Phenhydan Infusionskonzentrat Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Phenytoin-Natrium
Verfügbar ab:
Desitin Arzneimittel GmbH
ATC-Code:
N03AB02
INN (Internationale Bezeichnung):
Phenytoin Sodium
Darreichungsform:
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Phenytoin-Natrium 815.4mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
6002281.00.00

Desitin Arzneimittel GmbH

Phenhydan Infusionskonzentrat, Zul.-Nr.: 6002281.00.00

Gebrauchsinformation und Fachinformation

Phenhydan Infusionskonzentrat

Wirkstoff: Phenytoin-Natrium,

815,4 mg/50 ml (entsprechend 750 mg Phenytoin)

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Phenhydan Infusionskonzentrat und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Phenhydan Infusionskonzentrat beachten?

Wie ist Phenhydan Infusionskonzentrat anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Phenhydan Infusionskonzentrat aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Phenydan

Infusionskonzentrat und wofür wird es angewendet?

Dieses Arzneimittel ist ein Antiepileptikum.

Bestimmte Krampfanfall-Formen: Status epilepticus und Anfallsserien.

Vorbeugende Behandlung von Krampfanfällen bei neurochirurgischen Eingriffen.

Behandlung bestimmter Schmerzformen: Neurogene Schmerzzustände vom Typ des Tic

douloureux und andere zentrale oder periphere neurogene Schmerzzustände.

Hinweis:

Phenhydan Infusionskonzentrat ist nicht wirksam beim Absence-Status (einer besonderen Form des

Krampfanfalls) sowie zur Vorbeugung und Behandlung von Fieberkrämpfen.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Phenhydan Infusionskonzentrat beachten?

Phenhydan Infusionskonzentrat darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Phenytoin-Natrium, andere Hydantoine oder einen der in Abschnitt

6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind

bei vorbestehenden schweren Schädigungen der Blutzellen und des Knochenmarks

bei AV-Block II. und III. Grades sowie Syndrom des kranken Sinusknotens

innerhalb der ersten drei Monate nach Myokardinfarkt und bei eingeschränkter Herzleistung

(linksventrikuläres Auswurfvolumen geringer als 35 %).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Phenhydan Infusionskonzentrat anwenden.

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Phenhydan Infusionskonzentrat ist erforderlich bei

manifester Herzinsuffizienz

pulmonaler Insuffizienz

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schwerer Hypotonie (Blutdruck systolisch kleiner als 90 mm Hg)

Bradykardie (weniger als 50 Schläge pro Minute)

sinuatrialem Block und AV-Block I. Grades

gleichzeitiger Einnahme von Stiripentol, ein Arzneimittel zur Behandlung der sogenannten

schweren myoklonischen Epilepsie im Kindesalter (Dravet-Syndrom)

Vorhofflimmern und Vorhofflattern sowie

bekannter Allergie gegen andere Antiepileptika. Sie haben dann ein erhöhtes Risiko

allergisch auf Phenhydan Infusionskonzentrat zu reagieren.

Phenytoin kann Absencen (epileptische Anfälle mit kurzer Bewusstseinspause) oder myoklonische

Anfälle (epileptische Anfälle mit Muskelzuckungen) auslösen oder verschlechtern.

Eine geringe Anzahl von Patienten, die mit Antiepileptika wie Phenytoin-Natrium behandelt wurden,

hatten Gedanken daran, sich selbst zu verletzen oder sich das Leben zu nehmen. Wenn Sie zu

irgendeinem Zeitpunkt solche Gedanken haben, setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung.

Schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, Toxisch epidermale Nekrolyse), die

möglicherweise lebensbedrohlich sind, wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin

berichtet. Diese zeigen sich anfänglich als rötliche, schießscheibenartige oder kreisförmige Flecken

(oft mit einer Blase in der Mitte) am Körperstamm. Der Hautausschlag kann zu einer großflächigen

Blasenbildung oder Ablösung der Haut führen. Zusätzliche Symptome, auf die geachtet werden sollte,

sind offene, schmerzende Stellen (Ulcera) in Mund, Hals, Nase und im Genitalbereich sowie gerötete

und geschwollene Augen (Konjunktivitis). Diese möglicherweise lebensbedrohlichen Hautreaktionen

werden oft von grippeähnlichen Symptomen (Kopfschmerzen, Fieber und Gliederschmerzen) begleitet.

Das höchste Risiko für das Auftreten dieser schweren Hautreaktionen besteht in den ersten

Behandlungswochen. Wenn bei Ihnen ein Stevens-Johnson-Syndrom oder eine Toxisch epidermale

Nekrolyse in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin aufgetreten ist, dürfen Sie nie wieder

mit Phenytoin behandelt werden.

Wenn bei Ihnen ein Hautausschlag oder die anderen genannten Symptome an der Haut auftreten,

suchen Sie sofort einen Arzt/eine Ärztin auf. Teilen Sie ihr/ihm mit, dass Sie Phenhydan

Infusionskonzentrat einnehmen.

Personen chinesischer oder thailändischer Abstammung

Bei der Behandlung mit Phenhydan Infusionskonzentrat können schwerwiegende Nebenwirkungen an

der Haut in seltenen Fällen auftreten. Das Risiko dafür steht möglicherweise im Zusammenhang mit

Genvarianten bei Personen chinesischer oder thailändischer Abstammung. Wenn Sie von diesen

Volksgruppen abstammen und Sie auf der Grundlage eines vorher durchgeführten Tests wissen, dass

Sie Träger dieser Genvariante (HLA-B* 1502) sind, besprechen Sie dies bitte mit Ihrem Arzt, bevor

Sie Phenhydan Infusionskonzentrat einnehmen.

Aufgrund des Gehaltes an Trometamol sollte Phenhydan Infusionskonzentrat bei Alkalose,

Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie und in der Erstversorgung Neugeborener nur nach strenger

Nutzen/Risiko-Abwägung angewendet werden.

Patienten mit genetisch determinierter langsamer Hydroxylierung können schon bei mittleren

Dosen die Anzeichen einer Überdosierung entwickeln. In diesen Fällen ist eine Verminderung der

Dosis unter Kontrolle des Phenytoin-Plasmaspiegels erforderlich.

Nach Übergang auf ein Phenytoin-haltiges Arzneimittel, das eingenommen wird (z. B. Tabletten

oder Saft), wird die Behandlung im ersten Vierteljahr monatlich, später halbjährlich überwacht.

Dabei sind Phenytoin-Plasmaspiegel, Blutbild, bestimmte Leberwerte (GOT, GPT, Gamma-GT),

alkalische Phosphatase und im Kindesalter zusätzlich die Schilddrüsenfunktion zu kontrollieren.

Eine mäßig schwere, gleichbleibende Verminderung der Anzahl der weißen Blutkörperchen, die

regelmäßig durch Blutbildkontrollen überwacht wird, und eine isolierte Erhöhung des Blutwertes

Gamma-GT zwingen nicht zu einem Behandlungsabbruch.

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Phenytoin soll mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

angewendet werden. Regelmäßige Kontrolluntersuchungen sind durchzuführen.

Das Lösungsmittel in dem Phenhydan Infusionskonzentrat kann Dreiwegehähne aus Kunststoff (z. B.

Polycarbonat) sehr schnell angreifen. Deshalb wird ein separater Venenzugang benötigt. Phenytoin-

Lösungen sind alkalisch.

Anwendung von Phenhydan Infusionskonzentrat zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere

Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.

Phenhydan Infusionskonzentrat wird beeinflusst

Die chronische Einnahme von Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin, Vigabatrin oder Alkohol

kann den Phenytoin-Plasmaspiegel erniedrigen. Substanzen, die das Cytochrom P-450-System

(insbesondere CYP2C9 und 2C19) induzieren (z. B. Lopinavir und Ritonavir), können den

Phenytoin-Plasmaspiegel senken. Darüber hinaus können Reserpin, Sucralfat, Diazoxid, Nelfinavir

und Theophyllin den Phenytoin-Plasmaspiegel senken.

Die Wirkung von Phenytoin kann bei gleichzeitiger Einnahme von Folsäure vermindert werden.

Folgende Substanzen können den Plasmaspiegel von Phenytoin erhöhen: akute Alkoholeinnahme,

orale Antikoagulantien, Amiodaron, Felbamat, Benzodiazepine, Cimetidin, Ranitidin, Antibiotika

(z. B. Chloramphenicol, Erythromycin, Isoniazid, Trimethoprim, Sulfonamide), Antimykotika

(z. B. Amphotericin B, Fluconazol, Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol), Kalziumkanalhemmer

(Diltiazem, Nifedipin), Ticlopidin, Viloxazin, Tolbutamid, Fluoropyrimidine, Fluorouracil,

Cycloserin, Disulfiram, Fluoxetin, Halothan, Ethosuximid, Oxcarbazepin, Mesuximid, Stiripentol,

Methylphenidat, nichtsteroidale Antirheumatika, Omeprazol, P-Aminosalicylsäure

PAS), Sultiam,

trizyklische Psychopharmaka und Valproat.

