Procoralan 7.5 mg filmtablette

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

25-10-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
ivabradinum
Verfügbar ab:
Servier (Suisse) SA
ATC-Code:
C01EB17
INN (Internationale Bezeichnung):
ivabradinum
Darreichungsform:
filmtablette
Zusammensetzung:
ivabradinum 7,5 mg zu ivabradini hydrochloridum, excipiens pro compresso Dunst.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Symptomatische behandlung der chronischen stabilen angina pectoris
Zulassungsnummer:
57371
Berechtigungsdatum:
2007-03-19

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

19-10-2018

Patienteninformation

Procoralan®

Servier (Suisse) SA

Was ist Procoralan und wann wird es angewendet?

Procoralan 5 mg Tabletten sind lachsfarbene, oblonge Filmtabletten, auf deren einer Seite «5» und

auf der anderen Seite

eingraviert ist.

Procoralan 7,5 mg Tabletten sind lachsfarbene dreieckige Filmtabletten, auf deren einer Seite «7,5»

und auf der anderen Seite

eingraviert ist.

Procoralan ist ein Herzmittel zur Behandlung von:

·Symptomatischer stabiler Angina pectoris (die Brustschmerzen verursacht) bei Patienten mit einer

Herzfrequenz von 70 Schlägen pro Minute oder höher. Es wird bei Patienten angewendet, die

sogenannte Betablocker als Herzmittel nicht vertragen oder nicht einnehmen können. Es wird

ebenfalls in Kombination mit Betablockern bei Patienten angewendet, deren Zustand mit

Betablocker nicht vollständig kontrolliert ist.

·chronischer Herzinsuffizienz, in Kombination mit einer Standardtherapie bei erwachsenen

Patienten mit zu hoher Herzfrequenz (grösser oder gleich 70 Schläge pro Minute).

Procoralan wirkt hauptsächlich über die Senkung der Herzfrequenz um wenige Herzschläge pro

Minute. Dies reduziert den Sauerstoffbedarf des Herzens, vor allem in Situationen in denen mit dem

Auftreten von Angina pectoris Anfällen zu rechnen ist. Auf diese Weise hilft Procoralan, die Anzahl

der Angina pectoris Anfälle zu kontrollieren und zu reduzieren. Darüber hinaus, da eine erhöhte

Herzfrequenz die Herzfunktion und die Prognose von Herzinsuffizienzpatienten beeinflusst, hilft die

Herzfrequenzreduzierende Wirkung von Ivabradin die Herzfrequenz zu reduzieren und verbessert so

die Herzfunktion und die Prognose dieser Patienten.

Verschreibungspflichtiges Arzneimittel.

Was sollte dazu beachtet werden?

Neben den Hinweisen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin sind keine besonderen Massnahmen zu

beachten.

Wann darf Procoralan nicht angewendet werden?

Procoralandarf nicht angewendet werden:

·wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Ivabradin oder einen der sonstigen Bestandteile von

Procoralan sind;

·wenn Ihre Herzfrequenz im Ruhezustand vor der Behandlung zu niedrig ist (unter 70 Schläge pro

Minute);

·wenn Sie an einem kardiogenen Schock leiden (im Krankenhaus behandeltes Herzleiden);

·wenn Sie an Herzrhythmusstörungen leiden;

·wenn Sie vor Kurzem einen Herzanfall erlitten haben;

·wenn Sie an sehr niedrigem Blutdruck leiden;

·wenn Sie an instabiler Angina pectoris leiden (eine schwere Form, bei der Brustschmerzen sehr

häufig und sowohl bei als auch ohne Belastung auftreten);

·wenn Sie an instabiler oder akuter Herzinsuffizienz leiden (wenn Ihr Herz nicht mehr einwandfrei

arbeitet);

·wenn Sie von einen Herzschrittmacher abhängig sind;

·wenn Sie an schweren Leberfunktionsstörungen leiden;

·wenn Sie bereits Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen (wie Ketoconazol, Itraconazol),

Makrolidantibiotika (wie Josamycin, Clarithromycin, Telithromycin oder Erythromycin zum

Einnehmen), Arzneimittel zur Behandlung von HIV-Infektionen (wie Nelfinavir, Ritonavir),

Nefazodon (ein Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen) oder Diltiazem, Verapamil (wird

bei hohem Blutdruck oder Angina pectoris angewendet);

·wenn Sie eine Frau im gebährfähigen Alter sind und keine zuverlässige Verhütungsmethode

anwenden;

·wenn Sie schwanger sind oder beabsichtigen schwanger zu werden;

·wenn Sie stillen.

Wann ist bei der Einnahme/Anwendung von Procoralan Vorsicht geboten?

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen beeinträchtigen! Procoralan kann nämlich vorübergehende visuelle

Symptome verursachen (siehe «Welche Nebenwirkungen kann Procoralan haben?»).

In den folgenden Fällen sollten Sie vor der Einnahme von Procoralan Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin

befragen:

·wenn Sie an Herzrhythmusstörungen (wie einem unregelmässigen Herzschlag, Herzrasen,

Verstärkung des Brustschmerzes) oder anhaltendem Vorhofflimmern (eine Art von unregelmässigem

Herzschlag), oder an einer Abweichung im EKG, einem sogenannten «langen QT-Syndrom» leiden,

·wenn Sie an Symptomen leiden wie Müdigkeit oder Kurzatmigkeit (das könnte darauf schliessen

lassen, dass Ihre Herzfrequenz zu niedrig ist),

·wenn Sie unter Symptomen von Vorhofflimmern (Ruhepuls ungewöhnlich hoch oder

unregelmässig, ohne ersichtlichen Grund, sodass er schwer messbar ist),

·wenn Sie eine schwere Herzinsuffizienz oder eine Herzinsuffizienz mit Abweichung im EKG,

einem sogenannten «Schenkelblock», haben,

·wenn Sie QT verlängernde Arzneimittel zur Behandlung entweder von Herzrhythmusstörungen oder

anderen Erscheinungen einnehmen (siehe in nachstehender Rubrik aufgeführte Arzneimittel)

·wenn Sie unter anhaltendem Vorhofflimmern leiden (eine Form unregelmässigen Herzschlages),

·wenn Sie vor Kurzem einen Schlaganfall hatten (Durchblutungsstörung im Gehirn),

·wenn Sie unter niedrigem Blutdruck leiden (leicht bis mittel),

·wenn Sie unter unkontrolliertem Blutdruck leiden, vor allem nach einer Veränderung Ihrer

blutdrucksenkenden Therapie,

·wenn Sie an einer chronischen Netzhauterkrankung leiden,

·wenn Sie unter mässigen Leberfunktionsstörungen leiden,

·wenn Sie an schweren Nierenproblemen leiden,

·Wenn Sie an einer Herzklappenanomalie, einer aktiven Myokarditis (Entzündung des Herzens) oder

an einem angeborenen Herzfehler leiden.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen,

da diese eine Dosisanpassung von Procoralan oder eine besondere Überwachung erforderlich machen

können:

·Fluconazol (ein Mittel gegen Pilzerkrankungen),

·Rifampicin (ein Antibiotikum),

·Barbiturate (bei Schlafstörungen oder Epilepsie),

·Phenytoin (bei Epilepsie),

·Hypericum perforatum oder Johanniskraut (Kapseln, Tropfen, Kräutertee… zur Behandlung von

Depressionen),

·QT verlängernde Arzneimittel, um entweder Herzrhythmusstörungen oder andere Erkrankungen zu

behandeln, wie zum Beispiel:

·Chinidin, Disopyramid, Ibutilid, Sotalol, Amiodaron (zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen),

·Bepridil (zur Behandlung von Angina pectoris),

·bestimmte Arten von Arzneimitteln zur Behandlung von Angstzuständen, Schizophrenie oder

anderen Psychosen (wie Pimozid, Ziprasidon, Sertindol),

·Mittel gegen Malaria (wie Mefloquin oder Halofantrin),

·Erythromycin intravenös (ein Antibiotikum),

·Pentamidin (ein Mittel gegen Parasiten),

·Cisaprid (gegen Sodbrennen),

·Bestimmte Diuretika, die einen Abfall des Kaliumblutspiegels verursachen können, wie Furosemid,

Hydrochlorothiazid, Indapamid (zur Behandlung von Ödemen und hohem Blutdruck).

Vermeiden Sie den Konsum von Grapefruitsaft während der Behandlung mit Procoralan.

