Prograf 0,5 mg Hartkapseln

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Tacrolimus
Verfügbar ab:
EurimPharm Arzneimittel GmbH
INN (Internationale Bezeichnung):
Tacrolimus
Darreichungsform:
Hartkapsel
Zusammensetzung:
Tacrolimus 0.5mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
54327.00.00

1876/1975-ZAI001b

Gebrauchsinformation

Bitte sorgfältig lesen!

Prograf 0,5 mg Kapseln

Wirkstoff: Tacrolimus

Zusammensetzung

Arzneilich wirksamer Bestandteil:

Eine Kapsel enthält 0,5 mg Tacrolimus.

Sonstige Bestandteile:

Poly(O-2-hydroxypropyl, O-methyl)cellulose, Croscarmellose-Natrium, Lactose 1 H

O, Magnesiumstearat,

Gelatine, Titandioxid (E 171) und Eisen(III)-oxid (E 172), Natriumdodecylsulfat, gereinigtes Wasser, Drucktinte:

Schellack, Phospholipide aus Sojabohnen, Dimeticon, Eisen(III)-oxid (E 172).

Darreichungsform und Inhalt

50 Kapseln zu 0,5 mg

60 Kapseln zu 0,5 mg

Ein Blister enthält jeweils 10 Kapseln. Fünf bzw. sechs Blister sind jeweils in einem Aluminiumbeutel

abgepackt.

Stoff- oder Indikationsgruppe oder Wirkungsweise

Immunsuppressivum (Mittel zur Schwächung des Immunsystems; gegen Transplantatabstoßung)

Import, Umpackung und Vertrieb:

Hersteller:

Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH

Fujisawa Ireland Limited

Am Gänslehen 4 – 6

Killorglin

83451 Piding

Co. Kerry (Irland)

Tel.: 08651/704-0

Anwendungsgebiete

Tacrolimus

Kombination

Kortikosteroiden

Prophylaxe

Transplantatabstoßung

(Induktionstherapie und Basisimmunsuppression) nach Nieren- und Lebertransplantation angezeigt. In der Regel

wird Tacrolimus in Kombination mit Kortikosteroiden und in den ersten Monaten nach der Transplantation mit

anderen Immunsuppressiva (z.B. Azathioprin) kombiniert. Im Rahmen der üblichen immunsuppressiven

Therapie in den ersten postoperativen Monaten kann bei erwachsenen Patienten gelegentlich die

Basisimmunsuppression als eine Monotherapie mit Tacrolimus fortgeführt werden.

Weiterhin ist Tacrolimus zur Behandlung der manifesten, steroidresistenten Transplantatabstoßung (Fortbestehen

einer Abstoßungsreaktion trotz kurzfristiger, hochdosierter Kortikosteroidgabe) nach Lebertransplantation

angezeigt (Rejektionstherapie), die unter einer auf Ciclosporin basierenden Basisimmunsuppression auftrat. Ein

vorausgegangener, erfolgloser Behandlungsversuch mit Antilymphozytenantikörpern (z.B. OKT3) steht einer

Rejektionstherapie mit Tacrolimus nicht entgegen.

Hinweise:

Vor Einleitung einer Therapie von chronischen Abstoßungsreaktionen mit Tacrolimus ist

sicherzustellen, daß noch keine ausgeprägte und irreversible Reduktion der Gallengänge (sog. „vanishing bile

duct syndrome“) stattgefunden hat.

Ferner ist bei manifester Transplantatabstoßung nach Nierentransplantation ein Behandlungsversuch mit

Tacrolimus zur Organerhaltung bzw. zur Wiederherstellung oder Verbesserung der Organfunktion angezeigt,

wenn nach Steroidresistenz bei einer auf Ciclosporin basierenden Basisimmunsuppression keine andere

Therapiealternative zur Verfügung steht. Sofern verfügbar bzw. angezeigt, sind übliche Rejektionstherapien mit

Antilymphozytenantikörpern (z.B. OKT3) beim gegenwärtigen Erkenntnisstand einem Behandlungsversuch mit

Tacrolimus vorzuziehen.

Gegenanzeigen

Gegenanzeigen sind Krankheiten oder Umstände, bei denen bestimmte Arzneimittel nicht oder nur nach

sorgfältiger Prüfung durch den Arzt angewendet werden dürfen, da hier im allgemeinen der zu erwartende

Nutzen in keinem günstigen Verhältnis zu einem möglichen Schaden steht. Damit der Arzt sorgfältig prüfen kann,

ob Gegenanzeigen bestehen, muß er über Vorerkrankungen, Begleiterkrankungen, eine gleichzeitige andere

Behandlung

sowie

über

Ihre

besonderen

Lebensumstände

und

Gewohnheiten

unterrichtet

werden.

Gegenanzeigen können auch erst nach Beginn der Behandlung mit diesem Arzneimittel auftreten oder bekannt

werden. Auch in solchen Fällen sollten Sie Ihren Arzt informieren.

Das Arzneimittel darf nicht eingenommen werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus und

strukturverwandte Verbindungen und/oder einen der anderen Kapselinhaltsstoffe.

Das Arzneimittel soll nicht gleichzeitig mit Ciclosporin gegeben werden (vgl. Abschnitt „Wechselwirkungen mit

anderen Mitteln“).

Nach

Lebertransplantationen

die Anwendung

Prograf

Kapseln

chronischen

Abstoßungsreaktionen mit ausgeprägter und nicht mehr umkehrbarer Verminderung der Gallengänge („vanishing

bile duct syndrome“) nicht angezeigt.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

Das Arzneimittel darf in der Schwangerschaft nur bei lebensbedrohlichen Zuständen des Patienten angewendet

werden.

Vor Beginn der Behandlung muß eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Während der Behandlung mit

Prograf 0,5 mg Kapseln müssen sichere Maßnahmen zur Empfängnisverhütung getroffen werden (siehe hierzu

auch Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Mitteln“).

Bei der Anwendung von Prograf 0,5 mg Kapseln in der Stillzeit muß abgestillt werden, da eine Schädigung des

Säuglings durch die aufgenommene Menge von Tacrolimus nicht ausgeschlossen werden kann.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Regelmäßige Kontrolluntersuchungen sind während der Behandlung mit Prograf 0,5 mg Kapseln notwendig, um

rechtzeitig einerseits eine mögliche Abstoßungsreaktion des transplantierten Organs und andererseits mögliche

Nebenwirkungen (vgl. Abschnitt „Nebenwirkungen“) von Tacrolimus zu erkennen.

Vor allem folgende Untersuchungen sollten regelmäßig durch den behandelnden Arzt durchgeführt werden:

Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Blutzucker, Kalium und andere Elektrolyte, Kreatinin, Blut-Harnstoff-

Stickstoff, Blutbild, Gerinnungsstatus, Leberwerte und Sehvermögen. Diese Kontrolluntersuchungen sollten

besonders engmaschig in den ersten Behandlungsmonaten erfolgen. Im Regelfall verlängern sich in der Folgezeit

die Untersuchungsabstände.

Anzeichen einer Abstoßungsreaktion, die Sie bei sich selbst feststellen können, sind z.B. Fieber, Unwohlsein und

Schmerzen am Ort des transplantierten Organs. Diese Symptome treten jedoch nicht immer auf und sind zudem

unspezifisch, d.h. sie können oft auch andere Ursachen haben (z.B. Infektionen). Kontaktieren Sie aber

vorsichtshalber Ihren behandelnden Arzt, wenn Sie ungewohnte Krankheitszeichen bei sich bemerken.

Es wurde berichtet, daß Epstein-Barr-Virus-seronegative Kleinkinder unter zwei Jahren ein erhöhtes Risiko in

Bezug auf die Entstehung einer lymphoproliferativen Erkrankung (Entartung des Lymphsystems) aufweisen. Vor

Beginn einer Therapie mit Tacrolimus bei Kleinkindern sollte daher eine Epstein-Barr-Virus-Serologie

(Bestimmung des Epstein-Barr-Virus) durchgeführt werden. Während der Therapie empfiehlt sich eine

sorgfältige Überwachung dieser Patienten.

Hypertrophien

(Gewebsvergrößerung)

Herzkammern

und/oder

Herzscheidewand

sowie

Kardiomyopathien (bestimmte Formen von Herzerkrankungen) sind in seltenen Fällen im Zusammenhang mit

der Verabreichung von Prograf 0,5 mg Kapseln beobachtet worden (vgl. Abschnitt „Nebenwirkungen“). In der

Mehrzahl der zumeist reversiblen Fälle handelte es sich um Kinder und Heranwachsende und/oder Patienten mit

hohen Tacrolimus-Blutspiegeln (Talspiegel > 25 ng/ml). Als weitere begünstigende Faktoren für diese Befunde

kommen u.a. eine vorbestehende Herzerkrankung, erblich bedingte Einflüsse sowie Flüssigkeitsüberlastung des

Körpers in Betracht. Entsprechende Risikopatienten sollten regelmäßig überwacht werden (z.B. mittels

Echokardiogramm, EKG). Falls ein solches Krankheitsbild auftritt, sollte - falls klinisch angezeigt - eine

Herabsetzung

Dosis

Prograf

Kapseln

oder

Umstellung

anderes

Basisimmunsuppressivum in Erwägung gezogen werden.

Tacrolimus ist nicht mit PVC verträglich. Falls der Kapselinhalt mittels einer Magensonde verabreicht wird, darf

diese kein PVC enthalten.

Hinweis:

Nierentransplantierte Patienten, welche mit Tacrolimus behandelt werden, sollten sorgfältig überwacht werden.

Bei der Auswertung der zur Verfügung stehenden Studienergebnisse nierentransplantierter Patienten wurde in

einer einzigen Studie eine Erhöhung der Gesamt- und Infektionsmortalität beobachtet, ein Zusammenhang mit

der Tacrolimus-Medikation ist aber nicht gesichert.

Verkehrshinweis:

Im zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung von Tacrolimus wurden unerwünschte Wirkungen auf das

Nervensystem und Herz-Kreislauf-System beobachtet. Sollten Sie während der Behandlung mit Tacrolimus

entsprechende Effekte bei sich feststellen (vgl. Abschnitt „Nebenwirkungen“), kann deshalb die Fähigkeit zur

aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dieses gilt in

verstärktem Maße zu Behandlungsbeginn, bei Wechsel des Immunsuppressivums sowie im Zusammenwirken

mit Alkohol. Befragen Sie in solchen Fällen den behandelnden Arzt.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Die Wirkungen von Arzneimitteln wie Prograf 0,5 mg Kapseln können durch gleichzeitige Anwendung anderer

Mittel beeinflußt werden. Teilen Sie daher Ihrem Arzt mit, wenn Sie andere Mittel ständig anwenden, bis vor

kurzem angewendet haben oder gleichzeitig mit dem hier vorliegenden Arzneimittel anwenden wollen. Ihr Arzt

kann Ihnen sagen, ob unter diesen Umständen mit Wechselwirkungen zu rechnen ist, oder ob besondere

Maßnahmen, wie z.B. eine neue Dosisfestsetzung, erforderlich sind, wenn Sie dieses Arzneimittel anwenden.

Folgende Wechselwirkungen zwischen Prograf 0,5 mg Kapseln und anderen Mitteln sind zu beachten:

Kombination mit anderen Immunsuppressiva:

Tacrolimus ist in klinischen Studien zumeist zusammen mit Kortikosteroiden eingesetzt worden. Daten über die

Kombination mit Azathioprin und Kortikosteroiden und anderen Immunsuppressiva (allerdings in niedriger

Dosierung) liegen ebenfalls vor. Zur möglichen Herabsetzung der Kortikosteroid-Dosierung unter der

Behandlung mit Tacrolimus siehe Abschnitt „Anwendungsgebiete“.

Es sollte allerdings berücksichtigt werden, daß eine übermäßige Immunsuppression die Infektionsanfälligkeit

erhöhen sowie die Entstehung von Entartungen des Lymphsystems (z.B. Lymphome) begünstigen kann. Das

Risiko einer Überimmunsuppression kann insbesondere bei Mehrfach-Kombinationen von Tacrolimus mit

anderen Immunsuppressiva gegeben sein.

Es gibt Hinweise darauf, daß nach vorausgegangener immunsuppressiver Behandlung, insbesondere mit T-Zell

Antikörpern, gehäuft Sicherheitsprobleme im Sinne einer Überimmunsuppression unter Behandlung mit Prograf

0,5 mg Kapseln auftreten können.

Bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Tacrolimus verlängert sich die Halbwertszeit von Ciclosporin. Ferner

kann die Kombination der beiden Arzneimittel zu sich ergänzenden unerwünschten Wirkungen auf die Niere

führen. Deshalb ist die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus zu vermeiden. Patienten, die zuvor

mit Ciclosporin behandelt worden sind und auf Tacrolimus umgestellt werden, sollten während der ersten Tage

der Behandlung mit Tacrolimus sorgfältig überwacht werden.

Tacrolimus kann die Verstoffwechselung von Kortikosteroiden (z.B. Prednison, Prednisolon, Methylprednison,

Methylprednisolon, Kortison, Hydrocortison) hemmen oder erhöhen; gleichzeitig ist nicht auszuschließen, daß

Kortikosteroide die Verstoffwechselung von Tacrolimus hemmen oder erhöhen können (siehe auch nachfolgende

Absätze).

Bislang bei Patienten beobachtete Wechselwirkungen:

Bei gleichzeitiger Gabe von Methylprednisolon und Tacrolimus wurden sowohl erhöhte als auch gesenkte

Tacrolimus-Spiegel im Blut gefunden.

Es wurde berichtet, daß Imidazol-Antimykotica (Clotrimazol [aus Lutschpastillen], Fluconazol und Ketocon-

azol), Danazol, Amoxicillin, Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin), Imipenem und Ibuprofen die

Plasma-/Blutspiegel von Tacrolimus erhöhen können, während Rifampicin die Tacrolimus-Blutspiegel

erniedrigen kann. Ferner wurde über eine Erhöhung der Tacrolimus-Blutspiegel bei gleichzeitiger Gabe von

Mibefradil und Tacrolimus berichtet.

Labor- und Tierversuche (Verstoffwechselung in der Leber) sowie theoretisch abgeleitete Wechselwirkungen mit

möglicher Bedeutung für den Patienten:

Tacrolimus wird hauptsächlich durch ein bestimmtes Enzymsystem (Cytochrom P450 3A) verstoffwechselt.

Stoffe, die Substrate oder Hemmstoffe dieses Enzymsystems sind, können daher die Konzentration von

Tacrolimus im Blut erhöhen. Dies sind u.a.: Bromocriptin, Cimetidin, Clotrimazol, Danazol, Dapson, Diltiazem,

Ergotamin, Erythromycin, Ethinylestradiol, Fluconazol, Fluvoxamin, Indinavir, Itraconazol, Josamycin,

Ketoconazol, Kortison, Lidocain, Metamizol, Metoclopramid, Mibefradil, Miconazol, Midazolam, Nelfinavir,

Nicardipin, Nifedipin, Nilvadipin, Norethindron, Oleandomycin, Omeprazol, Ritonavir, Saquinavir, Tamoxifen

und Verapamil.

Stoffe mit bekannter beschleunigender Wirkung auf das Cytochrom P450-System können die Blutkonzentration

von Tacrolimus senken. Dies sind u.a.: Carbamazepin, Carbutamid, Chlorpromazin, Dexamethason,

Diphenhydramin,

Griseofulvin,

Imipramin,

Isoniazid,

Meprobamat,

Barbiturate

(z.B.

Phenobarbital),

Phenylbutazon, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin, Sulfinpyrazon, Tolbutamid, Triflupromazin.

Bei Ratten wurden u.a. entsprechend erhöhte Tacrolimus-Spiegel nach gleichzeitiger Gabe von Diltiazem,

Itraconazol, Cimetidin und Verapamil gefunden. Bei Ratten wurden ferner eine verminderte Ausscheidung und

verlängerte Halbwertszeit von Pentobarbital und Phenazon gesehen.

Kortikosteroide können durch einen beschleunigenden Einfluß auf die Stoffwechselenzyme zu einer erhöhten

Verstoffwechselung von Tacrolimus führen. Gleichzeitig können Kortikosteroide, Sexualsteroide und Tacrolimus

ihre Verstoffwechselung gegenseitig hemmen. Orale Kontrazeptiva (bestimmte Mittel zur Empfängnisverhütung,

=

„die

Pille“)

können

daher

ihre

empfängnisverhütende

Wirkung

einbüßen

(vgl.

Abschnitt

„Gegenanzeigen/Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit“).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin und Amiodaron sind erhöhte Ciclosporin-Spiegel beschrieben

worden. Von daher ist aufgrund der ähnlichen Verstoffwechselungsmechanismen von Ciclosporin und

Tacrolimus nicht auszuschließen, daß es auch unter Kombination von Tacrolimus und Amiodaron zu erhöhten

Tacrolimus-Spiegeln kommen kann.