Bei zusätzlicher Gabe von Valproinsäure oder deren Dosiserhöhung kann die Menge des freien

Phenytoins ansteigen (Konzentration des nicht eiweißgebundenen Anteils), ohne dass der

Plasmaspiegel des Gesamtphenytoin erhöht ist. Dadurch kann das Risiko für das Auftreten von

Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung, erhöht werden (siehe Abschnitt 4.).

Substanzen, die den Phenytoin-Plasmaspiegel erhöhen oder senken können, sind: Ciprofloxazin,

Carbamazepin, Phenobarbital, Chlordiazepoxid, Diazepam.

Phenhydan Infusionskonzentrat beeinflusst

Phenytoin kann die Plasmakonzentration von Rifampicin erhöhen.

Phenytoin induziert das Cytochrom-P-450-System (überwiegend das Isoenzym CYP3A4), so dass

die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die über das Cytochrom-P-450-System abgebaut

werden, verringert werden können und deren Dosis ggf. den klinischen Erfordernissen anzupassen

ist. Die Plasmakonzentrationen der folgenden Substanzen können durch Phenytoin erniedrigt

werden: orale Antikoagulantien, Atorvastatin, Carbamazepin, Ciclosporin, Tacrolimus, Clozapin,

Lamotrigin, Verapamil, Tetracycline (z. B. Doxycyclin), Praziquantel, Felbamat, Stiripentol,

Östrogene, Alcuronium, Diazoxid, Furosemid, Paroxetin, Nicardipin, Nimodipin, Vitamin D,

Digitoxin, Methadon, Theophyllin, Itraconazol, Kortikosteroide, Pancuronium, trizyklische

Psychopharmaka, Valproat, Vecuronium, orale Kontrazeptiva. Die empfängnisverhütende Wirkung

der „Pille“ kann daher unsicher werden.

Andere Wechselwirkungen

Die Toxizität von Methotrexat kann verstärkt werden.

Weiterhin sind Wechselwirkungen mit Propoxyphen oder Salicylaten möglich.

Viele der für Phenytoin genannten Wechselwirkungen treten bei kurzfristiger Anwendung von

Phenhydan Infusionskonzentrat nicht in Erscheinung. Bei Patienten, die mit Antikoagulantien

behandelt werden, empfiehlt sich eine regelmäßige Kontrolle der INR.

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Anwendung von Phenhydan Infusionskonzentrat zusammen mit Nahrungsmitteln, Getränken

und Alkohol

Während der Behandlung mit Phenhydan Infusionskonzentrat sollten Sie keinen Alkohol trinken.

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker

um Rat.

Phenytoin darf während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung durch

den behandelnden Arzt angewendet werden, weil es das Risiko für angeborene Fehlbildungen erhöhen

kann. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine Schwangerschaft sorgfältig planen und regelmäßig

überwachen lassen. Es ist zu beachten, dass Arzneimittel zur Verhütung (die „Pille“) in ihrer

Wirksamkeit vermindert sein können (siehe Abschnitt 2).

Wie für einige andere Antiepileptika wurde auch für Phenytoin, dem Wirkstoff von Phenhydan, über

ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen, wie z. B. offenem Rücken (Neuralrohrdefekte),

Entwicklungsverzögerungen, Fehlbildungen am Herzen, von Gesicht und Schädel sowie der Finger,

berichtet.

Wenn eine Behandlung unausweichlich ist, wird Ihnen Ihr Arzt die niedrigste wirksame Dosis

verschreiben, die Ihre Krampfanfälle noch unterdrückt. Dies gilt besonders für die Zeit zwischen

dem 20. und 40. Schwangerschaftstag.

Eine Kombination von Phenhydan Infusionskonzentrat mit anderen Arzneimitteln, die gegen

Krampfanfälle wirken, oder weiteren Arzneimitteln sollte in dieser Zeit vermieden werden, da sich

das Risiko einer Fehlbildung bei einer kombinierten Behandlung erhöht.

Der Gehalt von Phenytoin im Blut fällt in der Schwangerschaft ab und steigt im Wochenbett wieder

auf Werte wie vor der Schwangerschaft an, so dass Ihr Arzt Ihren Phenytoin-Plasmaspiegel

regelmäßig kontrollieren und Ihre Dosis entsprechend anpassen wird. Sie sollten eine Phenytoin-

Therapie während der Schwangerschaft nicht unterbrechen, ohne dies zuvor mit Ihrem Arzt

besprochen zu haben, da ein plötzlicher Abbruch der Behandlung oder eine unkontrollierte

Dosisreduktion zum erneuten Auftreten von Krampfanfällen mit möglicherweise schwerwiegenden

Folgen für Sie oder Ihr ungeborenes Kind führen können.

Zur Vermeidung von Blutungen bei Ihrem Kind sollten Sie in den letzten Wochen der

Schwangerschaft und anschließend Ihr Neugeborenes vorbeugend Vitamin K

einnehmen.

Stillzeit

Phenytoin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Abstillen ist in der Regel nicht

erforderlich, der Säugling ist jedoch auf fehlende Gewichtszunahme und überhöhtes

Schlafbedürfnis zu überwachen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Zu Beginn einer Behandlung, bei höheren Dosen und bei gleichzeitiger Gabe von anderen am

Zentralnervensystem angreifenden Arzneimitteln kann das Reaktionsvermögen so weit verändert

sein, dass unabhängig von der Auswirkung des behandelnden Grundleidens die Fähigkeit zur

aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies

gilt in verstärktem Maße bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.

Phenhydan Infusionskonzentrat enthält Natrium

Eine Ampulle Phenhydan Infusionskonzentrat enthält 5,39 mmol (123,9 mg) Natrium. Wenn Sie eine

kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.

Das Lösungsmittel in dem Phenhydan Infusionskonzentrat kann Dreiwegehähne aus Kunststoff (z. B.

Polycarbonat) sehr schnell angreifen. Deshalb wird ein separater Venenzugang benötigt.

Phenytoinlösungen sind alkalisch.

3.

Wie ist Phenhydan Infusionskonzentrat anzuwenden?

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Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt an. Fragen Sie bei

Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Der erwünschte Bereich des Phenytoin-Plasmaspiegels liegt im Allgemeinen zwischen 10 und 20

µg/ml; ein Plasmaspiegel über 25 µg/ml kann eine schädigende Wirkung besitzen. Eine konstante

Plasmakonzentration ist unter gleichbleibender Dosierung (steady state) erst nach 5 – 14 Tagen zu

erwarten.

Dosierung

Status epilepticus und Anfallsserien

Alle allgemeinen intensivmedizinischen Maßnahmen – vor allem die Verhinderung von Aspiration,

die Freihaltung der Atemwege, eine sorgfältige Kreislaufkontrolle und eine sachgemäße Lagerung

– sind bei Status-epilepticus-Patienten unerlässlich. Die fortlaufende Überwachung durch Kontrolle

des EKGs, des Blutdrucks und des neurologischen Status muss gewährleistet sein; die

Plasmakonzentration muss überwacht werden. Die Möglichkeit der Reanimation sollte bestehen.

Erwachsene und Jugendliche ab dem 13. Lebensjahr

Beim Status epilepticus wird nach Wirkung dosiert.

Anfangs wird eine mit Infusionslösung verdünnte Ampulle (entsprechend 750 mg Phenytoin)

verabreicht. Die Infusionsgeschwindigkeit ist abhängig von der Wirkung und kann deshalb auch

wesentlich höher sein als bei anderen Anwendungsgebieten. Unter Umständen kann es notwendig

sein, mit einer Geschwindigkeit von bis zu 50 mg/min zu infundieren. Gegebenenfalls ist die

Wiederholung der Infusion erforderlich. Die Tageshöchstdosis beträgt 17 mg/kg KG bzw. 1500 mg

Phenytoin.

Kinder bis zum 12. Lebensjahr

Kinder haben im Allgemeinen einen höheren Phenytoin-Bedarf als Erwachsene.

Am 1. Tag beträgt die maximale Tagesdosis 30 mg/kg KG, am 2. Tag 20 mg/kg KG, am 3. Tag 10

mg/kg KG. Die maximale Infusionsgeschwindigkeit liegt bei 1,0 mg/kg KG und Minute.

