Pemetrexed PhaRes 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

19-01-2017

Fachinformation Fachinformation (SPC)

19-01-2017

Wirkstoff:
Pemetrexed-Dinatrium 2.5 H<2>O
Verfügbar ab:
Bhardwaj GmbH (8166059)
INN (Internationale Bezeichnung):
Pemetrexed Disodium 2.5 H<2>O
Darreichungsform:
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Pemetrexed-Dinatrium 2.5 H<2>O (41929) 606,9 Milligramm
Verabreichungsweg:
intravenöse Anwendung
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Nein
Zulassungsnummer:
94065.00.00
Berechtigungsdatum:
2016-08-20

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Englisch

25-08-2016

Fachinformation Fachinformation - Englisch

25-08-2016

Öffentlichen Beurteilungsberichts Öffentlichen Beurteilungsberichts - Englisch

02-07-2019

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Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Pemetrexed PhaRes 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pemetrexed

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies

gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Pemetrexed PhaRes und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Pemetrexed PhaRes beachten?

Wie ist Pemetrexed PhaRes anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Pemetrexed PhaRes aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Pemetrexed PhaRes und wofür wird es angewendet?

Pemetrexed PhaRes ist ein Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen.

Pemetrexed PhaRes wird in Kombination mit Cisplatin, einem anderen Arzneimittel zur Behandlung

von Krebserkrankungen, zur Behandlung des malignen Pleuramesothelioms, eine Krebserkrankung

des Rippenfells, bei Patienten, die keine vorherige Chemotherapie erhalten haben, eingesetzt.

Pemetrexed PhaRes wird auch in Kombination mit Cisplatin zur erstmaligen Behandlung von

Patienten in fortgeschrittenen Stadien von Lungenkrebs gegeben.

Pemetrexed PhaRes kann Ihnen verschrieben werden, wenn Sie Lungenkrebs im fortgeschrittenen

Stadium haben und Ihre Erkrankung auf eine anfängliche Chemotherapie angesprochen hat oder

größtenteils unverändert geblieben ist.

Pemetrexed PhaRes wird ebenfalls zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen Stadien von

Lungenkrebs eingesetzt, nachdem vorher eine andere Chemotherapie angewendet wurde und die

Krankheit danach weiter fortschreitet.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Pemetrexed PhaRes beachten?

Pemetrexed PhaRes darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Pemetrexed oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie stillen, müssen Sie während der Behandlung mit Pemetrexed PhaRes abstillen.

wenn Sie kürzlich eine Gelbfieberimpfung erhalten haben oder sie demnächst erhalten werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Pemetrexed PhaRes anwenden,

Wenn Sie ein Nierenleiden haben oder früher eines hatten, besprechen Sie dies bitte mit Ihrem

Arzt oder Krankenhausapotheker, da Sie möglicherweise Pemetrexed PhaRes nicht erhalten

dürfen.

Bei Ihnen werden vor jeder Infusion Blutuntersuchungen durchgeführt werden; dabei wird

überprüft, ob Ihre Nieren- und Leberfunktion ausreicht und ob Sie genügend Blutzellen haben,

um Pemetrexed PhaRes zu erhalten. Ihr Arzt wird möglicherweise die Dosis ändern oder die

Behandlung verzögern, sofern es Ihr Allgemeinzustand erfordert und wenn Ihre Blutwerte zu

niedrig sind. Wenn Sie ebenfalls Cisplatin erhalten, wird Ihr Arzt dafür sorgen, dass Ihr Körper

ausreichend Wasser enthält und Sie die notwendigen Arzneimittel erhalten, um das Erbrechen

vor und nach der Cisplatin-Gabe zu vermeiden.

Bitte teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie eine Strahlentherapie hatten oder eine solche Therapie

bei Ihnen geplant ist, da eine frühe oder späte Strahlenreaktion mit Pemetrexed PhaRes möglich

ist.

Bitte sagen Sie Ihrem Arzt, ob Sie kürzlich geimpft wurden, da dies möglicherweise ungünstige

Auswirkungen mit Pemetrexed PhaRes haben kann.

Bitte teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie eine Herzerkrankung haben bzw. in Ihrer

Krankengeschichte hatten.

Sollte bei Ihnen eine Flüssigkeitsansammlung um die Lunge herum vorliegen, kann Ihr Arzt

entscheiden, diese Flüssigkeit zu beseitigen, bevor Sie Pemetrexed PhaRes erhalten.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Einsatz von Pemetrexed PhaRes in der Behandlung von Kindern und

Jugendlichen.

Anwendung von Pemetrexed PhaRes zusammen mit anderen Arzneimitteln

Bitte sagen Sie Ihrem Arzt, wenn Sie Arzneimittel gegen Schmerzen oder Entzündungen

(Schwellungen) einnehmen, wie solche Arzneimittel, die „nichtsteroidale Antiphlogistika“ (NSAIDs)

genannt werden, einschließlich Arzneimittel, die nicht verschreibungspflichtig sind (wie Ibuprofen).

Es gibt viele verschiedenartige NSAIDs mit unterschiedlicher Wirkdauer. Abhängig von dem

geplanten Datum Ihrer Pemetrexed PhaRes-Infusion und/oder dem Ausmaß Ihrer Nierenfunktion wird

Ihr Arzt Ihnen sagen, welche anderen Arzneimittel Sie einnehmen können, und wann. Wenn Sie sich

nicht sicher sind, ob einige Ihrer Arzneimittel NSAIDs sind, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt oder

Apotheker.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere

Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen, auch wenn

es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Schwangerschaft

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt

um Rat. Pemetrexed PhaRes sollte während der Schwangerschaft vermieden werden. Ihr Arzt wird

mit Ihnen das mögliche Risiko einer Anwendung von Pemetrexed PhaRes während der

Schwangerschaft besprechen. Frauen müssen während der Behandlung mit Pemetrexed PhaRes

zuverlässige schwangerschaftsverhütende Maßnahmen anwenden.

Stillzeit

Wenn Sie stillen, sagen Sie es Ihrem Arzt.

Solange Sie mit Pemetrexed PhaRes behandelt werden, muss abgestillt werden.

Fortpflanzungsfähigkeit

Männern wird empfohlen während der Behandlung und in den ersten 6 Monaten nach der Behandlung

mit Pemetrexed PhaRes kein Kind zu zeugen, und sollten deshalb in dieser Zeit eine sichere

Verhütungsmethode anwenden. Wenn Sie während der Behandlung oder den folgenden 6 Monaten

danach ein Kind zeugen möchten, fragen Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. Möglicherweise

möchten Sie sich vor Behandlungsbeginn über die Möglichkeit der Spermaeinlagerung beraten lassen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach der Anwendung von Pemetrexed PhaRes können Sie sich müde fühlen. Sie müssen im

Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Pemetrexed PhaRes enthält Natrium

Pemetrexed PhaRes 500 mg enthält 2,3 mmol (54 mg) Natrium pro Durchstechflasche. Wenn Sie eine

kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.

3.

Wie ist Pemetrexed PhaRes anzuwenden?

Die Pemetrexed PhaRes-Dosis beträgt 500 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche. Ihre Körpergröße

und Gewicht wird gemessen, um die Körperoberfläche zu berechnen. Ihr Arzt wird die

Körperoberfläche verwenden, um die notwendige Dosis zu berechnen. Die Dosis wird

möglicherweise in Abhängigkeit von Ihrem Blutbild und Ihrem Allgemeinzustand angepasst oder die

Behandlung verschoben. Ein Krankenhausapotheker, das Pflegepersonal oder ein Arzt wird das

Pemetrexed PhaRes Pulver mit steriler Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung mischen,

bevor es bei Ihnen angewendet wird.

Sie werden Pemetrexed PhaRes immer als intravenöse Infusion erhalten. Die Infusion dauert etwa 10

Minuten.

Bei Anwendung von Pemetrexed PhaRes in Kombination mit Cisplatin:

Ihr Arzt oder Krankenhausapotheker wird die für Sie notwendige Dosis anhand Ihrer Körpergröße

und Ihres Gewichts berechnen. Cisplatin wird ebenfalls als Infusion in eine Ihrer Venen gegeben. Die

Infusion wird etwa 30 Minuten nach dem Ende der Infusion von Pemetrexed PhaRes beginnen. Die

Infusion von Cisplatin dauert etwa 2 Stunden.

Sie sollten normalerweise Ihre Infusion ein Mal alle 3 Wochen erhalten.

Zusätzliche Arzneimittel:

Kortikosteroide: Ihr Arzt wird Ihnen Kortison-Tabletten verschreiben (entsprechend 4 mg

Dexamethason zweimal täglich), die Sie am Tag vor, am Tag während und am Tag nach der

Anwendung von Pemetrexed PhaRes einnehmen müssen. Sie erhalten dieses Arzneimittel, um die

Häufigkeit und Schwere von Hautreaktionen zu vermindern, die während der Krebsbehandlung

auftreten können.

Vitamingaben: Ihr Arzt wird Ihnen Folsäure (ein Vitamin) zum Einnehmen oder Multivitamine, die

Folsäure enthalten (350 bis 1000 Mikrogramm), verschreiben, die Sie während der Anwendung von

Pemetrexed PhaRes einmal täglich einnehmen müssen. Sie müssen mindestens 5 Dosen in den 7

Tagen vor der ersten Dosis Pemetrexed PhaRes einnehmen. Sie müssen die Einnahme der Folsäure

für 21 Tage nach der letzten Dosis Pemetrexed PhaRes fortführen. In der Woche vor der Anwendung

von Pemetrexed PhaRes und etwa alle 9 Wochen (entsprechend 3 Zyklen der Behandlung mit

Pemetrexed PhaRes) werden Sie außerdem eine Injektion von Vitamin B

(1000 Mikrogramm)

erhalten. Sie erhalten Vitamin B

und Folsäure, um die möglichen Nebenwirkungen der

Krebsbehandlung zu verringern.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Sie müssen Ihren Arzt sofort informieren, wenn Sie das Folgende bei sich bemerken:

Fieber oder Infektion (häufig): wenn Sie eine Körpertemperatur von 38°C oder darüber haben,

schwitzen oder andere Anzeichen einer Infektion haben (weil Sie dann möglicherweise weniger

weiße Blutkörperchen als normal haben, was sehr häufig ist). Infektionen (Sepsis) können

schwerwiegend sein und könnten zum Tode führen.

Wenn Sie Schmerzen im Brustkorb (häufig) verspüren oder eine erhöhte Pulsrate haben

(gelegentlich).

Wenn Sie Schmerzen, Rötung, Schwellung oder Wundsein im Mund verspüren (sehr häufig).

Allergische Reaktionen: wenn Sie einen Hautausschlag (sehr häufig) /-brennen entwickeln oder

ein stechendes Gefühl (häufig) oder Fieber (häufig). Selten sind Hautreaktionen, die

schwerwiegend sind und zum Tode führen können. Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn eine

heftige Rötung oder Jucken auftritt oder sich Blasen bilden (Stevens-Johnson Syndrom oder

toxische epidermale Nekrolyse).

