Ramipril/ Piretanid-ratiopharm 5 mg/ 6 mg Tabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Ramipril, Piretanid
Verfügbar ab:
ratiopharm GmbH
INN (Internationale Bezeichnung):
Ramipril, Piretanide
Darreichungsform:
Tablette
Zusammensetzung:
Ramipril 5.mg; Piretanid 6.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
64574.00.00

Gebrauchsinformation

Information für Anwender

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

Wirkstoffe: Ramipril und Piretanid

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

und wofür wird es angewendet?

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

beachten?

3. Wie ist

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

einzunehmen?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie ist

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

aufzubewahren?

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg und wofür wird es angewendet?

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

ist ein Arzneimittel gegen zu hohen Blutdruck, das aus

einem ACE-Hemmer (Ramipril) und einem Schleifendiuretikum (Piretanid) besteht. Die

blutdrucksenkenden Wirkungen beider Komponenten ergänzen sich.

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

wird angewendet bei

nicht organbedingtem Bluthochdruck (essentielle Hypertonie).

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5

mg/6 mg

ist angezeigt bei Patienten, deren Blutdruck mit Ramipril allein nicht ausreichend gesenkt

werden konnte.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg beachten?

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Ramipril, einen anderen ACE-Hemmer, Piretanid sowie

Sulfonamide (mögliche Kreuzreaktionen beachten) oder einen der in Abschnitt 6. genannten

sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind

wenn Sie in der Vergangenheit plötzlich auftretende Gewebeschwellungen, ein sogenanntes

Angioödem, hatten (z. B. infolge einer früheren ACE-Hemmer-Therapie)

wenn Sie unter schweren Nierenfunktionsstörungen leiden (Kreatininkonzentration im Blut

über 1,8 mg/dl; Kreatinin-Clearance geringer als 30 ml/min)

wenn Sie an einer Nierenerkrankung leiden, bei der die Blutversorgung der Niere

eingeschränkt ist (Nierenarterienstenose)

nach einer Nierentransplantation

wenn bei Ihnen eine den Blutfluss behindernde Aorten- oder Mitralklappenverengung bzw.

andere Ausflussbehinderungen der linken Herzkammer (z. B. hypertrophe Kardiomyopathie)

vorliegen

bei primär erhöhter Aldosteron-Konzentration im Blut

bei schweren Leberfunktionsstörungen (Praecoma/Coma hepaticum) oder primärer

Lebererkrankung

bei schweren Elektrolytstörungen, die sich durch Behandlung mit

Ramipril/Piretanid-

ratiopharm

®

5 mg/6 mg

verschlechtern können (z. B. Natrium- oder Kaliummangel im Blut)

bei verminderter zirkulierender Blutmenge oder Mangel an Körperwasser

wenn Sie schwanger sind (siehe Abschnitt „Schwangerschaft und Stillzeit“)

wenn Sie stillen (siehe Abschnitt „Schwangerschaft und Stillzeit“)

bei zu niedrigem oder instabilem Blutdruck.

wenn Sie Diabetes mellitus oder eine eingeschränkte Nierenfunktion haben und mit einem

blutdrucksenkenden Arzneimittel, das Aliskiren enthält, behandelt werden.

Da keine ausreichenden Therapieerfahrungen vorliegen, darf

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6

mg

nicht angewendet werden bei:

Nierenerkrankungen, die mit Steroiden, nicht-steroidalen Antiphlogistika, Immunmodulatoren

und/oder zytotoxischen Substanzen behandelt werden

Dialysepatienten

unbehandelter Herzleistungsschwäche (dekompensierte Herzinsuffizienz)

Kindern.

Die gleichzeitige Anwendung von

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

oder anderen ACE-

Hemmern und bestimmten Behandlungsmethoden (extrakorporale Therapieverfahren), die zum

Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führen, ist zu vermeiden, da schwere

Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum lebensbedrohlichen Schock auftreten können (siehe

folgende Beispiele).

So darf während der Behandlung mit

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

keine Blutwäsche

(Dialyse oder Hämofiltration) mit Poly(acrylonitril,natrium-2-methylallylsulfonat)-high-flux-

Membranen (z. B. „AN 69”) und keine LDL(low-density lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat

erfolgen.

Im Falle einer notfallmäßigen Dialyse oder Hämofiltration oder der Notwendigkeit einer LDL-

Apherese muss deshalb eine andere Dialysemembran verwendet werden und die Patienten sollten auf

eine Behandlung mit einem blutdrucksenkendem Arzneimittel umgestellt werden, das nicht zur

Gruppe der ACE-Hemmer gehört.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, dass Sie mit

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

behandelt werden

bzw. Dialysen benötigen, damit der Arzt dies bei der Behandlung berücksichtigen kann.

Während einer Therapie zur Schwächung bzw. Aufhebung der allergischen Reaktionsbereitschaft

(Desensibilisierungstherapie) gegen Insektengifte (z. B. von Bienen oder Wespen) und gleichzeitiger

Anwendung eines ACE-Hemmers können z. T. lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen

(z. B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische Hautreaktionen) auftreten.

Überempfindlichkeitsreaktionen können auch nach Insektenstichen (wie Bienen- oder Wespenstich)

vorkommen.

Falls eine Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte notwendig ist, ist der ACE-Hemmer

vorübergehend durch andere Arzneimittel gegen Bluthochdruck zu ersetzen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6

mg

einnehmen.

wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel zur Behandlung von hohem Blutdruck einnehmen:

einen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (diese werden auch als Sartane bezeichnet - z.

B. Valsartan, Telmisartan, Irbesartan), insbesondere wenn Sie Nierenprobleme aufgrund

von Diabetes mellitus haben.

Aliskiren.

Ihr Arzt wird gegebenenfalls Ihre Nierenfunktion, Ihren Blutdruck und die Elektrolytwerte (z. B.

Kalium) in Ihrem Blut in regelmäßigen Abständen überprüfen.

Siehe auch Abschnitt „

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

darf nicht eingenommen

werden“.

Die Behandlung mit

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

erfordert regelmäßige ärztliche

Überwachung.

Wenn plötzlich Gewebeschwellungen (Angioödeme) während der Behandlung auftreten, muss

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

sofort abgesetzt werden. Ein durch ACE-Hemmer

ausgelöstes Angioödem kann mit Beteiligung von Kehlkopf, Rachen und/oder Zunge verlaufen (siehe

Abschnitt 4. „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“). Gewebeschwellungen der Lippen, des

Gesichts und der Gliedmaßen können ebenfalls auftreten.

Angioödeme des Darmes wurden unter Behandlung mit ACE-Hemmern beobachtet. Die Patienten

hatten Bauchschmerzen (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen). Die Symptome verschwanden,

nachdem der ACE-Hemmer abgesetzt wurde.

Bei Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems (ein komplexes

Blutdruckregulationssystem des Körpers) besteht das Risiko, dass ein plötzlicher ausgeprägter

Blutdruckabfall und eine Verschlechterung der Nierenfunktion aufgrund der ACE-Hemmung

auftreten. Wenn

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

in solchen Fällen zum ersten Mal oder

erstmals in höherer Dosierung angewendet wird, ist der Blutdruck so lange sorgfältig zu kontrollieren,

bis keine weitere akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist.

Eine erhöhte Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems ist beispielsweise zu erwarten bei:

Patienten mit schwerem Bluthochdruck. Zu Behandlungsbeginn ist eine enge ärztliche

Überwachung erforderlich.

Patienten mit gleichzeitig bestehender Herzleistungsschwäche. Bei schwerer

Herzleistungsschwäche ist zu Behandlungsbeginn eine enge ärztliche Überwachung erforderlich.

mit harntreibenden Arzneimitteln (Diuretika) vorbehandelten Patienten. Wenn das harntreibende

Arzneimittel nicht abgesetzt oder in seiner Dosis reduziert werden kann, ist zu Behandlungsbeginn

eine enge ärztliche Überwachung erforderlich.

Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel oder bei Patienten, bei denen sich diese wegen

unzureichender Flüssigkeits- oder Salzaufnahme entwickeln könnten, z. B. bei Durchfall,

Erbrechen oder übermäßigem Schwitzen und unzureichendem Salz- und Flüssigkeitsersatz.

Patienten mit Ein- oder Ausflussbehinderung der linken Herzkammer (z. B. Aorten- oder

Mitralklappenverengung, hypertrophe Kardiomyopathie)

Patienten mit einer den Blutfluss behindernden Nierenarterienverengung. Das Absetzen einer

bestehenden Diuretikabehandlung kann erforderlich sein.

Bei Patienten, die durch einen unerwünscht starken Blutdruckabfall besonders gefährdet wären (z. B.

Patienten mit Verengungen der herzversorgenden oder der hirnversorgenden Gefäße), erfordert die

Anfangsphase der Behandlung eine enge ärztliche Überwachung.

Ältere Patienten

Manche älteren Patienten (über 65 Jahre) könnten besonders stark auf ACE-Hemmer reagieren. Zu

Beginn der Behandlung wird eine Überprüfung der Nierenfunktion empfohlen.

Vor Anwendung von

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

muss die Nierenfunktion überprüft

worden sein. Es wird empfohlen, die Nierenfunktion besonders in den ersten Wochen der Behandlung

zu überwachen. Dies gilt insbesondere für:

Patienten mit Herzleistungsschwäche

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Patienten mit einseitiger Nierenarterienverengung (in diesem Fall kann bereits ein geringer

Kreatininanstieg im Blut Hinweis auf den Ausfall der betroffenen Niere sein)

Ein Salz-/Flüssigkeitsmangel (z. B. durch kochsalzarme Diät, Erbrechen, Durchfall oder

Vorbehandlung mit Diuretika) muss vor Beginn der Therapie ausgeglichen werden.

Während der Therapie mit

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

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5 mg/6 mg

sollten bestimmte Blutwerte,

insbesondere Kalium, Natrium und Kalzium, sowie Harnsäure, Kreatinin und der Blutzucker

regelmäßig kontrolliert werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind häufigere

Kontrollen des Kaliumblutspiegels erforderlich.

Es wird empfohlen, die Anzahl der weißen Blutkörperchen zu kontrollieren, um eine mögliche

Abnahme der weißen Blutkörperchen (Leukopenie) zu erkennen. Eine engere Überwachung ist zu

Beginn der Behandlung ratsam und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder

Kollagenerkrankungen (z. B. Lupus erythematodes oder Sklerodermie) oder bei Patienten, die mit

anderen Arzneimitteln behandelt werden, die das Blutbild verändern können.

Sollten im Verlauf der Therapie mit

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

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5 mg/6 mg

Symptome wie

Fieber, Lymphknotenschwellungen und/oder Halsentzündungen bzw. eine erhöhte Blutungsneigung

(z. B. schwer stillbares Zahnfleischbluten) auftreten, muss umgehend das Blutbild untersucht werden.

Insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Risikopatienten (Patienten mit Diabetes mellitus,

eingeschränkter Nierenfunktion, Kollagenerkrankungen, älteren Patienten) und bei Behandlung mit

Arzneimitteln, die die Abwehrreaktionen unterdrücken (Immunsuppressiva, Zytostatika), oder mit

Allopurinol, Procainamid, Digitalisglykosiden, Glucocorticoiden sowie Abführmitteln sind Kontrollen

der o. g. Blutwerte bzw. des Blutbildesin kürzeren Abständen angezeigt.