Ciclosporin kann die Nebenwirkungen von Lovastatin und Colchicin auf die Muskeln (z.B. Muskelschmerzen,

Muskelschwäche) verstärken. Ähnliche Effekte sind bislang von Tacrolimus nicht bekannt geworden, jedoch

sollte wegen des ähnlichen Verstoffwechselungsweges von Tacrolimus und Ciclosporin eine Kombination von

Lovastatin bzw. Colchicin mit Tacrolimus unter Vorsicht erfolgen.

Makrolid-Antibiotika können die Verstoffwechselung von Methotrexat beeinträchtigen, was zu erhöhten

Methotrexat-Blutspiegeln und damit zu einer Erhöhung des Nebenwirkungsrisikos von Methotrexat führen kann;

wegen der strukturellen Ähnlichkeit von Tacrolimus mit den Makrolid-Antibiotika können solche Effekte auch

für Tacrolimus nicht ausgeschlossen werden.

Eiweißbindung:

Tacrolimus wird in hohem Ausmaß an Eiweißstoffe im Blutplasma (Albumin und

-saures Glykoprotein)

gebunden. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von anderen Arzneistoffen, die ihrerseits eine hohe

Plasmaeiweißbindung aufweisen und von denen man annehmen kann, daß sie entweder selbst aus dieser

Bindung durch Tacrolimus verdrängt werden oder daß sie Tacrolimus aus der Proteinbindung verdrängen

können, mit Vorsicht erfolgen. So sollten orale Antikoagulantien (z.B. Warfarin, Phenprocoumon) oder orale

Antidiabetika

(z.B.

Glibenclamid,

Tolbutamid),

Schilddrüsenhormone

nicht-steroidale

Antirheumatika/Analgetika nur unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung zusammen mit Tacrolimus verabreicht

werden.

Verstärkung von Vergiftungserscheinungen:

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Tacrolimus und anderen Verbindungen mit möglicher nierenschädigender

Wirkung (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Ciprofloxacin, Cisplatin, Melphalan, Trimethoprim) ist

Vorsicht geboten.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ibuprofen bzw. nicht-steroidalen Analgetika/Antiphlogistika (Schmerzmittel/

Entzündungshemmer) und Tacrolimus wurde in Einzelfällen akutes Nierenversagen beobachtet, insbesondere bei

Patienten mit Leberfunktionsstörungen. Ebenso kann das mögliche nierenschädigende Risiko von Tacrolimus

erhöht sein, wenn andere Arzneistoffe (z.B. Azol-Antimykotika wie Fluconazol) die Verstoffwechselung von

Tacrolimus in der Leber beeinträchtigen (s.o.).

Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus mit Verbindungen, die unerwünschte Wirkungen auf das Nervensystem

hervorrufen können (z.B. Aciclovir und Ganciclovir), sollte beachtet werden, daß diese möglicherweise verstärkt

werden.

Durch kaliumreiche Ernährung sowie die Gabe kaliumhaltiger Arzneimittel oder kaliumsparender Diuretika (z.B.

Amilorid, Spironolacton, Triamteren) kann ein unter der Tacrolimus-Behandlung möglicher Anstieg des

Kaliumgehalts im Blut verstärkt werden.

Andere Wechselwirkungen:

Die Wirksamkeit von Impfungen kann durch Tacrolimus beeinträchtigt werden; Lebendimpfstoffe sollten nicht

gleichzeitig mit Tacrolimus gegeben werden.

Es ist nicht auszuschließen, daß Antazida (bestimmte, die Magensäure herabsetzende Mittel) die Aufnahme von

Tacrolimus aus dem Magen-Darm-Trakt vermindern können. Eine zeitlich versetzte Einnahme wird daher

empfohlen.

Wechselwirkungen mit der Nahrung

Es wurde beobachtet, daß Aufnahme und Verfügbarkeit von Tacrolimus im Körper vermindert wurde, wenn die

Substanz gleichzeitig mit einer mittelgradig fetthaltigen Mahlzeit eingenommen wurde. Daher sollen die Kapseln

von den Mahlzeiten zeitlich versetzt (1 Stunde vorher oder 2 Stunden danach) eingenommen werden.

Prograf 0,5 mg Kapseln sollten nicht zusammen mit Grapefruit-Saft eingenommen werden, da angenommen

werden muß, daß in solchen Fällen die Blutspiegel von Tacrolimus erheblich ansteigen können.

Warnhinweise

Die Einstellung von Patienten auf Tacrolimus sowie Dosisanpassungen sollten nur durch Ärzte, die mit der

immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantationspatienten vertraut sind, in entsprechend

ausgestatteten Kliniken vorgenommen werden. Der für die Dauerbehandlung und Nachsorge des Patienten

verantwortliche Arzt sollte umfassend informiert sein.

Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung

Einzel- und Tagesgaben

Zur Risikoverminderung werden Immunsuppressiva grundsätzlich so niedrig wie möglich dosiert.

Die nachfolgenden Dosierungsempfehlungen sind lediglich als Richtlinien gedacht, da Tacrolimus eine sehr

genau auf den einzelnen Patienten abgestimmte Dosierung erfordert.

Gegenwärtig läßt sich allein ein Bereich für die Anfangsdosis empfehlen. Zur individuellen Einstellung des

Patienten stehen Kapseln zu 0,5 mg, 1 mg bzw. 5 mg Tacrolimus zur Verfügung.

- Behandlungsbeginn - Erwachsene

a) Vorbeugung der Lebertransplantatabstoßung

Es empfiehlt sich, im Regelfall mit der Einnahme von Prograf Kapseln - evtl. mittels Magensonde - etwa 6

Stunden nach der Operation zu beginnen. Falls jedoch der klinische Zustand des Patienten keine Einnahme der

Kapseln erlaubt (z.B. wegen Störungen bei der Aufnahme von Tacrolimus aus dem Magen-Darm-Trakt in den

Körper), muß die Therapie mit Prograf 5 mg/ml Infusionslösungskonzentrat begonnen werden. Sobald es aber

dann die individuelle Situation des Patienten zuläßt, sollte die Umstellung auf die Kapseln erfolgen.

Bei Ersteinstellung auf Prograf Kapseln (Induktionstherapie) oder nach Umstellung von Prograf 5 mg/ml

Infusionslösungskonzentrat auf Prograf Kapseln sollte die orale Behandlung mit einer Anfangsdosis von 0,10-

0,20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen, morgens und abends), erfolgen.

Die bisherige klinische Erfahrung beruht auf Anfangsdosierungen mit den Kapseln in einem Bereich von 0,02-

0,33 mg Tacrolimus pro kg Körpergewicht pro Tag.

b) Vorbeugung der Nierentransplantatabstoßung

Mit der Einnahme von Prograf Kapseln sollte innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beendigung der Operation

begonnen werden. Falls ausnahmsweise der klinische Zustand des Patienten keine Einnahme der Kapseln

erlaubt (z.B. wegen Störungen bei der Aufnahme von Tacrolimus aus dem Magen-Darm-Trakt in den Körper),

muß die Behandlung mit Prograf 5 mg/ml Infusionslösungskonzentrat begonnen werden. Sobald es aber dann

die individuelle Situation des Patienten zuläßt, sollte die Umstellung auf die Kapseln erfolgen.

Bei Ersteinstellung auf Prograf Kapseln oder nach Umstellung von Prograf 5 mg/ml Infusionslösungskonzentrat

auf Prograf Kapseln sollte die orale Behandlung mit einer Anfangsdosis von 0,2-0,3 mg pro kg Körpergewicht

pro Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen, morgens und abends) begonnen werden. Die bisherige

klinische Erfahrung beruht auf Anfangsdosierungen mit den Kapseln in einem Bereich von 0,07-0,50 mg

Tacrolimus pro kg Körpergewicht pro Tag.

c) Behandlung der Lebertransplantatabstoßung oder Umstellung wegen Ciclosporin-Unverträglichkeit

- Erwachsene

Patienten, die zuvor mit anderen Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin) behandelt worden sind, können in der

Regel auf Prograf Kapseln (orale Therapie) umgestellt werden. Die erste Dosis von Prograf Kapseln sollte nicht

eher als 24 Stunden nach der letzten Gabe von Ciclosporin eingenommen werden (vgl. Abschnitt

„Wechselwirkungen mit anderen Mitteln“). Die Verabreichung von Prograf 5 mg/ml Infusionslösungskonzentrat

ist nur im Ausnahmefall angezeigt.

Bei Umstellung auf Prograf Kapseln sollte die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 0,10-0,20 mg Tacrolimus

pro kg Körpergewicht pro Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen, morgens und abends) erfolgen.

d) Behandlung der Nierentransplantatabstoßung oder Umstellung wegen Ciclosporin-Unverträglichkeit

- Erwachsene

Bezüglich Umstellung von anderen Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin) auf Prograf Kapseln siehe

vorangegangenen Abschnitt. Die Verabreichung von Prograf 5 mg/ml Infusionslösungskonzentrat ist nur im

Ausnahmefall angezeigt.

Bei Umstellung auf Prograf Kapseln sollte die Behandlung mit einer Dosis von 0,15-0,30 mg Tacrolimus pro kg

Körpergewicht pro Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen, morgens und abends) begonnen werden.

- Dosisanpassungen (auch infolge von Abstoßungsreaktionen und Nebenwirkungen) sowie Dauer- und

Erhaltungstherapie bei leber- und nierentransplantierten Erwachsenen

Die Anfangsdosis sollte dann möglichst rasch auf die individuelle Erhaltungsdosis des jeweiligen Patienten mit

Hilfe klinischer Entscheidungskriterien und eines pharmakokinetischen Monitorings eingestellt werden. Weitere

Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der

Transplantation erwartet werden kann, daß sich die Verstoffwechslung von Tacrolimus verändert.

Falls Symptome einer Überdosierung oder Vergiftungserscheinungen auftreten, wie z.B. Erhöhung der Kreatinin-

und/oder Blutzuckerwerte oder Auftreten von neurologischen Störungen (z.B. ausgeprägtes Zittern [Tremor],

Schlaflosigkeit [Insomnia] oder Sprachstörungen [Aphasie]), sollte in der Regel die Tagesdosis in 20-25 %-

Schritten herabgesetzt werden. Die Tagesdosis sollte jedoch nur durch den behandelnden Arzt geändert werden.

Wenn Anzeichen einer Abstoßungsreaktion unter der Behandlung mit Tacrolimus auftreten, sollte eine

Anpassung des immunsuppressiven Therapie-Schemas in Betracht gezogen werden. Dies kann eine Erhöhung

der Dosierung von Tacrolimus in 20-25 %-Schritten, Erhöhung der Kortikosteroid-Dosis oder Zusatz von

Kortikosteroiden und/oder eine kurzzeitige Therapie mit Antilymphozytenantikörpern beinhalten.

- Kinder

Die folgenden Dosierungsangaben gelten für Kinder jünger als 12 Jahre. Die optimale Dosierung von Tacrolimus

bei Kindern ist nicht bekannt.

Da bei Kindern insgesamt weniger klinische Erfahrungen als bei Erwachsenen vorliegen, gilt hier noch in

verstärktem Maße, daß bei Kindern sorgfältig die auf das einzelne Kind abgestimmte Dosiseinstellung und

–anpassung mit Hilfe klinischer Entscheidungskriterien und eines pharmakokinetischen Monitorings von einem

in der Kinderheilkunde erfahrenen Transplantationsmediziner erfolgen sollte. Trotz der im Kindesalter erfor-

derlichen höheren oralen Dosierungen sollte bei der Abstimmung auf das einzelne Kind (Individualisierung) die

allgemeine Regel beachtet werden, daß bei Kindern unerwünschte Folgen einer (Über)-Immunsuppression (z.B.

Entartungen des Lymphsystems) häufiger und besonders schwerwiegend sind. Daher sollte sich speziell bei

Kindern die Individualisierung der Dosierung an der minimal effektiven (gerade noch ausreichenden)

immunsuppressiven Dosierung ausrichten.

- Behandlungsbeginn - Kinder

a) Vorbeugung der Lebertransplantatabstoßung

Die Anfangsbehandlung sollte mit Prograf Kapseln erfolgen. Die intravenöse Therapie mit Tacrolimus ist nur in

Ausnahmefällen erforderlich.

Bei Ersteinstellung oder nach Umstellung von der intravenösen auf die orale Darreichungsform sollte die

Behandlung mit einer Anfangsdosis von 0,30 mg Tacrolimus pro kg Körpergewicht pro Tag, einzunehmen in

zwei getrennten Dosen (morgens und abends), erfolgen. Die orale Therapie soll etwa 6 Stunden nach der

Operation begonnen werden.

b) Vorbeugung der Nierentransplantatabstoßung

Verschiedene Behandlungsschemata sind zur Zeit im Einsatz.

Im Transplantationszentrum mit der bislang umfangreichsten klinischen Erfahrung auf diesem Gebiet werden die

Kinder innerhalb von fünf Stunden vor der Transplantation mit einer präoperativen Dosis von 0,15 mg

Tacrolimus pro kg Körpergewicht behandelt. Direkt im Anschluß an die Operation wird eine intravenöse Dosis

von 0,075 –0,1 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht.

Sobald der Patient in der Lage ist, Mahlzeiten zu sich zu nehmen, wird mit der Einnahme von Prograf Kapseln

begonnen, wobei jedoch die intravenöse Therapie zunächst noch als Dauerinfusion mit einer Dosis von 0,1 mg

Tacrolimus pro kg Körpergewicht beibehalten wird. Die intravenöse Dosis wird dann aber allmählich

herabgesetzt und schließlich beendet. Sobald die Patienten nur noch Kapseln erhalten, werden diese mit einer

Dosis, die ca. 3 bis 4 mal höher ist als die, die zusammen mit der Infusion verabreicht wurde, weiterbehandelt.

Vereinzelt sind Kinder auch erfolgreich nur mit Prograf Kapseln, die erst nach der Operation verabreicht worden

sind, behandelt worden (siehe entsprechende Ausführungen bei den Erwachsenen). Die Anfangsdosierung ist in

diesen Fällen sehr sorgfältig und individuell auf das einzelne Kind abzustimmen; es kann jedoch auch davon

ausgegangen werden, daß im Regelfall auch hier höhere Dosierungen im Vergleich zu den Erwachsenen benötigt

werden.

c) Behandlung der Lebertransplantatabstoßung oder Umstellung wegen Ciclosporin-Unverträglichkeit bei

lebertransplantierten Kindern

Kinder, die zuvor mit anderen Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin) behandelt worden sind, können in der Regel

direkt auf orale Tacrolimus-Therapie umgestellt werden. Die erste Dosis von Prograf Kapseln sollte nicht eher

als 24 Stunden nach der letzten Gabe von Ciclosporin gegeben werden (vgl. Abschnitt „Wechselwirkungen mit

anderen Mitteln“). Die Behandlung sollte mit einer Anfangsdosis von 0,30 mg Tacrolimus pro kg Körpergewicht

pro Tag, einzunehmen in zwei getrennten Dosen (morgens und abends), erfolgen. Die Verabreichung von Prograf

5 mg/ml Infusionslösungskonzentrat ist nur im Ausnahmefall angezeigt.

Sollte die Behandlung mit Prograf 5 mg/ml Infusionslösungskonzentrat begonnen worden sein, so sollte die

Umstellung auf Prograf Kapseln mit einer Dosis von 0,3 mg Tacrolimus pro kg Körpergewicht pro Tag erfolgen.

d) Behandlung der Nierentransplantatabstoßung oder Umstellung wegen Ciclosporin-Unverträglichkeit bei

nierentransplantierten Kindern

Die Anfangsdosis beträgt 0,15 mg pro kg Körpergewicht pro Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen,

morgens und abends). Die bisherige klinische Erfahrung beruht auf Anfangsdosierungen mit den Kapseln in

einem Bereich von 0,09-0,36 mg pro kg Körpergewicht pro Tag.

- Dosisanpassungen (auch infolge von Abstoßungsreaktionen und Nebenwirkungen) sowie Dauer- und

Erhaltungstherapie bei leber- und nierentransplantierten Kindern

Die Anfangsdosis sollte dann möglichst rasch auf die individuelle Erhaltungsdosis des jeweiligen Patienten mit

Hilfe klinischer Entscheidungskriterien und eines pharmakokinetischen Monitorings eingestellt werden.