Wenn Sie sich müde oder schwach fühlen, rasch in Atemnot geraten oder blass aussehen (weil

Sie dann möglicherweise weniger Hämoglobin als normal haben, was sehr häufig ist).

Wenn Sie ein Bluten des Zahnfleisches, der Nase oder des Mundes feststellen oder eine andere

Blutung, die nicht zum Stillstand kommt, oder einen rötlichen oder rosafarbenen Urin oder

unerwartete Blutergüsse haben (weil Sie dann möglicherweise weniger Blutplättchen haben als

normal, was sehr häufig ist).

Wenn bei Ihnen eine plötzliche Atemlosigkeit, starke Brustschmerzen oder Husten mit blutigem

Auswurf auftritt (gelegentlich) (dies könnte ein Anzeichen für ein Blutgerinnsel in Ihren

Lungengefäßen sein (Lungenembolie)).

Nebenwirkungen bei Pemetrexed PhaRes können sein:

Sehr häufig: kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen

Niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen.

Niedrige Hämoglobinwerte (Anämie).

Niedrige Anzahl von Blutplättchen.

Durchfall.

Erbrechen.

Schmerzen, Rötung, Schwellung oder Wundsein im Mund.

Übelkeit.

Appetitverlust.

Müdigkeit.

Hautrötung.

Haarausfall.

Verstopfung.

Gefühllosigkeit.

Nieren: Blutwerte außerhalb des Normbereichs.

Häufig: kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen

Allergische Reaktion: Hautrötung / brennendes oder stechendes Gefühl.

Infektion einschließlich Sepsis (Blutvergiftung).

Fieber.

Dehydratation.

Nierenversagen.

Hautreizung und Jucken.

Schmerzen im Brustkorb.

Muskelschwäche.

Konjunktivitis (Bindehautentzündung).

Magenverstimmung.

Bauchschmerzen.

Geschmacksveränderung.

Leber: Blutwerte außerhalb des Normbereichs.

Übermäßiger Tränenfluss.

Gelegentlich: kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen

Akutes Nierenversagen

Erhöhte Pulsrate.

Entzündung der Speiseröhren-Schleimhaut (Ösophagitis) trat unter Pemetrexed / Strahlen - Therapie

auf.

Kolitis

(Entzündung

inneren

Auskleidung

Dickdarms,

verbunden

sein

kann

Blutungen im Darm und Enddarm).

Interstitielle Pneumonitis (Vernarbung der Lungenbläschen).

Ödeme (Austritt von Wasser in das Körpergewebe, das zu Schwellungen führt). Bei einigen

Patienten, die Pemetrexed, üblicherweise in Kombination mit anderen Krebsmittel, erhielten, trat

Herzinfarkt, Schlaganfall oder Schlaganfall mit geringgradiger Schädigung auf.

Panzytopenie – eine gleichzeitige Verminderung der weißen, roten Blutkörperchen- und der

Blutplättchen-Anzahl.

Bei Patienten, die vor, während oder nach ihrer Pemetrexed Behandlung auch eine

Strahlenbehandlung erhalten, kann eine durch Strahlung verursachte Entzündung des Lungengewebes

(Vernarbung der Lungenbläschen, die mit der Strahlenbehandlung im Zusammenhang steht)

auftreten.

Schmerzen, Kälte und Weißwerden der Hände und Füße (Extremitäten) wurde berichtet.

Blutgerinnsel in den Lungengefäßen (Lungenembolie).

Selten: kann bis zu 1 von 1000 Behandelten betreffen

"Radiation Recall" (ein Hautausschlag ähnlich einem schweren Sonnenbrand), Erscheinung auf der

Haut, die vorher (einige Tage bis Jahre) einer Strahlentherapie ausgesetzt war.

Blasenförmige Hauterscheinungen (starke Blasenbildungen der Haut) – einschließlich Stevens-

Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Immunvermittelte hämolytische Anämie (Antikörper-vermittelte Zerstörung der roten

Blutkörperchen).

Hepatitis (Entzündung der Leber).

Anaphylaktischer Schock (schwere allergische Reaktion).

Jedes dieser Anzeichen und/oder Umstände kann bei Ihnen auftreten. Sie müssen Ihren Arzt so bald

wie möglich informieren, wenn die ersten Anzeichen dieser Nebenwirkungen auftreten.

Wenn Sie sich wegen möglicher Nebenwirkungen sorgen, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt darüber.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,

Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Webseite: www.bfarm.de

anzeigen . Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen

über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Pemetrexed PhaRes aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Zubereitete Lösungen / Infusionslösungen:

Das Produkt muss unverzüglich angewendet werden. Sofern wie vorgeschrieben zubereitet, wurde die

chemische und physikalische Stabilität der Lösung und der Infusionslösung bei Aufbewahrung im

Kühlschrank für einen Zeitraum von 24 Stunden nachgewiesen.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton nach Verwendbar bis

angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag

des angegebenen Monats.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz

der Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Pemetrexed PhaRes enthält

Der Wirkstoff ist Pemetrexed.

Eine Durchstechflasche enthält 500 mg Pemetrexed (als Pemetrexed-Dinatrium 2,5 H

Die sonstigen Bestandteile sind Mannitol (Ph.Eur.), Salzsäure (0,36%) und Natriumhydroxid-

Lösung (0,38%).

Wie Pemetrexed PhaRes aussieht und Inhalt der Packung

Pemetrexed PhaRes ist ein Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer

Durchstechflasche. Es ist ein weißes bis leicht gelbliches oder grün-gelbliches lyophilisiertes Pulver.

Jede Packung Pemetrexed PhaRes enthält eine Durchstechflasche Pemetrexed PhaRes.

Pharmazeutischer Unternehmer

Bhardwaj GmbH

Grootmoor 180A

22175 Hamburg

Hersteller

Thymoorgan Pharmazie GmbH

Schiffgraben 23

38690 Goslar

Deutschland

University of Athens, Department of Chemistry, Service Laboratory “Chemical Analysis-Quality

Control”

Panepistimiopolis, Zografou

15771 Athens Attiki

Griechenland

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Deutschland

Pemetrexed PhaRes 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

Luxemburg

Pemetrexed PhaRes 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Januar 2017

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Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Hinweise für die Anwendung, Handhabung und Entsorgung

Verwenden Sie die erforderliche aseptische Technik bei der Zubereitung und weiteren

Verdünnung von Pemetrexed für die Anwendung als Lösung zur intravenösen Infusion.

Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der notwendigen Durchstechflaschen von Pemetrexed

PhaRes.

Lösen Sie den Inhalt der 500 mg-Durchstechflaschen mit 20 ml Natriumchlorid 9 mg/ml

(0,9%) Injektionslösung ohne Konservierungsmittel auf, daraus resultiert eine Lösung mit einer

Konzentration von ungefähr 25 mg/ml Pemetrexed.

Schwenken Sie das Fläschchen vorsichtig, bis das Pulver vollständig gelöst ist. Die entstandene

Lösung ist klar und die Färbung reicht von farblos bis gelb oder grüngelb, ohne dass die

Produktqualität beeinträchtigt ist. Der pH der zubereiteten Lösung liegt zwischen 6,6 und 7,8.

Ein weiterer Verdünnungsschritt ist notwendig.

Verdünnen Sie das benötigte Volumen an rekonstituierter Pemetrexed-Lösung mit

Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung ohne Konservierungsmittel auf 100 ml

Gesamtvolumen. Diese Lösung ist anschließend mittels intravenöser Infusion über einen

Zeitraum von 10 Minuten zu verabreichen.

Pemetrexed-Infusionslösungen, die wie oben angegeben zubereitet wurden, sind kompatibel

mit Polyvinylchlorid- und Polyolefin-beschichteten Infusionssets und –beuteln. Pemetrexed ist

mit calciumhaltigen Lösungen inkompatibel, einschließlich Ringer-Lactat-Lösung und Ringer-

Lösung.

Parenteral zu applizierende Arzneimittel müssen vor der Anwendung auf Partikel und

Verfärbung kontrolliert werden. Nicht anwenden, wenn Partikel sichtbar sind.

Pemetrexed-Lösungen sind zur Einmalanwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel

oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zubereitung und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung:

Wie bei anderen potenziell toxischen

Krebsmedikamenten sollte die Handhabung und Zubereitung von Pemetrexed-Infusionslösungen mit

Vorsicht geschehen. Die Verwendung von Handschuhen wird empfohlen. Sollte eine Pemetrexed-

Lösung in Kontakt mit der Haut kommen, waschen Sie die Haut sofort und gründlich mit Wasser und

Seife. Wenn Pemetrexed in Kontakt mit der Schleimhaut kommt, gründlich mit Wasser spülen.

Pemetrexed wirkt nicht blasenbildend. Es gibt kein spezielles Antidot für Extravasate von

Pemetrexed. Bis heute gibt es nur wenige Berichte über Extravasate von Pemetrexed, welche von den

Prüfern nicht als schwerwiegende eingestuft wurden. Extravasate von Pemetrexed sollten mit den

üblichen lokalen Standardmethoden für Extravasate anderer nicht-blasenbildender Arzneimittel

behandelt werden.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pemetrexed PhaRes 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Durchstechflasche enthält 500 mg Pemetrexed (als Pemetrexed-Dinatrium 2,5 H

Nach Auflösung (siehe Abschnitt 6.6) enthält jede Durchstechflasche 25 mg/ml Pemetrexed.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Durchstechflasche enthält ca. 54 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1

3.

DARREICHUNGSFORM

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes bis leicht gelbliches oder grün-gelbliches Lyophilisat.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Malignes Pleuramesotheliom

Pemetrexed PhaRes in Kombination mit Cisplatin ist angezeigt zur Behandlung von chemonaiven

Patienten mit inoperablem malignen Pleuramesotheliom.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Pemetrexed PhaRes ist in Kombination mit Cisplatin angezeigt zur first-line Therapie von Patienten

mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom außer bei

überwiegender plattenepithelialer Histologie (siehe Abschnitt 5.1).

Pemetrexed PhaRes in Monotherapie ist angezeigt für die Erhaltungstherapie bei lokal

fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom außer bei überwiegender

plattenepithelialer Histologie bei Patienten, deren Erkrankung nach einer platinbasierten

Chemotherapie nicht unmittelbar fortgeschritten ist (siehe Abschnitt 5.1).

Pemetrexed PhaRes in Monotherapie ist angezeigt zur Behandlung in Zweitlinientherapie von

Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom außer

bei überwiegender plattenepithelialer Histologie (siehe Abschnitt 5.1).

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Pemetrexed PhaRes darf nur unter der Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in der Anwendung von

antineoplastischen Arzneimitteln angewendet werden.

Pemetrexed PhaRes in Kombination mit Cisplatin

Die empfohlene Dosis von Pemetrexed PhaRes beträgt 500 mg/m

Körperoberfläche (KOF)

verabreicht als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-

tägigen Behandlungszyklus. Die empfohlene Dosis von Cisplatin beträgt 75 mg/m

KOF als Infusion

über

einen Zeitraum von 2 Stunden etwa 30 Minuten nach Abschluss der Pemetrexed-Infusion am

ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus. Die Patienten müssen vor und/oder nach der

Cisplatin-Gabe eine angemessene antiemetische Behandlung sowie ausreichend Flüssigkeit erhalten

(siehe Cisplatin Gebrauchsinformation für spezielle Dosierungshinweise).

