Ramipril Piretanid Sandoz 5/6 mg Tabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Ramipril, Piretanid
Verfügbar ab:
Hexal Aktiengesellschaft
ATC-Code:
C09BA05
INN (Internationale Bezeichnung):
Ramipril, Piretanide
Darreichungsform:
Tablette
Zusammensetzung:
Ramipril 5.mg; Piretanid 6.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
60994.00.00

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Ramipril Piretanid Sandoz® 5/6 mg Tabletten

Ramipril und Piretanid

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es

kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Ramipril Piretanid Sandoz und wofür wird es angewendet?

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Ramipril Piretanid Sandoz beachten?

3. Wie ist Ramipril Piretanid Sandoz einzunehmen?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie ist Ramipril Piretanid Sandoz aufzubewahren?

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Ramipril Piretanid Sandoz und wofür wird es angewendet?

Ramipril Piretanid Sandoz ist ein Arzneimittel gegen zu hohen Blutdruck, das aus einem ACE-Hemmer

(Ramipril) und einem Schleifendiuretikum (Piretanid) besteht. Die blutdrucksenkenden Wirkungen beider

Komponenten ergänzen sich.

Ramipril Piretanid Sandoz wird angewendet

bei nicht organbedingtem Bluthochdruck (essentielle Hypertonie). Ramipril Piretanid Sandoz ist angezeigt

bei Patienten, deren Blutdruck mit Ramipril allein nicht ausreichend gesenkt werden konnte.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Ramipril Piretanid Sandoz beachten?

Ramipril Piretanid Sandoz darf nicht eingenommen werden

wenn Sie allergisch gegen Ramipril, einen anderen ACE-Hemmer, Piretanid sowie Sulfonamide

(mögliche Kreuzreaktionen beachten) oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile

dieses Arzneimittels sind

wenn Sie in der Vergangenheit plötzlich auftretende Gewebeschwellungen, ein sogenanntes Angioödem,

hatten (z. B. infolge einer früheren ACE-Hemmer-Therapie)

wenn Sie Sacubitril/Valsartan, ein Arzneimittel zur Behandlung von chronischer Herzschwäche bei

Erwachsenen, eingenommen haben oder einnehmen, weil sich dadurch das Risiko eines Angioödems

(schnelle Schwellung unter der Haut z. B. im Rachenbereich) erhöht

wenn Sie unter schweren Nierenfunktionsstörungen leiden (Kreatinin-Konzentration im Blut über 1,8

mg/dl; Kreatinin-Clearance geringer als 30 ml/min)

wenn Sie an einer Nierenerkrankung leiden, bei der die Blutversorgung der Niere eingeschränkt ist

(Nierenarterienstenose)

nach einer Nierentransplantation

wenn bei Ihnen eine den Blutfluss behindernde Aorten- oder Mitralklappen-Verengung bzw. andere

Ausflussbehinderungen der linken Herzkammer (z. B. hypertrophe Kardiomyopathie) vorliegen

bei primär erhöhter Aldosteron-Konzentration im Blut

bei schweren Leberfunktionsstörungen (Praecoma/Coma hepaticum) oder primärer Lebererkrankung

bei schweren Elektrolytstörungen, die sich durch Behandlung mit Ramipril Piretanid Sandoz

verschlechtern können (z. B. Natrium- oder Kalium-Mangel im Blut)

bei verminderter zirkulierender Blutmenge oder Mangel an Körperwasser

bei zu niedrigem oder instabilem Blutdruck

wenn Sie Diabetes mellitus oder eine eingeschränkte Nierenfunktion haben und mit einem

blutdrucksenkenden Arzneimittel, das Aliskiren enthält, behandelt werden

wenn Sie schwanger sind (siehe Abschnitt „Schwangerschaft und Stillzeit“)

wenn Sie stillen (siehe Abschnitt „Schwangerschaft und Stillzeit“).

Da keine ausreichenden Therapieerfahrungen vorliegen, darf Ramipril Piretanid Sandoz nicht

angewendet werden bei

Nierenerkrankungen, die mit Steroiden, nichtsteroidalen Antiphlogistika, Immunmodulatoren und/oder

zytotoxischen Substanzen behandelt werden

Dialysepatienten

unbehandelter Herzleistungsschwäche (dekompensierte Herzinsuffizienz)

Kindern.

Die gleichzeitige Anwendung von Ramipril Piretanid Sandoz oder anderen ACE-Hemmern und bestimmten

Behandlungsmethoden (extrakorporale Therapieverfahren), die zum Kontakt von Blut mit negativ geladenen

Oberflächen führen, ist zu vermeiden, da schwere Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum

lebensbedrohlichen Schock auftreten können (siehe folgende Beispiele).

So darf während der Behandlung mit Ramipril Piretanid Sandoz keine Blutwäsche (Dialyse oder

Hämofiltration) mit Poly(acrylonitril,natrium-2-methylallylsulfonat)-High-Flux-Membranen (z. B. AN 69®)

und keine LDL(Low-Density-Lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat erfolgen.

Im Falle einer notfallmäßigen Dialyse oder Hämofiltration oder der Notwendigkeit einer LDL-Apherese

muss deshalb eine andere Dialysemembran verwendet werden und die Patienten sollten auf eine Behandlung

mit einem blutdrucksenkenden Arzneimittel umgestellt werden, das nicht zur Gruppe der ACE-Hemmer

gehört.

Teilen Sie Ihren Ärzten mit, dass Sie mit Ramipril Piretanid Sandoz behandelt werden bzw. Dialysen

benötigen, damit die Ärzte dies bei der Behandlung berücksichtigen können.

Während einer Therapie zur Schwächung bzw. Aufhebung der allergischen Reaktionsbereitschaft

(Desensibilisierungstherapie) gegen Insektengifte (z. B. von Bienen oder Wespen) und gleichzeitiger

Anwendung eines ACE-Hemmers können zum Teil lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen (z.

B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische Hautreaktionen) auftreten.

Überempfindlichkeitsreaktionen können auch nach Insektenstichen (wie Bienen- oder Wespenstich)

vorkommen.

Falls eine Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte notwendig ist, ist der ACE-Hemmer

vorübergehend durch andere Arzneimittel gegen Bluthochdruck zu ersetzen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Die Behandlung mit Ramipril Piretanid Sandoz erfordert regelmäßige ärztliche Überwachung. Bitte

sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Ramipril Piretanid Sandoz einnehmen

wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel zur Behandlung von hohem Blutdruck einnehmen:

einen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (diese werden auch als Sartane bezeichnet - z. B.

Valsartan, Telmisartan, Irbesartan), insbesondere wenn Sie Nierenprobleme aufgrund von Diabetes

mellitus haben

Aliskiren

Ihr Arzt wird gegebenenfalls Ihre Nierenfunktion, Ihren Blutdruck und die Elektrolytwerte (z. B. Kalium)

in Ihrem Blut in regelmäßigen Abständen überprüfen.

Siehe auch Abschnitt „Ramipril Piretanid Sandoz darf nicht eingenommen werden“.

Wenn plötzlich Gewebeschwellungen (Angioödeme) während der Behandlung auftreten, muss Ramipril

Piretanid Sandoz sofort abgesetzt werden. Ein durch ACE-Hemmer ausgelöstes Angioödem kann mit

Beteiligung von Kehlkopf, Rachen und/oder Zunge verlaufen (siehe Maßnahmen unter Abschnitt 4.

„Welche Nebenwirkungen sind möglich?“). Gewebeschwellungen der Lippen, des Gesichts und der

Gliedmaßen können ebenfalls auftreten.

Angioödeme des Darmes wurden unter Behandlung mit ACE-Hemmern beobachtet. Die Patienten hatten

Bauchschmerzen (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen); in einigen Fällen traten auch

Gewebeschwellungen des Gesichts auf. Die Symptome verschwanden, nachdem der ACE-Hemmer

abgesetzt wurde.

Wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen, kann das Risiko eines Angioödems erhöht sein:

Racecadotril, ein Arzneimittel zur Behandlung von Durchfall.

Arzneimittel, die zur Verhinderung der Abstoßung von transplantierten Organen oder zur

Krebsbehandlung eingesetzt werden (z. B. Temsirolimus, Sirolimus, Everolimus).

Vildagliptin, ein Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes.

Bei der Behandlung von Patienten mit überstimuliertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (ein

komplexes Blutdruckregulationssystem des Körpers) ist besondere Vorsicht geboten. Es besteht das Risiko,

dass ein plötzlicher ausgeprägter Blutdruckabfall und eine Verschlechterung der Nierenfunktion aufgrund

der ACE-Hemmung auftreten. Wenn Ramipril Piretanid Sandoz in solchen Fällen zum 1. Mal oder erstmals

in höherer Dosierung angewendet wird, ist der Blutdruck so lange sorgfältig zu kontrollieren, bis keine

weitere akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist.

Eine erhöhte Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems ist beispielsweise zu erwarten bei

Patienten mit schwerem Bluthochdruck. Zu Behandlungsbeginn ist eine enge ärztliche Überwachung

erforderlich.

Patienten mit gleichzeitig bestehender Herzleistungsschwäche. Bei schwerer Herzleistungsschwäche ist

zu Behandlungsbeginn eine enge ärztliche Überwachung erforderlich.

mit harntreibenden Arzneimitteln (Diuretika) vorbehandelten Patienten. Wenn das harntreibende

Arzneimittel nicht abgesetzt oder in seiner Dosis reduziert werden kann, ist zu Behandlungsbeginn eine

enge ärztliche Überwachung erforderlich.

Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel oder bei Patienten, bei denen sich diese wegen

unzureichender Flüssigkeits- oder Salzaufnahme entwickeln könnten, z. B. bei Durchfall, Erbrechen oder

übermäßigem Schwitzen und unzureichendem Salz- und Flüssigkeitsersatz

Patienten mit Ein- oder Ausflussbehinderung der linken Herzkammer (z. B. Aorten- oder

Mitralklappenverengung, hypertrophe Kardiomyopathie)

Patienten mit einer den Blutfluss behindernden Nierenarterienverengung. Das Absetzen einer

bestehenden Diuretika-Behandlung kann erforderlich sein.

Bei Patienten, die durch einen unerwünscht starken Blutdruckabfall besonders gefährdet würden (z. B.

Patienten mit Verengungen der herzversorgenden oder der hirnversorgenden Gefäße), erfordert die

Anfangsphase der Behandlung eine enge ärztliche Überwachung.

Ältere Patienten

Manche ältere Patienten (über 65 Jahre) könnten besonders stark auf ACE-Hemmer reagieren. Zu Beginn

der Behandlung wird eine Überprüfung der Nierenfunktion empfohlen.

Vor Anwendung von Ramipril Piretanid Sandoz muss die Nierenfunktion überprüft worden sein. Es wird

empfohlen, die Nierenfunktion besonders in den ersten Wochen der Behandlung zu überwachen. Dies gilt

insbesondere für

Patienten mit Herzleistungsschwäche

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Patienten mit Erkrankung der Nierengefäße einschließlich einseitiger Nierenarterienverengung (in

diesem Fall kann bereits ein geringer Kreatinin-Anstieg im Blut Hinweis auf den Ausfall der betroffenen

Niere sein).

Ein Salz-/Flüssigkeitsmangel (z. B. durch kochsalzarme Diät, Erbrechen, Durchfall oder Vorbehandlung mit

Diuretika) muss vor Beginn der Therapie ausgeglichen werden.

Während der Therapie mit Ramipril Piretanid Sandoz sollten bestimmte Blutwerte, insbesondere Kalium,

Natrium und Kalzium sowie Harnsäure, Kreatinin und der Blutzucker regelmäßig kontrolliert werden. Bei

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind häufigere Kontrollen des Kalium-Blutspiegels

erforderlich.

Es wird empfohlen, die Anzahl der weißen Blutkörperchen zu kontrollieren, um eine mögliche Abnahme der

weißen Blutkörperchen (Leukopenie) zu erkennen. Eine engere Überwachung ist zu Beginn der Behandlung

ratsam und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Kollagenerkrankungen (z. B. Lupus

erythematodes oder Sklerodermie) oder bei Patienten, die mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die

das Blutbild verändern können.

Sollten im Verlauf der Therapie mit Ramipril Piretanid Sandoz Symptome wie Fieber,

Lymphknotenschwellungen und/oder Halsentzündungen bzw. eine erhöhte Blutungsneigung (z. B. schwer

stillbares Zahnfleischbluten) auftreten, muss umgehend das Blutbild untersucht werden.

Insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Risikopatienten (Patienten mit Diabetes mellitus,

eingeschränkter Nierenfunktion, Kollagenerkrankungen, älteren Patienten) und bei Behandlung mit

Arzneimitteln, die die Abwehrreaktionen unterdrücken (Immunsuppressiva, Zytostatika), oder mit

Allopurinol, Procainamid, Digitalisglykosiden, Glukokortikoiden sowie Abführmitteln sind Kontrollen der

oben genannten Blutwerte bzw. des Blutbildes in kürzeren Abständen angezeigt.

Ramipril Piretanid Sandoz darf nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung unter regelmäßiger

Kontrolle von bestimmten klinischen Befunden und Laborwerten angewendet werden bei

vermehrter Eiweißausscheidung im Urin (mehr als 1 g/Tag)

Gicht

eingeschränkter Leberfunktion

gestörter Immunreaktion oder Kollagenkrankheit (z. B. Lupus erythematodes, Sklerodermie)

gleichzeitiger Therapie mit Arzneimitteln, die die Abwehrreaktionen unterdrücken (z. B. Kortikoide,

Zytostatika, Antimetaboliten), Allopurinol, Procainamid oder Lithium

Verengung der Hirngefäße (zerebrale Gefäßsklerose)

Verengung der Herzkranzgefäße (Koronarsklerose)

Patienten mit einer Harnabflussbehinderung (z. B. bei Prostatahyperplasie, Hydronephrose,

Ureterstenose).

Bei Patienten mit Blasenentleerungsstörungen (z. B. bei Prostatahyperplasie) darf Ramipril Piretanid Sandoz

nur angewendet werden, wenn für freien Harnabfluss gesorgt wird, da eine plötzlich einsetzende Harnflut zu

einem akuten Harnverhalt mit Überdehnung der Blase führen kann.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie vermuten schwanger zu sein (oder schwanger werden könnten) (siehe

Abschnitt „Schwangerschaft und Stillzeit“).

Warnhinweise

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ramipril Piretanid Sandoz und bestimmten Behandlungsmethoden

(extrakorporale Therapieverfahren), die zum Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führen (z.

B. Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten Dialysemembranen oder LDL-Apherese mit Dextransulfat),

besteht die Gefahr, dass schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktoide Reaktionen) bis hin zum

lebensbedrohlichen Schock auftreten können. Dies gilt auch für eine Therapie zur Schwächung bzw.

Aufhebung der allergischen Reaktionsbereitschaft (Desensibilisierungstherapie) gegen Insektengifte.

Ramipril Piretanid Sandoz nicht zusammen mit Poly(acrylonitril,natrium-2-methylallylsulfonat)-High-Flux-

Membranen (z. B. AN 69®), während einer LDL-Apherese mit Dextransulfat oder während einer

Desensibilisierungsbehandlung mit Insektengiften anwenden.

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken

Die Anwendung des Arzneimittels Ramipril Piretanid Sandoz kann bei Dopingkontrollen zu positiven

Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung von Ramipril Piretanid Sandoz zu Dopingzwecken

kann zu einer Gefährdung Ihrer Gesundheit führen.

Einnahme von Ramipril Piretanid Sandoz zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich

andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel

einzunehmen/anzuwenden.

Folgende Wechselwirkungen können bei gleichzeitiger Anwendung von Ramipril Piretanid Sandoz, ACE-

Hemmern oder Piretanid und den nachfolgend genannten Arzneimitteln bzw. Substanzen auftreten:

Kontraindizierte Kombinationen

Sacubitril/Valsartan – zur Behandlung einer Art von chronischer Herzschwäche bei Erwachsenen:

erhöhtes Risiko für das Auftreten von Gewebeschwellungen (Angioödemen) (siehe Abschnitt 2.

„Ramipril Piretanid Sandoz darf nicht eingenommen werden“).

Nicht empfohlene Arzneimittelkombinationen

Ihr Arzt muss unter Umständen Ihre Dosierung anpassen und/oder sonstige Vorsichtsmaßnahmen treffen:

wenn Sie einen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren einnehmen (siehe auch

Abschnitte „Ramipril Piretanid Sandoz

darf nicht eingenommen werden und Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen“)

: Erhöhtes Risiko eines zu niedrigen Blutdrucks, erhöhter Kaliumwerte im

Blut und von Veränderungen der Nierenfunktion.

Kaliumsalze (einschließlich Salzersatzmittel), kaliumsparende Diuretika (z. B. Amilorid, Triamteren,

Spironolacton) oder andere Arzneimittel, die die Kalium-Konzentration in Ihrem Blut erhöhen können (z.

B. Trimethoprim und Cotrimoxazol [zur Behandlung von bakteriellen Infekten], Ciclosporin, ein

Arzneimittel zur Unterdrückung des Immunsystems, um die Abstoßung von transplantierten Organen zu

verhindern; und Heparin ein Arzneimittel zur Blutverdünnung und Vermeidung von Blutgerinnseln):

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit diesen Arzneimitteln angezeigt ist, erfordert dies eine

engmaschige Überwachung des Kalium-Blutspiegels.

gehörschädigende Arzneimittel (z. B. Aminoglykosid-Antibiotika, Cisplatin): Mögliche Verstärkung der

gehörschädigenden Wirkung dieser Substanzen durch Piretanid. Auftretende Hörstörungen können

irreversibel sein. Die vorgenannten Arzneimittel sollten daher nur gleichzeitig angewendet werden, wenn

dafür zwingende medizinische Gründe vorliegen.

Vorsicht bei der Anwendung

blutdrucksenkende Arzneimittel (z. B. andere harntreibende Mittel, Betarezeptorenblocker) und andere

Arzneimittel mit blutdrucksenkendem Potential (z. B. Nitrate, Vasodilatatoren, Schlafmittel, Barbiturate,

Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Narkotika, Anästhetika): Verstärkung der

blutdrucksenkenden Wirkung von Ramipril Piretanid Sandoz. Gegebenenfalls Information des

Narkosearztes über die Therapie mit Ramipril Piretanid Sandoz.

bestimmte blutdruckerhöhende Arzneimittel (Sympathomimetika, z. B. Epinephrin): Mögliche

Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Ramipril Piretanid Sandoz (engmaschige

Blutdruckkontrollen empfohlen). Außerdem kann Piretanid die Wirkung dieser Arzneimittel

abschwächen.

Allopurinol, Procainamid oder Arzneimittel, die die Abwehrreaktionen unterdrücken (Zytostatika,

Immunsuppressiva, systemische Kortikoide), sowie andere Arzneimittel, die das Blutbild verändern

können: Erhöhte Wahrscheinlichkeit von Blutbildveränderungen, insbesondere Abnahme der weißen

Blutkörperchen (Leukopenie).

Sirolimus, Everolimus (zur Vorbeugung von Abstoßungen transplantierter Organe), Temsirolimus (gegen

Krebs): Das Risiko für das Auftreten von Gewebeschwellungen (Angioödemen) kann erhöht sein.

Lithium: Erhöhung der Lithium-Konzentration im Blut und dadurch Verstärkung der herz- und

nervenschädigenden Wirkung von Lithium (regelmäßige Kontrolle des Blutspiegels von Lithium

erforderlich!).

blutzuckersenkende Arzneimittel zum Einnehmen (z. B. Sulfonylharnstoffe, Biguanide), Insulin: ACE-

Hemmer können die Insulinresistenz vermindern. In Einzelfällen kann dies bei Patienten, die gleichzeitig

mit Antidiabetika (blutzuckersenkende Arzneimittel) behandelt werden, zu einer zu starken Senkung des

Blutzuckerspiegels führen. Piretanid kann die Wirkung von Antidiabetika abschwächen. Eine

Dosisanpassung von oralen Antidiabetika oder Insulin kann erforderlich sein; zu Behandlungsbeginn

wird eine besonders sorgfältige Kontrolle des Blutzuckers empfohlen.

Vildagliptin (bestimmtes Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes mellitus): Das Risiko für das

Auftreten von Gewebeschwellungen (Angioödeme) kann erhöht sein.

Racecadotril (zur Behandlung von Durchfall): Ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von

Gewebeschwellungen (Angioödeme) wurde bei gleichzeitiger Anwendung mit sogenannten NEP-

(Neprilysin-)Inhibitoren (z. B. Racecadotril) berichtet.

Bei gleichzeitiger Gabe ist zu beachten

Arzneimittel gegen Schmerzen und Entzündungen (nichtsteroidale Antiphlogistika, Analgetika, z. B.

Indometacin, Acetylsalicylsäure): Mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von

Ramipril Piretanid Sandoz und Entwicklung eines akuten Nierenversagens oder Anstieg des Kalium-

Blutspiegels.

Probenecid: Mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Piretanid.

Salicylate: Mögliche Verstärkung der Wirksamkeit und der das zentrale Nervensystem schädigenden

Wirkung von Salicylaten durch Piretanid.

Kortikosteroide, ACTH, Amphotericin B, Carbenoxolon, größere Mengen Lakritze, Laxanzien (bei

Daueranwendung) und andere kaliumausscheidende harntreibende Arzneimittel oder andere

kaliumsenkende Arzneimittel: Erhöhtes Risiko eines Kaliummangels im Blut.

Digitalisglykoside: Mögliche Verstärkung schädlicher Nebenwirkungen bestimmter Herzmittel

(Digitalisglykoside) durch Veränderung von Elektrolytkonzentrationen (z. B. Kalium- oder

Magnesiummangel im Blut).

Muskelrelaxanzien vom Curaretyp: Mögliche Verstärkung und Verlängerung der Wirkung von

bestimmten Arzneimitteln, die eine Muskelentspannung herbeiführen (Information des Narkosearztes

über die Therapie mit Ramipril Piretanid Sandoz!).

nierenschädigende Arzneimittel: Mögliche Verstärkung der nierenschädigenden Wirkung durch

Piretanid.

Einnahme von Ramipril Piretanid Sandoz zusammen mit Nahrungsmitteln, Getränken und Alkohol

Die Aufnahme von Ramipril wird durch Nahrungsaufnahme nicht signifikant beeinträchtigt.

Kochsalz: Mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Ramipril Piretanid Sandoz bei

erhöhter Kochsalzzufuhr.

Alkohol: Ramipril kann zu verstärkter Erweiterung der Blutgefäße führen und dadurch die

Alkoholwirkung verstärken.

Größere Mengen von Lakritze: Erhöhte Kaliumverluste.

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie vermuten schwanger zu sein (oder schwanger werden könnten). Ihr

Arzt wird Ihnen empfehlen, Ramipril Piretanid Sandoz vor einer Schwangerschaft bzw. sobald Sie wissen,

dass Sie schwanger sind, abzusetzen, und er wird Ihnen ein anderes Arzneimittel empfehlen, denn die

Einnahme von Ramipril Piretanid Sandoz kann zu schweren Schädigungen Ihres ungeborenen Kindes

führen.

Stillzeit

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie stillen oder mit dem Stillen beginnen wollen. Ihr Arzt wird eine andere

Behandlung auswählen, wenn Sie stillen wollen, vor allem, solange Ihr Kind im Neugeborenenalter ist oder

wenn es eine Frühgeburt war.

Der Wirkstoff Piretanid geht in die Muttermilch über. Gegebenenfalls ist abzustillen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Einige Nebenwirkungen (z. B. einige Symptome der Blutdrucksenkung wie Benommenheit,

Schwindelgefühl) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen und stellen daher ein

Risiko dar, wenn diese Fähigkeiten besonders wichtig sind (z. B. beim Steuern eines Fahrzeugs oder beim

Bedienen von Maschinen).

Ramipril Piretanid Sandoz enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu

„natriumfrei“.

3. Wie ist Ramipril Piretanid Sandoz einzunehmen?

Wie Sie Ramipril Piretanid Sandoz einnehmen sollen, sagt Ihnen Ihr Arzt. Er wird sich im Allgemeinen an

folgenden Empfehlungen orientieren:

Grundsätzlich sollte die Behandlung des Bluthochdrucks mit einem Einzelwirkstoff in niedriger Dosierung

einschleichend begonnen werden.

Die Gabe der fixen Kombination Ramipril Piretanid Sandoz wird erst nach vorangegangener individueller

Dosiseinstellung (Dosistitration) mit den Einzelsubstanzen (d. h. Ramipril und Piretanid) empfohlen. Wenn

klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in

Erwägung gezogen werden.

