Plavix 300 mg filmtabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-11-2020

Fachinformation Fachinformation (SPC)

24-10-2018

Wirkstoff:
clopidogrelum
Verfügbar ab:
Sanofi-Aventis (Suisse) SA
ATC-Code:
B01AC04
INN (Internationale Bezeichnung):
clopidogrelum
Darreichungsform:
filmtabletten
Zusammensetzung:
clopidogrelum 300 mg bis clopidogreli hydrogenosulfas, mannitolum, cellulosum microcristallinum, macrogolum 6000, hydroxypropylcellulosum, ricini öl hydrogenatum, pellicule: lactosum 12 mg, hypromellosum, triacetinum, E 171, E 172 (rot), carnauba-Wachs, für compresso Dunst.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Inhibitor der aggregation thrombocytaire
Zulassungsnummer:
54509
Berechtigungsdatum:
1998-12-17

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

01-11-2020

Fachinformation Fachinformation - Französisch

01-11-2020

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-11-2020

Fachinformation Fachinformation - Italienisch

01-11-2020

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen

das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Plavix®

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Was ist Plavix und wann wird es angewendet?

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Clopidogrel, der Wirkstoff in Plavix Tabletten, gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als

Thrombozytenaggregationshemmer bezeichnet werden. Blutplättchen (Thrombozyten) sind sehr kleine

Blutzellen (kleiner als rote oder weisse Blutkörperchen), die sich während der Bildung eines Blutpfropfs

(Thrombus) zusammenklumpen. Thrombozytenaggregationshemmer verhindern dieses

Zusammenklumpen und verringern auf diese Weise das Risiko der Entstehung von Blutgerinnseln

(sogenannten Thrombosen).

Da Sie kürzlich einen Schlaganfall oder Herzinfarkt erlitten haben oder an einer peripheren

Arterienverengung leiden, haben Sie ein erhöhtes Risiko für ein Wiederauftreten dieser Ereignisse.

Um dieses Risiko zu reduzieren, haben Sie Plavix verschrieben bekommen.

Plavix wurde Ihnen ebenfalls verschrieben

·falls Sie eine periphere arterielle Verschlusskrankheit haben oder

·falls Sie starke Brustschmerzen hatten, sogenannte «instabile Angina pectoris » oder «Herzinfarkt». In

diesem Fall kann Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Ihnen gleichzeitig Acetylsalicylsäure verschreiben (eine

Substanz, die in vielen Arzneimitteln gegen Schmerzen und Fieber vorhanden ist) oder

·falls Sie an einer unregelmässigen Herzschlagfrequenz leiden, das sogenannte Vorhofflimmern und

wenn Sie nicht mit oralen Antikoagulanzien behandelt werden dürfen. In diesem Fall wird der Arzt bzw.

die Ärztin Ihnen zusätzlich Acetylsalicylsäure verschreiben.

Plavix wird ebenfalls zur Vorbeugung von Thrombosen nach Implantation von vaskulären

Endoprothesen (Stent) in Kombination mit Acetylsalicylsäure angewendet.

Plavix darf nur auf Verschreibung des Arztes bzw. die Ärztin eingenommen und nicht an andere

Personen weitergegeben werden.

Was sollte dazu beachtet werden?

Gewisse Faktoren wie Bluthochdruck, erhöhtes Cholesterin, Rauchen oder Zuckerkrankheit sind oftmals

die Ursache arterieller Erkrankungen; es ist deshalb wichtig, seine Lebensweise im Sinne einer

Herabsetzung dieser Risikofaktoren zu verändern.

Fragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin um Rat.

Wann darf Plavix nicht eingenommen werden?

Plavix darf nicht angewendet werden, wenn Sie

·eine Überempfindlichkeit (Allergie) gegen dieses Arzneimittel aufweisen oder früher allergisch auf

Ticlopidin oder Prasugrel reagiert haben;

·an einer Blutgerinnungsstörung leiden, aufgrund derer Sie ein erhöhtes Risiko für innere Blutungen

haben (z.B. Blutungen im Gewebe, in Organen oder in Gelenken);

·an einer Krankheit leiden, aufgrund derer Sie ein erhöhtes Risiko für innere Blutungen haben (z.B. ein

Magen- oder Darmgeschwür);

·eine erhöhte Blutungsneigung haben;

·an einer schweren Leberfunktionsstörung leiden.

Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung

von Plavix nicht untersucht.

Falls Sie glauben, dass eine dieser Erkrankungen bei Ihnen vorliegen könnte, oder falls Sie

diesbezüglich unsicher sind, suchen Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin auf, bevor Sie mit der

Einnahme von Plavix Tabletten beginnen.

Wann ist bei der Einnahme von Plavix Vorsicht geboten?

Bevor Sie Plavix einnehmen, müssen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin darüber informieren, wenn Sie

·vor Kurzem eine ernste Verletzung hatten;

·sich vor Kurzem einer Operation (einschliesslich eines zahnärztlichen Eingriffes) unterzogen haben;

·an einer Blutgerinnungsstörung leiden, aufgrund derer Sie ein erhöhtes Risiko für innere Blutungen

haben (z.B. Blutungen im Gewebe, in Organen oder in Gelenken);

·an einer Krankheit leiden, die Blutungen hervorrufen kann (z.B. ein Magengeschwür);

·sich in den nächsten zwei Wochen einer Operation (einschliesslich eines zahnärztlichen Eingriffes)

unterziehen;

·an Nieren- oder Leberstörungen leiden;

·vor Kurzem einen Schlaganfall erlitten haben;

·vor Kurzem einen Herzinfarkt erlitten haben (Plavix darf nach einer Streptokinase-Therapie nicht

angewendet werden);

·unzureichend oder nicht kontrollierten Bluthochdruck aufweisen;

·an erworbener Hämophilie leiden (Blutgerinnungsstörungen);

·bereits eine Allergie oder Reaktion auf irgendein Arzneimittel hatten, das zur Behandlung Ihrer

Erkrankung angewendet wird.

Plavix verändert die Gerinnungsfähigkeit des Blutes. Wenn Sie sich schneiden oder verletzen, kann die

Blutung eventuell etwas länger als sonst andauern.

Kleinere Schnitte und Verletzungen, die z.B. beim Rasieren auftreten können, sind in der Regel ohne

Bedeutung. Wenn Sie trotzdem verunsichert sind oder eine ungewöhnliche Blutung feststellen, sollten

Sie sich unverzüglich mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin in Verbindung setzen.

Nach Implantation einer vaskulären Endoprothese (Stent) oder bei Patienten, die einen starken

Brustschmerz hatten (instabile Angina pectoris oder Herzinfarkt), kann Plavix in Kombination mit

Acetylsalicylsäure (75–325 mg täglich) verschrieben werden. Diese Substanz ist in vielen Arzneimitteln

gegen Schmerzen und Fieber enthalten. In solchen Fällen wird in der Regel zur langfristigen

Kombination mit Plavix eine fixe Tagesdosis von 100 mg Acetylsalicylsäure empfohlen. In anderen

Fällen muss die Verabreichung von Acetylsalicylsäure während einer längeren Zeitspanne mit Ihrem

Arzt bzw. Ihrer Ärztin besprochen werden. Eine gelegentliche Verabreichung von Acetylsalicylsäure

(nicht mehr als 1000 mg während 24 Stunden) sollte problemlos sein.

Gewisse Arzneimittel, ob sie nun von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verschrieben wurden oder frei

verkäuflich sind, können die Wirkung dieses Arzneimittels ändern und unerwünschte Wirkungen

hervorrufen. Daher sollten Sie, bevor Sie – während einer Behandlung mit Plavix – irgendein anderes

Medikament einnehmen, Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin fragen.

Die gleichzeitige Einnahme folgender Medikamente mit Plavix wird nicht empfohlen:

·Protonen-Pumpen-Inhibitor (z.B. Omeprazol) für die Behandlung von Magenschmerzen.

·Arzneimittel, die das Blutungsrisiko erhöhen können:

·Arzneimittel, die zur Hemmung der Blutgerinnung eingesetzt werden, wie Phenprocoumon

(Marcoumar), Acenocoumarol (Sintrom), Heparin oder Warfarin.

·Nichtsteroidale Antirheumatika des Typs Aspirin/Acetylsalicylsäure (Arzneimittel zur Behandlung von

schmerzhaften und/oder entzündlichen Zuständen von Muskeln und Gelenken), die nur auf

ausdrückliche Verordnung und unter Kontrolle eines Arztes bzw. einer Ärztin verabreicht werden

dürfen, falls Sie Plavix einnehmen.

·Rifampicin, ein Antibiotikum, das zur Behandlung schwerer Infektionen (bestimmte Bakterien,

Tuberkulose, Lepra) verwendet wird.

·Antidepressiva (Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, SSRI).

·Antimykotika (Voriconazol, Fluconazol).

·Antibiotika (Ciprofloxacin).

·Antiepileptika (Carbamazepin).

·Antidiabetika (Repaglinid).

·Krebstherapeutika (Paclitaxel).

·Arzneimittel gegen Hepatitis C (Dasabuvir).

·Opioide: Während der Behandlung mit Clopidogrel sollten Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin informieren,

bevor Ihnen ein Opioid (zur Behandlung starker Schmerzen) verschrieben wird.