Nehmen Sie aus eigener Initiative keine anderen Arzneimittel, denn bestimmte Kombinationen

müssen vermieden werden.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin:

·wenn Sie an einer anderen Krankheit leiden,

·wenn Sie allergisch sind,

·wenn Sie bereits andere Arzneimittel zur internen oder externen Anwendung verwenden (auch auf

eigene Veranlassung)!

Procoralan ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren bestimmt.

Darf Procoralan während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen/angewendet

werden?

Nehmen Sie Procoralan während der Schwangerschaft oder wenn Sie eine solche planen nicht ein

(siehe Rubrik «Wann darf Procoralan nicht angewendet werden?»).

Nehmen Sie Procoralan nicht ein, wenn Sie schwanger werden können, es sei denn, Sie wenden

zuverlässige Verhütungsmethoden an (siehe «Wann darf Procoralan nicht angewendet werden?»).

Sprechen Sie sofort mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn Sie stillen oder beabsichtigen zu stillen,

da Sie abstillen sollten, wenn Sie Procoralan einnehmen.

Wenn Sie schwanger sind und Procoralan eingenommen haben, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt

bzw. Ihrer Ärztin.

Fragen Sie vor der Einnahme jedes Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder

Apothekerin um Rat.

Wie verwenden Sie Procoralan?

Procoralan sollte während der Mahlzeiten eingenommen werden.

Wenn Sie wegen stabiler Angina pectoris behandelt werden

Die Anfangsdosis sollte eine Tablette Procoralan 5 mg zweimal täglich nicht überschreiten. Wenn

Sie nach wie vor Angina pectoris-Symptome haben sollten und Sie die tägliche Dosis von 5 mg

zweimal täglich vertragen haben, kann die Dosis erhöht werden. Die Erhaltungsdosis sollte 7,5 mg

zweimal täglich nicht überschreiten. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihnen die richtige Dosis

verschreiben. Die übliche Dosis ist eine Tablette am Morgen und eine Tablette am Abend. In einigen

Fällen (z.B. wenn Sie ein älterer Patient sind) kann Ihnen Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin die halbe Dosis,

d.h. eine halbe Tablette Procoralan 5 mg (das entspricht 2,5 mg Ivabradin) am Morgen und eine

halbe 5 mg Tablette am Abend verschreiben.

Wenn Sie wegen chronischer Herzinsuffizienz behandelt werden

Die übliche, empfohlene Anfangsdosis ist eine Tablette Procoralan 5 mg zweimal täglich, bis zu

einer Erhöhung von einer Tablette Procoralan 7,5 mg zweimal täglich falls notwendig. Ihr Arzt bzw.

Ihre Ärztin wird über die richtige Dosis für Sie entscheiden. Die übliche Dosis ist eine Tablette am

Morgen und eine Tablette am Abend. In einigen Fällen (z.B. wenn Sie älter sind) kann Ihr Arzt bzw.

Ihre Ärztin die halbe Dosis verschreiben, d.h. eine halbe Tablette Procoralan 5 mg (entsprechend

2,5 mg Ivabradin) am Morgen und eine halbe 5 mg Tablette am Abend.

Bitte halten Sie sich stets an die von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verschriebene Dosierung. Im

Zweifelsfall wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. an Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Wenn Sie eine grössere Menge von Procoralan eingenommen haben, als Sie sollten:

Eine grosse Menge an Procoralan kann Sie atemlos oder müde machen, da sich Ihr Herzschlag zu

sehr verlangsamt. Wenn dies passiert, dann kontaktieren Sie bitte sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Wenn Sie die Einnahme von Procoralan vergessen haben:

Wenn Sie die Einnahme von Procoralan einmal vergessen haben, nehmen Sie die nächste Dosis zur

üblichen Zeit. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, um die vergessene Einnahme wieder

aufzuholen.

Der Kalender, der auf der Blisterpackung mit den Tabletten aufgedruckt ist, soll Ihnen helfen, sich an

die letzte Einnahme von Procoralan® zu erinnern.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Wenn Sie die Einnahme von Procoralan abbrechen:

Da die Behandlung der Angina pectoris oder der chronischen Herzinsuffizienz normalerweise

lebenslang durchgeführt wird, wenden Sie sich an Ihren Arzt bzw. an Ihre Ärztin, bevor Sie die

Therapie mit diesem Arzneimittel abbrechen.

Wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Procoralan zu stark oder zu schwach ist,

sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Procoralan haben?

Sehr häufig im Zusammenhang mit der Einnahme von Procoralan beobachtete Nebenwirkungen sind

visuelle Lichtphänomene (kurze Momente erhöhter Helligkeit, meistens verursacht durch plötzliche

Veränderungen der Lichtstärke). Diese können auch als Lichtkranz um eine Lichtquelle, farbige

Blitze, Bildauflösung oder Mehrfachbilder beschrieben werden. Weitere häufige Nebenwirkungen

betreffen die Herztätigkeit (übermässige Verlangsamung der Herzfrequenz (Anzahl der Herzschläge

pro Minute), unregelmässige schnelle Kontraktion des Herzens, eine abnormale Wahrnehmung des

Herzschlags, Kopfschmerzen, Schwindel, verschwommene Sicht (undeutliches Sehen).

Gelegentlich beobachtete Nebenwirkungen: Herzklopfen, ausserhalb des normalen Rhythmus

auftretende Herzschläge, tiefer Blutdruck, Übelkeit, Verstopfung, Durchfall, Bauchschmerzen,

Schwindel, Dyspnoe (Atembeschwerden), Müdigkeitserscheinung, Schwächeerscheinung,

Ohnmacht, Muskelkrämpfe, Änderungen der Laborwerte (Blutuntersuchungen): erhöhte

Harnsäurewerte, ein Anstieg von eosinophilen Blutzellen (eine Untergruppe von weißen Blutzellen)

und erhöhte Werte des Kreatinins (einem Abbauprodukt von Muskeln) im Blut, Hautausschlag,

Angioödem (Symptome wie Anschwellen von Gesicht, Zunge oder Hals, Atemschwierigkeiten oder

Schwierigkeiten beim Schlucken), ungewöhnliche EKG-Aufzeichnungen, Doppeltsehen,

Sehstörungen.

Selten beobachtete Nebenwirkungen: Nesselsucht, Juckreiz, Hautrötung, Unwohlsein.

Sehr selten beobachtete Nebenwirkungen: Unregelmäßiger Herzschlag.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

Nebenwirkungen feststellen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.

Was ist ferner zu beachten?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Nicht bei über 30 °C aufbewahren.

Das Arzneimittel darf nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum (nach der

Bezeichnung «EXP») nicht mehr verwendet werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation

Was ist in Procoralan enthalten?

Der Wirkstoff von Procoralan ist Ivabradin (in Form von Chlorhydrat).

Jede Procoralan 5 mg Tablette enthält 5 mg Ivabradin.

Jede Procoralan 7.5 mg Tablette enthält 7.5 mg Ivabradin.

Die sonstigen Bestandteile des Tablettenkerns sind: Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat,

Maisstärke, Maltodextrin und hochdisperses Siliciumdioxid; die Bestandteile des Tablettenfilms

sind: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 6000, Glycerol, Magnesiumstearat, Eisen(III)-

hydroxid-oxid x H2O (E172), Eisen(III)-oxid (E172).

Wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie gewisse Zucker nicht vertragen, informieren Sie Ihren Arzt bzw.

ihre Ärztin vor Behandlungsbeginn darüber.

Zulassungsnummer

57371 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Procoralan? Welche Packungen sind erhältlich?

In der Apotheke nur gegen ärztliche Verschreibung.

Procoralan 5 mg: trennbare Filmtabletten in Kalenderpackungen mit jeweils 56 oder 112 Tabletten.

Procoralan 7.5 mg: nicht trennbare Filmtabletten in Kalenderpackungen mit jeweils 56 oder 112

Tabletten.

Zulassungsinhaberin

SERVIER (Suisse) S.A., Satigny, GE.

Diese Packungsbeilage wurde im Januar 2015 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

Fachinformation

Procoralan

Servier (Suisse) SA

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ivabradin in Form von Ivabradin Chlorhydrat.

Hilfsstoffe:

Kern: Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Maisstärke, Maltodextrin, hochdisperses

Siliziumdioxid.