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

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5 mg/6 mg

darf nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung

unter regelmäßiger Kontrolle von bestimmten klinischen Befunden und Laborwerten angewendet

werden bei:

vermehrter Eiweißausscheidung im Urin (mehr als 1 g/Tag)

Gicht

eingeschränkter Leberfunktion

primärem Hyperaldosteronismus: Überwachung des Serumkaliums

gestörter Immunreaktion oder Kollagenkrankheit (z. B. Lupus erythematodes, Sklerodermie)

gleichzeitiger Therapie mit Arzneimitteln, die die Abwehrreaktionen unterdrücken (z. B.

Kortikoide, Zytostatika, Antimetabolite), Allopurinol, Procainamid oder Lithium

Verengung der Hirngefäße (zerebraler Gefäßsklerose)

Verengung der Herzkranzgefäße (Koronarsklerose)

Patienten mit einer Harnabflussbehinderung (z. B. bei Prostatahyperplasie, Hydronephrose,

Ureterstenose)

Bei Patienten mit Blasenentleerungsstörungen (z. B. bei Prostatahyperplasie) darf

Ramipril/Piretanid-

ratiopharm

®

5 mg/6 mg

nur angewendet werden, wenn für freien Harnabfluss gesorgt wird, da eine

plötzlich einsetzende Harnflut zu einem akuten Harnverhalt mit Überdehnung der Blase führen kann.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie vermuten, schwanger zu sein (oder schwanger werden

könnten/möchten) (siehe unter „Schwangerschaft und Stillzeit“

).

Warnhinweise:

Bei der gleichzeitigen Anwendung von

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

und bestimmten

Behandlungsmethoden (extrakorporale Therapieverfahren), die zum Kontakt von Blut mit negativ

geladenen Oberflächen führen (z. B. Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten Dialysemembranen

oder LDL-Apherese mit Dextransulfat), besteht die Gefahr, dass schwere

Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktoide Reaktionen) bis hin zum lebensbedrohlichen Schock

auftreten können. Dies gilt auch für eine Therapie zur Schwächung bzw. Aufhebung der allergischen

Reaktionsbereitschaft (Desensibilisierungstherapie) gegen Insektengifte.

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

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5 mg/6 mg

nicht zusammen mit Poly(acrylonitril,natrium-2-

methylallylsulfonat)-high-flux-Membranen (z. B. „AN 69”), während einer LDL-Apherese mit

Dextransulfat oder während einer Desensibilisierungsbehandlung mit Insektengiften anwenden.

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken

Die Anwendung von

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

kann bei Dopingkontrollen zu

positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

Kinder, Jugendliche und ältere Menschen

Da keine ausreichenden Therapieerfahrungen vorliegen, darf

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6

mg

bei Kindern nicht angewendet werden. Die Therapie älterer Patienten (über 65 Jahre) sollte mit

Vorsicht erfolgen (siehe unter „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen” und unter 3. „Wie ist

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

einzunehmen?”).

Einnahme von Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel

einzunehmen/anzuwenden.

Ihr Arzt muss unter Umständen Ihre Dosierung anpassen und/oder sonstige Vorsichtsmaßnahmen

treffen:

wenn Sie einen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren einnehmen (siehe auch

Abschnitte „

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

darf nicht eingenommen werden" und

„Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).

Folgende Wechselwirkungen können bei gleichzeitiger Anwendung von

Ramipril/Piretanid-

ratiopharm

®

5 mg/6 mg

, ACE-Hemmern oder Piretanid und den nachfolgend genannten Arzneimitteln

bzw. Substanzen auftreten:

Nicht empfohlene Arzneimittelkombinationen

Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika

(z. B. Amilorid, Triamteren, Spironolacton): Verstärkter

Anstieg der Kaliumkonzentration im Blut. Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit diesen

Arzneimitteln angezeigt ist, erfordert dies eine engmaschige Überwachung des

Kaliumblutspiegels.

Gehörschädigende Arzneimittel

(z. B. Aminoglykosid-Antibiotika): Mögliche Verstärkung der

gehörschädigenden Wirkung dieser Substanzen durch Piretanid. Auftretende Hörstörungen

können irreversibel sein. Die vorgenannten Arzneimittel sollten daher nur gleichzeitig angewendet

werden, wenn dafür zwingende medizinische Gründe vorliegen.

Vorsicht bei der Anwendung

Blutdrucksenkende Arzneimittel (z. B. andere harntreibende Mittel, Beta-Rezeptorenblocker) und

andere Arzneimittel mit blutdrucksenkendem Potenzial (z. B. Nitrate, Vasodilatatoren,

Schlafmittel, Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Narkotika, Anästhetika)

Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

Gegebenenfalls Information des Narkosearztes über die Therapie mit

Ramipril/Piretanid-

ratiopharm

®

5 mg/6 mg

Bestimmte blutdruckerhöhende Arzneimittel Katecholamine (z. B. Epinephrin)

: Mögliche

Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

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5 mg/6 mg

(engmaschige Blutdruckkontrollen empfohlen). Außerdem kann Piretanid die Wirkung dieser

Arzneimittel abschwächen.

Allopurinol, Procainamid oder Arzneimittel, die die Abwehrreaktionen unterdrücken

(Zytostatika,

Immunsuppressiva, systemische Kortikoide), sowie andere Arzneimittel, die das Blutbild

verändern können

: Erhöhte Wahrscheinlichkeit von Blutbildveränderungen, insbesondere

Abnahme der weißen Blutkörperchen (Leukopenie).

Lithium

: Erhöhung der Lithiumkonzentration im Blut und dadurch Verstärkung der herz- und

nervenschädigenden Wirkung von Lithium (regelmäßige Kontrolle des Blutspiegels von Lithium

erforderlich).

Blutzuckersenkende Arzneimittel (z. B. Sulfonylharnstoffe, Insulin):

ACE-Hemmer können die

Insulinresistenz vermindern. In Einzelfällen kann dies bei Patienten, die gleichzeitig mit

Antidiabetika (blutzuckersenkende Arzneimittel) behandelt werden, zu einer zu starken Senkung

des Blutzuckerspiegels führen. Piretanid kann die Wirkung von Antidiabetika abschwächen. Eine

Dosisanpassung von oralen Antidiabetika oder Insulin kann erforderlich sein; zu

Behandlungsbeginn wird eine besonders sorgfältige Kontrolle des Blutzuckers empfohlen.

Arzneimittelkombinationen, die mit Vorsicht zu betrachten sind

Arzneimittel gegen Schmerzen und Entzündungen (nicht-steroidale Antiphlogistika, z. B.

Indometacin, Acetylsalicylsäure)

: Mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

und Entwicklung eines akuten Nierenversagens oder

Anstieg des Kaliumblutspiegels.

Heparin

: Möglicher Anstieg des Kaliumblutspiegels.

Probenecid

: Mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Piretanid.

Salicylate

: Mögliche Verstärkung der Wirksamkeit und der das zentrale Nervensystem

schädigenden Wirkung von Salicylaten durch Piretanid.

Corticosteroide, ACTH, Amphotericin B, Carbenoxolon, größere Mengen Lakritze, Laxanzien (bei

Daueranwendung) und andere kaliumausscheidende harntreibende Arzneimittel oder andere

kaliumsenkende Arzneimittel:

Erhöhtes Risiko eines Kaliummangels im Blut.

Digitalisglykoside

: Mögliche Verstärkung schädlicher Nebenwirkungen bestimmter Herzmittel

(Digitalisglykoside) durch Veränderung von Elektrolytkonzentrationen (z. B. Kalium- oder

Magnesiummangel im Blut).

Muskelrelaxanzien vom Curare-Typ

: Mögliche Verstärkung und Verlängerung der Wirkung von

bestimmten Arzneimitteln, die eine Muskelentspannung herbeiführen (Information des

Narkosearztes über die Therapie mit

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

Nierenschädigende Arzneimittel

: Mögliche Verstärkung der nierenschädigenden Wirkung durch

Piretanid.

Einnahme von Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg zusammen mit Nahrungsmitteln,

Getränken und Alkohol

Die Aufnahme von Ramipril wird durch Nahrungsaufnahme nicht signifikant beeinträchtigt.

Kochsalz: Mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von

Ramipril/Piretanid-

ratiopharm

®

5 mg/6 mg

bei erhöhter Kochsalzzufuhr.

Alkohol: Ramipril kann zu verstärkter Erweiterung der Blutgefäße führen und dadurch die

Alkoholwirkung verstärken.

Größere Mengen von Lakritze: Erhöhte Kaliumverluste.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker

um Rat.

Schwangerschaft

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie vermuten, schwanger zu sein (oder schwanger werden

könnten/möchten). Sie sollten

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

vor einer

Schwangerschaft bzw. sobald Sie wissen, dass Sie schwanger sind, absetzen. Ihr Arzt wird Ihnen

ein anderes Arzneimittel empfehlen. Die Einnahme von

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

kann ab dem dritten Schwangerschaftsmonat zu schweren Schädigungen Ihres ungeborenen

Kindes führen

.

Stillzeit

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie stillen oder mit dem Stillen beginnen wollen. Ihr Arzt wird eine

andere Behandlung auswählen, wenn Sie stillen wollen, vor allem, solange Ihr Kind im

Neugeborenenalter ist oder wenn es eine Frühgeburt war

.

Der Wirkstoff Piretanid geht in die Muttermilch über. Gegebenenfalls ist abzustillen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Einige Nebenwirkungen (z. B. einige Symptome der Blutdrucksenkung, wie Benommenheit,

Schwindelgefühl) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen und stellen

daher ein Risiko dar, wenn diese Fähigkeiten besonders wichtig sind (z. B. beim Steuern eines

Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen).

3. Wie ist Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem des Arzt oder Apotheker ein.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Wie Sie

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

einnehmen sollen, sagt Ihnen Ihr Arzt. Er wird

sich im Allgemeinen an folgenden Empfehlungen orientieren:

Grundsätzlich sollte die Behandlung des Bluthochdrucks mit einem Einzelwirkstoff in niedriger

Dosierung einschleichend begonnen werden.

Die Gabe der fixen Kombination

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

wird erst nach

vorangegangener individueller Dosiseinstellung (Dosistitration) mit den Einzelsubstanzen (d. h.

Ramipril und Piretanid) empfohlen. Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der

Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.

Hinweis:

Da es bei der Umstellung von der Monotherapie auf die Kombination

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

und bei Erhöhung der Dosierung von Ramipril bzw. Piretanid - insbesondere bei Patienten

mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. Erbrechen/Durchfall, Diuretikavorbehandlung),

Herzleistungsschwäche oder schwerem Bluthochdruck - zu einem übermäßigen Blutdruckabfall

kommen kann, sind diese Patienten mindestens 8 Stunden ärztlich zu überwachen.

