Pemetrexed beta 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

11-03-2019

Fachinformation Fachinformation (SPC)

11-03-2019

Wirkstoff:
Pemetrexed-Ditrometamol 2 H<2>O
Verfügbar ab:
betapharm Arzneimittel GmbH (3364323)
INN (Internationale Bezeichnung):
Pemetrexed Ditrometamol 2 H<2>O
Darreichungsform:
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Pemetrexed-Ditrometamol 2 H<2>O (43508) 165,1 Milligramm
Verabreichungsweg:
intravenöse Anwendung
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Nein
Zulassungsnummer:
95005.00.00
Berechtigungsdatum:
2016-10-05

Dokumente in anderen Sprachen

Öffentlichen Beurteilungsberichts Öffentlichen Beurteilungsberichts - Englisch

26-11-2018

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Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Pemetrexed beta 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pemetrexed beta 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Pemetrexed beta und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Pemetrexed beta beachten?

Wie ist Pemetrexed beta anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Pemetrexed beta aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Pemetrexed beta und wofür wird es angewendet?

Pemetrexed ist ein Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen.

Pemetrexed wird in Kombination mit Cisplatin, einem anderen Arzneimittel zur Behandlung von

Krebserkrankungen, zur Behandlung des malignen Pleuramesothelioms, eine Krebserkrankung des

Rippenfells, bei Patienten, die keine vorherige Chemotherapie erhalten haben, eingesetzt.

Pemetrexed wird auch in Kombination mit Cisplatin zur erstmaligen Behandlung von Patienten in

fortgeschrittenen Stadien von Lungenkrebs gegeben.

Pemetrexed kann Ihnen verschrieben werden, wenn Sie Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium

haben und Ihre Erkrankung auf eine anfängliche Chemotherapie angesprochen hat oder größtenteils

unverändert geblieben ist.

Pemetrexed wird ebenfalls zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen Stadien von

Lungenkrebs eingesetzt, nachdem vorher eine andere Chemotherapie angewendet wurde und die

Krankheit danach weiter fortschreitet.

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Pemetrexed beta beachten?

Pemetrexed beta darf nicht angewendet werden, wenn Sie

allergisch

gegen Pemetrexed oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile

dieses Arzneimittels sind.

stillen.

Sie müssen während der Behandlung mit Pemetrexed abstillen.

kürzlich eine

Gelbfieberimpfung

erhalten haben oder sie demnächst erhalten werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Pemetrexed anwenden, wenn Sie:

Nierenleiden

haben oder früher eines hatten, da Sie möglicherweise Pemetrexed nicht

erhalten dürfen.

eine

Strahlentherapie

hatten oder eine solche Therapie bei Ihnen geplant ist, da eine frühe oder

späte Strahlenreaktion mit Pemetrexed möglich ist.

kürzlich geimpft

wurden, da dies möglicherweise ungünstige Auswirkungen mit Pemetrexed

haben kann.

eine

Herzerkrankung

haben bzw. in Ihrer Krankengeschichte hatten.

eine

Flüssigkeitsansammlung um die Lunge herum

vorliegen haben, kann Ihr Arzt

entscheiden, diese Flüssigkeit zu beseitigen, bevor Sie Pemetrexed erhalten.

Blutuntersuchungen

Bei Ihnen werden vor jeder Infusion Blutuntersuchungen durchgeführt werden; dabei wird überprüft,

ob Ihre Nieren- und Leberfunktion ausreicht und ob Sie genügend Blutzellen haben, um Pemetrexed

zu erhalten. Ihr Arzt wird möglicherweise die Dosis ändern oder die Behandlung verzögern, sofern es

Ihr Allgemeinzustand erfordert und wenn Ihre Blutwerte zu niedrig sind.

Wenn Sie ebenfalls Cisplatin erhalten, wird Ihr Arzt dafür sorgen, dass Ihr Körper ausreichend Wasser

enthält und Sie die notwendigen Arzneimittel erhalten, um das Erbrechen vor und nach der Cisplatin-

Gabe zu vermeiden.

Kinder und Jugendliche

Pemetrexed darf nicht bei Kindern angewendet werden.

Anwendung von Pemetrexed beta zusammen mit anderen Arzneimitteln

Bitte sagen Sie Ihrem Arzt, wenn Sie Arzneimittel gegen Schmerzen oder Entzündungen

(Schwellungen) einnehmen, wie solche Arzneimittel, die

„nichtsteroidale Antiphlogistika“

(NSAIDs)

genannt werden, einschließlich Arzneimittel, die nicht verschreibungspflichtig sind (wie

Ibuprofen).

Es gibt viele verschiedenartige NSAIDs. Wenn Sie sich nicht sicher sind, ob einige Ihrer Arzneimittel

NSAIDs sind, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt oder Apotheker.

Abhängig von dem geplanten Datum Ihrer Pemetrexed-Infusion und/oder dem Ausmaß Ihrer

Nierenfunktion wird Ihr Arzt Ihnen sagen, welche anderen Arzneimittel Sie einnehmen können, und

wann.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,

kürzlich eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel

einzunehmen/anzuwenden, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Schwangerschaft

Wenn Sie schwanger sind, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger

zu werden,

sagen Sie es Ihrem Arzt.

Pemetrexed sollte während der Schwangerschaft vermieden

werden. Ihr Arzt wird mit Ihnen das mögliche Risiko einer Anwendung von Pemetrexed während der

Schwangerschaft besprechen. Frauen müssen während der Behandlung mit Pemetrexed zuverlässige

schwangerschaftsverhütende Maßnahmen anwenden.

Stillzeit

Wenn Sie stillen, sagen Sie es Ihrem Arzt.

Solange Sie mit Pemetrexed behandelt werden, muss abgestillt werden.

Fortpflanzungsfähigkeit

Männern wird empfohlen während der Behandlung und in den ersten 6 Monaten nach der Behandlung

mit Pemetrexed kein Kind zu zeugen, und sollten deshalb in dies

er Zeit eine sichere

Verhütungsmethode anwenden. Wenn Sie während der Behandlung oder den folgenden 6 Monaten

danach ein Kind zeugen möchten, fragen Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. Möglicherweise

möchten Sie sich vor Behandlungsbeginn über die Möglichkeit der Spermaeinlagerung beraten lassen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach der Anwendung von Pemetrexed können Sie sich müde fühlen. Sie müssen im Straßenverkehr

und beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

3. Wie ist Pemetrexed beta anzuwenden?

Die Pemetrexed-Dosis beträgt 500 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche. Ihre Körpergröße und

Gewicht wird gemessen, um die Körperoberfläche zu berechnen. Ihr Arzt wird die Körperoberfläche

verwenden, um die notwendige Dosis zu berechnen.

Die Dosis wird möglicherweise in Abhängigkeit von Ihrem Blutbild und Ihrem Allgemeinzustand

angepasst oder die Behandlung verschoben.

Ein Krankenhausapotheker, das Pflegepersonal oder ein Arzt wird das Pemetrexed-Pulver mit steriler

5 % Glucose-Infusionslösung (50 mg/ml) mischen, bevor es bei Ihnen angewendet wird.

Sie werden Pemetrexed immer als intravenöse Infusion erhalten. Die Infusion dauert etwa 10 Minuten.

Bei Anwendung von Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin:

Ihr Arzt oder Krankenhausapotheker wird die für Sie notwendige Dosis anhand Ihrer Körpergröße und

Ihres Gewichts berechnen. Cisplatin wird ebenfalls als Infusion in eine Ihrer Venen gegeben. Die

Infusion wird etwa 30 Minuten nach dem Ende der Infusion von Pemetrexed beginnen. Die Infusion

von Cisplatin dauert etwa 2 Stunden.

Sie sollten normalerweise Ihre Infusion einmal alle 3 Wochen erhalten.

Zusätzliche Arzneimittel:

Kortikosteroide:

Ihr Arzt wird Ihnen Kortison-Tabletten verschreiben (entsprechend 4 mg

Dexamethason zweimal täglich), die Sie am Tag vor, am Tag während und am Tag nach der

Anwendung von Pemetrexed einnehmen müssen. Sie erhalten dieses Arzneimittel, um die Häufigkeit

und Schwere von Hautreaktionen zu vermindern, die während der Krebsbehandlung auftreten können.

Vitamingaben:

Ihr Arzt wird Ihnen Folsäure (ein Vitamin) zum Einnehmen oder Multivitamine, die

Folsäure enthalten (350 bis 1000 Mikrogramm), verschreiben, die Sie während der Anwendung von

Pemetrexed einmal täglich einnehmen müssen. Sie müssen auch mindestens 5 Dosen in den 7 Tagen

vor der ersten Dosis Pemetrexed einnehmen. Sie müssen die Einnahme der Folsäure für 21 Tage nach

der letzten Dosis Pemetrexed fortführen.

In der Woche vor der Anwendung von Pemetrexed und etwa alle 9 Wochen (entsprechend 3 Zyklen

der Behandlung mit Pemetrexed) werden Sie außerdem eine Injektion von Vitamin B12 (1000

Mikrogramm) erhalten. Sie erhalten Vitamin B12 und Folsäure, um die möglichen Nebenwirkungen

der Krebsbehandlung zu verringern.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder

Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Sie müssen Ihren Arzt sofort informieren, wenn Sie das Folgende bei sich bemerken:

Fieber oder Infektion (häufig): wenn Sie eine Körpertemperatur von 38 °C oder darüber haben,

schwitzen oder andere Anzeichen einer Infektion haben (weil Sie dann möglicherweise weniger

weiße Blutkörperchen als normal haben, was sehr häufig ist). Infektionen (Sepsis) können

schwerwiegend sein und könnten zum Tode führen.

Schmerzen im Brustkorb (häufig) oder eine erhöhte Pulsrate (gelegentlich).

Schmerzen, Rötung, Schwellung oder Wundsein im Mund (sehr häufig).

Allergische Reaktionen wie Hautausschlag (sehr häufig)/-brennen entwickeln oder ein stechendes

Gefühl (häufig) oder Fieber (häufig). Selten sind Hautreaktionen, die schwerwiegend sind und

zum Tode führen können. Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn eine heftige Rötung oder Jucken

auftritt oder sich Blasen bilden (Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse).

Müdigkeit, Schwäche, rasche Atemnot oder wenn Sie blass aussehen (weil Sie dann

möglicherweise weniger Hämoglobin als normal haben, was sehr häufig ist).

Bluten des Zahnfleisches, der Nase oder des Mundes oder eine andere Blutung, die nicht zum

Stillstand kommt, oder einen rötlichen oder rosafarbenen Urin oder unerwartete Blutergüsse

haben (weil Sie dann möglicherweise weniger Blutplättchen haben als normal, was sehr häufig

ist).

Plötzliche Atemlosigkeit, starke Brustschmerzen oder Husten mit blutigem Auswurf

(gelegentlich) (dies könnte ein Anzeichen für ein Blutgerinnsel in Ihren Lungengefäßen sein

(Lungenembolie).

Nebenwirkungen bei Pemetrexed können sein:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

Niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen, niedrige Hämoglobinwerte (Anämie).

Niedrige Anzahl von Blutplättchen.

Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Verstopfung.

Appetitverlust.

Schmerzen, Rötung, Schwellung oder Wundsein im Mund.

Müdigkeit.

Hautrötung, Haarausfall.

Gefühllosigkeit.

Nieren: Blutwerte außerhalb des Normbereichs.

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Allergische Reaktion: Hautrötung/brennendes oder stechendes Gefühl.

Infektion einschließlich Sepsis (Blutvergiftung).

Fieber.

Dehydratation.

Hautreizung und Jucken.

Schmerzen im Brustkorb, Muskelschwäche.

Konjunktivitis (Bindehautentzündung), übermäßiger Tränenfluss.

Magenverstimmung, Bauchschmerzen.

Geschmacksveränderung.

Nierenversagen.

Leber: Blutwerte außerhalb des Normbereichs.

Vermehrte Pigmentierung der Haut.

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Akutes Nierenversagen.

Erhöhte Pulsrate.

Entzündung der Speiseröhren-Schleimhaut (Ösophagitis) trat unter Pemetrexed-/Strahlen-

Therapie auf.

Colitis (Entzündung der inneren Auskleidung des Dickdarms, die verbunden sein kann mit

Blutungen im Darm und Enddarm).

Interstitielle Pneumonitis (Vernarbung der Lungenbläschen).