Beispiel: Bei einer maximalen Tagesdosis von 30 mg/kg KG am 1. Tag erhält ein Kind mit 25 kg

KG 1 Ampulle Phenhydan Infusionskonzentrat (50 ml = 750 mg Phenytoin) verdünnt mit 250 ml

Infusionslösung (Gesamtlösung 300 ml). Am 2. Tag bei einer maximalen Tagesdosis von 20 mg/kg

KG werden 200 ml mit der gleichen Verdünnung (= 500 mg Phenytoin) verabreicht. Am 3. Tag bei

einer maximalen Tagesdosis von 10 mg/kg KG werden 100 ml mit der gleichen Verdünnung (250

mg Phenytoin) verabreicht.

Prophylaxe von Krampfanfällen bei neurochirurgischen Eingriffen und Therapie von

Schmerzzuständen

Bei allen Anwendungsgebieten außer Status epilepticus beträgt die Initialdosis bei Verdünnung mit

500 ml Infusionslösung (s. „Art der Anwendung“) max. 50 Tropfen/min. (ca. 3,4 mg/min). Die

Infusionsgeschwindigkeit wird allmählich auf ca. 30 Tropfen/min (ca. 2,0 mg/min) gesenkt, bis zu

einer Gesamtdosis von max. 1500 mg Phenytoin/24 Stunden. Nach Wirkungseintritt wird die

Infusion bis auf eine Erhaltungsdosis von 5 Tropfen/min. (ca. 0,34 mg/min) reduziert.

Art der Anwendung

Phenhydan Infusionskonzentrat wird intravenös infundiert. Paravenöse Infusionen sind zu

vermeiden.

Für Infusionszwecke wird das Phenhydan-Infusionskonzentrat (750 mg/50 ml) wahlweise mit 250

ml oder 500 ml einer 0,9 % igen Kochsalzlösung verdünnt. Ein weiterer Medikamentenzusatz im

gesamten Infusionssystem ist nicht möglich, weil Phenytoin sonst auskristallisiert. Die Infusion soll

unter Zwischenschaltung eines Tropfenzählers durchgeführt werden. Die Phenytoin-

Infusionslösung benötigt einen alleinigen Venenzugang über eine Braunüle (ohne

dazwischengeschalteten Dreiwegehahn) und der Infusionsbehälter ist eindeutig mit der

verwendeten Phenytoinmenge zu kennzeichnen (der Infusionsbehälter mit dem beiliegenden Etikett

für die gebrauchsfertige Infusionslösung sowie die Braunüle mit einem markierten Pflaster). Die

intravenöse Anwendung von Phenhydan Infusionskonzentrat muss mit besonderer Vorsicht unter

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Blutdruck- und EKG-Kontrolle erfolgen. Hämodynamische Nebenwirkungen lassen sich

weitgehend durch langsame Applikation und ggf. durch ausreichende Digitalisierung vermeiden.

Sinusbradykardie als Nebenwirkung einer Phenytoin-Infusion wird durch Atropin oder auch durch

Orciprenalin schnell und günstig beeinflusst.

Bei einer zu schnellen intravenösen Infusion sind die häufigsten Nebenwirkungen Blutdruckabfall

und/oder zentralnervöse Symptome, besonders bei Patienten mit einem Cor pulmonale oder einer

Zerebralsklerose.

Plötzliches Absetzen kann eine Anfallshäufung bzw. einen Status epilepticus hervorrufen. Deshalb

sollte, wenn möglich, die Dosis langsam reduziert werden, bei gleichzeitigem Einschleichen einer

anderen antiepileptischen Medikation. Angesichts der relativ geringen therapeutischen Breite und

der zahlreichen galenischen Zubereitungen mit unterschiedlicher Bioverfügbarkeit ist ein Wechsel

von einem Präparat auf das andere ohne engmaschige Kontrollen der Plasmakonzentration nicht

anzuraten (siehe Abschnitt 2. „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).

Die Dauer der Anwendung ist abhängig von der Grunderkrankung und dem Krankheitsverlauf. Sie

ist bei guter Verträglichkeit nicht begrenzt.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung

von Phenhydan Infusionskonzentrat zu stark oder zu schwach ist.

Wenn Sie eine größere Menge von Phenhydan Infusionskonzentrat angewendet haben, als Sie

sollten

Es können die unter Nebenwirkungen genannten unerwünschten Wirkungen verstärkt auftreten. Im

Falle einer Überdosierung sollte so bald wie möglich ein Arzt/Notarzt zu Rate gezogen werden.

Symptome, Notfallmaßnahmen, Gegenmittel

Symptome der Intoxikation

Frühsymptome zu hoher Dosen sind Doppeltsehen, Nystagmus, Tremor, Schwindel, Übelkeit,

Magenbeschwerden, Sprechschwierigkeiten und schließlich zerebellare Ataxie. Bei stärkerer

Intoxikation kann der Patient komatös werden, die Pupillenreflexe verschwinden und eine

Hypotension sowie epileptische Anfälle können eintreten. Darüber hinaus kann es zu irreversiblen

degenerativen Kleinhirnveränderungen kommen.

Tod durch zentrale Atemdepression ist möglich. Die mittlere letale (Akut)-Dosis wird beim

Erwachsenen auf 2 – 5 g Phenytoin geschätzt.

Therapie von Intoxikationen

Unterbrechung der Zufuhr von Phenytoin und Plasmaspiegelkontrollen. Trotz Absetzens kann die

Plasmakonzentration vorübergehend noch ansteigen. Es ist eine intensivmedizinische

Überwachung erforderlich. Hämodialyse, forcierte Diurese und Peritonealdialyse sind wenig

wirksam. Über die Wirksamkeit der hämatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten

Plasmasubstitution und Transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem

Grund sollte eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxifikationsverfahren, aber

mit Kontrolle der Phenytoin-Plasmakonzentration erfolgen.

Wenn Sie die Anwendung von Phenhydan Infusionskonzentrat vergessen haben

Wenden Sie nicht die doppelte Dosis an, wenn Sie die vorherige Anwendung vergessen haben.

Wenn Sie die Anwendung von Phenhydan Infusionskonzentrat abbrechen

Sollten Sie die Behandlung mit Phenhydan Infusionskonzentrat unterbrechen oder beenden wollen,

besprechen Sie dies vorher mit Ihrem Arzt. Beenden Sie nicht eigenmächtig ohne ärztliche Beratung

die medikamentöse Behandlung. Sie können damit den Therapieerfolg gefährden. Die Dauer der

Behandlung und die Höhe der Dosis sind individuell verschieden und werden von Ihrem Arzt

festgelegt.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt,

Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

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4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig:

mehr als 1 Behandelter von 10

Häufig: 1 bis 10 Behandelte von 100

Gelegentlich: 1 bis 10 Behandelte von 1.000

Selten: 1 bis 10 Behandelte von 10.000

Sehr selten:

weniger als 1 von 10.000 Behandelten

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der

verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Dosisabhängige unerwünschte Wirkungen

Diese treten bei einem Drittel der Patienten, meist bei Phenytoin-Plasmakonzentrationen über 20

µg/ml, auf. Diese nehmen mit steigender Plasmakonzentration und Kombinationstherapie zu, sind in

der Regel reversibel und zwingen selten zum Abbruch der Therapie. Als dosisabhängige

Nebenwirkungen sind bekannt:

Erkrankungen des Nervensystems und psychiatrische Erkrankungen

Diplopie, Nystagmus, Ataxie, Schwindel, Kopfschmerzen, zunehmende Erregbarkeit, hochfrequenter

Ruhetremor, Dyskinesien, bulbäre Sprache, Abgeschlagenheit, Merkfähigkeitsstörungen und

Störungen der intellektuellen Leistungsfähigkeit. Beim Auftreten von dosisabhängigen

Nebenwirkungen ist die Therapie zu überprüfen und die Dosis herabzusetzen, damit der Patient nicht

in eine Intoxikation abgleitet. Bei länger anhaltender Überdosierung können auftreten: starrer Blick,

Appetitlosigkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Apathie und Sedierung, Wahrnehmungs- und

Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma.

Bei zu rascher intravenöser Gabe können passagere Symptome wie Schwindel, Erbrechen,

Mundtrockenheit auftreten, die sich im Allgemeinen innerhalb von 60 Minuten zurückbilden, sofern

nicht mit einem Phenytoin-haltigen Arzneimittel vorbehandelt wurde.

Es kann zu einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) mit folgenden Symptomen kommen: vermehrte

Krampfanfälle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie),

Bewegungsstörungen (choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveränderungen im EEG.

Diese treten insbesondere bei einer Langzeittherapie mit Phenytoin zusammen mit anderen

Antiepileptika, insbesondere Valproinsäure, auf.

Bei einer langfristigen Therapie mit Phenytoin, die Plasmakonzentrationen über 25 µg/ml und

klinische Zeichen einer Intoxikation zeigt, kann möglicherweise eine irreversible Kleinhirnatrophie

auftreten, auch wenn die empfohlenen Standarddosierungen eingehalten wurden.