Tablettenfilm: Hypromellose, Titandioxid (E 171), Macrogol 6000, Glycerol, Magnesiumstearat,

Eisen(III)-Hydroxid-Oxid × H2O (E 172), Eisen(III)-Oxid (E 172).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Procoralan 5 mg: lachsfarbene, oblonge und trennbare Filmtablette, auf deren einer Seite «5» und auf

der anderen Seite

eingraviert ist. Eine Tablette enthält 5,390 mg Ivabradin Chlorhydrat

entsprechend 5 mg Basisivabradin.

Procoralan 7,5 mg: lachsfarbene dreieckige Filmtablette, auf deren einer Seite «7,5» und auf der

anderen Seite

eingraviert ist. Eine Tablette enthält 8,085 mg Ivabradin Chlorhydrat

entsprechend 7,5 mg Basisivabradin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symptomatische Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris

Ivabradin ist indiziert zur symptomatischen Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris bei

Patienten mit koronarer Herzkrankheit bei Sinusrhythmus und einer Herzfrequenz von ≥70 Schläge

pro Minute (bpm). Procoralan ist indiziert:

·Bei Patienten bei denen Betablocker kontraindiziert sind oder eine Unverträglichkeit für

Betablocker vorliegt,

·oder in Kombination mit Betablockern bei Patienten, die mit einer optimalen Betablockerdosis

unzureichend eingestellt sind.

Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz

Reduzierung kardiovaskulärer Ereignisse (kardiovaskulärer Mortalität oder Hospitalisierung wegen

Verschlimmerung der Herzinsuffizienz) bei Erwachsenen im Sinusrhytmus welche eine

symptomatische chronische Herzinsuffizienz aufweisen mit einer linksventrikulären Auswurffraktion

≤35% und einer Herzfrequenz grösser oder gleich 70 Schläge pro Minute (bpm), in Kombination mit

einer optimalen Standardtherapie entsprechend den aktuellen Empfehlungen.

Dosierung/Anwendung

Symptomatische Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris

Es wird empfohlen, dass die Entscheidung über den Behandlungsbeginn oder eine Dosistitration mit

wiederholten Messungen der Herzfrequenz, EKG oder einer ambulanten 24-Stunden-Überwachung

durch ein Holter-EKG einhergeht.

Die Anfangsdosis von Ivabradin von 5 mg zweimal täglich sollte bei Patienten unter 75 Jahren nicht

überschritten werden.

Nach zwei bis vier Wochen Behandlung, wenn der Patient noch immer symptomatisch ist, wenn die

Anfangsdosis gut vertragen wird und wenn die Herzfrequenz in Ruhe über 60 bpm bleibt, kann die

Dosis bei Patienten, die zweimal täglich 2,5 mg oder 5 mg zweimal täglich erhalten, auf die

nächsthöhere Dosis erhöht werden. Die Erhaltungsdosis von 7,5 mg zweimal täglich soll nicht

überschritten werden. Zeigt sich innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn keine

Verbesserung der Angina pectoris-Symptome, sollte die Behandlung abgesetzt werden.

Darüber hinaus sollte ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden bei nur

eingeschränkter symptomatischer Verbesserung, und wenn innerhalb von 3 Monaten keine klinisch

relevante Reduktion der Herzfrequenz in Ruhe auftritt.

Falls die Herzfrequenz während der Behandlung unter 50 Schläge pro Minute (bpm) in Ruhe sinkt

oder der Patient bradykarde Symptome wie Schwindel, Müdigkeit oder Hypotonie zeigt, muss die

Dosis reduziert werden. Denkbar ist hierbei eine Dosisreduzierung bis auf 2,5 mg zweimal täglich

(eine halbe 5 mg Tablette zweimal täglich). Nach Dosisreduktion sollte die Herzfrequenz kontrolliert

werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung muss

unterbrochen werden, wenn die Herzfrequenz trotz Dosisreduktion weiterhin unter 50 bpm bleibt

oder die Symptome einer Bradykardie weiterhin anhalten (siehe Kapitel «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz

Eine Behandlung darf nur bei Patienten mit stabiler Herzinsuffizienz begonnen werden.

Die für gewöhnlich empfohlene Anfangsdosis beträgt 5 mg zweimal täglich. Falls die

Ruheherzfrequenz nach 2-wöchiger Therapie dauerhaft höher als 60 bpm ist, kann die Dosis auf

7,5 mg zweimal täglich erhöht werden. Die Dosis kann auf 2,5 mg zweimal täglich (eine halbe 5 mg

Tablette zweimal täglich) reduziert werden, falls die Herzfrequenz nach 2-wöchiger Therapie

dauerhaft unter 50 bpm in Ruhe sinkt, oder der Patient bradykarde Symptome wie Schwindel,

Müdigkeit oder Hypotonie zeigt.

Liegt die Herzfrequenz zwischen 50 und 60 bpm, sollte die Dosis von 5 mg zweimal täglich

beibehalten werden.

Sollte während der Behandlung die Herzfrequenz dauerhaft unter 50 bpm in Ruhe sinken oder der

Patient bradykarde Symptome zeigt, muss die Dosis bei Patienten, welche 7,5 mg zweimal täglich

oder 5 mg zweimal täglich erhalten, schrittweise auf die nächst niedrigere Dosis reduziert werden.

Falls die Ruheherzfrequenz über 60 bpm steigt und dauerhaft über diesem Wert bleibt, kann die

Dosis bei Patienten, welche 2,5 mg zweimal täglich oder 5 mg zweimal täglich erhalten, zur nächst

höheren gesteigert werden.

Die Behandlung muss unterbrochen werden, wenn die Herzfrequenz dauerhaft unter 50 bpm bleibt

oder die Symptome einer Bradykardie bestehen bleiben (siehe Kapitel «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Die Tabletten müssen zweimal täglich per os eingenommen werden, d.h. einmal morgens und einmal

abends während der Mahlzeiten (siehe Kapitel «Pharmakokinetik»).

Verwendung bei älteren Patienten

Bei Patienten im Alter von 75 Jahren und älter untersucht wurde, sollte eine geringere Anfangsdosis

(zweimal täglich 2,5 mg, d.h. eine halbe 5 mg Tablette zweimal täglich) verabreicht und diese dann

gegebenenfalls schrittweise erhöht werden.

Verwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer Creatinin-

Clearance über 15 ml/Min. erforderlich (siehe Kapitel «Pharmakokinetik»).

Es liegen keine Daten über Patienten mit einer Creatinin-Clearance unter 15 ml/Min vor. Ivabradin

sollte daher bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.

Verwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz

Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz erforderlich. Vorsicht ist

geboten, wenn Ivabradin von Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz eingenommen wird.

Ivabradin ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, da keine Daten für diese

Patientengruppe vorliegen und mit einem starken Anstieg des Wirkstoffspiegels zu rechnen ist (siehe

Kapitel «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Da keine Daten über Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen vorliegen, wird die

Anwendung von Procoralan bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Kontraindikationen

·Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ivabradin oder einen der Hilfsstoffe dieses Arzneimittels

(siehe Kapitel «Zusammensetzung»)

·Herzfrequenz im Ruhezustand unter 70 Schlägen pro Minute vor der Behandlung

·Kardiogener Schock

·Akuter Myokardinfarkt

·Schwere Hypotonie (<90/50 mmHg)

·Schwere Leberinsuffizienz

·Sick-Sinus-Syndrom

·SA Block

·Patienten mit instabiler oder akuter Herzinsuffizienz

·Patienten mit Herzschrittmacher

·Instabile Angina pectoris

·AV-Block 3. Grades (AVB III)

·Gleichzeitige Verwendung von starken Cytochrom P450 3A4-Hemmern, wie Antimykotika vom

Azoltyp (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolidantibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os,

Josamycin, Telithromycin), Proteaseinhibitoren (Nelfinavir, Ritonavir) oder Nefazodon (siehe

Kapitel «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»)

·Kombination mit Verapamil oder Diltiazem, moderate CYP3A4-Inhibitoren mit

herzfrequenzsenkenden Eigenschaften (siehe Kapitel «Interaktionen»)

·Schwangerschaft, Stillzeit und Frauen im gebärfähigem Alter, die keine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Warnhinweise

Mangelnder Nutzen hinsichtlich Morbimortalität in chronischer stabiler Angina pectoris

Ivabradin ist nur zur symptomatischen Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris

indiziert, da Ivabradin keinen Nutzen im Hinblick auf eine Reduktion von kardiovaskulären

Ereignissen aufweist (z.B. Herzinfarkt oder kardiovaskulärer Tod) (siehe Kapitel

«Eigenschaften/Wirkungen»).

