Protopic 0,1 % Salbe

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

25-10-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
tacrolimusum
Verfügbar ab:
Leo Pharmaceutical Products Sarath Ltd
ATC-Code:
D11AH01
INN (Internationale Bezeichnung):
tacrolimusum
Darreichungsform:
Salbe
Zusammensetzung:
tacrolimusum 1 mg, excipiens ad-Salbe für 1 g.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Atopische Dermatitis
Zulassungsnummer:
55847
Berechtigungsdatum:
2001-12-12

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

19-10-2018

Patienteninformation

Transferiert von Astellas Pharma AG

Information für Patienten und Patientinnen

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden, und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte

ihnen das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Protopic®

Was ist Protopic® und wann wird es angewendet?

Protopic® ist eine weisse bis leicht gelbliche Salbe. Der Wirkstoff, Tacrolimus, gehört zu einer

Gruppe von Molekülen, die Makrolid-Immunmodulatoren genannt werden.

Protopic® wird zur Sekundärbehandlung bei einer akuten Verschlimmerung der mittelschweren bis

schweren atopischen Dermatitis (Ekzem) verwendet, falls die herkömmliche Behandlung nicht

genügend wirksam ist oder Nebenwirkungen auftreten.

Bei der atopischen Dermatitis verursacht eine Überreaktion des Immunsystems der Haut eine

Hautentzündung (Juckreiz, Hautrötung und Hauttrockenheit).

Protopic® verändert diese abnorme Immunreaktion und lindert die Hautentzündung und den

Juckreiz.

Protopic® darf nur auf Verordnung Ihres Arztes oder Ihrer Ärztin verwendet werden.

Wann darf Protopic® nicht angewendet werden?

Wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegen Tacrolimus oder einen der sonstigen Bestandteile von

Protopic® bzw. gegen Makrolid-Antibiotika (z.B. Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin)

sind.

Da Protopic® Kindern unter 2 Jahren bis jetzt nicht verabreicht wurde, darf es bei Patienten dieser

Altersgruppe nicht angewendet werden.

Wann ist bei der Anwendung von Protopic® Vorsicht geboten?

-Tragen Sie die Salbe nicht auf infizierte Hautläsionen auf.

-Protopic® darf nicht auf Hautläsionen aufgetragen werden, die möglicherweise maligne oder

prämaligne sind.

-Die Unbedenklichkeit der Anwendung von Protopic® über einen längeren Zeitraum ist nicht

bekannt. Bei einer sehr geringen Anzahl Personen, welche Protopic® Salbe angewendet haben, sind

bösartige Erkrankungen (z.B. Krebs wie Hauttumoren oder Lymphome) aufgetreten. Allerdings lässt

sich ein Zusammenhang zur Behandlung mit Protopic® Salbe nicht nachweisen.

-Konsultieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie während der Behandlung mit Protopic® eine

Schwellung Ihrer Lymphknoten feststellen.

-Vermeiden Sie eine übermässige UV-Exposition der mit Protopic® behandelten Hautstellen,

beispielsweise Sonnenbestrahlung, Solarien und UVA- und UVB-Behandlungen. Lassen Sie sich

von Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin geeignete Sonnenschutzmassnahmen empfehlen.

-Die gleichzeitige Verwendung von Protopic® mit anderen lokal applizierten Medikamenten oder

während einer oralen Behandlung mit Steroiden oder Immunsuppressiva ist nicht untersucht worden.

Sie können zwar während Ihrer Behandlung mit Protopic® Feuchtigkeitscrèmen und -lotionen

verwenden, aber diese Produkte dürfen zwei Stunden vor oder nach der Anwendung von Protopic®

nicht aufgetragen werden.

-Wenden Sie Protopic® nicht an, wenn Sie an einem diagnostizierten erblichen oder erworbenen

Immundefekt leiden oder wenn Sie regelmässig Medikamente nehmen, die Ihr Immunsystem

schwächen.

-Wenn Sie an einer erblichen Erkrankung der Epidermisschranke, wie das Netherton-Syndrom, oder

an einer generalisierten entzündlichen Rötung und Abschuppung der Haut (generalisierter

Erythrodermie) leiden, sollten Sie zuerst mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin sprechen, bevor Sie

Protopic® verwenden.

-Vor einer Impfung unterrichten Sie bitte Ihren Arzt darüber, dass Sie Protopic® anwenden.

-Wenn Sie irgendeine Veränderung im Erscheinungsbild Ihrer Haut bemerken (unterschiedlich vom

ursprünglichen Ekzem), informieren Sie bitte Ihren Arzt.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

-an anderen Krankheiten leiden,

-Allergien haben oder

-andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden!

Darf Protopic® während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit angewendet werden?

Die Unbedenklichkeit der Anwendung von Protopic® während der Schwangerschaft ist nicht

erwiesen.

Wenn Sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen, dürfen Sie Protopic® nur auf

ausdrückliche Verordnung Ihres Arztes oder Ihrer Ärztin anwenden.

Sie sollten vorsichtshalber während einer Behandlung mit Protopic® nicht stillen.

Wie verwenden Sie Protopic®?