Hinweis

Da es bei der Umstellung von der Monotherapie auf die Kombination Ramipril Piretanid Sandoz und bei

Erhöhung der Dosierung von Ramipril bzw. Piretanid - insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder

Flüssigkeitsmangel (z. B. Erbrechen/Durchfall, Diuretika-Vorbehandlung), Herzleistungsschwäche oder

schwerem Bluthochdruck - zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen kann, sind diese Patienten

mindestens 8 Stunden ärztlich zu überwachen.

In der Regel wird die fixe Kombination Ramipril Piretanid Sandoz nach vorangegangener Therapie mit der

freien Kombination aus Ramipril und Piretanid angewendet, wenn die Erhaltungsdosen der Einzelwirkstoffe

denen der fixen Kombination entsprechen und damit eine Normalisierung des Blutdrucks bewirkt werden

konnte. In den meisten Fällen beträgt die Dosierung 1 Tablette Ramipril Piretanid Sandoz (5 mg Ramipril

und 6 mg Piretanid) täglich. Die tägliche Maximaldosis von 2 Tabletten Ramipril Piretanid Sandoz (10 mg

Ramipril und 12 mg Piretanid) sollte nicht überschritten werden.

Bei Patienten, die mit einem Diuretikum vorbehandelt sind und bisher noch keinen ACE-Hemmer erhalten

haben, ist zu erwägen, dieses wenigstens 2-3 Tage vor Beginn der Behandlung mit Ramipril Piretanid

Sandoz abzusetzen oder zumindest in der Dosis zu verringern.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) und älteren

Patienten

Die Dosiseinstellung ist besonders sorgfältig vorzunehmen (Titration der Einzelkomponenten). Die

Erhaltungsdosis beträgt ½ Tablette Ramipril Piretanid Sandoz (2,5 mg Ramipril und 3 mg Piretanid), die

Maximaldosis 1 Tablette Ramipril Piretanid Sandoz (5 mg Ramipril und 6 mg Piretanid) täglich.

Kinder und Jugendliche

Ramipril Piretanid Sandoz darf bei Kindern und Jugendlichen nicht eingesetzt werden, da keine

ausreichenden Erfahrungen bei der Anwendung vorliegen.

Art der Anwendung

Ramipril Piretanid Sandoz Tabletten sind unzerkaut und mit ausreichend Flüssigkeit (etwa ½ Glas Wasser)

vor, während oder nach einer Mahlzeit einzunehmen. Grundsätzlich wird empfohlen, die verordnete

Tagesmenge morgens auf einmal einzunehmen.

Die Tablette kann in 2 gleiche Dosen geteilt werden.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung bestimmt der behandelnde Arzt.

Wenn Sie eine größere Menge von Ramipril Piretanid Sandoz eingenommen haben, als Sie sollten

In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind z. B. folgende Symptome möglich: stark erhöhte

Harnausscheidung, starker Blutdruckabfall, verlangsamte Herzschlagfolge, Kreislaufschock,

Elektrolytstörungen, Nierenversagen.

Bei dringendem Verdacht einer Überdosierung benötigen Sie ärztliche Hilfe!

Wenn Sie die Einnahme von Ramipril Piretanid Sandoz vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben, sondern

setzen Sie die Behandlung mit der verordneten Dosis fort.

Wenn Sie die Einnahme von Ramipril Piretanid Sandoz abbrechen

Sie sollten die Behandlung mit Ramipril Piretanid Sandoz nicht ohne Anordnung des Arztes unterbrechen

oder vorzeitig beenden, denn Sie gefährden sonst den Behandlungserfolg.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder

Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Nebenwirkungen, die von Ramipril Piretanid Sandoz, anderen ACE-Hemmern oder Piretanid bekannt sind

und daher auftreten können, werden im Folgenden beschrieben.

Brechen Sie die Einnahme von Ramipril Piretanid Sandoz umgehend ab und wenden Sie sich

unverzüglich an Ihren Arzt, wenn Sie eine der folgenden schweren Nebenwirkungen bemerken - Sie

benötigen möglicherweise dringend ärztliche Behandlung:

Schwellungen des Gesichts, der Lippen oder des Rachens, die Ihnen das Schlucken oder Atmen

erschweren (so genanntes Angioödem), sowie Juckreiz und Hautausschläge. Dies können Anzeichen

einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf Ramipril Piretanid Sandoz sein.

schwere Haut- und Schleimhautreaktionen einschließlich Hautausschlag, Geschwüren im Mund

(Aphthen), Verschlechterung einer bestehenden Hauterkrankung (z. B. Schuppenflechte), Rötung,

Bläschenbildung oder Ablösung der Haut (wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale

Nekrolyse, Erythema multiforme, Pemphigus)

Informieren Sie Ihren Arzt umgehend beim Auftreten von

beschleunigter Herzfrequenz, unregelmäßigem Herzschlag, Herzklopfen, Schmerzen oder Engegefühl

im Brustkorb (Angina pectoris), plötzlich auftretenden Anzeichen einer Mangeldurchblutung des

Gehirns (z. B. Sprachstörungen, Sehstörungen, Lähmungen) oder schwerwiegenderen Ereignissen wie

Herzinfarkt, Schlaganfall oder Schock

Kurzatmigkeit oder Husten, die mögliche Anzeichen einer Lungenerkrankung sind

leichterem Auftreten von Blutergüssen, Blutungen, die länger als normal andauern, jeglichen Anzeichen

einer Blutung (z. B. Zahnfleischbluten), purpurroten Flecken auf der Haut oder erhöhter

Infektionsanfälligkeit, Halsschmerzen und Fieber, Müdigkeit, Schwächegefühl, Schwindel oder blasser

Haut, die mögliche Anzeichen einer Blut- oder Knochenmarkerkrankung sind

starken Bauchschmerzen, die bis zum Rücken ausstrahlen können und mögliche Anzeichen einer

Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis) sind

Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Unwohlsein, Gelbfärbung der Haut

oder Augen (Gelbsucht), die mögliche Anzeichen von Lebererkrankungen wie Hepatitis

(Leberentzündung) oder Leberschäden (einschließlich akuten Leberversagens) sind.

Weitere mögliche Nebenwirkungen

Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt

oder mehr als ein paar Tage anhält.

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Kopfschmerzen oder Müdigkeit

Schwindelgefühl (Benommenheit)

Ohnmacht, Hypotonie (ungewöhnlich niedriger Blutdruck), insbesondere beim Stehen oder plötzlichen

Aufstehen

trockener Reizhusten, Nebenhöhlenentzündung (Sinusitis) oder Bronchitis, Kurzatmigkeit

Entzündungen des Magen-Darm-Trakts, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Durchfall, Übelkeit

oder Erbrechen

Hautausschlag mit oder ohne erhabene, rote Flecken

Schmerzen im Brustkorb

Muskelkrämpfe oder Muskelschmerzen

erhöhte Kaliumwerte im Blut

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Schwindel (Vertigo)

Juckreiz und ungewöhnliche Hautempfindungen wie Taubheit, Prickeln, Stechen, Brennen oder Kribbeln

(Parästhesien)

Verlust oder Veränderung des Geschmacksempfindens

Schlafstörungen, übermächtige Schläfrigkeit

depressive Stimmungslage, Angst, ungewöhnliche Nervosität oder Unruhe

verstopfte Nase, Schnupfen, Atembeschwerden oder Verschlimmerung von Asthma

Schwellungen im Darm, ein so genanntes intestinales angioneurotisches Ödem, mit Symptomen wie

Bauchschmerzen, Erbrechen und Durchfall

Magenschmerzen, Sodbrennen, Verstopfung oder Mundtrockenheit

Nierenfunktionsstörungen (einschließlich akuten Nierenversagens)

vermehrte Harnausscheidung im Laufe des Tages

übermäßiges Schwitzen

Appetitlosigkeit oder verminderter Appetit (Anorexie)

erhöhter oder unregelmäßiger Herzschlag

geschwollene Arme und Beine, mögliche Anzeichen von Flüssigkeitsansammlungen im Körper

Hautrötung mit Hitzegefühl

Sehstörungen, verschwommenes Sehen

Gelenkschmerzen

Fieber

sexuelle Störungen bei Männern (Erektionsstörungen), verringertes sexuelles Verlangen bei Männern

und Frauen

ein Anstieg der Anzahl bestimmter weißer Blutkörperchen (Eosinophilie)

Blutwerte, die auf Funktionsstörungen der Leber, der Bauchspeicheldrüse oder der Nieren hindeuten,

sowie vermehrte Eiweißausscheidung im Urin

Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

Gleichgewichtsstörungen

Zittern

Verwirrtheit

Teilnahmslosigkeit

rote und geschwollene Zunge

schwerwiegende Schuppung oder Ablösung der Haut, Nesselsucht (juckender Hautausschlag)

Nagelprobleme (z. B. Lockern oder Ablösen eines Fuß- oder Fingernagels)

Verengung oder Entzündung von Blutgefäßen

Verschlimmerung von Durchblutungsstörungen, kalte Gliedmaßen

rote, juckende, geschwollene oder tränende Augen (Bindehautentzündung)

Hörstörungen oder Ohrgeräusche (Tinnitus)

Schwächegefühl

Verringerung der Anzahl roter Blutkörperchen, weißer Blutkörperchen (einschließlich Agranulozytose)

oder Blutplättchen oder ein zu niedriger Hämoglobinwert bei Blutuntersuchungen

Sehr selten (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen)

erhöhte Sonnenempfindlichkeit

Gelenkentzündung

Entzündung der Gallengänge

Darmverschluss

krankhafte Erhöhung der Anzahl weißer Blutkörperchen, erhöhte

Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Konzentrationsschwäche

Entzündung der Mundschleimhaut

Blutbild mit zu wenig Blutzellen (Panzytopenie)

Blutarmut (Anämie)

erniedrigter Anteil der Blutkörperchen am gesamten Blutvolumen

Bluteindickung (Hämokonzentration)

Verfärbung von Fingern und Zehen, wenn Ihnen kalt ist, und Kribbeln oder Schmerzen beim Aufwärmen

(Raynaud-Syndrom)

Brustvergrößerung bei Männern

verlangsamtes oder verschlechtertes Reaktionsvermögen

brennendes Gefühl

veränderte Geruchswahrnehmung

Haarausfall

Muskelschwäche, neuromuskuläre Übererregbarkeit (Tetanie)

Symptome einer Harnabflussbehinderung bei Patienten mit gestörter Blasenentleerung oder

Prostatavergrößerung

Abnahme des Körperwassers, Verminderung der zirkulierenden Blutmenge, Entwicklung eines

Flüssigkeitsmangels

Hörstörungen, wie Ohrgeräusche (Tinnitus) und Taubheit (kan manchmal bestehen bleiben)

erhöhte Thromboseneigung

konzentrierter Urin (dunkle Farbe), Übelkeit oder Erbrechen, Muskelkrämpfe, Verwirrung und Anfälle,

die durch eine unangemessene ADH-Sekretion (antidiuretische Hormonsekretion) bedingt sein können.

Wenden Sie sich umgehend an Ihren Arzt, wenn diese Symptome bei Ihnen auftreten.

zu niedrige Natriumwerte im Blut

erniedrigte Kalium-, Chlorid-, Magnesium- und Kalziumwerte im Blut

Erhöhung der Blutfettwerte (Cholesterin und Triglyceride)

Entwicklung oder Verschlimmerung einer stoffwechselbedingten Alkalose (Anstieg des pH-Wertes im

Blut)

Zunahme der Harnsäurekonzentration im Blut, Auslösung von Gichtanfällen

Blutzuckererhöhung. Der Blutzuckerhaushalt kann verändert werden (Verschlechterung der

Glucosetoleranz). Eine Zuckerkrankheit im Vorstadium (latenter Diabetes mellitus) kann in Erscheinung

treten, eine bestehende Zuckerkrankheit kann sich verschlechtern.

erhöhte Ausscheidung von Glucose im Harn und Durst

erhöhte Konzentration so genannter antinukleärer Antikörper im Blut

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch

direkt dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Ramipril Piretanid Sandoz aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Blisterpackung und der Faltschachtel nach „verwendbar

bis“ angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag

des angegebenen Monats.