Bei Langzeittherapie kann eine Polyneuropathie auftreten. Sehr selten wurde eine Muskelschwäche

(myasthenisches Syndrom) beobachtet, die sich nach Absetzen von Phenytoin zurückbildet.

Herz-und Gefäßerkrankungen

Selten sind, insbesondere bei intravenöser Gabe, Asystolen durch Hemmung des Sinusknotens sowie

Blockade der Überleitung und Unterdrückung des Kammer-Ersatzrhythmus bei totalem AV-Block. In

Einzelfällen kann Kammerflimmern ausgelöst werden.

können

proarrhythmische

Wirkungen

Form

Veränderungen

oder

Verstärkung

Herzrhythmusstörungen auftreten, die zu einer starken Beeinträchtigung der Herztätigkeit bis hin zum

Herzstillstand führen.

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Vorhofflimmern und -flattern wird durch Phenhydan Infusionskonzentrat nicht durchbrochen. Da die

Refraktärzeit des AV-Knotens aber verkürzt werden kann, ist eine Beschleunigung der

Ventrikelfrequenz möglich.

Es kann, insbesondere bei intravenöser Anwendung, zu Blutdruckabfall sowie Verschlechterung einer

vorbestehenden Herz- bzw. Ateminsuffizienz kommen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Bei intravenöser Applikation größerer Mengen von Phenhydan Infusionskonzentrat besteht die Gefahr

einer Phlebitis am Injektionsort bis hin zu einem sog. Purple-Glove-Syndrom und einer Alkalose

(Phenytoin-Lösung ist stark alkalisch).

Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Bei empfindlichen Patienten bzw. Patienten mit gestörtem Calciumstoffwechsel kann sich eine

Osteomalazie entwickeln. Es wurden Fälle von Verringerungen der Knochendichte (Osteoporose bis

hin zu Knochenbrüchen) berichtet. Bitte beraten Sie sich mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie

Antiepileptika über eine lange Zeit anwenden, wenn bei Ihnen eine Osteoporose festgestellt wurde

oder wenn Sie gleichzeitig Kortison oder andere Steroidhormone einnehmen.

Endokrine Erkrankungen

Eine Beeinträchtigung der Schilddrüsenfunktion ist insbesondere bei Kindern möglich.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten kommt es bei jungen Mädchen und Frauen zur Entwicklung eines Hirsutismus.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Megaloblastäre Anämien, meistens durch Folsäuremangel bedingt, sind beschrieben worden.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

In der Literatur finden sich Hinweise, dass Phenytoin akute Porphyrie-Attacken auslösen kann.

Aufgrund des Gehaltes an Trometamol können Atemdepression, Hyperkaliämie (initial) mit

sekundärer Hypokaliämie und Hypotonie auftreten.

Nebenwirkungen ohne sichere Dosisabhängigkeit

Erkrankungen des Immunsystems

Selten sind allergische Exantheme, Blutbildveränderungen (wie z. B. Leukopenien, Thrombozytopenie

und Agranulozytose) und Störungen der Leberfunktion. In diesen Fällen sollte Phenhydan

Infusionskonzentrat abgesetzt werden, eventuell können sich die Symptome auch nach

Dosisminderung zurückbilden.

In Einzelfällen wurden schwere allergische Reaktionen bis hin zum Hypersensitivitätssyndrom (siehe

auch Abschnitt Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes) beobachtet: exfoliative

Dermatitis, Fieber, Lymphknotenschwellungen, Beeinträchtigungen der blutbildenden Organe und des

Knochenmarks, Leberfunktionsstörungen, eventuell auch unter Beteiligung anderer Organsysteme.

Ferner sind Fallberichte über allergische Kreuzreaktionen mit anderen Antiepileptika bekannt.

Phenhydan Infusionskonzentrat sollte sofort abgesetzt werden, wenn keine andere Ursache für das

Auftreten dieser Symptome festgestellt wird.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Gelegentlich kommt es zu Gingivahyperplasie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Es kann zu Hautveränderungen wie z. B. übermäßiger Pigmentierung (Chloasma) und Behaarung

(Hypertrichosis) kommen.

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Sehr selten: schwere und möglicherweise lebensbedrohliche Hautreaktionen (Stevens-Johnson-

Syndrome und Toxisch epidermale Nekrolyse) (siehe Abschnitt 2).

Nicht bekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-

Syndrom), kutaner Lupus erythematodes.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Nicht bekannt: systemischer Lupus erythematodes

Kinder und Jugendliche

Das Nebenwirkungsprofil von Phenytoin ist in der Regel bei Kindern und Erwachsenen ähnlich. Bei

Kindern, Jugendlichen und Patienten mit schlechter Mundhygiene treten häufiger

Zahnfleischwucherungen (Gingivahyperplasien) auf.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr

Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Phenhydan Infusionskonzentrat aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Faltschachtel angegebenen Verfalldatum nicht mehr

verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Hinweis auf die Haltbarkeit nach Anbruch oder Zubereitung

Angebrochene Ampullen dürfen nicht wieder verwendet werden.

Nach Zubereitung dürfen Sie dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie Folgendes bemerken:

Verfärbung oder Trübung der Lösung.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung mit isotonischer

Kochsalzlösung wurde für 24 Stunden bei 4°C und Raumtemperatur nachgewiesen. Aus

mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn

die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und

die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel

zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Phenhydan Infusionskonzentrat enthält:

Der Wirkstoff ist: Phenytoin-Natrium.

1 Ampulle Phenhydan Infusionskonzentrat mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung enthält 815,4 mg Phenytoin-Natrium (entsprechend 750 mg Phenytoin).

Die sonstigen Bestandteile sind:

-Hydro-

-(tetrahydro-2-furylmethoxy)oligo(oxyethylen)-(1-3)

(Glycofurol), Natriumedetat (Ph.Eur.), Natriumhydroxid, Trometamol (THAM), Wasser für

Injektionszwecke.

Wie Phenhydan Infusionskonzentrat aussieht und Inhalt der Packung

Desitin Arzneimittel GmbH

Phenhydan Infusionskonzentrat, Zul.-Nr.: 6002281.00.00

Packung mit 5 farblosen Glasampullen mit je 50 ml wasserklarem Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

DESITIN Arzneimittel GmbH

Weg beim Jäger 214, 22335 Hamburg

Telefon: (040) 5 91 01 525

Telefax: (040) 5 91 01 377

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im {Monat JJJJ}.

Die folgenden Informationen sind für Ihren Arzt bestimmt.

Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika

ATC-Code: N03AB02

Phenytoin (5,5-Diphenyl-hydantoin) ist ein Antiepileptikum, das eine hyperpolarisierende Wirkung

auf erregbare Zellmembranen besitzt und über Verstärkung inhibitorischer Impulsaktivität wirken

soll. Phenytoin beeinflusst die Erregungsbildung und -ausbreitung im Herzen.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Phenytoin wird vornehmlich an Serumalbumin gebunden (83 % bis 94 %). Bei Neugeborenen ist

die Eiweißbindung erniedrigt. Niedrige Albuminwerte, z. B. bei Hunger, Leber- und

Nierenerkrankungen, erhöhen den freien Anteil. Außerdem können Pharmaka wie Phenylbutazon,

Salicylsäure oder Valproinsäure Phenytoin aus der Eiweißbindung verdrängen. Da die Elimination

von Phenytoin einer Sättigungskinetik gehorcht, ist die Halbwertszeit von der Höhe des

Plasmaspiegels abhängig. Die Halbwertszeit beträgt zwischen 20 h und 60 h; im Kindesalter ist sie

in der Regel kürzer; bei Früh- und Neugeborenen sowie bei toxischen Dosen ist mit einer

verlängerten Halbwertszeit zu rechnen. Der therapeutische Bereich der Plasmakonzentration liegt

im Allgemeinen zwischen 10 bis 20 µg/ml; Konzentrationen über 25 µg/ml können im toxischen

Bereich liegen.

Phenytoin passiert die Plazenta leicht, es werden ähnliche Plasmakonzentrationen bei Mutter und

Fetus gefunden. Muttermilch enthält 10 % bis 20 % der Plasmakonzentration.

Phenytoin wird zu mehr als 95 % biotransformiert. Der Hauptmetabolit ist das Glukuronid des p-

Hydroxy-diphenyl-hydantoin, das im enterohepatischen Kreislauf zirkuliert. Etwa 5 % des

zugeführten Phenytoins werden unverändert mit dem Urin und den Fäzes ausgeschieden.

Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

siehe Abschnitt 3.: „Wenn Sie eine größere Menge von Phenhydan Infusionskonzentrat angewendet

haben als Sie sollten“.

Chronische Toxizität / Subchronische Toxizität

siehe Abschnitt 4.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Zu Phenytoin liegen neben einer Reihe negativer Befunde zur Mutagenität auch Hinweise auf eine

Induktion von Chromosomenmutationen vor. Diese Hinweise können aufgrund der mangelhaften

Qualität der Untersuchungen nicht abschließend bewertet werden.