Protopic® ist in zwei Konzentrationen erhältlich: Protopic® Salbe 0,03% und Protopic® Salbe 0,1%.

Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird die für Sie geeignete Konzentration auswählen.

Tragen Sie Protopic® zweimal täglich morgens und abends in einer dünnen Schicht auf die

erkrankten Hautstellen auf. Vermeiden Sie eine kontinuierliche Anwendung über einen längeren

Zeitraum.

Protopic® kann auf die meisten Körperpartien, einschliesslich Gesicht, Hals sowie Ellbogenbeuge

und Kniekehle, appliziert werden. Die behandelten Hautpartien dürfen nicht mit Verbänden oder

Umschlägen abgedeckt werden.

Behandeln Sie die erkrankten Hautstellen so lange, bis das Ekzem verschwunden ist. In der Regel ist

bereits in der ersten Behandlungswoche eine Besserung festzustellen. Wenn nach zwei

Behandlungswochen keine Besserung eintritt, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin über

andere Therapiemöglichkeiten.

Waschen Sie sich gut die Hände, nachdem Sie die Salbe auf die zu behandelnden Hautstellen

aufgetragen haben, sofern nicht auch die Hände behandelt werden müssen.

Vermeiden Sie das Applizieren der Salbe im Naseninnern, in der Mundhöhle und in den Augen. Bei

versehentlichem Kontakt ist die betreffende Stelle gut abzuwischen und/oder mit Wasser abzuspülen.

Wenn Sie die Salbe versehentlich eingenommen haben, versuchen Sie nicht zu erbrechen, sondern

wenden Sie sich baldmöglichst an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Wenn Sie die Anwendung von Protopic® vergessen haben, sollten Sie bei der nächsten Applikation

nicht die doppelte Salbenmenge auftragen, sondern mit der üblichen Dosis fortfahren; eine

vergessene Dosis sollte nie mit einer doppelten Dosis kompensiert werden.

Es ist allerdings wenig wahrscheinlich, dass eine übermässige Applikation von Protopic® Ihrer

Gesundheit schadet. Wenn Sie beunruhigt sind, konsultieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre

Ärztin oder Apothekerin.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Medikament

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin

oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Protopic® haben?

Die Anwendung von Protopic® kann folgende Nebenwirkungen verursachen:

Sehr häufig (betroffen sind mehr als 10 von 100 Patienten):

·Brennen und Juckreiz;

diese Symptome sind gewöhnlich nur leicht bis mässig ausgeprägt und gehen innerhalb einer Woche

nach Behandlungsbeginn wieder zurück.

Häufig (betroffen sind 1-10 von 100 Patienten):

·Hautrötung

·Wärmegefühl

·Schmerz

·erhöhte Empfindlichkeit der Haut (speziell auf heiss und kalt)

·Prickeln der Haut

·Ausschlag

·Lokale Hautinfektionen, unabhängig von der jeweiligen Ursache, einschliesslich aber nicht

beschränkt auf: entzündete oder infizierte Haarfollikel, Fieberblattern,

·generalisierte Herpesvirus-Infektionen

·Alkoholintoleranz (Rötung der Gesichtshaut oder Hautreizung nach dem Genuss alkoholischer

Getränke)

Gelegentlich (betroffen sind 1-10 von 1000 Patienten):

·Akne

Fälle von Rosacea (Hautrötung vaskulären Ursprungs), Rosacea-ähnlicher Dermatitis, und Ödeme

am Verabreichungsort wurden berichtet.

Einzelne Fälle von malignen Veränderungen (z.B. Hauttumore oder Lymphome) wurden berichtet.

Auf der Basis heute vorliegender Daten konnte jedoch ein kausaler Zusammenhang zu einer

Behandlung mit Protopic® Salbe weder bestätigt noch widerlegt werden.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie

erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser

Patienteninformation angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Dieses Medikament ist ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Vigilanz, Reaktionsvermögen:

Da Protopic® lokal verabreicht wird, sind Auswirkungen auf das Reaktionsvermögen beim Lenken

von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen wenig wahrscheinlich.

Haltbarkeit von Protopic®

Protopic® Salbe darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden. Nicht über 25 °C lagern.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Protopic® enthalten?

Protopic® Salbe 0,03% / Protopic® Salbe 0,1 %

1 g Salbe enthält 0,3 mg bzw. 1 mg Tacrolimus sowie Hilfsstoffe für Salben.

Zulassungsnummer

55'847 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Protopic®? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Protopic® Salbe 0,03% und 0,1%, erhältlich in Tuben zu 10 g, 30 g und 60 g.

Zulassungsinhaberin

LEO Pharmaceutical Products Sarath Ltd., Regensdorf ZH

Diese Packungsbeilage wurde im August 2012 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

Fachinformation

Transferiert von Astellas Pharma AG

Protopic®

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tacrolimus

Hilfsstoffe: Excip. ad unguentum

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Protopic® Salbe 0,03% und Protopic® Salbe 0,1% enthalten: 0,3 mg/g bzw. 1 mg/g Tacrolimus.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Protopic® ist indiziert zur Behandlung akuter Exazerbationen von mittelschwerer bis schwerer

atopischer Dermatitis als „second-line“-Therapie, falls die herkömmliche Behandlung nicht

genügend wirksam ist oder Nebenwirkungen auftreten.