Nicht über 30 °C lagern.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu

entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Ramipril Piretanid Sandoz enthält

Die Wirkstoffe sind Ramipril und Piretanid.

1 Tablette enthält 5 mg Ramipril und 6 mg Piretanid.

Die sonstigen Bestandteile sind: mikrokristalline Cellulose, Hyprolose, Hypromellose,

Natriumhydrogencarbonat, Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.), vorverkleisterte Stärke (Mais)

Wie Ramipril Piretanid Sandoz aussieht und Inhalt der Packung

Ramipril Piretanid Sandoz sind hellgelbe, ovale Tabletten mit Bruchkerbe.

Ramipril Piretanid Sandoz ist in Packungen mit 20, 50 und 100 Tabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: service@hexal.com

Hersteller

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1

39179 Barleben

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Januar 2019.

Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ramipril Piretanid Sandoz® 5/6 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette enthält 5 mg Ramipril und 6 mg Piretanid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Hellgelbe, ovale Tabletten mit Bruchkerbe. Die Tablette kann in 2 gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie.

Ramipril Piretanid Sandoz ist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck mit Ramipril allein nicht ausreichend

gesenkt werden konnte.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Grundsätzlich sollte die Behandlung des Bluthochdrucks mit einem Einzelwirkstoff in niedriger Dosierung

einschleichend begonnen werden.

Die Gabe der fixen Kombination Ramipril Piretanid Sandoz wird erst nach vorangegangener individueller

Dosiseinstellung (Dosistitration) mit den Einzelsubstanzen (d. h. Ramipril und Piretanid) empfohlen. Wenn

klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in

Erwägung gezogen werden.

Hinweis

Da es bei der Umstellung von der Monotherapie auf die Kombination Ramipril Piretanid Sandoz und bei

Erhöhung der Dosierung von Ramipril bzw. Piretanid - insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder

Flüssigkeitsmangel (z. B. Erbrechen/Diarrhö, Diuretika-Vorbehandlung), Herzinsuffizienz oder schwerer

Hypertonie - zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen kann, sind diese Patienten mindestens 8

Stunden ärztlich zu überwachen.

Dosierung

In der Regel wird die fixe Kombination Ramipril Piretanid Sandoz nach vorangegangener Therapie mit der

freien Kombination aus Ramipril und Piretanid angewendet, wenn die Erhaltungsdosen der Einzelwirkstoffe

denen der fixen Kombination entsprechen und damit eine Normalisierung des Blutdrucks bewirkt werden

konnte. In den meisten Fällen beträgt die Dosierung 1 Tablette Ramipril Piretanid Sandoz (5 mg Ramipril

und 6 mg Piretanid) täglich. Die tägliche Maximaldosis von 2 Tabletten Ramipril Piretanid Sandoz (10 mg

Ramipril und 12 mg Piretanid) sollte nicht überschritten werden.

Bei Patienten, die mit einem Diuretikum vorbehandelt sind und bisher noch keinen ACE-Hemmer erhalten

haben, ist zu erwägen, dieses wenigstens 2-3 Tage vor Beginn der Behandlung mit Ramipril Piretanid

Sandoz abzusetzen oder zumindest in der Dosis zu verringern.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) und älteren Patienten

Die Dosiseinstellung ist besonders sorgfältig vorzunehmen (Titration der Einzelkomponenten). Die

Erhaltungsdosis beträgt ½ Tablette Ramipril Piretanid Sandoz, die Maximaldosis 1 Tablette Ramipril

Piretanid Sandoz täglich.

Kinder und Jugendliche

Da für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen, darf

Ramipril Piretanid Sandoz bei dieser Patientengruppe nicht eingesetzt werden.

Art der Anwendung

Ramipril Piretanid Sandoz Tabletten sind unzerkaut und mit ausreichend Flüssigkeit (etwa ½ Glas

Wasser) vor, während oder nach einer Mahlzeit einzunehmen. Grundsätzlich wird empfohlen, die

verordnete Tagesmenge morgens auf einmal einzunehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, einen anderen ACE-Hemmer, Sulfonamide (mögliche

Kreuzreaktionen beachten) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

anamnestisch bekanntes Angioödem (z. B. infolge einer früheren ACE-Hemmer-Therapie)

gleichzeitige Anwendung einer Sacubitril/Valsartan -Therapie. Die Behandlung mit Ramipril HEXAL

plus Piretanid darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden

(siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Konzentration im Blut über 1,8 mg/dl; Kreatinin-Clearance

geringer als 30 ml/min)

Nierenarterienstenose (beidseitig bzw. einseitig bei Einzelniere)

Zustand nach Nierentransplantation

hämodynamisch relevante Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. hypertrophe Kardiomyopathie

primärer Hyperaldosteronismus

schwere Leberfunktionsstörungen (Praecoma/Coma hepaticum) oder primäre Lebererkrankung

klinisch relevante Elektrolytstörungen, die sich durch Behandlung mit Ramipril Piretanid Sandoz

verschlechtern können (z. B. Hyponatriämie, Hypokaliämie)

Hypovolämie oder Dehydratation

hypotensive oder hämodynamisch instabile Patienten

Die gleichzeitige Anwendung von Ramipril Piretanid Sandoz mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei

Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m

kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Da keine ausreichenden Therapieerfahrungen vorliegen, darf Ramipril Piretanid Sandoz nicht angewendet

werden bei

Nephropathie, die mit Steroiden, nichtsteroidalen Antiphlogistika, Immunmodulatoren und/oder

zytotoxischen Substanzen behandelt wird

Dialysepatienten

dekompensierter Herzinsuffizienz

Kindern.

Die gleichzeitige Anwendung von Ramipril Piretanid Sandoz oder anderen ACE-Hemmern und

extrakorporalen Therapieverfahren, die zum Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führen, ist

zu vermeiden, da schwere anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum lebensbedrohlichen Schock auftreten

können (siehe folgende Beispiele).

So darf während der Therapie mit Ramipril Piretanid Sandoz keine Dialyse oder Hämofiltration mit

Poly(acrylonitril,natrium-2-methylallylsulfonat)-High-Flux-Membranen (z. B. AN 69®) und keine

LDL(Low Density-Lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat erfolgen.

Im Falle einer notfallmäßigen Dialyse oder Hämofiltration oder der Notwendigkeit einer LDL-Apherese

muss deshalb eine andere Dialysemembran verwendet werden und die Patienten sollten auf eine Behandlung

mit einem Antihypertensivum umgestellt werden, das nicht zur Gruppe der ACE-Hemmer gehört (siehe

Abschnitt 4.5).

Während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (z. B. von Bienen oder Wespen) und

gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers können zum Teil lebensbedrohliche

Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische Hautreaktionen)

auftreten. Überempfindlichkeitsreaktionen können auch nach Insektenstichen (wie Bienen- oder

Wespenstich) vorkommen.

Falls eine Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte notwendig ist, ist Ramipril Piretanid Sandoz

vorübergehend durch andere Arzneimittel gegen Hypertonie - keinen ACE-Hemmer - zu ersetzen (siehe

Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Behandlung mit Ramipril Piretanid Sandoz erfordert regelmäßige ärztliche Überwachung.

Angioödem - Kopf, Hals oder Extremitäten

Wenn ein Angioödem während der Behandlung auftritt, muss Ramipril Piretanid Sandoz sofort abgesetzt

werden. Angioödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Glottis oder des Kehlkopfs

wurden während der Therapie mit ACE-Hemmern beobachtet. Die Notfallbehandlung lebensbedrohlicher

Angioödeme beinhaltet die sofortige Gabe von Epinephrin (subkutan oder langsam intravenös injiziert) unter

EKG-Kontrolle und Blutdrucküberwachung. Der Patient sollte hospitalisiert, über mindestens 12-24 Stunden

überwacht und erst nach vollständigem Abklingen der Symptome entlassen werden.

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos

eines Angioödems kontraindiziert. Eine Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf frühestens 36 Stunden

nach der letzten Dosis Ramipril begonnen werden. Eine Behandlung mit Ramipril darf frühestens 36 Stunden

nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus,

Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (z. B.

Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht

ist geboten, wenn die Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus,

Temsirolimus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen.

Intestinales Angioödem

Intestinale Angioödeme wurden unter Behandlung mit ACE-Hemmern beobachtet. Die Patienten hatten

abdominale Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen); in einigen Fällen traten auch Angioödeme

des Gesichts auf. Die Symptome des intestinalen Angioödems verschwanden, nachdem der ACE-Hemmer

abgesetzt wurde.

Das Risiko für das Auftreten von Angioödemen kann bei Patienten erhöht sein, die gleichzeitig mit

Arzneimitteln behandelt werden, die Angioödeme verursachen können, wie z. B. mTOR-(mammalian target

of rapamycin-)Inhibitoren (z. B. Temsirolimus, Everolimus, Sirolimus), Vildagliptin oder Neprilysin-(NEP-

)Inhibitoren (wie z. B. Racecadotril). Aufgrund eines erhöhten Risikos eines Angioödems ist die

Kombination von Ramipril mit Sacubitril/Valsartan kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege daf

r, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-

Antagonisten oder Aliskiren das Risiko f

r Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der

Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch

die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren

wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter

Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchf

hrung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion,

Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer

Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Patienten mit überstimuliertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System

Bei der Behandlung von Patienten mit überstimuliertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System ist besondere

Vorsicht geboten. Es besteht das Risiko, dass ein plötzlicher ausgeprägter Blutdruckabfall und eine

Verschlechterung der Nierenfunktion aufgrund der ACE-Hemmung auftreten. Wenn Ramipril Piretanid

Sandoz in solchen Fällen zum 1. Mal oder erstmals in höherer Dosierung angewendet wird, ist der Blutdruck

so lange sorgfältig zu kontrollieren, bis keine weitere akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist (siehe

Abschnitt 4.2).

Eine erhöhte Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems ist beispielsweise zu erwarten bei

Patienten mit schwerer und maligner Hypertonie. Zu Behandlungsbeginn ist eine enge ärztliche

Überwachung erforderlich.

Patienten mit gleichzeitig bestehender Herzinsuffizienz. Bei schwerer Herzinsuffizienz ist zu

Behandlungsbeginn eine enge ärztliche Überwachung erforderlich.

mit Diuretika vorbehandelten Patienten. Wenn das Diuretikum nicht abgesetzt oder in seiner Dosis

reduziert werden kann, ist zu Behandlungsbeginn eine enge ärztliche Überwachung erforderlich.

Patienten mit Salz- oder Flüssigkeitsmangel oder bei Patienten, bei denen sich diese wegen

unzureichender Flüssigkeits- oder Salzaufnahme entwickeln könnten, z. B. bei Durchfall, Erbrechen oder

übermäßigem Schwitzen und unzureichendem Salz- und Flüssigkeitsersatz.

Patienten mit linksventrikulärer Ein- oder Ausflussbehinderung (z. B. Aorten- oder Mitralklappenstenose,

hypertrophe Kardiomyopathie)

Patienten mit einer hämodynamisch relevanten Nierenarterienstenose. Das Absetzen einer bestehenden

Diuretika-Therapie kann erforderlich sein.

Patienten mit einem besonderen Risiko für eine starke Blutdrucksenkung

Bei Patienten, die durch einen unerwünscht starken Blutdruckabfall besonders gefährdet würden (z. B.

Patienten mit hämodynamisch relevanten Stenosen der Koronargefäße oder der hirnversorgenden Gefäße),

erfordert die Initialphase der Behandlung eine enge ärztliche Überwachung.

Ältere Patienten

Manche ältere Patienten (über 65 Jahre) könnten besonders stark auf ACE-Hemmer reagieren. Zu Beginn der

Behandlung wird eine Überprüfung der Nierenfunktion empfohlen.

Überwachung der Nierenfunktion

Vor Anwendung von Ramipril Piretanid Sandoz muss die Nierenfunktion überprüft worden sein. Es wird

empfohlen, die Nierenfunktion besonders in den ersten Wochen der Behandlung zu überwachen. Dies gilt

insbesondere für

Patienten mit Herzinsuffizienz

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Patienten mit renovaskulärer Erkrankung einschließlich einseitiger Nierenarterienstenose (in diesem Fall

kann bereits ein geringer Serumkreatinin-Anstieg Hinweis auf den Ausfall der betroffenen Niere sein).