Die empfohlene Dosis beträgt:

In der Regel wird die fixe Kombination

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

nach

vorangegangener Therapie mit der freien Kombination aus Ramipril und Piretanid angewendet, wenn

die Erhaltungsdosen der Einzelwirkstoffe denen der fixen Kombination entsprechen und damit eine

Normalisierung des Blutdrucks bewirkt werden konnte. In den meisten Fällen beträgt die Dosierung 1

Tablette

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

(5 mg Ramipril und 6 mg Piretanid) täglich. Die

tägliche Maximaldosis von 2 Tabletten

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

(10 mg Ramipril

und 12 mg Piretanid) sollte nicht überschritten werden.

Bei Patienten, die mit einem Diuretikum vorbehandelt sind und bisher noch keinen ACE-Hemmer

erhalten haben, ist zu erwägen, dieses wenigstens 2 bis 3 Tage vor Beginn der Behandlung mit

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

abzusetzen oder zumindest in der Dosis zu verringern.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) und älteren

Patienten

Die Dosiseinstellung ist besonders sorgfältig vorzunehmen (Titration der Einzelkomponenten). Die

Erhaltungsdosis beträgt ½ Tablette

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

, die Maximaldosis 1

Tablette

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

täglich.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

darf bei Kindern nicht eingesetzt werden, da keine

ausreichenden Erfahrungen bei der Anwendung vorliegen.

Art der Anwendung

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

Tabletten sind unzerkaut und mit ausreichend Flüssigkeit

(etwa ½ Glas Wasser) vor, während oder nach einer Mahlzeit einzunehmen. Grundsätzlich wird

empfohlen, die verordnete Tagesmenge morgens auf einmal einzunehmen.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung bestimmt der behandelnde Arzt.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

zu stark oder zu schwach ist.

Wenn Sie eine größere Menge von Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg eingenommen

haben als Sie sollten

In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind z. B. folgende Symptome möglich:

Stark erhöhte Harnausscheidung, starker Blutdruckabfall, verlangsamte Herzschlagfolge,

Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen.

Bei dringendem Verdacht einer Überdosierung benötigen Sie ärztliche Hilfe!

Wenn Sie die Einnahme von Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben,

sondern setzen Sie die Behandlung mit der verordneten Dosis fort.

Wenn Sie die Einnahme von Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg abbrechen

Sie sollten die Behandlung mit

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

nicht ohne Anordnung des

Arztes unterbrechen oder vorzeitig beenden, denn Sie gefährden sonst den Behandlungserfolg.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen. Nebenwirkungen, die von

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

, anderen

ACE-Hemmern oder Piretanid bekannt sind und daher auftreten können, werden im Folgenden

beschrieben.

Brechen Sie die Einnahme von Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg umgehend ab und

wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt, wenn Sie eine der folgenden schweren

Nebenwirkungen bemerken – Sie benötigen möglicherweise dringend ärztliche Behandlung:

Schwellungen des Gesichts, der Lippen oder des Rachens, die Ihnen das Schlucken oder Atmen

erschweren (sogenanntes Angioödem), sowie Juckreiz und Hautausschläge. Dies können

Anzeichen einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5

mg/6 mg

sein.

Schwere Haut- und Schleimhautreaktionen einschließlich Hautausschlag, Geschwüren im

Mund (Aphten), Verschlechterung einer bestehenden Hauterkrankung (z. B. Schuppenflechte),

Rötung, Bläschenbildung oder Ablösung der Haut (wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische

epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, Pemphigus).

Informieren Sie Ihren Arzt umgehend beim Auftreten von

beschleunigter Herzfrequenz, unregelmäßigem Herzschlag, Herzklopfen, Schmerzen oder

Engegefühl im Brustkorb (Angina Pectoris), plötzliche auftretenden Anzeichen einer

Mangeldurchblutung des Gehirns (z. B. Sprachstörungen, Sehstörungen, Lähmungen) oder

schwerwiegenderen Ereignissen, wie Herzinfarkt, Schlaganfall oder Schock,

Kurzatmigkeit oder Husten, die mögliche Anzeichen einer Lungenerkrankung sind,

leichterem Auftreten von Blutergüssen, Blutungen, die länger als normal andauern, jeglichen

Anzeichen einer Blutung (z. B. Zahnfleischbluten), purpurroten Flecken auf der Haut oder

erhöhter Infektionsanfälligkeit, Halsschmerzen und Fieber, Müdigkeit, Schwächegefühl,

Schwindel oder blasser Haut, die mögliche Anzeichen einer Blut- oder

Knochenmarkerkrankung sind,

starken Bauchschmerzen, die bis zum Rücken ausstrahlen können und mögliche Anzeichen

einer Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis) sind,

Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Unwohlsein, Gelbfärbung

der Haut oder Augen (Gelbsucht), die mögliche Anzeichen von Lebererkrankungen, wie

Hepatitis (Leberentzündung) oder Leberschäden (einschließlich akuten Leberversagens), sind.

Weitere mögliche Nebenwirkungen

Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich

beeinträchtigt oder mehr als ein paar Tage anhält.

Häufig

(bei 1 bis 10 Behandelten von 100)

Kopfschmerzen oder Müdigkeit

Schwindelgefühl (Benommenheit)

Ohnmacht, Hypotonie (ungewöhnlich niedriger Blutdruck), insbesondere beim Stehen oder

plötzlichen Aufstehen

Trockener Reizhusten, Nebenhöhlenentzündung (Sinusitis) oder Bronchitis, Kurzatmigkeit

Entzündungen des Magen-Darm-Traktes, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Durchfall,

Übelkeit oder Erbrechen

Hautausschlag mit oder ohne erhabene, rote Flecken

Schmerzen im Brustkorb

Muskelkrämpfe oder Muskelschmerzen

Erhöhte Kaliumwerte im Blut

Gelegentlich

(bei 1 bis 10 Behandelten von 1.000)

Schwindel (Vertigo)

Juckreiz und ungewöhnliche Hautempfindungen wie Taubheit, Prickeln, Stechen, Brennen oder

Kribbeln (Parästhesien)

Verlust oder Veränderung des Geschmacksempfindens

Schlafstörungen, übermächtige Schläfrigkeit

Depressive Stimmungslage, Angst, ungewöhnliche Nervosität oder Unruhe

Verstopfte Nase, Schnupfen, Atembeschwerden oder Verschlimmerung von Asthma

Schwellungen im Darm, ein sogenanntes intestinales angioneurotisches Ödem, mit Symptomen

wie Bauchschmerzen, Erbrechen und Durchfall

Magenschmerzen, Sodbrennen, Verstopfung oder Mundtrockenheit

Nierenfunktionsstörungen (einschließlich akuten Nierenversagens)

Vermehrte Harnausscheidung im Laufe des Tages

Übermäßiges Schwitzen

Appetitlosigkeit oder verminderter Appetit (Anorexie)

Erhöhter oder unregelmäßiger Herzschlag

Geschwollene Arme und Beine, mögliche Anzeichen von Flüssigkeitsansammlungen im

Körper

Hautrötung mit Hitzegefühl

Sehstörungen, verschwommenes Sehen

Gelenkschmerzen

Fieber

Sexuelle Störungen bei Männern (Erektionsstörungen), verringertes sexuelles Verlangen bei

Männern und Frauen

Ein Anstieg der Anzahl bestimmter weißer Blutkörperchen (Eosinophilie)

Blutwerte, die auf Funktionsstörungen der Leber, der Bauchspeicheldrüse oder der Nieren

hindeuten, sowie vermehrte Eiweißausscheidung im Urin

Selten

(bei 1 bis 10 Behandelten von 10.000)

Gleichgewichtsstörungen

Zittern

Verwirrtheit

Teilnahmslosigkeit

Rote und geschwollene Zunge

Schwerwiegende Schuppung oder Ablösung der Haut, Nesselsucht (juckender Hautausschlag)

Nagelprobleme (z. B. Lockern oder Ablösen eines Fuß- oder Fingernagels)

Verengung oder Entzündung von Blutgefäßen

Verschlimmerung von Durchblutungsstörungen, kalte Gliedmaßen

Rote, juckende, geschwollene oder tränende Augen (Bindehautentzündung)

Hörstörungen oder Ohrgeräusche (Tinnitus)

Schwächegefühl

Verringerung der Anzahl roter Blutkörperchen, weißer Blutkörperchen (einschließlich

Agranulozytose) oder Blutplättchen oder ein zu niedriger Hämoglobinwert bei

Blutuntersuchungen

Sehr selten

(bei weniger als 1 von 10.000 Behandelten)

Erhöhte Sonnenempfindlichkeit

Gelenkentzündung

Schock

Entzündung der Gallengänge

Darmverschluss

Krankhafte Erhöhung der Anzahl weißer Blutkörperchen, erhöhte Blutkörperchensenkungs-

geschwindigkeit

Häufigkeit nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Konzentrationsschwäche

Entzündung der Mundschleimhaut

Blutbild mit zu wenig Blutzellen (Panzytopenie)

Blutarmut (Anämie)

Erniedrigter Anteil der Blutkörperchen am gesamten Blutvolumen

Bluteindickung (Hämokonzentration)

Verfärbung von Fingern und Zehen, wenn Ihnen kalt ist, und Kribbeln oder Schmerzen beim

Aufwärmen (Raynaud-Syndrom)

Brustvergrößerung bei Männern

Verlangsamtes oder verschlechtertes Reaktionsvermögen

Brennendes Gefühl

Veränderte Geruchswahrnehmung

Haarausfall

Muskelschwäche, neuromuskuläre Übererregbarkeit (Tetanie)

Symptome einer Harnabflussbehinderung bei Patienten mit gestörter Blasenentleerung oder

Prostatavergrößerung

Abnahme des Körperwassers, Verminderung der zirkulierenden Blutmenge, Entwicklung eines

Flüssigkeitsmangels

Erhöhte Thromboseneigung

Inadäquate ADH-Sekretion (ADH = antidiuretisches Hormon, das wichtig für die Regulierung

des Wasserhaushalts ist)

Zu niedrige Natriumwerte im Blut

Erniedrigte Kalium-, Chlorid-, Magnesium- und Kalziumwerte im Blut

Erhöhung der Blutfettwerte (Cholesterin und Triglyceride)

Entwicklung oder Verschlimmerung einer stoffwechselbedingten Alkalose (Anstieg des pH-

Wertes im Blut)

Zunahme der Harnsäurekonzentration im Blut, Auslösung von Gichtanfällen

Blutzuckererhöhung. Der Blutzuckerhaushalt kann verändert werden (Verschlechterung der

Glukosetoleranz). Eine Zuckerkrankheit im Vorstadium (latenter Diabetes mellitus) kann in

Erscheinung treten, eine bestehende Zuckerkrankheit kann sich verschlechtern.

Erhöhte Ausscheidung von Glukose im Harn und Durst

Erhöhte Konzentration sogenannter antinukleärer Antikörper im Blut

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de

anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und den Blisterpackungen nach

„Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich

auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Nicht über 25 °C lagern.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg enthält

Die Wirkstoffe sind: Ramipril und Piretanid.

Jede Tablette enthält 5 mg Ramipril und 6 mg Piretanid.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Natriumhydrogencarbonat, Calciumsulfat-Dihydrat, Vorverkleisterte Stärke (aus Maisstärke),

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.).