Dosierung/Anwendung

Die Protopic®-Behandlung darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der

atopischen Dermatitis begonnen werden.

Dosierung:

Erwachsene: zweimal täglich eine dünne Schicht Salbe 0,03% oder 0,1% auf die Hautläsionen

auftragen. Der behandelnde Arzt /die behandelnde Ärztin entscheidet über die angemessene

Dosierung entsprechend dem Schweregrad der Erkrankung. Die Wirksamkeit der Salbe ist sowohl

für die 0,03%ige als auch für die 0,1%ige Dosierung erwiesen. Einige Studien haben eine grössere

Wirksamkeit der 0,1%igen Dosierung gezeigt, während die lokalen Nebenwirkungen bei der

schwächeren Dosierung geringer sind.

Kinder ab zwei Jahren und Jugendliche: zweimal täglich eine dünne Schicht Salbe 0,03% auf die

Hautläsionen auftragen.

Protopic® darf bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden.

Behandlungsdauer:

Die Behandlung soll nur bis zur Rückbildung der Symptome fortgesetzt werden. Sie ist

ausschliesslich auf die Hautläsionen zu beschränken und bis zu einer Woche nach Eintritt einer

Besserung der Läsionen weiterzuführen oder durch eine Fettcrème oder -salbe zu ersetzen. Eine

kontinuierliche Langzeitanwendung von Protopic® sollte vermieden werden (vgl. „Warnhinweise

und Vorsichtsmassnahmen“).

Wenn nach einer zweiwöchigen Behandlung keinerlei Besserung festzustellen ist, sind andere

therapeutische Massnahmen in Betracht zu ziehen. Eine Applikation unter Okklusivverband ist zu

unterlassen, da die systemische Exposition dadurch verstärkt werden kann (vgl. „Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen“).

Protopic® kann auf alle Körperpartien appliziert werden, einschliesslich Gesicht, Hals sowie

Ellbogenbeuge und Kniekehle, mit Ausnahme der Schleimhäute.

Der behandelnde Arzt/die behandelnde Ärztin hat dem Patienten geeignete

Sonnenschutzmassnahmen zu empfehlen, wie zum Beispiel: Vermeidung von Aufenthalt an der

Sonne, Anwendung von Lichtschutzmitteln und Abdeckung der Haut mit entsprechender Kleidung

(siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Anwendung bei älteren Patienten:

Es liegt keine spezifische Studie an älteren Patienten vor. Klinische Erfahrungen mit dieser

Patientenpopulation zeigen jedoch, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist.

Kontraindikationen

Protopic® ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Makrolide im

Allgemeinen, auf Tacrolimus oder auf einen der Hilfsstoffe der Salbe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Protopic® enthält als Wirkstoff Tacrolimus, einen Calcineurinhemmer. Bei

Transplantationspatienten, die einer anhaltenden starken systemischen Immunsuppression ausgesetzt

sind, ist die systemische Verabreichung von Calcineurinhemmern mit einem erhöhten Risiko

verbunden, Lymphome und Hautkrebs zu entwickeln.

Protopic® sollte nicht angewendet werden bei Patienten mit angeborenen oder erworbenen

Immundefekten oder bei Patienten, die Medikamente zur systemischen Immunsuppression erhalten.

Bei topischer Behandlung der Haut ist die systemische Verfügbarkeit wesentlich geringer. Allerdings

ist auch bei dieser Verabreichung die Langzeitsicherheit der Calcineurinhemmer nicht nachgewiesen.

Bei Patienten, die auf topischem Weg mit Calcineurinhemmern (einschl. Protopic®) behandelt

wurden, ist ebenfalls über seltene Fälle einer malignen Erkrankung berichtet worden. Allerdings liess

sich in keinem Fall ein ursächlicher Zusammenhang zur topischen Hautbehandlung nachweisen.

Die kontinuierliche Langzeitbehandlung mit Calcineurinhemmern ist zu vermeiden und die

Anwendung ist ausschliesslich auf die befallenen Hautpartien zu beschränken.

Die Anwendung von Protopic® wurde bei Kindern unter 2 Jahren nicht geprüft. Protopic® sollte

daher bei dieser Patientengruppe nicht eingesetzt werden.

Aufgrund des Risikos einer dauerhaft erhöhten systemischen Resorption von Tacrolimus ist die

Anwendung von Protopic® Salbe bei Patienten mit genetisch bedingten Anomalien der Hautbarriere,

z.B. Netherton-Syndrom, lamellärer Ichthyose, generalisierter Erythrodermie oder kutaner Graft-

versus-Host-Reaktion nicht empfohlen. Bei Patienten mit generalisierter Erythrodermie ist die

Unbedenklichkeit von Protopic® Salbe nicht erwiesen.

Auch die orale Anwendung von Tacrolimus wird zur Behandlung dieser Hauterkrankung nicht

empfohlen. Nach dem Inverkehrbringen wurde bei diesen Erkrankungen über Fälle erhöhter

Tacrolimus-Blutspiegel berichtet.