Pemetrexed PhaRes in Monotherapie

Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom nach vorangegangener Chemotherapie beträgt

die empfohlene Dosis von Pemetrexed PhaRes 500 mg/m

KOF verabreicht als intravenöse Infusion

über einen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus.

Prämedikation

Zur Reduktion der Häufigkeit und Schwere von Hautreaktionen muss am Tag vor und am Tag der

Pemetrexed-Gabe sowie am Tag nach der Behandlung ein Kortikosteroid gegeben werden. Das

Kortikosteroid muss einer zweimal täglichen oralen Gabe von 4 mg Dexamethason entsprechen (siehe

Abschnitt 4.4).

Patienten, die mit Pemetrexed behandelt werden, müssen zur Reduktion der Toxizität zusätzlich

Vitamine erhalten (siehe Abschnitt 4.4). Patienten müssen täglich orale Gaben von Folsäure oder

Multivitamine mit Folsäure (350 bis 1.000 Mikrogramm) erhalten. Während der sieben Tage vor der

ersten Dosis Pemetrexed müssen mindestens 5 Dosen Folsäure eingenommen werden und die

Einnahme muss während der gesamten Therapiedauer sowie für weitere 21 Tage nach der letzten

Pemetrexed-Dosis fortgesetzt werden. Patienten müssen ebenfalls eine intramuskuläre Injektion

Vitamin B12 (1.000 Mikrogramm) in der Woche vor der ersten Pemetrexed-Dosis erhalten sowie

nach jedem dritten Behandlungszyklus. Die weiteren Vitamin B

Injektionen können am selben Tag

wie Pemetrexed gegeben werden.

Überwachung

Bei Patienten, die Pemetrexed erhalten, sollte vor jeder Gabe ein vollständiges Blutbild erstellt

werden, einschließlich einer Differenzierung der Leukozyten und einer Thrombozytenzählung. Vor

jeder Chemotherapie müssen Blutuntersuchungen zur Überprüfung der Nieren- und Leberfunktion

erfolgen. Vor dem Beginn jedes Zyklus müssen die Patienten mindestens die folgenden Werte

aufweisen: absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500 Zellen/mm

; Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zellen/mm

Die Kreatinin-Clearance muss ≥ 45 ml/min betragen.

Das Gesamtbilirubin sollte ≤ 1,5-fache des oberen Grenzwertes betragen. Die alkalische Phosphatase

(AP), Aspartat-Aminotransferase (AST oder SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT oder SGPT)

sollte ≤ 3-fache des oberen Grenzwertes betragen. Für die alkalische Phosphatase, AST und ALT sind

bei Vorliegen von Lebermetastasen Werte ≤ 5-fache des oberen Grenzwertes akzeptabel.

Dosisanpassungen

Am Beginn eines neuen Behandlungszyklus muss eine Dosisüberprüfung stattfinden unter

Berücksichtigung des Nadirs des Blutbildes oder der maximalen nicht-hämatologischen Toxizität der

vorhergehenden Therapiezyklen. Möglicherweise muss die Behandlung verschoben werden, um

genügend Zeit zur Erholung zu gestatten. Nach der Erholung müssen die Patienten entsprechend der

Hinweise in den Tabellen 1, 2 und 3 weiterbehandelt werden, die für Pemetrexed PhaRes als

Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatin anzuwenden sind.

Tabelle 1 - Dosisanpassung für Pemetrexed (als Monotherapie oder in Kombination) und

Cisplatin – Hämatologische Toxizität

Nadir absolute Neutrophilenzahl < 500 /mm

Nadir Thrombozyten ≥ 50.000 / mm

75 % der vorigen Dosis (sowohl Pemetrexed als

auch Cisplatin).

Nadir Thrombozyten < 50.000 /mm

unabhängig

75 % der vorigen Dosis (sowohl Pemetrexed als

vom Nadir der absoluten Neutrophilenzahl

auch Cisplatin).

Nadir Thrombozyten < 50.000 / mm

Blutung

unabhängig vom Nadir der absoluten

Neutrophilenzahl

50 % der vorigen Dosis (sowohl Pemetrexed als

auch Cisplatin).

Diese Kriterien entsprechen der Definition der National Cancer Institute Common Toxicity Criteria

(CTC v2.0;

NCI 1998) ≥

CTC Grad 2 Blutung.

Sollten Patienten nicht-hämatologische Toxizität

Grad 3 entwickeln (ausgenommen Neurotoxizität),

muss die Therapie mit Pemetrexed PhaRes unterbrochen werden, bis der Patient den Wert vor der

Behandlung oder darunter erreicht hat. Die Behandlung sollte dann entsprechend der Richtlinien in

Tabelle 2 fortgesetzt werden.

Tabelle 2 - Dosisanpassung für Pemetrexed (als Monotherapie oder in Kombination) und

Cisplatin - Nicht-hämatologische Toxizität

a, b

Pemetrexed-Dosis (mg/m

2

)

Cisplatin-Dosis (mg/m

2

)

Jede Toxizität Grad 3 oder 4

außer Mukositis

75 % der vorigen Dosis

75 % der vorigen Dosis

Jede Diarrhoe, die eine

Hospitalisierung erfordert

(unabhängig vom Grad) oder

Diarrhoe Grad 3 oder 4

75 % der vorigen Dosis

75 % der vorigen Dosis

Grade 3 oder 4 Mukositis

50 % der vorigen Dosis

100 % der vorigen Dosis

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)

Ausgenommen Neurotoxizität

Falls eine Neurotoxizität auftritt, muss die Dosis von Pemetrexed PhaRes und Cisplatin gemäß

Tabelle 3 angepasst werden. Die Behandlung ist beim Auftreten von Neurotoxizität Grad 3 oder 4

abzubrechen.

Tabelle 3 - Dosisanpassung für Pemetrexed (als Monotherapie oder in Kombination) und

Cisplatin - Neurotoxizität

CTC

a

Grad

Pemetrexed-Dosis (mg/m

2

)

Cisplatin-Dosis (mg/m

2

)

100 % der vorigen Dosis

100 % der vorigen Dosis

100 % der vorigen Dosis

50 % der vorigen Dosis

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)

Die Behandlung mit Pemetrexed PhaRes muss abgebrochen werden, wenn bei Patienten nach 2

Dosisreduktionen eine hämatologische Toxizität oder nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4

auftritt oder sofort beim Auftreten von Grad 3 oder 4 Neurotoxizität.

Ältere Patienten

: Klinische Studien ergaben keinen Hinweis, dass bei Patienten im Alter von 65

Jahren oder darüber im Vergleich zu Patienten im Alter unter 65 Jahren ein erhöhtes

Nebenwirkungsrisiko besteht. Es sind keine Dosisreduktionen erforderlich, welche über die für alle

Patienten empfohlenen hinausgehen.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Einsatz von Pemetrexed in der Behandlung von Kindern und Jugendlichen

mit malignem Pleuramesotheliom und nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom.

Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung

(Standardformel nach Cockroft und Gault oder

glomeruläre Filtrationsrate gemessen mit der Tc99m-DPTA Serumclearance-Methode): Pemetrexed

wird hauptsächlich unverändert durch renale Exkretion eliminiert. In klinischen Studien waren bei

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von

45 ml/min keine Dosisanpassungen notwendig, die

über die für alle Patienten empfohlenen Dosisanpassungen hinausgehen. Die Datenlage bei Patienten

mit einer Kreatinin-Clearance von unter 45 ml/min war nicht ausreichend; daher wird die Anwendung

nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Leberfunktionseinschränkung

: Es wurde kein Zusammenhang zwischen AST (SGOT),

ALT (SGPT) oder Gesamtbilirubin und der Pharmakokinetik von Pemetrexed beobachtet. Allerdings

wurden Patienten mit einer Leberfunktionseinschränkung von > dem 1,5-fachen des oberen Bilirubin-

Grenzwertes und/oder Aminotransferase-Werten von > dem 3,0-fachen des oberen Grenzwertes (bei

Abwesenheit von Lebermetastasen) oder > 5,0-fachen des oberen Grenzwertes (bei Vorhandensein

von Lebermetastasen) nicht speziell in den Studien untersucht.

Art der Anwendung

Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung / vor der Anwendung von Pemetrexed PhaRes, siehe

Abschnitt 6.6.

Pemetrexed PhaRes ist als intravenöse Infusion über 10 min. an Tag 1 des 21-tägigen Zyklus zu

geben.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Stillen (siehe Abschnitt 4.6).

Gleichzeitige Gelbfieberimpfung (siehe Abschnitt 4.5).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Pemetrexed kann die Knochenmarkfunktion unterdrücken; dies manifestiert sich als Neutropenie,

Thrombozytopenie und Anämie (oder Panzytopenie) (siehe Abschnitt 4.8). Die

Knochenmarksuppression ist üblicherweise die dosislimitierende Toxizität. Patienten müssen im

Hinblick auf die Knochenmarksuppression überwacht werden und Pemetrexed darf nicht an Patienten

verabreicht werden, bevor deren absolute Neutrophilenzahl wieder einen Wert von

1500

Zellen/mm

und die Thrombozytenzahl wieder einen Wert von

100.000 Zellen/mm

erreicht hat.

Eine Dosisreduktion für weitere Zyklen basiert auf dem Nadir der absoluten Neutrophilenzahl,

Thrombozytenzahl und maximaler nicht-hämatologischer Toxizität, wie sie in den vorangegangenen

Behandlungszyklen beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.2).

Eine geringere Toxizität und eine Reduktion der Grad 3/4 hämatologischen und nichthämatologischen

Toxizität wie Neutropenie, febrile Neutropenie und Infektion mit Grad 3/4 Neutropenie wurde

beobachtet, wenn eine Vorbehandlung mit Folsäure und Vitamin B

stattgefunden hatte.

Daher müssen alle mit Pemetrexed behandelten Patienten angewiesen werden, Folsäure und Vitamin

als prophylaktische Maßnahme zur Reduktion behandlungsbedingter Toxizität anzuwenden (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die nicht mit Kortikosteroiden vorbehandelt wurden, wurden Hautreaktionen berichtet.

Eine Vorbehandlung mit Dexamethason (oder Äquivalent) kann die Häufigkeit und Schwere von

Hautreaktionen verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von unter 45 ml/min wurden nicht in ausreichender Anzahl

untersucht. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 45 ml/min wird die Anwendung nicht

empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min) müssen

die gleichzeitige Einnahme nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs) wie Ibuprofen und

Acetylsalicylsäure (> 1,3 g täglich) für mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und

mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz, für die eine Therapie mit Pemetrexed

vorgesehen ist, sollte die Einnahme von NSAIDs mit langer Halbwertzeit für mindestens 5 Tage vor

der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed

unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Über schwerwiegende renale Ereignisse, einschließlich akutem Nierenversagen, wurde bei

Pemetrexed Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Viele

Patienten, bei denen diese Ereignisse auftraten, hatten entsprechende Risikofaktoren für das Auftreten

von renalen Ereignissen, einschließlich Dehydratation, vorbestehendem Bluthochdruck oder Diabetes.

