt.

Rasilez wird zur Behandlung von hohem Blutdruck verwendet.

Rasilez darf nur auf Verschreibung des Arztes bzw. der Ärztin eingenommen werden.

Was sollte dazu beachtet werden?

Befolgen Sie die Anweisungen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin genau, auch wenn sie möglicherweise

von den allgemeinen Informationen in dieser Packungsbeilage abweichen.

Wann darf Rasilez nicht angewendet werden?

·Falls Sie allergisch (überempfindlich) auf den Wirkstoff Aliskiren oder auf einen der Hilfsstoffe

sind.

·Falls sie an hereditärem Angioödem leiden oder bei Ihnen unter der Behandlung mit Aliskiren oder

infolge unbekannter Ursache ein Angioödem (Schwellung) aufgetreten ist.

·Falls Sie an Diabetes mellitus (Typ 1 oder Typ 2) oder an eingeschränkter Nierenfunktion leiden

und Angiotensin II Rezeptor Blocker (ARB) oder Angiotensin Converting Enzym (ACE)-Hemmer

einnehmen.

·Falls Sie schwanger sind, planen schwanger zu werden oder stillen.

·Wenn der Patient unter 2 Jahre alt ist.

Wenn einer dieser Fälle auf Sie zutrifft, informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, und nehmen Sie

Rasilez nicht ein. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird entscheiden, ob dieses Arzneimittel für Sie geeignet

ist.

Wann ist bei der Einnahme von Rasilez Vorsicht geboten?

Aliskiren kann die Nierenfunktion verschlechtern und die Kaliumwerte in Ihrem Blut erhöhen.

Dieser Effekt kann durch die gleichzeitige Einnahme gewisser Medikamente (ACE-Hemmern,

Angiotensin II Rezeptor-Blockern, gewisse Schmerzmittel und Entzündungshemmer (NSAID

einschliesslich COX2 Hemmer)) verstärkt werden. Besonders betroffen sind Patienten mit bereits

eingeschränkter Nierenfunktion, Diabetes, vermindertem Blutvolumen, eingeschränkter

Herzfunktion oder Lebererkrankungen. Ihre Ärztin oder Ihr Arzt sollte die Elektrolyt-Werte (vor

allem Kalium) in Ihrem Blut sowie Ihre Nierenfunktion und Ihren Blutdruck kontrollieren.

Weiter ist Vorsicht geboten:

·Falls Sie einen ACE-Hemmer oder Angiotensin II Rezeptor Blocker (ARB) einnehmen.

·Wenn bei Ihnen ein Salzmangel oder ein vermindertes Blutvolumen vorliegt, wird der Arzt bzw. die

Ärztin diese Zustände korrigieren, bevor er bzw. sie die Behandlung mit Rasilez beginnt.

·Falls Ihre Nierenfunktion eingeschränkt ist oder Sie unter einer Verengung oder einem Verschluss

einer Arterie leiden, welche die Niere mit Blut versorgt, wird der Arzt oder die Ärztin die

Behandlung mit Rasilez mit besonderer Vorsicht vornehmen.

·Falls Sie an Diabetes, an einer Herzschwäche oder Lebererkrankung leiden.

·Falls Sie Ciclosporin (ein Arzneimittel zur Verhinderung der Organabstossung nach

Transplantationen oder bei anderen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis oder atopischer

Dermatitis) oder Itraconazol (ein Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen) einnehmen.

Falls bei Ihnen nach der Einnahme von Rasilez die untenstehenden Symptome auftreten, müssen Sie

die Behandlung mit Rasilez abbrechen und unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin

benachrichtigen: Reaktion mit Atem- oder Schluckbeschwerden, Brustenge, Nesselfieber,

Hautausschlag, Schwellung, Juckreiz, Schwindel, Erbrechen, Bauchschmerzen (Anzeichen einer

schweren allergischen Reaktion) oder Reaktionen wie Schwellung im Gesicht, der Arme und Beine,

Augen, Lippen, Hals oder Zunge (Anzeichen eines Angioödem). Sie müssen in diesen Fällen

dringend überwacht und eventuell entsprechend behandelt werden.

Falls Sie nach Beginn der Behandlung an Zeichen von zu tiefem Blutdruck wie Schwindel leiden,

informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rasilez mit anderen Arzneimitteln kann es zu Wechselwirkungen

kommen. Dazu gehören:

·Ciclosporin (ein Arzneimittel zur Verhinderung der Organabstossung nach Transplantationen und

zur Behandlung von Immunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis),

·Pilzmittel wie Ketoconazol oder Itraconazol,

·ACE-Hemmer oder Angiotensin II Rezeptor Blocker,

·blutfettsenkende Arzneimittel wie Atorvastatin, Verapamil (ein Arzneimittel zur Behandlung von

Bluthochdruck und Herzkrankheiten),

·harntreibende Arzneimittel (Diuretika) wie Furosemid und sogenannte kaliumsparende Diuretika,

·kaliumhaltige Arzneimittel und Salzersatzmittel,

·schmerzstillende oder entzündungshemmende Arzneimittel, insbesondere solche ohne Cortison-

Basis (NSAID und COX2 Hemmer),

·Metformin zur Behandlung bei Diabetes,

·Amlodipin zur Behandlung von Bluthochdruck.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird ev. die Nierenfunktion überprüfen und entscheiden, welches

Arzneimittel Sie gleichzeitig mit Rasilez anwenden können, und eventuell die Dosis eines der

Arzneimittel anpassen. Die gleichzeitige Anwendung von Rasilez mit Ciclosporin wird nicht

empfohlen.

Fahrtüchtigkeit und Bedienen von Maschinen

Arzneimittel, welche zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt werden, können Schwindel und

Müdigkeit hervorrufen und die Konzentrationsfähigkeit beeinflussen. Bevor Sie also ein Fahrzeug

oder eine Maschine benutzen, oder falls Sie eine andere Tätigkeit ausüben, welche Konzentration

erfordert, vergewissern Sie sich, wie Sie auf die Wirkung von Rasilez reagieren.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben,

·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen, kürzlich eingenommen haben oder

äusserlich anwenden.

Darf Rasilez während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Schwangerschaft

Sie dürfen Rasilez nicht einnehmen, falls Sie schwanger sind oder planen schwanger zu werden.

Falls Sie denken, Sie seien schwanger, oder falls Sie eine Schwangerschaft planen, ist es wichtig,

dass Sie sich sofort an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin wenden.

Stillzeit

Sie dürfen nicht stillen, wenn Sie Rasilez einnehmen, da es Ihrem Kind schaden könnte. Sagen Sie es

Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn Sie stillen.

Wie verwenden Sie Rasilez?

Befolgen Sie die Anweisungen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin sorgfältig. Ändern Sie nicht von sich

aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu

stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Patienten bzw. Patientinnen mit zu hohem Blutdruck merken oft nichts von ihrem Problem. Viele

von ihnen fühlen sich ziemlich wohl. Es ist sehr wichtig, dass Sie dieses Arzneimittel genau so

einnehmen, wie es Ihnen Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin verordnet. So erhalten Sie das beste Ergebnis und

vermindern das Risiko von Nebenwirkungen. Halten Sie Ihre Kontrolltermine bei Ihrem Arzt bzw.

