PegIntron 50 Mikrogramm Injektionspräparat

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

05-02-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

05-02-2018

Wirkstoff:
peginterferonum alfa-2b
Verfügbar ab:
MSD Merck Sharp & Dohme AG
ATC-Code:
L03AB10
INN (Internationale Bezeichnung):
peginterferonum alfa-2b
Darreichungsform:
Injektionspräparat
Zusammensetzung:
Vorbereitung cryodesiccata: peginterferonum alfa-2b 50 µg, dinatrii phosphas, natrii dihydrogenophosphas dihydricus, Zucker, polysorbatum 80, für Glas. Loslassen: Wasser iniectabilia q.s. zu einer Lösung anstelle von 0,5 ml für Glas.
Therapiegruppe:
Biotechnologika
Therapiebereich:
Chronische Hepatitis C
Zulassungsnummer:
55419
Berechtigungsdatum:
2001-09-12

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

06-02-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

06-02-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

05-02-2018

Patienteninformation

PegIntron®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Was ist PegIntron und wann wird es angewendet?

PegIntron ist ein chemisch verändertes, pegyliertes Interferon. Interferone modifizieren die

Reaktionen des körpereigenen Immunsystems, um Infektionen und schwere Krankheiten zu

bekämpfen.

PegIntron wird auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin zur Behandlung von Patienten ab 18

Jahren mit chronischer Hepatitis C, einer Virusinfektion der Leber, einschliesslich bei nicht

vorbehandelten Patienten mit einer klinisch stabilen HIV Co-Infektion, angewendet.

PegIntron in Kombination mit Ribavirin kann ausserdem für die erneute Behandlung erwachsener

Patienten mit chronischer Hepatitis C angewendet werden, die auf eine vorangegangene

Kombinationsbehandlung mit einem Interferon und Ribavirin oder auf eine Interferon-Monotherapie

nicht angesprochen beziehungsweise einen Rückfall erlitten haben.

Am besten wird PegIntron in Kombination mit Ribavirin verwendet. Im Falle einer Unverträglichkeit

oder Kontraindikation gegenüber Ribavirin wird PegIntron allein verwendet.

PegIntron ist als PegIntron Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung,

sowie als vorgefüllter CLEARCLICK PegIntron Pen zur Einmalanwendung erhältlich.

Wann darf PegIntron nicht angewendet werden?

PegIntron wird nicht zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren empfohlen.

·Wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Peginterferon alfa-2b oder einem der sonstigen

Bestandteile von PegIntron sind.

·Wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber irgendeinem Interferon sind.

·Wenn Sie an schwerwiegenden nervlichen oder psychischen Erkrankungen litten, insbesondere

schweren Depressionen, wenn Sie Selbstmordgedanken hatten oder sich selbst schaden wollten.

·Wenn Sie schwere Herzprobleme hatten oder eine Herzerkrankung haben, die in den letzten 6

Monaten nicht unter Kontrolle ist.

·Wenn Sie eine schwere Nierenerkrankung haben.

·Wenn Sie eine bestimmte Hepatitis (Autoimmunhepatitis) haben oder an einer anderen Krankheit

Ihres Abwehrsystems leiden und Arzneimittel einnehmen, die Ihr Abwehrsystem unterdrücken.

·Wenn Sie eine schwere, medikamentös nicht kontrollierbare Lebererkrankung haben (ausser

Hepatitis C).

·Wenn Sie eine Schilddrüsenerkrankung haben, die sich durch herkömmliche Therapiemassnahmen

nicht beherrschen lässt.

·Wenn bei Ihnen Umstände vorliegen, die Krämpfe auslösen (Anfälle oder Krampfanfälle).

·Wenn Sie schwanger sind oder stillen.

Wann ist bei der Anwendung von PegIntron Vorsicht geboten?

·Wenn Sie Symptome einer schweren allergischen Reaktion (wie Schwierigkeiten beim Atmen,

keuchende Atmung, Nesselausschlag) entwickeln, während Sie dieses Arzneimittel erhalten, suchen

Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin auf.

·Wenn Sie jemals einen Herzinfarkt oder ein Problem mit dem Herzen hatten.

·Wenn Sie jemals wegen Depressionen oder anderer psychischer Störungen, Verwirrtheit oder

Bewusstlosigkeit behandelt worden sind, Selbstmord- oder Mordgedanken hatten, einen

Selbstmordversuch unternommen haben, oder Suchtmittel verwendet haben, informieren Sie Ihren

Arzt bzw. Ihre Ärztin, bevor Sie PegIntron verwenden. PegIntron kann frühere psychische Störungen

oder Suchtverhalten erneut hervorrufen oder bestehende Probleme verstärken (siehe auch «Welche

Nebenwirkungen kann PegIntron haben?»).

·Wenn Sie eine Erkrankung der Nieren haben und/oder älter als 50 Jahre sind und PegIntron in

Kombination mit Arzneimitteln, die Ribavirin enthalten, einnehmen, sollte Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin

Sie besonders sorgfältig auf einen Abfall der Anzahl Ihrer roten Blutkörperchen überwachen.

·Wenn Sie jemals ein Problem mit Ihrer Leber hatten (ausser Hepatitis C).