Die Auswirkung der Behandlung mit Protopic® Salbe auf das sich entwickelnde Immunsystem bei

Kindern, speziell bei Kleinkindern, ist nicht bekannt.

Relative Anwendungsbeschränkungen:

Eine übermässige Exposition der behandelten Hautpartien mit ultraviolettem Licht (UV-, UVA-

oder UVB-Strahlen) – beispielsweise an der Sonne oder in einem Solarium – ist während der

gesamten Behandlungsdauer zu vermeiden (siehe Abschnitt "Präklinische Daten"). Der behandelnde

Arzt/die behandelnde Ärztin hat dem Patienten geeignete Sonnenschutzmassnahmen zu empfehlen,

wie beispielsweise: minimaler Aufenthalt an der Sonne, Anwendung von Lichtschutzmitteln und

Abdecken der Haut mit entsprechender Kleidung.

Protopic® Salbe darf nicht auf Hautläsionen aufgetragen werden, die möglicherweise maligne oder

prämaligne sind.

Gleichzeitig mit Protopic® können Emollienzien angewendet werden, wobei zwischen den

Applikationen der beiden Präparate auf derselben Hautpartie mindestens zwei Stunden liegen sollten.

Die gleichzeitige Anwendung anderer topischer Mittel ist nicht untersucht worden. Zur

gleichzeitigen systemischen Verabreichung von Steroiden oder Immunsuppressiva liegen keine

Daten vor; deshalb ist von ihrer Verabreichung während der Behandlung mit Protopic® abzusehen.

Protopic® Salbe ist nicht auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der Behandlung einer

atopischen Dermatitis mit klinischen Zeichen einer Infektion untersucht worden. Vor Beginn der

Behandlung mit Protopic® Salbe müssen klinische Anzeichen einer Infektion an den zu

behandelnden Stellen zuerst behandelt werden. Patienten mit atopischer Dermatitis neigen zu

oberflächlichen Hautinfektionen. Bei einer Behandlung mit Protopic® kann das Risiko einer

Follikulitis und einer Infektion mit Herpesviren erhöht sein (Herpes simplex-Dermatitis [Eczema

herpeticatum], Herpes simplex [Herpes labialis], Kaposi’s varicelliforme Eruption).

Bei Vorliegen dieser Infektionen muss das Nutzen-/Risikoverhältnis der Behandlung mit Protopic®

beurteilt werden.

Protopic® darf nicht auf Hautpartien aufgetragen werden, die von akuten Infekten betroffen sind.

Bei systemischen Behandlungen mit Tacrolimus wurde über gelegentliche Fälle gutartiger oder

bösartiger Neoplasmen einschl. proliferativer Störungen in Verbindung mit dem Epstein-Barr-Virus

berichtet.

In klinischen Untersuchungen kam es in seltenen Fällen (0,8%) zu Lymphadenopathie. Bei der

Mehrzahl der Fälle handelte es sich um Infektionen (Haut, Atemwege, Zähne), die unter einer

angemessenen Antibiotika-Behandlung abklangen.

Bei transplantierten, mit Immunsuppressiva (wie z.B. systemischem Tacrolimus) behandelten

Patienten ist das Risiko der Entstehung eines Lymphoms erhöht; daher sind mit Protopic®

behandelte Patienten, die eine Lymphadenopathie entwickeln, bis zum vollständigen Abklingen der

Lymphadenopathie zu überwachen. Bei hartnäckiger Lymphadenopathie ist deren Ätiologie

abzuklären. Kann die Krankheitsursache nicht eindeutig ermittelt werden oder liegt eine akute

infektiöse Mononukleose vor, ist der Abbruch der Behandlung mit Protopic® in Erwägung zu

ziehen.

Jeglicher Kontakt mit Augen und Schleimhäuten ist zu vermeiden. Bei versehentlichem Kontakt ist

die betreffende Stelle sorgfältig abzuwischen bzw. mit Wasser abzuspülen.

Eine Applikation unter Okklusivverband ist zu unterlassen, da die systemische Exposition dadurch

verstärkt werden kann.

Wie bei allen anderen topischen Mitteln müssen sich die Patienten nach Applikation der Salbe die

Hände waschen, ausser wenn die Hände zu behandeln sind.

Jede neu auftretende Veränderung, die sich vom ursprünglichen Ekzem am bereits behandelten

Gebiet unterscheidet, muss vom Arzt überprüft werden.

Impfungen: vgl. „Interaktionen“.

Interaktionen

Formelle Studien zu Interaktionen mit anderen topischen Mitteln sind mit Protopic® nicht

durchgeführt worden.

Da Tacrolimus nicht durch die Haut metabolisiert wird, besteht kein Risiko einer perkutanen

Interaktion, die den Metabolismus von Tacrolimus beeinträchtigen könnte.

Systemisch verfügbares Tacrolimus wird über das Zytochrom P450 3A4 (CYP 3A4) in der Leber

metabolisiert und ist ein starker Hemmer von CYP 3A4.

Nach kutaner Applikation von Tacrolimus Salbe ist die systemische Resorption gering (vgl.