Ödeme (Austritt von Wasser in das Körpergewebe, das zu Schwellungen führt).

Bei einigen Patienten, die Pemetrexed, üblicherweise in Kombination mit anderen Krebsmitteln,

erhielten, trat Herzinfarkt, Schlaganfall oder Schlaganfall mit geringgradiger Schädigung auf.

Panzytopenie – eine gleichzeitige Verminderung der weißen, roten Blutkörperchen- und der

Blutplättchen-Anzahl.

Bei Patienten, die vor, während oder nach ihrer Pemetrexed-Behandlung auch eine

Strahlenbehandlung erhalten, kann eine durch Strahlung verursachte Entzündung des

Lungengewebes (Vernarbung der Lungenbläschen, die mit der Strahlenbehandlung im

Zusammenhang steht) auftreten.

Schmerzen, Kälte und Weißwerden der Hände und Füße (Extremitäten).

Blutgerinnsel in den Lungengefäßen (Lungenembolie).

Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

"Radiation Recall" (ein Hautausschlag ähnlich einem schweren Sonnenbrand), Erscheinung auf

der Haut, die vorher (einige Tage bis Jahre) einer Strahlentherapie ausgesetzt war.

Blasenförmige Hauterscheinungen (starke Blasenbildungen der Haut) – einschließlich Stevens-

Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Immunvermittelte hämolytische Anämie (Antikörper-vermittelte Zerstörung der roten

Blutkörperchen).

Hepatitis (Entzündung der Leber).

Anaphylaktischer Schock (schwere allergische Reaktion, die Schwierigkeiten beim Atmen,

Brustschmerzen oder Brustenge, und/oder Benommenheit/Schwäche, starken Juckreiz der Haut

oder erhöhte Blasenbildung der Haut, Schwellungen des Gesichts, der Lippen, der Zunge

und/oder des Rachens hervorruft. Dies kann Schwierigkeiten beim Schlucken und Kollaps

verursachen).

Nicht bekannt: Die Häufigkeit kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden

Schwellung der unteren Gliedmaßen mit Schmerz und Rötung

Erhöhte Harnausscheidung

Durst und erhöhte Wasseraufnahme

Hypernatriämie – erhöhter Natriumspiegel im Blut

Entzündung der Haut, hauptsächlich der unteren Gliedmaßen mit Schwellung, Schmerzen und

Rötung

Jedes dieser Anzeichen und/oder Umstände kann bei Ihnen auftreten.

Sie müssen Ihren Arzt so bald

wie möglich informieren, wenn die ersten Anzeichen dieser Nebenwirkungen auftreten.

Wenn Sie sich wegen möglicher Nebenwirkungen sorgen, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt darüber.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,

Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de

anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Pemetrexed beta aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton nach „Verw. bis“ bzw.

„Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich

auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Für die zubereitete Lösung wurde die chemische und physikalische Stabilität für 24 Stunden bei 25 °C

und 2 °C bis 8 °C nachgewiesen

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel unverzüglich angewendet werden. Falls die

Lösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der

Aufbewahrung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten

sollte.

Dieses Arzneimittel ist zur Einmalanwendung bestimmt. Nicht verwendete Arzneimittel oder

Abfallmaterial sind entsprechend nationaler Anforderungen zu entsorgen.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Pemetrexed beta enthält

Der Wirkstoff ist Pemetrexed.

Pemetrexed beta 100 mg: Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Pemetrexed (als Pemetrexed-

Ditrometamol x 2 H

Pemetrexed beta 500 mg: Jede Durchstechflasche enthält 500 mg Pemetrexed (als Pemetrexed-

Ditrometamol x 2 H

Nach der Rekonstitution enthält die Lösung 25 mg/ml des Wirkstoffes Pemetrexed. Anschließend ist

vom Fachpersonal ein weiterer Verdünnungsschritt durchzuführen, bevor die Anwendung erfolgt.

Die sonstigen Bestandteile sind Mannitol (Ph.Eur.), Trometamol und Salzsäure (7,71 %) (zur pH-

Werteinstellung).

Wie Pemetrexed beta aussieht und Inhalt der Packung

Pemetrexed ist ein Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer

Durchstechflasche. Es ist ein weißes bis leicht gelbliches oder grün-gelbliches lyophilisiertes Plättchen

oder Pulver.

Jede Packung Pemetrexed beta enthält 1 Durchstechflasche Pemetrexed beta.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

betapharm Arzneimittel GmbH

Kobelweg 95

86156 Augsburg

Telefon 08 21/74 88 10

Telefax 08 21/74 88 14 20

E-Mail info@betapharm.de

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen

Deutschland:

Pemetrexed beta 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

Pemetrexed beta 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

Vereinigtes Königreich:

Pemetrexed Dr. Reddy's 100 mg powder for concentrate for solution for

infusion

Pemetrexed Dr. Reddy's 500 mg powder for concentrate for solution for

infusion

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Januar 2019

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Die folgenden Informationen sind nur für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Hinweise für die Anwendung, Handhabung und Entsorgung.

Verwenden Sie die erforderliche aseptische Technik bei der Rekonstitution und weiteren

Verdünnung von Pemetrexed für die Anwendung als Lösung zur intravenösen Infusion.

Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der notwendigen Durchstechflaschen von Pemetrexed.

Jede Durchstechflasche enthält einen Überschuss an Pemetrexed, um die Entnahme der

angegebenen Menge zu ermöglichen.

Pemetrexed beta 100 mg:

Rekonstituieren Sie den Inhalt der 100 mg-Durchstechflasche mit 4,2 ml 5 % Glucose-

Infusionslösung (50 mg/ml) ohne Konservierungsmittel, daraus resultiert eine Lösung mit einer

Konzentration von ungefähr 25 mg/ml Pemetrexed.

Pemetrexed beta 500 mg:

Rekonstituieren Sie den Inhalt der 500 mg-Durchstechflasche mit 20 ml 5 % Glucose-

Infusionslösung (50 mg/ml) ohne Konservierungsmittel, daraus resultiert eine Lösung mit einer

Konzentration von ungefähr 25 mg/ml Pemetrexed.

Schwenken Sie jede Durchstechflasche vorsichtig, bis das Pulver vollständig gelöst ist. Die

entstandene Lösung ist klar und die Färbung reicht von farblos bis gelb oder grüngelb, ohne dass

die Arzneimittelqualität beeinträchtigt ist. Der pH der rekonstituierten Lösung liegt zwischen 6,6

und 7,8.

Ein weiterer Verdünnungsschritt ist notwendig.

Verdünnen Sie das benötigte Volumen an rekonstituierter Pemetrexed-Lösung mit 5 % Glucose-

Infusionslösung (50 mg/ml) (ohne Konservierungsmittel) auf 100 ml Gesamtvolumen. Diese

Lösung ist anschließend mittels intravenöser Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten zu

verabreichen.

Pemetrexed beta enthält Trometamol. Trometamol ist inkompatibel mit Cisplatin und führt zum

Abbau von Cisplatin. Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Infusionslinien sollten nach der Verwendung von Pemetrexed beta gespült werden.

Pemetrexed-Infusionslösungen, die wie oben angegeben zubereitet wurden, sind kompatibel mit

Polyvinylchlorid- und Polyolefin-beschichteten Infusionssets und -beuteln. Pemetrexed ist mit

calciumhaltigen Lösungen inkompatibel, einschließlich Ringer-Lactat-Lösung und Ringer-

Lösung.

Parenteral zu applizierende Arzneimittel müssen vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbung

kontrolliert werden. Nicht anwenden, wenn Partikel sichtbar sind.

Pemetrexed-Lösungen sind zur Einmalanwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel

oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zubereitung und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung:

Wie bei anderen potenziell toxischen

Onkolytika muss die Handhabung und Zubereitung von Pemetrexed-Infusionslösungen mit Vorsicht

geschehen. Die Verwendung von Handschuhen wird empfohlen. Sollte eine Pemetrexed-Lösung in

Kontakt mit der Haut kommen, waschen Sie die Haut sofort und gründlich mit Wasser und Seife.

Wenn Pemetrexed in Kontakt mit der Schleimhaut kommt, gründlich mit Wasser spülen. Pemetrexed

wirkt nicht blasenbildend. Es gibt kein spezielles Antidot für Extravasate von Pemetrexed. Bis heute

gibt es nur wenige Berichte über Extravasate von Pemetrexed, welche von den Prüfern nicht als

schwerwiegende eingestuft wurden. Extravasate von Pemetrexed sollten mit den üblichen lokalen

Standardmethoden für Extravasate anderer nicht-blasenbildender Arzneimittel behandelt werden.

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Pemetrexed beta 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pemetrexed beta 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Pemetrexed beta 100 mg:

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Pemetrexed (als Pemetrexed-Ditrometamol x 2 H

Pemetrexed beta 500 mg:

Jede Durchstechflasche enthält 500 mg Pemetrexed (als Pemetrexed-Ditrometamol x 2 H

Nach Rekonstitution (siehe Abschnitt 6.6) enthält jede Durchstechflasche 25 mg/ml Pemetrexed.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Pemetrexed beta 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

Weißes bis leicht gelbliches oder grün-gelbliches lyophilisiertes Plättchen oder Pulver.

Pemetrexed beta 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

Weißes bis leicht gelbliches oder grün-gelbliches lyophilisiertes Plättchen oder Pulver.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Malignes Pleuramesotheliom

Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin ist angezeigt zur Behandlung von chemonaiven Patienten

mit inoperablem malignen Pleuramesotheliom.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Pemetrexed ist in Kombination mit Cisplatin angezeigt zur first-line Therapie von Patienten mit lokal

fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) außer bei

überwiegender plattenepithelialer Histologie (siehe Abschnitt 5.1).

Pemetrexed in Monotherapie ist angezeigt für die Erhaltungstherapie bei lokal fortgeschrittenem oder

metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom außer bei überwiegender plattenepithelialer

Histologie bei Patienten, deren Erkrankung nach einer platinbasierten Chemotherapie nicht

unmittelbar fortgeschritten ist (siehe Abschnitt 5.1).

Pemetrexed in Monotherapie ist angezeigt zur Behandlung in Zweitlinientherapie von Patienten mit

lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom außer bei

überwiegender plattenepithelialer Histologie (siehe Abschnitt 5.1).

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Pemetrexed darf nur unter der Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in der Anwendung von

antineoplastischen Arzneimitteln angewendet werden.

Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin

Die empfohlene Dosis von Pemetrexed beträgt 500 mg/m² Körperoberfläche (KOF) verabreicht als

intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-tägigen

Behandlungszyklus. Die empfohlene Dosis von Cisplatin beträgt 75 mg/m² KOF als Infusion über

einen Zeitraum von 2 Stunden etwa 30 Minuten nach Abschluss der Pemetrexed-Infusion am ersten

Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus. Die Patienten müssen vor und/oder nach der Cisplatin-Gabe

eine angemessene antiemetische Behandlung sowie ausreichend Flüssigkeit erhalten (siehe Cisplatin

Gebrauchsinformation für spezielle Dosierungshinweise).

Pemetrexed in Monotherapie

Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom nach vorangegangener Chemotherapie beträgt

die empfohlene Dosis von Pemetrexed 500 mg/m² KOF verabreicht als intravenöse Infusion über

einen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus.

Prämedikation

Zur Reduktion der Häufigkeit und Schwere von Hautreaktionen muss am Tag vor und am Tag der

Pemetrexed-Gabe sowie am Tag nach der Behandlung ein Kortikosteroid gegeben werden. Das

Kortikosteroid muss einer zweimal täglichen oralen Gabe von 4 mg Dexamethason entsprechen (siehe

Abschnitt 4.4).

Patienten, die mit Pemetrexed behandelt werden, müssen zur Reduktion der Toxizität zusätzlich

Vitamine erhalten (siehe Abschnitt 4.4). Patienten müssen täglich orale Gaben von Folsäure oder

Multivitamine mit Folsäure (350 bis 1000 Mikrogramm) erhalten. Während der sieben Tage vor der

ersten Dosis Pemetrexed müssen mindestens 5 Dosen Folsäure eingenommen werden und die

Einnahme muss während der gesamten Therapiedauer sowie für weitere 21 Tage nach der letzten

Pemetrexed-Dosis fortgesetzt werden. Patienten müssen ebenfalls eine intramuskuläre Injektion

Vitamin B12 (1000 Mikrogramm) in der Woche vor der ersten Pemetrexed-Dosis erhalten sowie nach

jedem dritten Behandlungszyklus. Die weiteren Vitamin-B12-Injektionen können am selben Tag wie

Pemetrexed gegeben werden.