Plavix enthält Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, mit Laktase-Mangel

oder Glucose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Medikament nicht einnehmen. Bitte nehmen Sie

dieses Medikament erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin ein, wenn Ihnen bekannt ist,

dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden. Dieses Arzneimittel enthält auch hydriertes

Rizinusöl, das Magenverstimmung und Durchfall hervorrufen kann.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Darf Plavix während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Falls Sie schwanger sind oder stillen, müssen Sie dies Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin mitteilen. Er bzw.

sie wird entscheiden, ob Sie Plavix während der Schwangerschaft oder Stillzeit einnehmen dürfen.

Falls Sie während der Einnahme von Plavix schwanger werden, teilen Sie dies Ihrem Arzt bzw. Ihrer

Ärztin unverzüglich mit.

Während der Behandlung mit Plavix dürfen Sie nicht stillen.

Wie verwenden Sie Plavix?

Die Tablette soll mit etwas Wasser – unzerkaut und ohne sie zu lutschen – während oder unabhängig

von den Mahlzeiten eingenommen werden. Es wird aber empfohlen, sie immer zum selben Zeitpunkt

einzunehmen.

Erwachsene

- Prävention atherothrombotischer Ereignisse (Schlaganfall, Herzinfarkt):

Falls vom Arzt bzw. von der Ärztin nicht anders verordnet, nehmen Sie 1 Tablette Plavix (75 mg) pro

Tag. Starke Brustschmerzen (instabile Angina pectoris oder Herzinfarkt): Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann

Ihnen am Anfang der Behandlung eine Ladedosis von 300 mg Plavix verschreiben. Für die

Langzeitbehandlung wird 1 Tablette Plavix zu 75 mg täglich verabreicht (in Kombination mit 75–

325 mg Acetylsalicylsäure täglich).

- Prävention von Thrombosen nach Implantation von vaskulärer Endoprothese (Stent):

1x täglich 1 Tablette zu 75 mg Plavix, in Kombination mit Acetylsalicylsäure (in den klinischen Studien

wurden 325 mg pro Tag verwendet). Im Falle einer Stentimplantation kann die Behandlung am ersten

Tag eventuell mit einer Ladedosis von 300 mg Plavix begonnen werden.

Bei Vorhofflimmern: 1x täglich 1 Tablette zu 75 mg Plavix in Kombination mit 100 mg

Acetylsalicylsäure täglich.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Plavix bei Kindern und Jugendlichen unter 18

Jahren wurde nicht untersucht.

Bei Nieren- und Leberinsuffizienz

Plavix ist bei diesen Erkrankungen mit Vorsicht anzuwenden.

Ältere Personen

Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich.

Behandlungsdauer

Bei Plavix handelt es sich um eine Langzeitbehandlung. Daher müssen Sie Plavix so lange einnehmen,

wie es Ihnen Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin verordnet.

Falls Sie eine Überdosis (übermässige Dosis) Plavix eingenommen haben, informieren Sie umgehend

Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin oder suchen Sie die Notaufnahme des nächstgelegenen Spitals auf. Die

Einnahme einer grossen Anzahl von Tabletten könnte das Risiko schwerer Blutungen erhöhen, die eine

notfallmässige Behandlung erfordern.

Falls Sie die Einnahme von Plavix vergessen haben und dies innerhalb der nächsten zwölf Stunden nach

dem üblichen Einnahmezeitpunkt merken, sollten Sie die Einnahme sofort nachholen und die nächste

Tablette dann zur gewohnten Zeit einnehmen.

Wenn Sie den üblichen Einnahmezeitpunkt um mehr als zwölf Stunden verpasst haben, nehmen Sie

einfach die nächste Tablette zum vorgesehenen Einnahmezeitpunkt. Nehmen Sie nicht zwei Tabletten

ein, um die vergessene Tablette nachzuholen.

Sie können anhand des Kalenders auf der Durchdrückpackung überprüfen, an welchem Tag Sie die

letzte Plavix Tablette eingenommen haben.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Medikament wirke

zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder

Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Plavix haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Plavix auftreten:

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Blutungen, Verdauungsstörungen, Bauchschmerzen, Durchfälle, kleine Blutergüsse.

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

Magen- oder Darmgeschwüre und -blutungen, Nasenbluten, blaue Flecken (Ekchymosen), Blut im Urin,

Augen-, Lungen-, Muskel-, Gelenk- und Hirnblutungen. Schwindelgefühl, Kribbeln in Händen und

Füssen, Kopfschmerzen. Übelkeit, Magenschleimhautentzündung (Gastritis), Blähungen, Verstopfung,

Erbrechen. Leber- und Gallenstörungen. Juckreiz.

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

Schwindelanfälle, Vergrösserung des Brustvolumens beim Mann.

Sehr selten (betrifft weniger als einen von 10'000 Anwendern)

Generalisierte allergische Reaktionen (Ödem des Gesichts, der Lippen und/oder der Zunge). Schwere

hämatologische Vorfälle (Neutropenie: Verminderung der Anzahl einer Fraktion der weissen

Blutkörperchen) können auftreten und schwere Infektionen verursachen, erworbene Hämophilie

(Blutgerinnungsstörungen). Geschmacksstörungen oder -verlust. Verwirrtheit, Halluzinationen.

Gefässentzündungen, niedriger Blutdruck. Atembeschwerden. Dickdarmentzündung (Kolitis),

Bauchspeicheldrüsenentzündung, Entzündung der Mundschleimhaut. Leberentzündung (Hepatitis).

Hautausschlag, Ekzem, Hautabschälung. Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen. Nierenerkrankung.

Fieber.

Unbekannte Häufigkeit

Manche Menschen können überempfindlich auf Clopidogrel reagieren, wodurch das Kounis-Syndrom

(Herzerkrankung) auftreten kann. Anhaltende Symptome von Hypoglykämie (niedriger

Blutzuckerspiegel).

Beim Auftreten folgender Symptome sollten Sie die Therapie mit Plavix absetzen und sofort Ihren Arzt

bzw. Ihre Ärztin aufsuchen: Fieber, Halsentzündungen, Geschwüre im Mund- und Halsbereich,

verlängerte oder verstärkte Blutungen, Blutergüsse, Hauteinblutungen, Schwarzverfärbung des Stuhls.

Wenn Sie Clopidogrel zusammen mit Acetylsalicylsäure (Aspirin) (Acetylsalicylsäure: Substanz, die in

zahlreichen Arzneimitteln enthalten ist und die zur Linderung von Schmerzen und zur Fiebersenkung

angewendet wird), nichtsteroidalen Entzündungshemmern, Heparin oder irgendeinem anderen

Arzneimittel einnehmen, das eine Blutung infolge einer Verletzung, eines chirurgischen Eingriffs oder

jeglicher anderer Ursache auslösen bzw. verlängern könnte, müssen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw.

Ihre Ärztin oder Apothekerin über jedes Auftreten einer Blutung unterrichten.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin

oder Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden. Sollten Sie Tabletten besitzen, deren Haltbarkeit abgelaufen ist, so bringen Sie diese bitte in

Ihre Apotheke zurück.

Lagerungshinweise

Filmtabletten zu 75 mg: Nicht über 25 °C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Filmtabletten zu 300 mg: Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern und ausser Reichweite von Kindern

aufbewahren.

Weitere Hinweise

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Plavix enthalten?

1 Tablette enthält:

Wirkstoff

Clopidogrel 75 mg oder 300 mg.

Hilfsstoffe

Hilfsstoffe für die Tablettierung und den Filmüberzug, darunter Mannitol (E421), mikrokristalline

Cellulose, Macrogol 600 (E1521), Hydroxypropylcellulose (E463), hydriertes Rizinusöl, Laktose,

Hypromellose (E464), Titandioxid (E171), Triacetin (E1518), Eisenoxid rot (E172), Carnaubawachs

(E903).

Zulassungsnummer

54509 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Plavix? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken, nur gegen ärztliche Verschreibung.

Filmtabletten zu 75 mg: Packungen zu 28 und 84.

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE

Diese Packungsbeilage wurde im November 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

Fachinformation

Plavix®

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Zusammensetzung

Wirkstoff: clopidogrelum ut clopidogreli hydrogenosulfas.

Hilfsstoffe

Kern: Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Macrogol 6000, Hydroxypropylcellulose, hydriertes

Rizinusöl.

Filmüberzug: Lactose, Hypromellose, Titandioxid, Triacetin, Eisenoxid rot, Carnaubawachs.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 75 mg und zu 300 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Clopidogrel ist in den folgenden Fällen zur sekundären Prävention atherothrombotischer Ereignisse

bei Erwachsenen indiziert:

·Prävention atherothrombotischer Ereignisse wie Herzinfarkt, Schlaganfall, vaskulär bedingter Tod

bei Patienten mit kürzlich zurückliegendem Schlaganfall (7 Tage bis etwa 6 Monate), kürzlich

zurückliegendem Herzinfarkt (wenige Tage bis 5 Wochen) oder manifester peripherer arterieller

Verschlusskrankheit.

·In Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-

Streckenhebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-wave-Infarkt).

·In Kombination mit ASS nach Fibrinolyse bei akutem Myocardinfarkt mit ST-Streckenhebung.