Messung der Herzfrequenz

Da die Herzfrequenz im Laufe der Zeit erheblich schwanken kann, sollten wiederholte Messungen

der Herzfrequenz, EKG oder eine ambulante 24-Stunden-Überwachung für die Ermittlung der

Herzfrequenz in Ruhe sowohl

vor der Behandlung mit Ivabradin, als auch

·bei bereits behandelten Patienten,

·bei denen eine Dosistitration beabsichtigt ist,

in Betracht gezogen werden. Dies trifft auch auf Patienten mit einer niedrigen Herzfrequenz zu,

insbesondere wenn die Herzfrequenz unter 50 bpm sinkt oder nach einer Dosisreduktion (siehe

Kapitel «Dosierung/Anwendung»).

Herzrhythmusstörungen

Ivabradin ist nicht wirksam bei der Behandlung oder Vorbeugung von Herzrhythmusstörungen und

verliert wahrscheinlich seine Wirksamkeit bei Auftreten einer Tachyarrhythmie (z.B.: ventrikuläre

oder supraventrikuläre Tachykardie). Ivabradin wird daher nicht empfohlen bei Patienten mit

Vorhofflimmern oder anderen Herzrhythmusstörungen, die die Funktion des Sinusknotens störend

beeinflussen.

Bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt werden, ist das Risiko Vorhofflimmern zu entwickeln

erhöht (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Vorhofflimmern trat bei Patienten, die

gleichzeitig Amiodaron oder potente Klasse I-Antiarrhythmika einnahmen, häufiger auf.

Es wird empfohlen, mit Ivabradin behandelte Patienten regelmässig hinsichtlich des Auftretens von

Vorhofflimmern (anhaltend oder paroxysmal) klinisch zu überwachen. Eine solche Überwachung

sollte bei gewissen klinischen Anzeichen, wie beispielsweise einer zunehmenden Angina,

Palpitationen oder unregelmässigem Puls, eine EKG-Kontrolle beinhalten.

Patienten sollen über Anzeichen und Symptome von Vorhofflimmern aufgeklärt und darauf

hingewiesen werden, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn diese auftreten.

Falls während der Behandlung Vorhofflimmern auftritt, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer

fortgesetzten Behandlung mit Ivabradin sorgfältig überdacht werden.

Chronische Herzinsuffizienzpatienten mit intraventrikulärer Erregungsleitungsstörung

(Linksschenkelblock, Rechtsschenkelblock) und ventrikulärer Dyssynchronie sollten engmaschig

überwacht werden.

Anwendung bei Patienten mit AV-Block zweiten Grades

Ivabradin wird nicht empfohlen bei Patienten mit AV-Block zweiten Grades (AVB II).

Verwendung bei Bradykardie-Patienten

Ivabradin darf nicht eingesetzt werden bei Patienten, die vor dem Beginn der Behandlung eine

Herzfrequenz von unter 70 bpm in Ruhestellung haben (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).

Falls die Herzfrequenz in Ruhestellung während der Behandlung unter 50 Herzschläge pro Minute

sinkt oder der Patient unter bradykarden Symptomen wie z.B. Schwindel, Müdigkeit oder Hypotonie

leidet, muss die Dosis reduziert werden. Die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn die

Herzfrequenz dauerhaft bei unter 50 Schlägen pro Minute bleibt oder die bradykarden Symptome

anhalten (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).

Kombination mit Calcium-Antagonisten

Die kombinierte Verwendung von Ivabradin mit herzfrequenzsenkenden Calcium-Antagonisten wie

Verapamil oder Diltiazem ist kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und

«Interaktionen»). Bei der Kombination von Ivabradin mit Nitratderivaten und Calcium-Antagonisten

vom Dihydropyridin-Typ wie Amlodipin wurden keine Verträglichkeitsprobleme beobachtet. Eine

additive Wirksamkeit von Ivabradin in Kombination mit Calcium-Antagonisten vom

Dihydropyridin-Typ wurde nicht belegt.

Chronische Herzinsuffizienz

Eine Herzinsuffizienz muss entsprechend eingestellt sein, bevor eine Behandlung mit Ivabradin in

Betracht gezogen werden kann. Ivabradin sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit

Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IV aufgrund der begrenzten Anzahl an vorliegenden Daten.

Herzklappenanomalie, aktive Myokarditis, angeborene Herzfehler

Aufgrund fehlender Daten wird die Anwendung von Ivabradin bei schwerer Aorten- oder

Mitralklappenstenose, schwere primäre Mitralklappeninsuffizienz, aktiver Myokarditis oder

angeborenen Herzfehlern nicht empfohlen.

Schlaganfall

Die Anwendung von Ivabradin unmittelbar nach einem Schlaganfall wird nicht empfohlen, da für

diese Situationen keine Daten zur Verfügung stehen.

Visuelle Funktion

Ivabradin beeinflusst die retinale Funktion. Es gibt keinen Nachweis eines toxischen Effektes der

Langzeitbehandlung mit Ivabradin auf die Retina (siehe Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen»). Ein

Therapieabbruch sollte erwogen werden, falls eine unerwartete Verschlechterung der visuellen

Funktion auftritt. Die Verabreichung von Ivabradin bei Patienten mit Retinitis pigmentosa erfordert

höchste Vorsicht.

Hilfsstoffe

Da die Tabletten Laktose enthalten, sollten Patienten mit angeborener Galaktosämie, Lapp-Laktase-

Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht verabreicht werden.

Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung

Patienten mit Hypotonie

Da für Patienten mit leichter bis mässiger Hypotonie nur begrenzt Studiendaten zur Verfügung

stehen, sollte Ivabradin bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Ivabradin ist

kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Hypotonie (Blutdruck <90/50 mmHg) (siehe Kapitel

«Kontraindikationen»).

Vorhofflimmern - Herzrhythmusstörungen

Wenn bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt werden, eine medikamentöse Kardioversion

durchgeführt wird, besteht bei Rückkehr zum Sinusrhythmus kein nachweisliches Risiko einer

(ausgeprägten) Bradykardie. Da jedoch keine ausführlichen Studiendaten verfügbar sind, sollte eine

nicht dringende elektrische Kardioversion erst 24 Std. nach der letzten Ivabradin Gabe in Betracht

gezogen werden.

Anwendung bei Patienten mit angeborenem langem QT-Syndrom oder in Behandlung mit QT-

verlängernden Arzneimitteln

Die Anwendung von Ivabradin bei Patienten mit angeborenem QT-Syndrom oder solchen, die mit

QT-verlängernden Arzneimitteln behandelt werden, sollte vermieden werden (siehe Kapitel

«Interaktionen»). Wenn die Kombination mit solchen Arzneimitteln dennoch notwendig erscheint,

ist eine sorgfältige kardiale Überwachung erforderlich.

Eine Reduktion der Herzfrequenz durch Ivabradin kann eine QT-Verlängerung verstärken, was

schwere Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, zur Folge haben kann.

Hypertensive Patienten, die eine Änderung der Blutdruckbehandlung benötigen

In der SHIFT Studie traten bei Patienten während der Behandlung mit Ivabradin häufiger Episoden

von erhöhtem Blutdruck (7,1%) auf, als bei Patienten unter Placebo (6,1%). Diese Episoden traten

am häufigsten kurz nach einer Änderung der Blutdruckbehandlung auf, waren vorübergehend und

beeinflussten den Effekt von Ivabradin nicht. Wird bei mit Ivabradin behandelten

Herzinsuffizienzpatienten eine Änderung der Blutdruckbehandlung vorgenommen, sollte der

Blutdruck in angemessenen Abständen kontrolliert werden (siehe Kapitel «Unerwünschte

Wirkungen»).

Anwendung bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz sollte Ivabradin mit Vorsicht angewendet werden

(siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).

Anwendung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <15 ml/Min.) sollte Ivabradin

mit Vorsicht angewendet werden (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen

Zu vermeidende Kombinationen

QT-verlängernde Arzneimittel:

·Kardiovaskuläre QT-verlängernde Arzneimittel (z.B. Chinidin, Disopyramid, Bepridil, Sotalol,

Ibutilid, Amiodaron).

·Nicht kardiovaskuläre QT-verlängernde Arzneimittel (z.B. Pimozid, Ziprasidon, Sertindol,

Mefloquin, Halofantrin, Pentamidin, Cisaprid, Erythromycin i.v.).