„Pharmakokinetik“). Dennoch kann die Möglichkeit des Auftretens von Interaktionen nicht

ausgeschlossen werden, so dass die gleichzeitige systemische Verabreichung von bekannten

CYP3A4-Hemmern (z.B. Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol und Diltiazem) bei Patienten mit

ausgedehnter und/oder erythrodermischer Erkrankung mit Vorsicht erfolgen sollte. Über die

gleichzeitige Anwendung von systemisch verabreichten Steroiden oder Immunsuppressiva liegen

keine Angaben vor.

Eine Interaktionsstudie mit einem proteinkonjugierten Impfstoff gegen Neisseria meningitidis

Serogruppe C wurde bei Kindern im Alter von 2-11 Jahren durchgeführt. Es wurde keine klinisch

relevante Wirkung auf die Sofortreaktion auf die Impfung, die Bildung des Immungedächtnisses oder

die humorale oder zellvermittelte Immunität beobachtet. Auch wenn diese Studiendaten nicht

verallgemeinert werden können, ist es unwahrscheinlich, dass Protopic® bei Anwendung an

immunkompetenten Kindern eine klinisch relevante Beeinträchtigung der humoralen Immunantwort

auf die verabreichte Impfung verursacht.

Schwangerschaft, Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Protopic® bei schwangeren Frauen

vor. Tierversuche haben lediglich nach systemischer Verabreichung von eindeutig toxischen Dosen

eine toxische Wirkung von Tacrolimus auf die Reproduktionsfunktionen nachgewiesen. Das

potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Während der Schwangerschaft darf Protopic® nicht verwendet werden, es sei denn dies ist unbedingt

erforderlich.

Die verfügbaren Untersuchungsergebnisse beim Menschen zeigen, dass Tacrolimus nach

systemischer Verabreichung in die Muttermilch übertritt. Obschon die systemische Resorption von

Tacrolimus bei Applikation der wirkstoffhaltigen Salbe beschränkt ist, empfiehlt es sich, während

der Behandlung mit Protopic® nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Auswirkungen auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu lenken und Maschinen zu bedienen, sind nicht

untersucht worden. Protopic® Salbe wird auf topischem Wege verabreicht und Auswirkungen auf

das Reaktionsvermögen beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen sind wenig

wahrscheinlich.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien traten bei etwa 50% aller Patienten unerwünschten Wirkungen in Form von

Hautreizungen im behandelten Bereich auf. Brennen und Jucken traten sehr häufig auf, waren

gewöhnlich leicht bis mittelstark und verschwanden in der Regel innerhalb einer Woche nach

Behandlungsbeginn wieder. Hautrötung war eine häufige Erscheinung. Wärmegefühl, Schmerz,

Parästhesie und Ausschlag an den Behandlungsstellen wurden ebenfalls häufig beobachtet.

Unverträglichkeit gegenüber Alkohol (Rötung der Gesichtshaut oder Hautreizungen nach dem

Genuss alkoholischer Getränke) war häufig.

Das Risiko des Auftretens von Follikulitis, Akne und Herpesvirus-Infektionen kann bei behandelten

Patienten erhöht sein.

Im Folgenden sind die Nebenwirkungen, bei denen ein Zusammenhang mit der Anwendung von

Protopic® vermutet wird, nach den Organsystemen aufgeführt. Die Häufigkeit wird wie folgt

definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000 <1/100) und Nicht

bekannt (nach dem Inverkehrbringen berichtet).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: An der Applikationsstelle: Hautbrennen (31,3%), Pruritus (20,4%).

Häufig: An der Applikationsstelle: Wärmegefühl, Hautrötung, Schmerz, Reizung, Parästhesie,

Ausschlag.

Nicht bekannt: Ödem an der Applikationsstelle

Infektionen und Infestationen

Häufig: Lokale Hautinfektion unabhängig von der jeweiligen Ätiologie, einschliesslich aber nicht

begrenzt auf: Eczema herpeticum, Follikulitis, Herpes simplex, Herpesvirus-Infektion, Kaposis

varicelliforme Eruption*

* Diese Nebenwirkung wurde nach dem Inverkehrbringen berichtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus.

Gelegentlich: Akne.

Nicht bekannt: Rosaceea.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Parästhesien und Dysästhesien (Hyperästhesie, Brennen).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Alkoholunverträglichkeit (Rötung der Gesichtshaut oder Hautreizung nach Genuss

alkoholischer Getränke).

Untersuchungen

Nicht bekannt: Wirkstoffspiegel erhöht.

Nach Vermarktungsbeginn: Fälle von Tumoren, einschliesslich Haut- und anderer Lymphom-

Formen, und Hauttumoren wurden bei Patienten, die Tacrolimus Salbe anwendeten, berichtet (siehe

„Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Überdosierung

Eine Überdosierung ist bei topischer Anwendung unwahrscheinlich. Wird das Präparat versehentlich

eingenommen, so können unterstützende Massnahmen erforderlich sein. Dazu gehören eine

Überwachung der Vitalzeichen und des klinischen Status.