Die Wirkung von Flüssigkeit im transzellulären Raum, wie z. B. Pleuraerguss oder Ascites, auf

Pemetrexed ist nicht vollständig bekannt. Eine Phase 2 Studie mit Pemetrexed mit 31 Patienten mit

soliden Tumoren und gleichbleibender Flüssigkeitsansammlung im transzellulären Raum zeigte

keinen Unterschied der Pemetrexed Dosis, der normalisierten Plasma- Konzentration oder der

Clearance verglichen mit Patienten ohne Flüssigkeitsansammlung im transzellulären Raum. Daher

soll bei Flüssigkeitsansammlung im transzellulären Raum eine Drainage des Ergusses vor der

Pemetrexed- Behandlung in Betracht gezogen werden, diese ist aber nicht unbedingt notwendig.

Aufgrund der gastrointestinalen Toxizität von Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin wurden

schwere Dehydratationen beobachtet. Daher müssen Patienten eine ausreichende antiemetische

Behandlung und angemessene Flüssigkeitszufuhr vor und/oder nach der Behandlung erhalten.

Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt, und zerebrovaskuläre

Ereignisse wurden in klinischen Studien mit Pemetrexed gelegentlich berichtet, wenn dieser Wirkstoff

üblicherweise in Kombination mit einem anderen zytotoxischen Wirkstoff verabreicht wurde. Die

meisten Patienten, bei denen diese Ereignisse beobachtet wurden, hatten vorbestehende

kardiovaskuläre Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.8).

Ein immunsupprimierter Status ist bei Krebspatienten häufig. Aus diesem Grund wird die

gleichzeitige Anwendung attenuierter Lebendimpfstoffe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.3 und

4.5).

Pemetrexed kann das Erbgut schädigen. Geschlechtsreife Männer müssen angewiesen werden,

während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen. Es werden wirksame

kontrazeptive Maßnahmen oder Enthaltsamkeit empfohlen. Da die Möglichkeit einer irreversiblen

Schädigung der Fortpflanzungsfähigkeit durch Pemetrexed besteht, sollten Männer vor dem

Behandlungsbeginn darauf hingewiesen werden, Beratung hinsichtlich der Spermakonservierung

einzuholen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Pemetrexed wirksame Methoden

der Kontrazeption anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Es wurden Fälle von Strahlenpneumonitis bei Patienten berichtet, die vor, während oder nach ihrer

Pemetrexed Therapie bestrahlt wurden. Diesen Patienten sollte besondere Aufmerksamkeit gelten und

die Verabreichung von radiosensibilisierenden Substanzen sollte mit Vorsicht erfolgen.

Bei Patienten, die Wochen oder Jahre zuvor eine Strahlentherapie erhalten hatten, wurden Fälle von

sog. "Radiation Recall" berichtet.

Eine Durchstechflasche Pemetrexed PhaRes 500 mg enthält 2,3 mmol (54 mg) Natrium. Dies ist zu

berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert renal durch glomeruläre Filtration und in geringerem

Ausmaß durch tubuläre Sekretion ausgeschieden. Eine gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer

Arzneimittel (z. B. Aminoglycoside, Schleifendiuretika, platinhaltige Arzneimittel, Cyclosporin)

könnte zu einer verzögerten Ausscheidung von Pemetrexed führen. Diese Kombination sollte mit

Vorsicht angewendet werden. Sofern notwendig, sollte die Kreatinin-Clearance eng überwacht

werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die ebenfalls tubulär sezerniert werden (z. B.

Probenecid, Penicillin), kann möglicherweise zu einer verzögerten Ausscheidung von Pemetrexed

führen. Wenn diese Arzneimittel mit Pemetrexed kombiniert werden, sollte dies mit Vorsicht

geschehen. Falls notwendig, muss die Kreatinin-Clearance eng überwacht werden.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance

80 ml/min) können hohe Dosen

nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs, wie Ibuprofen > 1600 mg/Tag) und Acetylsalicylsäure in

hoher Dosis (

1,3 g täglich) zu einer verringerten Pemetrexed-Ausscheidung mit der Folge eines

vermehrten Auftretens von Nebenwirkungen führen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn bei Patienten

mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance

80 ml/min) hohe Dosen von NSAIDs oder

Acetylsalicylsäure in hoher Dosis angewendet werden.

Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min)

muss die gleichzeitige Anwendung von Pemetrexed und NSAIDs (z. B. Ibuprofen) oder

Acetylsalicylsäure in hoher Dosis für mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und

mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Da keine Daten hinsichtlich des Interaktionspotenzials mit NSAIDs mit langer Halbwertzeit wie

Piroxicam oder Rofecoxib vorliegen, sollte die gleichzeitige Anwendung mit Pemetrexed bei

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz für mindestens 5 Tage vor der Therapie,

am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed unterbrochen werden

(siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von NSAIDs ist es notwendig, die Patienten

genau zu überwachen, ob Toxizitäten auftreten, insbesondere Knochenmarkdepression und

gastrointestinale Toxizität.

Pemetrexed wird nur gering hepatisch metabolisiert. Ergebnisse aus in vitro Studien mit humanen

Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass keine klinisch signifikante Inhibition der metabolischen

Clearance von Arzneimitteln zu erwarten ist, die von den Zytochromen CYP3A, CYP2D6, CYP2C9

und CYP1A2 metabolisiert werden.

Wechselwirkungen, die alle Zytostatika betreffen:

Aufgrund eines erhöhten Thromboserisikos bei Krebspatienten werden häufig Antikoagulanzien

angewendet. Die große intra-individuelle Variabilität des Gerinnungsstatus während der Krankheit

und die Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen oralen Antikoagulanzien und

antineoplastischer Chemotherapie erfordert eine erhöhte Überwachungsfrequenz der INR

(International Normalised Ratio), wenn die Entscheidung getroffen wurde, den Patienten mit oralen

Antikoagulanzien zu behandeln.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert: Gelbfieberimpfstoff: Gefahr einer tödlichen generalisierten

Impferkrankung (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen: attenuierte Lebendimpfstoffe (ausgenommen Gelbfieber,

diese ist kontraindiziert): Gefahr einer systemischen, möglicherweise tödlichen, Erkrankung. Das

Risiko ist bei Patienten mit einer bereits bestehenden Immunsuppression aufgrund der

zugrundeliegenden Krankheit erhöht. Verwenden Sie einen inaktivierten Impfstoff, sofern verfügbar

(Poliomyelitis) (siehe Abschnitt 4.4).

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Verhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Pemetrexed eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden. Pemetrexed kann das Erbgut schädigen. Geschlechtsreife Männer

müssen angewiesen werden, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu

zeugen. Es werden wirksame kontrazeptive Maßnahmen oder Enthaltsamkeit empfohlen.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten für die Verwendung von Pemetrexed bei Schwangeren vor, aber wie bei

anderen Antimetaboliten werden bei einer Anwendung in der Schwangerschaft schwere

Geburtsdefekte erwartet. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Pemetrexed darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, außer wenn

unbedingt erforderlich und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens für die Mutter und des Risikos

für den Fötus (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pemetrexed in die Muttermilch übergeht und unerwünschte Wirkungen beim

gestillten Säugling können nicht ausgeschlossen werden. Daher darf eine Mutter während der

Behandlung mit Pemetrexed nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Da die Möglichkeit einer irreversiblen Schädigung der Fortpflanzungsfähigkeit durch Pemetrexed

besteht, sollten Männer vor dem Behandlungsbeginn darauf hingewiesen werden, Beratung

hinsichtlich der Spermakonservierung einzuholen.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von

Maschinen durchgeführt. Allerdings wurde berichtet, dass Pemetrexed Müdigkeit verursachen kann.

Daher müssen Patienten vor der aktiven Teilnahme am Verkehr oder dem Bedienen von Maschinen

gewarnt werden, wenn diese Wirkung auftritt.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse, die im Zusammenhang mit Pemetrexed

standen, entweder in der Mono- oder in der Kombinationstherapie angewendet, sind

Knochenmarksuppression bedingte Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie und

gastrointestinale Toxizitäten, die als Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation,

Pharyngitis, Mukositis und Stomatitis in Erscheinung treten. Andere Nebenwirkungen sind

Nierentoxizitäten, erhöhte Aminotransferasen, Alopezie, Müdigkeit, Dehydratation, Rash

(Hautrötung), Infektion/Sepsis und Neuropathie. Selten aufgetretene Ereignisse sind das Stevens-

Johnson Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse.

Tabellarisch aufgeführte unerwünschte Reaktionen

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Wirkungen, die in > 5 % von

168 Patienten mit Mesotheliom berichtet wurden und die randomisiert Cisplatin und Pemetrexed

erhielten sowie 163 Patienten mit Mesotheliom, die randomisiert Cisplatin als Monotherapie

erhielten. Diese chemonaiven Patienten erhielten in beiden Behandlungsarmen zusätzliche tägliche

Gaben von Folsäure und Vitamin B

Nebenwirkungen

Häufigkeitsangaben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100),

selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der

verfügbaren Daten von Spontanberichten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad

angegeben.

Systemorganklasse

Häufigkeit

Ereignis*

Pemetrexed/Cisplatin

Cisplatin

(N=168)

(N=163)

Toxizität

alle

Grade

(%)

Grad

3 - 4

Toxizität

(%)

Toxizität

alle

Grade

(%)

Grad

3 - 4

Toxizität

(%)

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Sehr

häufig

Neutrophile/

Granulozyten

erniedrigt

56,0

23,2

13,5

Leukozyten

erniedrigt

53,0

14,9

16,6

Hämoglobin

erniedrigt

26,2

10,4

Thromboyzten

erniedrigt

23,2

Stoffwechsel- und

Ernaehrungsstoerungen

Häufig

Dehydratation

Erkrankungen des

Nervensystems

Sehr

häufig

Sensorische

Neuropathie

10,1

Häufig

Geschmacksstörung

0,0***

0,0***

Augenerkrankungen

Häufig

Konjunktivitis

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Sehr

häufig

Diarrhoe

16,7

Erbrechen

56,5

10,7

49,7

Stomatitis/

Pharyngitis

23,2

Übelkeit

82,1

11,9

76,7

Appetitverlust

20,2

14,1

Obstipation

11,9

Häufig

Dyspepsie

Erkankungen der Haut

und des

Unterhautzellgewebes

Sehr

häufig

Hautrötung

16,1

Haarausfall

11,3

0,0***

0,0***

Erkrankungen der

Nieren und Harnwege

Sehr

häufig

Kreatinin erhöht

10,7

Kreatinin

Clearance

erniedrigt**

16,1

17,8

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Sehr

häufig

Müdigkeit

47,6

10,1

42,3

*Bezug auf National Cancer Institute CTC Version 2 für jeden Toxizitätsgrad ausgenommen das

Ereignis „Kreatinin-Clearance erniedrigt“.

** welches abgeleitet wurde vom Begriff „Nieren/Genitaltrakt andere“.

*** Bezogen auf National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) sollen Geschmacksstörung und

Haarausfall nur als Grad 1 oder 2 berichtet werden.