Ihrer Ärztin ein, auch wenn Sie sich wohl fühlen.

Dosierung

Die übliche Anfangsdosis ist eine Filmtablette zu 150 mg einmal täglich. In einigen Fällen wird Ihr

Arzt bzw. Ihre Ärztin eine höhere Dosis (z.B. eine Filmtablette zu 300 mg) oder ein weiteres

Arzneimittel zur Behandlung des hohen Blutdruckes verschreiben.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihnen genau sagen, wie viele Filmtabletten Rasilez Sie einnehmen

sollen. Je nachdem, wie Sie auf die Behandlung ansprechen, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin vielleicht

eine höhere oder niedrigere Dosis vorschlagen.

Ältere Patienten bzw. Patientinnen (über 65 Jahre) erhalten die gleiche Dosis Rasilez wie jüngere.

Rasilez ist nur für die Anwendung bei Erwachsenen bestimmt. Es darf bei Patienten unter 2 Jahren

nicht angewendet werden und sollte bei Patienten zwischen 2 und 6 Jahren nicht angewendet werden.

Rasilez wird für die Anwendung bei Patienten zwischen 6 und 17 Jahren nicht empfohlen.

Bei Patienten und Patientinnen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion muss die Dosis von

Rasilez nicht angepasst werden. Bei einer schweren Nierenfunktionsstörung wird der Arzt bzw. die

Ärztin jedoch spezielle Vorsicht walten lassen.

Anwendung

Schlucken Sie die Rasilez Filmtabletten ganz mit einer kleinen Menge Wasser. Kauen Sie die

Filmtabletten nicht und zerbröseln Sie sie nicht. Sie können Rasilez Filmtabletten mit oder ohne

Nahrung einnehmen. Sie sollten es vermeiden, dieses Arzneimittel zusammen mit Fruchtsäften

und/oder Getränken, die Pflanzenextrakte enthalten (einschließlich Kräutertees), einzunehmen.

Dauer der Anwendung

Befolgen Sie die Anweisungen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin genau. Er bzw. sie wird Ihnen sagen,

wie lange Sie Rasilez einnehmen sollen.

Falls Sie die Einnahme von Rasilez vergessen haben

Falls Sie vergessen haben, eine Dosis einzunehmen, nehmen Sie sie, sobald Sie sich daran erinnern,

wenn es bis zur nächsten Einnahme noch mehr als 12 Stunden dauert. Falls bis zur nächsten Dosis

weniger als 12 Stunden verbleiben, nehmen Sie einfach die nächste Filmtablette zur gewohnten Zeit.

Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis, um die vergessene Dosis nachzuholen.

Falls Sie mehr Rasilez einnehmen als Sie sollten:

Falls Sie versehentlich zu viele Filmtabletten eingenommen haben, sprechen Sie sofort mit Ihrem

Arzt bzw. Ihrer Ärztin. Es könnte sein, dass Sie medizinische Betreuung benötigen.

Welche Nebenwirkungen kann Rasilez haben?

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Durchfall, erhöhte Kaliumwerte im Blut (Hyperkalämie),

Schwindel/Benommenheit. Gelegentlich tritt Hautausschlag, schwere Hautveränderungen

einschliesslich schmerzhafter Blasenbildung an den Schleimhäuten und schweren Störungen des

Allgemeinbefindens (Stevens-Johnson-Syndrom) sowie blasige Ablösungen der Epidermis der Haut

(toxische epidermale Nekrolyse), niedriger Blutdruck, reduzierte Urinausscheidung

(Nierenfunktionsstörung) auf.

Selten kann es unter Behandlung mit Rasilez zu Überempfindlichkeitsreaktionen und stark

reduzierter Urinausscheidung (Nierenversagen) kommen. Die Häufigkeit der folgenden

Nebenwirkungen ist unbekannt: Allergische Reaktionen mit Hautausschlag, Juckreiz, Nesselfieber,

Schwindel, Atem- oder Schluckbeschwerden, Brustenge, Erbrechen oder Bauchschmerzen.

Schwellung im Gesicht, der Arme und Beine, Augen, Lippen, Hals und/oder Zunge (Anzeichen eines

Angioödems), Übelkeit, Appetitlosigkeit, dunkler Urin, gelbliche Haut und Augen (Anzeichen einer

Leberfunktionsstörung), niedriger Natriumspiegel im Blut. Bei diesen Anzeichen sollten Sie die

Behandlung abbrechen und umgehend Ihren Arzt oder Ärztin informieren.

Ausserdem sind Schwellung von Händen, Fussgelenken oder Füssen aufgetreten.

Wenn sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten sie Ihren Arzt,

Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

In der Originalverpackung und nicht über 25°C lagern.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Rasilez enthalten?

Wirkstoff: Aliskiren als Aliskirenhemifumarat.

Rasilez 150 mg Filmtabletten enthalten 150 mg Aliskiren.

Rasilez 300 mg Filmtabletten enthalten 300 mg Aliskiren.

Hilfsstoffe: Crospovidon; Typ A, Magnesiumstearat; Mikrokristalline Cellulose; Povidon, K-30;

Hochdisperses Siliciumdioxid; Hypromellose ; Macrogol 4000; Talkum; Eisen(II,III)-oxid (E 172);

Eisen(III)-oxid (E 172); Titandioxid (E 171)

Zulassungsnummer

58050 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Rasilez? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Rasilez 150 mg Filmtabletten, Kalenderpackungen zu 28 und 98.

Rasilez 300 mg Filmtabletten, Kalenderpackungen zu 28 und 98.

Zulassungsinhaberin

Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon ZH

Diese Packungsbeilage wurde im Juli 2019 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

Fachinformation

Transferiert von Novartis Pharma Schweiz AG

Rasilez®

Future Health Pharma GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoff: Aliskirenum ut Aliskireni hemifumaras.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Rasilez 150 mg

Filmtabletten zu 150 mg Aliskiren.

Rasilez 300 mg

Filmtabletten zu 300 mg Aliskiren.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Dosierung/Anwendung

Rasilez einmal täglich stellt eine wirksame antihypertensive Behandlung für erwachsene Patienten

unabhängig von Geschlecht, Alter, Body Mass Index und Rasse dar.

Die empfohlene Anfangsdosis von Rasilez ist 150 mg einmal täglich. Bei Patienten, deren Blutdruck

damit nicht hinreichend gesenkt wird, kann die Dosis auf 300 mg einmal täglich erhöht werden.

Nach Beginn der Therapie mit 150 mg einmal täglich ist die antihypertensive Wirkung meist

innerhalb von 2 Wochen erreicht und der Blutdruck ist gut eingestellt (85 bis 90%).

Rasilez kann alleine oder in Kombination mit anderen antihypertensiven Arzneimitteln eingesetzt

werden. Die Kombination von Aliskiren mit einem Angiotensin Converting Enzyme (ACE)

-Hemmer oder Angiotensin II Rezeptor Blocker (ARB) ist kontraindiziert bei Patienten mit Diabetes

mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60

ml/min/1.73 m2) und wird bei allen anderen Patienten nicht empfohlen.