Entsprechend der bisherigen Erfahrungen benötigen Kinder nach Lebertransplantation in der Regel - auf das

Körpergewicht oder auf die Körperoberfläche bezogen - deutlich höhere orale (einzunehmende) Dosen als

erwachsene Patienten bei vergleichbarer Indikationsstellung. Die erforderlichen oralen Anfangsdosen sind bei

diesen Kindern in der Regel etwa eineinhalb bis zweimal höher als bei Erwachsenen. Für den weiteren

Therapieverlauf kann als Regel gelten, daß die orale Tacrolimus-Dosierung bei lebertransplantierten Kindern

nicht so stark herabgesetzt werden kann als bei Erwachsenen. Diese Beobachtungen werden gegenwärtig u.a. mit

Unterschieden zwischen Kindern und Erwachsenen in Bezug auf die Aufnahmemengen von Tacrolimus aus dem

Magen-Darm-Trakt oder der Verteilung von Tacrolimus im Körper zu erklären versucht.

Bei nierentransplantierten Kindern liegen nach derzeitigem Kenntnisstand die Erhaltungsdosen im Durchschnitt

bei 0,18 mg pro kg Körpergewicht pro Tag.

Bei Leberfunktionsstörungen sollte im Verhältnis zum Schweregrad Tacrolimus entsprechend niedriger dosiert

werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die die Verstoffwechselungsrate des Cytochrom P450 3A-

Enzymsystems steigern, sollte die Dosis von Tacrolimus entsprechend angehoben werden (vgl. Abschnitt

„Wechselwirkungen mit anderen Mitteln").

Wenn bei Kindern Anzeichen einer Abstoßungsreaktion der transplantierten Leber oder Niere unter der Basis-

immunsuppression mit Tacrolimus auftreten, sollte eine Anpassung des immunsuppressiven Therapie-Schemas

in Betracht gezogen werden. Dies kann eine Erhöhung der Dosierung von Tacrolimus in 20-25 %-Schritten, Er-

höhung der Kortikosteroid-Dosis oder Zusatz von Kortikosteroiden und/oder eine kurzzeitige Therapie mit

Antilymphozytenantikörpern beinhalten.

Die Maximaldosis sollte außer in begründeten Ausnahmefällen 0,6 mg pro kg Körpergewicht pro Tag nicht

überschreiten.

- Ältere Patienten

Es gibt bislang keine Anhaltspunkte dafür, daß bei älteren Patienten andere als die bei den übrigen Erwachsenen

beschriebenen Dosierungen erforderlich sind. Generell sollte bedacht werden, daß ältere Patienten ein höheres

Nebenwirkungsrisiko als jüngere Patienten aufweisen, was bei der Einstellung älterer Patienten auf Tacrolimus

berücksichtigt werden sollte.

- Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte eine individuelle Herabsetzung der Dosis in 20-25 %-

Schritten durchgeführt werden.

Die empfohlenen Anfangsdosen bei Patienten, die von Kortikosteroiden auf Tacrolimus umgestellt bzw. von

Beginn an nach Lebertransplantation auf Tacrolimus eingestellt werden (s.o.), berücksichtigen bereits die dabei

regelmäßig bestehenden Leberfunktionsstörungen.

Dennoch sollte das Ausmaß der Leberfunktionsstörung (Transplantatabstoßung) bzw. die Funktionsaufnahme der

transplantierten Leber (Primärtherapie) bei der Wahl der Anfangsdosis mitberücksichtigt werden.

Die erwähnten Anzeichen einer Überdosierung oder von Vergiftungserscheinungen sind dabei zu beachten.

Bezüglich Leberfunktionsstörungen bei Kindern siehe oben.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen kann davon ausgegangen werden, daß eine Dosisanpassung

aufgrund

pharmakokinetischer

Gesichtspunkte

nicht

erforderlich

ist.

Aufgrund

möglichen

nierenschädigenden Nebenwirkungen von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der

Nierenfunktion inklusive der Bestimmung von Kreatinin, Kreatininclearance und Harnvolumen empfohlen. Da

Tacrolimus nicht dialysierbar ist, ist eine Dosisanpassung bei Dialysepatienten nicht erforderlich.

- Blutspiegelbestimmung

Zur quantitativen Bestimmung von Tacrolimus im Blut stehen auf immunologischen Reaktionen basierende

Verfahren zur Verfügung, die sich alle klinisch kaum bedeutsam voneinander unterscheiden. Sie sind alle nicht

ganz spezifisch, reichen jedoch für das routinemäßige Drug Monitoring in den meisten Fällen auch hinsichtlich

ihrer Sensitivität aus. Bei schwer einzustellenden Patienten kann die an HPLC gekoppelte Massenspektrometrie

hilfreich sein. Blutkonzentrationsbestimmungen können in speziellen Therapiesituationen sinnvoll und hilfreich

sein. Die regelmäßige Messung der Tacrolimuskonzentration im Blut dient dazu festzustellen, ob sich der

Talspiegel von Tacrolimus im angestrebten Bereich befindet. Über einen Zusammenhang zwischen dem

therapeutischen Nutzen und den Konzentrationen von Tacrolimus im Blut gibt es widersprüchliche

Untersuchungsergebnisse, ein Zusammenhang zwischen erhöhten Blutspiegeln und Zunahme der Toxizität bzw.

unerwünschter Wirkungen gilt jedoch als gesichert. Die Bioverfügbarkeit von Tacrolimus ist inter- und

intraindividuell variabel und störanfällig und die Metabolisierung von Tacrolimus kann durch eine

Begleitmedikation beeinflußt werden.

In den ersten drei Monaten nach der Transplantation scheinen im Blut gemessene Talspiegel (gemessen mit

unspezifischen immunologischen Verfahren) von 10-20 µg/l und danach zwischen 5-15 µg/l therapeutisch

sinnvolle Konzentrationsbereiche zu sein. Da Tacrolimus sehr langsam aus dem Körper ausgeschieden wird,

sollte beachtet werden, daß Dosisänderungen erst nach einigen Tagen ihren Niederschlag in Änderungen der

Talspiegel finden.

Die Blutspiegelmessungen von Tacrolimus stellen jedoch allein kein ausreichendes diagnostisches Mittel dar; sie

müssen immer im Zusammenhang mit dem klinischen Bild des Patienten und dessen laborchemischen

Parametern gesehen werden. Im Zweifelsfall ist der klinische Befund den Blutspiegelbestimmungen

vorzuziehen.

Art der Anwendung

Die Einnahme der Kapseln ist auf zwei Einzeldosen - morgens und abends - zu verteilen.

Sollte sich eine ungerade Kapselzahl ergeben, so sollte die größere Menge morgens gegeben werden (z.B. bei 7

mg Tagesdosis, 4 Kapseln zu 1 mg morgens und 3 Kapseln zu 1 mg abends).

Die Kapseln sind mit Flüssigkeit (am besten Wasser, nicht zusammen mit Grapefruit-Saft entweder eine Stunde

vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit unzerkaut) einzunehmen.

Die Kapseln sollen dem Blister erst unmittelbar vor dem Einnehmen entnommen werden.

Nach Öffnen des Aluminiumbeutels sind die Kapseln aus den Blistern binnen neun Monaten aufzubrauchen (vgl.

Abschnitt „Aufbewahrungshinweise/Haltbarkeit“).

Zur Verbesserung der Haltbarkeit enthalten die Aluminiumbeutel ein Trockengel-Päckchen. Sein Inhalt ist nicht

zum Verzehr bestimmt.

Dauer der Anwendung

Bei der Behandlung mit den Kapseln handelt es sich in der Regel um eine Dauertherapie, damit eine Abstoßung

des Transplantats verhindert wird. Ohne immunsuppressive Behandlung können Abstoßungsreaktionen zu jeder

Zeit auftreten. Daher ist eine regelmäßige Einnahme der Kapseln im Regelfall unabdingbar. Über eine mögliche

Beendigung der Einnahme von Prograf 0,5 mg Kapseln entscheidet der behandelnde Arzt. Auch Anpassungen

der Dosis dürfen nur durch den behandelnden Arzt vorgenommen werden.

Überdosierung und andere Anwendungsfehler

Hinweise für den Fall der Überdosierung, der unterlassenen Einnahme oder Hinweise für die Gefahr von

Entzugserscheinungen bei Absetzen

Überdosierung:

Wird Tacrolimus in zu hohen Dosierungen eingenommen, kann es zu Vergiftungserscheinungen kommen, die

u.a. schwerwiegende Schädigungen der Nieren und des Nervensystems zur Folge haben können. Bezüglich

weiterer möglicher Effekte siehe Abschnitt „Nebenwirkungen". Bei Patienten mit unzureichender Leberfunktion

(z.B. infolge einer Abstoßung einer transplantierten Leber) oder beim Umstellen von einem anderen

Immunsuppressivum auf Tacrolimus sollte eine sorgfältige ärztliche Kontrolle erfolgen, um die Gefahr von

Vergiftungserscheinungen zu vermeiden. Falls ernste Nebenwirkungen auftreten, sollte unverzüglich der

behandelnde Arzt verständigt werden.

Dieser entscheidet im Falle einer Überdosierung über eine Herabsetzung der Dosis von Tacrolimus oder über ein

Umstellen auf ein anderes Immunsuppressivum.

Ein spezifisches Gegenmittel zu Tacrolimus ist nicht verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sind eine

symptomatische Behandlung und allgemein unterstützende Maßnahmen angezeigt. Aufgrund der geringen

Wasserlöslichkeit und der stark ausgeprägten Bindung an rote Blutkörperchen und Plasmaproteine kann

angenommen werden, daß Tacrolimus nicht dialysierbar ist. Hingegen liegen vereinzelte Erfahrungen über

Patienten mit sehr hohen Tacrolimus-Blutkonzentrationen vor, bei denen der Einsatz von Hämofiltration bzw.

Hämodiafiltration die Spiegel von Tacrolimus in erheblichem Umfang senken konnte. Erfahrungen zur

Hämoperfusion liegen nicht vor. Im Falle einer Vergiftung mit Prograf 0,5 mg Kapseln können eine

Magenspülung sowie die Einnahme von absorbierenden Mitteln (z.B. Aktivkohle) von Nutzen sein.

Unterlassene Einnahme

Falls versehentlich vergessen wurde, Prograf 0,5 mg Kapseln einzunehmen, so ist es in der Regel ausreichend,

wenn die folgende Einnahme zum nächsten möglichen Zeitpunkt des normalen Dosierungsrhythmus

eingenommen wird. In jedem Fall sollte jedoch mit dem behandelnden Arzt Rücksprache genommen werden.

Falls die Kapseleinnahme eigenmächtig unterbrochen wird, besteht die Gefahr einer Abstoßung und damit

möglicherweise des Verlusts des transplantierten Organs. Über eine Unterbrechung der Behandlung,

Dosisanpassungen oder eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum entscheidet der behandelnde Arzt.

Entzugserscheinungen nach Absetzen

Wird das Präparat durch den behandelnden Arzt abgesetzt bzw. auf ein anderes Präparat umgestellt, sind keine

Entzugserscheinungen zu erwarten.

Nebenwirkungen

Arzneimittel können neben den gewünschten Hauptwirkungen auch unerwünschte Wirkungen, sogenannte

Nebenwirkungen, haben.

Bei den im Zusammenhang mit Immunsuppressiva wie Tacrolimus beobachteten Nebenwirkungen sollten immer

auch die Vielgestaltigkeit und die Schwere der Grunderkrankung beachtet werden. So ist zu bedenken, daß z.B.

der Gesamtstoffwechsel schwer beeinträchtigt sein kann und sich erst im Laufe der Zeit nach der Transplantation

wieder normalisiert. Transplantationspatienten müssen ferner häufig eine Reihe von anderen Medikamenten

einnehmen, die ihrerseits Nebenwirkungen auslösen können.

Nebenwirkungen können während der gesamten Behandlungszeit mit Prograf 0,5 mg Kapseln auftreten. Wenn

Sie mögliche Nebenwirkungen bei sich verspüren, sollten Sie unverzüglich den behandelnden Arzt informieren.

Er entscheidet dann z.B. über eine mögliche Herabsetzung der Dosis.

Nebenwirkungen, die im zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung von Tacrolimus beobachtet wurden,

jedoch nicht bei jedem Patienten auftreten müssen, werden nachfolgend - aufgeteilt nach Organsystem und nach

Häufigkeit - genannt. Die Häufigkeitsangaben beruhen in erster Linie auf klinischen Studien mit einem

Beobachtungszeitraum von 12 Monaten. Angegeben sind alle Nebenwirkungen, bei denen ein möglicher direkter

Zusammenhang mit der Tacrolimus-Therapie nicht ausgeschlossen werden kann. Die Häufigkeit eines Teils der

Nebenwirkungen nimmt im Laufe der Zeit ab. Die meisten der nachfolgend aufgelisteten Nebenwirkungen sind

reversibel und/oder dosisabhängig.

Nervensystem und Sinnesorgane:

Häufig:

Zittern

(Tremor),

Kopfschmerzen,

Schlaflosigkeit,

Parästhesie

(Fehlempfindungen

Hautsinnes), depressive Zustände, Verwirrtheit, Koordinationsstörungen, Nervosität, gesteigerte

Erregbarkeit (Agitation),

Schwindelgefühl, Traumstörungen, Störungen des Sehvermögens,

Lichtempfindlichkeit, Amblyopie (Schwachsichtigkeit einhergehend mit Herabsetzung der

Sehschärfe).

Gelegentlich: Neuropathie (Nervenleiden), Schläfrigkeit, Angstzustände, Gedächtnisschwäche (Amnesie),

Denkstörungen, erhöhter Spannungszustand der Muskeln, herabgesetztes Empfindungsvermögen

von Berührungsreizen (Hypästhesie), grauer Star (Katarakt), Hörstörungen (z.B. Ohrensausen

[Tinnitus], Ohrenschmerzen), Krampfanfälle, Gefühlsschwankungen, psychotische Störungen,

Enzephalopathie (nichtentzündliche Hirnerkrankungen mit unterschiedlicher Ausprägung).

Selten:

abgeschwächte und gesteigerte Reflexe (Hypo- und Hyperreflexie), Migräne, von der Norm

abweichende Hirnströme (abnormer EEG-Befund), Mundtrockenheit, Taubheit, Lähmung

(Paralyse)

einschließlich

vollständiger

Lähmung

aller

vier

Gliedmaßen

(Tetraplegie),

Bewegungsstörungen, Sprachstörungen (z.B. Dysarthrie, Aphasie), Bewußtlosigkeit (Koma),

Entzündungen

des Auges,

Augenbindehautentzündung

(Konjunktivitiden),

grüner

Star

(Glaukom), Halluzinationen (Trugwahrnehmungen).

In Einzelfällen: Stupor (Fehlen körperlicher und/oder geistiger Aktivität bei wachem Bewußtsein), Hostilität

(feindseliges Verhalten), Hirninfarkt (Hirnschaden infolge Mangeldurchblutung bestimmter

Gehirnbereiche), Hirnödem (Hirnschwellung), Meningitis (Entzündung der Hirn- und/oder

Rückenmarkhäute),

Neuralgie

(Nervenschmerzen),

Hirnblutungen,

vorübergehende

Rindenblindheit,

Refraktionsanomalien

(Brechungsfehler

Augen),

Retinopathien

(nichtentzündliche Netzhauterkrankungen), Glaskörpertrübung, Meige-Syndrom (Lidkrampf

einhergehend mit fehlerhaften Muskelspannungszuständen im Mund und Unterkieferbereich),

Störungen des Geschmackssinnes.

Bei Patienten mit Lebertransplantation, insbesondere mit eingeschränkter Leberfunktion, besteht grundsätzlich

ein erhöhtes Risiko, neurotoxische (das Nervensystem in schädlicher Weise beeinflussende) Symptome zu

entwickeln. Die gleichzeitige Gabe von anderen neurotoxischen Arzneimitteln sowie Infektionen des

Nervensystems können hierzu ebenfalls beitragen.

Niere:

Häufig:

Eingeschränkte Nierenfunktion, Anstieg der Kreatinin- und Harnstoffspiegel im Blut,

verminderte Harnausscheidung (Oligurie), Nierenleiden (Nephropathien).

Gelegentlich:

Nierenversagen, durch Gewebsprobenentnahme nachgewiesene Nierenschädigungen (z.B Ge-

webstod von Nierenkanälchen), Harnstauungsniere (Hydronephrose).

Selten:

Ausscheidung von Blut und bestimmten Eiweißstoffen im Urin (Hämaturie bzw. Proteinurie und

Albuminurie), stark eingeschränkte oder fehlende Harnausscheidung (Anurie), Tubulopathie

(Erkrankungen der Nierenkanälchen), Entzündung der Nierenkörperchen (Glomerulitis).

In Einzelfällen: Übermäßige Harnausscheidung (Polyurie), hämolytisch-urämisches Syndrom (bestimmte Form

von kombinierter Blut- und Nierenschädigung), Steinbildung in der Niere und den ableitenden

Harnwegen

(Urolithiasis),

Glomerulopathie

(Sammelbegriff

für

eine

Anzahl

Nierenerkrankungen, die mit Veränderungen v.a. in den Nierenkörperchen einhergehen),

Nierenentzündung (Nephritis).