Wie Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg aussieht und Inhalt der Packung

Weiße bis cremefarbene runde Tablette, mit der Prägung „RP“ und einer Bruchkerbe auf beiden

Seiten.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

ist in Packungen mit 20, 50 und 100 Tabletten erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

Hersteller

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Str. 3

89143 Blaubeuren

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

August 2014

Versionscode: Z06

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 5 mg Ramipril und 6 mg Piretanid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Tablette

Weiße bis cremefarbene runde Tablette, mit der Prägung „RP“ und einer Bruchkerbe auf beiden

Seiten.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie.

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

ist indiziert bei

Patienten, deren Blutdruck mit Ramipril allein nicht ausreichend gesenkt werden konnte.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Grundsätzlich sollte die Behandlung des Bluthochdrucks mit einem Einzelwirkstoff in niedriger

Dosierung einschleichend begonnen werden.

Die Gabe der fixen Kombination

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

wird

erst nach vorangegangener individueller Dosiseinstellung (Dosistitration) mit den

Einzelsubstanzen (d. h. Ramipril und Piretanid) empfohlen. Wenn klinisch vertretbar, kann eine

direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen

werden.

Hinweis:

Da es bei der Umstellung von der Monotherapie auf die Kombination

Ramipril/Piretanid-

ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

und bei Erhöhung der Dosierung von Ramipril bzw. Piretanid

- insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. Erbrechen/Diarrhoe,

Diuretikavorbehandlung), Herzinsuffizienz oder schwerer Hypertonie - zu einem übermäßigen

Blutdruckabfall kommen kann, sind diese Patienten mindestens 8 Stunden ärztlich zu

überwachen.

Dosierung

In der Regel wird die fixe Kombination

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

nach vorangegangener Therapie mit der freien Kombination aus Ramipril und Piretanid

angewendet, wenn die Erhaltungsdosen der Einzelwirkstoffe denen der fixen Kombination

entsprechen und damit eine Normalisierung des Blutdrucks bewirkt werden konnte. In den

meisten Fällen beträgt die Dosierung 1 Tablette

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

Tabletten

(5 mg Ramipril und 6 mg Piretanid) täglich. Die tägliche Maximaldosis von

2 Tabletten

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

(10 mg Ramipril und 12 mg

Piretanid) sollte nicht überschritten werden.

Bei Patienten, die mit einem Diuretikum vorbehandelt sind und bisher noch keinen ACE-

Hemmer erhalten haben, ist zu erwägen, dieses wenigstens 2 bis 3 Tage vor Beginn der

Behandlung mit

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

abzusetzen oder

zumindest in der Dosis zu verringern.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) und älteren

Patienten:

Die Dosiseinstellung ist besonders sorgfältig vorzunehmen (Titration der Einzelkomponenten).

Die Erhaltungsdosis beträgt ½ Tablette

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

die Maximaldosis 1 Tablette

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

täglich.

Kinder und Jugendliche:

Da für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen keine ausreichenden Erfahrungen

vorliegen, darf

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

bei dieser Patientengruppe

nicht eingesetzt werden.

Art der Anwendung:

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

sind unzerkaut und mit ausreichend

Flüssigkeit (etwa ½ Glas Wasser) vor, während oder nach einer Mahlzeit einzunehmen.

Grundsätzlich wird empfohlen, die verordnete Tagesmenge morgens auf einmal einzunehmen.

4.3

Gegenanzeigen

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

darf nicht angewendet werden bei:

- Überempfindlichkeit gegen Ramipril, einen anderen ACE-Hemmer, Piretanid sowie

Sulfonamide (mögliche Kreuzreaktionen beachten) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile

- Patienten mit anamnestisch bekanntem Angioödem

- schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatininkonzentration im Blut über 1,8 mg/dl;

Kreatinin-Clearance geringer als 30 ml/min), Nierenerkrankungen, die eine Dialyse erfordern

- Nierenarterienstenose (beidseitig bzw. einseitig bei Einzelniere)

- Zustand nach Nierentransplantation

- hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. hypertropher

Kardiomyopathie

- primärem Hyperaldosteronismus

- schweren Leberfunktionsstörungen oder primärer Lebererkrankung

- klinisch relevanten Elektrolytstörungen, die sich durch Behandlung mit

Ramipril/Piretanid-

ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

verschlechtern können (z. B. Hyponatriämie, Hypokaliämie)

- Patienten mit klinisch relevantem Flüssigkeitsmangel (Hypovolämie)

- Schwangerschaft

- Stillzeit

- Kindern

- hypotensiven oder hämodynamisch instabilen Patienten.

- Die gleichzeitige Anwendung von

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter

Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m

) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Die gleichzeitige Anwendung von

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

oder

anderen ACE-Hemmern und extrakorporalen Therapieverfahren, die zum Kontakt von Blut mit

negativ geladenen Oberflächen führen, ist zu vermeiden, da schwere anaphylaktoide Reaktionen

bis hin zum lebensbedrohlichen Schock auftreten können (siehe folgende Beispiele).

So darf während der Therapie mit

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

keine

Dialyse oder Hämofiltration mit Poly(acrylonitril,natrium-2-methylallylsulfonat)-high-flux-

Membranen (z. B. „AN 69“) und keine LDL(low-density-lipoprotein)-Apherese mit

Dextransulfat erfolgen.

Im Falle einer notfallmäßigen Dialyse oder Hämofiltration oder der Notwendigkeit einer LDL-

Apherese muss deshalb eine andere Dialysemembran verwendet werden und die Patienten

sollten auf eine Behandlung mit einem Antihypertensivum umgestellt werden, das nicht zur

Gruppe der ACE-Hemmer gehört (siehe Abschnitt 4.5).

Während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (z. B. von Bienen oder Wespen)

und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers können z. T. lebensbedrohliche

Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische

Hautreaktionen) auftreten. Überempfindlichkeitsreaktionen können auch nach Insektenstichen

(wie Bienen- oder Wespenstich) vorkommen.

Falls eine Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte notwendig ist, ist

Ramipril/Piretanid-

ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

vorübergehend durch andere Arzneimittel gegen Hypertonie -

keinen ACE-Hemmer - zu ersetzen (siehe Abschnitt 4.5).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Behandlung mit

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

erfordert

regelmäßige ärztliche Überwachung.

Angioödem – Kopf, Hals oder Extremitäten

Wenn ein Angioödem während der Behandlung auftritt, muss

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5

mg/6 mg Tabletten

sofort abgesetzt werden. Ein durch ACE-Hemmer ausgelöstes Angioödem

kann mit Beteiligung von Kehlkopf, Rachen und/oder Zunge verlaufen (siehe Abschnitt 4.8).

Angioödeme der Lippen, des Gesichts und der Extremitäten können ebenfalls auftreten. Die

Notfallbehandlung lebensbedrohlicher Angioödeme beinhaltet die sofortige Gabe von

Epinephrin (subkutan oder langsam intravenös injiziert) unter EKG-Kontrolle und

Blutdrucküberwachung. Der Patient sollte hospitalisiert, über mindestens 12 bis 24 Stunden

überwacht und erst nach vollständigem Abklingen der Symptome entlassen werden.

Intestinales Angioödem

Intestinale

Angioödeme wurden unter Behandlung mit ACE-Hemmern beobachtet. Die

Patienten hatten abdominale Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen). Die

Symptome verschwanden, nachdem der ACE-Hemmer abgesetzt wurde.

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen über die Anwendung dieses Arzneimittels bei

Kindern, bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance unter 20

ml/min pro 1,73 m² Körperoberfläche) und bei Dialysepatienten vor.

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel erfordert eine regelmäßige medizinische

Überwachung.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-

Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine

Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale

Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-

Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und

5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies

nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von

Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer

Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Patienten mit überstimuliertem Renin-Angiotensin-System

Bei Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems besteht das Risiko, dass

ein plötzlicher ausgeprägter Blutdruckabfall und eine Verschlechterung der Nierenfunktion

aufgrund der ACE-Hemmung auftreten. Wenn

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg

Tabletten

in solchen Fällen zum ersten Mal oder erstmals in höherer Dosierung angewendet

wird, ist der Blutdruck so lange sorgfältig zu kontrollieren, bis keine weitere akute

Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist (siehe Abschnitt 4.2).

Eine erhöhte Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems ist beispielsweise zu erwarten bei:

Patienten mit schwerer und maligner Hypertonie. Zu Behandlungsbeginn ist eine enge

ärztliche Überwachung erforderlich.

Patienten mit gleichzeitig bestehender Herzinsuffizienz. Bei schwerer Herzinsuffizienz ist zu

Behandlungsbeginn eine enge ärztliche Überwachung erforderlich.

mit Diuretika vorbehandelten Patienten. Wenn das Diuretikum nicht abgesetzt oder in seiner

Dosis reduziert werden kann, ist zu Behandlungsbeginn eine enge ärztliche Überwachung

erforderlich.

Patienten mit Salz- oder Flüssigkeitsmangel oder bei Patienten, bei denen sich diese wegen

unzureichender Flüssigkeits- oder Salzaufnahme entwickeln könnten, z. B. bei Durchfall,

Erbrechen oder übermäßigem Schwitzen und unzureichendem Salz- und Flüssigkeitsersatz.

Patienten mit linksventrikulärer Ein- oder Ausflussbehinderung (z. B. Aorten- oder Mitral-

klappenstenose, hypertrophe Kardiomyopathie).

Patienten mit einer hämodynamisch relevanten Nierenarterienstenose. Das Absetzen einer

bestehenden Diuretikatherapie kann erforderlich sein.

Patienten mit einem besonderen Risiko für eine starke Blutdrucksenkung

Bei Patienten, die durch einen unerwünscht starken Blutdruckabfall besonders gefährdet würden

(z. B. Patienten mit hämodynamisch relevanten Stenosen der Koronargefäße oder der

hirnversorgenden Gefäße), erfordert die Initialphase der Behandlung eine enge ärztliche

Überwachung.

Ältere Patienten

Manche älteren Patienten (über 65 Jahre) könnten besonders stark auf ACE-Hemmer reagieren.

Zu Beginn der Behandlung wird eine Überprüfung der Nierenfunktion empfohlen.

Überwachung der Nierenfunktion

Vor Anwendung von

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

muss die

Nierenfunktion überprüft worden sein. Es wird empfohlen, die Nierenfunktion besonders in den

ersten Wochen der Behandlung zu überwachen. Dies gilt insbesondere für:

Patienten mit Herzinsuffizienz,

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion,

Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose (in diesem Fall kann bereits ein geringer

Serumkreatininanstieg Hinweis auf den Ausfall der betroffenen Niere sein).

Ein Salz-/Flüssigkeitsmangel (z. B. durch kochsalzarme Diät, Erbrechen, Durchfall oder

Vorbehandlung mit Diuretika) muss vor Beginn der Therapie ausgeglichen werden.

Kontrolle der Blutwerte

Während der Therapie mit

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

sollten die

Serumelektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium, Kalzium), die Harnsäure, das Serumkreatinin

sowie der Blutzucker regelmäßig kontrolliert werden. Bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion sind häufigere Kontrollen der Serumkaliumkonzentration erforderlich.