Ein Salz-/Flüssigkeitsmangel (z. B. durch kochsalzarme Diät, Erbrechen, Durchfall oder Vorbehandlung mit

Diuretika) muss vor Beginn der Therapie ausgeglichen werden.

Kontrolle der Blutwerte

Während der Therapie mit Ramipril Piretanid Sandoz sollten die Serumelektrolyte (insbesondere Kalium,

Natrium, Kalzium), die Harnsäure, das Serumkreatinin sowie der Blutzucker regelmäßig kontrolliert werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind häufigere Kontrollen der Serumkalium-Konzentration

erforderlich.

Serumkalium

ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die

Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es

bei Patienten mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion und/oder bei Patienten, die Kalium-Ergänzungsmittel

(einschließlich Salzersatzmittel), kaliumsparende Diuretika, Trimethoprim oder Cotrimoxazol (auch als

Trimethoprim/Sulfamethoxazol bekannt) und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-

Rezeptor-Blocker einnehmen, zu einer Hyperkaliämie kommen. Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-

Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden.

Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Hämatologische Kontrolle

Es wird empfohlen, die Leukozytenzahl zu kontrollieren, um eine mögliche Leukopenie zu erkennen. Eine

engere Überwachung ist in der Initialphase der Behandlung ratsam und bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion oder Kollagenerkrankungen (z. B. Lupus erythematodes oder Sklerodermie) oder bei

Patienten, die mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die das Blutbild verändern können (siehe

Abschnitte 4.5 und 4.8).

Sollten im Verlauf der Therapie mit Ramipril Piretanid Sandoz Symptome wie Fieber,

Lymphknotenschwellungen und/oder Halsentzündungen bzw. eine erhöhte Blutungsneigung (z. B. schwer

stillbares Zahnfleischbluten) auftreten, muss umgehend das Blutbild untersucht werden.

Insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Risikopatienten (Patienten mit Diabetes mellitus,

eingeschränkter Nierenfunktion, Kollagenerkrankungen, älteren Patienten, Behandlung mit

Immunsuppressiva, Zytostatika, Allopurinol, Procainamid, Digitalisglykosiden, Glukokortikoiden,

Laxanzien) sind Kontrollen der oben genannten Blutwerte bzw. des Blutbildes in kürzeren Abständen

angezeigt.

Ramipril Piretanid Sandoz darf nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung unter regelmäßiger

Kontrolle repräsentativer klinischer und laborchemischer Parameter angewendet werden bei

klinisch relevanter Proteinurie (mehr als 1 g/Tag)

Gicht

eingeschränkter Leberfunktion

gestörter Immunreaktion oder Kollagenkrankheit (z. B. Lupus erythematodes, Sklerodermie)

gleichzeitiger systemischer Therapie mit Arzneimitteln, die die Abwehrreaktionen unterdrücken (z. B.

Kortikoide, Zytostatika, Antimetaboliten), Allopurinol, Procainamid oder Lithium

zerebraler Gefäßsklerose

Koronarsklerose

Patienten mit einer Harnabflussbehinderung (z. B. bei Prostatahyperplasie, Hydronephrose,

Ureterstenose).

Bei Patienten mit Miktionsstörungen (z. B. bei Prostatahyperplasie) darf Ramipril Piretanid Sandoz nur

angewendet werden, wenn für freien Harnabfluss gesorgt wird, da eine plötzlich einsetzende Harnflut zu

einem akuten Harnverhalt mit Überdehnung der Blase führen kann.

Schwangerschaft

Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende

Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen. Wird eine Schwangerschaft

festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine

alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken

Die Anwendung des Arzneimittels Ramipril Piretanid Sandoz kann bei Dopingkontrollen zu positiven

Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung von Ramipril Piretanid Sandoz zu Dopingzwecken

kann die Gesundheit gefährden.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen können bei gleichzeitiger Anwendung von Ramipril Piretanid Sandoz, anderen

ACE-Hemmern oder Piretanid und den nachfolgend genannten Arzneimitteln bzw. Substanzen auftreten:

Nahrung

Die Resorption von Ramipril wird durch Nahrungsaufnahme nicht signifikant beeinträchtigt.

Kontraindizierte Kombinationen

Sacubitril/Valsartan

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos

eines Angioödems kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die Behandlung mit Ramipril darf erst 36

Stunden nach Einnahme der letzten Dosis einer Sacubitril/Valsartan-Therapie begonnen werden. Eine

Sacubitril/Valsartan-Therapie darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis von Ramipril begonnen

werden.

Extrakorporale Therapieverfahren

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ramipril Piretanid Sandoz und extrakorporalen Therapieverfahren,

die zum Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führen, wie Dialyse oder Hämofiltration mit

bestimmten Dialysemembranen (z. B. Polyacrylonitrilmembranen) oder LDL-Apherese mit Dextransulfat,

besteht die Gefahr, dass anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum lebensbedrohlichen Schock auftreten

können. Daher sollte eine andere Dialysemembran bei Patienten verwendet werden, die eine notfallmäßige

Dialyse oder Hämofiltration benötigen, und die Patienten sollten auf eine Behandlung mit einem

Antihypertensivum umgestellt werden, das nicht zur Gruppe der ACE-Hemmer gehört.

Aliskiren-haltige Arzneimittel

Die Anwendung von Ramipril Piretanid Sandoz in Kombination mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei

Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion

(GFR < 60 ml/min/1,73 m

kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.1).

Nicht empfohlene Arzneimittelkombinationen

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-

Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-

Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS

wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer

Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe

Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika (z. B. Amilorid, Triamteren, Spironolacton) oder andere

Arzneimittel, die die Serumkalium-Konzentration erhöhen können (z. B. Trimethoprim allein oder in einer

fixen Kombination mit Sulfamethoxazol [Cotrimoxazol])

Anstieg, teilweise starker Anstieg, der Serumkalium-Konzentration möglich. Wenn eine gleichzeitige

Behandlung mit diesen Arzneimitteln angezeigt ist, erfordert dies eine engmaschige Überwachung des

Serumkaliums.

Obwohl der Serumkaliumwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit

Ramipril behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton,

Triamteren oder Amilorid), Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel können zu einem

signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Vorsicht ist auch geboten, wenn Ramipril zusammen mit

anderen Mitteln gegeben wird, die das Serumkalium erhöhen, wie Trimethoprim und Cotrimoxazol

(Trimethoprim/Sulfamethoxazol), weil Trimethoprim bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes Diuretikum

wie Amilorid wirkt. Deshalb wird die Kombination von Ramipril mit den vorgenannten Arzneimitteln nicht

empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmäßiger

Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.

Ciclosporin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Ciclosporin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es

wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Heparin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Heparin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird

empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Ototoxische Arzneimittel (z. B. Aminoglykosid-Antibiotika, Cisplatin)

Mögliche Verstärkung der gehörschädigenden Wirkung dieser Substanzen durch Piretanid. Auftretende

Hörstörungen können irreversibel sein. Die vorgenannten Arzneimittel sollten daher nur gleichzeitig

angewendet werden, wenn dafür zwingende medizinische Gründe vorliegen.

Vorsicht bei der Anwendung

Antihypertensiva (z. B. andere Diuretika, Betarezeptorenblocker) und andere Arzneimittel mit

blutdrucksenkendem Potential (z. B. Nitrate, Vasodilatatoren, Hypnotika, Barbiturate, Phenothiazine,

trizyklische Antidepressiva, Narkotika, Anästhetika)

Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von Ramipril Piretanid Sandoz (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und

4.8). Gegebenenfalls Information des Anästhesisten über die Therapie mit Ramipril Piretanid Sandoz.

Blutdruckerhöhende Sympathomimetika (Katecholamine, z. B. Epinephrin)

Mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Ramipril Piretanid Sandoz (engmaschige

Blutdruckkontrollen empfohlen). Außerdem kann Piretanid die Wirkung von Katecholaminen abschwächen.

Allopurinol, Immunsuppressiva, systemische Kortikoide, Procainamid, Zytostatika und andere Arzneimittel,

die das Blutbild verändern können

Erhöhte Wahrscheinlichkeit hämatologischer Reaktionen, insbesondere Leukopenie (siehe Abschnitt 4.4).

Lithium

Die Ausscheidung von Lithium kann vermindert sein. Dies kann zu einer Erhöhung der Serumlithium-

Konzentration und dadurch zur Verstärkung der Lithium-Toxizität führen (regelmäßige Kontrolle der

Serumlithium-Konzentration erforderlich!).

Orale Antidiabetika (z. B. Sulfonylharnstoffe, Biguanide), Insulin

ACE-Hemmer können die Insulin-Resistenz vermindern. In Einzelfällen kann dies bei Patienten, die

gleichzeitig mit Antidiabetika behandelt werden, zu hypoglykämischen Reaktionen führen. Piretanid kann

die Wirkung von Antidiabetika abschwächen. Eine Dosisanpassung von oralen Antidiabetika oder Insulin

kann erforderlich sein; zu Behandlungsbeginn wird eine besonders sorgfältige Kontrolle des Blutzuckers

empfohlen.

Arzneimittel, die das Risiko eines Angioödems erhöhen

mTOR-Inhibitoren oder Vildagliptin

Patienten, die gleichzeitig mit mTOR-Inhibitoren (z. B. Temsirolimus, Everolimus, Sirolimus) oder

Vildagliptin behandelt werden, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Angioödeme. Zu Beginn der

Behandlung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Neprilysin-(NEP-)Inhibitoren

Ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Angioödemen wurde bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-

Hemmern und NEP-Inhibitoren (wie z. B. Racecadotril) berichtet (siehe Abschnitt4.4).

Sacubitril/Valsartan

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist kontraindiziert, da dies das

Risiko für Angioödeme erhöht.

Bei gleichzeitiger Gabe ist zu beachten

Nichtsteroidale Antiphlogistika, Analgetika (z. B. Indometacin, Acetylsalicylsäure)

Mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Ramipril Piretanid Sandoz und Entwicklung

eines akuten Nierenversagens oder Anstieg des Serumkaliums.

Probenecid

Mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Piretanid.

Salicylate

Mögliche Verstärkung der Wirksamkeit und der toxischen Wirkung von Salicylaten auf das zentrale

Nervensystem durch Piretanid.

Kortikosteroide, ACTH, Amphotericin B, Carbenoxolon, größere Mengen Lakritze, Laxanzien (bei

Daueranwendung) und andere kaliuretische oder kaliumsenkende Arzneimittel

Erhöhtes Risiko einer Hypokaliämie.

Digitalisglykoside

Mögliche Verstärkung der Digitalis-Toxizität durch Veränderung von Elektrolyt-Konzentrationen (z. B.

Hypokaliämie, Hypomagnesiämie).

Muskelrelaxanzien vom Curare-Typ

Mögliche Verstärkung und Verlängerung der muskelrelaxierenden Wirkung (Information des Anästhesisten

über die Therapie mit Ramipril Piretanid Sandoz!).

Nephrotoxische Arzneimittel

Mögliche Verstärkung der nierenschädigenden Wirkung durch Piretanid.

Kochsalz

Mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Ramipril Piretanid Sandoz bei erhöhter

Kochsalzzufuhr.

Alkohol

Ramipril kann zu verstärkter Vasodilatation führen und dadurch die Alkoholwirkung potenzieren.

Desensibilisierungstherapie

Während der Behandlung mit ACE-Hemmern ist die Wahrscheinlichkeit und der Schweregrad

anaphylaktischer und anaphylaktoider Reaktionen auf Insektengift erhöht. Es wird angenommen, dass

dieser Effekt auch in Verbindung mit anderen Allergenen auftreten kann (siehe Abschnitt 4.3).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Ramipril Piretanid Sandoz in der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4).

Ramipril

Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden

und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten

Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte

Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) haben kann

(siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten

Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nieren und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie,

Oligurie und Hyperkaliämie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Piretanid

Für Piretanid liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien

lassen nicht auf schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt

oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3).

Im ersten Trimester einer Schwangerschaft darf Piretanid nicht angewendet werden. Zur Beurteilung der

Sicherheit einer Anwendung in den späteren Phasen einer Schwangerschaft liegen noch keine ausreichenden

Erfahrungen vor.

Stillzeit

Während der Behandlung mit Ramipril Piretanid Sandoz darf nicht gestillt werden. Eine Behandlung sollte

bei stillenden Müttern nicht begonnen werden; steht keine alternative Therapie zur Verfügung, sollte

abgestillt werden.