Für diese Tabelle wurde eine Schwelle von 5 % festgelegt bezüglich der Aufnahme aller Ereignisse,

bei denen der berichtende Arzt einen Zusammenhang mit Pemetrexed und Cisplatin für möglich hielt.

Klinisch relevante CTC Toxizitäten, die bei ≥ 1 % und < 5 % der Patienten berichtet wurden, die

randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten, umfassten: Nierenversagen, Infektion, Fieber,

febrile Neutropenie, erhöhte AST (SGOT), ALT (SGPT), und Gamma-GT, Nesselsucht und

Brustschmerzen. Klinisch relevante CTC Toxizitäten, die bei < 1 % der Patienten berichtet wurden,

die randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten, umfassten Arrhythmie und motorische

Neuropathie.

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Wirkungen, die bei > 5 % von

265 Patienten berichtet wurden, die randomisiert Pemetrexed als Monotherapie mit Gaben von

Folsäure und Vitamin B

erhielten sowie 276 Patienten, die randomisiert Docetaxel als Monotherapie

erhielten. Alle Patienten litten an lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen

Lungenkarzinom und waren chemotherapeutisch vorbehandelt.

Systemorganklasse

Häufigkeit

Ereignis*

Pemetrexed

Docetaxel

(N=265)

(N=276)

Toxizität

alle

Grade

(%)

Grad

3 - 4

Toxizität

(%)

Toxizität

alle

Grade

(%)

Grad

3 - 4

Toxizität

(%)

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Sehr

häufig

Neutrophile/

Granulozyten

erniedrigt

10,9

45,3

40,2

Leukozyten

erniedrigt

12,1

34,1

27,2

Hämoglobin

erniedrigt

19,2

22,1

Häufig

Thrombozyten

erniedrigt

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Sehr

häufig

Diarrhoe

12,8

24,3

Erbrechen

16,2

12,0

Stomatitis/

Pharyngitis

14,7

17,4

Übelkeit

30,9

16,7

Appetitverlust

21,9

23,9

Häufig

Obstipation

Leber- und

Gallenerkrankungen

Häufig

ALT (SGPT)

Erhöhung

AST (SGOT)

Erhöhung

Erkankungen der

Haut und des

Unterhautzellgewebes

Sehr

häufig

Hautrötung/

Abschuppung

14,0

Häufig

Juckreiz

Haarausfall

0,4**

37,7

2,2**

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Sehr

häufig

Müdigkeit

34,0

35,9

Häufig

Fieber

*Bezug auf National Cancer Institute CTC Version 2 für jeden Toxizitätsgrad.

**Bezogen auf National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) soll Haarausfall nur als Grad 1 oder 2

berichtet werden.

Für diese Tabelle wurde eine Schwelle von 5 % festgelegt bezüglich der Aufnahme aller Ereignisse,

bei denen der berichtende Arzt einen Zusammenhang mit Pemetrexed für möglich hielt.

Klinisch relevante CTC Toxizitäten, die bei > 1 % und < 5 % der Patienten berichtet wurden, die

randomisiert Pemetrexed erhielten, umfassten: Infektion ohne Neutropenie, febrile Neutropenie,

allergische Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen, erhöhte Kreatininwerte, motorische

Neuropathie, sensorische Neuropathie, multiformes Erythem und Bauchschmerzen.

Klinisch relevante CTC Toxizitäten, die bei < 1 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert

Pemetrexed erhielten, umfasste supraventrikuläre Arrhythmien.

Die klinisch relevante Labortoxizität Grad 3 und 4 war bei den zusammengefassten Ergebnissen von

drei einzelnen Pemetrexed-Monotherapiestudien (n = 164) der Phase 2 ähnlich der in der oben

beschriebenen Phase 3 Pemetrexed-Monotherapiestudie, ausgenommen Neutropenie (12,8%

verglichen mit 5,3 %) und einer Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (15,2 % verglichen mit

1,9 %). Diese Unterschiede sind wahrscheinlich auf Unterschiede in der Patientenpopulation zurück

zu führen, da die Phase 2 Studien sowohl chemonaive als auch deutlich vorbehandelte

Brustkrebspatienten mit bestehenden Lebermetastasen und/oder abnormen Ausgangswerten der

Leberfunktionstests einschlossen.

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Wirkungen, die

möglicherweise im Zusammenhang mit der Studienmedikation stehen könnten; sie wurden bei > 5%

von 839 Patienten mit NSCLC berichtet, die randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten und 830

Patienten mit NSCLC, die randomisiert Cisplatin und Gemcitabin erhielten. Alle Patienten erhielten

die Studienmedikation als first-line Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-

kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC). Alle Patienten (in beiden Behandlungsgruppen) erhielten

zusätzliche tägliche Gaben von Folsäure und Vitamin B

Systemorganklasse

Häufigkeit

Ereignis*

Pemetrexed/Cisplatin

Gemcitabin/Cisplatin

(N=839)

(N=830)

Toxizität

alle

Grade

(%)

Grad

3 - 4

Toxizität

(%)

Toxizität

alle

Grade

(%)

Grad

3 - 4

Toxizität

(%)

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Sehr

häufig

Hämoglobin

erniedrigt

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

Neutrophile/

Granulozyten

erniedrigt

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

Leukozyten

erniedrigt

17,8

4,8*

20,6

7,6*

Thrombozyten

erniedrigt

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

Erkrankungen des

Nervensystems

Häufig

Sensorische

Neuropathie

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

Geschmacksstörung

0,0***

0,0***

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Sehr

häufig

Übelkeit

56,1

7,2*

53,4

3,9*

Erbrechen

39,7

35,5

Appetitverlust

26,6

2,4*

24,2

0,7*

Obstipation

21,0

19,5

Stomatitis/

Pharyngitis

13,5

12,4

Diarrhoe ohne

Kolostomie

12,4

12,8

Häufig

Dyspepsie/

Sodbrennen

Erkankungen der

Haut und des

Unterhautzellgewebes

Sehr

häufig

Haarausfall

11,9*

0***

21,4*

0,5***

Häufig

Hautrötung/

Abschuppung

Erkrankungen der

Nieren und Harnwege

Sehr

häufig

Kreatinin erhöht

10,1*

6,9*

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Sehr

häufig

Müdigkeit

42,7

44,9

*P-Werte < 0,05 Vergleich von Pemetrexed/Cisplatin und Gemcitabin/Cisplatin, unter Verwendung

des ‘Fisher Exact test’.

**Bezug auf National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) für jeden Toxizitätsgrad.

***Bezogen auf National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) sollen Geschmacksstörung und

Haarausfall nur als Grad 1 oder 2 berichtet werden.

Für diese Tabelle wurde für die Aufnahme aller Ereignisse, bei denen der berichtende Arzt einen

Zusammenhang mit Pemetrexed und Cisplatin für möglich hielt, eine Schwelle von 5 % festgelegt.

Klinisch relevante Toxizitäten, die bei ≥ 1 % und ≤ 5 % der Patienten berichtet wurden, die

randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten, umfassten: AST Anstieg, ALT Anstieg, Infektionen,

febrile Neutropenie, Nierenversagen, Pyrexie, Dehydration, Konjunktivitis und erniedrigte Kreatinin

Clearance.

Klinisch relevante Toxizitäten, die bei < 1 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert

Cisplatin und Pemetrexed erhielten, umfasste: GGT erhöht, Brustschmerz, Arrhythmien, und

motorische Neuropathie.

Klinisch relevante Toxizitäten der beiden Geschlechter waren ähnlich im Vergleich zur

Gesamtpopulation aller Patienten, die Cisplatin und Pemetrexed erhielten.

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Wirkungen, die

möglicherweise im Zusammenhang mit der Studienmedikation stehen könnten. In der Studie zur

Erhaltungstherapie mit Pemetrexed (JMEN; N=663) und in der Studie einer fortgesetzten Pemetrexed

Behandlung als Erhaltungstherapie (PARAMOUNT; N=539) wurden diese bei > 5 % von 800

Patienten, die randomisiert eine Monotherapie mit Pemetrexed erhielten und 402 Patienten, die

randomisiert Placebo erhielten, berichtet. Alle Patienten hatten ein diagnostiziertes NSCLC im

Stadium IIIB oder IV und hatten zuvor eine platinbasierte Chemotherapie erhalten. Die Patienten

beider Behandlungsgruppen erhielten zusätzlich tägliche Gaben von Folsäure und Vitamin B

Systemorganklasse

Häufigkeit

Ereignis**

Pemetrexed***

Placebo

(N=800)

(N=402)

Toxizität

alle

Grade

(%)

Grad

3 - 4

Toxizität

(%)

Toxizität

alle

Grade

(%)

Grad

3 - 4

Toxizität

(%)

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Sehr

häufig

Hämoglobin

erniedrigt

18,0

Häufig

Leukozyten

erniedrigt

Neutrophile

erniedrigt

Erkrankungen des

Nervensystems

Häufig

Sensorische

Neuropathie

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Sehr

häufig

Übelkeit

17,3

Appetitverlust

12,8

Häufig

Erbrechen

Mukositis/

Stomatitis

Leber- und

Gallenerkrankungen

Häufig

ALT (SGPT) Erhöhung

AST (SGOT) Erhöhung

Erkankungen der

Haut und des

Unterhautzellgewebes

Häufig

Hautrötung/

Abschuppung

Erkrankungen der

Nieren und Harnwege

Häufig

Erkrankungen

Nieren ****

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Sehr

häufig

Müdigkeit

24,1

10,9

Häufig

Schmerzen

Ödeme

* Definition der Häufigkeitsangaben: Sehr häufig - ≥ 10 %; Häufig - > 5% und < 10 %. Für alle

Ereignisse, bei denen eine mögliche Beziehung zur Einnahme von Pemetrexed und Cisplatin vermutet

wurde, wurde eine Grenze von 5 % zur Aufnahme in diese Tabelle verwendet.

** Für den jeweiligen Schweregrad der Toxizität wird auf die CTCAE Kriterien (Version 3.0; NCI

2003) des NCI verwiesen. Die aufgeführten Berichtsraten beziehen sich auf CTCAE Version 3.0.

*** Die zusammengesetzte Nebenwirkungstabelle kombiniert die Ergebnisse aus den Studien JMEN

zur Erhaltungstherapie mit Pemetrexed (N=663) und PARAMOUNT zur Fortführung einer

Pemetrexed-Behandlung als Erhaltungstherapie (N=539).

**** Kombinierter Terminus beinhaltet Serum/Blut Kreatinin Erhöhung, verminderte glomeruläre

Filtrationsrate, Nierenversagen und renal/urogenital – andere.

Abkürzungen:

ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; CTCAE = Common

Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = National Cancer Institute; SGOT = Serum-Glutamat-

Oxalacetat-Aminotransferase; SGPT = Serum-Glutamat-Pyruvat-Aminotransferase.

Zu den klinisch relevanten CTC Toxizitäten jeglichen Grades, die von ≥ 1 % und ≤ 5 % der Patienten

berichtet wurden, die randomisiert Pemetrexed erhielten, gehören: febrile Neutropenie, Infektion,

verminderte Thrombozytenzahl, Diarrhö, Verstopfung, Alopezie, Pruritus/Juckreiz, Fieber (ohne

Neutropenie), Erkrankungen der Augenoberfläche (einschließlich Konjuktivitis), verstärkter

Tränenfluss, Schwindel und motorische Neuropathie.