Die gleichzeitige Einnahme von kardiovaskulären und nicht kardiovaskulären QT-verlängernden

Arzneimitteln mit Ivabradin sollte vermieden werden, da die QT-Verlängerung durch die

Herzfrequenzsenkung verstärkt werden kann. Wenn die Kombination notwendig erscheint, ist eine

sorgfältige kardiale Überwachung erforderlich (siehe Kapitel «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmassnahmen

Kaliumspiegel-senkende Diuretika (Thiazid- und Schleifenduiretika): Eine Hypokaliämie kann das

Risiko für Arrhythmien erhöhen. Da Ivabradin eine Bradykardie verursachen kann, ist die daraus

resultierende Kombination von Hypokaliämie und Bradykardie ein prädisponierender Faktor für das

Auftreten von schweren Arrhythmien, insbesondere bei Patienten mit langem QT-Syndrom,

unabhängig davon ob dieses erblich bedingt oder Arzneimittel-induziert ist.

Pharmakokinetische Interaktionen

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)

Ivabradin wird ausschliesslich durch CYP3A4 metabolisiert und ist ein sehr schwacher Hemmstoff

dieses Cytochroms.

Es konnte gezeigt werden, dass Ivabradin keinen Einfluss auf den Metabolismus und die

Plasmakonzentrationen anderer CYP3A4-Substrate hat (schwache, mässige und starke Inhibitoren).

CYP3A4-Hemmer und -Induktoren können jedoch mit Ivabradin interagieren und können dessen

Stoffwechsel und Pharmakokinetik in klinisch signifikantem Ausmass beeinflussen.

Interaktionsstudien mit Arzneimitteln haben gezeigt, dass CYP3A4-Hemmer die Ivabradin-

Plasmakonzentrationen erhöhen, während Induktoren sie senken. Erhöhte Ivabradin-

Plasmakonzentrationen können möglicherweise von dem Risiko einer übermässigen Bradykardie

begleitet sein (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindizierte Kombinationen

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika

(Ketoconazol, Itraconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin,

Telithromycin), HIV Protease Hemmer (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon ist kontraindiziert

(siehe Kapitel «Kontraindikationen»). Die starken CYP3A4-Inhibitoren Ketoconazol (200 mg einmal

täglich) und Josamycin (1 g zweimal täglich) bewirken eine 7-8-fach erhöhte durchschnittliche

Ivabradin-Plasmaexposition.

Mässig starke CYP3A4-Hemmer: Spezifische Interaktions-Studien bei gesunden Freiwilligen und

Patienten haben gezeigt, dass die Kombination von Ivabradin mit den herzfrequenzsenkenden

Wirkstoffen Diltiazem oder Verapamil zu einer Erhöhung der Ivabradin-Exposition (2-3fache

Erhöhung der AUC) und einer zusätzlichen Herzfrequenzsenkung von 5 Schlägen pro Minute führte.

Die gleichzeitige Einnahme von Ivabradin mit diesen Arzneimitteln wird ist kontraindiziert (siehe

Kapitel «Kontraindikationen»).

Nicht empfohlene Kombinationen

Grapefruitsaft: Bei gleichzeitiger Einnahme mit Grapefruitsaft wurde die Ivabradin-Exposition um

das zweifache erhöht. Daher sollte der Genuss von Grapefruitsaft vermieden werden.

Besondere Vorsichtsmassnahmen erfordernde Kombinationen

·Mässig starke CYP3A4-Hemmer: Die gleichzeitige Einnahme von Ivabradin mit anderen mässig

starken CYP3A4-Hemmern (z.B. Fluconazol) kann, bei einer Anfangsdosierung von 2,5 mg zweimal

täglich (d.h. eine halbe 5 mg Tablette zweimal täglich) und einer Ruheherzfrequenz von über 70

Schlägen pro Minute, unter Überwachung der Herzfrequenz in Betracht gezogen werden.

·CYP3A4-Induktoren: CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin, Hypericum

perforatum (Johanniskraut)) können die Exposition und Wirksamkeit von Ivabradin herabsetzen.

Die gleichzeitige Einnahme von CYP3A4-induzierenden Arzneimitteln kann möglicherweise eine

Anpassung der Ivabradin-Dosis erforderlich machen. Die Kombination von Ivabradin 10 mg

zweimal täglich mit Johanniskraut bewirkt nachweislich eine Verringerung der Ivabradin-AUC um

die Hälfte. Die Einnahme von Johanniskraut muss deshalb während der Behandlung mit Ivabradin

eingeschränkt werden.

Sonstige Kombinationen

Spezifische Arzneimittel-Interaktionsstudien haben keine klinisch relevante Auswirkung der

folgenden Arzneimittel auf Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Ivabradin gezeigt:

Protonenpumpenhemmer (Omeprazol, Lansoprazol), Sildenafil, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

(Simvastatin), Dihydropyridin-Kalziumantagonisten (Amlodipin, Lacidipin), Digoxin und Warfarin.

Weiterhin zeigten sich keine klinisch relevanten Effekte von Ivabradin auf die Pharmakokinetik von

Simvastatin, Amlodipin, Lacidipin, auf Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Digoxin und

Warfarin sowie auf die Pharmakodynamik von Aspirin.

In pivotalen klinischen Studien der Phase III wurden folgende Arzneimittel mit Ivabradin

kombiniert, ohne dass hierbei Probleme in der Anwendung aufgetreten wären: ACE-Hemmer,

Angiotensin II Antagonisten, Betablocker, Diuretika, Aldosteronantagonisten, kurz- und

langwirksame Nitrate, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, Fibrate, Protonenpumpenhemmer, orale

Antidiabetika, Aspirin und sonstige Plättchen-Aggregationshemmer.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung angemessene Verhütungsmittel

anwenden (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten über eine Einnahme von Ivabradin während der

Schwangerschaft vor. Reproduktionstoxizitätsstudien bei Tieren haben embryotoxische und

teratogene Wirkungen aufgezeigt (siehe Kapitel «Präklinische Daten»). Das potentielle klinische

Risiko ist nicht bekannt. Deshalb ist Ivabradin während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Stillzeit

Tierstudien zeigen, dass Ivabradin in die Muttermilch übergeht. Daher ist Ivabradin während der

Stillzeit kontraindiziert. Frauen, bei denen eine Behandlung mit Ivabradin erforderlich ist, sollten

abstillen und eine alternative Ernährungsmethode für ihr Kind wählen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Eine spezifische Studie zur Untersuchung eines möglichen Einflusses von Ivabradin auf die

Fahrtüchtigkeit bei gesunden Freiwilligen ergab keine Veränderung der Fahrtüchtigkeit.

Nach Markteinführung von Ivabradin wurde jedoch von Fällen beeinträchtigter Verkehrstüchtigkeit

aufgrund visueller Symptome berichtet. Ivabradin kann jedoch vorübergehende lichtbedingte visuelle

Symptome, grösstenteils Phosphene (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen») verursachen. Das

mögliche Auftreten dieser lichtbedingten Symptome sollte beim Fahren oder Bedienen von

Maschinen in Situationen, in denen plötzliche Veränderungen der Lichtstärke auftreten können,

speziell bei Nachtfahrten, berücksichtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die klinischen Studien zu Procoralan wurden mit nahezu 45'000 Patienten durchgeführt.

Die häufigsten mit Ivabradin festgestellten Nebenwirkungen sind dosisabhängig und sind auf die

pharmakologische Wirkung des Arzneimittels zurückzuführen.

Die folgenden Nebenwirkungen oder Ereignisse wurden in klinischen Studien beobachtet:

sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000

bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Eosinophilie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hyperurikämie.

Erkrankung des Nervensystems:

Häufig: Kopfschmerzen, in der Regel während des ersten Behandlungsmonats, Schwindel,

möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie.

Gelegentlich: Synkope, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie*.

Augenerkrankungen:

Sehr häufig: Lichtbedingte visuelle Phänomene (Phosphene): Diese von 14,5% der Patienten

beobachtete Störung wird als eine vorübergehend erhöhte Lichtintensität in einem beschränkten

Sehfeld beschrieben. Sie werden gewöhnlich durch plötzliche Lichstärkenveränderungen ausgelöst.