Rasilez kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Anwendung bei älteren Patienten (über 65 Jahren)

Die initiale Dosierung muss bei älteren Patienten nicht angepasst werden.

Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Es liegen keine Daten vor zur Anwendung von Aliskiren bei hypertensiven Patienten mit einer

schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin ≥150 μmol/l für Frauen und ≥177 μmol/l für Männer

und/oder geschätzte GFR <30 ml/min/1.73 m2), bei Patienten mit nephrotischem Syndrom oder

renovaskulärer Hypertonie.

Die initiale Dosierung muss bei Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz nicht

angepasst werden. Die Anwendung von Rasilez wird nicht empfohlen bei Patienten mit schwer

eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <30 ml/min/1.73 m2).

Anwendung bei Leberinsuffizienz

Die initiale Dosierung muss bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberinsuffizienz nicht angepasst

werden (s. «Pharmakokinetik»).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Rasilez ist bei Kindern unter 2 Jahren kontraindiziert (s. «Kontraindikationen», «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).

Rasilez sollte aufgrund von Sicherheitsbedenken bezüglich einer möglichen AliskirenÜberexposition

bei Kindern im Alter von 2 bis unter 6 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitte

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik» und «Präklinische Daten»).

Die Anwendung von Rasilez bei Kindern zwischen 6 und 17 Jahren wird nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Angioödem unter Aliskiren in der Anamnese, hereditäres oder idiopathische Angioödem.

Kombination von Aliskiren mit ACE-Hemmern oder Angiotensin II Rezeptor Blockern (ARB) bei

Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1.73 m2).

Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Kinder unter 2 Jahren (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kombination von Aliskiren mit ACE-Hemmern oder Angiotensin II Rezeptor Blockern (ARB)

Unter der dualen Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit Aliskiren in

Kombination mit einem ACE-Hemmer oder einem ARB traten vermehrt Hypotonien, Synkopen,

Schlaganfälle, Hyperkaliämien und Verschlechterungen der Nierenfunktion (inklusive akutem

Nierenversagen) auf. Die Kombination von Aliskiren mit einem ACE-Hemmer oder ARB wird daher

nicht empfohlen. Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (s.

«Kontraindikationen»).

In Fällen, in denen die Kombination von Aliskiren mit einem ACE-Hemmer oder ARB zur

Anwendung kommt, ist auf eine regelmässige Überwachung von Blutdruck, Nierenfunktion und

Elektrolyten zu achten.

Nierenfunktion/Veränderungen der Serum-Elektrolyte

Aliskiren kann zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion sowie einer Erhöhung des Serum-

Kaliums führen. Dieser Effekt kann durch die gleichzeitige Einnahme von beispielsweise

ACEHemmern, Angiotensin II Rezeptor-Blockern (ARB) oder NSAIDs einschliesslich COX2-

Hemmern verstärkt werden.

Besonders betroffen sind Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung, Diabetes mellitus,

Hypovolämie, Herzinsuffizienz oder Lebererkrankungen. Bei einer Behandlung mit Aliskiren sollte

eine genaue Überwachung der Serum-Elektrolyte und der Nierenfunktion erfolgen.

Patienten mit Natriumverlust oder mit einer Hypovolämie

Bei Patienten mit einer ausgeprägten Hypovolämie und/oder einem massiven Salzverlust (z.B. nach

hochdosierten Diuretika) kann nach Beginn der Therapie mit Rasilez eine symptomatische

Hypotonie auftreten. Daher sollten diese Zustände vor der Gabe von Rasilez korrigiert werden.

Andernfalls muss die Einleitung der Therapie unter engmaschiger medizinischer Überwachung

erfolgen.

Anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme

Wie bei anderen Arzneistoffen, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wirken,

wurde auch bei Patienten, die mit Aliskiren behandelt wurden, über hypersensitive Reaktionen wie

anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme oder Symptome, die auf ein Angioödem hindeuten

(Schwellung von Gesicht, Lippen, Hals und/oder Zunge) berichtet.

Einige dieser Patienten hatten in der Anamnese ein Angioödem oder Angioödem-Symptome,

teilweise nach Einnahme von Arzneimitteln, die Angioödeme auslösen können, darunter

RAASHemmer (ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten). Über anaphylaktische

Reaktionen wurde nach Markteinführung berichtet (Frequenz unbekannt)(s. «Unerwünschte

Wirkungen»). Spezielle Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einem erhöhten Risiko zu

hypersensitiven Reaktionen.

Patienten mit Angioödem in der Anamnese können ein erhöhtes Risiko haben, während der

Behandlung mit Aliskiren ein Angioödem zu entwickeln (s. «Kontraindikationen» und

«Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit Angioödem in der Anamnese sollte Aliskiren daher

nur mit Vorsicht verschrieben werden, und diese Patienten sollten während der Behandlung,

insbesondere zu Beginn der Behandlung, engmaschig überwacht werden (s. «Unerwünschte

Wirkungen»).

Falls eine anaphylaktische Reaktion, ein Angioödem/eine Überempfindlichkeitsreaktion oder erste

Anzeichen dafür auftreten (insbesondere Atem- und Schluckbeschwerden, Schwellung von Gesicht,

Extremitäten, Augen, Lippen und/oder Zunge), sollte Rasilez unverzüglich abgesetzt und eine

angemessene Therapie und Überwachung durchgeführt werden, bis die Anzeichen und Symptome

vollständig und nachhaltig verschwunden sind. Wenn Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind,

sollte Adrenalin verabreicht werden. Darüber hinaus sind Massnahmen zu ergreifen, um die

Atemwege des Patienten offenzuhalten.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung».

Nierenarterienstenose

Es sind keine Daten zur Anwendung von Rasilez bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger

Nierenarterienstenose verfügbar. Andere Wirkstoffe, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-

System (RAAS) wirken, können bei diesen Patienten zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion

führen. Daher ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht geboten und die Nierenfunktion muss

genau kontrolliert werden.

Gleichzeitige Anwendung mit starken Inhibitoren des P-Glykoproteins

Die gleichzeitige Verabreichung von Aliskiren mit starken Inhibitoren des P-Glykoproteins (z.B.

Itraconazol, Ciclosporin A) wird nicht empfohlen, da diese zu einer Wirkungsverstärkung von

Aliskiren führen können (s. «Interaktionen»).

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Aliskiren ist ein P-Glykoprotein (Pgp)-Substrat. Bei Kindern mit einem unreifen Pgp-Wirkstoff-

Transportersystem besteht die Möglichkeit einer Aliskiren-Überexposition. Das Alter, in dem das

Transportersystem ausreift, kann nicht bestimmt werden (s. «Klinische Wirksamkeit» und

«Präklinische Daten»). Deshalb ist Rasilez bei Kindern unter 2 Jahren kontraindiziert und sollte bei

Kindern zwischen 2 und unter 6 Jahren nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen» und

«Dosierung/Anwendung»).

Die Anwendung von Rasilez bei Kindern zwischen 6 und 17 Jahren wird nicht empfohlen, weil die

Wirksamkeit nicht belegt wurde.