Zu den klinisch relevanten CTC Toxizitäten, die von < 1 % der Patienten berichtet wurden, die

randomisiert Pemetrexed erhielten, gehören: allergische Reaktionen/Hypersensitivität, Erythema

multiforme, supraventrikuläre Arrhythmie und Lungenembolie.

Die Verträglichkeit wurde anhand der Patienten, die randomisiert Pemetrexed erhielten (N=800),

bewertet. Die Inzidenz der Nebenwirkungen wurde bei Patienten, die ≤ 6 Zyklen Pemetrexed in der

Erhaltungstherapie (N=519) erhielten, bewertet und verglichen mit der bei Patienten, die > 6 Zyklen

Pemetrexed (N=281) erhielten. Es wurde eine Anstieg der Nebenwirkungen (alle Grade) mit längerer

Exposition beobachtet. Eine signifikante Zunahme der Inzidenz von möglicherweise durch die

Studienmedikation bedingte Neutropenie des Grades 3/4 wurde bei längerer Exposition mit

Pemetrexed (≤ 6 Zyklen: 3,3%, > 6 Zyklen: 6,4%: p=0,046) beobachtet. Bei längerer Exposition

wurde bezüglich anderer einzelner Nebenwirkung des Grades 3/4/5 kein statistisch signifikanter

Unterschied beobachtet.

Schwerwiegende kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt,

Angina pectoris, zerebrovaskulärer Insult und transitorische ischämische Attacken wurden in

klinischen Studien mit Pemetrexed, das üblicherweise in Kombination mit einem anderen

zytotoxischen Wirkstoff verabreicht wird, gelegentlich berichtet. Die meisten Patienten, bei denen

diese Ereignisse beobachtet wurden, hatten vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren.

In klinischen Studien mit Pemetrexed wurden selten Fälle von Hepatitis, möglicherweise

schwerwiegend, berichtet.

Gelegentlich wurde in klinischen Studien mit Pemetrexed über Panzytopenie berichtet.

Aus klinischen Studien wurden bei Patienten mit Pemetrexed-Behandlung gelegentlich Fälle von

Kolitis (einschließlich intestinale und rektale Blutungen, manchmal tödlich verlaufende, intestinale

Perforation, intestinale Nekrose und Typhlitis) berichtet.

Aus klinischen Studien wurden bei Patienten mit Pemetrexed-Behandlung gelegentlich Fälle von

manchmal tödlich verlaufender interstitieller Pneumonitis mit respiratorischer Insuffizienz berichtet.

Gelegentlich wurden Fälle von Ödemen bei Pemetrexed behandelten Patienten berichtet.

Aus klinischen Studien mit Pemetrexed wurde gelegentlich Ösophagitis / Strahlen-Ösophagitis

berichtet.

Sepsis, manchmal tödlich, wurde häufig während klinischer Studien mit Pemetrexed berichtet.

Nach Markteinführung wurden bei mit Pemetrexed behandelten Patienten die folgenden

Nebenwirkungen berichtet:

Es wurde gelegentlich über Fälle von akutem Nierenversagen bei Pemetrexed Monotherapie oder in

Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden gelegentlich Fälle von Strahlenpneumonitis bei Patienten berichtet, die vor, während oder

nach ihrer Pemetrexed Therapie bestrahlt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die vorher eine Strahlentherapie erhalten hatten, wurden selten Fälle von "Radiation

Recall" berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde gelegentlich über Fälle von peripheren Ischämien, die manchmal zu Nekrosen an den

Extremitäten führen, berichtet.

Seltene Fälle von bullösen Erkrankungen einschließlich Stevens-Johnson Syndrom und toxischer

epidermaler Nekrolyse wurden berichtet, die in einigen Fällen tödlich verliefen.

Selten wurde über eine immunvermittelte hämolytische Anämie bei Patienten, die mit Pemetrexed

behandelt wurden, berichtet.

Seltene Fälle eines anaphylaktischen Schocks wurden berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-

Allee 3, D-53175 Bonn, Webseite: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Berichtete Symptome einer Überdosierung waren Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie,

Mukositis, sensorische Polyneuropathie und Hautrötung. Eine erwartete Komplikation einer

Überdosierung ist eine Knochenmarkdepression, die sich als Neutropenie, Thrombozytopenie und

Anämie manifestiert. Außerdem können Infektionen mit oder ohne Fieber, Durchfall und Mukositis

auftreten. Im Fall einer vermuteten Überdosierung müssen die Patienten mittels geeigneter

Blutuntersuchungen überwacht werden und, soweit notwendig, unterstützende Therapie erhalten. Die

Gabe von Calciumfolinat / Folinsäure zur Behandlung der Pemetrexed-Überdosierung sollte erwogen

werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Folsäure-Analoga,

ATC-Code: L01BA04

Pemetrexed ist ein antineoplastisches Antifolat, das seine Wirkung ausübt, indem es wichtige

folsäureabhängige metabolische Prozesse unterbricht, die für die Zellreplikation notwendig sind.

In vitro

Studien zeigten, dass Pemetrexed als Antifolat mit mehreren Angriffspunkten wirkt, indem es

die Thymidylatsynthase (TS), Dihydrofolatreduktase (DHFR) und

Glycinamidribonucleotidformyltransferase (GARFT) blockiert, die folatabhängige Schlüsselenzyme

der de novo Biosynthese von Thymidin- und Purinnucleotiden sind. Pemetrexed wird sowohl von

dem reduzierten Folat-Carrier als auch membranständigen folatbindenden Proteintransportsystemen in

die Zellen transportiert. Sobald es sich in der Zelle befindet, wird Pemetrexed schnell und wirksam

durch das Enzym Folylpolyglutamatsynthase in Polyglutamatformen überführt. Die

Polyglutamatformen werden in den Zellen zurückgehalten und sind noch stärkere Inhibitoren der TS

und GARFT. Die Polyglutamatreaktion ist ein zeit- und konzentrationsabhängiger Prozess, der in

Tumorzellen stattfindet und, in geringerem Maße, in normalen Zellen. Metaboliten der

Polyglutamatreaktion haben eine verlängerte intrazelluläre Halbwertzeit, was zu einer verlängerten

Wirkdauer in malignen Zellen führt.

Klinische Wirksamkeit:

Mesotheliom:

EMPHACIS, eine multizentrische, randomisierte, einfach-blinde Phase 3 Studie von Pemetrexed plus

Cisplatin gegen Cisplatin bei chemonaiven Patienten mit malignem Pleuramesotheliom zeigte, dass

mit Pemetrexed und Cisplatin behandelte Patienten einen klinisch bedeutsamen Vorteil eines um

median 2,8-Monate verlängerten Überlebens gegenüber solchen Patienten hatten, die nur mit

Cisplatin behandelt wurden.

Während der Studie wurde eine niedrig-dosierte Folsäure- und Vitamin B

-Gabe in die Therapie

eingeführt, um die Toxizität zu verringern. Die primäre Analyse dieser Studie wurde in der Population

aller Patienten vorgenommen, die in dem Behandlungsarm die Prüfmedikation erhielten (randomisiert

und behandelt). Eine Subgruppenanalyse wurde für diejenigen Patienten vorgenommen, die

Vitamingaben während der gesamten Behandlungsdauer erhielten (vollständige Vitamingabe). Die

Ergebnisse dieser Analysen zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Wirksamkeit von Pemetrexed plus Cisplatin gegenüber Cisplatin beim malignen Pleuramesotheliom

Randomisierte und behandelte

Patienten

Patienten mit vollständiger

Vitamingabe

Wirksamkeitsparameter

Pemetrexed/

cisplatin

(N=226)

Cisplatin

(N=222)

Pemetrexed/

cisplatin

(N=168)

Cisplatin

(N=163)

Medianes Überleben (Monate)

(95% CI)

12,1

(10,0-14,4)

(7,8-10,7)

13,3

(11,4-14,9)

10,0

(8,4-11,9)

Log Rank p-Wert*

0,020

0,051

Mediane Zeit bis zur

Tumorprogression (Monate)

(95% CI)

(4,9-6,5)

(2,8-4,4)

(5,3-7,0)

(2,8-4,5)

Log Rank p-Wert*

0,001

0,008

Zeit bis zum Therapieversagen

(Monate)

(95% CI)

(3,9-4,9)

(2,1-2,9)

(4,3-5,6)

(2,2-3,1)

Wirksamkeit von Pemetrexed plus Cisplatin gegenüber Cisplatin beim malignen Pleuramesotheliom

Randomisierte und behandelte

Patienten

Patienten mit vollständiger

Vitamingabe

Wirksamkeitsparameter

Pemetrexed/

cisplatin

(N=226)

Cisplatin

(N=222)

Pemetrexed/

cisplatin

(N=168)

Cisplatin

(N=163)

Log Rank p-Wert*

0,001

0,001

Gesamtansprechrate** (%)

(95% CI)

41,3

(34,8-48,1)

16,7

(12,0-22,2)

45,5

(37,8-53,4)

19,6

(13,8-26,6)

Fisher’s exact p-Wert*

< 0,001

< 0,001

* p- Wert bezieht sich auf den Vergleich der beiden Arme.

** In dem Pemetrexed/Cisplatin Arm, randomisiert und behandelt (N = 225) und mit vollständiger

Vitamingabe (N = 167)

Abkürzung: CI = Konfidenzintervall

Eine statistisch signifikante Verbesserung der klinisch relevanten Symptome (Schmerzen und

Dyspnoe) im Zusammenhang mit dem malignen Pleuramesotheliom wurde bei Anwendung der

Lungenkrebssymptomskala im Pemetrexed/Cisplatin-Arm (212 Patienten) gegenüber dem alleinigen

Cisplatin-Arm (218 Patienten) gezeigt. Außerdem wurden statistisch signifikante Unterschiede in

Lungenfunktionstests beobachtet. Die Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen ergaben

sich durch eine Verbesserung der Lungenfunktionsparameter im Pemetrexed/Cisplatin-Arm und einer

Verschlechterung der Lungenfunktion in Laufe der Zeit im Kontrollarm.

Für die Behandlung von Patienten, die an einem malignen Pleuramesotheliom leiden, mit Pemetrexed

in der Monotherapie liegen nur begrenzt Daten vor. Pemetrexed wurde in Dosen von 500 mg/m

Monotherapie bei 64 chemonaiven Patienten mit malignem Pleuramesotheliom untersucht. Die

Gesamtresponderrate betrug 14,1 %.