Hämatologische Kontrolle

Es wird empfohlen, die Leukozytenzahl zu kontrollieren, um eine mögliche Leukopenie zu

erkennen. Eine engere Überwachung ist in der Initialphase der Behandlung ratsam und bei

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Kollagenerkrankungen (z. B. Lupus

erythematodes oder Sklerodermie) oder bei Patienten, die mit anderen Arzneimitteln behandelt

werden, die das Blutbild verändern können (siehe Abschnitt 4.5 und 4.8).

Sollten im Verlauf der Therapie mit

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

Symptome wie Fieber, Lymphknotenschwellungen und/oder Halsentzündungen bzw. eine

erhöhte Blutungsneigung (z. B. schwer stillbares Zahnfleischbluten) auftreten, muss umgehend

das Blutbild untersucht werden.

Insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Risikopatienten (Patienten mit Diabetes mellitus,

eingeschränkter Nierenfunktion, Kollagenerkrankungen, älteren Patienten, Behandlung mit

Immunsuppressiva, Zytostatika, Allopurinol, Procainamid, Digitalisglykosiden,

Glukokortikoiden, Laxanzien) sind Kontrollen der o. g. Blutwerte bzw. des Blutbildes in

kürzeren Abständen angezeigt.

Patienten, die mit diesem Arzneimittel behandelt werden, sollten beim Vorliegen einer klinisch

relvanten Proteinurie (über 1 g/Tag) sorgfältig medizinisch überwacht werden.

Primärer Hyperaldosteronismus

Wenn Ramipril/Piretanid bei Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus angewendet wird,

ist eine sorgfältige Überwachung des Serumkaliums erforderlich.

Weitere Kontrollen

Besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei:

Patienten mit Gicht

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

zerebraler Gefäßsklerose

Koronarsklerose

Patienten mit einer Harnabflussbehinderung (z. B. bei Prostatahyperplasie, Hydronephrose,

Ureterstenose)

Bei Patienten mit Miktionsstörungen (z. B. bei Prostatahyperplasie) darf

Ramipril/Piretanid-

ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

nur angewendet werden, wenn für freien Harnabfluss gesorgt

wird, da eine plötzlich einsetzende Harnflut zu einem akuten Harnverhalt mit Überdehnung der

Blase führen kann.

Schwangerschaft

Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative

blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen.

Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern

unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen

(siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken

Die Anwendung von

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

kann bei

Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von

Ramipril/Piretanid-

ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit

führen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen können bei gleichzeitiger Anwendung von

Ramipril/Piretanid-

ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

, anderen ACE-Hemmern oder Piretanid und den nachfolgend

genannten Arzneimitteln bzw. Substanzen auftreten:

Nahrung

Die Resorption von Ramipril wird durch Nahrungsaufnahme nicht signifikant beeinträchtigt.

Kontraindizierte Kombinationen

Bei der gleichzeitigen Anwendung von

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

und extrakorporalen Therapieverfahren, die zum Kontakt von Blut mit negativ geladenen

Oberflächen führen, wie Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten Dialysemembranen (z. B.

Polyacrylonitrilmembranen) oder LDL-Apherese mit Dextransulfat, besteht die Gefahr, dass

anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum lebensbedrohlichen Schock auftreten können. Daher

sollte eine andere Dialysemembran bei Patienten verwendet werden, die eine notfallmäßige

Dialyse oder Hämofiltration benötigen, und die Patienten sollten auf eine Behandlung mit einem

Antihypertensivum umgestellt werden, das nicht zur Gruppe der ACE-Hemmer gehört.

Nicht empfohlene Arzneimittelkombinationen

Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika

: Verstärkter Anstieg der Serum-Kalium-

Konzentration. Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit kaliumsparenden Diuretika (z. B.

Spironolacton) oder mit Kaliumsalzen angezeigt ist, erfordert dies eine engmaschige

Überwachung des Serum-Kaliums.

Ototoxische Arzneimittel

(z. B. Aminoglykosid-Antibiotika): mögliche Verstärkung der

gehörschädigenden Wirkung dieser Substanzen durch Piretanid. Auftretende Hörstörungen

können irreversibel sein. Die vorgenannten Arzneimittel sollten daher nur gleichzeitig

angewendet werden, wenn dafür zwingende medizinische Gründe vorliegen.

Vorsicht bei der Anwendung

Antihypertensiva

und andere Arzneimittel mit blutdrucksenkendem Potential

(z. B. Nitrate,

trizyklische Antidepressiva, Anästhetika): Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

(siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und

4.8). Gegebenenfalls Information des Anästhesisten über die Therapie mit

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

Blutdruckerhöhende Sympathomimetika

(Katecholamine z. B. Epinephrin): Mögliche

Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5

mg/6 mg Tabletten

(engmaschige Blutdruckkontrollen empfohlen). Außerdem kann Piretanid

die Wirkung von Katecholaminen abschwächen.

Allopurinol, Immunsuppressiva, systemische Kortikoide, Procainamid, Zytostatika und

andere Arzneimittel, die das Blutbild verändern können:

Erhöhte Wahrscheinlichkeit

hämatologischer Reaktionen, insbesondere Leukopenie (siehe Abschnitt 4.4).

Lithiumsalze

: Die Ausscheidung von Lithium kann vermindert sein. Dies kann zu einer

Erhöhung der Serum-Lithium-Konzentration und dadurch zur Verstärkung der

Lithiumtoxizität führen. Die Serum-Lithium-Konzentration muss daher kontrolliert werden.

Antidiabetika

(z. B. Insulin und Sulfonylharnstoffe): ACE-Hemmer können die

Insulinresistenz vermindern. In Einzelfällen kann dies bei Patienten, die gleichzeitig mit

Antidiabetika behandelt werden, zu hypoglykämischen Reaktionen führen. Piretanid kann

die Wirkung von Antidiabetika abschwächen. Eine Dosisanpassung von oralen Antidiabetika

oder Insulin kann erforderlich sein; zu Behandlungsbeginn wird eine besonders sorgfältige

Kontrolle des Blutzuckers empfohlen.

Arzneimittelkombinationen, die mit Vorsicht zu betrachten sind

Nicht-steroidale Antiphlogistika

(z. B. Indometacin)

und Acetylsalicylsäure

: Mögliche

Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5

mg/6 mg Tabletten

und Entwicklung eines akuten Nierenversagens oder Anstieg des Serum-

Kaliums.

Heparin

: Möglicher Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration.

Probenecid:

Mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Piretanid

Salicylate

: Mögliche Verstärkung der Wirksamkeit und der toxischen Wirkung von

Salicylaten.

Corticosteroide, ACTH, Amphotericin B, Carbenoxolon, größere Mengen Lakritze,

Laxanzien

(bei Daueranwendung)

und andere kaliuretische oder kaliumsenkende

Arzneimittel:

Erhöhtes Risiko einer Hypokaliämie.

Digitalisglykoside

: Mögliche Verstärkung der Digitalistoxizität durch Veränderung von

Elektrolytkonzentrationen (z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie).

Muskelrelaxanzien vom Curare-Typ:

Mögliche Verstärkung und Verlängerung der

muskelrelaxierenden Wirkung (Information des Anästhesisten über die Therapie mit

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

Nephrotoxische Arzneimittel:

Mögliche Verstärkung der nierenschädigenden Wirkung durch

Piretanid

Kochsalz

: Mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

bei erhöhter Kochsalzzufuhr.

Alkohol

: Ramipril kann zu verstärkter Vasodilatation führen und dadurch die

Alkoholwirkung potenzieren.

Desensibilisierungstherapie:

Während der Behandlung mit ACE-Hemmern ist die

Wahrscheinlichkeit und der Schweregrad anaphylaktischer und anaphylaktoider Reaktionen

auf Insektengift erhöht. Es wird angenommen, dass dieser Effekt auch in Verbindung mit

anderen Allergenen auftreten kann (siehe Abschnitt 4.3).

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-

Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern,

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer

einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten

Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion

(einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

sollte während der Schwangerschaft nicht

eingenommen werden. Die Anwendung von ACE-Hemmern in der Schwangerschaft ist

kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos

nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor;

ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Wird eine

Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu

beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten

Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion,

Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte

(Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) haben kann (siehe Abschnitt 5.3). Im Falle

einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden

Ultraschalluntersuchungen der Nieren und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf

Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da ungenügende Erkenntnisse zur Anwendung von

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6

mg Tabletten

in der Stillzeit vorliegen, ist eine alternative antihypertensive Therapie mit

einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit anzuwenden,

insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Der Wirkstoff Piretanid geht in die Muttermilch über. Gegebenenfalls ist abzustillen.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Einige Nebenwirkungen (z. B. einige Symptome der Blutdrucksenkung, wie Benommenheit,

Schwindelgefühl) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen und

stellen daher ein Risiko dar, wenn diese Fähigkeiten besonders wichtig sind (z. B. beim Steuern

eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen).

4.8

Nebenwirkungen

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

ein Antihypertensivum ist, resultieren

viele seiner Nebenwirkungen aus dem blutdrucksenkenden Effekt, der zu adrenerger

Gegenregulation oder verminderter Organdurchblutung führt. Viele andere Wirkungen (z. B.

Wirkungen auf das Elektrolytgleichgewicht, bestimmte anaphylaktoide Reaktionen oder

Entzündungsreaktionen der Schleimhäute) sind auf die ACE-Hemmung zurückzuführen oder

auf andere pharmakologische Wirkungen von Ramipril oder Piretanid.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Behandlung mit

Ramipril/Piretanid-

ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

, seinen Bestandteilen Ramipril und Piretanid, anderen ACE-

Hemmern oder vergleichbaren Diuretika beobachtet.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

sehr häufig

≥ 1/10

häufig

≥ 1/100 bis < 1/10

gelegentlich

≥ 1/1.000 bis < 1/100

selten

≥ 1/10.000 bis < 1/1.000

sehr selten

< 1/10.000

nicht bekannt

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben.

Nebenwirkungen von Ramipril:

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Nicht bekannt

Herzerkrankungen

Myokardischämie inkl.

Angina Pectoris oder

Myokardinfarkt,

Tachykardie,

Arrhythmie,

Palpitationen, periphere

Ödeme

Erkrankungen des Blutes

und des Lymphsystems

Eosinophilie

Erniedrigte Anzahl von

Leukozyten (inkl.

Neutropenie oder

Leukozytose, BSG

erhöht

Knochenmark-

depression,

Panzytopenie,

Agranulozytose),

Erythrozyten,

Thrombozyten;

Hämoglobin erniedrigt

hämolytische Anämie,

Hämatokrit erniedrigt

Erkrankungen des

Nervensystems

Kopfschmerzen,

Schwindelgefühl

(Benommenheit)

Vertigo, Parästhesien,

Geschmacksverlust,

Geschmacksstörungen

Tremor, Gleich-

gewichtsstörungen

Zerebrale Ischämie

inkl. ischämischen

Schlaganfalls und

transitorischer

ischämischer

Attacken,

Beeinträchtigung

psychomotorischer

Fähigkeiten

(beeinträchtigte

Reaktionen),

brennendes Gefühl,

Geruchsstörungen

Augenerkrankungen

Sehstörungen inkl.

verschwommenen

Sehens

Konjunktivitis

Erkrankungen des Ohrs

und des Labyrinths

Hörstörungen, Tinnitus

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Trockener Reiz-

husten, Bronchitis,

Sinusitis, Dyspnoe

Bronchospasmus inkl.