Interaktionen

Folgende Substanzen sind in klinischen Pharmakokinetik-Studien untersucht worden, ohne dass

klinisch relevante Interaktionen festgestellt werden konnten: Acenocoumarol, Atenolol, Celecoxib,

Fenofibrat, Pioglitazon, Allopurinol, Isosorbid-5-Mononitrat, Digoxin und Hydrochlorothiazid.

Daraus folgt, dass bei gleichzeitiger Gabe dieser Substanzen keine Dosisanpassungen notwendig

sind.

Die gleichzeitige Gabe von Aliskiren hatte keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von

Atorvastatin, Metformin oder Amlodipin. Daraus folgt, dass bei der gleichzeitigen Gabe dieser

Substanzen keine Dosisanpassungen notwendig sind.

Gleichzeitige Verabreichung von Aliskiren mit den folgenden Substanzen hatte eine Änderung von

Cmax oder AUC von Aliskiren von 20-30% zur Folge: Metformin (Abnahme um 28%), Amlodipin

(Anstieg um 29%), Cimetidin (Anstieg um 19%).

CYP450-Interaktionen

Aliskiren hemmt weder die CYP450-Isoenzyme (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und CYP3A),

noch induziert es CYP3A4. Aliskiren wird nur in sehr geringem Mass durch die Cytochrom P450-

Enzyme metabolisiert. Deshalb ist nicht zu erwarten, dass Aliskiren die systemische Exposition von

Substanzen beeinflusst, die diese Enzyme inhibieren, induzieren oder die durch diese Enzyme

metabolisiert werden.

P-Glykoprotein-Interaktionen

In vitro Studien zeigen, dass MDR1 (Pgp) der wichtigste Effluxtransporter für die Absorption und

Verteilung von Aliskiren ist.

Pgp-Substrate oder schwache Hemmer

Es wurden keine bedeutenden Interaktionen mit Atenolol und Digoxin festgestellt. Bei

Verabreichung mit Atorvastatin (80 mg) erhöhten sich die Steady-State AUC und Cmax von

Aliskiren (300 mg) um 50%.

Mässig starke Pgp-Hemmer

Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (200 mg) mit Aliskiren (300 mg) führte zu einem

80%-igen Anstieg der Plasmakonzentration von Aliskiren (AUC und Cmax). Präklinische Studien

weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung von Aliskiren und Ketoconazol die

gastrointestinale Absorption von Aliskiren verstärkt und die biliäre Exkretion vermindert. Die

gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg Aliskiren und 240 mg Verapamil erhöhte

die AUC und Cmax von Aliskiren um das 2-Fache. Es wird erwartet, dass die Veränderung der

Plasmaspiegel von Aliskiren bei Anwesenheit von Ketoconazol oder Verapamil innerhalb des

Bereichs liegt, der erreicht würde, wenn die Dosis von Aliskiren verdoppelt würde. In kontrollierten

klinischen Studien wurden Aliskiren-Dosen bis zu 600 mg (entspricht zweimal der höchsten

empfohlenen therapeutischen Dosis) gut vertragen. Eine Dosisanpassung für Aliskiren ist deshalb

nicht notwendig.

Starke Pgp-Hemmer

Eine Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Probanden bei Gabe von Einzeldosen hat gezeigt,

dass Ciclosporin A (200 und 600 mg) die Cmax von Aliskiren 75 mg um ungefähr das 2.5-Fache und

die AUC um ungefähr das 5-Fache erhöht. Bei gesunden Freiwilligen hat Itraconazol (100 mg) die

AUC und die Cmax von Aliskiren (150 mg) im Mittel um das 6.5-fache resp. das 5.8-fache erhöht.

Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Aliskiren nicht empfohlen (s.

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

ACE-Hemmer und Angiotensin II Rezeptor Blocker (ARB)

Die gleichzeitige Einnahme von Aliskiren und ACE-Hemmern oder ARB ist bei Patienten mit

Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60

ml/min/1.73 m2) kontraindiziert und wird für alle anderen Patienten nicht empfohlen.

Unter der dualen Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit Aliskiren in

Kombination mit einem ACE-Hemmer oder einem ARB traten vermehrt Hypotonien, Synkopen,

Schlaganfälle, Hyperkaliämien und Verschlechterungen der Nierenfunktion (inklusive akutem

Nierenversagen) auf im Vergleich zur Monotherapie.

Furosemid

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Aliskiren (300 mg/Tag) und Furosemid

(20 mg/Tag) zu einer Reduktion der Furosemid-Exposition: die AUC nahm um 28% und die Cmax

um 49% ab. Die Pharmakokinetik von Aliskiren blieb unverändert. Allenfalls sollte die Furosemid-

Dosis bei kombinierter Anwendung mit Aliskiren angepasst werden. Bei n=39 Patienten mit stabiler

chronischer Herzinsuffizienz (mittlere Ejektionsfraktion 35%, 90% männliche Probanden) führte die

Gabe von Aliskiren (300 mg/Tag) zu einer Reduktion der AUC (-17%) und Cmax (-27%) von

Furosemid (60 mg/Tag). Die Exkretion von Furosemid im Urin über 24h verringerte sich um 29%.

Es wurden keine relevanten Veränderungen des Urinvolumens und der renalen Natriumsekretion

über 24h festgestellt, wenn Furosemid alleine oder in Kombination mit Aliskiren gegeben wurde. Die

Gabe von Furosemid mit oder ohne Aliskiren hatte keinen relevanten Einfluss auf das Gewicht der

Probanden.

Nicht-steroidale anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAIDs), inklusive selektive Cyclooxygenase-

2-Inhibitoren (COX2-Inhibitoren)

Die Verabreichung von NSAIDs und COX2-Inhibitoren kann zu einer Minderung des

antihypertensiven Effekts von Rasilez führen. Bei älteren Patienten, Patienten mit

Nierenfunktionsstörung und solchen mit Volumenmangel (auch unter Diuretikatherapie) kann die

gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs (oder COX2-Inhibitoren) mit Rasilez das Risiko einer

Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) erhöhen. Bei solchen

Patienten sollten diese Medikamente deswegen nur mit Vorsicht und unter Kontrolle der

Nierenfunktion kombiniert werden.

Kalium und kaliumsparende Diuretika

Die Gabe von Aliskiren kann zu einer Erhöhung des Serumkaliums führen. Dieses Risiko kann durch

die Kombination von Aliskiren mit verschiedenen Substanzen erhöht sein. Dazu gehören unter

anderen: NSAIDs einschliesslich COX2-Hemmer, ACE-Hemmer, ARB, kaliumsparende Diuretika

und kaliumhaltige Salzersatzmittel.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine geeigneten Daten zur Anwendung von Aliskiren bei schwangeren Frauen. Aliskiren

war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen (s. «Präklinische Daten»). Andere Substanzen, die

direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wirken, stehen in Zusammenhang mit

schweren fetalen Malformationen und neonatalen Todesfällen. Wie jedes andere Arzneimittel, das

direkt auf das RAAS wirkt, darf Rasilez daher in der Schwangerschaft oder bei Frauen, die planen

schwanger zu werden, nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»). Fachpersonen, welche

Arzneimittel verschreiben, die auf das RAAS wirken, sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das

potentielle Risiko dieser Arzneimittel während der Schwangerschaft informieren. Wenn während der

Therapie eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss Rasilez so schnell als möglich abgesetzt

werden.