NSCLC, second-line Therapie:

Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase III Studie mit Pemetrexed gegen Docetaxel bei

Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC nach vorheriger Chemotherapie

belegte eine mediane Überlebenszeit von 8,3 Monaten bei mit Pemetrexed behandelten Patienten

(Intent to treat Population n = 283) und von 7,9 Monaten bei mit Docetaxel behandelten Patienten

(ITT, n = 288). In der vorangegangenen Chemotherapie war Pemetrexed nicht enthalten. Eine

Analyse des Einflusses der Histologie auf den Behandlungseffekt auf das Gesamtüberleben fiel

zugunsten von Pemetrexed bei Patienten mit NSCLC mit einem überwiegend nicht plattenepithelialen

histologischen Typ (n = 399, 9,3 versus 8,0 Monate, angepasste HR = 0,78; 95 % CI = 0,61-1,00, p =

0,047) aus, bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomhistologie zugunsten von Docetaxel (n = 172, 6,2

versus 7,4 Monate, angepasste HR = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). Es wurden keine klinisch

relevanten Unterschiede des Sicherheitsprofils von Pemetrexed in den verschiedenen histologischen

Untergruppen beobachtet.

Begrenzte Daten einer separat randomisierten, kontrollierten Phase 3 Studie zeigen, dass

Wirksamkeitsdaten (Überleben und progressionsfreies Überleben) für Pemetrexed zwischen Patienten

mit (n = 41) und ohne (n = 540) Vorbehandlung durch Docetaxel ähnlich sind.

Wirksamkeit von Pemetrexed gegen Docetaxel in NSCLC - ITT Population

Pemetrexed

Docetaxel

Überlebenszeit (Monate)

(n=283)

(n=288)

Median (m)

95% CI für medianes Überleben

(7,0-9,4)

(6,3-9,2)

0,99

95% CI für HR

(0,82-1,20)

p-Wert für Nicht-Unterlegenheit (HR)

0,226

Progressionsfreies Überleben (Monate)

(n=283)

(n=288)

Wirksamkeit von Pemetrexed gegen Docetaxel in NSCLC - ITT Population

Pemetrexed

Docetaxel

Median

HR (95% CI)

0,97 (0,82-1,16)

Zeit bis zum Therapieversagen (Monate)

(n=283)

(n=288)

Median

HR (95% CI)

0,84 (0,71-0,997)

Ansprechrate

(n: qualifiziert für Ansprechen)

(n=264)

(n=274)

Ansprechrate (%) (95% CI)

9,1 (5,9-13,2)

8,8 (5,7-12,8)

Stabiler Krankheitszustand (%)

45,8

46,4

Abkürzungen:

CI = Konfidenzintervall; HR = Hazard ratio; ITT = Intent to treat; n = Größe der Gesamtpopulation.

NSCLC, first-line Therapie:

Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase 3 Studie von Pemetrexed in Kombination mit

Cisplatin gegenüber Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin an chemonaiven Patienten mit lokal

fortgeschrittenem oder metastasierendem (Grad IIIb oder IV) nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom

zeigte, dass Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin (Intent to treat [ITT] Gruppe, n = 862) den

primären Endpunkt erreichte und ähnliche klinische Wirksamkeit zeigte wie Gemcitabin in

Kombination mit Cisplatin (ITT, n = 863) bezogen auf Überleben (angepasste HR = 0,94; 95 % CI =

0,84 – 1,05). Alle in dieser Studie eingeschlossenen Patienten hatten einen ECOG Performance Status

von 0 oder 1.

Die primäre Wirksamkeitsanalyse basierte auf der ITT Population. Sensitivitätsanalysen von

wichtigen Wirksamkeitsendpunkten wurden auch gegenüber der Gruppe untersucht, die die

Einschlusskriterien des Protokolls erfüllten (PQ = protocol qualified). Die Wirksamkeitsanalysen der

PQ Population sind konsistent mit den Analysen der ITT Population und unterstützen die Nicht-

Unterlegenheit der Pemetrexed-Cisplatin Kombination gegenüber der Gemcitabin-Cisplatin

Kombination.

Progressionsfreies Überleben (PFS = progression free survival) und die Gesamtansprechrate waren

zwischen den Behandlungsarmen ähnlich: Mittleres PFS war 4,8 Monate für die Kombination

Pemetrexed-Cisplatin gegenüber 5,1 Monaten für die Kombination Gemcitabin-Cisplatin (angepasste

HR = 1,04; 95 % CI = 0,94 – 1,15), die Gesamtansprechrate betrug 30,6 % (95 % CI = 27,3 – 33,9)

für die Kombination Pemetrexed-Cisplatin gegenüber 28,2 % (95 % CI = 25,0 - 31,4) für die

Kombination Gemcitabin-Cisplatin. Die PFS Daten wurden teilweise durch eine unabhängige

Bewertung (400 von 1725 Patienten wurden nach dem Zufall für die Bewertung ausgewählt) bestätigt.

Die Analyse des Einflusses der NSCLC Histologie auf das Überleben zeigte klinisch relevante

Unterschiede entsprechend der Histologie, siehe untenstehende Tabelle.

Wirksamkeit von Pemetrexed + Cisplatin vs. Gemcitabin + Cisplatin in der first-line Therapie des nicht-

kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) – ITT Population und histologische Untergruppen.

ITT Population und

histologische

Untergruppen

Median Überlebenszeit in Monaten

(95% CI)

Angepasste

Hazard

Ratio (HR)

(95%CI)

Überlegenheit

p-Wert

Pemetrexed + cisplatin

Gemcitabine +

cisplatin

ITT Population

(N = 1725)

10,3

(9,8 –

11,2)

N=862

10,3

(9,6 –

10,9)

N=863

0,94

(0,84 – 1,05)

0,259

Adenokarzinom

(N=847)

12,6

(10,7 –

13,6)

N=436

10,9

(10,2 –

11,9)

N=411

0,84

(0,71–0,99)

0,033

Großzelliges

Karzinom

(N=153)

10,4

(8,6 –

14,1)

N=76

(5,5 – 9,0)

N=77

0,67

(0,48–0,96)

0,027

Andere

(N=252)

(6,8 –

10,2)

N=106

(8,1 –

10,6)

N=146

1,08

(0,81–1,45)

0,586

Plattenepithelkarzinom

(N=473)

(8,4 –

10,2)

N=244

10,8

(9,5 –

12,1)

N=229

1,23

(1,00–1,51)

0,050

Statistisch signifikant für Nicht-Unterlegenheit, mit einem Gesamtkonfidenzintervall für HR ( =

Hazard ratio) deutlich unter der Nicht-Unterlegenheitsgrenze von 1,17645 (p < 0,001).

Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; ITT = intent-to-treat; N = Größe der Gesamtpopulation

Kaplan Meier Kurven der Überlebenszeit nach Histologie

A+C: Pemetrexed + Cisplatin

G+C: Gemcitabin + Cisplatin

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede des Sicherheitsprofils von Pemetrexed in

Kombination mit Cisplatin in den verschiedenen histologischen Untergruppen beobachtet.

Patienten, die mit Pemetrexed und Cisplatin behandelt wurden, benötigten weniger Transfusionen

(16,4 % versus 28,9 %, p < 0,001), Erythrozytentransfusionen (16,1 % versus 27,3 %, p < 0,001) und

Thrombozytentransfusionen (1,8 % versus 4,5 %, p = 0,002). Außerdem benötigten die Patienten

seltener die Gabe von Erythropoetin/Darbopoetin (10,4 % versus 18,1 %, p < 0,001), G-CSF/GM-

CSF (3,1 % versus 6,1 %, p = 0,004), und Eisenpräparaten (4,3 % versus 7,0 %, p = 0,021)

NSCLC, Erhaltungstherapie:

JMEN

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3 Studie (JMEN)

verglich die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Erhaltungstherapie mit Pemetrexed plus

bestmöglicher supportiver Therapie (BSC = Best supportive care) (n = 441) mit der von Placebo plus

BSC (n = 222) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder metastasiertem (Stadium

IV) nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), bei denen nach 4 Zyklen einer first-line Doublet-

Therapie mit Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Gemcitabin, Paclitaxel oder Docetaxel

keine Progression aufgetreten war. Eine first-line Doublet-Therapie mit Pemetrexed war nicht

eingeschlossen. Alle in dieser Studie eingeschlossenen Patienten hatten einen ECOG Performance

Status von 0 oder 1. Die Patienten erhielten die Erhaltungstherapie bis zum Fortschreiten der

Erkrankung. Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden ab dem Zeitpunkt der Randomisierung

bewertet, die im Anschluss an die first-line Therapie (Induktionstherapie) erfolgte. Im Median

erhielten die Patienten 5 Zyklen in der Erhaltungstherapie mit Pemetrexed und 3,5 Zyklen mit

Placebo.

Insgesamt erhielten 213 Patienten (48,3

%) ≥

6 Zyklen und insgesamt 103 Patienten (23,4 %)

Zyklen der Behandlung mit Pemetrexed.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung

des progressionsfreien Überlebens (PFS = Progression free survival) in der mit Pemetrexed

behandelten Gruppe im Vergleich zum Placebo-Arm (n = 581, unabhängige Auswertung der

Population, median 4,0 Monate vs. 2,0 Monate) (Hazard-Ratio = 0,60, 95% CI: 0,49-0,73, p <

0,00001). Die unabhängige Beurteilung der CT-Scans der Patienten bestätigte die Ergebnisse der

Bewertung des progressionsfreien Überlebens durch den Prüfer. Das mediane Überleben (OS -

Overall Survival) lag bei der Gesamtpopulation (n = 663) im Pemetrexed-Arm bei 13,4 Monaten und

im Placebo-Arm bei 10,6 Monaten, Hazard-Ratio = 0,79 (95% CI: 0,65-0,95; p = 0,01192).

In Übereinstimung mit anderen Studien zu Pemetrexed wurden in der JMEN in Abhängigkeit von der

Histologie des NSCLC unterschiedliche Therapie-Ergebnisse beobachtet. Bei Patienten mit NSCLC

außer überwiegender plattenepithelialer Histologie (n = 430, unabhängige Auswertung der

Population) betrug das mediane progressionsfreie Überleben PFS im Pemetrexed-Arm 4,4 Monate

und 1,8 Monate im Placebo-Arm, Hazard-Ratio = 0,47, 95% CI: 0,37-0,60, p = 0,00001. Das mediane

Überleben (OS) bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie (n =

481) betrug im Pemetrexed-Arm 15,5 Monate und im Placebo-Arm 10,3 Monate, Hazard-Ratio =

0,70, 95% CI: 0,56- 0,88, p = 0,002). Bei Berücksichtigung der Induktionsphase betrug das mediane

Überleben bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie 18,6 Monate

unter Pemetrexed und 13,6 Monate unter Placebo (Hazard-Ratio = 0,71, 95% CI: 0,56-0,88, p =

0,002).

Bei Patienten mit plattenepithelialer Histologie deutete sich hinsichtlich des PFS und des OS kein

Vorteil von Pemetrexed gegenüber Placebo an.

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in Hinblick auf das Verträglichkeitsprofil von

Pemetrexed in den Histologie-Subgruppen beobachtet.