·Clopidogrel wird in Kombination mit ASS zur Prävention thrombotischer Ereignisse nach

Koronarstentimplantation verwendet.

Clopidogrel ist zudem indiziert in Kombination mit ASS bei erwachsenen Patienten mit

Vorhofflimmern, bei denen ein Schlaganfall-Risikofaktor mit einem CHAD2DS2-VASc Score ≥1

vorliegt und die eine orale Antikoagulation ablehnen oder Antikoagulanzien aus einem anderen

Grund als Blutungen nicht vertragen.

Dosierung/Anwendung

Plavix wird 1× täglich, während oder zwischen den Mahlzeiten, eingenommen.

Prävention atherothrombotischer Ereignisse

1× täglich 1 Filmtablette (entsprechend 75 mg Plavix).

Akutes Koronarsyndrom und Stent

Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung: Plavix-Behandlung mit einer Initialdosis von

300 mg beginnen (1 Tablette zu 300 mg oder 4 Tabletten à 75 mg) und dann langfristig mit 1

Tablette à 75 mg einmal täglich fortsetzen (in Kombination mit täglich 75–325 mg ASS).

Bei Myocardinfarkt mit ST-Streckenhebung nach Fibrinolyse: 1 Tablette Plavix 75 mg täglich mit

oder ohne Ladedosis zusammen mit ASS verabreichen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Bei Vorhofflimmern:

1 Tablette Plavix 75 mg täglich zusammen mit ASS 100 mg täglich verabreichen (siehe

«Eigenschaften/Wirkungen»).

Wenn eine Dosis vergessen wurde:

·innerhalb von 12 Stunden nach der regulär geplanten Zeit: Der Patient muss die Dosis sofort

einnehmen und die nächste Dosis dann wieder zur regulär geplanten Zeit.

·nach mehr als 12 Stunden: Der Patient muss die Dosis zum regulär vorgesehenen nächsten

Einnahmezeitpunkt einnehmen und die Dosis nicht verdoppeln.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden Sicherheit und Wirksamkeit bislang nicht

belegt.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Bei Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Es liegen bisher nur begrenzte therapeutische Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit

schweren Nierenfunktionsstörungen vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht

anzuwenden.

Es liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit schweren

Leberfunktionsstörungen und damit möglicherweise verbundener hämorrhagischer Diathese vor.

Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden.

Pharmakogenetik

Die schwache Verstoffwechselung durch CYP2C19 ist mit einer verminderten

thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung von Clopidogrel verbunden. Eine höhere Dosierung

(Initialdosis 600 mg, anschliessend 150 mg/Tag) bei Langsam-Metabolisierern erhöht die

thrombozytenaggregationshemmende Wirkung. Der Einsatz höherer Dosen Clopidogrel bei

langsamen Metabolisierern ist in Erwägung zu ziehen. Eine geeignete Dosierung für diese

Patientenpopulation wurde noch nicht in klinischen Ergebnisstudien ermittelt.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen anderen Bestandteil des Arzneimittels; frühere

allergische Reaktion auf Thienopyridine.

·Organläsionen mit Blutungsneigung: z.B. aktive Magen-Darmgeschwüre, akuter hämorrhagischer

Schlaganfall.

·Schwere Leberinsuffizienz.

·Hämorrhagische Diathesen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutungen und hämatologische Störungen

Wegen des Risikos für Blutungen und für unerwünschte hämatologische Wirkungen sollte sofort

eine Bestimmung des Blutbildes und/oder ein anderes geeignetes Testverfahren erwogen werden,

wenn während der Behandlung der klinische Verdacht auf eine Blutung besteht (siehe

«Unerwünschte Wirkungen»). Aufgrund des Blutungsrisikos sollte die gleichzeitige Anwendung von

Warfarin und Clopidogrel nur mit Vorsicht erfolgen.

Wie bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern ist Vorsicht geboten, wenn Clopidogrel bei

Patienten angewandt wird, bei denen infolge von Operationen, Verletzungen oder infolge irgendeiner

anderen Ursache ein Blutungsrisiko (besonders gastrointestinal und intraokular) besteht, sowie bei

Patienten, die mit Heparin, einem GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, einem nichtsteroidalen

Entzündungshemmer (NSAID), wie auch Acetylsalicylsäure, oder einem selektiven Serotonin-

Wiederaufnahmehemmer (SSRI) behandelt werden.

Diese Patienten sollten hinsichtlich jeglicher Blutungszeichen einschliesslich okkulter Blutungen

sorgfältig überwacht werden, besonders während der ersten Behandlungswochen und/oder nach

invasiver kardialer Intervention oder Operation.

Wenn bei einem Patienten ein chirurgischer Eingriff vorgesehen ist und keine

Thrombozytenaggregationshemmung gewünscht wird, ist Clopidogrel 7 Tage vor dem

Operationstermin abzusetzen.

Arzneimittel, die gastrointestinale Läsionen hervorrufen können (beispielsweise nichtsteroidale

Entzündungshemmer), sind bei Clopidogrel-behandelten Patienten mit Vorsicht anzuwenden.

Die Patienten sollten informiert werden, dass es bei alleiniger Einnahme von Clopidogrel oder in

Kombination mit ASS die Blutungszeit verlängert sein kann und dass bei jeder ungewöhnlichen

Blutung ein Arzt aufzusuchen ist (ungewöhnliche Lokalisation oder Dauer). Darüber hinaus sollten

die Patienten dem Arzt oder Zahnarzt mitteilen, dass sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein operativer

Eingriff geplant ist oder ein neues Arzneimittel verordnet wird.

Vor kurzem aufgetretener Schlaganfall

Nach akutem ischämischen Schlaganfall (weniger als 7 Tage zurückliegend) kann Clopidogrel nicht

empfohlen werden, da hierfür keine Daten vorliegen. Bei Patienten mit frischer TIA (transiente

ischämische Attacke) oder zerebrovaskulärem Insult mit Risiko für rezidivierende ischämische

Ereignisse ist für die Kombination von ASS mit Clopidogrel eine Zunahme grösserer Blutungen

nachgewiesen. Deshalb ist eine derartige Kombination ausserhalb klinischer Situationen mit

nachgewiesenem Nutzen mit Vorsicht anzuwenden.

Vor kurzem aufgetretener Myokardinfarkt

Bei frischem Myokardinfarkt darf Clopidogrel nach fibrinolytischer Behandlung mit Streptokinase

nicht verwendet werden, weil in diesem Zusammenhang Blutungen häufiger waren als nach anderen

thrombolytischen Behandlungen.

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)

Nach der Einnahme von Clopidogrel wurde sehr selten eine thrombotisch-thrombozytopenische

Purpura (TTP) beobachtet und dies manchmal bereits nach kurzer Einnahmedauer. Die TTP ist

gekennzeichnet durch eine Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie in

Verbindung mit neurologischen Symptomen, Nierenfunktionsstörungen oder Fieber. Eine TTP ist

potenziell lebensbedrohlich und erfordert eine sofortige Behandlung einschliesslich Plasmapherese

(Plasmaaustausch).

Erworbene Hämophilie

Nach der Anwendung von Clopidogrel wurden Fälle von erworbener Hämophilie berichtet. In

bestätigten Fällen mit verlängerter aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT) mit oder ohne

Blutungen muss ggf. von einer erworbenen Hämophilie ausgegangen werden. Wenn bei einem

Patienten unter Clopidogrel Blutungen auftreten, muss die aktivierte partielle Thromboplastinzeit

(aPTT) systematisch ermittelt werden. Patienten, bei denen sich der Verdacht auf eine erworbene

Hämophilie bestätigt hat, müssen von einem Facharzt weiterbetreut und behandelt werden;

Clopidogrel muss abgesetzt werden.

Cytochrom P2C8:

Aufgrund des Risikos für erhöhte Plasmakonzentrationen ist bei der gleichzeitigen Verabreichung

mit Clopidogrel und Medikamenten, die hauptsächlich durch CYP2C8 metabolisiert werden (z.B.

Paclitaxel, Repaglinid, Dasabuvir), Vorsicht geboten (siehe «Interaktionen»).

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Bei Patienten mit einer genetisch bedingten Funktionsminderung des CYP2C19 (Poor Metabolisers)

wird um 70% weniger aktiver Metabolit gebildet als bei Patienten mit einer normalen Funktion des

CYP2C19. Zudem wird bei ihnen eine reduzierte Inhibition der Plättchenaggregation verzeichnet

und sie können eine erhöhte Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen, einschliesslich

Myokardinfarkte und Stentthrombosen. Pharmakogenetische Untersuchungen können Genotypen,

die mit einer Variabilität der CYP2C19-Aktivität verbunden sind, identifizieren. Diese

Untersuchungen können zur Festlegung der Behandlungsstrategie beitragen. Der Einsatz höherer

Dosen Clopidogrel bei langsamen Metabolisierern ist in Erwägung zu ziehen (siehe

«Dosierung/Anwendung: Pharmakogenetik»).