Stillzeit

Rasilez darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Es ist nicht bekannt, ob Aliskiren in die menschliche Milch ausgeschieden wird. In die Milch von

säugenden Ratten wurde es ausgeschieden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

durchgeführt. Beim Lenken eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen sollte jedoch

berücksichtigt werden, dass bei jeder antihypertensiven Therapie gelegentlich Schwindel oder

Müdigkeit auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Rasilez ist an über 7‘800 Patienten evaluiert worden. Von diesen sind über 2‘300

während sechs Monaten und über 1‘200 während einem Jahr behandelt worden. Die Inzidenz der

Nebenwirkungen zeigte keinen Zusammenhang mit dem Geschlecht, dem Alter , dem Body Mass

Index, der Rasse oder der Ethnie. Die Behandlung mit Rasilez war gut verträglich. Die Inzidenz aller

Nebenwirkungen lag bei einer Dosis bis zu 300 mg im gleichen Bereich wie diejenige von Placebo.

Die Nebenwirkungen waren in der Regel mild und vorübergehend und führten nur selten zu einem

Therapieabbruch.

Unter Behandlung mit Aliskiren sind Angioödeme vorgekommen. In kontrollierten klinischen

Studien trat unter Behandlung mit Aliskiren gelegentlich (0.3%) ein Angioödem auf. Die Häufigkeit

war vergleichbar mit Placebo (0.4%) und Hydrochlorothiazid (0.2%). Fälle von Angioödemen oder

Angioödem-Symptomen (Schwellung von Gesicht, Lippen, Hals und/oder Zunge) wurden auch nach

Markteinführung berichtet (unbekannte Häufigkeit). Einige dieser Patienten hatten in der Anamnese

ein Angioödem oder Angioödem-Symptome, teilweise nach Einnahme von Arzneimitteln, die

Angioödeme auslösen können, darunter RAAS-Hemmer (ACEHemmer oder Angiotensin-II-

Rezeptor-Antagonisten).

Die Anwendung von Rasilez war nicht mit einer erhöhten Inzidenz an trockenem Husten, der

typischerweise bei ACE-Hemmern auftritt, assoziiert. Die Inzidenz von Husten bei Patienten unter

Placebo (0.6%) war vergleichbar mit derjenigen von Patienten unter Rasilez (0.9%).

Die unerwünschten Nebenwirkungen sind nach der Häufigkeit gegliedert. Dabei wurden die

folgenden Konventionen verwendet: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100),

«gelegentlich» (<1/100, ≥1/1‘000, «selten» (<1/1‘000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000),

einschliesslich einzelne Fälle. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach

abnehmendem Schweregrad gegliedert.

Immunsytem

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Diarrhoe.

Haut

Gelegentlich: Ausschlag, schwere Hautreaktionen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und

toxischer epidermaler Nekrolyse.

Nieren- und Harnwege

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörung.

Selten: Nierenversagen.

Nervensystem

Häufig: Schwindel/Benommenheit.

Gefässe

Gelegentlich: Hypotonie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperkalämie.

Laborbefunde

In kontrollierten klinischen Studien wurde die Verabreichung von Rasilez nur selten mit klinisch

relevanten Veränderungen der Standard-Laborparameter assoziiert. In klinischen Studien mit

hypertensiven Patienten zeigte Rasilez keine klinisch bedeutsamen Wirkungen auf

Gesamtcholesterin, HDL, Nüchterntriglyzeride, Nüchternglukose oder Harnsäure.

Hämoglobin und Hämatokrit

Eine geringfügige Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit (mittlere Abnahme von ungefähr 0.05

mmol/l, respektive von 0.16 Volumenprozent) ist beobachtet worden. Kein Patient musste die

Behandlung wegen Anämie abbrechen. Dieser Effekt wird auch bei anderen Substanzen, die auf das

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, beobachtet. Dazu gehören Angiotensin- Converting-

Enzym-Inhibitoren (ACE-Hemmer) und Angiotensin II Rezeptor Blocker (ARB).

Nach Markteinführung

Häufigkeit unbekannt: Anaphylaktische Reaktionen, Urtikaria, Pruritus, Erythem,

Nierenfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen*, Erhöhung der Leberwerte, Übelkeit und

Erbrechen, Hyponatriämie.

Es sind Fälle peripherer Ödeme aufgetreten.

* Klinisch und/oder laborchemisch manifestiert.

Kinder und Jugendliche

Aliskiren ist bei 267 pädiatrischen hypertensiven Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 17

Jahren einschliesslich 208 Patientinnen und Patienten mit einer 52-wöchigen Behandlungszeit auf

Sicherheit überprüft worden (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Die häufigsten unerwünschten

Ereignisse bei Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren waren Kopfschmerzen,

Infektionen der oberen Atemwege und Virusinfektionen. Die Häufigkeit, Art und Schwere der

Nebenwirkungen bei Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren ähnelten im

Allgemeinen denen bei hypertensiven Erwachsenen.

Überdosierung

Es sind nur wenige Daten zu Überdosierungen beim Menschen verfügbar. Die wahrscheinlichste

Manifestation einer Überdosierung ist aufgrund der antihypertensiven Wirkung von Aliskiren

Hypotonie. Bei Auftreten einer symptomatischen Hypotonie sollte eine unterstützende Therapie

eingeleitet werden.

Dialyse ist zur Behandlung einer Aliskiren-Überdosierung ungeeignet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09XA02

Pharmakotherapeutische Gruppe: Renininhibitor.

Wirkungsmechanismus

Rasilez ist ein oral aktiver, nicht-peptidischer, potenter und selektiver direkter Inhibitor des humanen

Renins. Rasilez wirkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), indem es an das

Enzym Renin bindet und so die Konversion von Angiotensinogen zu Angiotensin I verhindert. Es

senkt so die Reninaktivität und die Spiegel von Angiotensin I und Angiotensin II im Plasma.

Pharmakodynamik

Renin wird von der Niere als Reaktion auf eine Abnahme des Blutvolumens und der

Nierendurchblutung sezerniert. Diese Reaktion initiiert einen Zyklus, der das Renin-Angiotensin-

Aldosteron-System (RAAS) und eine homöostatische Feedback-Schlaufe einschliesst. Renin spaltet

Angiotensinogen und generiert so das inaktive Dekapeptid Angiotensin I (Ang I). Ang I wird durch

das Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) und durch andere Nicht-ACEStoffwechselwege in das

aktive Oktapeptid Angiotensin II (Ang II) übergeführt. Ang II ist ein potenter Vasokonstriktor und

führt zur Freisetzung von Katecholaminen aus dem Nebennierenmark und aus präsynaptischen

Nervenendigungen. Zudem fördert es die Aldosteronsekretion und die Natriumrückresorption. Diese

Effekte führen insgesamt zu einer Erhöhung des Blutdruckes. Chronische Erhöhung von Ang II führt

zu einer Freisetzung von Markern und Mediatoren für Entzündung und Fibrose, was schliesslich zu

einem Endorganschaden führt. Ang II inhibiert auch die Reninfreisetzung und sorgt hiermit für ein

negatives Feedback. Eine erhöhte Plasma-Reninaktivität (PRA) ist unabhängig davon mit einem

erhöhten kardiovaskulären Risiko bei hyper- und normotensiven Patienten assoziiert.