Nierenfunktionsstörungen können während der gesamten Behandlungszeit auftreten. Es ist zu beachten, daß

Nierenfunktionsstörungen nach Nierentransplantation auch Anzeichen einer Abstoßung sein können. Eine

fortlaufende Überwachung der Nierenfunktion ist erforderlich.

Stoffwechsel und Elektrolyte:

Häufig:

Anstieg der Blutzuckerwerte (Hyperglykämie), Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus) mit

vereinzelt diabetischem Koma und Gangrän als Folgeerkrankung, erhöhte und erniedrigte

Kaliumspiegel im Blut (Hyper- und Hypokaliämie), erniedrigte Magnesium- und Kalziumspiegel

im Blut (Hypomagnesiämie und -kalzämie).

Gelegentlich:

Erniedrigte und erhöhte Phosphatspiegel im Blut (Hypo- und Hyperphosphatämie), erhöhte

Bilirubinwerte im Blut (Hyperbilirubinämie), erniedrigte Bluteiweißwerte (Hypoproteinämie),

Anstieg der alkalischen Phosphatase (Enzym mit bestimmten Aufgaben im Energiehaushalt der

Zelle), erhöhte Harnsäurespiegel im Blut (Hyperurikämie) einschließlich vereinzelt akutem

Gichtanfall, erniedrigte Natriumwerte im Blut (Hyponatriämie), Störungen des Säure-Basen-

Haushalts, Wassersucht (Ödeme), Störungen des Salzhaushalts (Elektrolytstörungen).

Selten:

Flüssigkeitsmangel im Körper (Dehydratation), erhöhte Blutfettwerte (Hyperlipidämie),

erniedrigte Blutzuckerwerte (Hypoglykämie), erhöhte Kalzium- und Magnesiumspiegel im Blut

(Hyperkalzämie bzw. Hypermagnesiämie), Anstieg der Amylase (Enzym zur Stärkespaltung),

Gewichtsveränderungen, Anstieg der Blutmenge (Hypervolämie).

In Einzelfällen: Anstieg der Kreatinphosphokinase (bestimmtes, am Kreatininstoffwechsel beteiligtes Enzym).

Eine fortlaufende Überwachung der Glukosewerte ist erforderlich. Es gibt Hinweise darauf, daß hohe

Spitzenspiegel von Tacrolimus (C

) die Entwicklung eines Diabetes mellitus begünstigen können.

Als Ursache für Störungen des Glukosestoffwechsels sollten neben Tacrolimus auch andere diabetogene

Faktoren (z.B. Kortikosteroide) in Betracht gezogen werden.

Verdauungssystem und Leber:

Häufig:

Übelkeit, Appetitveränderungen, Durchfall, erhöhte Leberwerte, Dyspepsie (Verdauungs-

störungen), Erbrechen (auch blutig), Verstopfung (Obstipation), Entzündung der Gallenwege

(Cholangitis).

Gelegentlich:

Leberentzündung (Hepatitis), Gelbsucht (Ikterus), Bauchwassersucht (Aszites), Darmverschluß

(Ileus), Entzündungen (ohne Erregernachweis) sowie Funktionsstörungen des Magen-Darm-

Traktes.

Selten:

Schwere Leberfunktionsstörungen bis hin zum Leberversagen, Schädigungen des Lebergewebes

(einschließlich Gewebstod [Nekrose] und Zirrhose [narbige, zu Verhärtung führende und oft mit

Schrumpfung

Funktionsverlust

einhergehende

Umwandlung

Gewebe]),

Speiseröhrenentzündung

(Ösophagitis),

Dysphagie

(Schluckstörung

Druckgefühl),

Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis).

In Einzelfällen: Magengeschwür, Lebervergrößerung (Hepatomegalie), fäkale Inkontinenz (Nicht-Zurückhalten-

können von Stuhl), eosinophile Enteritis (Darmentzündung einhergehend mit ausgeprägter

Vermehrung

einer bestimmten Form von

weißen Blutkörperchen),

Gallengangs-

Gallenblasenschädigungen.

Es ist zu beachten, daß Leberfunktionsstörungen nach Lebertransplantation auch Anzeichen einer Abstoßung

sein können. Eine fortlaufende Überwachung der Leberfunktion ist erforderlich.

Herz-Kreislauf-System:

Häufig:

Bluthochdruck.

Gelegentlich:

Von der Norm abweichende Herzstrommessungen (abnormer EKG-Befund), Gefäßerweiterung

(Vasodilatation), erniedrigter Blutdruck, Steigerung der Herzschlagfolge (Tachykardie).

Selten:

Thrombophlebitis

(Blutgerinnselbildung

Venen),

Schock,

Verlangsamung

Herzschlagfolge

(Bradykardie),

Synkope

(kurzzeitige

Ohnmacht),

Herzmuskelschwäche

(Herzinsuffizienz),

Herzrhythmusstörungen,

Herzvergrößerung

(Kardiomegalie),

Vergrößerungen (Hypertrophien) der Herzkammer und/oder der Herzscheidewand sowie

Kardiomyopathien (Sammelbegriff für bestimmte Formen von Herzerkrankungen).

In Einzelfällen: Gefäßkrankheiten (wie z.B. Stenosen [Einengung] großer Gefäße [Budd-Chiari-Syndrom,

Stenose der Arteria carotis interna etc.] oder auch der Herzkranzgefäße mit ihren Folgen [Angina

pectoris, Myokardinfarkt etc.]), Gewebsminderdurchblutungen (Ischämien) (z.B. im Gehirn),

Thrombosen (örtliche Blutgerinnselbildung in Arterien oder Venen), Embolien (Pfropfbildung in

Blutgefäßen), Vorhof- und Kammerflimmern des Herzens (einschließlich Herzstillstand),

Herzbeutelentzündung (Perikarditis), Herzbeutelerguß (Perikarderguß).

Blut und blutbildendes System:

Häufig:

Abnahme der roten Blutkörperchen und/oder des Blutfarbstoffs (Anämie), Abnahme der

Blutplättchen (Thrombozytopenie), Anstieg der weißen Blutkörperchen (Leukozytose).

Gelegentlich:

Abnahme der weißen Blutkörperchen (Leukozytopenie), Blutungen (z.B. im Magen-Darm-

Trakt), Blutgerinnungsstörungen.

Selten:

Panzytopenie (starke Verminderung aller Blutzellen), Thrombozytose (Vermehrung der

Blutplättchen), Thrombozythämie (hochgradige, anhaltende Vermehrung der Blutplättchen),

Eosinophilie

(Vermehrung

bestimmten

weißen

Blutkörperchen),

Splenomegalie

(Milzvergrößerung).

In Einzelfällen: Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (bestimmte Form von Blutgerinnungsstörung mit

Blutungen von kleinen Hautgefäßen und anderen Symptomen), aplastische Anämie (bestimmte,

schwere Form der Abnahme von roten Blutkörperchen), hämolytische Anämie (krankhaft

gesteigerter Zerfall der roten Blutkörperchen, einhergehend mit deren beschleunigter

Neubildung), Störungen des blutbildenden Systems.

Haut:

Häufig:

Pruritus

(Juckreiz),

Alopezie

(vermindertes

Haarwachstum),

Schwitzen,

Exantheme

(Hautausschlag).

Gelegentlich:

Hirsutismus (vermehrtes Haarwachstum), Photosensibilität (erhöhte Lichtempfindlichkeit der

Haut), Erytheme (durch vermehrte Durchblutung bedingte entzündliche Rötung der Haut), Akne.

Selten: Urtikaria (Nesselsucht).

In Einzelfällen: Lyell-Syndrom (= toxische epidermale Nekrolyse; schwere, allergisch bedingte, v.a. Haut und

Schleimhäute

betreffende

Erkrankung),

Stevens-Baader-Fiessinger-Johnson-Syndrom

Erythema exsudativum multiforme majus; schwere, durch Medikamente oder Infektionen

verursachte Erkrankung der Haut und Schleimhäute), Erythema nodosum (Knotenrose;

bestimmte Form einer akutentzündlichen Hauterkrankung), Störungen des Nagelwachstums.

Atmungsorgane:

Gelegentlich:

Atemnot, Lungenfunktionsstörungen (meist im Zusammenhang mit Infektionen), Atelektase

(unzureichend oder nicht belüfteter Lungenabschnitt), Pleuraerguß (Flüssigkeitsansammlung in

der Brustfellhöhle), Asthma.

Selten: Lungenödeme, Apnoe (Atemstillstand).

In Einzelfällen: Lungenfibrose (bindegewebs-narbiger Umbau des Lungengerüsts), Pneumothorax (Ansammlung

von Luft im Brustfell), Brustfellentzündung.

Bewegungsapparat:

Häufig: Gelenkschmerzen.

Gelegentlich: Muskelzucken, Muskelkrampf, Muskelschwäche (Myasthenie).

Selten:

Osteoporose (Erkrankung des Skelettsystems mit Verminderung der Knochensubstanz), Arthrose

(bestimmte Erkrankung der Gelenke).

In Einzelfällen: Myopathie (entzündliche oder mit Entartung einhergehende Muskelerkrankung), Arthritis

(Gelenkentzündung), aseptische Knochennekrose (z.B. Hüftkopfnekrose; bestimmte Form des

Absterbens von Knochengewebe).

Sonstiges:

Häufig: Asthenie (Kraftlosigkeit), Schmerzen (z.B. im Brustkorb und Bauchraum), Fieber.

Gelegentlich: Gynäkomastie (Vergrößerung der männlichen Brust).

Selten:

Unwohlsein, Peritonitis (Bauchfellentzündung), Entzündungen und/oder Verdickungen des

Zahnfleischs, Blutungen (z.B. im Magen-Darm-Trakt).

In Einzelfällen: Beschwerden der Prostata (Vorsteherdrüse), Störungen der Schild- und Nebenschilddrüsenfunk-

tion, Inkontinenz (unfreiwilliger Abgang von Harn oder Stuhl), Menstruationsstörungen.

Infektionen:

Nach Verabreichung von Tacrolimus ist häufig das Risiko von viralen, bakteriellen, mykotischen (durch Pilze

hervorgerufenen) sowie protozoalen (durch „Urtierchen" hervorgerufenen) Infektionen erhöht; auch können sich

bereits bestehende Infektionen verschlechtern. Sie können an einem bestimmten Ort (z.B. Abszeß oder

Lungenentzündung) oder über den ganzen Körper verteilt (z.B. Blutvergiftung) auftreten.

Es sollte insbesondere bei hohen Dosierungen über einen längeren Zeitraum das Risiko einer übermäßigen

Unterdrückung des Immunsystems berücksichtigt werden (siehe auch nächsten Absatz und Abschnitt

„Wechselwirkungen mit anderen Mitteln").

Benigne und maligne Veränderungen:

Im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Tacrolimus wurden gutartige (benigne) und bösartige (maligne)

Veränderungen (z.B. lymphoproliferative Erkrankungen [Entartungen des Lymphsystems] einschließlich

maligner Lymphome [Lymphknotenvergrößerungen], [Kaposi-]Sarkome und Hauttumoren, seltener auch

maligne Erkrankungen des myeloischen [die Blutbildung im Knochenmark betreffenden] Systems, solide

epitheliale [das Deckgewebe innerer oder äußerer Körperoberflächen betreffende] Tumoren sowie monoklonale

Gammopathien [gesteigerte Bildung von bestimmten, im Immunsystem wichtigen Eiweißkörpern, einhergehend

mit der Entartung von bestimmten weißen Blutkörperchen]) gemeldet.

Eine Unterdrückung des Immunsystems führt unabhängig von dem dafür eingesetzten Medikament zu einer

erhöhten Rate von ca. 3-4 % von lymphoproliferativen Tumoren. Die lymphoproliferativen Tumoren unter

Tacrolimus-Behandlung treten nach durchschnittlich 4,4 Monaten mit einer Gesamtrate von 0,7-1,5 % zutage.

Bei Kindern liegt die Rate bei 4,7-6,2 %. Die Ursache liegt in einer verminderten Widerstandsfähigkeit

gegenüber Viren des Typs Epstein-Barr, Papilloma oder Herpes. Die Tumoren gehen oft nach Absetzen oder

nach Verminderung der immunsuppressiven Dosis zurück. Auch die Auslösung (Induktion) des Tumors ist

deutlich von der anfänglich eingesetzten Dosis abhängig.

Hypersensibilität (Überempfindlichkeit)/Auslösung von Allergien:

Unter der Anwendung von Tacrolimus kann es zu allergischen und anaphylaktoiden (bestimmte Form von

Überempfindlichkeit betreffenden) Reaktionen kommen. Diese können sich z.B. als Juckreiz oder Hitzegefühl,

seltener als Hautausschläge (z.B. Flush) oder auch Schockzustände, in Einzelfällen als interstitielle Pneumonie

bzw. Pneumonie mit eosinophilen Infiltraten (allergisch bedingte Formen der Lungenentzündung) äußern. Mit

anaphylaktoiden Reaktionen muß auch ohne vorangegangenen Kontakt mit Tacrolimus bzw. Prograf 0,5 mg

Kapseln gerechnet werden.

Im Tierversuch wurden an Pavianen nach intravenöser Gabe sehr hoher Dosen von Tacrolimus (50 mg/kg

Körpergewicht) Schockzustände beobachtet.

Autoimmunprozesse:

Die Beobachtungen von Vaskulitiden (Gefäßwandentzündungen), Lyell-Syndromen (s.o.) sowie Stevens-Baader-

Fiessinger-Johnson-Syndromen (Erythema exsudativum multiforme majus) (s.o.) in Einzelfällen lassen eine

Mitbeteiligung von Tacrolimus an Autoimmunprozessen (Reaktion des Immunsystems gegen körpereigene

Zellen oder Bestandteile) trotz seiner immunsuppressiven Wirkung wahrscheinlich erscheinen.

Hinweise:

Teilen Sie bitte Ihrem Arzt oder Apotheker jede Nebenwirkung mit, die Sie im Zusammenhang mit der

Einnahme von diesem Arzneimittel bemerkt haben und die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt ist.

Spezifische Gegenmaßnahmen zu den genannten Nebenwirkungen von Tacrolimus sind nicht bekannt.

Allgemeine Maßnahmen wie die Herabsetzung der Dosis sind vom Einzelfall abhängig und werden vom

behandelnden Arzt entschieden.

Bezüglich der erforderlichen Kontrollen von klinischen Parametern während der Behandlung mit Tacrolimus

siehe auch Abschnitt „Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung". Klinisch bedeutsame Abweichungen der dort

genannten Parameter können Anzeichen einer Überdosierung sein und gegebenenfalls eine sofortige

Herabsetzung der Dosis durch den behandelnden Arzt erfordern.

Hinweise und Angaben zur Haltbarkeit

Nach Ablauf der auf der Durchdrückpackung (Blister), Aluminiumbeutel und Faltschachtel angegebenen

Verfalldaten soll dieses Arzneimittel nicht mehr eingenommen werden.

Nach Öffnen des Aluminiumbeutels sollen die Kapseln aus den Blistern innerhalb von 9 Monaten aufgebraucht

werden.

Nach Herausnahme aus dem Aluminiumbeutel sollen die Blister vor Feuchtigkeit geschützt aufbewahrt werden.

Der Blisterstreifen ist in den Aluminiumbeutel zurückzugeben.

Unverbrauchte Kapseln sollten nicht in den normalen Abfall geworfen werden, sondern in entsprechenden

Einrichtungen entsorgt werden.

Stand der Information

Juni 1998

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Arzneimittel, für Kinder unzugänglich aufbewahren!

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Diese Packung wurde von der Firma Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH,

83451 Piding, importiert. Der Beipackzettel wurde ebenfalls von der

Firma Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH gedruckt und hinzugefügt.

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Fachinformation

P R O G R A F

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Prograf 0,5 mg Kapseln

Prograf 1 mg Kapseln

Prograf 5 mg Kapseln

Wirkstoff: Tacrolimus

2. Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

Diese Arzneimittel enthalten einen Stoff, dessen Wirkungen zur Verhinderung der Transplantatabstoßung von

Leber und Niere in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt sind. Der pharmazeutische

Unternehmer hat deshalb der zuständigen Bundesoberbehörde einen Erfahrungsbericht nach § 49 Abs. 6 AMG

vorzulegen.