Kreuzreaktionen unter Thienopyridinen

Patienten sollten auf eine Überempfindlichkeit gegen Thienopyridine (wie Clopidogrel, Ticlopidin,

Prasugrel) in der Vorgeschichte untersucht werden, da Kreuzreaktionen unter Thienopyridinen

berichtet wurden (siehe Abschnitt 4.8). Thienopyridine können schwache bis schwere allergische

Reaktionen wie Hautausschlag, Angioödem oder hämatologische Kreuzreaktionen wie

Thrombozytopenie oder Neutropenie verursachen. Bei Patienten, die bereits eine allergische

Reaktion und/oder eine hämatologische Reaktion gegen ein Thienopyridin gezeigt haben, kann ein

erhöhtes Risiko für die Entwicklung der gleichen oder einer anderen Reaktion gegen ein anderes

Thienopyridin bestehen. Eine Überwachung von Patienten mit bekannter Allergie gegen ein

Thienopyridin auf Zeichen einer Überempfindlichkeit wird angeraten.

Sonstige Bestandteile

Plavix enthält Laktose. Patienten mit seltenen hereditären Erkrankungen wie Galactose-Intoleranz,

Lactase-Mangel oder Glucose- oder Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht

einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält hydriertes Rizinusöl, welches Magenverstimmung oder Durchfall

hervorrufen kann.

Sonstige

Bei ungenügend kontrolliertem oder unbehandeltem Bluthochdruck ist Vorsicht geboten.

Interaktionen

Zusätzlich zu den unten beschriebenen Interaktionen erhielten die in die klinischen Studien mit

Clopidogrel eingeschlossenen Patienten zahlreiche weitere Arzneimittel (Diuretika, Betablocker,

ACE-Hemmer, Kalziumantagonisten, Cholesterinsenker, Koronar-Dilatatoren, Antidiabetika (inkl.

Insulin), Antiepileptika, Hormonersatztherapeutika und GPIIb/IIIa-Antagonisten) ohne Hinweis auf

klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen.

Clopidogrel ist bei Patienten, welche mit Acetylsalicylsäure, nichtsteroidalen Entzündungshemmern,

Heparin, GPIIb/IIIa-Antagonisten oder Thrombolytika behandelten werden, mit Vorsicht

anzuwenden.

CYP2C19-Inhibitoren

Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist

zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu

einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz

dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmassnahme sollte vom Gebrauch starker oder

mässig starker CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik: Pharmakogenetik»). Folgende Arzneimittel, welche

das CPY2C19 hemmen, werden zitiert: Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin,

Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbamezepin

und Chloramphenicol. Sollte ein Protonenpumpen-Inhibitor verabreicht werden, empfiehlt es sich,

einen schwachen CYP2C19-Inhibitor wie Pantoprazol zu wählen.

Es gibt keine Erkenntnisse, dass andere Arzneimittel, die die Magensäure reduzieren, wie H2-

Blocker (ausser Cimetidin, einem CYP2C19-Inhibitor) oder Antazida, die

thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Clopidogrel beeinträchtigen.

Arzneimittel, die mit einem Blutungsrisiko assoziiert sind

Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die mit einem Blutungsrisiko assoziiert sind,

sollte mit Vorsicht erwogen werden. Aufgrund von additiven Effekten besteht ein erhöhtes

Blutungsrisiko.

Acetylsalicylsäure (ASS)

ASS hatte keinen Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte Hemmung der ADP-induzierten

Thrombozytenaggregation. Clopidogrel führte dagegen zu einer Potenzierung der Wirkung von ASS

auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal

täglich 500 mg ASS während eines Tages führte zu keiner signifikanten Zunahme der Clopidogrel-

bedingten Verlängerung der Blutungszeit. Eine pharmakodynamische Interaktion zwischen

Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb

sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»). Allerdings sind Clopidogrel (75 mg pro Tag nach Ladedosis von 300 mg)

und ASS (75 bis 325 mg pro Tag) gemeinsam bis zu einem Jahr lang gegeben worden.

Injizierbare Antikoagulantien

In einer klinischen Studie mit Probanden war es unter Clopidogrel weder notwendig, die Heparin-

Dosierung anzupassen noch veränderte Clopidogrel den Einfluss von Heparin auf die Blutgerinnung.

Die gleichzeitige Verabreichung von Heparin hatte keine Wirkung auf die Clopidogrel-induzierte

Hemmung der Thrombozytenaggregation. Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von

Clopidogrel und Heparin wurde jedoch bislang nicht adäquat belegt, so dass diese

Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden sollte.

Fibrinolytika

Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel, direkten oder indirekten

Fibrinolytika (fibrin- oder nicht fibrinspezifisch) und Heparinen wurde bei Patienten mit akutem

Herzinfarkt untersucht. Die Inzidenz klinisch relevanter Blutungen entsprach derjenigen bei

gleichzeitiger Gabe von ASS, Fibrinolytika, und Heparinen. Die gleichzeitige Anwendung von

Clopidogrel und Fibrinolytika, insbesondere Streptokinase, sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen, siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Orale Antikoagulantien

Obwohl die Anwendung von Clopidogrel 75 mg/Tag in einer Plazebo-kontrollierten klinischen

Studie weder die Pharmakokinetik von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) noch die INR (International

Normalized Ratio) bei Patienten, die eine Warfarin-Langzeittherapie erhalten, verändert, erhöht die

gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin das Risiko von Blutungen aufgrund

unabhängiger Auswirkungen auf die Hämostase. Ähnliche Effekte sind für andere orale

Antikoagulantien wie Phenprocoumon und Acenocoumarol nicht auszuschliessen. Die gleichzeitige

Anwendung von Clopidogrel und oralen Antikoagulantien wird nicht empfohlen, da Blutungen

verstärkt werden können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAIDs)

In einer klinischen Studie mit Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Clopidogrel und

Naproxen zu vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutungen. Aufgrund fehlender

Interaktionsstudien mit anderen NSAIDs ist jedoch nicht bekannt, ob bei anderen NSAIDs ein

erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demnach sollte die gleichzeitige Gabe von

NSAIDs und Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI):

Da SSRI die Thrombozyten-Aktivierung beeinflussen und das Blutungsrisiko erhöhen, sollte die

gleichzeitige Gabe von SSRI mit Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen.

Substrate des Cytochroms CYP2C8:

Es wurde aufgezeigt, dass Clopidogrel bei gesunden Probanden die Exposition gegenüber Repaglinid

erhöht. In-vitro-Studien haben aufgezeigt, dass eine Erhöhung der Exposition gegenüber Repaglinid

auf die Inhibition von CYP2C8 durch den glucuronidierten Metaboliten von Clopidogrel

zurückzuführen war. Aufgrund des Risikos für erhöhte Plasmakonzentrationen ist bei der

gleichzeitigen Verabreichung mit Clopidogrel und Medikamenten, die hauptsächlich durch CYP2C8

metabolisiert werden (z.B. Paclitaxel, Repaglinid, Dasabuvir), Vorsicht geboten.

Andere Arzneimittel

Die Cytochrome 2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 und 2A6 wurden durch den Carboxylsäuremetabolit von

Clopidogrel nicht gehemmt. Clopidogrel ist ein schwacher Hemmer von CYP2B6.

In vitro erfolgt der Metabolismus bis zur Bildung des aktiven Metaboliten unter Mitwirkung von

CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 und CYP2B6. In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden

fand sich bei Kombination von Clopidogrel 75 mg und Ketoconazol 200 mg eine Erhöhung der

Cmax und der AUC des inaktiven Hauptmetaboliten von Clopidogrel um das 1,15- bzw. 1,5-fache.

In vitro (Lebermikrosomen) ist unter Rifampicin die Bildung des aktiven Metaboliten erhöht und es

findet sich weiterhin eine Inhibition mit Erythromycin. Wieweit Induktoren oder Inhibitoren die

klinische Wirkung von Clopidogrel beeinflussen, ist nicht geklärt, die gleichzeitige Anwendung

sollte aber mit Vorsicht erfolgen. Insbesondere sind Arzneimittel, die gleichzeitig Inhibitoren von

CYP2C9 und CYP3A4 sind, wie Amiodaron, Fluconazol, Voriconazol, Miconazol, Imatinib und

Delavirdin möglichst zu vermeiden. Die Pharmakodynamik von Clopidogrel wurde durch eine

Komedikation mit Phenobarbital (Induktor des CYP3A4) nicht signifikant beeinflusst. Die

Absorption von Clopidogrel wird durch Inhibitoren von MDR1 (p-Gp) erhöht. Eine Komedikation

mit MDR1-Inhibitoren wie Ciclosporin, Verapamil und Chinidin sollte daher mit Vorsicht erfolgen.

Es wurden keinerlei klinisch signifikante pharmakodynamische Interaktionen beobachtet, wenn

Clopidogrel zusammen mit Atenolol, Nifedipin oder diesen beiden Arzneimitteln gleichzeitig

verabreicht wurde. Auch eine gleichzeitige Verabreichung von Phenobarbital, Cimetidin oder

Östrogenen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakodynamik von Clopidogrel.

Die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin

oder Theophyllin. Antazida veränderten die Resorptionsrate von Clopidogrel nicht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Bislang existieren keine entsprechenden kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Da die

Ergebnisse von Reproduktionsstudien mit Tieren nicht immer auf den Menschen übertragbar sind,

sollte eine Anwendung von Clopidogrel in der Schwangerschaft nur bei zwingender Indikation

erfolgen.

Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass Clopidogrel und/oder seine Metaboliten in die

Muttermilch übergehen. Entsprechende Erfahrungen über die Ausscheidung des Medikamentes in

die Muttermilch bei Frauen liegen nicht vor. Während der Behandlung mit Clopidogrel sollte nicht

gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Während der Behandlung mit Clopidogrel wurden keinerlei Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

und auf das Bedienen von Maschinen sowie auf die psychometrischen Leistungen beobachtet.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit der Anwendung von Clopidogrel wurde an mehr als 42'000 Patienten untersucht.

Mehr als 9'000 dieser Patienten erhielten das Arzneimittel ein Jahr oder länger. Die unerwünschten

klinisch relevanten Wirkungen wurden in kontrollierten klinischen Studien (CAPRIE, CURE und

CLARITY) beobachtet. Die erste Studie verglich Clopidogrel gegenüber ASS allein in einer

Dosierung von 325 mg pro Tag. In den anderen wurde Clopidogrel mit ASS in einer Dosierung von

75-325 mg pro Tag kombiniert und mit der alleinigen Gabe von ASS verglichen. Blutungen sind

sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung die häufigsten berichteten

Reaktionen, und zwar meistens im ersten Behandlungsmonat.

Unabhängig von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit wurde Clopidogrel 75 mg pro Tag

in der CAPRIE-Studie im Vergleich zu ASS 325 mg pro Tag gut vertragen.

Bei Patienten, die mit Clopidogrel behandelt wurden, betrug die Gesamtinzidenz von Blutungen

9,3%. Die Häufigkeit schwerer Blutungen betrug 1,4%, die Häufigkeit gastrointestinaler Blutungen

2,0% auf, wobei in 0,7% der Fälle eine Spitaleinweisung notwendig war. Die Inzidenz intrakranieller

Blutungen betrug 0,4%.

CURE: Die kombinierte Gabe von Clopidogrel plus ASS im Vergleich zur Gabe von Plazebo + ASS

war mit einer signifikanten Zunahme schwerer Blutungen verbunden (3,7% vs. 2,7%, CI 95% 1,13–

1,67), jedoch nicht mit einer statistisch signifikanten Zunahme lebensbedrohlicher oder tödlicher

Blutungen (Ereignisraten 2,2% vs. 1,8% bzw. 0,2% vs. 0,2%). Die Inzidenz intrakranieller

Blutungen betrug 0,1% vs. 0,1%, die Inzidenz schwerer, nicht lebensbedrohlicher Blutungen 1,6%

vs. 1,0%, gastrointestinaler Blutungen 1,3% vs. 0,7% oder Blutungen im Bereich der arteriellen

Punktionsstellen 0,6% vs. 0,3% sowie leichter Blutungen 5,1% vs. 2,4%.

Es gab keine zusätzlichen schweren Blutungen innerhalb von 7 Tagen nach koronarer

Bypassoperation bei Patienten, die eine antithrombotische Therapie mehr als 5 Tage vor dem

Eingriff beendet hatten (4,4% vs. 5,3%). Bei Patienten, die die Therapie innerhalb der letzten 5 Tage

vor der Bypassoperation beibehalten hatten, betrug die Blutungsrate 9,6% vs. 6,3%.

In der CLARITY-Studie war die Blutungsrate unter Clopidogrel plus ASS gegenüber Placebo plus

ASS erhöht (17,4% vs. 12,9%). Die Inzidenz grösserer Blutungen war hingegen in den beiden

Gruppen ähnlich (1,3% bzw. 1,1%). Die Inzidenz tödlicher Blutungen (0,8% bzw. 0,6%) und

intrakranieller Blutungen (0,5% bzw. 0,7%) war gering und in beiden Gruppen ähnlich.

Die unerwünschten Wirkungen wurden unten nach Organklassen und der Häufigkeit geordnet. Die

Inzidenz wird wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000,

<1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Die aufgelisteten unerwünschten Wirkungen mit einer sehr seltenen Inzidenz stammen aus der

Erfahrung im Rahmen von Post-Marketing Studien, die unerwünschten Wirkungen mit einer höheren

Inzidenz aus klinischen Studien.

Störungen des Immunsystems

Sehr selten: anaphylaktische Reaktionen, Serumkrankheiten, Angioödem.

Unbekannt: Kreuzreaktionen aufgrund von Hypersensibilität gegenüber anderen Tienopyridinen (wie

etwa Ticlopidin oder Prasugrel) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hämatologische Störungen

Gelegentlich: Leukopenie, Eosinophilie, verlängerte Blutungszeit und reduzierte Thrombozytenzahl.

Selten: schwere Neutropenie (<0,45× 109/l), Thrombozytopenie (<80× 109/l).

Sehr selten: aplastische Anämie, Agranulozytose, Panzytopenie, schwere Thrombozytopenie (≤30×

109/l), thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (PTT) (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Häufigkeit unbekannt: erworbene Hämophilie A.

Blutungsstörungen

Häufig: Blutungen und schwerwiegende Fälle von gastrointestinalen Blutungen (gelegentliche

Hospitalisierung notwendig), Purpura, Echymosen und Hämatome.

Sehr selten: schwerwiegende Fälle von Hautblutungen (Purpura), muskuläre Blutungen und

Gelenksblutungen (Härmarthros, Hämatome) Augenbluten (konjunktival, intraokulär, retinal),

Nasenbluten, Blutungen im Bereich der Atemwege (Hämoptysen, Lungenblutungen) und von

Hämaturie und Blutungen im Bereich von Operationswunden.

Über einige Fälle mit letalem Ausgang wurde berichtet (insbesondere intrakranielle, gastrointestinale

und retroperitoneale Blutungen).

Herzerkrankungen

Einzelfälle: Kounis-Syndrom (allergische vasospastische Angina/allergischer Myokardinfarkt) im

Zusammenhang mit einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Clopidogrel.

Störungen des zentralen und peripheren Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Benommenheit und Parästhesien.

Selten: Schwindel.

Sehr selten: Störungen des Geschmacksempfindens.

Psychiatrische Beschwerden

Sehr selten: Verwirrtheitszustände, Halluzinationen.

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr selten: Vaskulitis, Hypotonie.

Funktionsstörungen der Atmungsorgane

Sehr selten: Bronchospasmus, interstitielle Pneumonitis, eosinophile Lungenerkrankung.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Dyspepsie, Bauchschmerzen und Diarrhöe.

Gelegentlich: Übelkeit, Gastritis, Blähungen, Obstipation, Erbrechen, Magen- oder

Zwölffingerdarm-Geschwür.

Sehr selten: Kolitis, Pankreatitis, Stomatitis.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Sehr selten: Hepatitis, akutes Leberversagen.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschläge.

Gelegentlich: Pruritus.

Sehr selten: bullöse Hautausschläge (Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische

epidermale Nekrolyse), akute generalisierte exanthematische Pustulose [AGEP], erythematöse

Ausschläge, Hautabschälung, makulöse Ausschläge, Urtikaria, Arzneimittel-

Hypersensibilitätssyndrom (DRESS-Syndrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic

Symptoms) oder Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DiHS)), Ausschläge, Lichen ruber

planus.

Muskelskelettsystem

Sehr selten: Arthralgie, Arthritis, Myalgie.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Sehr selten: Glomerulonephritis, erhöhter Kreatininspiegel.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brust

Selten: Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr selten: Fieber.

Überdosierung

Eine Clopidogrel-Überdosierung kann eine verlängerte Blutungszeit, und folglich hämorrhagische

Komplikationen verursachen.

Ein Antidot zu Clopidogrel ist bisher nicht bekannt. Ist eine rasche Normalisierung der Blutungszeit

notwendig, könnte eine Plättchentransfusion die Wirkung von Clopidogrel aufheben.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AC04

Wirkungsmechanismus

Clopidogrel ist ein Prodrug, das durch CYP450 Enzyme metabolisiert werden muss, um den aktiven

Metaboliten, der die Thrombozytenaggregation hemmt, zu bilden, indem er selektiv und irreversibel

die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen Thrombozytenrezeptor P2Y12 und die

nachfolgende Aktivierung des GPIIb/IIIa Komplexes durch ADP hemmt. Die

Thrombozytenaggregation durch andere Agonisten als ADP wird auch durch Neutralisierung der

Verstärkung der Thrombozytenaktivierung durch das freigesetzte ADP gehemmt.

Die Wirkung von Clopidogrel beruht auf der irreversiblen Veränderung des thrombozytären ADP-

Rezeptors. Unter Clopidogrel bleiben Blutplättchen für ihre gesamte Lebensdauer (ungefähr 7-10

Tage) verändert; die Thrombozytenfunktion normalisiert sich entsprechend der Geschwindigkeit der

Thrombozytenneubildung.

Pharmakodynamik

Eine statistisch signifikante und dosisabhängige Thrombozytenaggregationshemmung wurde 2

Stunden nach oraler Einmalgabe von Clopidogrel beobachtet. Wiederholte Gaben von täglich 75 mg

führten bereits ab dem 1. Tag zu einer ausgeprägten Hemmung der ADP-vermittelten

Thrombozytenaggregation, die stetig zunahm und zwischen dem 3. und dem 7. Tag ein Steady-state

erreichte. Bei Erreichen des Steady-state mit einer täglichen Dosierung von 75 mg betrug die

durchschnittliche Hemmung zwischen 40 und 60%.