Wegen der Art der Salbengrundlage ist das Auslösen von Erbrechen oder eine Magenspülung nicht

zu empfehlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: D11AH01

Wirkungsmechanismus

Durch seine Bindung an ein spezifisches zytoplasmatisches Immunophilin (FKBP12) hemmt

Tacrolimus die kalziumabhängigen Transduktionssignale der T-Zellen, wodurch die Transkription

und Synthese von IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 und anderen Zytokinen wie GM-CSF, TNF-α und IFN-γ

verhindert werden.

Pharmakodynamik

In vitro hemmt Tacrolimus die Expression von spezifischen Zytokinen der TH2-Zellen

(hauptsächlich IL-4 und IL-5) und der TH1-Zellen (hauptsächlich IL-2 und IFN-γ). Eine erhöhte T-

Zellenaktivierung könnte eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der atopischen Dermatitis spielen;

sie scheint von epidermalen Langerhans-Zellen ausgelöst zu werden, die Fc-Rezeptoren für IgE

exprimieren. In vitro- und ex vivo-Untersuchungen haben gezeigt, dass Tacrolimus die Expression

der Fc-Rezeptoren der Langerhans-Zellen sowie die stimulierende Wirkung gegenüber T-Zellen

herabsetzt. Ebenfalls nachgewiesen wurde, dass Tacrolimus die Freisetzung von

Entzündungsmediatoren aus Mastzellen und aus basophilen und eosinophilen Granulozyten der Haut

hemmt, was bei der atopischen Dermatitis von Bedeutung sein könnte.

In vivo unterdrückt Tacrolimus Salbe Entzündungsreaktionen in experimentellen und spontanen

Dermatitismodellen, die mit der atopischen Dermatitis beim Menschen vergleichbar sind. Ferner hat

sie sich in Tiermodellen mit verzögerter Überempfindlichkeit als wirksam erwiesen.

Tacrolimus Salbe hat beim Menschen keinen Einfluss auf die Kollagensynthese. In Tiermodellen war

weder eine Abnahme der Hautdicke noch eine Hautatrophie zu beobachten.

Klinische Wirksamkeit

Protopic® Salbe wurde im Rahmen von fünf kontrollierten doppelblinden Phase III-Studien geprüft.

Diese Studien wurden an einem Kollektiv von insgesamt 2113 Patienten durchgeführt, wovon 1414

mit Protopic® behandelt wurden. Drei von ihnen wurden an einem Kollektiv von insgesamt 1202

Erwachsenen durchgeführt, wovon 804 mit Protopic® behandelt wurden. Die beiden anderen

Studien wurden an einem Kollektiv von insgesamt 911 Kindern durchgeführt, wovon 610 mit

Protopic® behandelt wurden.

Von den drei Studien an Erwachsenen wurden zwei in den Vereinigten Staaten und die dritte in

Europa durchgeführt. Von den zwei Studien an Kindern wurden eine in den Vereinigten Staaten und

eine in Europa durchgeführt. Die drei amerikanischen Studien erfolgten im Rahmen einer 12-

wöchigen Behandlung mit einer Kontrollgruppe. Das Hauptkriterium war die Gesamtbeurteilung

durch den Prüfarzt. In Europa wurde die Studie an Erwachsenen mit einer Kontrollgruppe

durchgeführt, die Hydrocortisonbutyrat (ein nichthalogeniertes Kortikoid der Klasse III) erhielt,

während die Studie an Kindern mit einer Kontrollgruppe durchgeführt wurde, die

Hydrocortisonacetat erhielt. Die Behandlungsdauer betrug in beiden Fällen 3 Wochen. Das

Hauptkriterium der beiden europäischen Studien war ein entsprechend der erkrankten Hautfläche

kumulierter Score der Anzeichen und Symptome (Eczema Area and Severity Index Score; EASI).

Dieser Score wurde modifiziert unter Einbezug des Schweregrades des Juckreizes (in einer visuellen

Analogskala von 0–10 cm). In den amerikanischen Studien war die Wirkung bei allen untersuchten

primären und sekundären Parametern im Vergleich zur Kontrollgruppe sehr signifikant besser.

In den europäischen Studien war die Wirkung von Protopic® Salbe 0,1% bei Erwachsenen

vergleichbar mit jener von Hydrocortisonbutyrat. Protopic® Salbe 0,1% und 0,03% erwiesen sich bei

Kindern als signifikant wirksamer als Hydrocortisonacetat. Die bei den sekundären Kriterien

erzielten Ergebnisse haben in allen Fällen die Resultate bei den primären Kriterien bestätigt. In den

meisten Fällen trat die Wirkung in der ersten Behandlungswoche ein.

In einer siebenmonatigen, randomisierten, doppelblinden Phase-II-Parallelgruppenstudie erhielten

pädiatrische Patienten (2-11 Jahre) mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis eine

topische Behandlung mit Protopic® Salbe 0.03% oder mit einem Therapieregime mit

1%iger Hydrocortisonacetat-Salbe / 0.1%iger Hydrocortisonbutyrat-Salbe. Die Patienten erhielten

eine Primärimmunisierung und eine Boosterimpfung mit einem proteinkonjugierten Impfstoff gegen

Neisseria meningitidis Serogruppe C. Eine Kontrollgruppe mit gesunden Kindern (die nicht an

atopischer Dermatitis litten) erhielt nur die Impf- und die Boosterdosis.