Alle Substanzen, die dieses System inhibieren, darin eingeschlossen Renininhibitoren, unterdrücken

die negative Feedback-Schlaufe, was zu einem kompensatorischen Anstieg der Plasma-

Reninkonzentration führt. Wenn dieser Anstieg unter der Therapie mit einem ACEHemmer oder mit

einem Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (ARB) erfolgt, ist er von einer erhöhten PRA begleitet.

Während der Behandlung mit Aliskiren hingegen werden die Wirkungen auf die Feedback-Schlaufe

neutralisiert. Als Folge davon sind sowohl PRA, Ang I als auch Ang II verringert, unabhängig ob

Aliskiren als Monotherapie oder in Kombination mit anderen antihypertensiven Wirkstoffen

eingesetzt wird.

Die Behandlung mit Rasilez senkt die PRA bei hypertensiven Patienten. In klinischen Studien reichte

die Abnahme von PRA von 50 bis 80%. Ähnliche Erniedrigungen wurden gefunden, wenn Aliskiren

mit anderen antihypertensiven Arzneimitteln kombiniert wurde.

Klinische Wirksamkeit

Bei hypertensiven Patienten bewirkt Rasilez eine dosisabhängige, langandauernde Senkung des

systolischen wie auch des diastolischen Blutdruckes. Eine einmal tägliche Verabreichung von

Rasilez in Dosen von 150 mg und 300 mg sorgte für eine wirksame Senkung des Blutdruckes über

das gesamte Dosisintervall von 24 Stunden (wobei auch der Nutzen am frühen Morgen noch

vorhanden war). Der Tal-Spitzen-Quotient (Trough-to-peak-Ratio) betrug für den diastolischen

Blutdruck bei einer Dosis von 300 mg 98%. Nach zwei Wochen wurden 85 bis 90% der maximalen

blutdrucksenkenden Wirkung beobachtet. Die blutdrucksenkende Wirkung hielt bei Patienten, die bis

zu einem Jahr behandelt wurden, an. Dies konnte durch einen statistisch signifikanten Unterschied zu

Placebo vier Wochen nach randomisiertem Absetzen gezeigt werden. Bei Absetzen der Behandlung

kehrte der Blutdruck im Verlaufe von mehreren Wochen allmählich zu den Ausgangswerten zurück,

ohne dass es Anzeichen eines Reboundeffektes für den Blutdruck oder für PRA gegeben hätte.

Bei Patienten, die in kontrollierten Studien behandelt wurden, gab es keine Hinweise auf eine

Hypotonie nach der ersten Dosis oder auf eine Beeinflussung des Pulses. Gelegentlich (0.1%) wurde

bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie unter Rasilez eine starke Hypotonie beobachtet.

Hypotonie wurde gelegentlich (<1%) auch während einer Kombinationstherapie mit anderen

antihypertensiven Substanzen beobachtet.

In kontrollierten Studien war die blutdrucksenkende Wirkung von Rasilez in Kombination mit

Hydrochlorothiazid additiv, und die Kombination war gut verträglich. Bei Patienten, die auf eine

Behandlung mit dem Kalzium-Kanal-Blocker (CCB) Amlodipin in einer Dosierung von 5 mg

ungenügend angesprochen hatten, zeigte Rasilez 150 mg ebenfalls eine additive blutdrucksenkende

Wirkung und war gut verträglich. Die Wirksamkeit war derjenigen mit 10 mg Amlodipin ähnlich, die

Inzidenz an Ödemen war aber geringer (Aliskiren/Amlodipin 2.1% versus Amlodipin 11.2%).

Rasilez zeigt eine vergleichbare blutdrucksenkende Wirkung wie andere Klassen von

antihypertensiven Substanzen, darin eingeschlossen ACE-Hemmer, Angiotensin II Rezeptor Blocker

(ARB) und CCB.

Die antihypertensive Wirkung von Rasilez und Hydrochlorothiazid (HCTZ) wurde in einer 26-

wöchigen, randomisierten, doppelblinden Studie verglichen, mit der Möglichkeit der zusätzlichen

Gabe von Amlodipin. Nach zwölf Wochen unter Aliskiren 300 mg oder HCTZ 25 mg als

Monotherapie betrug die Reduktion des Blutdruckes (systolisch/diastolisch) vom Ausgangswert

17.0/12.3 mmHg für Aliskiren und 14.4/10.5 mmHg für HCTZ. Am Endpunkt wurde eine Reduktion

des Blutdruckes (systolisch/diastolisch) vom Ausgangswert von 19.6/14.2 mmHg unter der

Behandlung mit Aliskiren 300 mg und von 17.9/13.0 mmHg unter der Behandlung mit HCTZ 25 mg

erreicht.

Bei adipösen hypertensiven Patienten, die mit HCTZ ungenügend behandelt wurden, führte Rasilez

zu einer zusätzlichen Senkung des Blutdruckes. Diese Blutdrucksenkung war vergleichbar mit

derjenigen, die durch zusätzliche Gabe von Irbesartan oder Amlodipin erreicht wird.

Die antihypertensive Wirkung von Rasilez war unabhängig von Alter, Geschlecht, Body Mass Index

oder Ethnie.

In einer 9-monatigen Studie bei 901 älteren Patienten (≥65 Jahre) mit essenzieller systolischer

Hypertonie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer Therapie auf Aliskiren-Basis mit einer

Therapie auf Ramipril-Basis verglichen. Die Patienten erhielten 36 Wochen lang täglich 150 mg oder

300 mg Aliskiren bzw. 5 mg oder 10 mg Ramipril mit einer optionalen Zusatztherapie aus

Hydrochlorothiazid (12.5 mg oder 25 mg) in Woche 12 und Amlodipin (5 mg oder 10 mg) in Woche

22. Im Lauf der 12 Wochen wurde mit der Aliskiren-Monotherapie eine mittlere Senkung des

systolischen/diastolischen Blutdrucks um 14.0/5.1 mmHg erreicht, verglichen mit 11.6/3.6 mmHg

bei Gabe von Ramipril. Die Unterschiede des systolischen bzw. des diastolischen Blutdrucks waren

statistisch signifikant. Nach 12 Wochen benötigten 46.3% der Patienten in der mit Aliskiren

behandelten Gruppe eine Zusatzbehandlung mit Hydrochlorothiazid, dagegen 55.5% der Patienten in

der mit Ramipril behandelten Gruppe. Nach 22 Wochen benötigten 11.5% der Patienten in der mit

Aliskiren behandelten Gruppe eine Zusatzbehandlung mit Amlodipin, dagegen 15.7% der Patienten

in der mit Ramipril behandelten Gruppe. Die Verträglichkeit war in beiden Behandlungsarmen

vergleichbar, jedoch wurde unter Ramipril häufiger über Husten berichtet als unter Aliskiren (14.2%

vs. 4.4%). Das häufigste unerwünschte Ereignis bei Gabe von Aliskiren war Durchfall (6.6% vs.