Phosphene können auch als Lichtkranz um eine Lichtquelle, Bildauflösung (stroboskopische oder

kaleidoskopische Effekte), farbige, helle Lichter oder Mehrfachbilder (retinale Persistenz)

beschrieben werden. Phosphene treten in der Regel währen der ersten zwei Behandlungsmonate auf.

Danach können sie wiederholt auftreten. Phosphene sind in der Regel leicht bis mässig stark

ausgeprägt. In den meisten Fällen verschwinden sie im Laufe der Behandlung (77,5% der Fälle) oder

nach dem Abbrechen der Behandlung. Weniger als 1% der betroffenen Patienten haben aufgrund von

Phosphenen ihre alltäglichen Gewohnheiten geändert oder die Behandlung abgebrochen.

Häufig: Verschwommenes Sehen.

Gelegentlich: Diplopie, vermindertes Sehvermögen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Schwindel.

Herzerkrankungen:

Häufig: Bradykardie: bei 3,3% der Patienten insbesondere innerhalb der ersten 2 bis 3 Monate nach

Behandlungsbeginn. Bei 0,5% der Patienten trat eine schwere Bradykardie mit nicht mehr als 40

Herzschlägen pro Minute auf, AV-Block ersten Grades (AVB I) (Verlängerung des PQ-Intervalls im

EKG) Ventrikuläre Extrasystolen, Vorhofflimmern.

Gelegentlich: Palpitationen, supraventrikuläre Extrasystolen.

Sehr selten: AV-Block 2. und 3. Grades, Sick-Sinus-Syndrom.

Die folgenden Ereignisse wurden während klinischer Studien in ähnlicher Häufigkeit wie bei

Vergleichspräparaten berichtet und/oder standen in möglichem Zusammenhang mit der

Grunderkrankung: Sinusarrhythmien, instabile Angina pectoris, zunehmende Angina pectoris,

Vorhofflimmern, myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt und ventrikuläre Tachykardie.

Gefässerkrankungen:

Häufig: Unkontrollierter Blutdruck.

Gelegentlich: Hypotonie, zusammenhängend mit einer Bradykardie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Gelegentlich: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Gelegentlich: Übelkeit, Verstopfung, Diarrhoe, Bauchschmerzen*.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Gelegentlich: Angioödem*, Ausschlag*.

Selten: Erythem*, Pruritus*, Urtikaria*.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Gelegentlich: Muskelkrämpfe.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Erschöpfung, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie*, Asthenie,

möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie*.

Selten: Unwohlsein, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie*.

Untersuchungen

Gelegentlich: Erhöhte Kreatininwerte im Blut, Verlängerung des QT-Intervalls im EKG.

* Die Häufigkeit wurde anhand von Daten aus klinischen Studien für unerwünschte Ereignisse aus

Spontanberichten berechnet.

Ivabradin in Kombination mit Betablockern

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit Patienten unter Betablockern ist das Profil

der beschriebenen Nebenwirkungen ähnlich wie das vorherige. Dennoch betrug die Häufigkeit der

Nebenwirkungen bei der Kombination Ivabradin-Betablocker 9,1% im Vergleich zu 2,7% für die

Kombination Placebo-Betablocker. Dieser Unterschied ist zurückzuführen auf eine erhöhte Inzidenz

der Bradykardien (von 4,2% ggü. 0,5%), die am häufigsten asymptomatisch (3.1% ggü. 0.5%) sind.

In der SIGNIFY Studie wurde Vorhofflimmern bei 5,3% der Patienten, die Ivabradin einnahmen,

beobachtet im Vergleich zu 3,8% in der Placebo-Gruppe. In einer gepoolten Analyse aller

doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien der Phasen II/III mit einer Mindestdauer von 3

Monaten, die insgesamt mehr als 40'000 Patienten einschliesst, betrug die Inzidenz von

Vorhofflimmern 4,86% bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt wurden, im Vergleich zu 4,08% in

den Kontrollgruppen (HR 1,26 95% CI [1.15-1.39]).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, schwerwiegende oder neue

Nebenwirkungen an das Pharmacovigilance-Zentrum ihrer Region zu melden.

Überdosierung

Eine Überdosierung kann zu einer schlecht tolerierten Bradykardie (siehe Kapitel «Unerwünschte

Wirkungen») führen.

Eine schwere Bradykardie sollte symptomatisch in einer spezialisierten Einheit behandelt werden. Im

Falle einer Bradykardie mit unzureichender hämodynamischer Toleranz kann eine symptomatische

Behandlung mit intravenösen betastimulierenden Wirkstoffen wie Isoprenalin in Betracht gezogen

werden. Gegebenenfalls kann vorübergehend ein kardialer elektrischer Schrittmacher verwendet

werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C01EB17 andere Herzmittel.

Wirkungsmechanismus

Ivabradin ist ein rein herzfrequenzsenkender Wirkstoff, der eine selektive und spezifische Hemmung

des If-Stromes bewirkt, welcher die spontane diastolische Depolarisation im Sinusknoten kontrolliert

und die Herzfrequenz reguliert.

Die kardialen Wirkungen sind spezifisch für den Sinus-Knoten und haben weder Einfluss auf intra-

atriale, atrioventrikuläre oder intraventrikuläre Überleitungszeiten noch auf die myokardiale

Kontraktilität oder die ventrikuläre Repolarisation. In Modellversuchen bleibt die Anpassung der

myokardialen Kontraktilität, des Herzensvolumen, der durchschnittlichen Koronarperfusion und der

unter Belastung beobachteten Gefässwiderstände erhalten.

In Tierversuchsmodellen der Belastungsischämie, einer der Ursachen für Angor beim Menschen,

konnten mit Ivabradin die Myokardischämie sowie die Störungen der myokardialen Kontraktilität

signifikant verringert werden. Die myokardiale Kontraktilität wird mit Ivabradin schneller wieder

hergestellt als bei der Behandlung mit Betablockern.

Pharmakodynamik

Die hauptsächliche pharmakodynamische Eigenschaft von Ivabradin beim Menschen ist eine

spezifische Herzfrequenzsenkung. Bei den gewöhnlich empfohlenen Dosierungen sinkt die

Herzfrequenz sowohl in der Ruhestellung als auch unter Belastung um rund 10 Schläge pro Minute

(bpm). Dies führt zu einer Verringerung der Herzarbeit und des myokardialen Sauerstoffverbrauchs.

Eine durchschnittliche Reduzierung der Herzfrequenz um 20 ppm wurde mit einer Dosierung von

20 mg zweimal täglich erzielt, ohne dass hierbei Verträglichkeitsprobleme beobachtet wurden. Die

Analyse der Herzfrequenzsenkung zeigt eine Tendenz zum Plateaueffekt bei hohen Dosierungen.

Das Risiko einer schweren oder schlecht tolerierten Bradykardie ist somit sehr gering. Ivabradin hat

keinen Einfluss auf die intrakardiale Erregungsleitung, die Kontraktilität (keine negativ inotrope

Wirkung) oder die ventrikuläre Repolarisation:

·In klinischen elektrophysiologischen Studien hatte Ivabradin keinen Einfluss auf atrioventrikuläre

oder intraventrikuläre Erregungsleitungszeiten oder korrigierte QT-Intervalle;

·Spezifische Studien an über hundert Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion ergaben, dass

unter Ivabradin die myokardiale Kontraktilität aufrecht erhalten bleibt.

Klinische Wirksamkeit

Die antianginöse und antiischämische Wirksamkeit von Procoralan wurde in fünf doppelblinden,

randomisierten Studien (drei Studien im Vergleich zu Placebo und jeweils eine im Vergleich zu

Atenolol und Amlodipin) untersucht. An diesen Studien nahmen insgesamt 4111 Patienten mit

chronischer stabiler Angina pectoris teil. 2617 von ihnen wurden mit Ivabradin behandelt.