Überwachung

Bei Patienten, die Pemetrexed erhalten, sollte vor jeder Gabe ein vollständiges Blutbild erstellt

werden, einschließlich einer Differenzierung der Leukozyten und einer Thrombozytenzählung. Vor

jeder Chemotherapie müssen Blutuntersuchungen zur Überprüfung der Nieren- und Leberfunktion

erfolgen. Vor dem Beginn jedes Zyklus müssen die Patienten mindestens die folgenden Werte

aufweisen: absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500 Zellen/mm³; Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zellen/mm³.

Die Kreatinin-Clearance muss ≥ 45 ml/min betragen.

Das Gesamtbilirubin sollte ≤ 1,5-fache des oberen Grenzwertes betragen. Die alkalische Phosphatase

(AP), Aspartat-Aminotransferase (AST oder SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT oder SGPT)

sollte ≤ 3-fache des oberen Grenzwertes betragen. Für die alkalische Phosphatase, AST und ALT sind

bei Vorliegen von Lebermetastasen Werte ≤ 5-fache des oberen Grenzwertes akzeptabel.

Dosisanpassungen

Am Beginn eines neuen Behandlungszyklus muss eine Dosisüberprüfung stattfinden unter

Berücksichtigung des Nadirs des Blutbildes oder der maximalen nicht-hämatologischen Toxizität der

vorhergehenden Therapiezyklen. Möglicherweise muss die Behandlung verschoben werden, um

genügend Zeit zur Erholung zu gestatten. Nach der Erholung müssen die Patienten entsprechend der

Hinweise in den Tabellen 1, 2 und 3 weiterbehandelt werden, die für Pemetrexed als Monotherapie

oder in Kombination mit Cisplatin anzuwenden sind.

Tabelle 1 - Dosisanpassung für Pemetrexed (als Monotherapie oder in Kombination) und

Cisplatin – Hämatologische Toxizität

Nadir absolute Neutrophilenzahl < 500/mm

und Nadir Thrombozyten ≥ 50.000/mm

75 % der vorigen Dosis (sowohl Pemetrexed

als auch Cisplatin).

Nadir Thrombozyten < 50.000/mm

unabhängig

vom Nadir der absoluten Neutrophilenzahl

75 % der vorigen Dosis (sowohl Pemetrexed

als auch Cisplatin).

Nadir Thrombozyten < 50.000/mm

mit Blutung

unabhängig vom Nadir der absoluten

Neutrophilenzahl

50 % der vorigen Dosis (sowohl Pemetrexed

als auch Cisplatin).

Diese Kriterien entsprechen der Definition der National Cancer Institute Common Toxicity Criteria

(CTC v2.0; NCI 1998) ≥ CTC Grad 2 Blutung.

Sollten Patienten nicht-hämatologische Toxizität ≥ Grad 3 entwickeln (ausgenommen Neurotoxizität),

muss die Therapie mit Pemetrexed unterbrochen werden, bis der Patient den Wert vor der Behandlung

oder darunter erreicht hat. Die Behandlung sollte dann entsprechend der Richtlinien in Tabelle 2

fortgesetzt werden.

Tabelle 2 - Dosisanpassung für Pemetrexed (als Monotherapie oder in Kombination) und

Cisplatin - Nicht-hämatologische Toxizität

a,b

Pemetrexed-Dosis

(mg/m²)

Cisplatin-Dosis

(mg/m²)

Jede Toxizität Grad 3 oder 4

außer Mukositis

75 % der vorigen Dosis

75 % der vorigen Dosis

Jede Diarrhoe, die eine

Hospitalisierung erfordert

(unabhängig vom Grad) oder

Diarrhoe Grad 3 oder 4

75 % der vorigen Dosis

75 % der vorigen Dosis

Grad 3 oder 4 Mukositis

50 % der vorigen Dosis

100 % der vorigen Dosis

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)

Ausgenommen Neurotoxizität

Falls eine Neurotoxizität auftritt, muss die Dosis von Pemetrexed und Cisplatin gemäß Tabelle 3

angepasst werden. Die Behandlung ist beim Auftreten von Neurotoxizität Grad 3 oder 4 abzubrechen.

Tabelle 3 - Dosisanpassung für Pemetrexed (als Monotherapie oder in Kombination) und

Cisplatin - Neurotoxizität

CTC

a

Grad

Pemetrexed-Dosis

(mg/m²)

Cisplatin-Dosis

(mg/m²)

0 - 1

100 % der vorigen Dosis

100 % der vorigen Dosis

100 % der vorigen Dosis

50 % der vorigen Dosis

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)

Die Behandlung mit Pemetrexed muss abgebrochen werden, wenn bei Patienten nach 2

Dosisreduktionen eine hämatologische Toxizität oder nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4

auftritt oder sofort beim Auftreten von Grad 3 oder 4 Neurotoxizität.

Ältere Patienten

Klinische Studien ergaben keinen Hinweis, dass bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber im

Vergleich zu Patienten im Alter unter 65 Jahren ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko besteht. Es sind

keine Dosisreduktionen erforderlich, welche über die für alle Patienten empfohlenen hinausgehen.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Einsatz von Pemetrexed in der Behandlung von Kindern und Jugendlichen

mit malignem Pleuramesotheliom und nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom.

Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung

(Standardformel nach Cockroft und Gault oder

glomeruläre Filtrationsrate gemessen mit der Tc99m-DPTA Serumclearance-Methode)

Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert durch renale Exkretion eliminiert. In klinischen Studien

waren bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥ 45 ml/min keine Dosisanpassungen

notwendig, die über die für alle Patienten empfohlenen Dosisanpassungen hinausgehen. Die Datenlage

bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von unter 45 ml/min war nicht ausreichend; daher wird die

Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Leberfunktionseinschränkung

Es wurde kein Zusammenhang zwischen AST (SGOT), ALT (SGPT) oder Gesamtbilirubin und der

Pharmakokinetik von Pemetrexed beobachtet. Allerdings wurden Patienten mit einer

Leberfunktionseinschränkung von > dem 1,5-fachen des oberen Bilirubin-Grenzwertes und/oder

Aminotransferase-Werten von > dem 3,0-fachen des oberen Grenzwertes (bei Abwesenheit von

Lebermetastasen) oder > 5,0-fachen des oberen Grenzwertes (bei Vorhandensein von

Lebermetastasen) nicht speziell in den Studien untersucht.

Art der Anwendung

Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung / vor der Anwendung von Pemetrexed, siehe Abschnitt 6.6.

Pemetrexed ist als intravenöse Infusion über 10 Min. an Tag 1 des 21-tägigen Zyklus zu geben.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt

6.6.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Stillen (siehe Abschnitt 4.6).

Gleichzeitige Gelbfieberimpfung (siehe Abschnitt 4.5).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Pemetrexed kann die Knochenmarkfunktion unterdrücken; dies manifestiert sich als Neutropenie,

Thrombozytopenie und Anämie (oder Panzytopenie) (siehe Abschnitt 4.8). Die

Knochenmarksuppression ist üblicherweise die dosislimitierende Toxizität. Patienten müssen im

Hinblick auf die Knochenmarksuppression überwacht werden und Pemetrexed darf nicht an Patienten

verabreicht werden, bevor deren absolute Neutrophilenzahl wieder einen Wert von ≥ 1500 Zellen/mm³

und die Thrombozytenzahl wieder einen Wert von ≥ 100.000 Zellen/mm³ erreicht hat. Eine

Dosisreduktion für weitere Zyklen basiert auf dem Nadir der absoluten Neutrophilenzahl,

Thrombozytenzahl und maximaler nicht-hämatologischer Toxizität, wie sie in den vorangegangenen

Behandlungszyklen beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.2).

Eine geringere Toxizität und eine Reduktion der Grad 3/4 hämatologischen und nichthämatologischen

Toxizität wie Neutropenie, febrile Neutropenie und Infektion mit Grad 3/4 Neutropenie wurde

beobachtet, wenn eine Vorbehandlung mit Folsäure und Vitamin B12 stattgefunden hatte. Daher

müssen alle mit Pemetrexed behandelten Patienten angewiesen werden, Folsäure und Vitamin B12 als

prophylaktische Maßnahme zur Reduktion behandlungsbedingter Toxizität anzuwenden (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die nicht mit Kortikosterioden vorbehandelt wurden, wurden Hautreaktionen berichtet.

Eine Vorbehandlung mit Dexamethason (oder Äquivalent) kann die Häufigkeit und Schwere von

Hautreaktionen verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von unter 45 ml/min wurden nicht in ausreichender Anzahl

untersucht. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 45 ml/min wird die Anwendung nicht

empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min) müssen

die gleichzeitige Einnahme nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs) wie Ibuprofen und

Acetylsalicylsäure (> 1,3 g täglich) für mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und

mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz, für die eine Therapie mit Pemetrexed

vorgesehen ist, sollte die Einnahme von NSAIDs mit langer Halbwertszeit für mindestens 5 Tage vor

der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed

unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Über schwerwiegende renale Ereignisse, einschließlich akutem Nierenversagen, wurde bei Pemetrexed

Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Viele Patienten, bei

denen diese Ereignisse auftraten, hatten entsprechende Risikofaktoren für das Auftreten von renalen

Ereignissen, einschließlich Dehydratation, vorbestehendem Bluthochdruck oder Diabetes. Nach dem

Inverkehrbringen wurden bei Pemetrexed Monotherapie oder in Kombination mit anderen

Chemotherapeutika ebenfalls nephrogener Diabetes insipidus und Nierentubulusnekrose berichtet. Die

meisten dieser Ereignisse bildeten sich nach Absetzen von Pemetrexed wieder zurück. Die Patienten

sind regelmäßig auf akute Nierentubulusnekrose, eine eingeschränkte Nierenfunktion sowie

Symptome von nephrogenem Diabetes insipidus (z. B. Hypernatriämie) zu überwachen.

Die Wirkung von Flüssigkeit im transzellulären Raum, wie z. B. Pleuraerguss oder Ascites, auf

Pemetrexed ist nicht vollständig bekannt. Eine Phase 2 Studie mit Pemetrexed mit 31 Patienten mit

soliden Tumoren und gleichbleibender Flüssigkeitsansammlung im transzellulären Raum zeigte

keinen Unterschied der Pemetrexed Dosis, der normalisierten Plasma-Konzentration oder der

Clearance verglichen mit Patienten ohne Flüssigkeitsansammlung im transzellulären Raum. Daher soll

bei Flüssigkeitsansammlung im transzellulären Raum eine Drainage des Ergusses vor der Pemetrexed-

Behandlung in Betracht gezogen werden, diese ist aber nicht unbedingt notwendig.

Aufgrund der gastrointestinalen Toxizität von Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin wurden

schwere Dehydratationen beobachtet. Daher müssen Patienten eine ausreichende antiemetische

Behandlung und angemessene Flüssigkeitszufuhr vor und/oder nach der Behandlung erhalten.

Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt, und zerebrovaskuläre

Ereignisse wurden in klinischen Studien mit Pemetrexed gelegentlich berichtet, wenn dieser Wirkstoff

üblicherweise in Kombination mit einem anderen zytotoxischen Wirkstoff verabreicht wurde. Die

meisten Patienten, bei denen diese Ereignisse beobachtet wurden, hatten vorbestehende

kardiovaskuläre Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.8).

Ein immunsupprimierter Status ist bei Krebspatienten häufig. Aus diesem Grund wird die

gleichzeitige Anwendung attenuierter Lebendimpfstoffe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.3 und

4.5).

Pemetrexed kann das Erbgut schädigen. Geschlechtsreife Männer müssen angewiesen werden,

während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen. Es werden wirksame

kontrazeptive Maßnahmen oder Enthaltsamkeit empfohlen. Da die Möglichkeit einer irreversiblen

Schädigung der Fortpflanzungsfähigkeit durch Pemetrexed besteht, sollten Männer vor dem

Behandlungsbeginn darauf hingewiesen werden, Beratung hinsichtlich der Spermakonservierung

einzuholen.