In Langzeituntersuchungen an Mäusen werden maligne und benigne proliferative Veränderungen

des lymphatischen Systems beobachtet. Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist

unklar.

Desitin Arzneimittel GmbH

Phenhydan Infusionskonzentrat, Zul.-Nr.: 6002281.00.00

Reproduktionstoxizität

Phenytoin passiert die Plazenta und erreicht im fetalen Plasma ähnliche Konzentrationen wie im

maternalen. Es akkumuliert in der fetalen Leber.

Die Inzidenz von Fehlbildungen bei intrauteriner Phenytoin-Exposition ist offenbar abhängig von

der Höhe der Dosierung. Daher sollte, besonders zwischen dem 20. und 40. Schwangerschaftstag,

die niedrigste anfallskontrollierende Dosis gewählt werden.

Eine für Phenytoin typische Fehlbildung ist die Hypoplasie der Nägel bzw. der ganzen

Nagelphalanx. Wie bei anderen Antikonvulsiva sind auch für Phenytoin Fehlbildungen

unterschiedlicher Art beschrieben worden. Die Patientinnen hatten Phenytoin meist in Kombination

mit anderen Antikonvulsiva bzw. Barbituraten eingenommen. Es ist bisher ungeklärt, inwieweit

Phenytoin für diesen Effekt verantwortlich ist; ein Beitrag der Grunderkrankung oder genetischer

Faktoren ist wahrscheinlich.

Bei pränatal Phenytoin-exponierten Säuglingen muss in den ersten 12 Lebensstunden mit einer

Erniedrigung der Vitamin-K-abhängigen Koagulationsfaktoren gerechnet werden. Hämorrhagien

bei Neugeborenen sind beschrieben worden.

Es liegen Fallberichte über die Ausbildung von Neuroblastomen bei pränatal Phenytoin-

exponierten Kindern vor. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen einer Phenytoin-Exposition

der Mütter und einer Tumorausbildung bei Kindern kann bislang aufgrund der geringen belegten

Fallzahl nicht nachgewiesen werden.

Bei Untersuchungen mit Glycofurol, einem weiteren Bestandteil dieses Arzneimittels, zur

Reproduktionstoxizität an Ratten wurden nach oraler Gabe von 3,0 ml/kg/Tag ein leicht erhöhter

intrauteriner Keimverlust, fötale Anomalien vor allem des Kreislaufsystems und leicht verminderte

Fötengewichte festgestellt.

Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

______________________________________________________________________________

Weitere Darreichungsformen

Phenhydan Injektionslösung

Phenhydan (Tabletten)

- 1 -

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Phenhydan Infusionskonzentrat,

815,4 mg/50 ml Phenytoin-Natrium

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Ampulle Phenhydan Infusionskonzentrat mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung enthält 815,4 mg Phenytoin-Natrium (entsprechend 750 mg Phenytoin).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

123,9 mg Natrium pro Ampulle.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Bestimmte Krampfanfall-Formen: Status epilepticus und Anfallsserien.

Vorbeugende Behandlung von Krampfanfällen bei neurochirurgischen Eingriffen.

Behandlung bestimmter Schmerzformen: Neurogene Schmerzzustände vom Typ des Tic douloureux

und andere zentrale oder periphere neurogene Schmerzzustände.

Hinweis:

Phenhydan Infusionskonzentrat ist nicht wirksam beim Absence-Status (einer besonderen Form des

Krampfanfalls) sowie zur Vorbeugung und Behandlung von Fieberkrämpfen.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Der erwünschte Bereich des Phenytoin-Plasmaspiegels liegt im Allgemeinen zwischen 10 und 20

µg/ml; ein Plasmaspiegel über 25 µg/ml kann eine schädigende Wirkung besitzen. Eine konstante

Plasmakonzentration ist unter gleichbleibender Dosierung (steady state) erst nach 5 – 14 Tagen zu

erwarten.

Dosierung

Status epilepticus und Anfallsserien

Alle allgemeinen intensivmedizinischen Maßnahmen – vor allem die Verhinderung von Aspiration,

die Freihaltung der Atemwege, eine sorgfältige Kreislaufkontrolle und eine sachgemäße Lagerung –

sind bei Status-epilepticus-Patienten unerlässlich. Die fortlaufende Überwachung durch Kontrolle des

EKGs, des Blutdrucks und des neurologischen Status muss gewährleistet sein; die

Plasmakonzentration muss überwacht werden. Die Möglichkeit der Reanimation sollte bestehen.

Erwachsene und Jugendliche ab dem 13. Lebensjahr

Beim Status epilepticus wird nach Wirkung dosiert.

- 2 -

Anfangs wird eine mit Infusionslösung verdünnte Ampulle (entsprechend 750 mg Phenytoin)

verabreicht. Die Infusionsgeschwindigkeit ist abhängig von der Wirkung und kann deshalb auch

wesentlich höher sein als bei anderen Anwendungsgebieten. Unter Umständen kann es notwendig

sein, mit einer Geschwindigkeit von bis zu 50 mg/min zu infundieren. Gegebenenfalls ist die

Wiederholung der Infusion erforderlich. Die Tageshöchstdosis beträgt 17 mg/kg KG bzw. 1500 mg

Phenytoin.

Kinder bis zum 12. Lebensjahr

Kinder haben im Allgemeinen einen höheren Phenytoin-Bedarf als Erwachsene.

Am 1. Tag beträgt die maximale Tagesdosis 30 mg/kg KG, am 2. Tag 20 mg/kg KG, am 3. Tag 10

mg/kg KG. Die maximale Infusionsgeschwindigkeit liegt bei 1,0 mg/kg KG und min.

Beispiel: Bei einer maximalen Tagesdosis von 30 mg/kg KG am 1. Tag erhält ein Kind mit 25 kg KG

1 Ampulle Phenhydan Infusionskonzentrat (50 ml = 750 mg Phenytoin) verdünnt mit 250 ml

Infusionslösung (Gesamtlösung 300 ml). Am 2. Tag bei einer maximalen Tagesdosis von 20 mg/kg

KG werden 200 ml mit der gleichen Verdünnung (= 500 mg Phenytoin) verabreicht. Am 3. Tag bei

einer maximalen Tagesdosis von 10 mg/kg KG werden 100 ml mit der gleichen Verdünnung (250 mg

Phenytoin) verabreicht.

Prophylaxe von Krampfanfällen bei neurochirurgischen Eingriffen und Therapie von

Schmerzzuständen

Bei allen Anwendungsgebieten außer Status epilepticus beträgt die Initialdosis bei Verdünnung mit

500 ml Infusionslösung (siehe „Art und Dauer der Anwendung“) max. 50 Tropfen/min. (ca. 3,4

mg/min). Die Infusionsgeschwindigkeit wird allmählich auf ca. 30 Tropfen/min (ca. 2,0 mg/min)

gesenkt, bis zu einer Gesamtdosis von max. 1500 mg Phenytoin/24 Stunden. Nach Wirkungseintritt

wird die Infusion bis auf eine Erhaltungsdosis von 5 Tropfen/min. (ca. 0,34 mg/min) reduziert.

Art der Anwendung

Phenhydan Infusionskonzentrat wird intravenös infundiert. Paravenöse Infusionen sind zu vermeiden.

Für Infusionszwecke wird das Phenhydan Infusionskonzentrat (750 mg/50 ml) wahlweise mit 250 ml

oder 500 ml einer 0,9 %igen Kochsalzlösung verdünnt.

Ein weiterer Medikamentenzusatz im gesamten Infusionssystem ist nicht möglich, weil Phenytoin

sonst auskristallisiert. Die Infusion soll unter Zwischenschaltung eines Tropfenzählers durchgeführt

werden. Die Phenytoin-Infusionslösung benötigt einen alleinigen Venenzugang über eine Braunüle

(ohne dazwischengeschalteten Dreiwegehahn) und der Infusionsbehälter ist eindeutig mit der

verwendeten Phenytoinmenge zu kennzeichnen (der Infusionsbehälter mit dem beiliegenden Etikett

für die gebrauchsfertige Infusionslösung sowie die Braunüle mit einem markierten Pflaster).

Die intravenöse Anwendung von Phenhydan Infusionskonzentrat muss mit besonderer Vorsicht unter

Blutdruck- und EKG-Kontrolle erfolgen. Hämodynamische Nebenwirkungen lassen sich weitgehend

durch langsame Applikation und ggf. durch ausreichende Digitalisierung vermeiden. Sinusbradykardie

als Nebenwirkung einer Phenytoin-Infusion wird durch Atropin oder auch durch Orciprenalin schnell

und günstig beeinflusst.