Ramipril

Da ungenügende Erkenntnisse zur Anwendung von Ramipril in der Stillzeit vorliegen (siehe Abschnitt 5.2),

ist eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung

in der Stillzeit anzuwenden, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Piretanid

Piretanid ist während der Stillzeit kontraindiziert, da der Wirkstoff in die Muttermilch übergeht.

Gegebenenfalls ist abzustillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Einige Nebenwirkungen (z. B. einige Symptome der Blutdrucksenkung wie Benommenheit,

Schwindelgefühl) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen und stellen daher ein

Risiko dar, wenn diese Fähigkeiten besonders wichtig sind (z. B. beim Steuern eines Fahrzeugs oder beim

Bedienen von Maschinen).

4.8 Nebenwirkungen

Da Ramipril Piretanid Sandoz ein Antihypertensivum ist, resultieren viele seiner Nebenwirkungen aus dem

blutdrucksenkenden Effekt, der zu adrenerger Gegenregulation oder verminderter Organdurchblutung führt.

Viele andere Wirkungen (z. B. Wirkungen auf das Elektrolytgleichgewicht, bestimmte anaphylaktoide

Reaktionen oder Entzündungsreaktionen der Schleimhäute) sind auf die ACE-Hemmung zurückzuführen

oder auf andere pharmakologische Wirkungen von Ramipril oder Piretanid.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Behandlung mit Ramipril Piretanid Sandoz, seinen

Bestandteilen Ramipril und Piretanid, anderen ACE-Hemmern oder vergleichbaren Diuretika beobachtet.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (

1/10)

Häufig (

1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (

1/1.000 bis < 1/100)

Selten (

1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad

angegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen von Ramipril

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Nicht bekannt

Herzerkran-

kungen

Myokardischäm

ie inklusive

Angina pectoris

oder

Myokardinfarkt,

Tachykardie,

Arrhythmie,

Palpitationen,

periphere

Ödeme

Erkrankungen

des Blutes und

des Lymph-

systems

Eosinophilie

erniedrigte

Anzahl von

Leukozyten

(inklusive

Leukozytose,

BSG erhöht

Knochen-

markdepression,

Panzytopenie,

hämolytische

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Nicht bekannt

Neutropenie oder

Agranulozytose),

Erythrozyten,

Thrombozyten;

Hämoglobin

erniedrigt

Anämie,

Hämatokrit

erniedrigt

Erkrankungen

des Ner-

vensystems

Kopfschmerzen,

Schwindelgefühl

(Benommenheit)

Vertigo,

Parästhesien,

Geschmacks-

verlust,

Geschmacks-

störungen

Tremor,

Gleichge-

wichtsstörungen

zerebrale

Ischämie

inklusive

ischämischem

Schlaganfall und

transitorischen

ischämischen

Attacken,

Beeinträchtigung

psychomotori-

scher Fähig-

keiten (beein-

trächtigte Reak-

tionen), bren-

nendes Gefühl,

Geruchsstörun-

Augener-

krankungen

Sehstörungen

inklusive ver-

schwommenem

Sehen

Konjunktivitis

Erkrankungen

des Ohrs und

des Labyrinths

Hörstörungen,

Tinnitus

Erkrankungen

der Atemwege,

des Brustraums

und

Mediastinums

trockener

Reizhusten,

Bronchitis,

Sinusitis,

Dyspnoe

Broncho-

spasmus

inklusive

Verschlim-

merung von

Asthma,

Rhinitis,

Nasenschleimha

utschwellung

Erkrankungen

des Gastroin-

testinaltrakts

gastrointestinale

Entzündungen,

Verdauungsstö-

rungen, abdo-

minale Be-

schwerden,

Dyspepsie,

Diarrhö,

Übelkeit,

Erbrechen

Pankreatitis (in

Ausnahmefällen

mit Todesfolge),

erhöhte

Pankreas-

enzyme,

intestinales

Angioödem,

Schmerzen im

Oberbauch

inklusive

Gastritis,

Obstipation,

Mund-

trockenheit

Glossitis

(Sub-)Ileus

Stomatitis

aphthosa

(entzündliche

Reaktionen der

Mundhöhle)

Erkrankungen

der Nieren und

Harnwege

Nierenfunktions

störungen

inklusive

akutem

Nierenversagen,

vermehrte

Urinausschei-

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Nicht bekannt

dung,

Verschlech-

terung einer

bestehenden

Proteinurie,

Blutharnstoff

erhöht,

Kreatinin im

Blut erhöht

Erkrankungen

der Haut und

des Unterhaut-

zellgewebes

Exanthem

insbesondere

makulopapulös

Angioödem

(höhere

Inzidenz bei

Patienten mit

schwarzer

Hautfarbe; kann

lebensbe-

drohlich

werden, selten

kann ein

ernsthafter Ver-

lauf zu einer

tödlichen

Obstruktion der

Atemwege

führen),

Pruritus,

Hyperhidrose

exfoliative

Dermatitis,

Urtikaria,

Onycholyse

Photosensibilität

toxische

epidermale

Nekrolyse,

Stevens-Johnson-

Syndrom,

Erythema

multiforme,

Pemphigus,

Verschlimme-

rung einer

Psoriasis,

psoriasiforme

Dermatitis,

pemphigoides

oder lichenoides

Exanthem oder

Enanthem,

Alopezie

Skelettmuskula-

tur-, Bindege-

webs- und

Knochener-

krankungen

Muskelkrämpfe,

Myalgie

Arthralgie

Arthritis

Endokrine

Erkrankungen

Syndrom der

inadäquaten

ADH-Sekretion

(SIADH)

Stoffwechsel-

und Ernäh-

rungsstörungen

Kalium im Blut

erhöht

Anorexie,

verminderter

Appetit

Natrium im Blut

erniedrigt

Gefäßerkran-

kungen

Hypotonie,

orthostatische

Regulationsstö-

rung, Synkope

Erröten (Flush)

Gefäßstenose,

Minderdurchblu-

tung

(Exazerbation

Durchblutungs-

störungen), Vas-

kulitis

Schock

Raynaud-

Syndrom

Allgemeine

Erkrankungen

und

Beschwerden

am Verabrei-

chungsort

Schmerzen im

Brustkorb,

Müdigkeit

Fieber

Asthenie

Erkrankungen

des

Immunsystems

anaphylaktische

oder

anaphylaktoide

Reaktionen

(schwere

anaphylaktische

und anaphy-

laktoide Reak-

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Nicht bekannt

tionen auf

Insektenstiche

werden unter

ACE-Hemmung

verstärkt),

antinukleäre

Antikörper

erhöht

Leber- und

Gallenerkran-

kungen

Leberenzyme

und/oder

konjugiertes

Bilirubin erhöht

cholestatischer

Ikterus, Leber-

zellschädigung

Cholangitis

akutes

Leberversagen,

cholestatische

oder zytolytische

Hepatitis (in

Ausnahmefällen

mit Todesfolge)

Erkrankungen

der Geschlechts-

organe und der

Brustdrüse

vorübergehende

Erektionsstöru-

ngen,

verminderte

Libido

Gynäkomastie

Psychiatrische

Erkrankungen

depressive

Verstimmungen,

Angst, Ner-

vosität, Unruhe,

Schlafstörungen

inklusive

Somnolenz

Verwirrtheit,

Apathie

Aufmerksam-

keitsstörungen

Tabelle 2: Nebenwirkungen von Piretanid

(Hier werden nur Nebenwirkungen aufgeführt, die unter Ramipril noch nicht genannt wurden.)

Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Hämokonzentration

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Symptome einer Harnabflussbehinderung bei

Patienten mit gestörter Blasenentleerung oder

Prostatahyperplasie, Entwicklung eines

Flüssigkeitsdefizits

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Muskelschwäche, neuromuskuläre

Übererregbarkeit und Tetanie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Dehydratation, Hypovolämie, Hypokaliämie,

Hypochlorämie, Hypomagnesiämie,

Hypokalzämie, Erhöhung der Konzentration von

Cholesterin und Triglyceriden im Serum,

Entwicklung oder Verschlimmerung einer

metabolischen Alkalose, Zunahme der

Harnsäurekonzentration im Serum, Auslösung

von Gichtanfällen, Blutzuckererhöhung,

Verschlechterung der Glucosetoleranz,

Manifestation eines latenten Diabetes mellitus,

Verschlechterung eines manifesten Diabetes

mellitus, Glucosurie, Durst

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Hörstörungen wie Tinnitus und Taubheit

(manchmal irreversibel)

Gefäßerkrankungen

erhöhte Thromboseneigung

Bei Auftreten von Ikterus oder bei einem deutlichen Anstieg der Leberenzyme ist die Therapie mit Ramipril

Piretanid Sandoz abzubrechen und der Patient ärztlich zu überwachen.

Bei Verdacht auf eine schwerwiegende Hautreaktion muss sofort der behandelnde Arzt aufgesucht und

gegebenenfalls die Therapie mit Ramipril Piretanid Sandoz abgebrochen werden.

Hinweis

Die oben genannten Laborparameter sollen vor und regelmäßig während der Behandlung mit Ramipril

Piretanid Sandoz kontrolliert werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome bei Überdosierung bzw. Intoxikation

In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind folgende Symptome möglich: anhaltende Diurese,

exzessive periphere Vasodilatation (mit schwerer Hypotonie, Kreislaufschock), Bradykardie,

Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Herzrhythmusstörungen, Bewusstseinsstörungen (bis zum Koma),

zerebrale Krampfanfälle, Paresen und paralytischer Ileus.

Durch plötzlich einsetzende Harnflut kann es bei Patienten mit behindertem Harnfluss (z. B. durch

Prostatahyperplasie) zu einem akuten Harnverhalt mit Überdehnung der Blase kommen.

Therapie von Intoxikationen

Bei Überdosierung bzw. Intoxikation richten sich die Therapiemaßnahmen nach Art und Zeitpunkt der

Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Symptome.

Neben allgemeinen Maßnahmen, die der Elimination von Ramipril Piretanid Sandoz dienen (z. B.

Magenspülung, Verabreichung von Adsorbentien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach

Ramipril Piretanid Sandoz-Einnahme), müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen

Parameter überwacht bzw. korrigiert werden.

Bei Hypotonie sollte zunächst eine Kochsalz- und Volumensubstitution erfolgen, bei Nichtansprechen

sollten dann zusätzlich Katecholamine (z. B. Norepinephrin, Dopamin) intravenös gegeben werden. Eine

Therapie mit Angiotensin II (Angiotensinamid) kann erwogen werden. Bei therapierefraktärer Bradykardie

sollte eine Schrittmacher-Therapie durchgeführt werden.

Kontrollen des Wasser-, Elektrolyt- und des Säure-Basen-Haushaltes sowie des Blutzuckers und der

harnpflichtigen Substanzen müssen ständig durchgeführt werden. Bei Hypokaliämie ist eine

Kaliumsubstitution erforderlich.

Es liegen keine Erfahrungen bezüglich der Wirksamkeit einer forcierten Diurese, einer Änderung des Harn-

pH, einer Hämofiltration oder Dialyse vor, um die Ausscheidung von Ramipril oder Ramiprilat zu

beschleunigen. Wenn dennoch eine Dialyse oder Hämofiltration erwogen wird, siehe Abschnitt 4.3.

Ramipril und Piretanid sind kaum dialysierbar.

Notfalltherapie eines Angioödems

Bei einem lebensbedrohlichen angioneurotischen Ödem mit Zungen-, Glottis- und/oder Kehlkopfbeteiligung

werden folgende Notfallmaßnahmen empfohlen:

Sofortige subkutane Gabe von 0,3-0,5 mg Epinephrin bzw. langsame intravenöse Gabe von 0,1 mg

Epinephrin (Verdünnungsanweisung beachten!) unter EKG- und Blutdruckkontrolle, im Anschluss daran

systemische Glukokortikoidgabe.

Ferner wird die intravenöse Gabe von Antihistaminika und H

-Rezeptor-Antagonisten empfohlen. Zusätzlich

zur Epinephrin-Anwendung kann bei bekanntem C

-Inaktivator-Mangel die Gabe von C

-Inaktivator

erwogen werden.

Der Patient sollte ins Krankenhaus eingewiesen und mindestens 12-24 Stunden lang überwacht werden. Er

sollte erst entlassen werden, wenn die Symptome sich vollständig zurückgebildet haben.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretika, Ramipril und Diuretika

ATC-Code: C09BA05

Ramipril Piretanid Sandoz hat sowohl antihypertensive als auch diuretische Wirkung.