Frauen im gebährfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Pemetrexed wirksame Methoden

der Kontrazeption anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Es wurden Fälle von Strahlenpneumonitis bei Patienten berichtet, die vor, während oder nach ihrer

Pemetrexed Therapie bestrahlt wurden. Diesen Patienten sollte besondere Aufmerksamkeit gelten und

die Verabreichung von radiosensibilisierenden Substanzen sollte mit Vorsicht erfolgen.

Bei Patienten, die Wochen oder Jahre zuvor eine Strahlentherapie erhalten hatten, wurden Fälle von

sog. "Radiation Recall" berichtet.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert renal durch glomeruläre Filtration und in geringerem

Ausmaß durch tubuläre Sekretion ausgeschieden. Eine gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer

Arzneimittel (z. B. Aminoglycoside, Schleifendiuretika, platinhaltige Arzneimittel, Cyclosporin)

könnte zu einer verzögerten Ausscheidung von Pemetrexed führen. Diese Kombination sollte mit

Vorsicht angewendet werden. Sofern notwendig, sollte die Kreatinin-Clearance eng überwacht

werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die ebenfalls tubulär sezerniert werden (z. B.

Probenecid, Penicillin), kann möglicherweise zu einer verzögerten Ausscheidung von Pemetrexed

führen. Wenn diese Arzneimittel mit Pemetrexed kombiniert werden, sollte dies mit Vorsicht

geschehen. Falls notwendig, muss die Kreatinin-Clearance eng überwacht werden.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 80 ml/min) können hohe Dosen

nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs, wie Ibuprofen > 1600 mg/Tag) und Acetylsalicylsäure in

hoher Dosis (≥ 1,3 g täglich) zu einer verringerten Pemetrexed-Ausscheidung mit der Folge eines

vermehrten Auftretens von Nebenwirkungen führen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn bei Patienten

mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 80 ml/min) hohe Dosen von NSAIDs oder

Acetylsalicylsäure in hoher Dosis angewendet werden.

Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min)

muss die gleichzeitige Anwendung von Pemetrexed und NSAIDs (z. B. Ibuprofen) oder

Acetylsalicylsäure in hoher Dosis für mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und

mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Da keine Daten hinsichtlich des Interaktionspotenzials mit NSAIDs mit langer Halbwertszeit wie

Piroxicam oder Rofecoxib vorliegen, sollte die gleichzeitige Anwendung mit Pemetrexed bei Patienten

mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz für mindestens 5 Tage vor der Therapie, am Tag der

Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed unterbrochen werden (siehe

Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von NSAIDs ist es notwendig, die Patienten genau zu

überwachen, ob Toxizitäten auftreten, insbesondere Knochenmarkdepression und gastrointestinale

Toxizität.

Pemetrexed wird nur gering hepatisch metabolisiert. Ergebnisse aus

in

vitro

-Studien mit humanen

Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass keine klinisch signifikante Inhibition der metabolischen

Clearance von Arzneimitteln zu erwarten ist, die von den Cytochromen CYP3A, CYP2D6, CYP2C9

und CYP1A2 metabolisiert werden.

Wechselwirkungen, die alle Zytostatika betreffen

Aufgrund eines erhöhten Thromboserisikos bei Krebspatienten werden häufig Antikoagulanzien

angewendet. Die große intra-individuelle Variabilität des Gerinnungsstatus während der Krankheit

und die Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen oralen Antikoagulanzien und antineoplastischer

Chemotherapie erfordert eine erhöhte Überwachungsfrequenz der INR (International Normalised

Ratio), wenn die Entscheidung getroffen wurde, den Patienten mit oralen Antikoagulanzien zu

behandeln.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert: Gelbfieberimpfstoff: Gefahr einer tödlichen generalisierten

Impferkrankung (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen: Attenuierte Lebendimpfstoffe (ausgenommen Gelbfieber,

diese ist kontraindiziert): Gefahr einer systemischen, möglicherweise tödlichen, Erkrankung. Das

Risiko ist bei Patienten mit einer bereits bestehenden Immunsuppression aufgrund der

zugrundeliegenden Krankheit erhöht. Verwenden Sie einen inaktivierten Impfstoff, sofern verfügbar

(Poliomyelitis) (siehe Abschnitt 4.4).

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Verhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Pemetrexed eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden. Pemetrexed kann das Erbgut schädigen. Geschlechtsreife Männer

müssen angewiesen werden, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu

zeugen. Es werden wirksame kontrazeptive Maßnahmen oder Enthaltsamkeit empfohlen.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten für die Verwendung von Pemetrexed bei Schwangeren vor, aber wie bei

anderen Antimetaboliten werden bei einer Anwendung in der Schwangerschaft schwere

Geburtsdefekte erwartet. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Pemetrexed darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, außer wenn

unbedingt erforderlich und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens für die Mutter und des Risikos

für den Fötus (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pemetrexed in die Muttermilch übergeht und unerwünschte Wirkungen beim

gestillten Säugling können nicht ausgeschlossen werden. Daher darf eine Mutter während der

Behandlung mit Pemetrexed nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Da die Möglichkeit einer irreversiblen Schädigung der Fortpflanzungsfähigkeit durch Pemetrexed

besteht, sollten Männer vor dem Behandlungsbeginn darauf hingewiesen werden, Beratung

hinsichtlich der Spermakonservierung einzuholen.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von

Maschinen durchgeführt. Allerdings wurde berichtet, dass Pemetrexed Müdigkeit verursachen kann.

Daher müssen Patienten vor der aktiven Teilnahme am Verkehr oder dem Bedienen von Maschinen

gewarnt werden, wenn diese Wirkung auftritt.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse, die im Zusammenhang mit Pemetrexed

standen, entweder in der Mono- oder in der Kombinationstherapie angewendet, sind

Knochenmarksuppression bedingte Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie und

gastrointestinale Toxizitäten, die als Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Pharyngitis,

Mukositis und Stomatitis in Erscheinung treten. Andere Nebenwirkungen sind Nierentoxizitäten,

erhöhte Aminotransferasen, Alopezie, Müdigkeit, Dehydratation, Rash (Hautrötung), Infektion/Sepsis

und Neuropathie. Selten aufgetretene Ereignisse sind das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische

epidermale Nekrolyse.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Wirkungen, die in > 5 % von

168 Patienten mit Mesotheliom berichtet wurden und die randomisiert Cisplatin und Pemetrexed

erhielten sowie 163 Patienten mit Mesotheliom, die randomisiert Cisplatin als Monotherapie erhielten.

Diese chemonaiven Patienten erhielten in beiden Behandlungsarmen zusätzliche tägliche Gaben von

Folsäure und Vitamin B12.

Häufigkeitsangaben: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis

< 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (auf Grundlage

der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad

angegeben.

Systemorgan-

klasse

Häufigkeit

Ereignis*

Pemetrexed/Cisplatin

Cisplatin

(n = 168)

(n = 163)

Toxizität

alle

Grade

(%)

Grad

3 - 4

Toxizität

(%)

Toxizität

alle

Grade

(%)

Grad

3 - 4

Toxizität

(%)

Erkrankungen

des Blutes und

Lymphsystems

Sehr häufig

Neutrophile/

Granulozyten

erniedrigt

56,0

23,2

13,5

Leukozyten

erniedrigt

53,0

14,9

16,6

Hämoglobin

erniedrigt

26,2

10,4

Thrombozyten

erniedrigt

23,2

Stoffwechsel-

und Ernährungs-

störungen

Häufig

Dehydratation

Erkrankungen

Nervensystems

Sehr häufig

Sensorische

Neuropathie

10,1

Häufig

Geschmacks-

störung

0,0***

0,0***

Augen-

erkrankungen

Häufig

Konjunktivitis

Erkrankungen

des Gastro-

intestinaltrakts

Sehr häufig

Diarrhoe

16,7

Erbrechen

56,5

10,7

49,7

Stomatitis/

Pharyngitis

23,2

Übelkeit

82,1

11,9

76,7

Appetitverlust

20,2

14,1

Obstipation

11,9

Häufig

Dyspepsie

Erkrankungen

der Haut und des

Unterhaut-

zellgewebes

Sehr häufig

Hautrötung

16,1

Haarausfall

11,3

0,0***

0,0***

Erkrankungen

der Nieren und

Harnwege

Sehr häufig

Kreatinin erhöht

10,7

Kreatinin-

Clearance

erniedrigt**

16,1

17,8

Allgemeine

Erkrankungen

Beschwerden am

Verab-

reichungsort

Sehr häufig

Müdigkeit

47,6

10,1

42,3

* Bezug auf National Cancer Institute CTC Version 2 für jeden Toxizitätsgrad ausgenommen das

Ereignis „Kreatinin-Clearance erniedrigt“.

** Welches abgeleitet wurde vom Begriff „Nieren/Genitaltrakt andere“.

*** Bezogen auf National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) sollen Geschmacksstörung und

Haarausfall nur als Grad 1 oder 2 berichtet werden.

Für diese Tabelle wurde eine Schwelle von 5 % festgelegt bezüglich der Aufnahme aller Ereignisse,

bei denen der berichtende Arzt einen Zusammenhang mit Pemetrexed und Cisplatin für möglich hielt.

Klinisch relevante CTC-Toxizitäten, die bei ≥ 1 % und < 5 % der Patienten berichtet wurden, die

randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten, umfassten: Nierenversagen, Infektion, Fieber, febrile

Neutropenie, erhöhte AST (SGOT), ALT (SGPT), und Gamma-GT, Nesselsucht und Brustschmerzen.

Klinisch relevante CTC-Toxizitäten, die bei < 1 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert

Cisplatin und Pemetrexed erhielten, umfassten Arrhythmie und motorische Neuropathie.

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Wirkungen, die bei > 5 % von

265 Patienten berichtet wurden, die randomisiert Pemetrexed als Monotherapie mit Gaben von

Folsäure und Vitamin B12 erhielten sowie 276 Patienten, die randomisiert Docetaxel als

Monotherapie erhielten. Alle Patienten litten an lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-

kleinzelligen Lungenkarzinom und waren chemotherapeutisch vorbehandelt.

Systemorgan

klasse

Häufig-

keit

Ereignis*

Pemetrexed

n = 265

Docetaxel

n = 276

Toxizität

alle

Grade

(%)

Grad

3 – 4

Toxizität

(%)

Toxizität

alle

Grade

(%)

Grad

3 – 4

Toxizität

(%)

Erkrankungen

des Blutes und

Lymphsystems

Sehr

häufig

Neutrophile/

Granulozyten

erniedrigt

10,9

45,3

40,2

Leukozyten

erniedrigt

12,1

34,1

27,2

Hämoglobin

erniedrigt

19,2

22,1

Häufig

Thrombozyten

erniedrigt

Erkrankungen

des Gastro-

intestinaltrakts

Sehr

häufig

Diarrhoe

12,8

24,3

Erbrechen

16,2

12,0

Stomatitis/

Pharyngitis

14,7

17,4

Übelkeit

30,9

16,7

Appetitverlust

21,9

23,9

Häufig

Obstipation

Leber- und

Gallen-

erkrankungen

Häufig

ALT (SGPT)

Erhöhung

AST (SGOT)

Erhöhung

Erkrankungen

der Haut und des

Unterhaut-

zellgewebes

Sehr

häufig

Hautrötung/

Abschuppung

14,0

Häufig

Juckreiz

Haarausfall

0,4**

37,7

2,2**

Allgemeine

Erkrankungen

Beschwerden am

Verab-

reichungsort

Sehr

Müdigkeit

34,0

35,9

Häufig

Fieber

*Bezug auf National Cancer Institute CTC Version 2 für jeden Toxizitätsgrad.

**Bezogen auf National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) soll Haarausfall nur als Grad 1 oder 2

berichtet werden.

Für diese Tabelle wurde eine Schwelle von 5 % festgelegt bezüglich der Aufnahme aller Ereignisse,

bei denen der berichtende Arzt einen Zusammenhang mit Pemetrexed für möglich hielt.

Klinisch relevante CTC-Toxizitäten, die bei > 1 % und < 5 % der Patienten berichtet wurden, die

randomisiert Pemetrexed erhielten, umfassten: Infektion ohne Neutropenie, febrile Neutropenie,

allergische Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen, erhöhte Kreatininwerte, motorische

Neuropathie, sensorische Neuropathie, multiformes Erythem und Bauchschmerzen.

Klinisch relevante CTC-Toxizitäten, die bei < 1 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert

Pemetrexed erhielten, umfasste supraventrikuläre Arrhythmien.