3. Zusammensetzung der Arzneimittel

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Stoffgruppe: Makrolid

Indikationsgruppe: Selektives Immunsuppressivum

ATC-Code: L04A A05

3.2 Arzneilich wirksamer Bestandteil

Prograf 0,5 mg Kapseln

1 Kapsel enthält:

0,5 mg Tacrolimus

Prograf 1 mg Kapseln

1 Kapsel enthält:

1 mg Tacrolimus

Prograf 5 mg Kapseln

1 Kapsel enthält:

5 mg Tacrolimus

3.3 Sonstige Bestandteile

Prograf 0,5 mg Kapseln

Poly(O-2-hydroxypropyl, O-methyl)cellulose, Croscarmellose-Natrium, Lactose 1 H

O, Magnesiumstearat,

Gelatine, Titandioxid (E 171) und Eisen(III)-oxid (E 172), Natriumdodecylsulfat, gereinigtes Wasser, Drucktinte:

Schellack, Phospholipide aus Sojabohnen, Dimeticon, Eisen(III)-oxid (E 172).

Prograf 1 mg Kapseln

Lactose-Monohydrat, Gelatine, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Methylhydroxypropylcellulose,

gereinigtes Wasser, Titandioxid (E 171).

Prograf 5 mg Kapseln

Lactose-Monohydrat, Gelatine, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Methylhydroxypropylcellulose,

gereinigtes Wasser, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-oxid (E 172).

August 2002

Fachinformation

P R O G R A F

4. Anwendungsgebiete

Tacrolimus

Kombination

Kortikosteroiden

Prophylaxe

Transplantatabstoßung

(Induktionstherapie und Basisimmunsuppression) nach Nieren- und Lebertransplantation angezeigt. In der

Regel wird Tacrolimus in Kombination mit Kortikosteroiden und in den ersten Monaten nach der Transplantation

mit anderen Immunsuppressiva (z.B. Azathioprin) kombiniert. Im Rahmen der üblichen immunsuppressiven

Therapie in den ersten postoperativen Monaten kann bei erwachsenen Patienten gelegentlich die

Basisimmunsuppression als eine Monotherapie mit Tacrolimus fortgeführt werden.

Weiterhin ist

Tacrolimus

zur Behandlung

der manifesten, steroidresistenten Transplantatabstoßung

(Fortbestehen

einer

Abstoßungsreaktion

trotz

kurzfristiger,

hochdosierter

Kortikosteroidgabe)

nach

Lebertransplantation

angezeigt

(Rejektionstherapie),

unter

einer

Ciclosporin

basierenden

Basisimmunsuppression

auftrat.

vorausgegangener,

erfolgloser

Behandlungsversuch

Antilymphozytenantikörpern (z.B. OKT3) steht einer Rejektionstherapie mit Tacrolimus nicht entgegen.

Hinweis:

Vor Einleitung einer Therapie von chronischen Abstoßungsreaktionen mit Tacrolimus ist sicherzustellen, daß

noch keine ausgeprägte und irreversible Reduktion der Gallengänge (sog. "vanishing bile duct syndrome")

stattgefunden hat.

Ferner ist bei manifester Transplantatabstoßung nach Nierentransplantation ein Behandlungsversuch mit

Tacrolimus zur Organerhaltung bzw. zur Wiederherstellung oder Verbesserung der Organfunktion angezeigt,

wenn nach Steroidresistenz bei einer auf Ciclosporin basierenden Basisimmunsuppression keine andere

Therapiealternative zur Verfügung steht. Sofern verfügbar bzw. angezeigt, sind übliche Rejektionstherapien mit

Antilymphozytenantikörpern (z.B. OKT3) beim gegenwärtigen Erkenntnisstand einem Behandlungsversuch mit

Tacrolimus vorzuziehen.

5. Gegenanzeigen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus und strukturverwandten Verbindungen und/oder einen der

anderen Kapselinhaltsstoffe.

Tacrolimus soll nicht gleichzeitig mit Ciclosporin eingenommen werden (vgl. Ziffer 7).

Nach Lebertransplantationen ist Tacrolimus bei chronischen Abstoßungsreaktionen mit ausgeprägter und

irreversibler Reduktion der Gallengänge ("vanishing bile duct syndrome") nicht angezeigt.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

Die Kapseln dürfen in der Schwangerschaft nur bei vitaler Indikation angewendet werden. Im Tierversuch traten

bei Tacrolimus embryotoxische und teratogene Effekte auf (vgl. Ziffer 13.2).

Vor Beginn der Behandlung muß eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Während der Behandlung

müssen sichere Maßnahmen zur Empfängnisverhütung getroffen werden (siehe hierzu auch Ziffer 7).

Bei der Anwendung von Tacrolimus in der Stillzeit muß abgestillt werden, da eine Schädigung des Säuglings

durch die aufgenommene Menge von Tacrolimus nicht ausgeschlossen werden kann.

6. Nebenwirkungen

Bei den im Zusammenhang mit Immunsuppressiva beobachteten Nebenwirkungen sollten immer auch die

Komplexität und die Schwere der Grunderkrankung beachtet werden. So ist zu bedenken, daß z.B. der

Gesamtstoffwechsel schwer beeinträchtigt sein kann und sich erst im Laufe der Zeit nach der Transplantation

wieder normalisiert. Transplantationspatienten wird ferner eine Vielzahl

von anderen Medikamenten

verabreicht, die ihrerseits ein Risikopotential für den Patienten darstellen können.

Nachfolgend werden alle Nebenwirkungen - aufgeteilt nach Organsystem und nach Häufigkeit - angegeben, bei

denen ein möglicher Kausalzusammenhang mit der Tacrolimus-Therapie während einer 12-monatigen

Behandlungszeit nicht ausgeschlossen werden kann. Die Häufigkeit eines Teils der Nebenwirkungen nimmt im

Laufe der Zeit ab.

Die meisten der nachfolgend aufgelisteten Nebenwirkungen sind reversibel und/oder dosisabhängig.

August 2002

Fachinformation

P R O G R A F

Nervensystem und Sinnesorgane:

Häufig:

Tremor,

Kopfschmerzen,

Schlaflosigkeit,

Parästhesie,

depressive

Zustände,

Verwirrtheit,

Koordinationsstörungen,

Nervosität,

Agitation,

Schwindelgefühl,

Traumstörungen,

Störungen

Sehvermögens, Lichtempfindlichkeit, Amblyopie.

Gelegentlich:

Neuropathie, Somnolenz, Angstzustände, Amnesie, Denkstörungen, erhöhter Muskeltonus, Hypästhesie,

Katarakt, Hörstörungen (z.B. Tinnitus, Ohrenschmerzen), Krampfanfälle, Gefühlsschwankungen, psychotische

Störungen, Enzephalopathie.

Selten:

Hyporeflexie,

Migräne,

abnormaler

EEG-Befund,

Mundtrockenheit,

Taubheit,

Paralyse

einschließlich

Tetraplegie, Bewegungsstörungen, Sprachstörungen (z.B. Dysarthrie, Aphasie), Koma, Entzündungen des

Auges, Konjunktivitiden, Glaukom, Halluzinationen.

In Einzelfällen:

Stupor, Hostilität, Hirninfarkt, Hirnödem, Meningitis, Neuralgie, zerebrale Blutungen, vorübergehende

Rindenblindheit, Refraktionsanomalien, Retinopathien, Glaskörpertrübung, Meige-Syndrom (Blepharospasmus

mit lokaler Muskeldystonie im Bereich von Mund und Kiefer), Störungen des Geschmackssinnes.

Bei Lebertransplantationspatienten, insbesondere mit eingeschränkter Leberfunktion, besteht ein erhöhtes

Risiko, neurotoxische Symptome zu entwickeln. Die gleichzeitige Gabe von anderen potentiell neurotoxischen

Arzneimitteln sowie Infektionen des Nervensystems können hierzu ebenfalls beitragen.

Niere:

Häufig:

Niereninsuffizienz, Anstieg der Kreatinin- und Harnstoffspiegel im Blut, Oligurie, Nephropathien.

Gelegentlich:

Nierenversagen, biopsieverifizierte Nierenschädigungen (z.B. Nekrosen der Tubuli), Hydronephrose.

Selten:

Hämaturie, Proteinurie, Albuminurie, Anurie, Tubulopathie, Glomerulitis.

In Einzelfällen:

Polyurie, hämolytisch-urämisches Syndrom, Urolithiasis, Hydronephrose, Glomerulopathie, Nephritis.

Nierenfunktionsstörungen können während der gesamten Behandlungszeit auftreten. Es ist zu beachten, daß

Nierenfunktionsstörungen nach Nierentransplantation auch Anzeichen einer Abstoßung sein können. Eine

fortlaufende Überwachung der Nierenfunktion ist erforderlich.

Stoffwechsel und Elektrolyte:

Häufig:

Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, Diabetes mellitus mit vereinzelt diabetischem Koma und

Gangrän als Folgeerkrankung, Hypokaliämie, Hypokalzämie.

Gelegentlich:

Hypo- sowie Hyperphosphatämie, Hyperbilirubinämie, Hypoproteinämie, Anstieg der alkalischen Phosphatase,

Hyperurikämie einschließlich vereinzelt akutem Gichtanfall, Hyponatriämie, Störungen des Säure-Basen-Haus-

halts, Ödeme, Elektrolytstörungen.

Selten:

Dehydratation, Hyperlipidämie, Hypoglykämie, Hyperkalzämie, Hypermagnesiämie, Anstieg der Amylase,

Gewichtsveränderungen, Hypervolämie.

August 2002

Fachinformation

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In Einzelfällen:

Anstieg der Kreatinphosphokinase.

Eine fortlaufende Überwachung der Glukosewerte ist erforderlich. Es gibt Hinweise darauf, daß hohe

Spitzenspiegel von Tacrolimus (C

) die Entwicklung eines Diabetes mellitus begünstigen können.

Als Ursache für Störungen des Glukosestoffwechsels sollten neben Tacrolimus auch andere diabetogene

Faktoren (z.B. Kortikosteroide) in Betracht gezogen werden.

Verdauungssystem und Leber:

Häufig:

Übelkeit, Appetitveränderungen, Durchfall, erhöhte Leberwerte, Dyspepsie, Erbrechen (auch blutig),

Obstipation, Cholangitis.

Gelegentlich:

Hepatitis, Gelbsucht, Aszites, Ileus, Entzündungen (ohne Erregernachweis) sowie Funktionsstörungen des

Gastro-Intestinal-Traktes.

Selten:

Schwere

Leberfunktionsstörungen

Leberversagen,

Schädigungen

Lebergewebes

(einschließlich Nekrosen und Zirrhosen), Ösophagitis, Dysphagie, Pankreatitis.

In Einzelfällen:

Magengeschwür,

Hepatomegalie,

fäkale

Inkontinenz,

eosinophile

Enteritis,

Gallengangs-

Gallenblasenschädigungen.

Es ist zu beachten, daß Leberfunktionsstörungen nach Lebertransplantation auch Anzeichen einer Abstoßung

sein können. Eine fortlaufende Überwachung der Leberfunktion ist erforderlich.

Herz-Kreislauf-System:

Häufig:

Bluthochdruck.

Gelegentlich:

Abnormaler EKG-Befund, Vasodilatation, erniedrigter Blutdruck, Tachykardie.

Selten:

Thrombophlebitis, Schock, Bradykardie, Synkope, Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Kardiomegalie,

Hypertrophien der Herzventrikel und/oder des Herzseptums sowie Kardiomyopathien (s.u.).

In Einzelfällen:

Gefäßkrankheiten (wie z.B. Stenosen großer Gefäße [Budd-Chiari-Syndrom, Stenose der Arteria carotis interna

etc.] oder auch der Herzkranzgefäße mit ihren Folgen [Angina pectoris, Myokardinfarkt etc.]), Ischämien (z.B.

im Gehirn), Thrombosen, Embolien, Vorhof- und Kammerflimmern des Herzens (einschließlich Herzstillstand),

Perikarditis, Perikarderguß.

Hinweis:

Hypertrophien der Herzventrikel und/oder des Herzseptums sowie Kardiomyopathien sind in seltenen Fällen im

Zusammenhang mit der Verabreichung von Prograf Kapseln beobachtet worden. In der Mehrzahl der zumeist

reversiblen Fälle handelt es sich um Kinder und Heranwachsende und/oder Patienten mit hohen Tacrolimus-

Blutspiegeln ("trough levels" > 25 ng/ml). Als weitere begünstigende Faktoren für diese Befunde kommen u.a.

eine vorbestehende Herzerkrankung, genetische Einflüsse sowie Hypervolämie in Betracht. Entsprechende

Risikopatienten sollten regelmäßig überwacht werden (z.B. mittels Echokardiogramm, EKG). Falls ein solches

Krankheitsbild auftritt, sollte - falls klinisch indiziert - eine Herabsetzung der Dosis von Prograf Kapseln oder die

Umstellung auf ein anderes Basisimmunsuppressivum in Erwägung gezogen werden.

August 2002

Fachinformation

P R O G R A F

Blut und blutbildendes System:

Häufig:

Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytose.

Gelegentlich:

Leukozytopenie, Blutungen (z.B. im Magen-Darm-Trakt), Blutgerinnungsstörungen.

Selten:

Panzytopenie, Thrombozytose, Thrombozythämie, Eosinophilie, Splenomegalie.

In Einzelfällen:

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Störungen des

blutbildenden Systems.

Haut:

Häufig:

Pruritus, Alopezie, Schwitzen, Exantheme.

Gelegentlich:

Hirsutismus, Photosensibilität, Erythema, Akne.

Selten:

Gynäkomastie, Urtikaria.

In Einzelfällen:

toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Erythema exsudativum multiforme majus (Stevens-Baader-

Fiessinger-Johnson-Syndrom), Erythema nodosum, Störungen des Nagelwachstums.

Atmungsorgane:

Gelegentlich:

Atemnot, Lungenfunktionsstörungen (meist im Zusammenhang mit Infektionen), Atelektase, Pleuraerguß,

Asthma.

Selten:

Lungenödeme, Apnoe.

In Einzelfällen:

Lungenfibrose, Pleuraerguß, Pneumothorax, Brustfellentzündung.

Bewegungsapparat:

Häufig:

Gelenkschmerzen.

Gelegentlich:

Muskelkrampf, Myasthenie.

Selten:

Arthrose, Osteoporose.

In Einzelfällen:

Myopathie, Arthritis, aseptische Knochennekrose (z.B. Hüftkopfnekrose).

Sonstiges:

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Häufig:

Asthenie, Schmerzen (z.B. im Brustkorb und Bauchraum), Fieber.

Selten:

Unwohlsein, Peritonitis.

In Einzelfällen:

Prostatabeschwerden,

Störungen

Schild-

Nebenschilddrüsenfunktion,

Inkontinenz,

Menstruationsstörungen.

Infektionen:

Nach Verabreichung von Tacrolimus ist häufig das Risiko von viralen, bakteriellen, mykotischen sowie

protozoalen Infektionen erhöht; auch können sich präexistente Infektionen verschlechtern. Sie können sich

lokal (z.B. Abszeß oder Pneumonie) oder systemisch (z.B. Sepsis) manifestieren.

Es sollte insbesondere bei

hohen Dosierungen über einen längeren Zeitraum das Risiko einer

Überimmunsuppression berücksichtigt werden (siehe auch nächsten Absatz und Ziffer 7).

Benigne und maligne Veränderungen:

Im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Tacrolimus wurden benigne und maligne Veränderungen (z.B.

lymphoproliferative Erkrankungen einschließlich maligner Lymphome, [Kaposi-]Sarkome und Hauttumoren,

seltener auch maligne Erkrankungen des myeloischen Systems und solide epitheliale Tumoren sowie

vereinzelt monoklonale Gammopathien) gemeldet.

Eine Immunsuppression führt unabhängig von dem dafür eingesetzten Medikament zu einer erhöhten Inzidenz

von ca. 3-4 % von lymphoproliferativen Tumoren. Die lymphoproliferativen Tumoren unter Tacrolimus-

Behandlung treten nach durchschnittlich 4,4 Monaten mit einer Gesamtinzidenz von 0,7-1,5 % zutage. Bei

Kindern liegt die Inzidenz bei 4,7-6,2 %. Die Ursache liegt in einer verminderten Resistenz gegenüber Viren

des Typs Epstein-Barr, Papilloma oder Herpes. Die Tumoren remittieren oft nach Absetzen oder nach

Verminderung der immunsuppressiven Dosis. Auch die Induktion des Tumors ist deutlich von der initial

eingesetzten Dosis abhängig.

Hinweis:

Es wurde berichtet, daß Epstein-Barr-Virus-seronegative Kleinkinder unter zwei Jahren ein erhöhtes Risiko in

Bezug auf die Entstehung einer lymphoproliferativen Erkrankung aufweisen. Vor Beginn einer Therapie mit

Tacrolimus bei Kleinkindern sollte daher eine EBV-Serologie durchgeführt werden. Während der Therapie

empfiehlt sich eine sorgfältige Überwachung dieser Patienten.