Der Anteil der Patienten [95%-KI] mit einem SBA-Titer ≥ 8 in Woche 5 (primärer Endpunkt, Per-

Protokoll-Set) war in allen Gruppen vergleichbar: Hydrocortisonsalbe 110/111=99% [97.3%, 100%],

Tacrolimus-Salbe 118/121=98% [94.8%, 100%]; Kontrolle 43/44=98% [93.3%, 100%]. Die beiden

Behandlungsgruppen erwiesen sich als Äquivalent, wie anhand des zweiseitigen 95%-KI für die

Differenz (Gruppe mit Tacrolimussalbe - Gruppe mit Hydrocortisonsalbe) von [-6.2%, 2.8%] gezeigt

wurde, welches innerhalb der vordefinierten Äquivalenzgrenzen lag [-20%, 20%]. Es ist

unwahrscheinlich, dass Protopic® bei Anwendung an immunkompetenten Kindern eine klinische

relevante Beeinträchtigung der humoralen Immunantwort auf proteinkonjugierte Impfstoffe

verursacht.

Pharmakokinetik

Resorption

Untersuchungen an gesunden Probanden zeigen, dass die Blutspiegel nach einmaliger oder

mehrmaliger topischer Applikation von Tacrolimussalbe niedrig bis nicht bestimmbar waren.

Die niedrigste Konzentration von Tacrolimus im Blut, bei der systemische Wirkungen zu beobachten

sind, ist nicht bekannt.

Bei den meisten Patienten mit atopischer Dermatitis (Erwachsene und Kinder), die mit einer ein-

oder mehrmaligen Applikation von Tacrolimus Salbe (0,03-0,1%) behandelt wurden, lagen die

Blutspiegel unter 1,0 ng/ml. In den Fällen, in denen Konzentrationen über 1,0 ng/ml gemessen

wurden, waren diese nur vorübergehend. Die systemische Verfügbarkeit nimmt zu, je grösser die

behandelten Bereiche sind.

Ausmass und Rate der topischen Resorption nehmen jedoch beide mit Fortschreiten des

Heilungsprozesses ab. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern, bei denen etwa 50% der

Körperoberfläche behandelt wurden, war die systemische Verfügbarkeit (d.h. AUC) von Tacrolimus

aus Protopic® Salbe ungefähr 30-mal geringer als bei oraler Behandlung nach Nieren- oder

Lebertransplantation mit immunsuppressiv wirksamen Dosen. Die niedrigste Konzentration von

Tacrolimus im Blut, bei der systemische Wirkungen zu beobachten sind, ist nicht bekannt.

Bei Patienten, die über längere Zeit (bis zu einem Jahr) mit Tacrolimus Salbe behandelt wurden,

wurde keine systemische Akkumulation festgestellt.

Resultate von Tierstudien

Penetrations- und Verteilungsstudien mit Tacrolimus sind unter dem Kapitel "Präklinische Daten"

zusammengefasst.

Im Allgemeinen wurden höhere Konzentrationen in den Lymphknoten als im Blut beobachtet.

Verteilung

Angesichts der geringen systemischen Exposition nach Applikation von Tacrolimus Salbe wird nicht

davon ausgegangen, dass die starke Bindung von Tacrolimus an Plasmaproteine (>98,8%) und

Erythrozyten klinische Auswirkungen hat.

Nach lokaler Anwendung von Tacrolimus-Salbe ist Tacrolimus selektiv in der Haut verfügbar bei

minimaler Diffusion in die systemische Zirkulation.

Die Gewebskonzentration in den primär drainierenden Lymphknoten ist nicht bekannt.

Metabolismus

Eine Metabolisierung von Tacrolimus durch die Haut ist nicht nachweisbar.

Nach systemischer Verabreichung wird Tacrolimus im Wesentlichen über das Zytochrom P450 3A4

(CYP 3A4) in der Leber metabolisiert; es ist ein starker Hemmer von CYP 3A4.

In in vitro-Studien mit menschlichen und tierischen Leberzellen wurden 8 Metaboliten

nachgewiesen. Nur ein Metabolit, 31-O-Demethyltacrolimus, hat eine ähnliche Wirkung wie

Tacrolimus.

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung ist die mittlere totale Clearance von Tacrolimus mit ungefähr 2,25

l/Stunde gering und die Eliminationshalbwertszeit (Gesamtblut) beträgt zwischen 23 und 40 Stunden.

Die Metaboliten werden hauptsächlich über die Galle ausgeschieden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Ältere Patienten: Daten zur Pharmakokinetik von Tacrolimus nach topischer Verabreichung bei

älteren Patienten liegen nicht vor.

Kinder: Wie bei Erwachsenen ist auch bei Kindern die durchschnittliche systemische Exposition

nach Applikation von Tacrolimus Salbe gering. Verfügbare Daten lassen indessen darauf schliessen,

dass die totale Clearance von systemisch verabreichtem Tacrolimus bei Kindern höher ist als bei

Erwachsenen.