Ramipril und Piretanid werden allein und kombiniert zur Hochdruckbehandlung eingesetzt. Die

blutdrucksenkenden Wirkungen beider Komponenten ergänzen sich.

Wirkmechanismus

Ramipril

Ramipril wird in der Leber durch Esterasen zu Ramiprilat, einem Hemmstoff des Angiotensin-Converting-

Enzyms, umgewandelt.

Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von

Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II bewirkt. Eine Hemmung von

ACE führt zu einer verminderten Bildung des vasokonstriktorisch wirksamen Angiotensin II in Gewebe und

Plasma, wodurch es zur Abnahme der Aldosteron-Sekretion und somit zu einem Anstieg der Serumkalium-

Konzentration kommen kann. Aus dem Fortfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die

Reninsekretion resultiert eine Erhöhung der Plasmareninaktivität.

Da ACE auch Bradykinin, ein vasodepressorisches Peptid, abbaut, resultiert aus der Hemmung von ACE

eine erhöhte Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und somit eine Aktivierung des

Prostaglandin-Systems). Es wird diskutiert, dass dieser Mechanismus auch an der blutdrucksenkenden

Wirkung der ACE-Hemmer beteiligt ist. Außerdem wird dieses System für bestimmte Nebenwirkungen

mitverantwortlich gemacht.

Piretanid

Piretanid ist ein Schleifendiuretikum. Der Wirkungsmechanismus besteht in der Blockierung des

/2Cl

-Carriers im aufsteigenden Ast der Henle´schen Schleife. Auf diese Weise wird die

Rückresorption von Natrium- und Chloridionen gehemmt. Die fraktionelle Natriumausscheidung kann dabei

bis zu 35 % des glomerulär filtrierten Natriums betragen. Als Folge der erhöhten Natriumausscheidung

kommt es sekundär durch osmotisch gebundenes Wasser zu einer verstärkten Harnausscheidung und zu einer

Steigerung der distal-tubulären K

-Sekretion. Ebenfalls erhöht ist die Ausscheidung der Ca

- und Mg

Ionen. Neben den Verlusten an vorgenannten Elektrolyten kann es zu einer verminderten

Harnsäureausscheidung und zu Störungen des Säure-Basen-Haushalts in Richtung metabolische Alkalose

kommen.

Die antihypertensive Wirkung von Piretanid wird neben dem diuretischen Effekt auf die Normalisierung

einer gestörten Elektrolytbalance zurückgeführt, hauptsächlich auf eine Reduktion der bei essentiellen

Hypertonikern erhöhten Aktivität des freien Ca

in den Zellen der arteriellen Gefäßmuskulatur. Dadurch

wird vermutlich die erhöhte Kontraktilität bzw. Ansprechbarkeit der Gefäße gegenüber körpereigenen

pressorischen Substanzen, wie z. B. Katecholaminen, reduziert. Das Absinken des erhöhten Blutdrucks

parallel zur intrazellulären Ca

-Aktivität (gemessen in Erythrozyten) nach Piretanid-Gabe spricht für einen

solchen Zusammenhang.

Zudem bewirkt Piretanid Prostaglandin-vermittelt und diureseunabhängig eine Zunahme der venösen

Kapazität.

Pharmakodynamische Wirkungen

Ramipril

Ramipril führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne

dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt.

Bei hämodynamischen Untersuchungen bewirkte Ramipril eine deutliche Verringerung des peripheren

arteriellen Widerstandes. In der Regel kam es zu keinen klinisch relevanten Veränderungen von renalem

Plasmafluss und glomerulärer Filtrationsrate.

Bei den meisten Patienten zeigte sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung ca. 1,5 Stunden nach oraler

Gabe von Ramipril, die maximale Wirkung wird in der Regel nach 5-9 Stunden erreicht. Die

antihypertensive Wirksamkeit hält bei den empfohlenen Dosierungen über 24 Stunden an. Der maximale

blutdrucksenkende Effekt einer definierten Ramipril-Dosis war in der Regel nach 3-4 Wochen ersichtlich.

Bei der empfohlenen täglichen Dosis bleibt die antihypertensive Wirkung auch während der

Langzeittherapie erhalten. Kurzfristiges Absetzen von Ramipril führt zu keinem schnellen, übermäßigen

Blutdruckanstieg (Rebound).

Piretanid

Während die diuretische Wirkung in der Regel schnell, d. h. innerhalb der 1. Stunde nach Einnahme, beginnt

und nach 4-6 Stunden abgeklungen ist, stellt sich die blutdrucksenkende Wirkung langsam und schonend

über 1-2 Wochen ein. Eine 24 Stunden anhaltende Blutdrucksenkung kann dann mit einer Einmalgabe pro

Tag erreicht werden.

Unter Behandlung mit Piretanid bleiben glomeruläre Filtrationsrate und renaler Plasmafluss stabil.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET“ [ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D“ [The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären

Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden

durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und

diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre

Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder

Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer

pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-

II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit

diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit

einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die

Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl

kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als

in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte

Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Pharmakokinetik von Ramipril

Die Resorption von Ramipril nach oraler Gabe erfolgt schnell und wird durch gleichzeitig aufgenommene

Nahrung praktisch nicht beeinflusst. Maximale Ramipril-Plasmakonzentrationen werden innerhalb 1 Stunde

erreicht. Die Elimination erfolgt rasch mit einer Halbwertszeit von etwa 1 Stunde. Nach Resorption wird

Ramipril fast vollständig, bevorzugt in der Leber, zur wirksamen Substanz Ramiprilat hydrolysiert.

Maximale Ramiprilat-Plasmakonzentrationen werden zwischen 2 und 4 Stunden nach oraler Gabe von

Ramipril erreicht. Die Elimination von Ramiprilat erfolgt in mehreren Phasen. In der Verteilungs- und

Eliminationsphase fällt die Ramiprilat-Plasmakonzentration mit einer Halbwertszeit von etwa 3 Stunden ab.

Es folgt eine Übergangsphase mit einer Halbwertszeit von etwa 15 Stunden und eine lange terminale Phase

mit sehr niedrigen Ramiprilat-Plasmakonzentrationen und einer Halbwertszeit von etwa 4-5 Tagen. Die

lange terminale Phase ist bedingt durch die langsame Dissoziation von Ramiprilat aus der engen, aber

sättigbaren Bindung an das Konversionsenzym. In vitro wurde eine Dissoziationshalbwertszeit von 10,7

Stunden bestimmt.

Trotz der langen terminalen Halbwertszeit ist das Fließgleichgewicht („Steady State”) mit gleichbleibenden

Ramiprilat-Plasmakonzentrationen bei Mehrfachgabe von Ramipril in einer Dosierung von 2,5 mg und mehr

bereits nach etwa 4 Tagen erreicht. Nach Mehrfachgabe wird deshalb eine für die Dosierung relevante

„effektive” Halbwertszeit von 13-17 Stunden ermittelt.

Das Verteilungsvolumen von Ramipril beträgt etwa 90 Liter, das relative Verteilungsvolumen von

Ramiprilat etwa 500 Liter. Die Serumproteinbindung beträgt für Ramipril etwa 73 % und für Ramiprilat

etwa 56 %.

Die Bioverfügbarkeit von Ramipril liegt zwischen 15 % für 2,5 mg Ramipril und 28 % für 5 mg Ramipril.

Die Bioverfügbarkeit des aktiven Ramiprilats nach oraler Gabe von 2,5 mg und 5 mg Ramipril beträgt etwa

45 % bezogen auf gleiche intravenös gegebene Dosen von Ramipril.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) ist die renale Ausscheidung von

Ramiprilat vermindert, wobei die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance

abnimmt. Daraus resultieren erhöhte Ramiprilat-Plasmakonzentrationen, die langsamer abklingen als bei

Nierengesunden.

Eine eingeschränkte Leberfunktion führt bei hohen Dosen (10 mg) zu einer verzögerten Aktivierung von

Ramipril zum Ramiprilat und einer langsameren Elimination des Ramiprilats.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde nach einer 2-wöchigen Behandlung mit 5 mg Ramipril eine

Erhöhung der Ramiprilat-Plasmakonzentrationen sowie der AUC-Werte um das 1,5-1,8-fache beobachtet.

Bei Älteren (65-76 Jahre) war die Ramipril- und Ramiprilat-Kinetik derjenigen junger, gesunder Probanden

vergleichbar.

Nach oraler Gabe radioaktiv-markierten Ramiprils werden 39 % der Radioaktivität mit den Fäzes und etwa

60 % mit dem Urin ausgeschieden. Auch nach intravenöser Gabe von Ramipril werden zwischen 50-60 %

der Dosis als Ramipril und seine Metaboliten im Urin wiedergefunden. Wird Ramiprilat intravenös gegeben,

finden sich ca. 70 % der Dosis als Ramiprilat und seine Metaboliten im Urin wieder.

Sowohl nach der intravenösen Gabe von Ramipril als auch Ramiprilat werden etwa 50 bzw. 30 % nicht-renal

ausgeschieden. Bei Patienten mit Gallengangsdrainage werden innerhalb von 24 Stunden nach oraler

Einnahme von 5 mg Ramipril nahezu gleiche Dosisanteile im Urin und in der Gallenflüssigkeit

wiedergefunden.

Aufgrund der ausgeprägten First-Pass-Aktivierung/Metabolisierung nach oraler Gabe werden nur geringe

Mengen des unveränderten Ramiprils im Urin wiedergefunden. Neben der Aktivierung zum Ramiprilat wird

Ramipril auch zum inaktiven Diketopiperazin umgewandelt und glucuronidiert. Auch Ramiprilat wird

glucuronidiert und zur Diketopiperazinsäure umgewandelt. Mit Ausnahme von Ramiprilat sind alle

gebildeten Metaboliten und Ramipril selbst pharmakologisch inaktiv.

Nach einer oralen Einzeldosis von 10 mg Ramipril konnte eine Konzentration von Ramipril oder dessen

Metabolit in der Muttermilch nicht nachgewiesen werden. Die Auswirkungen nach Mehrfachdosen sind

jedoch nicht bekannt.

Pharmakokinetik von Piretanid

Piretanid wird nach oraler Gabe schnell resorbiert. Die maximale Serum-Konzentration ist etwa 1 Stunde

nach Einnahme erreicht.

Sowohl bei normaler als auch eingeschränkter Nierenfunktion beträgt die Bioverfügbarkeit 80-90 % - bei

vergleichsweise geringer inter- und intraindividueller Variabilität.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Piretanid etwa 1-1,7

Stunden, bei Patienten mit Niereninsuffizienz bis zu 9 Stunden. Weder bei nierengesunden noch bei

niereninsuffizienten Patienten wurde eine Kumulation beobachtet.

Die Serumproteinbindung von Piretanid beträgt etwa 90 %.

Piretanid wird überwiegend unverändert ausgeschieden. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die

Nieren; bei Patienten mit normaler Nierenfunktion werden 40-70 % einer gegebenen Dosis im Urin

gefunden. Die renale Ausscheidung geschieht in erster Linie über eine aktive Sekretion in den proximalen

Tubulus.

Es werden wenige hydroxylierte Metaboliten als Konjugate in Urin und Fäzes gefunden, Hauptmetabolit ist

dabei ein Gamma-Aminobutanolderivat des Piretanids.

Üblicherweise ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

Piretanid geht in die Muttermilch über.

Pharmakokinetik von Ramipril Piretanid Sandoz

Bei kombinierter Gabe von Ramipril und Piretanid kam es zu einem mäßigen Anstieg der maximalen

Serumkonzentration (C

) von Ramipril und Ramiprilat sowie der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-

Kurve (AUC). Die Wiederfindung von Ramiprilat im Urin war erhöht, die Gesamtwiederfindung von

Ramipril und seinen Metaboliten im Urin blieb jedoch unverändert.

Die maximale Serumkonzentration von Piretanid (C

) war bei gleichzeitiger Gabe von Ramipril leicht

erniedrigt, unbeeinflusst blieben jedoch AUC, die Zeit bis zum Erreichen der maximalen

Serumkonzentration (t

) sowie die Eliminationshalbwertszeit (t

). Auch die Wiederfindung von Piretanid

im Urin war nicht signifikant verändert.