Bei einer zu schnellen intravenösen Infusion sind die häufigsten Nebenwirkungen Blutdruckabfall

und/oder zentralnervöse Symptome, besonders bei Patienten mit einem Cor pulmonale oder einer

Zerebralsklerose.

Plötzliches Absetzen kann eine Anfallshäufung bzw. einen Status epilepticus hervorrufen. Deshalb

sollte, wenn möglich, die Dosis langsam reduziert werden, bei gleichzeitigem Einschleichen einer

anderen antiepileptischen Medikation. Angesichts der relativ geringen therapeutischen Breite und der

zahlreichen galenischen Zubereitungen mit unterschiedlicher Bioverfügbarkeit ist ein Wechsel von

einem Präparat auf das andere ohne engmaschige Kontrollen der Plasmakonzentration nicht anzuraten

(s. auch Ziffer 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

- 3 -

Die Dauer der Anwendung ist abhängig von der Grunderkrankung und dem Krankheitsverlauf. Sie ist

bei guter Verträglichkeit nicht begrenzt.

4.3

Gegenanzeigen

Phenhydan Infusionskonzentrat darf nicht angewendet werden bei

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Phenytoin, andere Hydantoine oder einen der in

Abschnitt 6.1. genannten sonstigen Bestandteile

vorbestehenden schweren Schädigungen der Blutzellen und des Knochenmarks

AV-Block II. und III. Grades sowie Syndrom des kranken Sinusknotens

innerhalb der ersten drei Monate nach Myokardinfarkt und bei eingeschränkter Herzleistung

(linksventrikuläres Auswurfvolumen geringer als 35 %).

4.4

esondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Phenhydan Infusionskonzentrat sollte nicht angewendet werden bei

manifester Herzinsuffizienz

pulmonaler Insuffizienz

schwerer Hypotonie (Blutdruck systolisch kleiner als 90 mm Hg)

Bradykardie (weniger als 50 Schläge pro Minute)

sinuatrialem Block und AV-Block I. Grades sowie

Vorhofflimmern und Vorhofflattern

Einnahme von Stiripentol (Arzneimittel zur Behandlung des Dravet-Syndroms) (siehe Abschnitt

4.5)

Phenytoin kann Absencen oder myoklonische Anfälle auslösen oder verschlechtern.

Aufgrund des Gehaltes an Trometamol sollte Phenhydan Infusionskonzentrat bei Alkalose,

Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie und in der Erstversorgung Neugeborener nur nach strenger

Nutzen/Risiko-Abwägung angewendet werden.

Patienten mit genetisch determinierter langsamer Hydroxylierung können schon bei mittleren Dosen

die Anzeichen einer Überdosierung entwickeln. In diesen Fällen ist eine Verminderung der Dosis

unter Kontrolle des Phenytoin-Plasmaspiegels erforderlich.

Nach Übergang auf ein Phenytoin-haltiges Arzneimittel, das eingenommen wird (z.B. Tabletten oder

Saft), wird die Behandlung im ersten Vierteljahr monatlich, später halbjährlich überwacht. Dabei sind

Phenytoin-Plasmaspiegel, Blutbild, bestimmte Leberwerte (GOT, GPT, Gamma-GT), alkalische

Phosphatase und im Kindesalter zusätzlich die Schilddrüsenfunktion zu kontrollieren.

Eine mäßig schwere, gleichbleibende Verminderung der Anzahl der weißen Blutkörperchen, die

regelmäßig durch Blutbildkontrollen überwacht wird, und eine isolierte Erhöhung des Blutwertes

Gamma-GT zwingen nicht zu einem Behandlungsabbruch.

Phenytoin soll mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

angewendet werden. Regelmäßige Kontrolluntersuchungen sind durchzuführen.

Das Lösungsmittel im Phenhydan Infusionskonzentrat kann Dreiwegehähne aus Kunststoff (z.B.

Polycarbonat) sehr schnell angreifen. Deshalb wird ein separater Venenzugang benötigt. Phenytoin-

Lösungen sind alkalisch.

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in

verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-

kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von

Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung

ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der

Anwendung von Phenytoin-Natrium nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen

Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten

- 4 -

(und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für

Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Fälle

lebensbedrohlichen

Hautreaktionen

(Stevens-Johnson-Syndrom

(SJS)

Toxisch

epidermaler Nekrolyse (TEN)) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin

berichtet.

Patienten

sollten

über

Anzeichen

Symptome

dieser

schweren

Nebenwirkungen

informiert

engmaschig

bezüglich

Auftretens

Hautreaktionen

überwacht werden.

Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am

höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z.B. ein

progredienter Hautausschlag,

mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen),

muss

Therapie

Phenytoin

beendet

werden.

Verlauf

und TEN

wird

maßgeblich

frühzeitigen

Diagnosestellung

sofortigen

Absetzen

aller

verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose.

Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin

darf der Patient/die Patientin nie wieder mit Phenytoin behandelt werden.

Personen, die von Thailändern oder Han-Chinesen abstammen

HLA-B*1502 kann mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten des Stevens-Johnson-Syndroms (SJS)

verbunden sein bei Personen, die von Thailändern oder Han-Chinesen abstammen und mit Phenytoin

behandelt werden. Wenn bekannt ist, dass diese Patienten die Genvariante HLA-B* 1502 aufweisen,

sollte die Anwendung von Phenytoin nur in Erwägung gezogen werden, wenn der Nutzen höher als

die Risiken eingeschätzt wird.

Bei Menschen kaukasischer oder japanischer Herkunft ist die Häufigkeit des Allels HLA-B* 1502

extrem gering. Deshalb können nach dem derzeitigen Kenntnisstand bezüglich des Risikos keine

Rückschlüsse auf einen Zusammenhang gezogen werden. Adäquate Informationen über einen

Zusammenhang bei Personen anderer ethnischer Herkunft sind zurzeit nicht verfügbar.

Es besteht das Risiko von allergischen Kreuzreaktionen mit anderen Antiepileptika. Patienten, die

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber anderen Antiepileptika gezeigt haben, haben ein erhöhtes

Risiko, auch auf Phenytoin überempfindlich zu reagieren. Grundsätzlich sollte Phenhydan bei

Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion (siehe Abschnitt 4.8) sofort abgesetzt werden.

Eine Ampulle Phenhydan Infusionskonzentrat enthält 5,39 mmol (123,9 mg) Natrium. Dies ist zu

berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Phenhydan Infusionskonzentrat wird beeinflusst

Die chronische Einnahme von Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin, Vigabatrin oder Alkohol kann

den Phenytoin-Plasmaspiegel erniedrigen. Substanzen , die das Cytochrom P-450-System

(insbesondere CYP2C9 und 2C19) induzieren (z.B. Lopinavir und Ritonavir), können den Phenytoin-

Plasmaspiegel senken. Darüber hinaus können Reserpin, Sucralfat, Diazoxid, Nelfinavir und

Theophyllin den Phenytoin-Plasmaspiegel senken. Die Wirkung von Phenytoin kann bei gleichzeitiger

Einnahme von Folsäure vermindert werden.

Folgende Substanzen können den Plasmaspiegel von Phenytoin erhöhen: akute Alkoholeinnahme,

orale Antikoagulantien, Antibiotika (z.B. Chloramphenicol, Erythromycin, Isoniazid, Timethoprim,

Sulfonamide), Antiepileptika (Ethosuximid, Felbamat, Mesuximid, Oxcarbazepin, Sultiam,

Stiripentol, Valproat), Antihistaminika (Cimetidin, Ranitidin), Antimykotika (z.B. Amphotericin B,

Fluconazol, Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol), Kalziumkanalhemmer (Diltiazem, Nifedipin),

Psychopharmaka (Fluoxetin, trizyklische Antidepressiva, Viloxazin), nichtsteroidale Antirheumatika,

Amiodaron, Benzodiazepine, Cycloserin, Disulfiram, Fluoropyrimidine (z.B. Fluorouracil), Halothan,

Methylphenidat, Omeprazol, P-Aminosalicylsäure (PAS), Ticlopidin und Tolbutamid.

Bei zusätzlicher Gabe von Valproinsäure oder deren Dosiserhöhung kann die Menge des freien

Phenytoins ansteigen (Konzentration des nicht eiweißgebundenen Anteils), ohne dass der

Plasmaspiegel des Gesamtphenytoins erhöht ist. Dadurch kann das Risiko für das Auftreten von

Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung, erhöht werden (siehe Abschnitt 4.8).

- 5 -

Substanzen, die den Phenytoin-Plasmaspiegel erhöhen oder senken können, sind: Ciprofloxazin,

Carbamazepin, Phenobarbital, Chlordiazepoxid und Diazepam.

Phenhydan Infusionskonzentrat beeinflusst

Phenytoin kann die Plasmakonzentration von Rifampicin erhöhen.