Die klinisch relevante Labortoxizität Grad 3 und 4 war bei den zusammengefassten Ergebnissen von

drei einzelnen Pemetrexed-Monotherapiestudien (n = 164) der Phase 2 ähnlich der in der oben

beschriebenen Phase 3 Pemetrexed-Monotherapiestudie, ausgenommen Neutropenie (12,8 %

verglichen mit 5,3 %) und einer Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (15,2 % verglichen mit

1,9 %). Diese Unterschiede sind wahrscheinlich auf Unterschiede in der Patientenpopulation zurück zu

führen, da die Phase 2 Studien sowohl chemonaive als auch deutlich vorbehandelte

Brustkrebspatienten mit bestehenden Lebermetastasen und/oder abnormen Ausgangswerten der

Leberfunktionstests einschlossen.

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Wirkungen, die

möglicherweise im Zusammenhang mit der Studienmedikation stehen könnten; sie wurden bei > 5 %

von 839 Patienten mit NSCLC berichtet, die randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten und 830

Patienten mit NSCLC, die randomisiert Cisplatin und Gemcitabin erhielten. Alle Patienten erhielten

die Studienmedikation als first-line Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-

kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC). Alle Patienten (in beiden Behandlungsgruppen) erhielten

zusätzliche tägliche Gaben von Folsäure und Vitamin B12.

Systemorgan-

klasse

Häufig-

keit

Ereignis**

Pemetrexed/

Cisplatin (n = 839)

Gemcitabin/

Cisplatin

(n = 830)

Toxizität

alle Grade

(%)

Grad

3 – 4

Toxizität

(%)

Toxizität

alle Grade

(%)

Grad

3 – 4

Toxizität

(%)

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

häufig

Hämoglobin

erniedrigt

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

Neutrophile/

Granulozyten

erniedrigt

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

Leukozyten

erniedrigt

17,8

4,8*

20,6

7,6*

Thrombozyten

erniedrigt

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

Erkrankungen des

Nervensystems

Häufig

Sensorische

Neuropathie

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

Geschmacks-

störung

0,0***

0,0***

Erkrankungen des

Gastro-

intestinaltrakts

Sehr

häufig

Übelkeit

56,1

7,2*

53,4

3,9*

Erbrechen

39,7

35,5

Appetitverlust

26,6

2,4*

24,2

0,7*

Obstipation

21,0

19,5

Stomatitis/

Pharyngitis

13,5

12,4

Diarrhoe ohne

Kolostomie

12,4

12,8

Häufig

Dyspepsie/

Sodbrennen

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzell-

gewebes

Sehr

häufig

Haarausfall

11,9*

0***

21,4*

0,5***

Häufig

Hautrötung/

Abschuppung

Erkrankungen der

Nieren und

Harnwege

Sehr

häufig

Kreatinin erhöht

10,1*

6,9*

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

häufig

Müdigkeit

42,7

44,9

*P-Werte < 0,05 Vergleich von Pemetrexed/Cisplatin und Gemcitabin/Cisplatin, unter Verwendung

des ‘Fisher-Exact-Tests’.

**Bezug auf National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) für jeden Toxizitätsgrad.

***Bezogen auf National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) sollen Geschmacksstörung und

Haarausfall nur als Grad 1 oder 2 berichtet werden.

Für diese Tabelle wurde für die Aufnahme aller Ereignisse, bei denen der berichtende Arzt einen

Zusammenhang mit Pemetrexed und Cisplatin für möglich hielt, eine Schwelle von 5 % festgelegt.

Klinisch relevante Toxizitäten, die bei ≥ 1 % und ≤ 5 % der Patienten berichtet wurden, die

randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten, umfassten: AST Anstieg, ALT Anstieg, Infektionen,

febrile Neutropenie, Nierenversagen, Pyrexie, Dehydration, Konjunktivitis und erniedrigte Kreatinin-

Clearance.

Klinisch relevante Toxizitäten, die bei < 1 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert

Cisplatin und Pemetrexed erhielten, umfasste: GGT erhöht, Brustschmerz, Arrhythmien, und

motorische Neuropathie.

Klinisch relevante Toxizitäten der beiden Geschlechter waren ähnlich im Vergleich zur

Gesamtpopulation aller Patienten, die Cisplatin und Pemetrexed erhielten.

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Wirkungen, die

möglicherweise im Zusammenhang mit der Studienmedikation stehen könnten. In der Studie zur

Erhaltungstherapie mit Pemetrexed (JMEN; n = 663) und in der Studie einer fortgesetzten

Pemetrexed-Behandlung als Erhaltungstherapie (PARAMOUNT; n = 539) wurden diese bei > 5 %

von 800 Patienten, die randomisiert eine Monotherapie mit Pemetrexed erhielten und 402 Patienten,

die randomisiert Placebo erhielten, berichtet. Alle Patienten hatten ein diagnostiziertes NSCLC im

Stadium IIIB oder IV und hatten zuvor eine platinbasierte Chemotherapie erhalten. Die Patienten

beider Behandlungsgruppen erhielten zusätzlich tägliche Gaben von Folsäure und Vitamin B12.

System-

organklasse

Häufig-

keit

Ereignis

Pemetrexed***

(n = 800)

Placebo***

(n = 402)

Toxizität

alle Grade

(%)

Grad

3 – 4

Toxizität

(%)

Toxizität

alle Grade

(%)

Grad

3 – 4

Toxizität

(%)

Erkrankungen

des Blutes und des

Lymph-systems

Sehr

häufig

Hämoglobin

erniedrigt

18,0

Häufig

Leukozyten

erniedrigt

Neutrophile

erniedrigt

Erkrankungen

des Nerven-

systems

Häufig

Sensorische

Neuropathie

Erkrankungen des

Gastro-

intestinaltrakts

Sehr

häufig

Übelkeit

17,3

Appetitverlust

(Anorexie)

12,8

Häufig

Erbrechen

Mukositis/

Stomatitis

Leber- und Gallen-

erkrankungen

Häufig

ALT (SGPT)

Erhöhung

AST (SGOT)

Erhöhung

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzell-

gewebes

Häufig

Hautrötung

(Rash)/

Abschuppung

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Sehr

häufig

Müdigkeit

24,1

10,9

Häufig

Schmerzen

Ödeme

Erkrankungen der

Nieren

Häufig

Erkrankungen

der Nieren****

Abkürzungen: ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; CTCAE =

Common Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = National Cancer Institute; SGOT = Serum-

Glutamat-Oxalacetat- Aminotransferase; SGPT = Serum-Glutamat-Pyruvat-Aminotransferase.

* Definition der Häufigkeitsangaben: Sehr häufig - ≥ 10 %; Häufig - > 5 % und < 10 %. Für alle

Ereignisse, bei denen eine mögliche Beziehung zur Einnahme von Pemetrexed und Cisplatin vermutet

wurde, wurde eine Grenze von 5 % zur Aufnahme in diese Tabelle verwendet.

** Für den jeweiligen Schweregrad der Toxizität wird auf die CTCAE-Kriterien (Version 3.0; NCI

2003) des NCI verwiesen. Die aufgeführten Berichtsraten beziehen sich auf CTCAE-Version 3.0.

*** Die zusammengesetzte Nebenwirkungstabelle kombiniert die Ergebnisse aus den Studien JMEN

zur Erhaltungstherapie mit Pemetrexed (n = 663) und PARAMOUNT zur Fortführung einer

Pemetrexed-Behandlung als Erhaltungstherapie (n = 539).

**** Kombinierter Terminus beinhaltet Serum/Blut-Kreatinin-Erhöhung, verminderte glomeruläre

Filtrationsrate, Nierenversagen und renal/urogenital – andere.

Zu den klinisch relevanten CTC-Toxizitäten jeglichen Grades, die von ≥ 1 % und ≤ 5 % der Patienten

berichtet wurden, die randomisiert Pemetrexed erhielten, gehören: febrile Neutropenie, Infektion,

verminderte Thrombozytenzahl, Diarrhö, Verstopfung, Alopezie, Pruritus/Juckreiz, Fieber (ohne

Neutropenie), Erkrankungen der Augenoberfläche (einschließlich Konjuktivitis), verstärkter

Tränenfluss, Schwindel und motorische Neuropathie.

Zu den klinisch relevanten CTC-Toxizitäten, die von < 1 % der Patienten berichtet wurden, die

randomisiert Pemetrexed erhielten, gehören: allergische Reaktionen/Hypersensitivität, Erythema

multiforme, supraventrikuläre Arrhythmie und Lungenembolie.

Die Verträglichkeit wurde anhand der Patienten, die randomisiert Pemetrexed erhielten (n = 800),

bewertet. Die Inzidenz der Nebenwirkungen wurde bei Patienten, die ≤ 6 Zyklen Pemetrexed in der

Erhaltungstherapie (n = 519) erhielten, bewertet und verglichen mit der bei Patienten, die > 6 Zyklen

Pemetrexed (n = 281) erhielten. Es wurde eine Anstieg der Nebenwirkungen (alle Grade) mit längerer

Exposition beobachtet. Eine signifikante Zunahme der Inzidenz von möglicherweise durch die

Studienmedikation bedingte Neutropenie des Grades 3/4 wurde bei längerer Exposition mit

Pemetrexed (≤ 6 Zyklen: 3,3 %, > 6 Zyklen: 6,4 %: p = 0,046) beobachtet. Bei längerer Exposition

wurde bezüglich anderer einzelner Nebenwirkung des Grades 3/4/5 kein statistisch signifikanter

Unterschied beobachtet.

Schwerwiegende kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt,

Angina pectoris, zerebrovaskulärer Insult und transitorische ischämische Attacken wurden in

klinischen Studien mit Pemetrexed, das üblicherweise in Kombination mit einem anderen

zytotoxischen Wirkstoff verabreicht wird, gelegentlich berichtet. Die meisten Patienten, bei denen

diese Ereignisse beobachtet wurden, hatten vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren.

In klinischen Studien mit Pemetrexed wurden selten Fälle von Hepatitis, möglicherweise

schwerwiegend, berichtet.

Gelegentlich wurde in klinischen Studien mit Pemetrexed über Panzytopenie berichtet.

Aus klinischen Studien wurden bei Patienten mit Pemetrexed-Behandlung gelegentlich Fälle von

Colitis (einschließlich intestinale und rektale Blutungen, manchmal tödlich verlaufende, intestinale

Perforation, intestinale Nekrose und Typhlitis) berichtet.

Aus klinischen Studien wurden bei Patienten mit Pemetrexed-Behandlung gelegentlich Fälle von

manchmal tödlich verlaufender interstitieller Pneumonitis mit respiratorischer Insuffizienz berichtet.

Gelegentlich wurden Fälle von Ödemen bei Pemetrexed behandelten Patienten berichtet.

Aus klinischen Studien mit Pemetrexed wurde gelegentlich Ösophagitis/Strahlen-Ösophagitis

berichtet.

Sepsis, manchmal tödlich, wurde häufig während klinischer Studien mit Pemetrexed berichtet. Nach

Markteinführung wurden bei mit Pemetrexed behandelten Patienten die folgenden Nebenwirkungen

berichtet:

Hyperpigmentierung wurde häufig berichtet.

Es wurde gelegentlich über Fälle von akutem Nierenversagen bei Pemetrexed-Monotherapie oder in

Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet (siehe Absc

hnitt 4.4). Nach der

Markteinführung wurden nephrogener Diabetes insipidus und Nierentubulusnekrose mit nicht

bekannter Häufigkeit berichtet.

Es wurden gelegentlich Fälle von Strahlen-Pneumonitis bei Patienten berichtet, die vor, während oder

nach ihrer Pemetrexed-Therapie bestrahlt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die vorher eine Strahlentherapie erhalten hatten, wurden selten Fälle von "Radiation

Recall" berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde gelegentlich über Fälle von peripheren Ischämien, die manchmal zu Nekrosen an den

Extremitäten führen, berichtet.

Seltene Fälle von bullösen Erkrankungen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer

epidermaler Nekrolyse wurden berichtet, die in einigen Fällen tödlich verliefen.

Selten wurde über eine immunvermittelte hämolytische Anämie bei Patienten, die mit Pemetrexed

behandelt wurden, berichtet.

Seltene Fälle eines anaphylaktischen Schocks wurden berichtet.