Hypersensibilität / Allergenes Potential:

Unter der Anwendung von Tacrolimus kann es zu allergischen und anaphylaktoiden Reaktionen kommen.

Diese können sich z.B. als Juckreiz oder Hitzegefühl, seltener als Hautausschläge (z.B. Flush) oder auch

Schockzustände, in Einzelfällen als interstitielle Pneumonie bzw. Pneumonie mit eosinophilen Infiltraten

äußern. Mit anaphylaktoiden Reaktionen muß auch ohne vorangegangenen Kontakt mit Tacrolimus bzw.

Prograf Kapseln gerechnet werden.

Im Tierversuch wurde an Pavianen nach intravenöser Gabe sehr hoher Dosen von Tacrolimus (50 mg/kg

Körpergewicht) Schockzustände beobachtet.

Autoimmunprozesse:

Die Beobachtungen von Vaskulitiden, Lyell-Syndromen (s.o.) sowie Stevens-Baader-Fiessinger-Johnson-

Syndromen (Erythema exsudativum multiforme majus) (s.o.) in Einzelfällen lassen eine Mitbeteiligung von

Tacrolimus an Autoimmunprozessen trotz seiner immunsuppressiven Wirkung wahrscheinlich erscheinen.

Verkehrshinweis

Im zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung von Tacrolimus kann es zu unerwünschten Wirkungen auf

das Nervensystem und das Herz-Kreislauf-System kommen (s.o.). Der Patient sollte darauf hingewiesen

werden, daß beim Auftreten solcher Effekte seine Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder

Bedienen

Maschinen

beeinträchtigt

sein

kann.

Dieses

gilt

verstärktem

Maße

Behandlungsbeginn, bei Wechsel des Immunsuppressivums sowie im Zusammenwirken mit Alkohol. Der

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Patient sollte angewiesen werden, beim Auftreten entsprechender Nebenwirkungen immer mit dem

behandelnden Arzt Rücksprache zu halten.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

a) In vitro- und tierexperimentelle Untersuchungen sowie theoretisch abgeleitete Interaktionen

Tacrolimus wird hauptsächlich durch das Isoenzym Cytochrom P450 3A4 in der Leber metabolisiert. Die

gleichzeitige Anwendung von Substanzen oder pflanzlichen Heilmitteln, die als Hemmer oder Induktoren von

CYP 3A4 bekannt sind, kann den Stoffwechsel von Tacrolimus und folglich die Blutwerte von Tacrolimus

erhöhen oder senken.

Substanzen oder pflanzliche Heilmittel, welche das Cytochrom P450 3A4-System hemmen:

Bromocriptin, Chinolin, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Johanniskraut, Kortison, Lidocain, Mephenytoin,

Miconazol, Midazolam, Norethindron, Oleandomycin, Tamoxifen, Verapamil etc. können die Konzentration von

Tacrolimus im Blut erhöhen.

Stoffe mit induzierender Wirkung auf das Cytochrom P450 3A4-System:

Carbamazepin, Isoniazid und Metamizol etc. können die Konzentration von Tacrolimus im Blut erniedrigen.

Hemmende Wirkung von Tacrolimus auf Substanzen, deren Stoffwechsel abhängig ist vom Cytochrom P450

3A4:

Tacrolimus besitzt einen starken hemmenden Effekt auf das Isoenzym CYP 3A4. Die gleichzeitige Anwendung

von Tacrolimus mit Substanzen, welche durch CYP 3A4 metabolisiert werden, kann den Stoffwechsel dieser

Substanzen hemmen (z.B. Kortikosteroide und Testosteron). Orale Kontrazeptiva können daher ihre

empfängnisverhütende Wirkung einbüßen (vgl. Ziffer 5).

An Tieren beobachtete Interaktionen:

Bei Ratten wurden eine verminderte Clearance und verlängerte Halbwertszeiten von Pentobarbital und

Antipyrin beobachtet.

Tacrolimus wird in hohem Ausmaß an Plasmaproteine gebunden. Mögliche Interaktionen mit anderen

Arzneistoffen, die ihrerseits eine hohe Plasmaeiweißbindung aufweisen, sollte vermieden werden (z.B. orale

Antikoagulantien, orale Antidiabetika, nicht-steroidale Antiphlogistika).

Pharmakodynamische Interaktionen (Synergistische Effekte):

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Tacrolimus und anderen Verbindungen mit bekannter nephrotoxischer

oder neurotoxischer Wirkung ist Vorsicht geboten (z.B. Aminoglykoside, Gyrasehemmer, Vancomycin,

Cotrimoxazol, nicht-steroidale Antiphlogistika, Ganciclovir oder Aciclovir).

Durch kaliumreiche Ernährung sowie die Gabe kaliumhaltiger Arzneimittel oder kaliumsparender Diuretika (z.B.

Amilorid, Spironolacton, Triamteren) kann eine potentiell

unter der Tacrolimus-Therapie auftretende

Hyperkaliämie verstärkt werden.

Zu möglichen Interaktionen zwischen Tacrolimus und Nahrung (mittelgradig fetthaltige Mahlzeit) siehe Ziffer

13.4.

Interaktionen mit Impfstoffen:

Die Wirksamkeit von Impfungen kann durch Tacrolimus beeinträchtigt werden; Lebendimpfstoffe sollten nicht

gegeben werden.

b) Klinisch relevante Interaktionen

Die folgenden Interaktionen zwischen Tacrolimus und anderen zeitgleich eingesetzten Substanzen wurden

klinisch beobachtet. Der zugrunde liegende Interaktionsmechanismus ist bekannt. Bei den mit Sternchen

gekennzeichneten Substanzen ist eine Tacrolimus-Dosisanpassung bei fast allen Patienten notwendig. Bei den

restlichen aufgelisteten Substanzen kann eine Dosisanpassung in einzelnen Fällen nötig sein.

Folgende Stoffe mit induzierender Wirkung auf das Cytochrom P450 3A4-System erniedrigen den Blutspiegel

von Tacrolimus:

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Rifampicin*, Phenytoin*, Phenobarbital.

Die folgenden CYP 3A4 hemmenden Substanzen verursachten eine Erhöhung des Tacrolimus-Blutspiegels:

Azol-Antimykotika (z.B. Clotrimazol, Fluconazol*, Itraconazol*, Ketoconazol*), Macrolid-Antibiotika (z.B.

Clarithromycin, Erythromycin*, Josamycin), Calciumantagonisten (z.B. Diltiazem, Nifedipin, Nicardipin), HIV-

Proteasehemmer (z.B. Indinavir, Ritonavir, Saquinavir), Nefazodon, Danazol, Omeprazol, Ethinylestradiol.

Tacrolimus erhöht den Blutspiegel von Phenytoin.

Bei gleichzeitiger Gabe von Methylprednisolon und Tacrolimus wurden sowohl erhöhte als auch gesenkte

Tacrolimus-Spiegel im Blut gefunden.

Erhöhte Nephrotoxizität wurde bei der Anwendung der beiden nachfolgenden Substanzen mit Tacrolimus

beobachtet: Amphotericin B und Ibuprofen.

Bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Tacrolimus verlängert sich die Halbwertszeit von Ciclosporin. Ferner

kann die Kombination der beiden Arzneimittel zu synergistischen/additiven nephrotoxischen Effekten führen.

Deshalb ist die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus zu vermeiden (vgl. Ziffer 5). Patienten, die

zuvor mit Ciclosporin behandelt worden sind und auf Tacrolimus umgestellt werden, sollten während der ersten

Tage der Behandlung mit Tacrolimus sorgfältig überwacht werden.

Prograf Kapseln sollten nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden, da angenommen werden

muß, daß in solchen Fällen die Blutspiegel von Tacrolimus (durch Enzyminhibition des im Grapefruitsaft

enthaltenen Flavonoids Naringenin) erheblich ansteigen können.

8. Warnhinweise

Die Einstellung von Patienten auf Tacrolimus sowie Dosisanpassungen sollten nur von Ärzten, die mit der

immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantationspatienten vertraut sind, in

entsprechend ausgestatteten Einrichtungen vorgenommen werden. Der für die Dauerbehandlung und

Nachsorge des Patienten verantwortliche Arzt sollte umfassend informiert sein.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Tacrolimus ist nicht kompatibel mit PVC. Falls der Kapselinhalt mittels einer Magensonde appliziert wird, darf

diese kein PVC enthalten.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Zur Risikoverminderung werden Immunsuppressiva grundsätzlich so niedrig wie möglich dosiert.

Die nachfolgenden Dosierungsempfehlungen sind lediglich als Richtlinien gedacht, da Tacrolimus eine sehr

genau auf den einzelnen Patienten abgestimmte Dosierung erfordert. Zur individuellen Einstellung des

Patienten stehen Kapseln zu 0,5 mg, 1 mg bzw. 5 mg Tacrolimus zur Verfügung.

Die Dosierungsangaben zu Kindern gelten für Kinder jünger als 12 Jahre. Die optimale Dosierung von

Tacrolimus bei Kindern ist nicht bekannt.

Da bei Kindern insgesamt weniger klinische Erfahrungen als bei Erwachsenen vorliegen, gilt hier noch in

verstärktem Maße, daß bei Kindern sorgfältig die auf das einzelne Kind abgestimmte Dosiseinstellung und

anpassung mit Hilfe klinischer Entscheidungskriterien und eines pharmakologischen Monitorings von einem in

der Kinderheilkunde erfahrenen Transplantationsmediziner erfolgen sollte. Trotz der im Kindesalter

erforderlichen höheren oralen Dosierungen sollte bei der Individualdosierung die allgemeine Regel beachtet

werden, daß bei Kindern unerwünschte Folgen einer (Über)-Immunsuppression (z.B. lymphoproliferative

Erkrankungen) häufiger und besonders schwerwiegend sind. Daher sollte sich speziell bei Kindern die

Individualisierung der Dosierung an der minimal effektiven (gerade noch ausreichenden) immunsuppressiven

Dosierung ausrichten.

Dosierung lebertransplantierter Patienten

a) Erwachsene - Behandlungsbeginn

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- Vorbeugung der Lebertransplantatabstoßung

Es empfiehlt sich, im Regelfall mit der Einnahme von Prograf Kapseln – evtl. mittels Magensonde – etwa 6

Stunden nach der Operation zu beginnen. Falls jedoch der klinische Zustand des Patienten keine Einnahme

der Kapseln erlaubt (z.B. wegen gastrointestinaler Resorptionsstörungen), muß die Therapie mit Prograf 5

mg/ml

Infusionslösungskonzentrat

begonnen

werden

(siehe

Fachinformation

Prograf

mg/ml

Infusionslösungskonzentrat). Sobald es aber dann die individuelle Situation des Patienten zuläßt, sollte die

Umstellung auf die Kapseln erfolgen.

Ersteinstellung

Prograf

Kapseln

oder

nach

Umstellung

Prograf

mg/ml

Infusionslösungskonzentrat auf Prograf Kapseln sollte die orale Behandlung mit einer Anfangsdosis von

0,10–0,20 mg/kg KG/Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen, morgens und abends) erfolgen. Die

bisherige klinische Erfahrung beruht auf Anfangsdosierungen mit den Kapseln in einem Bereich von 0,02-

0,33 mg/kg KG/Tag.

- Behandlung der Lebertransplantatabstoßung (sowie Umstellung wegen Ciclosporin-Unver-

träglichkeit)

Patienten, die zuvor mit anderen Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin) behandelt worden sind, können in der

Regel auf Prograf Kapseln (orale Therapie) umgestellt werden. Die erste Dosis von Prograf Kapseln sollte

nicht eher als 24 Stunden nach der letzten Gabe von Ciclosporin eingenommen werden (vgl. Ziffer 7). Die

Verabreichung von Prograf 5 mg/ml Infusionslösungskonzentrat ist nur im Ausnahmefall angezeigt.

Bei Umstellung auf Prograf Kapseln sollte die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 0,10-0,20 mg/kg

KG/Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen, morgens und abends) erfolgen.

b) Erwachsene – Dauer- und Erhaltungstherapie (sowie Dosisanpassungen auch infolge von

Abstoßungsreaktionen und Nebenwirkungen)

Die Anfangsdosis sollte möglichst rasch auf die individuelle Erhaltungsdosis des jeweiligen Patienten mit

Hilfe klinischer Entscheidungskriterien und eines pharmakokinetischen Monitorings eingestellt werden.

Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da im Verlauf der Stabilisierung des Patienten

nach der Transplantation erwartet werden kann, daß sich die Verstoffwechselung von Tacrolimus verändert.

Falls Symptome einer Überdosierung oder Vergiftungserscheinungen auftreten, wie z.B. Erhöhung der

Kreatinin- und/oder Blutzuckerwerte oder Auftreten von neurologischen Störungen (z.B. ausgeprägter

Tremor, Insomnia oder Aphasie), sollte in der Regel die Tagesdosis in 20-25 %-Schritten herabgesetzt

werden. Patienten sollten jedoch instruiert werden, in solchen Fällen die Dosis nicht selbständig zu ändern,

sondern unverzüglich den behandelnden Arzt zu konsultieren.

Wenn Anzeichen einer Abstoßungsreaktion unter der Behandlung mit Tacrolimus auftreten, sollte eine

Anpassung des immunsuppressiven Therapieschemas in Betracht gezogen werden. Dies kann eine

Erhöhung der Dosierung von Tacrolimus in 20-25 %-Schritten, Erhöhung der Kortikosteroid-Dosis oder

Zusatz von Kortikosteroiden und/oder eine kurzzeitige Therapie mit Antilymphozytenantikörpern beinhalten.

c) Kinder – Behandlungsbeginn

- Vorbeugung der Lebertransplantatabstoßung

Die Anfangsbehandlung sollte mit Prograf Kapseln erfolgen. Die intravenöse Therapie mit Tacrolimus ist nur

in Ausnahmefällen erforderlich.

Bei Ersteinstellung oder nach Umstellung von der intravenösen auf die orale Darreichungsform sollte die

Behandlung mit einer Anfangsdosis von 0,30 mg Tacrolimus/kg KG/Tag (einzunehmen in zwei getrennten

Dosen, morgens und abends) erfolgen. Die orale Therapie soll etwa 6 Stunden nach der Operation

begonnen werden.

- Behandlung der Lebertransplantatabstoßung (sowie Umstellung wegen Ciclosporin-Unverträg-

lichkeit)

Kinder, die zuvor mit anderen Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin) behandelt worden sind, können in der

Regel direkt auf orale Tacrolimustherapie umgestellt werden. Die erste Dosis von Prograf Kapseln sollte

nicht eher als 24 Stunden nach der letzten Gabe von Ciclosporin gegeben werden (vgl. Ziffer 7). Die

Behandlung sollte mit einer Anfangsdosis von 0,30 mg Tacrolimus/kg KG/Tag (einzunehmen in zwei

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getrennten Dosen, morgens und abends) erfolgen. Die Verabreichung von Prograf 5 mg/ml

Infusionslösungskonzentrat ist nur im Ausnahmefall angezeigt (siehe Fachinformation Prograf 5 mg/ml

Infusionslösungskonzentrat).

Sollte die Behandlung mit Prograf 5 mg/ml Infusionslösungskonzentrat begonnen worden sein, so sollte die

Umstellung auf Prograf Kapseln mit einer Dosis von 0,3 mg Tacrolimus/kg KG/Tag erfolgen.

d)

Kinder

Dauer-

und

Erhaltungstherapie

(sowie

Dosisanpassungen

auch

infolge

von

Abstoßungsreaktionen und Nebenwirkungen)

Die Anfangsdosis sollte möglichst rasch auf die individuelle Erhaltungsdosis des jeweiligen Patienten mit

Hilfe klinischer Entscheidungskriterien und eines pharmakokinetischen Monitorings eingestellt werden.

Entsprechend den bisherigen Erfahrungen benötigen Kinder nach Lebertransplantation in der Regel - auf

das Körpergewicht oder auf die Körperoberfläche bezogen - deutlich höhere orale (einzunehmende) Dosen

als erwachsene Patienten bei vergleichbarer Indikationsstellung. Die erforderlichen oralen Anfangsdosen

sind bei diesen Kindern in der Regel etwa eineinhalb bis zweimal höher als bei Erwachsenen. Für den

weiteren

Therapieverlauf

kann

Regel

gelten,

daß

orale

Tacrolimus-Dosierung

lebertransplantierten Kindern nicht so stark herabgesetzt werden kann als bei Erwachsenen. Diese

Beobachtungen werden gegenwärtig u.a. mit Unterschieden zwischen Kindern und Erwachsenen in Bezug

auf die Aufnahmemengen von Tacrolimus aus dem Magen-Darm-Trakt oder der Verteilung von Tacrolimus

im Körper zu erklären versucht.