Die Wirksamkeit von Ivabradin 5 mg zweimal täglich wurde bei allen Belastungstest-Parametern

innerhalb von 2–4 Wochen nach Behandlungsbeginn gezeigt. Diese Wirksamkeit wurde mit 7,5 mg

zweimal täglich bestätigt. Insbesondere wurde der zusätzliche Effekt gegenüber 5 mg zweimal

täglich in einer Referenz-kontrollierten Studie im Vergleich zu Atenolol festgestellt: Die Gesamt-

Belastungsdauer bei den niedrigsten Plasmaspiegeln stieg nach einer einmonatigen Behandlung mit

Ivabradin 5 mg zweimal täglich um rund eine Minute an und verlängerte sich um nahezu 25

Sekunden nach einer zusätzlichen dreimonatigen Behandlung mit Ivabradin bei einer Dosierung von

7,5 mg zweimal täglich. In dieser Studie wurde der antianginöse und antiischämische Nutzen von

Ivabradin bei Patienten im Alter von 65 Jahren und mehr bestätigt. Die Wirksamkeitsergebnisse der

Dosierungen von 5 und 7,5 mg Ivabradin zweimal täglich waren in allen Studien und unter

Berücksichtigung aller Parameter der Belastungstests (gesamte Belastungsdauer, Zeit bis zu

limitierender Angina, Zeit bis zum Beginn der Angina und Zeit bis zur 1 mm ST-Streckensenkung)

konsistent und gehen mit einer Senkung von rund 70% der Häufigkeit von Angina-Pectoris-Anfällen

einher. Die zweimal tägliche Gabe von Ivabradin ergab eine durchgängige Wirksamkeit über 24

Stunden.

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie an 889 Patienten zeigte Ivabradin bei

zusätzlicher Gabe zu Atenolol zusätzliche Wirksamkeit bei allen Belastungstestparametern zum

Zeitpunkt der Talspiegelkonzentration (12 Stunden nach der Einnahme).

Die Wirksamkeit von Ivabradin blieb während der 3 oder 4 Behandlungsmonate der

Wirksamkeitsstudien aufrecht erhalten. Es gab keinen Hinweis auf eine pharmakologische

Toleranzentwicklung (Wirkverlust) während der Behandlung oder auf ein so genanntes Rebound-

Phänomen bei abruptem Absetzen der Behandlung. Die langfristige Wirksamkeit von Ivabradin bei

der Behandlung von Angorsymptomen hat sich in einer einjährigen Studie an über 1000 Patienten,

die jeweils mit 5 oder 7,5 mg Ivabradin zweimal täglich behandelt wurden, bestätigt. Die

antianginöse und antiischämische Wirkung von Ivabradin lässt sich auf eine dosisabhängige

Herzfrequenzsenkung und eine signifikante Senkung des «Rate Pressure Product» (Herzfrequenz ×

systolischer Blutdruck) in Ruhe und unter Belastung zurückführen. Auswirkungen auf den Blutdruck

wurden nicht beobachtet.

Eine Studie, BEAUTIFUL, wurde an 10917 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und

linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF <40%) zusätzlich zu optimaler Basistherapie durchgeführt,

wobei 86,9% der Patienten Betablocker erhielten. Primäres Studienziel war der kombinierte

Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Hospitalisierung wegen akuten Myokardinfarktes oder

Hospitalisierung wegen neu auftretender oder sich verschlechternder Herzinsuffizienz.

Die Studie zeigte keinen Unterschied in der Ivabradingruppe gegenüber Placebo im primären

kombinierten Endpunkt (Relatives Risiko Ivabradin: Placebo 1,00, p=0,945).

In einer post hoc definierten Subgruppe von Patienten mit symptomatischer Angina pectoris zum

Zeitpunkt der Randomisierung (n = 1507) wurde kein Sicherheitssignal hinsichtlich

kardiovaskulärem Tod, Hospitalisierung wegen akuten Myokardinfarktes oder Herzinsuffizienz

identifiziert (Ivabradin 12,0% versus Plazebo 15,5%, p=0,05).

Eine grosse Studie, SIGNIFY, wurde bei 19102 Patienten mit koronarer Herzerkrankung und ohne

klinische Herzinsuffizienz (LVEF >40%) zusätzlich zu einer optimalen Basistherapie durchgeführt.

Es wurde ein Therapieschema, das höher als die zugelassene Dosierung war, gewählt: Startdosis

7,5 mg zweimal täglich (5 mg zweimal täglich bei einem Alter ≥75 Jahre) und auf 10 mg zweimal

täglich auftitriert. Das Hauptwirksamkeitskriterium war die Kombination aus kardiovaskulärem Tod

oder nicht-tödlichem Herzinfarkt. Die Studie zeigte keinen Unterschied in der Häufigkeit des

primären zusammengesetzten Endpunktes (PCE) in der Ivabradin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-

Gruppe (relatives Risiko Ivabradin/Placebo 1,08, p=0,197). Bradykardie wurde bei 17,9% der

Patienten in der Ivabradin-Gruppe (2,1% in der Placebo-Gruppe) berichtet. 7,1% der Patienten

erhielten während der Studie Verapamil, Diltiazem oder starke CYP3A4-Inhibitoren.

Es wurde ein kleiner, statistisch signifikanter Anstieg des PCE in einer vorab festgelegten Subgruppe

von Patienten mit Angina pectoris beobachtet, die zu Behandlungsbeginn in CCS-Grad II oder höher

waren (n = 12049) (jährliche Inzidenzrate 3,4% versus 2,9%, relatives Risiko Ivabradin/Placebo

1,18, p=0,018), jedoch nicht in der Subgruppe der Gesamtpopulation von Angina-Patienten mit CCS-

Grad ≥ I (n = 14286) (relatives Risiko Ivabradin/Placebo 1,11, p=0,110).

Diese Ergebnisse sind nicht vollständig auf die in der Studie verwendete höhere Dosierung

zurückzuführen, die über der zugelassenen Dosierung liegt.

Eine Morbi-mortalitäts-Studie, SHIFT, wurde an 6'505 Erwachsenen mit mittleren bis schweren

Symptomen stabiler chronischer Herzinsuffizienz, mit reduzierter linksventrikulärer Auswurfleistung

(LVEF ≤35%) durchgeführt.

Die SHIFT Studie war eine multi-zentrische, internationale, randomisierte, doppelblinde, Placebo

kontrollierte Studie.

Die Population dieser Studie litt unter einer systolischen, chronischen Herzinsuffizienz der NYHA

Klassen II (48,7% der Population), III (49,5%) und IV (1,7%), stabil seit mindestens 4 Wochen, einer

dokumentierten Hospitalisierung wegen Verschlimmerung der Herzinsuffizienz innerhalb der letzten

12 Monate und mit Sinusrhytmus bei der Selektion mit einer Ruhe-Herzfrequenz ≥70 bpm. Die

Patienten erhielten Standardtherapie, inklusive Betablocker (89%), ACE-Hemmer und/oder

Angiotensin-II-Antagonisten (91%), Diuretika (83%), Aldosteron-Antagonisten (60%) und Digitalis-

Präparate (22%). In der Ivabradin-Gruppe lag die durchschnittliche Dosis bei 6,4 ± 1,4 mg zweimal

täglich. Die mediane Follow-up Zeit betrug 22,9 Monate.

Der primäre Endpunkt war ein kombinierter Endpunkt von kardiovaskulärer Mortalität (inklusive

unbekannte Todesursache) und Hospitalisierung wegen Verschlimmerung der Herzinsuffizienz. Die

Studie zeigte eine klinisch und statistisch signifikante relative Risikoreduktion von 18% im primären

kombinierten Endpunkt (Hazard ratio: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p<0,0001). Die absolute

Risikoreduktion betrug 4,2%. Die Wirkung der Behandlung tritt 3 Monaten nach Beginn der

Behandlung und war signifikant 6 Monaten nach Beginn der Behandlung.

Die Reduktion des Auftretens des primären Endpunktes wurde gleichermassen beobachtet,

unabhängig von Geschlecht, der NYHA-Klasse, der Einnahme oder nicht von Betablockern, der

ischämischer Ätiologie oder nicht der Herzinsuffizienz und der vorgeschichtlichen Diabetes oder

Hypertension.