Ein erythematöses Ödem, hauptsächlich der unteren Extremitäten, wurde mit unbekannter Häufigkeit

berichtet. Infektiöse und nicht-infektiöse Erkrankungen der Dermis, der Hypodermis und/oder des

Unterhautgewebes wurden mit einer unbekannten Häufigkeit berichtet (z. B. akute bakterielle Dermo-

Hypodermitis, Pseudocellulitis, Dermatitis).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-

Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Berichtete Symptome einer Überdosierung waren Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie,

Mukositis, sensorische Polyneuropathie und Hautrötung. Eine erwartete Komplikation einer

Überdosierung ist eine Knochenmarkdepression, die sich als Neutropenie, Thrombozytopenie und

Anämie manifestiert. Außerdem können Infektionen mit oder ohne Fieber, Durchfall und Mukositis

auftreten. Im Fall einer vermuteten Überdosierung müssen die Patienten mittels geeigneter

Blutuntersuchungen überwacht werden und, soweit notwendig, unterstützende Therapie erhalten. Die

Gabe von Calciumfolinat/Folinsäure zur Behandlung der Pemetrexed-Überdosierung sollte erwogen

werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Folsäure-Analoga, ATC-Code: L01BA04

Pemetrexed ist ein antineoplastisches Antifolat, das seine Wirkung ausübt, indem es wichtige

folsäureabhängige metabolische Prozesse unterbricht, die für die Zellreplikation notwendig sind.

In

vitro

-Studien zeigten, dass Pemetrexed als Antifolat mit mehreren Angriffspunkten wirkt, indem es

die Thymidylatsynthase (TS), Dihydrofolatreduktase (DHFR) und

Glycinamidribonucleotidformyltransferase (GARFT) blockiert, die folatabhängige Schlüsselenzyme

de

novo

-Biosynthese von Thymidin- und Purinnucleotiden sind. Pemetrexed wird sowohl von dem

reduzierten Folat-Carrier als auch membranständigen folatbindenden Proteintransportsystemen in die

Zellen transportiert. Sobald es sich in der Zelle befindet, wird Pemetrexed schnell und wirksam durch

das Enzym Folylpolyglutamatsynthase in Polyglutamatformen überführt. Die Polyglutamatformen

werden in den Zellen zurückgehalten und sind noch stärkere Inhibitoren der TS und GARFT. Die

Polyglutamatreaktion ist ein zeit- und konzentrationsabhängiger Prozess, der in Tumorzellen

stattfindet und, in geringerem Maße, in normalen Zellen. Metaboliten der Polyglutamatreaktion haben

eine verlängerte intrazelluläre Halbwertszeit, was zu einer verlängerten Wirkdauer in malignen Zellen

führt.

Klinische Wirksamkeit

Mesotheliom

EMPHACIS, eine multizentrische, randomisierte, einfach-blinde Phase 3 Studie von Pemetrexed plus

Cisplatin gegen Cisplatin bei chemonaiven Patienten mit malignem Pleuramesotheliom zeigte, dass

mit Pemetrexed und Cisplatin behandelte Patienten einen klinisch bedeutsamen Vorteil eines um

median 2,8-Monate verlängerten Überlebens gegenüber solchen Patienten hatten, die nur mit Cisplatin

behandelt wurden.

Während der Studie wurde eine niedrig-dosierte Folsäure- und Vitamin-B12-Gabe in die Therapie

eingeführt, um die Toxizität zu verringern. Die primäre Analyse dieser Studie wurde in der Population

aller Patienten vorgenommen, die in dem Behandlungsarm die Prüfmedikation erhielten (randomisiert

und behandelt). Eine Subgruppenanalyse wurde für diejenigen Patienten vorgenommen, die

Vitamingaben während der gesamten Behandlungsdauer erhielten (vollständige Vitamingabe). Die

Ergebnisse dieser Analysen zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Wirksamkeit von Pemetrexed plus Cisplatin gegenüber Cisplatin beim malignen

Pleuramesotheliom

Randomisierte und

behandelte Patienten

Patienten mit

vollständiger Vitamingabe

Wirksamkeitsparameter

Pemetrexed/

Cisplatin

(n = 226)

Cisplatin

(n = 222)

Pemetrexed/

Cisplatin

(n = 168)

Cisplatin

(n = 163)

Medianes Überleben (Monate)

(95 % CI)

12,1

(10,0 - 14,4)

(7,8 - 10,7)

13,3

(11,4 - 14,9)

10,0

(8,4 - 11,9)

Log Rank p-Wert*

0,020

0,051

Mediane Zeit bis zur

Tumorprogression

(Monate) (95 % CI)

(4,9 - 6,5)

(2,8 - 4,4)

(5,3 - 7,0)

(2,8 - 4,5)

Log Rank p-Wert*

0,001

0,008

Zeit bis zum Therapieversagen

(Monate) (95 % CI)

(3,9 - 4,9)

(2,1 - 2,9)

(4,3 - 5,6)

(2,2 - 3,1)

Log Rank p-Wert*

0,001

0,001

Gesamtansprechrate**

(95 % CI)

41,3 %

(34,8 - 48,1)

16,7 %

(12,0 - 22,2)

45,5 %

(37,8 - 53,4)

19,6 %

(13,8 - 26,6)

Fisher’s exact p-value*

< 0,001

< 0,001

Abkürzung: CI = Konfidenzintervall

* p-Wert bezieht sich auf den Vergleich der beiden Arme.

** In dem Pemetrexed/Cisplatin-Arm, randomisiert und behandelt (n = 225) und mit vollständiger

Vitamingabe (n = 167).

Eine statistisch signifikante Verbesserung der klinisch relevanten Symptome (Schmerzen und

Dyspnoe) im Zusammenhang mit dem malignen Pleuramesotheliom wurde bei Anwendung der

Lungenkrebssymptomskala im Pemetrexed/Cisplatin-Arm (212 Patienten) gegenüber dem alleinigen

Cisplatin-Arm (218 Patienten) gezeigt.

Außerdem wurden statistisch signifikante Unterschiede in Lungenfunktionstests beobachtet. Die

Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen ergaben sich durch eine Verbesserung der

Lungenfunktionsparameter im Pemetrexed/Cisplatin-Arm und einer Verschlechterung der

Lungenfunktion in Laufe der Zeit im Kontrollarm.

Für die Behandlung von Patienten die an einem malignen Pleuramesotheliom leiden, mit Pemetrexed

in der Monotherapie oder mit Pemetrexed in Kombination mit Carboplatin liegen nur begrenzt Daten

vor. Pemetrexed wurde in Dosen von 500 mg/m² als Monotherapie bei 64 chemonaiven Patienten mit

malignem Pleuramesotheliom untersucht. Die Gesamtresponderrate betrug 14,1 %.

NSCLC, second-line Therapie

Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase 3 Studie mit Pemetrexed gegen Docetaxel bei

Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC nach vorheriger Chemotherapie

belegte eine mediane Überlebenszeit von 8,3 Monaten bei mit Pemetrexed behandelten Patienten

(Intent-to-Treat-Population n = 283) und von 7,9 Monaten bei mit Docetaxel behandelten Patienten

(ITT, n = 288). In der vorangegangenen Chemotherapie war Pemetrexed nicht enthalten. Eine Analyse

des Einflusses der Histologie auf den Behandlungseffekt auf das Gesamtüberleben fiel zugunsten von

Pemetrexed bei Patienten mit NSCLC mit einem überwiegend nicht plattenepithelialen histologischen

Typ (n = 399, 9,3 versus 8,0 Monate, angepasste HR = 0,78; 95 % CI = 0,61 - 1,00, p = 0,047) aus, bei

Patienten mit Plattenepithelkarzinomhistologie zugunsten von Docetaxel (n = 172, 6,2 versus 7,4

Monate, angepasste HR = 1,56; 95 % CI = 1,08 - 2,26, p = 0,018). Es wurden keine klinisch

relevanten Unterschiede des Sicherheitsprofils von Pemetrexed in den verschiedenen histologischen

Untergruppen beobachtet.

Begrenzte Daten einer separat randomisierten, kontrollierten Phase 3 Studie zeigen, dass

Wirksamkeitsdaten (Überleben und progressionsfreies Überleben) für Pemetrexed zwischen Patienten

mit (n = 41) und ohne (n = 540) Vorbehandlung durch Docetaxel ähnlich sind.

Wirksamkeit von Pemetrexed gegen Docetaxel in NSCLC - ITT Population

Pemetrexed

Docetaxel

Überlebenszeit (Monate

Median (m)

95 % CI für medianes Überleben

95 % CI für HR

p-value für Nicht-Unterlegenheit (HR)

(n = 283)

(7,0 - 9,4)

(n = 288)

(6,3 - 9,2)

0,99

(0,82 - 1,20)

0,226

Progressionsfreies Überleben (Monate)

Median

HR (95 % CI)

(n = 283)

(n = 288)

0,97 (0,82 - 1,16)

Zeit bis zum Therapieversagen (Monate)

Median

HR (95 % CI)

(n = 283)

(n = 288)

0,84 (0,71 - 0,997)

Ansprechen

(n: qualifiziert für Ansprechen)

Ansprechrate (%) (95 % CI)

Stabiler Krankheitszustand (%)

(n = 264)

9,1 (5,9 - 13,2)

45,8

(n = 274)

8,8 (5,7 - 12,8)

46,4

Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; ITT = Intent-to-Treat; n = Größe der

Gesamtpopulation

NSCLC, first-line Therapie

Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase 3 Studie von Pemetrexed in Kombination mit

Cisplatin gegenüber Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin an chemonaiven Patienten mit lokal

fortgeschrittenem oder metastasierendem (Grad IIIb oder IV) nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom

zeigte, dass Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin (Intent-to-Treat [ITT] Gruppe, n = 862) den

primären Endpunkt erreichte und ähnliche klinische Wirksamkeit zeigte wie Gemcitabin in

Kombination mit Cisplatin (ITT, n = 863) bezogen auf Überleben (angepasste HR = 0,94; 95 %;

CI = 0,84 - 1,05).

Alle in dieser Studie eingeschlossenen Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1.

Die primäre Wirksamkeitsanalyse basierte auf der ITT Population. Sensitivitätsanalysen von

wichtigen Wirksamkeitsendpunkten wurden auch gegenüber der Gruppe untersucht, die die

Einschlusskriterien des Protokolls erfüllten (PQ = protocol qualified). Die Wirksamkeitsanalysen der

PQ-Population sind konsistent mit den Analysen der ITT-Population und unterstützen die Nicht-

Unterlegenheit der Pemetrexed-Cisplatin-Kombination gegenüber der Gemcitabin Cisplatin

Kombination.

Progressionsfreies Überleben (PFS = progression free survival) und die Gesamtansprechrate waren

zwischen den Behandlungsarmen ähnlich: Mittleres PFS war 4,8 Monate für die Kombination

Pemetrexed Cisplatin gegenüber 5,1 Monaten für die Kombination Gemcitabin Cisplatin (angepasste

HR = 1,04; 95 % CI = 0,94 - 1,15), die Gesamtansprechrate betrug 30,6 % (95 % CI = 27,3 - 33,9) für

die Kombination Pemetrexed Cisplatin gegenüber 28,2 % (95 % CI = 25,0 - 31,4) für die Kombination

Gemcitabin Cisplatin. Die PFS Daten wurden teilweise durch eine unabhängige Bewertung (400 von

1725 Patienten wurden nach dem Zufall für die Bewertung ausgewählt) bestätigt.

Die Analyse des Einflusses der NSCLC Histologie auf das Überleben zeigte klinisch relevante

Unterschiede entsprechend der Histologie, siehe untenstehende Tabelle.

Wirksamkeit von Pemetrexed + Cisplatin vs. Gemcitabin + Cisplatin in der first-line Therapie

des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) – ITT-Population und histologische

Untergruppen.