Mit einer Ladedosis von 300 mg wurde diese Hemmung (55%) von der ersten Stunde an erreicht und

durch die Einnahme von 75 mg täglich aufrechterhalten.

Die Thrombozytenfunktion und Blutungszeit normalisierten sich im Allgemeinen innerhalb von 7

Tagen nach Beendigung der Therapie.

Da der aktive Metabolit durch CYP450-Enzyme gebildet wird (einige davon unterliegen einem

genetischen Polymorphismus oder können durch andere Arzneimittel gehemmt werden), werden

nicht alle Patienten eine ausreichende Thrombozytenaggregationshemmung haben (siehe

« Interaktionen»; «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Pharmakogenetik»).

Klinische Studien

Die CAPRIE-Studie umfasste 19'185 Patienten mit atherothrombotisch bedingten Ereignissen:

Herzinfarkt in den letzten 35 Tagen, ischämischer Schlaganfall im Zeitraum von 6 Monaten bis 1

Woche vor Studienbeginn oder symptomatische periphere arterielle Verschlusskrankheit. Die

Patienten wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (75 mg pro Tag) oder Acetylsalicylsäure-

Gruppe (325 mg pro Tag) randomisiert verteilt und 1-3 Jahre (Mittelwert 1.6 Jahre) beobachtet.

Clopidogrel reduzierte signifikant die Inzidenz von erneuten ischämischen Ereignissen (kombinierter

Endpunkt von Herzinfarkt, Schlaganfall und vaskulär bedingtem Tod) im Vergleich zu ASS.

In der «Intention-to-treat (ITT)»-Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in

der ASS-Gruppe 1020 Ereignisse beobachtet (relative Risikoreduktion [RRR] von 8,7% [95% CI:

0,2 bis 16,4]; p = 0,045). Die Analyse der Gesamtmortalität (sekundärer Endpunkt) zeigte keinen

signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5,8%) und ASS (6,0%).

In einer Subgruppenanalyse nach qualifizierendem Ereignis (Herzinfarkt, ischämischer Schlaganfall,

periphere arterielle Verschlusskrankheit [PAVK]) schien der Nutzen in der PAVK-Gruppe stärker

(statistisch signifikant, p = 0,003) ausgeprägt zu sein (insbesondere bei Patienten, die auch einen

Herzinfarkt erlitten hatten) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 bis 36,2) und geringer (kein signifikanter

Unterschied zu ASS) in der Schlaganfall-Gruppe (RRR = 7,3%; CI: -5,7 bis 18,7). Bei Patienten, die

ausschliesslich wegen eines kürzlich erfolgten Herzinfarktes in die Studie aufgenommen wurden,

war Clopidogrel zahlenmässig unterlegen, aber nicht statistisch unterschiedlich zu ASS (RRR =

-4,0%; CI: -22,5 bis 11,7). Darüber hinaus legt eine Subgruppenanalyse nach Alter nahe, dass der

Nutzen von Clopidogrel bei Patienten über 75 Jahren geringer war als der bei Patienten ≤75 Jahren.

Da die CAPRIE-Studie nicht darauf ausgelegt wurde, die statistische Wirksamkeit in den einzelnen

Subgruppen zu evaluieren, ist unklar, ob die Unterschiede in der relativen Risikoreduktion über alle

qualifizierenden Ereignisse tatsächlich oder zufallsbedingt sind.

Die CURE-Studie umfasste 12'562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-

Hebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-wave-Infarkt), welches nicht älter als 24 Stunden

nach der jüngsten Brustschmerzepisode oder ischämietypischen Beschwerden war. Die Patienten

wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (Ladedosis von 300 mg, dann täglich 75 mg

Clopidogrel) oder Plazebo-Gruppe randomisiert verteilt; beide Gruppen erhielten in Kombination

ASS (täglich 75–325 mg) und andere Standardtherapien. 823 Patienten (6,6%) wurden begleitend

mit GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten behandelt. Heparine wurden bei über 90% der Patienten

eingesetzt, und das relative Blutungsrisiko zwischen Clopidogrel plus ASS und ASS allein wurde

durch die begleitende Heparin-Therapie nicht signifikant beeinflusst. Die Patienten wurden bis zu

einem Jahr lang behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer lag bei 9 Monaten.

Die kombinierte Verabreichung von Clopidogrel und ASS senkte signifikant die Anzahl Patienten,

die den ersten primären Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall)

erreichten. In der Clopidogrel/ASS-Gruppe waren es 582 Patienten (9,3%) und in der Plazebo/ASS-

Gruppe 719 (11,4%) – d.h. relative Risikoreduktion (RRR) von 20% (p <0,001) zugunsten der

Clopidogrel/ASS-Gruppe. Über eine Behandlungsdauer von 3 Monaten hinaus verstärkte sich der

Nutzen, der in der mit Clopidogrel + ASS behandelten Gruppe beobachtet wurde, nicht weiter,

wohingegen das Blutungsrisiko persistierte. Die Anzahl Patienten, die den zweiten primären

Endpunkt erreichten (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie),

betrug unter Clopidogrel plus ASS 1'035 (16,5%) und unter ASS allein 1'187 (18,8%) – d.h. relative

Risikoreduktion von 14% (p <0,001) zugunsten der Clopidogrel-Gruppe.

Die 2'253 Patienten mit einer koronaren Revaskularisation (chirurgisch oder perkutan mit oder ohne

Stent-Implantation) zeigten einen ähnlich signifikanten Nutzen unter Clopidogrel + ASS im

Vergleich zu ASS allein (p = 0.002).

Dieser Nutzen war primär bedingt durch die statistisch signifikante Senkung der Herzinfarkt-

Inzidenz (287 [4,6%] in der Clopidogrel + ASS-Gruppe und 363 [5,8%] in der reinen ASS-Gruppe).

Auf die Rate der Rehospitalisierungen aufgrund von instabiler Angina pectoris wurde keine Wirkung

beobachtet. Die Unterschiede in Bezug auf Schlaganfälle, kardiovaskulärer Tod und

Gesamtmortalität waren nicht signifikant.

Die beobachtete Risikoreduktion war bei der gesamten Patientenpopulation konsistent. In der

Nichtraucher-Gruppe war die beobachtete Wirksamkeit geringer als in der Raucher- bzw. Ex-

Raucher-Gruppe. In einer multiplen Varianzanalyse mit anderen ausschlaggebenden Risikofaktoren

betrug die Inzidenzrate (95% CI) 0.62 (0.48, 0.81) bei den noch rauchenden Patienten, 0.76 (0.64,

0.90) bei den Ex-Rauchern und 0.94 (0.79, 1.11) bei denjenigen, die nie geraucht haben.

Die Wirksamkeit von Clopidogrel war unabhängig von der ASS-Dosierung (75–325 mg täglich).

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Clopidogrel bei Patienten in der akuten Phase eines

Myokardinfarkts mit ST-Hebung wurden in einer randomisierten, placebokontrollierten,

doppelblinden Studie beurteilt.

In die CLARITY-Studie wurden 3491 Patienten, bei denen eine thrombolytische Behandlung

vorgesehen war, innerhalb von 12 Stunden nach einem ST-Hebungsinfarkt aufgenommen.

Fünfundvierzig Minuten nach der thrombolytischen Behandlung (Streptokinase, Alteplase,

Reteplase, Tenecteplase) erhielten die Patienten Clopidogrel (300 mg als Ladedosis, gefolgt von

75 mg täglich, n = 1752) oder Placebo (n = 1739), beide in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg

als Ladedosis, dann 75-162 mg/Tag), einen GP IIb/IIIa-Inhibitor und, falls angezeigt, Heparin. Die

Patienten wurden 30 Tage lang beobachtet. Das primäre kombinierte Beurteilungskriterium war die

Häufigkeit einer Reokklusion der den Infarkt verursachenden Gefässe im Angiogramm bei

Spitalaustritt oder Tod oder Reinfarkt vor der koronaren Angiographie. 15% der Patienten unter

Clopidogrel plus ASS und 21,7% unter ASS erreichten den primären Endpunkt. Das entspricht einer

Risikoreduktion von 6,7 Prozentpunkten und einer Odds-Ratio-Reduktion von 36% zugunsten von

Clopidogrel (95% CI 0,24-0,47; p<0,001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von

Verschlüssen infarktbezogener Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten

Subgruppen einschliesslich Alter (29,2% der Patienten ≥65 Jahre) und Geschlecht (19,7% der

Patienten waren Frauen), Infarktlokalisation und Art des Fibrinolytikums oder Heparins.

Die Verträglichkeit von Clopidogrel in Kombination mit Aspirin nach Anlage eines Koronarstents

wurde in der CLASSICS-Studie (N = 1020) untersucht, in der drei Gruppen miteinander verglichen

wurden: Clopidogrel 75 mg, Clopidogrel 300 mg am ersten Tag und anschliessend 75 mg und

Ticlopidin 250 mg 2× täglich. Die drei Gruppen erhielten zudem 325 mg ASS über 28 Tage.