Behandlungseffekt auf den primären kombinierten Endpunkt, seine Komponenten und die

sekundären Endpunkte

Ivabradin

(N=3241)

n (%)

Placebo

(N=3264)

n (%)

Hazard

ratio

[95% CI]

p-Wert

Primärer, kombinierter Endpunkt

(24,47)

(28,71)

0,82 [0,75;

0,90]

<0,0001

bestehend aus:

·kardiovaskulärer Mortalität

(13,85)

(15,04)

0,91 [0,80;

1,03]

0,128

·Hospitalisierung wegen Verschlechterung der

Herzinsuffizienz

(15,86)

(20,59)

0,74 [0,66;

0,83]

<0,0001

Andere sekundäre Endpunkte:

·Gesamtmortalität

(15,52)

(16,91)

0,90 [0,80;

1,02]

0,092

·Tod aufgrund von Herzinsuffizienz

113 (3,49)

(4,63)

0,74 [0,58;

0,94]

0,014

·Hospitalisierung aus jeglichen Gründen

1231

(37,98)

1356

(41,54)

0,89 [0,82;

0,96]

0,003

·Hospitalisierung aus kardiovaskulären Gründen

(30,15)

1122

(34,38)

0,85 [0,78;

0,92]

0,0002

·kardiovaskulärer Mortalität/Hospitalisierung wegen

Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder nicht-

tödlicher Myokard-Infarkt

(25.46)

(29.99)

0.82 [0.74;

0.89]

<0.0001

Eine Verbesserung der NYHA-Klasse wurde in der letzten Beurteilung beobachtet, 887 Patienten

(28%) unter Ivabradin wiesen eine Verbesserung auf, gegen 776 (24%) in der Placebo-Guppe

(p=0.001).

Die Behandlung mit Ivabradin wurde mit einer durchschnittlichen Reduktion der Herzfrequenz von

11 bpm im Vergleich zur Placebo-Gruppe (Referenzwert 80 bpm) verbunden, welche während der

gesamten Dauer der Studie erhalten blieb.

In einer randomisierten placebokontrollierten Studie mit 725 Patienten zeigte Ivabradin keine

zusätzliche Wirksamkeit in Kombination mit Amlodipin zum Zeitpunkt des Wirkminimums (12

Stunden nach der Einnahme), wohingegen zum Zeitpunkt des Wirkmaximums (3-4 Stunden nach der

Einnahme) eine zusätzliche Wirkung nachgewiesen werden konnte.

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 97 Patienten mit chronischer stabiler

Angina pectoris, die 3 Jahre mit Ivabradin behandelt wurden, zeigten spezifische ophthalmologische

Untersuchungen, mit dem Ziel die Funktion des Zapfen- und Stäbchensystems und des aufsteigenden

visuellen Signalwegs zu dokumentieren (u.a. Elektroretinogramm, statische und kinetische

Perimetrie, Farbsehvermögen, Sehschärfe), keine retinale Toxizität.

Pharmakokinetik

Unter physiologischen Bedingungen wird Ivabradin schnell aus den Tabletten freigesetzt und ist

hoch wasserlöslich (>10 mg/ml). Ivabradin ist das S-Enantiomer ohne Biokonversion, wie in vivo

gezeigt wurde. Das N-demethylierte Derivat von Ivabradin wurde als aktiver Hauptmetabolit beim

Menschen identifiziert.

Resorption

Ivabradin wird schnell und fast vollständig nach oraler Einnahme resorbiert. Der maximale

Plasmaspiegel ist nach ca. 1,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit der Ivabradin-

Tabletten liegt aufgrund des First-Pass-Effekts bei nahezu 40%.

Durch die Nahrungsaufnahme wird die Resorption um rund 1 Stunde verzögert und die

Plasmaexposition um 20 bis 30% erhöht. Es wird empfohlen, die Tabletten während des Essens

einzunehmen, um intra-individuelle Unterschiede in der Exposition zu verringern (siehe Kapitel

«Dosierung/Anwendung»).

Verteilung

Ivabradin wird zu ca. 70% an Plasmaprotein gebunden und hat ein Verteilungsvolumen bei Patienten

im «Steady-State» von ca. 100 l. Die maximale Plasmakonzentration nach einer chronischen

Einnahme der empfohlenen Dosis von 5 mg zweimal täglich liegt bei ungefähr 20 ng/ml. Die

durchschnittliche Plasmakonzentration im «Steady-State» beträgt 10 ng/ml.

Metabolismus

Ivabradin wird weitgehend in der Leber und im Darm durch ausschliessliche Oxidation über das

Cytochrom P 450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Der aktive Hauptmetabolit ist das N-demethylierte

(S18982) Derivat, dessen Plasmaspiegel bei rund 40% bezogen auf den Hauptbestandteil bei

ähnlichen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften liegt. Der Metabolismus

dieses aktiven Metaboliten erfolgt ebenso über CYP3A4. Ivabradin hat nur eine geringe Affinität zu

CYP3A4 und zeigt keine signifikante Hemmung oder enzymatische Induktion dieses Cytochroms.

Daher ist eine Veränderung des CYP3A4-Substrat-Metabolismus oder der Plasmakonzentrationen

unwahrscheinlich. Umgekehrt können starke Hemmer und Induktoren von CYP3A4 die Ivabradin-

Plasmakonzentrationen erheblich beeinflussen (siehe Kapitel «Interaktionen»).

Elimination

Ivabradin wird mit einer Haupt-Halbwertszeit von 2 Stunden eliminiert. Die gesamte Clearance

beträgt ca. 400 ml/min und die renale Clearance ca. 70 ml/min. Die Ausscheidung von Metaboliten

und geringer Mengen von Ivabradin in unveränderter Form erfolgt in gleichem Masse über Faeces

und Urin.

Linearität/Nonlinearität

Die Kinetik von Ivabradin ist linear und zeitunabhängig.

Kinetik spezifischer Patientengruppen

·Ältere Patienten: Es sind zwischen älteren (≥65 Jahre) oder sehr alten Patienten (≥75 Jahre) und der

Gesamtpopulation keine pharmakokinetischen Unterschiede (AUC und Cmax) festgestellt worden

(siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).

·Niereninsuffizienz: Die Auswirkung einer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance zwischen 15 und

60 ml/Min) auf die Pharmakokinetik von Ivabradin ist minimal, in Bezug auf den geringen Beitrag

der renalen Clearance (ca. 20%) zur kompletten Elimination sowohl von Ivabradin als auch dessen

Hauptmetaboliten S18982 (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).

·Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit einer leichten Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassifikation bis

zu 7) war der Satz ungebundenes Ivabradin und des aktiven Hauptmetaboliten um etwa 20% höher

als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Es stehen nicht ausreichend Daten zur Verfügung, um

Rückschlüsse bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz zu ziehen. Es stehen keine Daten zur

Verfügung bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»

und «Kontraindikationen»).

Pharmakokinetisches/pharmakodynamisches (PK/PD) Verhältnis

Eine Analyse des Zusammenhanges zwischen PK/PD ergibt, dass die Herzfrequenzsenkung nahezu

linear zur steigenden Ivabradin- und S 18982 Plasmakonzentration bei Dosen von bis zu 15-20 mg

zweimal täglich ist. Bei höheren Dosen ist die Herzfrequenzsenkung nicht mehr proportional zu den

Ivabradin Plasmakonzentrationen und scheint ein Plateau zu erreichen. Eine hohe Exposition von

Ivabradin, die im Zusammenhang mit einer Ivabradin-Gabe in Kombination mit starken CYP3A4-

Hemmern auftreten kann, könnte zu einer übermässigen Herzfrequenzsenkung führen, wohingegen

dieses Risiko mit mässigen CYP3A4-Hemmern geringer ist (siehe Kapitel «Kontraindikationen»,

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).

Präklinische Daten

Reproduktionstoxizitätsstudien zeigten keine Effekte von Ivabradin auf die Fertilität von Ratten

beider Geschlechter. Bei der Behandlung von trächtigen Tieren während der Organogenese mit

Expositionswerten, die der therapeutischen Dosis weitgehend entsprachen, gab es ein erhöhtes

Auftreten von Föten mit Herzfehlern bei der Ratte und eine geringe Anzahl von Föten mit

Ectrodactylie beim Kaninchen.

Sonstige Langzeitstudien mit wiederholter Gabe und zur Karzinogenität zeigten keine klinisch

relevanten Veränderungen.

Die vorschriftsgemäss durchgeführten tiefgreifenden Analysen der in-vivo und in-vitro

Testergebnisse zur Genotoxizität ergaben keinen signifikanten Hinweis auf eine mutagene oder

klastogene Wirkung des Produkts.

Sonstige Hinweise

Stabilität

Dauer der Haltbarkeit: 3 Jahre.

Hinweise zur Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

57371 (Swissmedic).

Packungen

5 mg Filmtabletten (teilbar): 56, 112 Tabletten (Kalenderpackung) (B)

7,5 mg Filmtabletten (nicht teilbar): 56, 112 Tabletten (Kalenderpackung) (B)

Zulassungsinhaberin

Servier (Suisse) S.A., Satigny GE.

Stand der Information

Juli 2016.

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