ITT-Population

und

histologische

Untergruppen

Mediane Überlebenszeit in Monaten

(95 % CI)

Angepasste

Hazard Ratio

(HR) (95 %

CI)

Überlegen-

heit

p-Wert

Pemetrexed +

Cisplatin

Gemcitabin +

Cisplatin

ITT-Population

(n = 1725)

10,3

(9,8 - 11,2)

n = 862

10,3

(9,6 - 0,9)

n = 863

0,94

(0,84 - 1,05)

0,259

Adenokarzinom

(n = 847)

12,6

(10,7 - 13,6)

n = 436

10,9

(10,2 - 11,9)

n = 411

0,84

(0,71 - 0,99)

0,033

Großzelliges

Karzinom

(n = 153)

10,4

(8,6 - 14,1)

n = 76

(5,5 - 9,0)

n = 77

0,67

(0,48 - 0,96)

0,027

Andere

(n = 252)

(6,8 - 10,2)

n = 106

(8,1 - 10,6)

n = 146

1,08

(0,81 - 1,45)

0,586

Plattenepithel-

karzinom

(n = 473)

(8,4 - 10,2)

n = 244

10,8

(9,5 - 12,1)

n = 229

1,23

(1,00 - 1,51)

0,050

Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; ITT = Intent-to-Treat; n = Größe der Gesamtpopulation

Statistisch signifikant für Nicht-Unterlegenheit, mit einem Gesamtkonfidenzintervall für HR (=

Hazard Ratio) deutlich unter der Nicht-Unterlegenheitsgrenze von 1,17645 (p < 0,001).

Kaplan-Meier-Kurven der Überlebenszeit nach Histologie

Adenokarzinom

Großzelliges Karzinom

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede des Sicherheitsprofils von Pemetrexed in

Kombination mit Cisplatin in den verschiedenen histologischen Untergruppen beobachtet. Patienten,

die mit Pemetrexed und Cisplatin behandelt wurden, benötigten weniger Transfusionen (16,4 % versus

28,9 %, p < 0,001), Erythrozytentransfusionen (16,1 % versus 27,3 %, p < 0,001) und

Thrombozytentransfusionen (1,8 % versus 4,5 %, p = 0,002).

Außerdem benötigten die Patienten seltener die Gabe von Erythropoetin/Darbopoetin (10,4 % versus

18,1 %, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % versus 6,1 %, p = 0,004), und Eisenpräparaten (4,3 %

versus 7,0 %, p = 0,021).

NSCLC, Erhaltungstherapie

JMEN

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3 Studie (JMEN)

verglich die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Erhaltungstherapie mit Pemetrexed plus

bestmöglicher supportiver Therapie (BSC = Best supportive care) (n = 441) mit der von Placebo plus

BSC (n = 222) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder metastasiertem (Stadium

IV) nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), bei denen nach 4 Zyklen einer first-line Doublet-

Therapie mit Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Gemcitabin, Paclitaxel oder Docetaxel

keine Progression aufgetreten war. Eine first-line Doublet-Therapie mit Pemetrexed war nicht

eingeschlossen. Alle in dieser Studie eingeschlossenen Patienten hatten einen ECOG Performance

Status von 0 oder 1. Die Patienten erhielten die Erhaltungstherapie bis zum Fortschreiten der

Erkrankung. Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden ab dem Zeitpunkt der Randomisierung

bewertet, die im Anschluss an die first-line Therapie (Induktionstherapie) erfolgte. Im Median

erhielten die Patienten 5 Zyklen in der Erhaltungstherapie mit Pemetrexed und 3,5 Zyklen mit

Placebo. Insgesamt erhielten 213 Patienten (48,3 %) ≥ 6 Zyklen und insgesamt 103 Patienten (23,4 %)

≥ 10 Zyklen der Behandlung mit Pemetrexed.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des

progressionsfreien Überlebens (PFS = Progression Free Survival) in der mit Pemetrexed behandelten

Gruppe im Vergleich zum Placebo-Arm (n = 581, unabhängige Auswertung der Population, median

4,0 Monate vs. 2,0 Monate) (Hazard Ratio = 0,60, 95 % CI: 0,49 - 0,73, p < 0,00001). Die

unabhängige Beurteilung der CT-Scans der Patienten bestätigte die Ergebnisse der Bewertung des

progressionsfreien Überlebens durch den Prüfer. Das mediane Überleben (OS = Overall Survival) lag

bei der Gesamtpopulation (n = 663) im Pemetrexed-Arm bei 13,4 Monaten und im Placebo-Arm bei

10,6 Monaten, Hazard Ratio = 0,79 (95 % CI: 0,65 - 0,95; p = 0,01192).

In Übereinstimmung mit anderen Studien zu Pemetrexed wurden in der JMEN in Abhängigkeit von

der Histologie des NSCLC unterschiedliche Therapie-Ergebnisse beobachtet. Bei Patienten mit

NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie (n = 430, unabhängige Auswertung der

Population) betrug das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) im Pemetrexed-Arm 4,4 Monate

und 1,8 Monate im Placebo-Arm, Hazard Ratio = 0,47, 95 % CI: 0,37 - 0,60, p = 0,00001. Das

mediane Überleben (OS) bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie

(n = 481) betrug im Pemetrexed-Arm 15,5 Monate und im Placebo-Arm 10,3 Monate, Hazard

Ratio = 0,70, 95 % CI: 0,56 - 0,88, p = 0,002). Bei Berücksichtigung der Induktionsphase betrug das

mediane Überleben bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie 18,6

Monate unter Pemetrexed und 13,6 Monate unter Placebo (Hazard Ratio = 0,71, 95 % CI: 0,56 - 0,88,

p = 0,002).

Bei Patienten mit plattenepithelialer Histologie deutete sich hinsichtlich des PFS und des OS kein

Vorteil von Pemetrexed gegenüber Placebo an.

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in Hinblick auf das Verträglichkeitsprofil von

Pemetrexed in den Histologie-Subgruppen beobachtet.

Wirksamkeit von Pemetrexed + Cisplatin vs. Gemcitabin + Cisplatin in der first-line Therapie

des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) – ITT-Population und histologische

Untergruppen.

ITT-Population

und

histologische

Untergruppen

Mediane Überlebenszeit in Monaten

(95 % CI)

Angepasste

Hazard Ratio

(HR) (95 %

CI)

Überlegen-

heit

p-Wert

Pemetrexed +

Cisplatin

Gemcitabin +

Cisplatin

ITT-Population

(n = 1725)

10,3

(9,8 - 11,2)

n = 862

10,3

(9,6 - 0,9)

n = 863

0,94

(0,84 - 1,05)

0,259

Adenokarzinom

(n = 847)

12,6

(10,7 - 13,6)

n = 436

10,9

(10,2 - 11,9)

n = 411

0,84

(0,71 - 0,99)

0,033

Großzelliges

Karzinom

(n = 153)

10,4

(8,6 - 14,1)

n = 76

(5,5 - 9,0)

n = 77

0,67

(0,48 - 0,96)

0,027

Andere

(n = 252)

(6,8 - 10,2)

n = 106

(8,1 - 10,6)

n = 146

1,08

(0,81 - 1,45)

0,586

Plattenepithel-

karzinom

(n = 473)

(8,4 - 10,2)

n = 244

10,8

(9,5 - 12,1)

n = 229

1,23

(1,00 - 1,51)

0,050

Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; ITT = Intent-to-Treat; n = Größe der Gesamtpopulation

Statistisch signifikant für Nicht-Unterlegenheit, mit einem Gesamtkonfidenzintervall für HR (=

Hazard Ratio) deutlich unter der Nicht-Unterlegenheitsgrenze von 1,17645 (p < 0,001).

Kaplan-Meier-Kurven der Überlebenszeit nach Histologie

Adenokarzinom

Großzelliges Karzinom

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede des Sicherheitsprofils von Pemetrexed in

Kombination mit Cisplatin in den verschiedenen histologischen Untergruppen beobachtet. Patienten,

die mit Pemetrexed und Cisplatin behandelt wurden, benötigten weniger Transfusionen (16,4 % versus

28,9 %, p < 0,001), Erythrozytentransfusionen (16,1 % versus 27,3 %, p < 0,001) und

Thrombozytentransfusionen (1,8 % versus 4,5 %, p = 0,002).

Außerdem benötigten die Patienten seltener die Gabe von Erythropoetin/Darbopoetin (10,4 % versus

18,1 %, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % versus 6,1 %, p = 0,004), und Eisenpräparaten (4,3 %

versus 7,0 %, p = 0,021).

NSCLC, Erhaltungstherapie

JMEN

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3 Studie (JMEN)

verglich die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Erhaltungstherapie mit Pemetrexed plus

bestmöglicher supportiver Therapie (BSC = Best supportive care) (n = 441) mit der von Placebo plus

BSC (n = 222) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder metastasiertem (Stadium

IV) nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), bei denen nach 4 Zyklen einer first-line Doublet-

Therapie mit Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Gemcitabin, Paclitaxel oder Docetaxel

keine Progression aufgetreten war. Eine first-line Doublet-Therapie mit Pemetrexed war nicht

eingeschlossen. Alle in dieser Studie eingeschlossenen Patienten hatten einen ECOG Performance

Status von 0 oder 1. Die Patienten erhielten die Erhaltungstherapie bis zum Fortschreiten der

Erkrankung. Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden ab dem Zeitpunkt der Randomisierung

bewertet, die im Anschluss an die first-line Therapie (Induktionstherapie) erfolgte. Im Median

erhielten die Patienten 5 Zyklen in der Erhaltungstherapie mit Pemetrexed und 3,5 Zyklen mit

Placebo. Insgesamt erhielten 213 Patienten (48,3 %) ≥ 6 Zyklen und insgesamt 103 Patienten (23,4 %)

≥ 10 Zyklen der Behandlung mit Pemetrexed.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des

progressionsfreien Überlebens (PFS = Progression Free Survival) in der mit Pemetrexed behandelten

Gruppe im Vergleich zum Placebo-Arm (n = 581, unabhängige Auswertung der Population, median

4,0 Monate vs. 2,0 Monate) (Hazard Ratio = 0,60, 95 % CI: 0,49 - 0,73, p < 0,00001). Die

unabhängige Beurteilung der CT-Scans der Patienten bestätigte die Ergebnisse der Bewertung des

progressionsfreien Überlebens durch den Prüfer. Das mediane Überleben (OS = Overall Survival) lag

bei der Gesamtpopulation (n = 663) im Pemetrexed-Arm bei 13,4 Monaten und im Placebo-Arm bei

10,6 Monaten, Hazard Ratio = 0,79 (95 % CI: 0,65 - 0,95; p = 0,01192).

In Übereinstimmung mit anderen Studien zu Pemetrexed wurden in der JMEN in Abhängigkeit von

der Histologie des NSCLC unterschiedliche Therapie-Ergebnisse beobachtet. Bei Patienten mit

NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie (n = 430, unabhängige Auswertung der

Population) betrug das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) im Pemetrexed-Arm 4,4 Monate

und 1,8 Monate im Placebo-Arm, Hazard Ratio = 0,47, 95 % CI: 0,37 - 0,60, p = 0,00001. Das

mediane Überleben (OS) bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie

(n = 481) betrug im Pemetrexed-Arm 15,5 Monate und im Placebo-Arm 10,3 Monate, Hazard

Ratio = 0,70, 95 % CI: 0,56 - 0,88, p = 0,002). Bei Berücksichtigung der Induktionsphase betrug das

mediane Überleben bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie 18,6

Monate unter Pemetrexed und 13,6 Monate unter Placebo (Hazard Ratio = 0,71, 95 % CI: 0,56 - 0,88,

p = 0,002).

Bei Patienten mit plattenepithelialer Histologie deutete sich hinsichtlich des PFS und des OS kein

Vorteil von Pemetrexed gegenüber Placebo an.

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in Hinblick auf das Verträglichkeitsprofil von

Pemetrexed in den Histologie-Subgruppen beobachtet.

JMEN: Kaplan-Meier-Kurven des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Überlebens

(OS) unter Pemetrexed versus Placebo bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender

plattenepithelialer Histologie

Progressionsfreies Überleben (PFS)

Überleben (OS)

PARAMOUNT

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3 Studie

(PARAMOUNT) verglich die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Erhaltungstherapie mit

Pemetrexed plus bestmöglicher supportiver Therapie (BSC = Best Supportive Care) (n = 359) mit der

von Placebo plus BSC (n = 180) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder

metastasiertem (Stadium IV) nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), mit Ausnahme von

überwiegender plattenepithelialer Histologie, bei denen nach 4 Zyklen einer first-line Doublet-

Therapie (Induktionstherapie) mit Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin keine Progression

aufgetreten war. Von den 939 Patienten, die als Induktionstherapie Pemetrexed in Kombination mit

Cisplatin erhielten, wurden 539 Patienten auf eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed oder Placebo

randomisiert. Von diesen randomisierten Patienten hatten 44,9 % ein komplettes/partielles Ansprechen

und 51,9 % eine stabile Erkrankung nach der Induktionstherapie Pemetrexed plus Cisplatin gezeigt.