Bei Leberfunktionsstörungen sollte im Verhältnis zum Schweregrad Tacrolimus entsprechend niedriger

dosiert werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die das Cytochrom P450 3A-Enzymsystem

induzieren, sollte die Dosis von Tacrolimus entsprechend angehoben werden (vgl. Ziffer 7).

Wenn bei Kindern Anzeichen einer Abstoßungsreaktion der transplantierten Leber unter der Basis-

immunsuppression mit Tacrolimus auftreten, sollte eine Anpassung des immunsuppressiven Therapie-

schemas in Betracht gezogen werden. Dies kann eine Erhöhung der Dosierung von Tacrolimus in 20-25 %-

Schritten, Erhöhung der Kortikosteroid-Dosis oder Zusatz von Kortikosteroiden, und/oder eine kurzzeitige

Therapie mit Antilymphozytenantikörpern beinhalten.

Die Maximaldosis sollte außer in begründeten Ausnahmefällen 0,6 mg/kg KG/Tag nicht überschreiten.

Dosierung nierentransplantierter Patienten

a) Erwachsene - Behandlungsbeginn

- Vorbeugung der Nierentransplantatabstoßung

Mit der Einnahme von Prograf Kapseln sollte innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beendigung der

Operation begonnen werden. Falls ausnahmsweise der klinische Zustand des Patienten keine Einnahme

der Kapseln erlaubt (z.B. wegen gastrointestinaler Resorptionsstörungen), muß die Behandlung mit Prograf

5 mg/ml Infusionslösungskonzentrat begonnen werden. Sobald es aber dann die individuelle Situation des

Patienten zuläßt, sollte die Umstellung auf die Kapseln erfolgen.

Ersteinstellung

Prograf

Kapseln

oder

nach

Umstellung

Prograf

mg/ml

Infusionslösungskonzentrat auf Prograf Kapseln sollte die orale Behandlung mit einer Anfangsdosis von 0,2-

0,3 mg/kg KG/Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen, morgens und abends) begonnen werden. Die

bisherige klinische Erfahrung beruht auf Anfangsdosierungen mit den Kapseln in einem Bereich von 0,07-

0,50 mg/kg KG/Tag.

- Behandlung der Nierentransplantatabstoßung (sowie Umstellung wegen Ciclosporin-Unverträg-

lichkeit)

Bezüglich Umstellung von anderen Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin) auf Prograf Kapseln siehe

vorangegangenen Abschnitt. Die Verabreichung von Prograf 5 mg/ml Infusionslösungskonzentrat ist nur im

Ausnahmefall angezeigt.

Bei Umstellung auf Prograf Kapseln sollte die Behandlung mit einer Dosis von 0,15-0,30 mg/kg KG/Tag

(einzunehmen in zwei getrennten Dosen, morgens und abends) begonnen werden.

b) Erwachsene – Dauer- und Erhaltungstherapie (sowie Dosisanpassungen auch infolge von

Abstoßungsreaktionen und Nebenwirkungen)

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Die Anfangsdosis sollte möglichst rasch auf die individuelle Erhaltungsdosis des jeweiligen Patienten mit

Hilfe klinischer Entscheidungskriterien und eines pharmakokinetischen Monitorings eingestellt werden.

Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da im Verlauf der Stabilisierung des Patienten

nach der Transplantation erwartet werden kann, daß sich die Verstoffwechselung von Tacrolimus verändert.

Falls Symptome einer Überdosierung oder Vergiftungserscheinungen auftreten, wie z.B. Erhöhung der

Kreatinin- und/oder Blutzuckerwerte oder Auftreten von neurologischen Störungen (z.B. ausgeprägter

Tremor, Insomnia oder Aphasie), sollte in der Regel die Tagesdosis in 20-25 %-Schritten herabgesetzt

werden.

Patienten sollten jedoch instruiert werden, in solchen Fällen die Dosis nicht selbständig zu ändern, sondern

unverzüglich den behandelnden Arzt zu konsultieren. Wenn Anzeichen einer Abstoßungsreaktion unter der

Behandlung mit Tacrolimus auftreten, sollte eine Anpassung des immunsuppressiven Therapieschemas in

Betracht gezogen werden. Dies kann eine Erhöhung der Dosierung von Tacrolimus in 20-25 %-Schritten,

Erhöhung der Kortikosteroid-Dosis oder Zusatz von Kortikosteroiden und/oder eine kurzzeitige Therapie mit

Antilymphozytenantikörpern beinhalten.

c) Kinder – Behandlungsbeginn

- Vorbeugung der Nierentransplantatabstoßung

Verschiedene Behandlungsschemata sind zur Zeit im Einsatz.

Im Transplantationszentrum mit der bislang umfangreichsten klinischen Erfahrung auf diesem Gebiet

werden die Kinder innerhalb von fünf Stunden vor der Transplantation mit einer präoperativen Dosis von

0,15 mg Tacrolimus/kg KG behandelt. Direkt im Anschluß an die Operation wird eine intravenöse Dosis von

0,075-0,1 mg/kg KG/Tag verabreicht (siehe Fachinformation Prograf 5 mg/ml Infusionslösungskonzentrat).

Sobald der Patient in der Lage ist, Mahlzeiten zu sich zu nehmen, wird mit der Einnahme von Prograf

Kapseln begonnen, wobei jedoch die intravenöse Therapie zunächst noch von als Dauerinfusion mit einer

Dosis von 0,1 mg Tacrolimus/kg KG beibehalten wird. Die intravenöse Dosis wird dann aber allmählich

herabgesetzt und schließlich beendet.

Sobald die Patienten nur noch Kapseln erhalten, werden diese in einer Dosis, die ca. 3 bis 4 mal höher ist

als die, die mit der Infusion verabreicht wurde, weiterbehandelt.

Vereinzelt sind Kinder auch erfolgreich nur mit Prograf Kapseln, die erst nach der Operation verabreicht

worden sind, behandelt worden (siehe entsprechende Ausführungen bei den Erwachsenen). Die

Anfangsdosierung ist in diesen Fällen sehr sorgfältig und individuell auf das einzelne Kind abzustimmen; es

kann jedoch auch davon ausgegangen werden, daß im Regelfall auch hier höhere Dosierungen im

Vergleich zu den Erwachsenen benötigt werden.

- Behandlung der Nierentransplantatabstoßung (sowie Umstellung wegen Ciclosporin-Unver-

träglichkeit)

Gegenwärtig werden unterschiedliche Dosierungsschemata angewendet.

Die Anfangsdosis beträgt 0,15 mg/kg KG/Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen morgens und

abends). Die bisherige klinische Erfahrung beruht auf Anfangsdosierungen mit den Kapseln in einem

Bereich von 0,09-0,36 mg/kg KG/Tag.

d) Kinder – Dauer- und Erhaltungstherapie (sowie Dosisanpassungen auch infolge von Absto-

ßungsreaktionen und Nebenwirkungen)

Die Anfangsdosis sollte möglichst rasch auf die individuelle Erhaltungsdosis des jeweiligen Patienten mit

Hilfe klinischer Entscheidungskriterien und eines pharmakokinetischen Monitorings eingestellt werden.

Bei nierentransplantierten Kindern liegen nach derzeitigem Kenntnisstand die Erhaltungsdosen im

Durchschnitt bei 0,18 mg/kg KG/Tag.

Bei Leberfunktionsstörungen sollte im Verhältnis zum Schweregrad Tacrolimus entsprechend niedriger

dosiert werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die das Cytochrom P450 3A4-Enzymsystem

induzieren, sollte die Dosis von Tacrolimus entsprechend angehoben werden (vgl. Ziffer 7).

Wenn

Kindern Anzeichen

einer Abstoßungsreaktion

transplantierten

Niere

unter

Basisimmunsuppression mit Tacrolimus auftreten, sollte eine Anpassung des immunsuppressiven

Therapieschemas in Betracht gezogen werden. Dies kann eine Erhöhung der Dosierung von Tacrolimus in

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20-25 %-Schritten, Erhöhung der Kortikosteroid-Dosis oder Zusatz von Kortikosteroiden, und/oder eine

kurzzeitige Therapie mit Antilymphozytenantikörpern beinhalten.

Die Maximaldosis sollte außer in begründeten Ausnahmefällen 0,6 mg/kg KG/Tag nicht überschreiten.

Dosierung in speziellen Patientengruppen – alle Indikationen

a) Ältere Patienten

Es gibt bislang keine Anhaltspunkte dafür, daß bei älteren Patienten andere als die bei den übrigen

Erwachsenen beschriebenen Dosierungen erforderlich sind. Generell sollte bedacht werden, daß ältere

Patienten ein höheres Nebenwirkungsrisiko als jüngere Patienten aufweisen, was bei der Einstellung älterer

Patienten auf Tacrolimus berücksichtigt werden sollte.

b) Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte eine individuelle Herabsetzung der Dosis in 20-25 %-

Schritten durchgeführt werden.

Die empfohlenen Anfangsdosen bei Patienten, die von Kortikosteroiden auf Tacrolimus umgestellt werden bzw.

von Beginn an nach Lebertransplantation auf Tacrolimus eingestellt werden (s.o.), berücksichtigen bereits die

dabei

regelmäßig

bestehenden

Leberfunktionsstörungen.

Dennoch

sollte

Ausmaß

Leberfunktionsstörung (Transplantatabstoßung) bzw. die Funktionsaufnahme der transplantierten Leber

(Primärtherapie) bei der Wahl der Anfangsdosis mit berücksichtigt werden.

Die erwähnten Anzeichen einer Überdosierung oder von Vergiftungserscheinungen sind dabei zu beachten.

Bezüglich Leberfunktionsstörungen bei Kindern siehe oben.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen kann davon ausgegangen werden, daß eine Dosisanpassung

aufgrund

pharmakokinetischer

Gesichtspunkte

nicht

erforderlich

ist.

Aufgrund

möglichen

nierenschädigenden Nebenwirkungen von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der

Nierenfunktion inklusive der Bestimmung von Kreatinin, Kreatininclearance und Harnvolumen empfohlen. Da

Tacrolimus nicht dialysierbar ist, ist eine Dosisanpassung bei Dialysepatienten nicht erforderlich.

Blutspiegelbestimmung

Siehe Ziffer 13.3

11. Art und Dauer der Anwendung

a) Art der Anwendung

Die orale Tagesdosis ist auf zwei Einzeldosen - morgens und abends - zu verteilen.

Sollte die Verabreichung von ungeraden Kapselanzahlen erforderlich sein, so sollte die größere Menge

morgens gegeben werden (z.B. bei 7 mg Tagesdosis, 4 Kapseln zu 1 mg morgens und 3 Kapseln zu 1 mg

abends).

Die Kapseln sind mit Flüssigkeit (am besten Wasser, nicht mit Grapefruit-Saft) entweder eine Stunde vor oder

zwei Stunden nach einer Mahlzeit unzerkaut einzunehmen.

Die Kapseln sollen dem Blister erst unmittelbar vor dem Einnehmen entnommen werden.

Zur Haltbarkeit der Kapseln in den Blistern nach Öffnen des Aluminiumbeutels siehe Ziffer 15.

Zur Optimierung der Stabilität enthalten die Aluminiumbeutel ein Trockengel-Päckchen. Die Patienten sollten

darauf hingewiesen werden, daß dieses nicht zum Verzehr bestimmt ist.

Tacrolimus ist nicht kompatibel mit PVC. Falls der Kapselinhalt mittels einer Magensonde appliziert wird, darf

diese kein PVC enthalten.

b) Dauer der Anwendung

Bei der Behandlung mit den Kapseln handelt es sich in der Regel um eine Dauertherapie, um eine Abstoßung

des Transplantats zu verhindern.

Es ist daher keine Begrenzung der Anwendungsdauer für die Kapseln vorgesehen.

August 2002

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12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

a) Symptome der Intoxikation

Mit Überdosierungen am Menschen liegen wenig Erfahrungen vor.

Bislang ist ein Fall einer Intoxikation in suizidaler Absicht berichtet worden, wobei 150 mg Tacrolimus

eingenommen wurden. Aufgrund starken Erbrechens konnte die genaue Körperexposition nicht ermittelt

werden. Es wurden keine nennenswerten Vergiftungssymptome festgestellt.

Aus der Anfangszeit der klinischen Entwicklung von Tacrolimus liegen Berichte über Patienten vor, die mit zwei-

bis dreimal höheren als den derzeit eingesetzten Dosen behandelt wurden. Die dabei gesehenen Intoxikations

symptome umfaßten Nephrotoxizität (bis hin zum Nierenversagen), die auch nach längerer Therapiedauer

noch auftreten kann, Neurotoxizität (bis hin zu Dysarthrie, Krampfanfällen, Delirium, Koma), Diabetes mellitus

(teilweise insulinpflichtig), Bluthochdruck sowie Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkaliämie).

Tacrolimus wird vornehmlich in der Leber metabolisiert. Bei Patienten mit unzureichender Leberfunktion (z.B.

infolge einer Abstoßung einer transplantierten Leber) oder beim Umstellen von einem anderen

Immunsuppressivum auf Tacrolimus (vgl. Ziffer 7) sollte der Status des Patienten sorgfältig kontrolliert werden,

um die Gefahr einer Intoxikation zu vermeiden.

b) Therapie von Intoxikationen

Zuerst sollte versucht werden, die Dosis von Tacrolimus zu reduzieren. Im Einzelfall kann es notwendig sein,

auf ein anderes Immunsuppressivum umzustellen.

Ein spezifisches Antidot zu Tacrolimus ist nicht verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sind eine

symptomatische Behandlung und allgemein unterstützende Maßnahmen angezeigt. Aufgrund der geringen

Wasserlöslichkeit und der hohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaproteine kann angenommen werden,

daß Tacrolimus nicht dialysierbar ist. Hingegen liegen vereinzelte Erfahrungen über Patienten mit sehr hohen

Tacrolimus-Blutkonzentrationen vor, bei denen der Einsatz von Hämofiltration bzw. Hämodiafiltration die

Spiegel von Tacrolimus in erheblichem Umfang senken konnte. Erfahrungen zur Hämoperfusion liegen nicht

vor. Im Falle einer oralen Intoxikation können eine Magenspülung sowie die Einnahme von absorbierenden

Mitteln (z.B. Aktivkohle) von Nutzen sein.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und

Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung

erforderlich sind

13.1

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Tacrolimus, ein von dem Bakterium Streptomyces tsukubaenses isoliertes Makrolid, besitzt ausgeprägte

immunsuppressive Wirkungen, die sowohl in vivo als auch in vitro untersucht wurden. Im einzelnen hemmt

Tacrolimus die Bildung von zytotoxischen Lymphozyten (T-Zellen), welche für die Organabstoßung

hauptverantwortlich sind. Weiterhin unterdrückt Tacrolimus die Bildung von Lymphokinen wie Interleukin-2, -3

-Interferon sowie die Expression des Interleukin-2 Rezeptors. Somit werden die T-Zell-Aktivierung und die

von T-Helfer-Zellen abhängige B-Zell-Proliferation unterbunden. Auf molekularer Ebene scheint der Effekt von

Tacrolimus durch Bindung an ein cytosolisches Protein (FKBP), welches auch für die intrazelluläre

Anreicherung der Substanz verantwortlich ist, vermittelt zu werden.

13.2

13.2 Toxikologische Eigenschaften

a) Akute Toxizität

Es wurden Versuche an Mäusen, Ratten und Pavianen durchgeführt. Die minimal letale Dosis beträgt bei

Ratten bei intravenöser Gabe 18 mg/kg, bei peroraler Gabe 100 mg/kg, bei Pavianen entsprechend 50 mg/kg

und 250 mg/kg. Das Vergiftungsbild setzt sich innerhalb der ersten 6 Tage bei Ratten zusammen aus

verminderter Spontanmotilität, Magenläsionen, Darminvaginationen, Atrophie von Dünndarm und Milz, Ptosis,

bei Pavianen aus Schock, zusammengekauerter Haltung und Erbrechen.

b) Toxizität bei wiederholter Verabreichung

August 2002

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P R O G R A F

Es wurden Versuche an Ratten, Kaninchen, Hunden und Pavianen durchgeführt. Bei allen Spezies waren

dosisabhängig Anorexie und verminderte Körpergewichtsentwicklung zu beobachten. An Ratten traten bei

oraler Behandlung über 52 Wochen bei einer Dosierung von 1,5 mg/kg KG/Tag Todesfälle auf. Das

Allgemeinbefinden der überlebenden Tiere dieser Dosisgruppe war deutlich reduziert. Die Tiere zeigten

Auszehrung, Tremor und unsicheren Gang. Paviane, die über 13 Wochen mit 36 mg/kg KG/Tag Tacrolimus

behandelt wurden, zeigten ähnliche Symptome. Gelegentlich wurde bei Ratten und Pavianen eine Gingivitis

gefunden.