Verschlimmerung von

Asthma, Rhinitis,

Nasenschleimhaut-

schwellung

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Gastrointestinale

Entzündungen,

Verdauungsstörun-

gen, abdominale

Beschwerden,

Dyspepsie, Diarrhoe,

Übelkeit, Erbrechen

Pankreatitis (in

Ausnahmefällen mit

Todesfolge), erhöhte

Pankreasenzyme,

intestinales Angioödem,

Schmerzen im

Oberbauch inkl. Gastritis,

Obstipation,

Mundtrockenheit

Glossitis

(Sub-)Ileus

Stomatitis aphtosa

(entzündliche

Reaktionen der

Mundhöhle)

Erkrankungen der

Nieren und Harnwege

Nierenfunktions-

störungen inkl. akuten

Nierenversagens,

vermehrte

Urinausscheidung,

Verschlechterung einer

bestehenden Proteinurie,

Blutharnstoff erhöht,

Kreatinin im Blut erhöht

Erkrankungen der Haut

und des

Unterhautzellgewebes

Exanthem, insbe-

sondere maculo-

papulös

Angioödem (höhere

Inzidenz bei Patienten

mit schwarzer Hautfarbe;

kann lebensbedrohlich

werden, selten kann ein

ernsthafter Verlauf zu

einer tödlichen

Obstruktion der

Exfoliative Dermatitis,

Urtikaria, Onycholyse

Photosensibilität

Toxische epidermale

Nekrolyse, Stevens-

Johnson-Syndrom,

Erythema multiforme,

Pemphigus,

Verschlimmerung

einer Psoriasis,

psoriasiforme

Atemwege führen),

Pruritus, Hyperhidrosis

Dermatitis,

pemphigoides oder

lichenoides Exanthem

oder Enanthem,

Alopezie

Sklelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Muskelkrämpfe,

Myalgie

Arthralgie

Arthritis

Endokrine Erkrankungen

Syndrom der

inadäquaten ADH-

Sekretion (SIADH)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Kalium im Blut

erhöht

Anorexie, verminderter

Appetit

Natrium im Blut

erniedrigt

Gefäßerkrankungen

Hypotonie, ortho-

statische Regula-

tionsstörungen,

Synkope

Erröten (Flush)

Gefäßstenose,

Minderdurchblutung

(Exazerbation von

Durchblutungs-

störungen), Vaskulitis

Schock

Raynaud-Syndrom

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Schmerzen im

Brustkorb,

Müdigkeit

Fieber

Asthenie

Erkrankungen des

Immunsystems

Anaphylaktische oder

anaphylaktoide

Reaktionen (schwere

anaphylaktische und

anaphylaktoide

Reaktionen auf

Insektenstiche werden

unter ACE-Hemmung

verstärkt),

antinukleäre

Antikörper erhöht

Leber- und

Gallenerkrankungen

Leberenzyme und/oder

konjugiertes Bilirubin

erhöht

Cholestatischer Ikterus,

Leberzellschädigung

Cholangitis

Akutes Leberver-

sagen, cholestatische

oder zytolytische

Hepatitis (in

Ausnahmefällen mit

Todesfolge)

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane und

der Brustdrüse

Vorübergehende

Erektionsstörungen,

verminderte Libido

Gynäkomastie

Psychiatrische

Erkrankungen

Depressive

Verstimmungen, Angst,

Nervosität, Unruhe,

Schlafstörungen inkl.

Somnolenz

Verwirrtheit, Apathie

Aufmerksamkeits-

störungen

Nebenwirkungen von Piretanid:

(Hier werden nur Nebenwirkungen aufgeführt, die unter Ramipril noch nicht genannt wurden.)

Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Hämokonzentration

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Symptome einer Harnabflussbehinderung bei

Patienten mit gestörter Blasenentleerung oder

Prostatahyperplasie, Entwicklung eines

Flüssigkeitsdefizits

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Muskelschwäche, neuromuskuläre Übererregbarkeit

und Tetanie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Erhöhung der Konzentration von Cholesterin und

Triglyceriden im Serum, Entwicklung oder

Verschlimmerung einer metabolischen Alkalose,

Zunahme der Harnsäurekonzentration im Serum,

Auslösung von Gichtanfällen, Erhöhung der

Kalzium- und Magnesiumausscheidung, Abnahme

der Kaliumkonzentration, Erhöhung der Serum-

Konzentration der Harnsäure, Verschlechterung der

Glukosetoleranz, Manifestation eines latenten

Diabetes mellitus, Verschlechterung eines

manifesten Diabetes mellitus, Glukosurie,

vermehrter Durst

Gefäßerkrankungen

Erhöhte Thromboseneigung

Bei Auftreten von Ikterus oder bei einem deutlichen Anstieg der Leberenzyme ist die Therapie

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

abzubrechen und der Patient ärztlich

zu überwachen.

Bei Verdacht auf eine schwerwiegende Hautreaktion muss sofort der behandelnde Arzt

aufgesucht und ggf. die Therapie mit

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

abgebrochen werden.

Hinweis:

Die o. g. Laborparameter sollen vor und regelmäßig während der Behandlung mit

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

kontrolliert werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses

des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall

einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Symptome bei Überdosierung bzw. Intoxikation

In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind folgende Symptome möglich: anhaltende

Diurese, exzessive periphere Vasodilatation (mit schwerer Hypotonie, Kreislaufschock),

Bradykardie, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Herzrhythmusstörungen,

Bewusstseinsstörungen (bis zum Koma), zerebrale Krampfanfälle, Paresen und paralytischer

Ileus. Durch plötzlich einsetzende Harnflut kann es bei Patienten mit behindertem Harnfluss

(z. B. durch Prostatahyperplasie) zu einem akuten Harnverhalt mit Überdehnung der Blase

kommen.

Therapie von Intoxikationen

Der Patient sollte engmaschig überwacht werden, die Therapie sollte symptomatisch und

unterstützend sein.

Bei Überdosierung bzw. Intoxikation richten sich die Therapiemaßnahmen nach Art und

Zeitpunkt der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Symptome.

Neben allgemeinen Maßnahmen, die der Elimination von

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5

mg/6 mg Tabletten

dienen (z. B. Magenspülung, Verabreichung von Adsorbentien und

Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach Ramipril/Piretanid-Einnahme), müssen unter

intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht bzw. korrigiert werden.

Bei Hypotonie sollte zunächst eine Kochsalz- und Volumensubstitution erfolgen, bei

Nichtansprechen sollten dann zusätzlich Katecholamine (z. B. Norepinephrin, Dopamin)

intravenös gegeben werden. Eine Therapie mit Angiotensin II kann erwogen werden. Bei

therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmacher-Therapie durchgeführt werden.

Kontrollen des Wasser-, Elektrolyt- und des Säure-Basen-Haushaltes sowie des Blutzuckers und

der harnpflichtigen Substanzen müssen ständig durchgeführt werden. Bei Hypokaliämie ist eine

Kaliumsubstitution erforderlich.

Es liegen keine Erfahrungen bezüglich der Wirksamkeit einer forcierten Diurese, einer

Änderung des Harn-pH, einer Hämofiltration oder Dialyse vor, um die Ausscheidung von

Ramipril oder Ramiprilat zu beschleunigen. Wenn dennoch eine Dialyse oder Hämofiltration

erwogen wird, siehe Abschnitt 4.3. Ramipril und Piretanid sind kaum dialysierbar.

Notfalltherapie eines Angioödems

Bei einem lebensbedrohlichen angioneurotischen Ödem mit Zungen-, Glottis- und/oder

Kehlkopfbeteiligung werden folgende Notfallmaßnahmen empfohlen:

Sofortige subkutane Gabe von 0,3-0,5 mg Epinephrin bzw. langsame intravenöse Gabe von

0,1 mg Epinephrin (Verdünnungsanweisung beachten!) unter EKG- und Blutdruckkontrolle, im

Anschluss daran systemische Glucocorticoidgabe.

Ferner wird die intravenöse Gabe von Antihistaminika und H

-Rezeptor-Antagonisten

empfohlen. Zusätzlich zur Epinephrin-Anwendung kann bei bekanntem C

-Inaktivator-Mangel

die Gabe von C

-Inaktivator erwogen werden.

Der Patient sollte ins Krankenhaus eingewiesen und mindestens 12 bis 24 Stunden lang

überwacht werden. Er sollte erst entlassen werden, wenn die Symptome sich vollständig

zurückgebildet haben.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretika, Ramipril und Diuretika,

ATC-Code: C09BA05

Ramipril/Piretanid-ratiopharm

®

5 mg/6 mg Tabletten

hat sowohl antihypertensive als auch

diuretische Wirkung.

Ramipril und Piretanid werden allein und kombiniert zur Hochdruckbehandlung eingesetzt. Die

blutdrucksenkenden Wirkungen beider Komponenten ergänzen sich.

Wirkmechanismus

Ramipril

Ramipril wird in der Leber durch Esterasen zu Ramiprilat, einem Hemmstoff des Angiotensin-

Converting-Enzyms, umgewandelt.

Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, welche die

Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II

bewirkt. Eine Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Bildung des vasokonstriktorisch

wirksamen Angiotensin II in Gewebe und Plasma, wodurch es zur Abnahme der Aldosteron-

Sekretion und somit zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration kommen kann. Aus

dem Fortfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion resultiert

eine Erhöhung der Plasmareninaktivität.

Da ACE auch Bradykinin, ein vasodepressorisches Peptid, abbaut, resultiert aus der Hemmung

von ACE eine erhöhte Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und somit

eine Aktivierung des Prostaglandin-Systems). Es wird diskutiert, dass dieser Mechanismus auch

an der blutdrucksenkenden Wirkung der ACE-Hemmer beteiligt ist. Außerdem wird dieses

System für bestimmte Nebenwirkungen mitverantwortlich gemacht.

Piretanid

Piretanid ist ein Schleifendiuretikum. Der Wirkmechanismus besteht in der Blockierung des

/2Cl

-Carriers im aufsteigenden Ast der Henle’schen Schleife. Auf diese Weise wird die

Rückresorption von Natrium- und Chloridionen gehemmt. Die fraktionelle

Natriumausscheidung kann dabei bis zu 35 % des glomerulär filtrierten Natriums betragen. Als

Folge der erhöhten Natriumausscheidung kommt es sekundär durch osmotisch gebundenes

Wasser zu einer verstärkten Harnausscheidung und zu einer Steigerung der distal-tubulären K

Sekretion. Ebenfalls erhöht ist die Ausscheidung der Ca

- und Mg

-Ionen. Neben den

Verlusten an vorgenannten Elektrolyten kann es zu einer verminderten Harnsäureausscheidung

und zu Störungen des Säure-Basen-Haushalts in Richtung metabolische Alkalose kommen.