Ereignisse mit den primären Endpunkten lokale vaskuläre Komplikation oder schwere Blutung,

Neutropenie, Thrombozytopenie oder vorzeitige Beendigung der Therapie wegen unerwünschter

Wirkungen extrakardialer Ursache traten unter Clopidogrel (mit oder ohne Initialdosis) plus ASS bei

4,56% (N = 31) und unter Ticlopidin plus ASS bei 9,12% (N = 31) auf. Der Unterschied war

statistisch signifikant (p = 0,005). Statistisch gesehen kam es hinsichtlich des Auftretens schwerer

kardialer Ereignisse (sekundärer Endpunkt, zu dem Myokardinfarkt, Tod aufgrund kardiovaskulärer

Ursachen und erneute koronare Intervention zählen) zu keinem signifikanten Unterschied zwischen

den beiden Gruppen.

Vorhofflimmern

In den Studien ACTIVE-W und ACTIVE-A, wobei es sich um separate Studien aus dem ACTIVE-

Programm handelt, wurden Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) untersucht, bei denen mindestens

ein Risikofaktor für einen Schlaganfall (CHADS2 ≥1) vorlag. Gemäss den Einschlusskriterien

nahmen an der ACTIVE-W-Studie nur diejenigen Patienten teil, bei denen eine Behandlung mit

einem Vitamin-K-Antagonisten (VKA; z.B. Warfarin) möglich war. Patienten, die in die ACTIVE-

A-Studie eingeschlossen wurden, konnten nicht mit VKA behandelt werden, entweder weil dies

kontraindiziert war oder weil der Patient dies ablehnte.

Die ACTIVE-W-Studie hat ergeben, dass die Behandlung mit VKA wirksamer war als die mit

Clopidogrel plus ASS.

In der ACTIVE-A-Studie (N = 7554) wurde die Wirkung von Clopidogrel 75 mg täglich plus ASS

(N = 3772) mit der von Placebo plus ASS (N = 3782) verglichen. Die empfohlene ASS-Dosis betrug

75–100 mg täglich. Die Patienten wurden bis zu 5 Jahre lang behandelt.

Bei den Patienten, die im Rahmen des ACTIVE-Programms randomisiert wurden, lag

dokumentiertes VHF und mindestens ein Schlaganfall-Risikofaktor vor. Der mittlere CHADS2-

Score lag bei 2,0 (Bereich: 0–6).

73% der Teilnehmer in der ACTIVE-A-Studie durften nach Einschätzung ihres Arztes keine VKA

einnehmen (wegen Unvermögen, die Überwachung der INR [International Normalized Ratio]

einzuhalten, oder erhöhtem Sturzrisiko oder Schädeltrauma oder einem spezifischen Blutungsrisiko),

bei 26% der Patienten beruhte die ärztliche Entscheidung darauf, dass der Patient die Einnahme von

VKA ablehnte.

Die Patientenpopulation bestand zu 41,8% aus Frauen. Das Durchschnittsalter betrug 71 Jahre;

41,6% der Teilnehmer waren 75 Jahre oder älter. Insgesamt wurden 23,0% der Patienten mit

Antiarrhythmika behandelt, 52,1% mit Betablockern, 54,6% mit ACE-Hemmern und 25,4% mit

Statinen.

Die Zahl der Patienten, die den primären Endpunkt erreichten (Schlaganfall, Myokardinfarkt,

systemische Embolie ausserhalb des ZNS oder Tod durch vaskuläre Ursachen), betrug in der mit

Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe 832 (22,1%) und in der Gruppe, die Placebo plus ASS

erhielt, 924 (24,4%) (RRR = 11,1%; 95% CI: 2,4% bis 19,1%; p = 0,013).

Diese Reduktion war hauptsächlich auf eine signifikante Senkung der Inzidenz von Schlaganfällen

zurückzuführen (296 Patienten [7,8%] vs. 408 [10,8%]; RRR = 28,4%; 95% CI: 16,8% bis 38,3%;

p = 0,00001).

Der Nutzen der Kombination aus Clopidogrel und ASS manifestierte sich rasch und bestand während

der gesamten Studiendauer von bis zu 5 Jahren fort.

Die Häufigkeit von ischämischen Schlaganfällen war unter Clopidogrel plus ASS signifikant

niedriger als unter Placebo plus ASS (6,2% vs. 9,1%; RRR = 32,4%; 95% CI: 20,2% bis 42,7%).

In der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe war ausserdem ein Trend zur Senkung der

Herzinfarkthäufigkeit erkennbar (RRR = 21,9%; 95% CI: -3% bis 40,7%; p = 0,08). Die Häufigkeit

von systemischen Embolien ausserhalb des ZNS sowie von Tod durch vaskuläre Ursachen war in

beiden Gruppen vergleichbar.

In der ACTIVE-A-Studie war die Rate schwerer Blutungen in der mit Clopidogrel plus ASS

behandelten Gruppe höher als in der Gruppe, die Placebo plus ASS erhielt (6,7% vs. 4,3%). Die

schweren Blutungen waren in beiden Gruppen mehrheitlich extrakraniellen Ursprungs (5,3% in der

mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe; 3,5% in der Gruppe, die Placebo plus ASS erhielt);

meist waren es gastrointestinale Blutungen (3,5% vs. 1,8%). In der mit Clopidogrel plus ASS

behandelten Gruppe war im Vergleich zur Placebogruppe eine höhere Rate intrakranieller Blutungen

zu verzeichnen (1,4% vs. 0,8%). Die Rate zum Tode führender Blutungen betrug 1,1% vs. 0,7% und

die Rate der hämorrhagischen Schlaganfälle 0,8% unter Clopidogrel plus ASS vs. 0,6% unter

Placebo plus ASS.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Einnahme von täglich 75 mg wird Clopidogrel rasch resorbiert und die mittleren

Peakplasmaspiegel des unveränderten Clopidogrels (2490 ± 7630 pg/ml) werden ungefähr 45 min

nach der Einnahme erreicht. Die Resorptionsrate beträgt mindestens 50%, bezogen auf die im Urin

ausgeschiedenen Clopidogrel-Metaboliten.

Distribution

Clopidogrel und der zirkulierende inaktive Hauptmetabolit sind in vitro weitgehend reversibel an

menschliche Plasmaproteine gebunden (jeweils zu 98% und 94%). In vitro bleibt die Bindung über

einen weiten Konzentrationsbereich ungesättigt.

Ein kleiner Anteil wird irreversibel gebunden.

Metabolismus

Clopidogrel ist ein Prodrug und wird in der Leber metabolisiert. In vitro und in vivo wird

Clopidogrel über zwei Hauptwege verstoffwechselt: Einerseits wird Clopidogrel durch Esterasen

hydrolisiert, wobei das inaktive Carboxylsäurederivat entsteht (85% der zirkulierenden Metaboliten)

und andererseits wird ein zweiter Weg über mehrere Cytochrome P450 vermittelt. Auf dem zweiten

Weg wird Clopidogrel zuerst zu einem 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenprodukt metabolisiert.

Nachfolgende Metabolisierung ergibt die Bildung des aktiven Metaboliten (ein Thiolderivat von

Clopidogrel).

Der aktive Metabolit wird hauptsächlich vom Cytochrom CYP2C19 gebildet, wobei mehrere andere

Cytochrome, insbesondere CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4, dazu beitragen.

Der aktive Thiolmetabolit, der in vitro isoliert wurde, bindet schnell und irreversibel an

Plättchenrezeptoren und verhindert somit die Plättchenaggregation.

Cmax des aktiven Metaboliten ist nach einmaliger Gabe der Clopidogrel 300-mg-Initialdosis doppelt

so hoch wie nach 4-tägiger Gabe der 75-mg-Erhaltungsdosis. Cmax wird etwa 30-60 Minuten nach

Einnahme erreicht.

Elimination

Nach Verabreichung einer oralen Dosis von C14-markiertem Clopidogrel wurden beim Menschen

innerhalb von 120 Stunden ca. 50% im Urin und ca. 46% im Stuhl ausgeschieden. Nach einer

einmaligen oralen Gabe von 75 mg hat Clopidogrel eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden. Die

Eliminationshalbwertszeit des zirkulierenden (inaktiven) Hauptmetaboliten betrug sowohl nach

einmaliger als auch nach wiederholter Gabe 8 Stunden.

Pharmakogenetik

CYP2C19 ist sowohl an der Bildung des aktiven Metaboliten wie an der des 2-Oxo-Clopidogrel-

Zwischenproduktes beteiligt. Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten und der

thrombozytenaggregationshemmende Effekt (gemessen mit Ex-vivo-

Thrombozytenaggregationsassays) unterscheiden sich in Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp. Das

CYP2C19*1-Allel korrespondiert mit voll funktionsfähigem Metabolismus, während die

CYP2C19*2- und CYP2C19*3-Allele mit einem nicht funktionsfähigen Metabolismus

korrespondieren. Die CYP2C19*2 und CYP2C19*3-Allele machen die Mehrheit der Allele mit

reduzierter Funktion bei kaukasischen (85%) und asiatischen (99%) Langsam-Metabolisierern aus.