JMEN: Kaplan Meier Plots des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Überlebens (OS)

unter Pemetrexed versus Placebo bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender

plattenepithelialer Histologie:

PARAMOUNT

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3 Studie

(PARAMOUNT) verglich die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Erhaltungstherapie mit

Pemetrexed plus bestmöglicher supportiver Therapie (BSC = Best supportive care) (n = 359) mit der

von Placebo plus BSC (n = 180) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder

metastasiertem (Stadium IV) nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), mit Ausnahme von

überwiegender plattenepithelialer Histologie, bei denen nach 4 Zyklen einer first-line Doublet-

Therapie (Induktionstherapie) mit Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin keine Progression

aufgetreten war. Von den 939 Patienten, die als Induktionstherapie Pemetrexed in Kombination mit

Cisplatin erhielten, wurden 539 Patienten auf eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed oder Placebo

randomisiert. Von diesen randomisierten Patienten hatten 44,9 % ein komplettes/partielles

Ansprechen und 51,9 % eine stabile Erkrankung nach der Induktionstherapie Pemetrexed plus

Cisplatin gezeigt. Für eine Randomisierung auf eine Erhaltungstherapie mussten die Patienten einen

ECOG Performance Status von 0 oder 1 aufweisen. Die durchschnittliche (median) Zeit vom Start der

Induktionstherapie Pemetrexed plus Cisplatin und dem Start der Erhaltungstherapie betrug 2,96

Monate in beiden Behandlungsarmen im Pemetrexed- wie auch Placebo-Arm. Die randomisierten

Patienten erhielten die Erhaltungstherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung. Wirksamkeit und

Verträglichkeit wurden ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bewertet, die im Anschluss an die first-

line Therapie (Induktionstherapie) erfolgte. Im Median erhielten die Patienten 4 Zyklen in der

Erhaltungstherapie mit Pemetrexed und 4 Zyklen mit Placebo. Insgesamt erhielten 169 Patienten

(47,1

%) ≥

6 Zyklen Pemetrexed Erhaltungstherapie, entsprechend insgesamt mindestens 10

komplette Zyklen Pemetrexed.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung

des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Pemetrexed Arm gegenüber dem Placebo-Arm (n = 472,

unabhängige Auswertung der Population, median 3,9 Monate vs. 2,6 Monate, entsprechend) (Hazard-

Ratio = 0,64, 95% CI: 0,51-0,81, p = 0,0002). Die unabhängige Beurteilung der Scans der Patienten

bestätigte die Ergebnisse des progressionsfreien Überlebens der Prüferbewertung. Für die

randomisierten Patienten betrug die mediane Prüferermittelte PFS, ermittelt vom Beginn der

Pemetrexed plus Cisplatin first-line Induktionstherapie, 6,9 Monate im Pemetrexed-Arm und 5,6

Monate im Placebo-Arm (Hazard-Ratio = 0,59, 95% CI = 0,47-0,74).

Nach einer Induktionstherapie mit Pemetrexed/Cisplatin (4 Zyklen), war die Behandlung mit

Pemetrexed gegenüber Placebo für das Gesamtüberleben (OS) statistisch überlegen (Median 13,9

Monate versus 11,0 Monate, Hazard-Ratio = 0,78, 95%, CI = 0,64-0,96, p=0,0195). Zum Zeitpunkt

dieser finalen Analyse zum Überleben waren 28,7% der Patienten im Pemetrexed-Arm am Leben

bzw. „lost to follow up“, im Vergleich zu 21,7% im Placebo-Arm. Die relative Effektivität einer

Pemetrexed-Behandlung war zwischen den Untergruppen (einschließlich Krankheitsstadium,

Ansprechen auf die Induktionstherapie, ECOG PS, Raucherstatus, Geschlecht, Histologie und Alter)

konsistent und ähnlich der in nicht-adjustierten OS- und PFS-Analysen beobachteten. Die 1- und 2-

Jahres Überlebensraten für Pemetrexed-Patienten betrugen 58% bzw. 32% im Vergleich zu 45% bzw.

21% für Placebo-Patienten. Gerechnet ab Beginn der Pemetrexed/Cisplatin Erstlinien-

Induktionstherapie betrug das mediane Überleben (OS) von Patienten im Pemetrexed-Arm 16,9

Monate und im Placebo-Arm 14,0 Monate (Hazard-Ratio = 0,78, 95% CI = 0,64-0,96). Der

Prozentsatz von Patienten, die eine Behandlung nach Beendigung der Studientherapie erhielten,

betrug 64,3% für Pemetrexed und 71,7% für Placebo.

PARAMOUNT: Kaplan Meier Plots des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des

Überlebens (OS) bei fortgeführter Pemetrexed Behandlung als Erhaltungstherapie versus

Placebo bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie

(berechnet nach Randomisierung)

Die Pemetrexed Erhaltungstherapie zeigte in beiden Studien JMEN und PARAMOUNT ein ähnliches

Verträglichkeitsprofil.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pemetrexed nach Gabe als Monotherapeutikum wurden

bei 426 Krebspatienten mit verschiedenen soliden Tumoren in Dosen von 0,2 bis 838 mg/m

Infusionen über einen Zeitraum von 10 Minuten untersucht. Das Verteilungsvolumen im Steady-state

beträgt 9 l/m

. Nach Ergebnissen aus in vitro Studien wird Pemetrexed zu etwa 81 % an

Plasmaproteine gebunden.

Die Bindung wurde durch unterschiedliche Grade einer Niereninsuffizienz nicht nennenswert

beeinflusst. Pemetrexed wird in eingeschränktem Maße hepatisch metabolisiert. Pemetrexed wird

hauptsächlich unverändert im Urin ausgeschieden und 70 % bis 90 % der verabreichten Dosis werden

innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung unverändert im Urin wiedergefunden. In vitro Studien

zeigen, dass Pemetrexed aktiv über OAT3 (Organo-Anion Transporter) sezerniert wird. Pemetrexed

hat eine Gesamtclearance von 91,8 ml/min und die Halbwertzeit im Plasma beträgt 3,5 Stunden bei

Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin- Clearance 90 ml/min).

Die interindividuelle Variabilität der Clearance ist mit 19,3 % gering. Die Gesamtexposition mit

Pemetrexed (AUC) und die maximale Plasmakonzentration erhöhen sich proportional mit der Dosis.

Die Pharmakokinetik von Pemetrexed bleibt über mehrere Behandlungszyklen unverändert.

Die Pharmakokinetik von Pemetrexed wird von gleichzeitig verabreichtem Cisplatin nicht beeinflusst.

Die orale Gabe von Folsäure und die intramuskuläre Gabe von Vitamin B

verändern nicht die

Pharmakokinetik von Pemetrexed.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Anwendung von Pemetrexed in trächtigen Mäusen führte zu einem verringerten Geburtsgewicht,

unvollständiger Ossifikation einiger Skelettstrukturen und Gaumenspalte.

Die Anwendung von Pemetrexed führte bei männlichen Mäusen zur Reproduktionstoxizität mit etwas

verringerter Fertilität und testikulärer Atrophie. In einer Studie mit Beagle-Hunden, die für 9 Monate

intravenöse Bolus-Injektionen erhalten hatten, wurden testikuläre Veränderungen beobachtet

(Degeneration/Nekrose des seminiferen Epithelgewebes). Dies lässt den Schluss zu, dass Pemetrexed

die männliche Fertilität beeinträchtigen kann. Die weibliche Fertilität wurde nicht untersucht.

Pemetrexed wirkte sowohl im in vitro Chromosomenabberationstest in Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters als auch im Ames Test nicht mutagen. Pemetrexed wirkte im

in vivo

Micronucleus-Test in

der Maus klastogen.

Es wurden keine Studien zur Bewertung des kanzerogenen Potenzials von Pemetrexed durchgeführt.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.)

Salzsäure (0,36%)

Natriumhydroxid-Lösung (0,38%)

6.2

Inkompatibilitäten

Pemetrexed ist mit calciumhaltigen Lösungen inkompatibel, einschließlich Ringer-Lactat-Lösung und

Ringer-Lösung.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

3 Jahre

Zubereitete Lösungen und Infusionslösungen

Nach der Zubereitung (Rekonstitution) gemäß Anweisung enthält die Pemetrexed PhaRes-Lösung zur

Infusion kein antibakterielles Konservierungsmittel. Die chemische und physikalische Stabilität der

rekonstituierten Infusionslösung wurde für einen Zeitraum von 24 Stunden bei 25°C und 2°C-8°C

nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt unverzüglich anzuwenden. Sofern nicht

unverzüglich angewendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und die Bedingungen nach der

Zubereitung in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht

überschreiten.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflasche:

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt

6.3.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche (Glasart I) mit Gummistopfen mit 500 mg Pemetrexed.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Verwenden Sie die erforderliche aseptische Technik bei der Zubereitung und weiteren

Verdünnung von Pemetrexed für die Anwendung als Lösung zur intravenösen Infusion.

Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der notwendigen Durchstechflaschen von Pemetrexed.

Lösen Sie den Inhalt der 500 mg-Durchstechflaschen mit 20 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)

Injektionslösung ohne Konservierungsmittel auf, daraus resultiert eine Lösung mit einer

Konzentration von ungefähr 25 mg/ml Pemetrexed. Schwenken Sie das Fläschchen vorsichtig,

bis das Pulver vollständig gelöst ist. Die entstandene Lösung ist klar und die Färbung reicht von

farblos bis gelb oder grüngelb, ohne dass die Produktqualität beeinträchtigt ist. Der pH der

zubereiteten Lösung liegt zwischen 6,6 und 7,8.

Ein weiterer Verdünnungsschritt ist

notwendig

Verdünnen Sie das benötigte Volumen an rekonstituierter Pemetrexed-Lösung mit

Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung ohne Konservierungsmittel auf 100 ml

Gesamtvolumen. Diese Lösung ist anschließend mittels intravenöser Infusion über einen

Zeitraum von 10 Minuten zu verabreichen.

Pemetrexed-Infusionslösungen, die wie oben angegeben zubereitet wurden, sind kompatibel mit

Polyvinylchlorid- und Polyolefin-beschichteten Infusionssets und –beuteln.

Parenteral zu applizierende Arzneimittel müssen vor der Anwendung auf Partikel und

Verfärbung kontrolliert werden. Nicht anwenden, wenn Partikel sichtbar sind.

Pemetrexed-Lösungen sind zur Einmalanwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel

oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zubereitung und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung

: Wie bei anderen potenziell toxischen

Onkolytika muss die Handhabung und Zubereitung von Pemetrexed-Infusionslösungen mit Vorsicht

geschehen. Die Verwendung von Handschuhen wird empfohlen. Sollte eine Pemetrexed-Lösung in

Kontakt mit der Haut kommen, waschen Sie die Haut sofort und gründlich mit Wasser und Seife.

Wenn Pemetrexed in Kontakt mit der Schleimhaut kommt, gründlich mit Wasser spülen. Pemetrexed

wirkt nicht blasenbildend. Es gibt kein spezielles Antidot für Extravasate von Pemetrexed. Bis heute

gibt es nur wenige Berichte über Extravasate von Pemetrexed, welche von den Prüfern nicht als

schwerwiegende eingestuft wurden. Extravasate von Pemetrexed sollten mit den üblichen lokalen

Standardmethoden für Extravasate anderer nicht-blasenbildender Arzneimittel behandelt werden.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Bhardwaj GmbH

Grootmoor 180A

22175 Hamburg

8.

ZULASSUNGSNUMMER

94065.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

16.08.2016

10.

STAND DER INFORMATION

Januar 2017

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