5.0% unter Ramipril).

In einem doppelblinden RCT mit insgesamt 1‘181 Patienten wurde die antihypertensive Wirksamkeit

einer Triple-Therapie mit Aliskiren/Amlodipin/Hydrochlorothiazid gegenüber drei verschiedenen

Dual-Therapien verglichen. Eine einmal tägliche Verabreichung von 300 mg Aliskiren mit 10 mg

Amlodipin und 25 mg Hydrochlorothiazid bei Patienten mit mässiger bis schwerer Hypertonie führte

zu statistisch signifikanten mittleren Blutdrucksenkungen (systolisch/diastolisch) von 37.9/20.6

mmHg verglichen mit 31.4/18.0 mmHg unter Aliskiren/Amlodipin 300/10 mg, 28.0/14.3 mmHg

unter Aliskiren/Hydrochlorothiazid 300/25 mg und 30.8/17.0 mmHg unter

Amlodipin/Hydrochlorothiazid 10/25 mg. Bei Patienten mit schwerer Hypertonie (mittlerer

systolischer Blutdruck ≥180 mmHg) war die Blutdrucksenkung der Kombination Aliskiren/

Hydrochlorothiazid/Amlodipin 49.5/22.5 mmHg verglichen mit 38.1/17.6 mmHg unter

Aliskiren/Amlodipin 300/10 mg, 33.2/14.3 mmHg unter Aliskiren/Hydrochlorothiazid 300/25 mg

und 39.9/17.8 mmHg unter Amlodipin/Hydrochlorothiazid 10/25 mg. Die häufigste unerwünschte

Wirkung war das Auftreten peripherer Ödeme.

In einer 54-wöchigen 1:1 randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Parallelgruppenstudie der

Phase IV wurden Aliskiren (300 mg) und Ramipril (10 mg) bzgl. ihrer gastrointestinalen Sicherheit

und Verträglichkeit bei 50-jährigen Patienten mit essenzieller Hypertonie verglichen. Das Ziel der

Studie war die Evaluierung der Kolonpathologie, die als kombinierter Endpunkt (hyperplastische

Polypen, entzündliche Polypen, adenomatöse Polypen oder Karzinome) definiert war. Es wurden

insgesamt 1‘118 Patienten eingeschlossen, 774 Patienten nahmen an der doppelblinden

Behandlungsphase teil, die von 578 Patienten mit einer zweiten Kolonoskopie abgeschlossen wurde.

Die Scores der mukosalen Hyperplasie und der Dysplasie sowie der Schweregrad der Entzündung

waren zu Studienbeginn niedrig und erhöhten sich in keiner der beiden Behandlungsgruppen. Die

Anzahl der Patienten mit Läsionen zu Studienbeginn war in beiden Gruppen vergleichbar (37.4%

und 38.2% für Aliskiren bzw. Ramipril). Das relative Risiko für das Vorkommen eines anomalen

Befunds lag in der Aliskiren-Behandlungsgruppe im Vergleich zu der Ramipril-Behandlungsgruppe

bei unter 2 (RR = 1.03, p <0.0001).

Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen und von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen

war in beiden Behandlungsgruppen generell vergleichbar. In der mit Ramipril behandelten Gruppe

entwickelten mehr Patienten einen Husten (12.0%) als in der mit Aliskiren behandelten Gruppe

(3.7%). Durchfall trat in beiden Behandlungsgruppen mit ähnlicher Inzidenz auf. Unter Aliskiren

kam es häufiger zu einem Angioödem bzw. zu angioödemartigen Ereignissen (einschliesslich

Handödemen) als unter Ramipril. Kolorektale Ereignisse von besonderer Relevanz, einschliesslich

blutigem Durchfall (schwer) und Blut im Stuhl in zwei Fällen in der Ramipril-Gruppe und

Rektal-/Analblutung bzw. Hämatochezie in der Aliskirengruppe, waren in der Aliskirengruppe

häufiger (2.1%) als in der Ramipril-Gruppe (0.5%).

In der doppelblinden, randomisierten ALTITUDE Studie wurde Aliskiren versus Placebo bei

N=8‘606 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und chronischer Niereninsuffizienz (Albuminurie

und/oder GFR <60 ml/min/1.73 m2) untersucht. Etwa die Hälfte der Patienten hatten eine

vorbekannte kardiovaskuläre Erkrankung. Jeder Patient hatte entweder einen ACE-Hemmer oder

Angiotensin II Rezeptor Blocker (ARB) in seiner Standardmedikation. Primärer Endpunkt der Studie

war die Inzidenz von kardiovaskulären oder renalen Komplikationen. Aliskiren wurde in einer Dosis

von 150 mg (erste 4 Studienwochen) bzw. 300 mg/Tag dosiert. Die Studie wurde frühzeitig

abgebrochen, da sich keine Hinweise auf eine Überlegenheit von Aliskiren versus Placebo zeigten

(HR 1.09, 95%-CI 0.97-1.22). Zudem wiesen die Daten auf eine erhöhte Inzidenz von renalen

Komplikationen (Aliskiren: 4.7% versus Placebo: 3.3%), Hyperkaliämie (36.9% versus 27.1%),

Hypotonie (18.4% versus 14.6%) und Schlaganfall (2.7% versus 2.0%) hin.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Gabe wurden die maximalen Plasmakonzentrationen von Aliskiren nach 1 bis 3 Stunden

erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Aliskiren beträgt 2.6%. Nahrungsaufnahme reduziert

Cmax und die Exposition (AUC), hat aber nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakodynamik, so

dass Aliskiren ohne Rücksicht auf die Mahlzeiten eingenommen werden kann. Steady-state-

Plasmakonzentrationen werden bei einer einmal täglichen Verabreichung nach 5 bis 7 Tagen erreicht

und sind ungefähr doppelt so hoch wie die Spiegel nach der Erstdosis.

Transporter

Präklinische Studien zeigen, dass MDR1/Mdr1a/1b (Pgp) das wichtigste Effluxsystem ist, das an der

intestinalen Absorption und der biliären Exkretion von Aliskiren beteiligt ist.

Distribution

Aliskiren wird nach oraler Verabreichung systemisch gleichmässig verteilt. Nach intravenöser

Verabreichung erreicht das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-state ungefähr 135 l. Dies zeigt,

dass sich Aliskiren stark in den extravaskulären Räumen verteilt. Die Bindung von Aliskiren an

Plasmaproteine ist mässig (47 bis 51%) und unabhängig von der Konzentration.

Metabolismus

Ungefähr 1.4% der totalen oralen Dosis wird metabolisiert. Das für die Metabolisierung

verantwortliche Enzym ist CYP3A4.