Die antihypertensive Wirkung von Piretanid wird neben dem diuretischen Effekt auf die

Normalisierung einer gestörten Elektrolytbalance zurückgeführt, hauptsächlich auf eine

Reduktion der bei essentiellen Hypertonikern erhöhten Aktivität des freien Ca

in den Zellen

der arteriellen Gefäßmuskulatur. Dadurch wird vermutlich die erhöhte Kontraktilität bzw.

Ansprechbarkeit der Gefäße gegenüber körpereigenen pressorischen Substanzen, wie z. B.

Katecholaminen, reduziert. Das Absinken des erhöhten Blutdrucks parallel zur intrazellulären

-Aktivität (gemessen in Erythrozyten) nach Piretanidgabe spricht für einen solchen

Zusammenhang.

Zudem bewirkt Piretanid Prostaglandin-vermittelt und diureseunabhängig eine Zunahme der

venösen Kapazität.

Pharmakodynamische Wirkungen

Ramipril

Ramipril führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im

Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt.

Bei hämodynamischen Untersuchungen bewirkte Ramipril eine deutliche Verringerung des

peripheren arteriellen Widerstandes. In der Regel kam es zu keinen klinisch relevanten

Veränderungen von renalem Plasmafluss und glomerulärer Filtrationsrate.

Bei den meisten Patienten zeigte sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung ca. 1,5

Stunden nach oraler Gabe von Ramipril, die maximale Wirkung wird in der Regel nach 5 bis 9

Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirksamkeit hält bei den empfohlenen Dosierungen über

24 Stunden an. Der maximale blutdrucksenkende Effekt einer definierten Ramipril-Dosis war in

der Regel nach 3 bis 4 Wochen ersichtlich.

Bei der empfohlenen täglichen Dosis bleibt die antihypertensive Wirkung auch während der

Langzeittherapie erhalten. Kurzfristiges Absetzen von Ramipril führt zu keinem schnellen,

übermäßigen Blutdruckanstieg (Rebound).

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan

Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-

Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer

zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit

nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder

kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie,

akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde.

Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf

andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei

Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and

Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu

einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder

kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten

Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als

auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-

Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte

Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Piretanid

Während die diuretische Wirkung in der Regel schnell, d. h. innerhalb der ersten Stunde nach

Einnahme, beginnt und nach 4 bis 6 Stunden abgeklungen ist, stellt sich die blutdrucksenkende

Wirkung langsam und schonend über 1 bis 2 Wochen ein. Eine 24 Stunden anhaltende

Blutdrucksenkung kann dann mit einer Einmalgabe pro Tag erreicht werden.

Unter Behandlung mit Piretanid bleiben glomeruläre Filtrationsrate und renaler Plasmafluss

stabil.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Pharmakokinetik von Ramipril

Die Resorption von Ramipril nach oraler Gabe erfolgt schnell und wird durch gleichzeitig

aufgenommene Nahrung praktisch nicht beeinflusst. Maximale Ramipril-

Plasmakonzentrationen werden innerhalb einer Stunde erreicht. Die Elimination erfolgt rasch

mit einer Halbwertszeit von etwa 1 Stunde. Nach Resorption wird Ramipril fast vollständig,

bevorzugt in der Leber zur wirksamen Substanz Ramiprilat hydrolysiert.

Maximale Ramiprilat-Plasmakonzentrationen werden zwischen 2 und 4 Stunden nach oraler

Gabe von Ramipril erreicht. Die Elimination von Ramiprilat erfolgt in mehreren Phasen. In der

Verteilungs- und Eliminationsphase fällt die Ramiprilat-Plasmakonzentration mit einer

Halbwertszeit von etwa 3 Stunden ab. Es folgt eine Übergangsphase mit einer Halbwertszeit

von etwa 15 Stunden und eine lange terminale Phase mit sehr niedrigen Ramiprilat-

Plasmakonzentrationen und einer Halbwertszeit von etwa 4 bis 5 Tagen. Die lange terminale

Phase ist bedingt durch die langsame Dissoziation von Ramiprilat aus der engen, aber

sättigbaren Bindung an das Konversionsenzym.

In vitro

wurde eine Dissoziationshalbwertszeit

von 10,7 Stunden bestimmt.

Trotz der langen terminalen Halbwertszeit ist das Fließgleichgewicht („Steady state“) mit gleich

bleibenden Ramiprilat-Plasmakonzentrationen bei Mehrfachgabe von Ramipril in einer

Dosierung von 2,5 mg und mehr bereits nach etwa 4 Tagen erreicht. Nach Mehrfachgabe wird

deshalb eine für die Dosierung relevante „effektive“ Halbwertszeit von 13-17 Stunden ermittelt.

Das Verteilungsvolumen von Ramipril beträgt etwa 90 Liter, das relative Verteilungsvolumen

von Ramiprilat etwa 500 Liter. Die Serumproteinbindung beträgt für Ramipril etwa 73 % und

für Ramiprilat etwa 56 %.

Die Bioverfügbarkeit von Ramipril liegt zwischen 15 % für 2,5 mg Ramipril und 28 % für 5 mg

Ramipril. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Ramiprilats nach oraler Gabe von 2,5 mg und 5 mg

Ramipril beträgt etwa 45 % bezogen auf gleiche intravenös gegebene Dosen von Ramipril.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) ist die renale

Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, wobei die renale Ramiprilat-Clearance proportional

zur Kreatinin-Clearance abnimmt. Daraus resultieren erhöhte Ramiprilat-

Plasmakonzentrationen, die langsamer abklingen als bei Nierengesunden.

Eine eingeschränkte Leberfunktion führt bei hohen Dosen (10 mg) zu einer verzögerten

Aktivierung von Ramipril zum Ramiprilat und einer langsameren Elimination des Ramiprilats.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde nach einer 2-wöchigen Behandlung mit 5 mg

Ramipril eine Erhöhung der Ramiprilat-Plasmakonzentration sowie der AUC-Werte um das 1,5-

bis 1,8-fache beobachtet.

Bei Älteren (65-76 Jahre) war die Ramipril- und Ramiprilat-Kinetik derjenigen junger, gesunder

Probanden vergleichbar.

Nach oraler Gabe radioaktiv-markierten Ramiprils werden 39 % der Radioaktivität mit den

Faeces und etwa 60 % mit dem Urin ausgeschieden. Auch nach intravenöser Gabe von Ramipril

werden zwischen 50-60 % der Dosis als Ramipril und seine Metabolite im Urin

wiedergefunden. Wird Ramiprilat intravenös gegeben, finden sich ca. 70 % der Dosis als

Ramiprilat und seine Metabolite im Urin wieder.

Sowohl nach der intravenösen Gabe von Ramipril als auch Ramiprilat werden etwa 50 bzw. 30

% nicht-renal ausgeschieden. Bei Patienten mit Gallengangsdrainage werden innerhalb von 24

Stunden nach oraler Einnahme von 5 mg Ramipril nahezu gleiche Dosisanteile im Urin und in

der Gallenflüssigkeit wiedergefunden.

Aufgrund der ausgeprägten First-pass-Aktivierung/Metabolisierung nach oraler Gabe werden

nur geringe Mengen des unveränderten Ramiprils im Urin wiedergefunden. Neben der

Aktivierung zum Ramiprilat wird Ramipril auch zum inaktiven Diketopiperazin umgewandelt

und glucuronidiert. Auch Ramiprilat wird glucuronidiert und zur Diketopiperazinsäure

umgewandelt. Mit Ausnahme von Ramiprilat sind alle gebildeten Metabolite und Ramipril

selbst pharmakologisch inaktiv.

Nach einer oralen Einzeldosis von 10 mg Ramipril konnte Ramipril in der Muttermilch

nicht nachgewiesen werden. Die Auswirkungen nach Mehrfachdosen sind jedoch nicht

bekannt.

Pharmakokinetik von Piretanid

Piretanid wird nach oraler Gabe schnell resorbiert. Die maximale Serum-Konzentration ist etwa

1 Stunde nach Einnahme erreicht.

Sowohl bei normaler als auch eingeschränkter Nierenfunktion beträgt die Bioverfügbarkeit 80

bis 90 % - bei vergleichsweise geringer inter- und intraindividueller Variabilität.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Piretanid

etwa 1 bis 1,7 Stunden, bei Patienten mit Niereninsuffizienz bis zu 9 Stunden. Weder bei

nierengesunden noch bei niereninsuffizienten Patienten wurde eine Kumulation beobachtet.

Die Serumproteinbindung von Piretanid beträgt etwa 90 %.

Piretanid wird überwiegend unverändert ausgeschieden. Die Ausscheidung erfolgt

hauptsächlich über die Nieren; bei Patienten mit normaler Nierenfunktion werden 40 bis 70 %

einer gegebenen Dosis im Urin gefunden. Die renale Ausscheidung geschieht in erster Linie

über eine aktive Sekretion in den proximalen Tubulus.

Es werden wenige hydroxylierte Metabolite als Konjugate in Urin und Faeces gefunden,

Hauptmetabolit ist dabei ein Gamma-Aminobutanolderivat des Piretanids.

Üblicherweise ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

Piretanid geht in die Muttermilch über.

Pharmakokinetik von Ramipril und Piretanid

Bei kombinierter Gabe von Ramipril und Piretanid kam es zu einem mäßigen Anstieg der

maximalen Serumkonzentration (C

) von Ramipril und Ramiprilat sowie der Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC). Die Wiederfindung von Ramiprilat im Urin war erhöht, die

Gesamtwiederfindung von Ramipril und seinen Metaboliten im Urin blieb jedoch unverändert.

Die maximale Serum-Konzentration von Piretanid (C

) war bei gleichzeitiger Gabe von

Ramipril leicht erniedrigt, unbeeinflusst blieben jedoch AUC, die Zeit bis zum Erreichen der

maximalen Serumkonzentration (t

) sowie die Eliminationshalbwertszeit (t

). Auch die

Wiederfindung von Piretanid im Urin war nicht signifikant verändert.

Die beschriebene Pharmakokinetik bei gleichzeitiger Gabe beider Substanzen führte zu keiner

Beeinflussung der pharmakodynamischen Effekte von Ramipril oder Piretanid.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxikologische Eigenschaften von Ramipril

Akute Toxizität

Der orale LD

-Wert für Ramipril bei der Ratte ist größer als 10.000 mg/kg KG, d. h., Ramipril

ist akut vollkommen untoxisch. Die Symptomatologie der akuten Vergiftung ist unspezifisch.

Auch beim Beagle-Hund ist Ramipril akut ungiftig (LD

1.000 mg/kg KG).

Chronische Toxizität

Versuche mit Ramipril wurden an Ratten, Hunden und Affen durchgeführt. Bei chronischer

Applikation an Ratten führen tägliche Dosen in der Größenordnung von 40 mg/kg KG zu

Anämie und einer Elektrolytverschiebung im Plasma. Bei den in Dosen ab 3,2 mg/kg KG sich

andeutenden morphologischen Nierenveränderungen (distale Tubulusatrophie) handelt es sich

um Effekte, die pharmakodynamisch erklärt werden können und der Substanzklasse eigen sind.

Die Tubulusatrophie tritt nur bei der Ratte auf, nicht beim Hund und Affen.