Für eine Randomisierung auf eine Erhaltungstherapie mussten die Patienten einen ECOG Performance

Status von 0 oder 1 aufweisen. Die durchschnittliche (mediane) Zeit vom Start der Induktionstherapie

Pemetrexed plus Cisplatin und dem Start der Erhaltungstherapie betrug 2,96 Monate in beiden

Behandlungsarmen im Pemetrexed- wie auch Placebo-Arm. Die randomisierten Patienten erhielten die

Erhaltungstherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung. Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden ab

dem Zeitpunkt der Randomisierung bewertet, die im Anschluss an die first-line Therapie

(Induktionstherapie) erfolgte. Im Median erhielten die Patienten 4 Zyklen in der Erhaltungstherapie

mit Pemetrexed und 4 Zyklen mit Placebo. Insgesamt erhielten 169 Patienten (47,1 %) ≥ 6 Zyklen

Pemetrexed Erhaltungstherapie, entsprechend insgesamt mindestens 10 komplette Zyklen Pemetrexed.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des

progressionsfreien Überlebens (PFS) im Pemetrexed-Arm gegenüber dem Placebo-Arm (n = 472,

unabhängige Auswertung der Population, median 3,9 Monate vs. 2,6 Monate, entsprechend) (Hazard

Ratio = 0,64, 95 % CI: 0,51 - 0,81, p = 0,0002). Die unabhängige Beurteilung der Scans der Patienten

bestätigte die Ergebnisse des progressionsfreien Überlebens der Prüferbewertung. Für die

randomisierten Patienten betrug die mediane Prüfer-ermittelte PFS, ermittelt vom Beginn der

Pemetrexed plus Cisplatin first-line Induktionstherapie, 6,9 Monate im Pemetrexed-Arm und 5,6

Monate im Placebo-Arm (Hazard Ratio = 0,59, 95 % CI = 0,47 - 0,74). Nach einer Induktionstherapie

mit Pemetrexed/Cisplatin (4 Zyklen), war die Behandlung mit Pemetrexed gegenüber Placebo für das

Gesamtüberleben (OS) statistisch überlegen (Median 13,9 Monate versus 11,0 Monate, Hazard

Ratio = 0,78, 95 %, CI = 0,64 - 0,96, p = 0,0195). Zum Zeitpunkt dieser finalen Analyse zum

Überleben waren 28,7 % der Patienten im Pemetrexed-Arm am Leben bzw. „lost to follow up“, im

Vergleich zu 21,7 % im Placebo-Arm. Die relative Effektivität einer Pemetrexed-Behandlung war

zwischen den Untergruppen (einschließlich Krankheitsstadium, Ansprechen auf die

Induktionstherapie, ECOG PS, Raucherstatus, Geschlecht, Histologie und Alter) konsistent und

ähnlich der in nicht-adjustierten OS- und PFS-Analysen beobachteten. Die 1- und 2-Jahres

Überlebensraten für Pemetrexed-Patienten betrugen 58 % bzw. 32 % im Vergleich zu 45 % bzw. 21 %

für Placebo-Patienten. Gerechnet ab Beginn der Pemetrexed/Cisplatin first-line Induktionstherapie

betrug das mediane Überleben (OS) von Patienten im Pemetrexed-Arm 16,9 Monate und im Placebo-

Arm 14,0 Monate (Hazard Ratio = 0,78, 95 % CI = 0,64 - 0,96). Der Prozentsatz von Patienten, die

eine Behandlung nach Beendigung der Studientherapie erhielten, betrug 64,3 % für Pemetrexed und

71,7 % für Placebo.

PARAMOUNT: Kaplan Meier Plots des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des

Überlebens (OS) bei fortgeführter Pemetrexed-Behandlung als Erhaltungstherapie versus

Placebo bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie

(berechnet nach Randomisierung).

Progressionsfreies Überleben (PFS)

Überleben (OS)

Die Pemetrexed-Erhaltungstherapie zeigte in beiden Studien JMEN und PARAMOUNT ein ähnliches

Verträglichkeitsprofil.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur verzichtet auf die Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen

klinischer Prüfungen mit Pemetrexed bei allen Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerung in allen

zugelassenen Indikationen (siehe Abschnitt 4.2).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pemetrexed nach Gabe als Monotherapeutikum wurden

bei 426 Krebspatienten mit verschiedenen soliden Tumoren in Dosen von 0,2 bis 838 mg/m² in

Infusionen über einen Zeitraum von 10 Minuten untersucht.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt 9 l/m². Nach Ergebnissen aus

in

vitro

-Studien wird

Pemetrexed zu etwa 81 % an Plasmaproteine gebunden. Die Bindung wurde durch unterschiedliche

Grade einer Niereninsuffizienz nicht nennenswert beeinflusst.

Biotransformation

Pemetrexed wird in eingeschränktem Maße hepatisch metabolisiert.

Elimination

Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert im Urin ausgeschieden und 70 % bis 90 % der

verabreichten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung unverändert im Urin

wiedergefunden.

In

vitro

-Studien zeigen, dass Pemetrexed aktiv über OAT3 (Organo-Anion

Transporter) sezerniert wird. Pemetrexed hat eine Gesamtclearance von 91,8 ml/min und die

Halbwertszeit im Plasma beträgt 3,5 Stunden bei Patienten mit normaler Nierenfuntion (Kreatinin-

Clearance 90 ml/min).

Die interindividuelle Variabilität der Clearance ist mit 19,3 % gering.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Gesamtexposition mit Pemetrexed (AUC) und die maximale Plasmakonzentration erhöhen sich

proportional mit der Dosis. Die Pharmakokinetik von Pemetrexed bleibt über mehrere

Behandlungszyklen unverändert.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Die Pharmakokinetik von Pemetrexed wird von gleichzeitig verabreichtem Cisplatin nicht beeinflusst.

Die orale Gabe von Folsäure und die intramuskuläre Gabe von Vitamin B12 verändern nicht die

Pharmakokinetik von Pemetrexed.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Anwendung von Pemetrexed in trächtigen Mäusen führte zu einem verringerten Geburtsgewicht,

unvollständiger Ossifikation einiger Skelettstrukturen und Gaumenspalte.

Die Anwendung von Pemetrexed führte bei männlichen Mäusen zur Reproduktionstoxizität mit etwas

verringerter Fertilität und testikulärer Atrophie. In einer Studie mit Beagle-Hunden, die für 9 Monate

intravenöse Bolus-Injektionen erhalten hatten, wurden testikuläre Veränderungen beobachtet

(Degeneration/Nekrose des seminiferen Epithelgewebes).

Dies lässt den Schluss zu, dass Pemetrexed die männliche Fertilität beeinträchtigen kann. Die

weibliche Fertilität wurde nicht untersucht.

Pemetrexed wirkte sowohl im

in

vitro

-Chromosomenabberationstest in Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters als auch im Ames-Test nicht mutagen. Pemetrexed wirkte im

in

vivo

-Micronucleus-Test in

der Maus klastogen.

Es wurden keine Studien zur Bewertung des kanzerogenen Potenzials von Pemetrexed durchgeführt.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.)

Trometamol

Salzsäure (7,71 %) (zur pH-Werteinstellung)

6.2

Inkompatibilitäten

Pemetrexed beta ist mit calciumhaltigen Lösungen inkompatibel, einschließlich Ringer-Lactat-Lösung

und Ringer-Lösung. Da keine weiteren Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses

Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, mit Ausnahme derer, die in Abschnitt

6.6 gelistet sind.

Pemetrexed beta enthält Trometamol. Trometamol ist inkompatibel mit Cisplatin und führt zum

Abbau von Cisplatin. Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Infusionslinien sollten nach der Verwendung von Pemetrexed beta gespült werden.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

2 Jahre.

Rekonstituierte Lösungen und Infusionslösungen

Wenn zubereitet wie angegeben, enthalten die rekonstituierten Lösungen und Infusionslösungen von

Pemetrexed keine antimikrobiellen Konservierungsmittel. Für die rekonstituierten Lösungen und

Infusionslösungen wurde die chemische und physikalische Stabilität bei 25 °C und bei 2 °C bis 8 °C

für einen Zeitraum von 24 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel unverzüglich anzuwenden. Sofern nicht unverzüglich

angewendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und die -bedingungen nach der Zubereitung in der

Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflasche:

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses und spezielles Zubehör für den Gebrauch, die

Anwendung oder die Implantation

Pemetrexed beta 100 mg:

Durchstechflasche aus Glas Typ I mit Chlorobutyl-Gummistopfen und Schnappdeckelverschluss; sie

enthält 100 mg Pemetrexed.

Pemetrexed beta 500 mg:

Durchstechflasche aus Glas Typ I mit Chlorobutyl-Gummistopfen und Schnappdeckelverschluss; sie

enthält 500 mg Pemetrexed.

Packungsgröße:

1 Durchstechflasche.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

1. Verwenden Sie die erforderliche aseptische Technik bei der Rekonstitution und weiteren

Verdünnung von Pemetrexed für die Anwendung als Lösung zur intravenösen Infusion.

2. Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der notwendigen Durchstechflaschen von Pemetrexed.

Jede Durchstechflasche enthält einen Überschuss an Pemetrexed, um die Entnahme der

angegebenen Menge zu ermöglichen.

3. Rekonstituieren Sie den Inhalt der 100-mg-Durchstechflasche mit 4,2 ml (den Inhalt der 500-mg-

Durchstechflasche mit 20 ml) 5 % Glucose-Infusionslösung (50 mg/ml) ohne

Konservierungsmittel, daraus resultiert eine Lösung mit einer Konzentration von ungefähr

25 mg/ml Pemetrexed. Schwenken Sie jede Durchstechflasche vorsichtig, bis das Pulver

vollständig gelöst ist. Die entstandene Lösung ist klar und die Färbung reicht von farblos bis gelb

oder grüngelb, ohne dass die Arzneimittelqualität beeinträchtigt ist. Der pH der rekonstituierten

Lösung liegt zwischen 6,6 und 7,8.

Ein weiterer Verdünnungsschritt ist notwendig

4. Verdünnen Sie das benötigte Volumen an rekonstituierter Pemetrexed-Lösung 5 % Glucose-

Infusionslösung (50 mg/ml) (ohne Konservierungsmittel auf 100 ml Gesamtvolumen. Diese

Lösung ist anschließend mittels intravenöser Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten zu

verabreichen.

5. Pemetrexed-Infusionslösungen, die wie oben angegeben zubereitet wurden, sind kompatibel mit

Polyvinylchlorid- und Polyolefin-beschichteten Infusionssets und -beuteln.

6. Parenteral zu applizierende Arzneimittel müssen vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbung

kontrolliert werden. Nicht anwenden, wenn Partikel sichtbar sind.

7. Pemetrexed-Lösungen sind zur Einmalanwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder

Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zubereitung und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung:

Wie bei anderen potenziell toxischen

Onkolytika muss die Handhabung und Zubereitung von Pemetrexed-Infusionslösungen mit Vorsicht

geschehen. Die Verwendung von Handschuhen wird empfohlen. Sollte eine Pemetrexed-Lösung in

Kontakt mit der Haut kommen, waschen Sie die Haut sofort und gründlich mit Wasser und Seife.

Wenn Pemetrexed in Kontakt mit der Schleimhaut kommt, gründlich mit Wasser spülen. Pemetrexed

wirkt nicht blasenbildend. Es gibt kein spezielles Antidot für Extravasate von Pemetrexed. Bis heute

gibt es nur wenige Berichte über Extravasate von Pemetrexed, welche von den Prüfern nicht als

schwerwiegende eingestuft wurden. Extravasate von Pemetrexed sollten mit den üblichen lokalen

Standardmethoden für Extravasate anderer nicht-blasenbildender Arzneimittel behandelt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

betapharm Arzneimittel GmbH

Kobelweg 95

86156 Augsburg

Telefon 08 21/74 88 10

Telefax 08 21/74 88 14 20

E-Mail info@betapharm.de

8.

ZULASSUNGSNUMMERN

Pemetrexed beta 100 mg:

95005.00.00

Pemetrexed beta 500 mg:

95006.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

05.10.2016

10.

STAND DER INFORMATION

Januar 2019

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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