Phenytoin induziert das Cytochrom-P-450-System (überwiegend das Isoenzym CYP3A4), so dass die

Plasmakonzentrationen von Substanzen, die über das Cytochrom-P-450-System abgebaut werden,

verringert werden können und deren Dosis ggf. den klinischen Erfordernissen anzupassen ist. Die

Plasmakonzentrationen der folgenden Substanzen können durch Phenytoin erniedrigt werden:

Antiepileptika (Carbamazepin, Felbamat, Lamotrigin, Stiripentol, Valproat), Kalziumkanalblocker

(Nicardipin, Nimodipin), Immunsuppressiva (Ciclosporin, Tacrolimus), Muskelrelaxanzien

(Alcuronium, Pancuronium, Vecuronium), Psychopharmaka (Paroxetin, trizyklische Antidepressiva),

Tetracycline (z.B. Doxycyclin), orale Antikoagulantien, Atorvastatin, Clozapin, Diazoxid, Digitoxin,

Furosemid, Itraconazol, Kortikosteroide, Methadon, Östogenen, Praziquantel, Theophyllin,

Verapamil, Vitamin D und orale Kontrazeptiva. Die empfängnisverhütende Wirkung der „Pille“ kann

daher unsicher werden.

Andere Wechselwirkungen

Die Toxizität von Methotrexat kann verstärkt werden.

Weiterhin sind Wechselwirkungen mit Propoxyphen oder Salicylaten möglich.

Viele der für Phenytoin genannten Wechselwirkungen treten bei kurzfristiger Anwendung von

Phenhydan Infusionskonzentrat nicht in Erscheinung. Bei Patienten, die mit Antikoagulantien

behandelt werden, empfiehlt sich eine regelmäßige Kontrolle der INR.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Aufgrund von Erfahrungen am Menschen besteht der Verdacht, dass eine Anwendung von Phenytoin

während der Schwangerschaft angeborene Fehlbildungen, wie kraniofaziale Dysmorphien,

Neuralrohrdefekte, Anomalien der distalen Phalangen, prä- und postnatale Entwicklungs-

verzögerungen und kardiale Defekte auslösen kann. Daher darf Phenhydan während der Schwanger-

schaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Phenytoin aufgrund des

klinischen Zustands der Frau erforderlich ist.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine Schwangerschaft sorgfältig planen und regelmäßig

überwachen lassen. Es ist zu beachten, dass Arzneimittel zur Verhütung (die „Pille“) in ihrer

Wirksamkeit vermindert sein können (siehe Abschnitt 4.5).

Weil die Häufigkeit von Fehlbildungen offenbar abhängig von der Dosis ist, sollte in der

Schwangerschaft die niedrigst mögliche Dosis angewendet werden, die die Krampfanfälle noch

unterdrückt. Dies gilt besonders für die Zeit zwischen dem 20. und 40. Schwangerschaftstag. In

keinem Fall sollte die Behandlung ohne ärztlichen Rat abgebrochen oder die Dosis reduziert werden,

da es bei epileptischen Anfällen zur Schädigung des Kindes oder der Patientin kommen kann.

Eine Kombination von Phenhydan Infusionskonzentrat mit anderen Arzneimitteln, die gegen

Krampfanfälle wirken, oder weiteren Arzneimitteln sollte in dieser Zeit vermieden werden, da sich das

Risiko einer Fehlbildung bei einer kombinierten Behandlung erhöht.

Der Gehalt von Phenytoin im Blut fällt in der Schwangerschaft ab und steigt im Wochenbett wieder

auf Werte wie vor der Schwangerschaft an. Eine regelmäßige Kontrolle des Phenytoin-Plasmaspiegels

ist deshalb ratsam.

Zur Vermeidung von Blutungen beim Neugeborenen sollte der Mutter vorbeugend Vitamin K

in den

letzten Wochen der Schwangerschaft und anschließend dem Neugeborenen gegeben werden.

Stillzeit

Phenytoin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Abstillen ist in der Regel nicht

erforderlich, der Säugling ist jedoch auf fehlende Gewichtszunahme und überhöhtes Schlafbedürfnis

zu überwachen.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

- 6 -

Zu Beginn einer Behandlung, bei höheren Dosen und bei gleichzeitiger Gabe von anderen am

Zentralnervensystem angreifenden Arzneimitteln kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein,

dass unabhängig von der Auswirkung des zu behandelnden Grundleidens die Fähigkeit zur aktiven

Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in

verstärktem Maße bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.

4.8

Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (

1/10)

Häufig (

1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (

1/1.000 bis < 1/100)

Selten (

1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Dosisabhängige unerwünschte Wirkungen

Diese treten bei einem Drittel der Patienten, meist bei Phenytoin-Plasmakonzentrationen über 20

µg/ml, auf. Diese nehmen mit steigender Plasmakonzentration und Kombinationstherapie zu, sind in

der Regel reversibel und zwingen selten zum Abbruch der Therapie.

Als dosisabhängige Nebenwirkungen sind bekannt:

Erkrankungen des Nervensystems und psychiatrische Erkrankungen

Diplopie, Nystagmus, Ataxie, Schwindel, Kopfschmerzen, zunehmende Erregbarkeit, hochfrequenter

Ruhetremor, Dyskinesien, bulbäre Sprache, Abgeschlagenheit, Merkfähigkeitsstörungen und

Störungen der intellektuellen Leistungsfähigkeit. Beim Auftreten von dosisabhängigen

Nebenwirkungen ist die Therapie zu überprüfen und die Dosis herabzusetzen, damit der Patient nicht

in eine Intoxikation abgleitet.

Bei länger anhaltender Überdosierung können auftreten: starrer Blick, Appetitlosigkeit, Erbrechen,

Gewichtsverlust, Apathie und Sedierung, Wahrnehmungs- und Bewusstseinsstörungen bis hin zum

Koma.

Bei zu rascher intravenöser Gabe können passagere Symptome wie Schwindel, Erbrechen,

Mundtrockenheit auftreten, die sich im Allgemeinen innerhalb von 60 Minuten zurückbilden, sofern

nicht mit einem Phenytoin-haltigen Arzneimittel vorbehandelt wurde.

Des Weiteren kann es zu einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) mit folgenden Symptomen

kommen: vermehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwäche (muskuläre

Hypotonie), Bewegungsstörungen (choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveränderungen

im EEG. Dies gilt vor allem bei einer Langzeittherapie in Kombination mit anderen Antiepileptika,

insbesondere Valproinsäure.

Bei einer langfristigen Therapie mit Phenytoin, die Plasmakonzentrationen über 25 µg/ml und

klinische Zeichen einer Intoxikation zeigt, kann möglicherweise eine irreversible Kleinhirnatrophie

auftreten, auch wenn die empfohlenen Standarddosierungen eingehalten wurden.

Bei Langzeittherapie kann eine Polyneuropathie auftreten. Sehr selten wurde eine Muskelschwäche

(myasthenisches Syndrom) beobachtet, die sich nach Absetzen von Phenytoin zurückbildet.

Herz-und Gefäßerkrankungen

Selten sind, insbesondere bei intravenöser Gabe, Asystolien durch Hemmung des Sinusknotens sowie

Blockade der Überleitung und Unterdrückung des Kammer-Ersatzrhythmus bei totalem AV-Block. In

Einzelfällen kann Kammerflimmern ausgelöst werden.

Es können proarrhythmische Wirkungen in Form von Veränderungen oder Verstärkung der

Herzrhythmusstörungen auftreten, die zu einer starken Beeinträchtigung der Herztätigkeit bis hin zum

- 7 -

Herzstillstand führen. Vorhofflimmern und -flattern wird durch Phenhydan Infusionskonzentrat nicht

durchbrochen. Da die Refraktärzeit des AV-Knotens aber verkürzt werden kann, ist eine

Beschleunigung der Ventrikelfrequenz möglich.

Es kann, insbesondere bei intravenöser Anwendung, zu Blutdruckabfall sowie Verschlechterung einer

vorbestehenden Herz- bzw. Ateminsuffizienz kommen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Bei intravenöser Applikation größerer Mengen von Phenhydan Infusionskonzentrat besteht die Gefahr

einer Phlebitis am Injektionsort bis hin zu einem sog. Purple-Glove-Syndrom und einer Alkalose

(Phenytoin-Lösung ist stark alkalisch).

Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Bei empfindlichen Patienten bzw. Patienten mit gestörtem Calciumstoffwechsel kann sich eine

Osteomalazie entwickeln. Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild

der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die über eine lange Zeit Phenytoin

angewendet haben. Der Mechanismus, über den Phenytoin den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist

nicht bekannt.