Die beschriebene Pharmakokinetik bei gleichzeitiger Gabe beider Substanzen führte zu keiner Beeinflussung

der pharmakodynamischen Effekte von Ramipril oder Piretanid.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxikologische Eigenschaften von Ramipril

Akute Toxizität

Der orale LD

-Wert für Ramipril bei der Ratte ist größer als 10.000 mg/kg KG, d. h., Ramipril ist akut

vollkommen untoxisch. Die Symptomatologie der akuten Vergiftung ist unspezifisch. Auch beim Beagle-

Hund ist Ramipril akut ungiftig (LD

1.000 mg/kg KG).

Chronische Toxizität

Versuche mit Ramipril wurden an Ratten, Hunden und Affen durchgeführt. Bei chronischer Applikation an

Ratten führen tägliche Dosen in der Größenordnung von 40 mg/kg KG zu Anämie und einer

Elektrolytverschiebung im Plasma. Bei den in Dosen ab 3,2 mg/kg KG sich andeutenden morphologischen

Nierenveränderungen (distale Tubulusatrophie) handelt es sich um Effekte, die pharmakodynamisch erklärt

werden können und der Substanzklasse eigen sind. Die Tubulusatrophie tritt nur bei der Ratte auf, nicht beim

Hund und Affen.

Bei den Nicht-Nager-Spezies Hund und Affe wurde eine deutliche Vergrößerung des juxtaglomerulären

Apparates, insbesondere bei Dosen ab 250 mg/kg KG täglich und mehr, beobachtet. Dies kann als ein

indirekter Beweis für die pharmakodynamische Aktivität von Ramipril bei der Hemmung des Angiotensin-

Konversions-Enzyms gewertet werden (gesteigerte Reninproduktion).

Hinweise auf eine Blutbildveränderung sowie eine Elektrolytverschiebung wurden auch bei Hunden und

Affen gefunden.

Tumorerzeugendes und mutagenes Potential

Langzeituntersuchungen mit Ramipril an der Maus und an der Ratte ergaben keine neoplastischen

Eigenschaften. Das in der Hauptsache bei männlichen Ratten beobachtete Auftreten von oxyphilen Zellen in

den Nierentubuli nach relativ hohen Dosen Ramipril pro kg KG korreliert mit den altersabhängigen

funktionellen und morphologischen Veränderungen der chronischen Niereninsuffizienz. Ausführliche

Mutagenitätsuntersuchungen in mehreren Systemen verliefen negativ.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität an der Ratte, am Kaninchen und am Affen erbrachten keine

teratogenen Eigenschaften.

Eine Verabreichung von Ramipril an Ratten während der Fetalperiode und während der Laktationszeit führt

bei den Nachkommen ab Dosen von 10 mg/kg KG/Tag zu nicht reversiblen Schädigungen der Nieren

(Nierenbeckenerweiterung). Fertilitätsstörungen bei männlichen und weiblichen Ratten wurden nicht

beobachtet. Im Tierversuch geht Ramipril in die Muttermilch über.

Für ACE-Inhibitoren sind in den letzten Jahren Fälle eines fetalen Syndroms beschrieben worden, das durch

schwere Hypoplasie der Schädelknochen, intrauterine Wachstumsretardierung, Oligohydramnion und

neonatale Anurie gekennzeichnet ist und zum Tod des Neugeborenen führen kann. Als Ursache wird die

hypotensive Wirkung auf den Feten während des 2. und 3. Trimesters der Schwangerschaft angenommen.

Es liegen keine Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung in der Stillzeit vor.

Immuntoxikologie

Ramipril war in Immuno-Toxizitäts-Tests unauffällig.

Toxikologische Eigenschaften von Piretanid

Akute Toxizität

Akute Toxizitätsprüfungen an Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Kaninchen und Hunden ergaben keine

Besonderheiten. Bei oraler Verabreichung lag die LD50 bei Ratten und Mäusen im Bereich mehrerer

Gramm, beim Kaninchen bei 1,25 g/kg KG und nur beim Meerschweinchen bei 93,2 mg/kg KG.

Subchronische und chronische Toxizität

Bei der Ratte kam es in Toxizitätsstudien über 30 Tage dosisabhängig (40 mg und 400 mg Piretanid/kg

KG/Tag) zu reversibler Hämokonzentration sowie zu Tubulusverkalkungen. Beim Hund trat in

Dosierungen von 1,25 mg und 16 mg Piretanid/kg KG/Tag über 30 Tage eine streifenförmige Atrophie

des Nierenparenchyms auf. Weiterhin wurden Knochenveränderungen als Zeichen einer Entkalkung

beobachtet.

Bei 12-monatiger oraler Behandlung von Beagle-Hunden mit 0,05 mg, 0,8 mg oder 12,5 mg Piretanid/kg

KG/Tag fanden sich alle substanzbedingten pathologischen Veränderungen nur in der Gruppe mit der

höchsten Dosis, die das mehr als 100-fache der therapeutischen Dosis beim Menschen beträgt und beim

Hund das 250-fache der diuretischen Schwellendosis darstellt.

Bei der höchsten Dosis war der Harnstoff-Stickstoff im Serum signifikant erhöht, PAH- und Inulin-

Clearance zeigten reduzierte Werte. In den ersten 6 Wochen war die Kalzium-Konzentration im Serum

erhöht, was als Zeichen einer erhöhten Kalzium-Mobilisierung gedeutet werden kann. Hierfür sprechen

auch eine reaktive Hyperplasie der Nebenschilddrüsen und die histologischen Zeichen einer Änderung

des Knochenstoffwechsels. Folge der höchsten Dosis waren auch speziesspezifische herdförmige,

vorwiegend subkapsuläre, degenerative Nierenparenchymveränderungen.

Rhesusaffen erhielten ein Jahr lang 0,4 mg, 2,0 mg oder 10,0 mg Piretanid/kg KG/Tag. Nur die höchste

Dosis bewirkte bei einigen Tieren pathologische Veränderungen, die auf die exzessive Diurese

zurückzuführen waren: Knochenveränderungen, die durch eine Kalzium-Mobilisierung zu erklären sind,

sowie sehr diskrete bis deutlicher erkennbare Nierenschädigungen.

Aus den Ergebnissen der chronischen Tierversuche an Ratte, Hund und Affe geht hervor, dass Piretanid

eine große therapeutische Breite besitzt.

Tumorerzeugendes und mutagenes Potential

Keine der an Mäusen und Ratten durchgeführten Untersuchungen zeigte einen Hinweis auf eine etwaige

Kanzerogenität von Piretanid. Mutagenitätsuntersuchungen in mehreren Systemen verliefen negativ.

Reproduktionstoxizität

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen wurden an Mäusen, Ratten und Kaninchen bei oraler und

intravenöser Verabreichung von Piretanid durchgeführt. In diesen Untersuchungen ergab sich kein Anhalt

für eine Beeinflussung der Fertilität oder der Gravidität, der fetalen und postnatalen Entwicklung der

Feten.

Toxikologische Eigenschaften der Kombination von Ramipril und Piretanid im Verhältnis 5 mg : 6

mg

Akute Toxizität

Der orale LD

-Wert beträgt bei der Ratte 5.414 mg/kg KG, d. h., die Verabreichung der Kombination

erwies sich als akut untoxisch. Synergistische Effekte der beiden Einzelsubstanzen traten nicht auf.

Subchronische und chronische Toxizität

Ratten wurden über 3 Monate mit der Kombination in Dosierungen von 0,66 mg, 1,1 mg, 5,0 mg oder

22,0 mg/kg KG/Tag oral behandelt. Alle Tiere überlebten, wobei die Gewichtszunahme reduziert war.

Bei weiblichen Tieren wurden erniedrigte Erythrozyten-, Hämoglobin- und Hämatokritwerte (nur nach 22

mg/kg KG/Tag) und erhöhte Serumharnstoffwerte (nach 5 mg und 22 mg/kg KG/Tag) gefunden, die sich

nach Behandlungsende normalisierten. In den höher dosierten Gruppen (5 mg und 22 mg/kg KG/Tag)

fanden sich vereinzelt Zeichen von Tubulusatrophien. Sporadisch beobachtete Tubulusverkalkungen

wurden auch nach Piretanid beschrieben.

Insgesamt sind alle aus der Untersuchung der Kombination an Ratten gewonnenen Befunde von den

Einzelkomponenten her bekannt. Auch ergab sich kein Hinweis auf eine toxikologische Interaktion von

Ramipril und Piretanid im Sinne einer Potenzierung der Effekte.

Affen erhielten die Kombination Ramipril/Piretanid in Dosierungen von 1,1 mg, 4,4 mg oder 17,6 mg/kg

KG/Tag über 3 Monate. Die Nahrungsaufnahme war dosisabhängig reduziert, das Körpergewicht sank.

Nach der höchsten Dosis kam es zu einem Abfall von Erythrozyten und Hämoglobin sowie zu einem

Anstieg der Serumharnstoffwerte. Diese Befunde normalisierten sich nach Behandlungsende. Die

histologischen Untersuchungen zeigten als Ausdruck der Wirkung von Ramipril lediglich eine

dosisabhängige (nach 4,4 mg und 17,6 mg/kg KG/Tag) reversible Hyperplasie der juxtaglomerulären

Zellen in den afferenten Arteriolen der Nieren.

Tumorerzeugendes und mutagenes Potential

Kanzerogenitäts- und Mutagenitätsuntersuchungen wurden mit der Kombination nicht durchgeführt, da

die Prüfungen der Einzelkomponenten kein diesbezügliches Risiko erkennen ließen.

Reproduktionstoxikologie

In embryotoxikologischen Untersuchungen wurde die Kombination Ratten oral in der sensiblen Phase der

Organogenese verabreicht, zunächst zur Dosisfindung in Dosierungen von 75-1.000 mg/kg KG/Tag. In

allen Dosierungsgruppen traten Todesfälle auf.

Um Aussagen über die Teratogenität machen zu können, wurde die Kombination in einer darauf

folgenden Untersuchung an Ratten mit einer Dosierung von 37,5 mg/kg KG/Tag verabreicht. Es ergaben

sich keine Hinweise auf teratogene Effekte, Todesfälle traten nicht auf.

An Kaninchen führte die Kombination Ramipril/Piretanid in einer Dosierung von 0,55 mg/kg KG/Tag in

der sensiblen Phase der Organogenese maternal lediglich zu einer leichten Verzögerung der

Gewichtszunahme. Auf die intrauterine Entwicklung der Nachkommen sowie die Lebensfähigkeit

innerhalb von 24 Stunden nach Geburt hatte sie jedoch keinen Einfluss. Nach einer Dosierung von 1,1

mg/kg KG/Tag waren bei den Muttertieren die Futter- und Trinkwasseraufnahme sowie die

Gewichtszunahme reduziert, die Nierengewichte erhöht. Außerdem traten Todesfälle, Aborte und

Frühgeburten auf. Die lebend entbundenen Feten waren leicht im Wachstum zurückgeblieben, die

Überlebensrate war geringer und die Anzahl der Feten mit einer 13. Rippe leicht erhöht.

Insgesamt ergaben die Untersuchungen an Ratte und Kaninchen, dass die Kombination etwas toxischer ist

als die Einzelkomponenten, ein Hinweis auf teratogene Effekte ergab sich jedoch nicht.

In einem peri- und postnatalen Verträglichkeitsversuch an Ratten wurde die Kombination in einer

Tagesdosis von 18,75 mg/kg KG/Tag im letzten Drittel der Gravidität und in der 3-wöchigen

Laktationszeit oral verabreicht. Es kam zu einer leichten Reduktion der Futteraufnahme bei den

Muttertieren. Die Jungtiere wiesen bei der Geburt eine verminderte Größe auf, in der Folgezeit jedoch

verlief die postnatale Entwicklung der Jungtiere normal.

Untersuchungen zur möglichen Beeinträchtigung der Fertilität und Reproduktion wurden mit der

Kombination nicht durchgeführt, da die Ergebnisse mit den Einzelkomponenten keine toxische Wirkung

erwarten ließen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

mikrokristalline Cellulose

Hyprolose

Hypromellose

Natriumhydrogencarbonat

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

vorverkleisterte Stärke (Mais)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium-Aluminium-Blisterpackung

Packungen mit 20, 50 und 100 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

60994.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. November 2006

Datum der Verlängerung der Zulassung: 07. August 2012

10. STAND DER INFORMATION

Januar 2019

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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