Bei den Nicht-Nager-Spezies Hund und Affe wurde eine deutliche Vergrößerung des

juxtaglomerulären Apparates, insbesondere bei Dosen ab 250 mg/kg KG täglich und mehr,

beobachtet. Dies kann als ein indirekter Beweis für die pharmakodynamische Aktivität von

Ramipril bei der Hemmung des Angiotensin-Konversions-Enzyms gewertet werden (gesteigerte

Reninproduktion).

Hinweise auf eine Blutbildveränderung sowie eine Elektrolytverschiebung wurden auch bei

Hunden und Affen gefunden.

Tumorerzeugendes und mutagenes Potenzial

Langzeituntersuchungen mit Ramipril an der Maus und an der Ratte ergaben keine

neoplastischen Eigenschaften. Das in der Hauptsache bei männlichen Ratten beobachtete

Auftreten von oxyphilen Zellen in den Nierentubuli nach relativ hohen Dosen Ramipril pro kg

KG korreliert mit den altersabhängigen funktionellen und morphologischen Veränderungen der

chronischen Niereninsuffizienz. Ausführliche Mutagenitätsuntersuchungen in mehreren

Systemen verliefen negativ.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität an der Ratte, am Kaninchen und am Affen

erbrachten keine teratogenen Eigenschaften. Eine Verabreichung von Ramipril an Ratten

während der Fetalperiode und während der Laktationszeit führt bei den Nachkommen ab Dosen

von 10 mg/kg/KG/Tag zu nicht-reversiblen Schädigungen der Nieren

(Nierenbeckenerweiterung).

Fertilitätsstörungen bei männlichen und weiblichen Ratten wurden nicht beobachtet. Im

Tierversuch geht Ramipril in die Muttermilch über.

Für ACE-Inhibitoren sind in den letzten Jahren Fälle eines fetalen Syndroms beschrieben

worden, das durch schwere Hypoplasie der Schädelknochen, intrauterine

Wachstumsretardierung, Oligohydramnion und neonatale Anurie gekennzeichnet ist und zum

Tod des Neugeborenen führen kann. Als Ursache wird die hypotensive Wirkung auf den Feten

während des 2. und 3. Trimesters der Schwangerschaft angenommen.

Es liegen keine Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung in der Stillzeit vor.

Immuntoxikologie

Ramipril war in Immuno-Toxizitäts-Tests unauffällig.

Toxikologische Eigenschaften von Piretanid

Akute Toxizität

Akute Toxizitätsprüfungen an Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Kaninchen und Hunden

ergaben keine Besonderheiten. Bei oraler Verabreichung lag die LD

bei Ratten und Mäusen im

Bereich mehrerer Gramm, beim Kaninchen bei 1,25 g/kg KG und nur beim Meerschweinchen

bei 93,2 mg/kg KG.

Subchronische und chronische Toxizität

Bei der Ratte kam es in Toxizitätsstudien über 30 Tage dosisabhängig (40 mg und 400 mg

Piretanid/kg KG/Tag) zu reversibler Hämokonzentration sowie zu Tubulusverkalkungen.

Beim Hund trat in Dosierungen von 1,25 mg und 16 mg Piretanid/kg KG/Tag über 30 Tage eine

streifenförmige Atrophie des Nierenparenchyms auf. Weiterhin wurden Knochenveränderungen

als Zeichen einer Entkalkung beobachtet.

Bei 12-monatiger oraler Behandlung von Beagle-Hunden mit 0,05 mg, 0,8 mg oder 12,5 mg

Piretanid/kg KG/Tag fanden sich alle substanzbedingten pathologischen Veränderungen nur in

der Gruppe mit der höchsten Dosis, die das mehr als 100fache der therapeutischen Dosis beim

Menschen beträgt und beim Hund das 250fache der diuretischen Schwellendosis darstellt.

Bei der höchsten Dosis war der Harnstoff-Stickstoff im Serum signifikant erhöht, PAH- und

Inulin-Clearance zeigten reduzierte Werte. In den ersten 6 Wochen war die

Kalziumkonzentration im Serum erhöht, was als Zeichen einer erhöhten Kalziummobilisierung

gedeutet werden kann. Hierfür sprechen auch eine reaktive Hyperplasie der Nebenschilddrüsen

und die histologischen Zeichen einer Änderung des Knochenstoffwechsels. Folge der höchsten

Dosis waren auch speziesspezifische herdförmige, vorwiegend subkapsuläre, degenerative

Nierenparenchymveränderungen.

Rhesusaffen erhielten ein Jahr lang 0,4 mg, 2,0 mg oder 10,0 mg Piretanid/kg KG/Tag. Nur die

höchste Dosis bewirkte bei einigen Tieren pathologische Veränderungen, die auf die exzessive

Diurese zurückzuführen waren: Knochenveränderungen, die durch eine Kalziummobilisierung

zu erklären sind, sowie sehr diskrete bis deutlicher erkennbare Nierenschädigungen.

Aus den Ergebnissen der chronischen Tierversuche an Ratte, Hund und Affe geht hervor, dass

Piretanid eine große therapeutische Breite besitzt.

Tumorerzeugendes und mutagenes Potenzial

Keine der an Mäusen und Ratten durchgeführten Untersuchungen zeigte einen Hinweis auf eine

etwaige Kanzerogenität von Piretanid. Mutagenitätsuntersuchungen in mehreren Systemen

verliefen negativ.

Reproduktionstoxizität

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen wurden an Mäusen, Ratten und Kaninchen bei

oraler und intravenöser Verabreichung von Piretanid durchgeführt. In diesen Untersuchungen

ergab sich kein Anhalt für eine Beeinflussung der Fertilität oder der Gravidität, der fetalen und

postnatalen Entwicklung der Feten.

Toxikologische Eigenschaften der Kombination von Ramipril und Piretanid im Verhältnis

5 mg : 6 mg

Akute Toxizität

Der orale LD

-Wert beträgt bei der Ratte 5.414 mg/kg KG, d. h., die Verabreichung der

Kombination erwies sich als akut untoxisch. Synergistische Effekte der beiden Einzelsubstanzen

traten nicht auf.

Subchronische und chronische Toxizität

Ratten wurden über drei Monate mit der Kombination in Dosierungen von 0,66 mg, 1,1 mg,

5,0 mg oder 22,0 mg/kg KG/Tag oral behandelt. Alle Tiere überlebten, wobei die

Gewichtszunahme reduziert war. Bei weiblichen Tieren wurden erniedrigte Erythrozyten-,

Hämoglobin- und Hämatokritwerte (nur nach 22 mg/kg KG/Tag) und erhöhte

Serumharnstoffwerte (nach 5 mg und 22 mg/kg KG/Tag) gefunden, die sich nach

Behandlungsende normalisierten. In den höher dosierten Gruppen (5 mg und 22 mg/kg KG/Tag)

fanden sich vereinzelt Zeichen von Tubulusatrophien. Sporadisch beobachtete

Tubulusverkalkungen wurden auch nach Piretanid beschrieben.

Insgesamt sind alle aus der Untersuchung der Kombination an Ratten gewonnenen Befunde von

den Einzelkomponenten her bekannt. Auch ergab sich kein Hinweis auf eine toxikologische

Interaktion von Ramipril und Piretanid im Sinne einer Potenzierung der Effekte.

Affen erhielten die Kombination Ramipril/Piretanid in Dosierungen von 1,1 mg, 4,4 mg oder

17,6 mg/kg KG/Tag über drei Monate. Die Nahrungsaufnahme war dosisabhängig reduziert, das

Körpergewicht sank. Nach der höchsten Dosis kam es zu einem Abfall von Erythrozyten und

Hämoglobin sowie zu einem Anstieg der Serumharnstoffwerte. Diese Befunde normalisierten

sich nach Behandlungsende. Die histologischen Untersuchungen zeigten als Ausdruck der

Wirkung von Ramipril lediglich eine dosisabhängige (nach 4,4 mg und 17,6 mg/kg KG/Tag)

reversible Hyperplasie der juxtaglomerulären Zellen in den afferenten Arteriolen der Nieren.

Tumorerzeugendes und mutagenes Potenzial

Kanzerogenitäts- und Mutagenitätsuntersuchungen wurden mit der Kombination nicht

durchgeführt, da die Prüfungen der Einzelkomponenten kein diesbezügliches Risiko erkennen

ließen.

Reproduktionstoxikologie

In embryotoxikologischen Untersuchungen wurde die Kombination Ratten oral in der sensiblen

Phase der Organogenese verabreicht, zunächst zur Dosisfindung in Dosierungen von 75 mg bis

1.000 mg/kg KG/Tag. In allen Dosierungsgruppen traten Todesfälle auf.

Um Aussagen über die Teratogenität machen zu können, wurde die Kombination in einer darauf

folgenden Untersuchung an Ratten mit einer Dosierung von 37,5 mg/kg KG/Tag verabreicht. Es

ergaben sich keine Hinweise auf teratogene Effekte, Todesfälle traten nicht auf.

An Kaninchen führte die Kombination Ramipril/Piretanid in einer Dosierung von 0,55 mg/kg

KG/Tag in der sensiblen Phase der Organogenese maternal lediglich zu einer leichten

Verzögerung der Gewichtszunahme. Auf die intrauterine Entwicklung der Nachkommen sowie

die Lebensfähigkeit innerhalb von 24 Stunden nach Geburt hatte sie jedoch keinen Einfluss.

Nach einer Dosierung von 1,1 mg/kg KG/Tag waren bei den Muttertieren die Futter- und

Trinkwasseraufnahme sowie die Gewichtszunahme reduziert, die Nierengewichte erhöht.

Außerdem traten Todesfälle, Aborte und Frühgeburten auf. Die lebend entbundenen Feten

waren leicht im Wachstum zurückgeblieben, die Überlebensrate war geringer und die Anzahl

der Feten mit einer dreizehnten Rippe leicht erhöht.

Insgesamt ergaben die Untersuchungen an Ratte und Kaninchen, dass die Kombination etwas

toxischer ist als die Einzelkomponenten, ein Hinweis auf teratogene Effekte ergab sich jedoch

nicht.

In einem peri- und postnatalen Verträglichkeitsversuch an Ratten wurde die Kombination in

einer Tagesdosis von 18,75 mg/kg KG/Tag im letzten Drittel der Gravidität und in der

dreiwöchigen Laktationszeit oral verabreicht. Es kam zu einer leichten Reduktion der

Futteraufnahme bei den Muttertieren. Die Jungtiere wiesen bei der Geburt eine verminderte

Größe auf, in der Folgezeit jedoch verlief die postnatale Entwicklung der Jungtiere normal.

Untersuchungen zur möglichen Beeinträchtigung der Fertilität und Reproduktion wurden mit

der Kombination nicht durchgeführt, da die Ergebnisse mit den Einzelkomponenten keine

toxische Wirkung erwarten ließen.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydrogencarbonat

Calciumsulfat-Dihydrat

Vorverkleisterte Stärke (aus Maisstärke)

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 ºC lagern.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Al/Al-Blisterpackungen

Packung mit 20 Tabletten

Packung mit 50 Tabletten

Packung mit 100 Tabletten

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8.

ZULASSUNGSNUMMER

64574.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. Februar 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. März 2013

10.

STAND DER INFORMATION

August 2014

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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