Endokrine Erkrankungen

Eine Beeinträchtigung der Schilddrüsenfunktion ist insbesondere bei Kindern möglich.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten kommt es bei jungen Mädchen und Frauen zur Entwicklung eines Hirsutismus.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Megaloblastäre Anämien, meistens durch Folsäuremangel bedingt, sind beschrieben worden.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

In der Literatur finden sich Hinweise, dass Phenytoin akute Porphyrie-Attacken auslösen kann.

Aufgrund des Gehaltes an Trometamol können Atemdepression, Hyperkaliämie (initial), mit

sekundärer Hypokaliämie und Hypotonie auftreten.

Nebenwirkungen ohne sichere Dosisabhängigkeit

Erkrankungen des Immunsystems

Selten sind allergische Exantheme, Blutbildveränderungen (wie z. B. Leukopenien, Thrombozytopenie

und Agranulozytose) und Störungen der Leberfunktion. In diesen Fällen sollte Phenhydan

Infusionskonzentrat abgesetzt werden, eventuell können sich die Symptome auch nach

Dosisminderung zurückbilden.

In Einzelfällen wurden schwere allergische Reaktionen bis hin zum Hypersensitivitätssyndrom (siehe

auch Abschnitt Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes) beobachtet: exfoliative

Dermatitis, Fieber, Lymphknotenschwellungen, Beeinträchtigungen der blutbildenden Organe und des

Knochenmarkes, Leberfunktionsstörungen, eventuell auch unter Beteiligung anderer Organsysteme.

Ferner sind Fallberichte über allergische Kreuzreaktionen mit anderen Antiepileptika bekannt .

Phenhydan Infusionskonzentrat sollte sofort abgesetzt werden, wenn keine andere Ursache für das

Auftreten dieser Symptome festgestellt wird.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Gelegentlich kommt es zu Gingivahyperplasie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Es kann zu Hautveränderungen wie z.B. übermäßiger Pigmentierung (Chloasma) und Behaarung

(Hypertrichosis) kommen.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) (siehe

Abschnitt 4.4).

- 8 -

Nicht bekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-

Syndrom), kutaner Lupus erythematodes.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Nicht bekannt: systemischer Lupus erythematodes

Kinder und Jugendliche

Das Nebenwirkungsprofil von Phenytoin ist in der Regel bei Kindern und Erwachsenen ähnlich. Bei

pädiatrischen Patienten und Patienten mit schlechter Mundhygiene treten häufiger

Gingivahyperplasien (Zahnfleischwucherungen) auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger

Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Symptome, Notfallmaßnahmen, Gegenmittel

Symptome der Intoxikation

Bei einer Überdosierung kommt es verstärkt zu den unter Nebenwirkungen genannten Symptomen.

Frühsymptome zu hoher Dosen sind Doppeltsehen, Nystagmus, Tremor, Schwindel, Übelkeit,

Magenbeschwerden, Sprechschwierigkeiten und schließlich zerebellare Ataxie. Bei stärkerer

Intoxikation kann der Patient komatös werden, die Pupillenreflexe verschwinden und eine

Hypotension sowie epileptische Anfälle können eintreten. Darüber hinaus kann es zu irreversiblen

degenerativen Kleinhirnveränderungen kommen.

Tod durch zentrale Atemdepression ist möglich. Die mittlere letale (Akut)-Dosis wird beim

Erwachsenen auf 2 – 5 g Phenytoin geschätzt.

Therapie von Intoxikationen

Unterbrechung der Zufuhr von Phenytoin und Plasmaspiegelkontrollen. Trotz Absetzens kann die

Plasmakonzentration vorübergehend noch ansteigen. Es ist eine intensivmedizinische Überwachung

erforderlich. Hämodialyse, forcierte Diurese und Peritonealdialyse sind wenig wirksam. Über die

Wirksamkeit der hämatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und

Transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund sollte eine intensive

internistische Therapie ohne spezielle Detoxifikationsverfahren, aber mit Kontrolle der Phenytoin-

Plasmakonzentration erfolgen.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika

ATC-Code: N03AB02

Phenytoin (5,5-Diphenyl-hydantoin) ist ein Antiepileptikum, das eine hyperpolarisierende Wirkung

auf erregbare Zellmembranen besitzt und über Verstärkung inhibitorischer Impulsaktivität wirken soll.

Phenytoin beeinflusst die Erregungsbildung und -ausbreitung im Herzen.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

- 9 -

Phenytoin wird vornehmlich an Serumalbumin gebunden (83 % bis 94 %). Bei Neugeborenen ist die

Eiweißbindung erniedrigt. Niedrige Albuminwerte, z.B. bei Hunger, Leber- und Nierenerkrankungen,

erhöhen den freien Anteil. Außerdem können Pharmaka wie Phenylbutazon, Salicylsäure oder

Valproinsäure Phenytoin aus der Eiweißbindung verdrängen. Da die Elimination von Phenytoin einer

Sättigungskinetik gehorcht, ist die Halbwertszeit von der Höhe des Plasmaspiegels abhängig. Die

Halbwertszeit beträgt zwischen 20 h und 60 h; im Kindesalter ist sie in der Regel kürzer; bei Früh- und

Neugeborenen sowie bei toxischen Dosen ist mit einer verlängerten Halbwertszeit zu rechnen. Der

therapeutische Bereich der Plasmakonzentration liegt im Allgemeinen zwischen 10 bis 20 µg/ml;

Konzentrationen über 25 µg/ml können im toxischen Bereich liegen.

Phenytoin passiert die Plazenta leicht, es werden ähnliche Plasmakonzentrationen bei Mutter und

Fetus gefunden. Muttermilch enthält 10 % bis 20 % der Plasmakonzentration.

Phenytoin wird zu mehr als 95 % biotransformiert. Der Hauptmetabolit ist das Glukuronid des p-

Hydroxy-diphenyl-hydantoin, das im enterohepatischen Kreislauf zirkuliert. Etwa 5% des zugeführten

Phenytoins werden unverändert mit dem Urin und den Fäzes ausgeschieden.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Zu Phenytoin liegen neben einer Reihe negativer Befunde zur Mutagenität auch Hinweise auf eine

Induktion von Chromosomenmutationen vor. Diese Hinweise können aufgrund der mangelhaften

Qualität der Untersuchungen nicht abschließend bewertet werden.

In Langzeituntersuchungen an Mäusen werden maligne und benigne proliferative Veränderungen des

lymphatischen Systems beobachtet. Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist unklar.

Reproduktionstoxizität

Eine für Phenytoin typische Fehlbildung ist die Hypoplasie der Nägel bzw. der ganzen Nagelphalanx.

Wie bei anderen Antikonvulsiva sind auch für Phenytoin Fehlbildungen unterschiedlicher Art

beschrieben worden (siehe Abschnitt 4.6). Die Patientinnen hatten Phenytoin meist in Kombination

mit anderen Antikonvulsiva bzw. Barbituraten eingenommen. Es ist bisher ungeklärt, inwieweit

Phenytoin für diesen Effekt verantwortlich ist; ein Beitrag der Grunderkrankung oder genetischer

Faktoren ist wahrscheinlich.

Es liegen Fallberichte über die Ausbildung von Neuroblastomen bei pränatal Phenytoin-exponierten

Kindern vor. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen einer Phenytoin-Exposition der Mütter und

einer Tumorausbildung bei Kindern kann bislang aufgrund der geringen belegten Fallzahl nicht

nachgewiesen werden.

Bei Untersuchungen mit Glycofurol, einem weiteren Bestandteil dieses Arzneimittels, zur

Reproduktionstoxizität an Ratten wurden nach oraler Gabe von 3,0 ml/kg/Tag ein leicht erhöhter

intrauteriner Keimverlust, fötale Anomalien vor allem des Kreislaufsystems und leicht verminderte

Fötengewichte festgestellt.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

-Hydro-

-(tetrahydro-2-furylmethoxy)oligo(oxyethylen)-(1-3) (Glycofurol), Natriumedetat

(Ph.Eur.), Natriumhydroxid, Trometamol (THAM), Wasser für Injektionszwecke.

6.2

Inkompatibilitäten

Ein weiterer Medikamentenzusatz im gesamten Infusionssystem ist nicht möglich, weil Phenytoin

sonst auskristallisiert.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr anwenden.

- 10 -

Angebrochene Ampullen dürfen nicht wieder verwendet werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung mit isotonischer

Kochsalzlösung wurde für 24 Stunden bei 4°C und Raumtemperatur nachgewiesen. Aus

mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die

gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die

Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Packung mit 5 farblosen Glasampullen mit je 50 ml wasserklarem Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

Klinikpackung mit 25 (5 x 5) farblosen Glasampullen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH

Weg beim Jäger 214

22335 Hamburg

Telefon: (040)5 91 01-525

Telefax: (040) 5 91 01-377

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

Zul.-Nr.: 6002281.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung 21.Juli 1999

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung 03.März 2009

10.

STAND DER INFORMATION

{MM.JJJJ}

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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