Leberinsuffizienz: Nach systemischer Verabreichung von Tacrolimus weisen leberinsuffiziente

Patienten tendenziell eine längere Eliminationshalbwertszeit und eine geringere Clearance auf als

Patienten mit normaler Leberfunktion.

Niereninsuffizienz: Da Tacrolimus fast vollständig metabolisiert wird, stark fettlöslich ist und ein

Molekulargewicht von 822 aufweist, ist es nicht dialysierbar. Bei intravenöser Verabreichung wird

weniger als 1% von Tacrolimus unverändert über den Urin ausgeschieden; deshalb wird die

Pharmakokinetik von Tacrolimus durch eine gestörte Nierenfunktion wahrscheinlich nicht

beeinträchtigt.

Präklinische Daten

Subakute/chronische Toxizität und lokale Verträglichkeit:

Mehrmalige topische Anwendung von Tacrolimussalbe oder Salbengrundlage verursachte an Ratten,

Kaninchen und Zwergschweinen leichte Hautveränderungen wie Erytheme, Ödeme und Papeln.

Die langfristige topische Anwendung führte bei der Ratte zu systemischer Toxizität einschliesslich

schädigenden Wirkungen an Nieren, Pankreas, Augen und Nervensystem. Den Veränderungen liegt

eine hohe systemische Exposition gegenüber Tacrolimus zugrunde, die auf eine starke transdermale

Resorption von Tacrolimus bei Nagern zurückzuführen ist. Beim Zwergschwein war nach

Behandlung mit hochkonzentrierter Tacrolimussalbe (3%) als einzige systemische Veränderung ein

leichter Rückgang der Körpergewichtszunahme bei weiblichen Tieren zu verzeichnen.

Kaninchen waren gegenüber intravenöser Verabreichung von Tacrolimus besonders empfindlich und

zeigten reversible kardiotoxische Wirkungen.

Mutagenität

Ein genotoxisches Potential von Tacrolimus wurde in in vitro- und in vivo-Untersuchungen nicht

festgestellt.

Kanzerogenität

Systemische Kanzerogenitätsstudien an der Maus (18 Monate) und an der Ratte (24 Monate) ergaben

keinen Hinweis auf ein kanzerogenes Potential von Tacrolimus.

In einer 24monatigen dermalen Kanzerogenitätsstudie an Mäusen wurden bei Behandlung mit

0,1%iger Salbe keine Hauttumoren beobachtet. In der gleichen Studie wurde in Verbindung mit

hoher systemischer Exposition eine erhöhte Inzidenz von Lymphomen beobachtet.

Eine Studie mit einmaliger Protopic®-Applikation auf die Haut von Mäusen hat gezeigt, dass die

Tacrolimus Konzentration in den drainierenden Lymphknoten deutlich höher sein kann (55 ng/g) als

im Blut (1,5 ng/ml). Pharmakokinetische Untersuchungsergebnisse bei mehrmaligen Applikationen

liegen nicht vor.

Beim männlichen Yucatan Minischwein war die systemische Exposition nach 2 mal täglicher

topischer Applikation während 14 Tagen deutlich höher als im gesamten Blut.

Das höchste Konzentrationsverhältnis (um das 20 fache erhöht) wurde in den primären Lymphknoten

(subileale und präscapulare Lymphknoten) festgestellt.

Niedrigere Werte wurden in den sekundären Lymphknoten (popliteale und mesenteriale

Lymphknoten) und in anderen Lymphgeweben gemessen; das Verhältnis im Thymus lag bei 1,81.

Nach dem Ende der Behandlung, ab dem 14. Tag, wurde Tacrolimus innerhalb von ungefähr 14

Tagen fortlaufend eliminiert.

Im Allgemeinen werden in den Lymphknoten höhere Konzentrationen als im Blut beobachtet.

In einer Photokanzerogenitätsstudie wurden haarlose Albinomäuse chronisch mit Tacrolimussalbe

und UV-Bestrahlung behandelt. Die mit Tacrolimussalbe behandelten Tiere zeigten eine statistisch

signifikante Verkürzung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hauttumoren

(Plattenepithelkarzinome) und eine erhöhte Anzahl von Tumoren.

Reproduktionstoxizität

An Ratten und Kaninchen wurde eine toxische Wirkung auf Embryonen/Föten beobachtet. Diese

traten jedoch nur bei Dosierungen auf, die bei den Muttertieren zu einer signifikanten Toxizität

führten. Nach Gabe hoher subkutaner Dosen von Tacrolimus wurden bei männlichen Tieren

funktionelle Veränderungen der Spermien beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit/Besondere Lagerungshinweise

Ungeöffnet darf Protopic® bis zu dem auf der Verpackung mit „EXP“ bezeichneten Datum

verwendet werden.

Nicht über 25 °C aufbewahren.

Zulassungsnummer

55847 (Swissmedic)

Packungen

Protopic® Salbe 0,03% und 0,1%: 10 g, 30 g und 60 g; B

Zulassungsinhaberin

LEO Pharmaceutical Products Sarath Ltd. Regensdorf ZH

Stand der Information

August 2012

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