An Ratten, Kaninchen und Pavianen induzierte Tacrolimus Nierentoxizität. An Ratten traten histopathologische

Nierenveränderungen in Form von basophilen Rindentubuli, Auskleidung der Sammelrohre mit hellen klaren

Zellen und Verkalkungen am kortikomedullären Übergang nach 13-wöchiger Behandlung ab einer Dosis von

3,2 mg/kg KG/Tag und nach 52-wöchiger Behandlung ab 1,5 mg/kg KG/Tag auf. Die Befunde waren von

entsprechenden funktionellen Veränderungen (erhöhte Serumharnstoffspiegel, Glukosurie) begleitet. An

Pavianen wurde nach 13-wöchiger Behandlung ab einer Dosis von 9 mg/kg KG/Tag nur eine renale

Funktionsstörung beobachtet.

Tacrolimus ist in verschiedenen Spezies diabetogen. Über die Ursachen ist nichts bekannt. Die minimal

toxische Dosierung lag an Ratten nach oraler Behandlung über 13 Wochen bei 3,2 mg/kg KG/Tag und bei

Behandlung über 52 Wochen bei 1,5 mg/kg KG/Tag. Nach intravenöser Gabe über 4 Wochen traten

Pankreasveränderungen ab 0,1 mg/kg KG/Tag auf. Bei Pavianen lag die minimal toxische Dosis nach 13-

wöchiger oraler Behandlung bei 18 mg/kg KG/Tag und nach 4-wöchiger intravenöser Behandlung bei 0,5 mg/kg

KG/Tag.

Hinweise auf Lebertoxizität von Tacrolimus ergaben sich an Ratten nach Behandlung über 52 Wochen, an

Hunden aus einer 2-wöchigen Toxizitätsstudie und aus Transplantationsexperimenten. Paviane zeigten keine

solchen Effekte.

An Ratten traten nach oraler Behandlung über 13 Wochen und 52 Wochen Linsentrübungen ab einer Dosis von

3,2 mg/kg KG/Tag bzw. 0,5 mg/kg KG/Tag auf. An Pavianen wurden keine Augenveränderungen gefunden.

Toxische Effekte auf das Nervensystem wurden bei Ratten nach 13-wöchiger Behandlung mit 3,2 mg/kg

KG/Tag in Form einer fokalen Enzephalomyelitis beobachtet. Entzündlich-degenerative Veränderungen wurden

nach Behandlung über 52 Wochen ab 0,15 mg/kg KG/Tag am Sehnerv und ab 0,5 mg/kg KG/Tag am

Ischiasnerv und in spinalen Nervenwurzeln gefunden. Diese Befunde waren von entsprechenden klinischen

Symptomen (Tremor, unsicherer Gang, eingeschränkter Gebrauch der Hinterbeine) begleitet.

Kaninchen reagierten besonders empfindlich auf die intravenöse Gabe von Tacrolimus. Nach 4-wöchiger

intravenöser Behandlung traten ab einer Dosis von 0,05 mg/kg 2 x täglich kardiotoxische Effekte auf.

c) Mutagenes Potential

In-vitro- und in-vivo-Tests ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.

d) Tumorerzeugendes Potential

Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen mit der jeweils maximal tolerierbaren Dosis (MTD; 2,5-5 mg/kg

KG/Tag) ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential.

e) Reproduktionstoxizität

Tacrolimus passiert bei der Ratte die Plazenta und ist in der Milch in denselben Konzentrationen zu finden wie

im Plasma. Der Wirkstoff hat bei Ratten und Kaninchen teratogene Eigenschaften und verursacht

Ventrikelseptumdefekte. Bei Ratten traten embryoletale Effekte auf. Postnatale Lebensfähigkeit, Wachstum und

Entwicklung der Jungtiere waren vermindert oder verzögert. Die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten war

oberhalb einer Dosis von 1,0 mg/kg KG/Tag beeinträchtigt. Ab 1,0 mg/kg KG/Tag war die Spermienanzahl und

–motilität vermindert. Es ist nicht auszuschließen, daß Tacrolimus die Fertilität des Mannes beeinträchtigen

könnte.

Es gibt bisher nur unzureichende Erfahrungen mit der Anwendung in der Schwangerschaft beim Menschen. Ein

Risiko besteht für Frühgeburten (< 37. Woche) sowie für das Auftreten einer Hyperkaliämie, die sich jedoch

spontan wieder normalisiert, bei Neugeborenen. Spezifische Anhaltspunkte für ein teratogenes Risiko liegen

bisher nicht vor.

August 2002

Fachinformation

P R O G R A F

13.3

13.3 Pharmakokinetik

Blutspiegelbestimmung

Zur quantitativen Bestimmung von Tacrolimus im Blut stehen auf immunologischen Reaktionen basierende

Verfahren zur Verfügung, die sich alle klinisch kaum bedeutsam voneinander unterscheiden. Sie sind alle nicht

ganz spezifisch, reichen jedoch für das routinemäßige Drug Monitoring in den meisten Fällen auch hinsichtlich

ihrer

Sensitivität

aus.

schwer

einzustellenden

Patienten

kann

HPLC

gekoppelte

Massenspektrometrie hilfreich sein.

Blutkonzentrationsbestimmungen können in speziellen Therapiesituationen sinnvoll und hilfreich sein. Die

regelmäßige Messung der Tracolimuskonzentration im Blut dient dazu, festzustellen, ob sich der Talspiegel von

Tacrolimus im angestrebten Bereich befindet. Über einen Zusammenhang zwischen dem therapeutischen Nut-

zen und den Konzentrationen von Tacrolimus im Blut gibt es widersprüchliche Untersuchungsergebnisse, ein

Zusammenhang zwischen erhöhten Blutspiegeln und Zunahme der Toxizität bzw. unerwünschter Wirkungen

gilt jedoch als gesichert. Die Bioverfügbarkeit von Tacrolimus ist inter- und intraindividuell variabel und

störanfällig, und die Metabolisierung von Tacrolimus kann durch eine Begleitmedikation beeinflußt werden.

In den ersten drei Monaten nach der Transplantation scheinen im Blut gemessene Talspiegel (gemessen mit

unspezifischen immunologischen Verfahren) von 10-20 µg/l und danach zwischen 5-15 µg/l therapeutisch

sinnvolle Konzentrationsbereiche zu sein. Da Tacrolimus sehr langsam aus dem Körper ausgeschieden wird,

sollte beachtet werden, daß Dosisänderungen erst nach einigen Tagen ihren Niederschlag in Änderungen der

Talspiegel finden.

Die Blutspiegelmessungen von Tacrolimus stellen jedoch allein kein ausreichendes diagnostisches Mittel dar;

sie müssen immer im Zusammenhang mit dem klinischen Bild des Patienten und dessen laborchemischen

Parametern gesehen werden. Im Zweifelsfall ist der klinische Befund den Blutspiegelbestimmungen

vorzuziehen.

Alle nachfolgend genannten pharmakokinetischen Daten von Tacrolimus wurden mittels eines nicht-

automatisierten ELISA ermittelt.

Resorption

Die Resorption und damit der Blutspiegelverlauf unterliegen einer großen interindividuellen Variabilität. Bei den

meisten nierentransplantierten Patienten werden maximale Blutspiegel zwischen 1 und 3 Stunden nach

Kapseleinnahme erreicht. Orale Dosierungen von 0,10, 0,15 und 0,20 mg/kg führten innerhalb von 0,7 bis 6

Stunden zu maximalen Konzentrationen von 19, 24 bzw. 48 µg/l.

Verteilung und Elimination

Tacrolimus ist im Blut an Erythrozyten gebunden. In Blutproben von mit Tacrolimus behandelten Patienten

wurde ein Vollblut- zu Plasmaverhältnis von mehr als 20:1 gefunden. Die Verteilung von Tacrolimus zwischen

Erythrozyten und Plasma ist stark vom Hämatokritwert, der Tacrolimus-Konzentration und der Temperatur

abhängig. Im Plasma ist die Substanz größtenteils an Plasmaproteine gebunden (> 98,8 %).

Nach Beendigung einer intravenösen Infusion von Tacrolimus fällt der Spiegel im Plasma rasch ab, was auf

eine schnelle Verteilung der Substanz außerhalb des Plasmakompartimentes schließen läßt. Wenn ein

Verteilungsgleichgewicht erreicht ist, nimmt der Spiegel mit einer langsameren Geschwindigkeit entsprechend

der Disposition von Tacrolimus ab.

Die Pharmakokinetik von Tacrolimus nach intravenöser Infusion bei Transplantationspatienten kann durch ein

2-Kompartimentmodell beschrieben werden. Nach oraler Anwendung von 3 bis 10 mg Tacrolimus verhalten

sich die pharmakokinetischen Kenngrößen AUC und C

proportional zur Dosis.

Entsprechend

hohen Anreicherung

Tacrolimus

Erythrozyten

beträgt

scheinbare

Verteilungsvolumen - berechnet auf der Grundlage von Plasmakonzentrationen - 1095 l. Ausgehend von

Vollblutkonzentrationen

liegen

Verteilungsvolumina

Steady

State

Leber-

Nierentransplantationspatienten durchschnittlich bei 64,4 l bzw. 93,8 l. Nach oraler Dosierung (0,15 mg/kg bid)

bei lebertransplantierten Patienten wurden Steady State-Konzentrationen von Tacrolimus in den meisten Fällen

innerhalb von 3 Tagen erreicht.

August 2002

Fachinformation

P R O G R A F

Die durchschnittliche Gesamtkörper-Clearance, die über Vollblutkonzentrationsdaten ermittelt wurde, beträgt

ungefähr

2,43

Probanden,

4,05

Lebertransplantationspatienten

Nierentransplantationspatienten. Die Eliminationshalbwertszeit, basierend auf Vollblutkonzentrationen, liegt bei

Lebertransplanta-tionspatienten im Mittel bei 11,7 Stunden (Bereich von 6,1-20,9 Stunden) und bei

Nierentransplanta-tionspatienten im Mittel bei 15,6 Stunden (Bereich von 3,75-56,7 Stunden). Die renale

Clearance ist geringer als 1 ml/min. Es gibt Hinweise darauf, daß Patienten mit Leberfunktionsstörungen im

Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion höhere Tacrolimuskonzentrationen aufweisen. Die

resultierenden Halbwertszeiten sind entsprechend länger, die Clearance ist geringer.

Weniger als ein Prozent einer intravenösen oder oralen Dosis von Tacrolimus wird als unveränderte Substanz

mit dem Urin ausgeschieden. Die Metaboliten von Tacrolimus werden primär über die Galle ausgeschieden.

Metabolisierung

Tacrolimus wird weitgehend in der Leber metabolisiert. Es besitzt eine hohe Affinität zum hepatischen

Cytochrom P450 3A-System (insbesondere zum Cytochrom P450 3A4). In-vitro-Untersuchungen an

Hepatozyten

(Mensch und Tier) wiesen mindestens 9 Metabolite nach, wovon einige pharmakologisch wirksam sind. Zu den

möglichen hepatischen Phase-I-Reaktionen von Tacrolimus werden Monodemethylierung, Didemethylierung,

Hydroxylierung und auch die Kombination von Monodemethylierung und Hydroxylierung gerechnet. Daten in

Bezug auf einen Phase-II-Mechanismus von Tacrolimus sind nicht verfügbar.

Untersuchungen beim Tier deuten daraufhin, daß oral verabreichtes Tacrolimus auch in der Darmwand

metabolisiert wird.

13.4

13.4 Bioverfügbarkeit

mittlere

absolute

Bioverfügbarkeit

Tacrolimus

Kapseln

bezogen

Infusionslösungskonzentrat

wird

Lebertransplantationspatienten

21,8

Nierentransplantationspatienten mit 20,1 % angenommen.

Die mittlere orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus aus 1 mg und 5 mg Kapseln wird, bestimmt in Probanden,

mit 17,4 % und 14,4 % angenommen. Die prozentuale Differenz in der Bioverfügbarkeit beider Kapseln beträgt

nach diesen Daten 17,7 %.

Neuere Daten zeigten hingegen eine Bioäquivalenz zwischen den 1 mg und den 5 mg Kapseln (verabreicht als

5 mg Einzeldosis an Probanden, cross-over).

Nahrungsaufnahme (insbesondere fetthaltige) beeinträchtigt die Bioverfügbarkeit von Tacrolimus erheblich. Sie

ist bis 1,5 Stunden nach Nahrungsaufnahme deutlich reduziert.

Bei Lebertransplantationspatienten wurde beobachtet, daß die orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus reduziert

und die t

verlängert war, wenn die Substanz gleichzeitig mit einer mittelgradig fetthaltigen Mahlzeit

eingenommen wurde. Bei der AUC war eine Abnahme zu verzeichnen (in Plasma um 27 %, in Vollblut um 35

%), ebenso bei der Maximalkonzentration C

(in Plasma auf 50 %, in Vollblut auf 57 %). Die Werte für t

hingegen vergrößerten sich auf 173 % für Plasma und Vollblut. Beide Parameter, Geschwindigkeit und

Absorption, wurden also reduziert, wenn Tacrolimus mit dem Essen gegeben wurde.

Um maximale Resorption zu erreichen, wird eine zu den Mahlzeiten zeitlich versetzte Einnahme der Kapseln

empfohlen (1 Stunde vorher oder 2-3 Stunden nachher).

Bei Nierentransplantierten wurde berichtet, daß eine Mahlzeit die Resorption von Tacrolimus nicht beeinflußt;

allerdings wurden starke interindividuelle Schwankungen beobachtet, so daß individuelle Dosisanpassungen

notwendig sein können.

14. Sonstige Hinweise

Basierend auf dem Nebenwirkungsspektrum (vgl. Ziffer 6) von Tacrolimus sollte besonders während der ersten

Behandlungsmonate die vollständige Überwachung der Patienten gewährleistet sein. Vor allem sollten folgende

Parameter regelmäßig kontrolliert werden: Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Blutzucker, Kalium und

andere Elektrolyte, Kreatinin, Blut-Harnstoff-Stickstoff, Blutbild, Gerinnungsstatus, Leberwerte (vgl. Ziffern 6

August 2002

Fachinformation

P R O G R A F

und 7) und Sehvermögen. Klinisch relevante Abweichungen dieser Parameter können Anzeichen einer

Überdosierung sein und gegebenenfalls eine sofortige Dosisreduzierung erfordern (vgl. Ziffern 6, 10 und 12).

Diese Kontroll-untersuchungen sollten besonders engmaschig in den ersten Behandlungsmonaten erfolgen. Im

Regelfall verlängern sich in der Folgezeit die Untersuchungsabstände.

Der Patient sollte instruiert werden, sicherheitshalber immer den behandelnden Arzt zu konsultieren, falls er

unspezifische Krankheitssymptome wie Fieber, Unwohlsein oder Schmerzen am Ort des transplantierten

Organs verspürt, da dies Anzeichen einer Transplantatabstoßung sein können.

Hinweis:

Nierentransplantierte Patienten, welche mit Tacrolimus behandelt werden, sollten sorgfältig überwacht werden.

Bei der Auswertung der zur Verfügung stehenden Studienergebnisse nierentransplantierter Patienten wurde in

einer einzigen Studie eine Erhöhung der Gesamt- und Infektionsmortalität beobachtet, ein Zusammenhang mit

der Tacrolimus-Medikation aber nicht gesichert.

15. Dauer der Haltbarkeit

Prograf 0,5 mg/1 mg/5 mg Kapseln

Im ungeöffneten Aluminiumbeutel:

Wie in den Bezugsländern angegebenen.

Nach Öffnen des Aluminiumbeutels sollen die Kapseln aus den Blistern innerhalb von 9 Monaten aufgebraucht

werden. Die Patienten sollten entsprechend angewiesen werden.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Nach Herausnahme aus dem Aluminiumbeutel sollen die Blister vor Feuchtigkeit geschützt aufbewahrt werden.

16a. Entsorgung

Unverbrauchte Kapseln sollten nicht in den normalen Abfall geworfen werden, sondern in entsprechenden

Einrichtungen entsorgt werden.

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Prograf 0,5 mg Kapseln

Packung zu 50 und 60 Kapseln

Prograf 1 mg Kapseln

Packungen zu 30, 50, 60, 90 (3x30), 100, 120 (2x60) Kapseln

Anstaltspackungen

Prograf 5 mg Kapseln

Packungen zu 30, 50, 60 (2x30) Kapseln

Anstaltspackungen

Ein Blister enthält jeweils 10 Kapseln. Fünf bzw. sechs Blister sind jeweils in einem Aluminiumbeutel

abgepackt.

18. Stand der Information

September 2001

August 2002

Fachinformation

P R O G R A F

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH

Am Gänslehen 4 - 6

83451 Piding

Tel.: 08651/704-0

August 2002

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