Andere Allele, die mit einem fehlenden oder verringerten Metabolismus verbunden sind, sind

weniger häufig und betreffen insbesondere CYP2C19*4, *5, *6, *7 und *8. Ein Patient mit

Langsam-Metabolisierer-Status trägt zwei Loss-of-Function-Allele, wie oben definiert. Die

publizierten Häufigkeiten für den langsamen CYP2C19-Metabolisierer-Genotyp sind etwa 2% für

Kaukasier, 4% für Schwarze und 14% für Chinesen.

Es sind pharmakogenetische Untersuchungen verfügbar, mit denen der CYP2C19 Genotyp der

Patienten bestimmt werden kann.

Eine Crossover-Studie mit 40 Gesunden, 10 aus jeder der vier CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen

(ultraschnell, schnell, intermediär und langsam), untersuchte die Pharmakokinetik und die Hemmung

der Thrombozytenaggregation unter Anwendung von 300 mg Clopidogrel pro Tag, gefolgt von 75

mg/Tag, und 600 mg, gefolgt von 150 mg/Tag, jeweils über 5 Tage (Steady State). Es wurden keine

erheblichen Unterschiede in der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten und der

durchschnittlichen Hemmung der Thrombozytenaggregation zwischen den Ultraschnell-, Schnell-

und Intermediär-Metabolisierern beobachtet. Bei den langsamen Metabolisierern war die Exposition

gegenüber dem aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um 63-71%

vermindert. Durch die 300-mg-/75-mg-Dosierung wurde die Hemmung der

Thrombozytenaggregation in Langsam-Metabolisierern mit einer durchschnittlichen Inhibition der

Plättchenaggregation (IPA; 5 μM ADP) von 24% (24 Stunden) und 37% (Tag 5) vermindert, im

Vergleich zu einer durchschnittlichen IPA von 39% (24 Stunden) und 58% (Tag 5) bei schnellen

Metabolisierern und 37% (24 Stunden) und 60% (Tag 5) bei intermediären Metabolisierern. Wenn

langsame Metabolisierer 600 mg/150 mg erhielten, war die Exposition gegenüber dem aktiven

Metaboliten von Clopidogrel grösser als mit der 300-mg-/75-mg-Dosierung. Ausserdem betrug die

IPA 32% (24 Stunden) und 61% (Tag 5) und war damit höher als bei langsamen Metabolisierern, die

die 300-mg-/75-mg-Dosierung erhielten, und vergleichbar mit den anderen CYP2C19-

Metabolisierer-Gruppen, die die 300-m-/75-mg-Dosierung erhielten. Eine geeignete Dosierung für

diese Patientenpopulation wurde noch nicht in klinischen Ergebnisstudien ermittelt.

In Übereinstimmung mit den oben genannten Ergebnissen konnte in einer Meta-Analyse von 6

Studien mit 335 Clopidogrel-behandelten Patienten gezeigt werden, dass die Exposition gegenüber

dem aktiven Metaboliten um 28% bei Intermediär-Metabolisierern und um 72% bei Langsam-

Metabolisierern reduziert war, während die Hemmung der Thrombozytenaggregation (5 μM ADP)

mit Unterschieden in der IPA (Inhibition der Plättchenaggregation) von 5,9% bzw. 21,4% im

Vergleich zu den schnellen Metabolisierern reduziert war.

Der Einfluss des CAP2C19-Genotyps auf den klinischen Nutzen von Patienten, die mit Clopidogrel

behandelt werden, wurde in prospektiven, randomisierten und kontrollierten Studien nicht

untersucht. Es gibt jedoch etliche retrospektive Auswertungen, die diesen Effekt in Patienten, die mit

Clopidogrel behandelt wurden, untersucht haben und für die Genotypisierungen vorliegen: CURE (n

= 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) und

ACTIVE-A (n = 601) sowie etliche veröffentlichte Kohortenstudien.

In TRITON-TIMI 38- und in 3 Kohortenstudien (Collet, Sibbing, Giusti) hatte eine kombinierte

Gruppe von Patienten mit entweder Intermediär- oder Langsam-Metabolisierer-Status eine höhere

Rate an kardiovaskulären Ereignissen (Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) oder Stentthrombosen

im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern.

In der CHARISMA- und in einer Kohortenstudie (Simon) wurde eine höhere Ereignisrate nur bei

den Langsam-Metabolisierern im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern beobachtet.

In der CURE-, CLARITY-, ACTIVE-A- und in einer der Kohortenstudien (Trenk) konnte keine

erhöhte Ereignisrate anhand des Metabolisierungsstatus festgestellt werden.

Keine dieser Studien hatte einen angemessenen Umfang, um Unterschiede in Bezug auf das klinische

Ergebnis bei langsamen Metabolisierern festzustellen.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel ist in speziellen Populationen nicht

bekannt.

Ältere Patienten

Die Plasmakonzentrationen des zirkulierenden Hauptmetaboliten von Clopidogrel lagen deutlich

höher. Diese höheren Plasmaspiegel hatten jedoch keinen Einfluss auf die Thrombozytenaggregation

und die Blutungszeit. Keine Anpassung der Dosierung ist für die älteren Patienten notwendig.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Nach wiederholter Clopidogrel-Gabe von 75 mg pro Tag an Patienten mit schweren

Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance von 5-15 ml/Min.) war die Hemmung der ADP-

induzierten Thrombozytenaggregation geringer (25%) als bei Personen mit normaler Nierenfunktion.

Jedoch war die Verlängerung der Blutungszeit ähnlich wie bei Personen mit normaler

Nierenfunktion die ebenfalls 75 mg pro Tag erhielten.

Leberinsuffizienz

Nach Einmalgabe wie im Steady-state (wiederholte Gabe) war der Cmax-Wert bei Patienten mit

Leberzirrhose (Child Pugh A oder B) um ein Vielfaches höher als bei gesunden Vergleichspersonen.

Zirrhotiker zeigten ebenfalls geringgeradig höhere Plasmaspiegel des Hauptmetaboliten (AUC). Die

Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose wurde nicht untersucht. Nach

wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag über 10 Tage bei Patienten mit schweren

Leberfunktionsstörungen ist die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation ähnlich

wie die, die bei gesunden Personen beobachtet worden ist. Die Verlängerung der mittleren

Blutungszeit war ebenfalls ähnlich in beiden Gruppen.

Ethnie

Die Prävalenz von CYP2C19-Allelen, die eine mittelstarke oder schwache CYP2C19-

Metabolisierung hervorrufen, ist unterschiedlich in Abhängigkeit von der Ethnie (siehe

«Pharmakokinetik: Pharmakogenetik»). In der Literatur sind nur begrenzte Daten asiatischer

Populationen verfügbar, um die klinischen Auswirkungen der CYP-Genotypen auf die klinischen

Ergebnisse zu bewerten.

Präklinische Daten

Während präklinischen Studien mit Ratten und Pavianen, bestanden die am meisten beobachteten

unerwünschten Wirkung aus hepatischen Veränderungen, die bei einer 25-mal höheren Dosis als die

therapeutische Dosierung von 75 mg/Tag beim Menschen auftraten. Diese Veränderungen waren auf

die Wirkung von Clopidogrel auf den hepatischen Metabolismus zurückzuführen. Bei einer

therapeutischen Dosierung von Clopidogrel wurde beim Menschen kein Effekt auf die metabolischen

Enzyme festgestellt.

Bei sehr hohen Dosen von Clopidogrel wurde bei Ratten und Pavianen über eine schlechte

Verträglichkeit im Bereich des Magen-Darmtrakts, Gastritis, Magengeschwüre und/oder Erbrechen

berichtet.

Sowohl bei der Maus als auch bei der Ratte wurden keine karzinogenen Wirkungen nach 78-

wöchiger bzw. 104-wöchiger Behandlung mit Dosen bis zu 77 mg/kg/Tag, entsprechend einer 25-

mal höheren Dosis als die therapeutische Dosierung von 75 mg/Tag beim Menschen, festgestellt.

Des Weiteren, zeigte sich Clopidogrel in entsprechenden Untersuchungen als nicht genotoxisch.

In Studien zum Einfluss auf die Fertilität bei Ratten mit Dosierungen bis zu 500 mg/kg/Tag und bei

Kaninchen mit bis zu 300 mg/kg/Tag zeigte sich kein Einfluss von Clopidogrel auf die Fertilität oder

den Zustand des Fötus.

Die Verabreichung von Clopidogrel an Ratten während der Stillzeit führte zu einer

Wachstumsverzögerung beim Nachwuchs. Darüber hinaus, zeigten die Resultate

pharmakokinetischer Untersuchungen, dass Clopidogrel und dessen Metaboliten in die Muttermilch

ausgeschieden werden. Folglich kann eine geringe direkte oder indirekte Toxizität aufgrund des

schlechten Geschmacks nicht ausgeschlossen werden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Tabletten zu 75 mg: Nicht über 25 °C lagern.

Tabletten zu 300 mg: Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Zulassungsnummer

54509 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten à 75 mg: 28, 84 und 50 (Spitalpackung). (B)

Filmtabletten zu 300 mg: 30 und 100 (Spitalpackungen). (B)

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

Mai 2017.

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