Elimination

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 40 Stunden (34 bis 41 Stunden). Aliskiren wird

zum grössten Teil unverändert im Stuhl ausgeschieden (78%). Ungefähr 0.6% der Dosis erscheint

nach oraler Gabe im Urin. Nach intravenöser Verabreichung beträgt die mittlere Plasmaclearance

ungefähr 9 l/h.

Linearität/Nicht-Linearität

Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) und die Exposition (AUC) von Aliskiren nimmt in

einem Bereich von 75 bis 600 mg linear mit steigender Dosis zu.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Aliskiren ist bei Patienten mit unterschiedlich schwerer Niereninsuffizienz

evaluiert worden. Die AUC und Cmax von Aliskiren bei Personen mit eingeschränkter

Nierenfunktion lagen nach einmaliger Dosis und im Steady-state 0.8 bis 2-mal höher als bei

gesunden Personen. Die beobachteten Änderungen korrelierten aber nicht mit dem Grad der

Niereninsuffizienz. Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde bei Dialysepatienten mit chronischem

Nierenversagen untersucht. Die orale Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg Aliskiren führte

bei diesen Patienten im Vergleich zu nierengesunden Probanden

·Bei Dialyse 48 Stunden nach Einnahme von Aliskiren: zu einem Anstieg der AUC um ca. 60%,

einer Zunahme der Cmax um ca. 17% und einer Zunahme der Halbwertzeit von 38 h auf 42 h.

·Bei Dialyse eine Stunde nach Einnahme von Aliskiren: zu einem Anstieg der AUC um ca. 40%,

einer Abnahme der Cmax um ca. 16% und einer ca. unveränderten Halbwertzeit von 38 h.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Aliskiren war bei Patienten mit milder bis schwerer Leberinsuffizienz

nicht signifikant verändert.

Ältere Patienten

Bei älteren Personen (>65 Jahre) ist die AUC im Vergleich zu jüngeren um 50% erhöht.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Aliskiren ist in einer 8-tägigen pharmakokinetischen Studie mit 39

pädiatrischen hypertensiven Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren überprüft

worden. Aliskiren wurde in Tagesdosen von 2 mg/kg oder 6 mg/kg in Form von Minitabletten

verabreicht (3,125 mg/Minitablette). Die Ergebnisse dieser Studie deuten nicht darauf hin, dass

Alter, Körpergewicht oder Geschlecht eine signifikante Wirkung auf die systemische Exposition

gegenüber Aliskiren haben (s. «Dosierung/Anwendung»).

Ergebnisse einer In vitro MDR1 (Pgp)-Studie an menschlichem Gewebe deuteten auf ein altersund

gewebeabhängiges Muster bei der MDR1-Reifung hin. Es wurde eine hohe interindividuelle

Variabilität bei der mRNA-Expression beobachtet (bis zu 600-fach). Die mRNA-Expression von

MDR1 in der Leber war bei Proben von Feten, Neugeborenen und Kleinkindern bis zu 23 Monaten

signifikant geringer.

Das Alter, in welchem das MDR1-(Pgp-)Transportsystem reift, kann nicht bestimmt werden. Bei

Kindern mit einem unreifen MDR1-(Pgp-)Transportsystem besteht die Möglichkeit einer

AliskirenÜberexposition (s. «Präklinische Daten», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise

und Vorsichtsmassnahmen»).

Daten zur Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen liegen begrenzt vor.

Präklinische Daten

Karzinogenität

Das karzinogene Potenzial wurde in einer zweijährigen Studie an Ratten und in einer sechsmonatigen

Studie an transgenen Mäusen untersucht. Es wurde kein karzinogenes Potenzial festgestellt.

Inflammatorische und proliferative Veränderungen wurden bei Dosen von 750 bis 1‘500 mg/kg/Tag

bei beiden Arten im unteren Gastrointestinaltrakt beobachtet. Ein Fall eines Kolonadenoms und eines

Adenokarzinoms des Caecums bei Ratten unter einer Dosis von 1‘500 mg/kg/Tag waren statistisch

nicht signifikant. Diese Befunde wurden auf das bekannte irritative Potenzial von Aliskiren

zurückgeführt. Die Resultate einer weiterführenden, 104-wöchigen, oralen Toxizitätsstudie bei

Krallenaffen zeigten die Absenz jeglicher behandlungsbedingter, histopathologischer Veränderungen

im Gastrointestinaltrakt, zeigten aber milde Effekte auf die Nieren (inklusive Hypertonie der

Kortikalen Arterien, Juxtaglomeruläre Hyperplasie und erhöhte renale extramedulläre Hematopoiese)

bei Dosen von 10 und 20 mg/kg/Tag.

Die Sicherheitsmarge beim Menschen nach einer Dosierung von 300 mg war 9-11-fach basierend auf

der Stuhlkonzentration und 6-fach basierend auf der Schleimhautkonzentration im Vergleich zum

«No-observed-adverse-effect-level» (NOAEL) von 250 mg/kg/Tag in der

Rattenkarzinogenitätsstudie.

Mutagenität

Aliskiren zeigte bei den in vitro und in vivo Mutagenitätsstudien keinerlei mutagenes Potenzial. Die

Untersuchungen beinhalteten in vitro-Assays in Bakterien und in Säugetierzellen und in vivo–

Untersuchungen an Ratten.

Toxizität auf die Reproduktion

Studien mit Aliskiren zur reproduktiven Toxizität ergaben bei Dosen bis 600 mg/kg/Tag bei Ratten

und 100 mg/kg/Tag bei Kaninchen keine Hinweise auf eine embryofötale Toxizität oder

Teratogenität. Die Fertilität und die prä- und postnatale Entwicklung waren bei Ratten mit Dosen bis

zu 250 mg/kg/Tag nicht beeinträchtigt. Die Dosen bei Ratten und Kaninchen sind 6- bis 16-mal

respektive 6-mal höher als die beim Menschen maximal empfohlene Dosis von 300 mg, basierend

auf mg/m2 (die Berechnungen basieren auf einem 50 kg schweren Patienten).

Studien mit Jungtieren

Toxizitätsstudien an juvenilen Ratten zeigten, dass eine übermässige Aliskiren-Exposition (>400-

fach bei 8 Tage alten Ratten im Vergleich zu erwachsenen Ratten) und eine damit einhergehende

Toxizität (hohe akute Mortalität (innerhalb von Stunden) und schwere Morbidität) durch ein unreifes

MDR1-(Pgp-)Transportsystem verursacht werden. Dies deutet darauf hin, dass bei Kindern mit

einem unreifen MDR1 die Möglichkeit einer Aliskiren-Überexposition und einer damit

einhergehenden hohen Toxizität besteht (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C und in der Originalverpackung lagern.

Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

58050 (Swissmedic).

Packungen

Rasilez 150 mg Filmtabl. Kalenderpackung zu 28 [B]

Rasilez 150 mg Filmtabl. Kalenderpackung zu 98 [B]

Rasilez 300 mg Filmtabl. Kalenderpackung zu 28 [B]

Rasilez 300 mg Filmtabl. Kalenderpackung zu 98 [B]

Zulassungsinhaberin

Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon ZH

Stand der Information

Juni 2016.

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