Wenn ihre Leberfunktion eingeschränkt ist, kann PegIntron die Leber zusätzlich schädigen.

Ihr Arzt wird daher Ihre Leberwerte in den ersten Wochen nach Behandlungsbeginn und danach

halbjährlich kontrollieren.

·Wenn Sie Symptome einer Erkältung oder einer anderen Infektion des Atemtraktes entwickeln, wie

Fieber, Husten oder irgendwelche Schwierigkeiten beim Atmen, informieren Sie Ihren Arzt bzw.

Ihre Ärztin.

·Wenn Sie Diabetiker sind, sollte Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin zusätzlich Augenuntersuchungen

anordnen.

·Wenn Sie eine schwere Erkrankung hatten, die Ihre Atmung oder Ihr Blut betraf.

·Wenn Sie Schuppenflechte (Psoriasis) haben; sie kann sich während der PegIntron-Behandlung

verschlechtern.

·Wenn Sie beabsichtigen, schwanger zu werden, besprechen Sie dies mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer

Ärztin, bevor Sie mit der Anwendung von PegIntron beginnen.

·Wenn Sie zeitgleich gegen HIV behandelt werden, beachten Sie bitte, dass im Zusammenhang mit

einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART), einer HIV-Behandlung, Laktatazidose

(Übersäurung des Blutes) oder eine Verschlechterung der Leberfunktion auftreten können. Sofern

Sie HAART erhalten, kann die zusätzliche Gabe von PegIntron und Ribavirin das Risiko einer

Laktatazidose und Leberversagen erhöhen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Sie auf Anzeichen und

Symptome hierzu überwachen. Darüber hinaus können Patienten, die mit einer PegIntron und

Ribavirin-Kombinationstherapie und Zidovudin behandelt werden, möglicherweise ein erhöhtes

Risiko haben, eine Anämie (niedrige Anzahl roter Blutkörperchen) zu entwickeln. Wenn Sie wegen

einer HIV-Infektion mit Zidovudin oder Stavudin behandelt werden, kann es sein, dass Ribavirin den

Wirkmechanismus dieser Medikamente verändert. Daher wird Ihr Blut regelmässig untersucht, um

sicher zu sein, dass Ihre HIV-Infektion nicht schlimmer wird. Im Falle einer Verschlechterung wird

Ihr Arzt bzw, Ihre Ärztin entscheiden ob Ihre Ribavirin-Behandlung geändert werden muss. Eine

gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Didanosin und/oder Stavudin wird aufgrund des

Risikos eine Laktatazidose oder eine Pankreatitis zu entwickeln, nicht empfohlen.

·PegIntron ist nicht zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren empfohlen.

·Wenn Sie ein Organtransplantat erhalten haben, entweder eine Niere oder eine Leber, kann eine

Interferonbehandlung das Risiko einer Abstossung erhöhen. Vergessen Sie nicht, dies mit Ihrem Arzt

bzw. Ihrer Ärztin zu besprechen.

Zahn- und Zahnfleischerkrankungen, die zum Verlust der Zähne führen können, sind bei Patienten

berichtet worden, die eine Kombinationstherapie aus PegIntron und Ribavirin erhielten. Zusätzlich

kann während einer langfristigen Behandlung mit der Kombination von PegIntron und Ribavirin ein

trockener Mund einen schädigenden Effekt auf die Zähne und die Mundschleimhaut haben. Sie

sollten Ihre Zähne zweimal täglich gründlich putzen und regelmässige zahnärztliche Untersuchungen

durchführen lassen. Zusätzlich können einige Patienten an Erbrechen leiden. Wenn dies bei Ihnen

auftritt, sollten Sie danach den Mund gründlich ausspülen.

Wenn Sie sich während der Anwendung von PegIntron müde, schläfrig oder verwirrt fühlen, dürfen

Sie sich weder an das Steuer eines Fahrzeugs setzen noch irgendwelche Maschinen oder Werkzeuge

bedienen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an anderen

Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen!

PegIntron darf nur gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, wenn Sie Ihren Arzt

bzw. Ihre Ärztin informiert und die Erlaubnis dazu erhalten haben.

Darf PegIntron während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit angewendet werden?

Wenden Sie PegIntron während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht an. Die Auswirkung auf die

Schwangerschaft beim Menschen ist nicht bekannt und es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel in

die Muttermilch übertritt.

Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin um Rat.

Wenn Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Ihnen PegIntron in Kombination mit Ribavirin verschreibt, lesen Sie

bitte auch die Hinweise zu Schwangerschaft und Stillzeit in der Patienteninformation von Ribavirin.

Wie verwenden Sie PegIntron?

Befolgen Sie zur Anwendung von PegIntron die Anweisungen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin genau.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin hat PegIntron für Sie persönlich und Ihren derzeitigen Krankheitszustand

verordnet. Geben Sie dieses Arzneimittel nicht weiter.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin hat Ihre Dosis für PegIntron basierend auf Ihrem Körpergewicht ermittelt.

Die Dosierung kann, falls erforderlich, während der Behandlung geändert werden.

Kombinationsbehandlung

PegIntron wird üblicherweise in einer Dosierung von 1,5 Mikrogramm/kg Körpergewicht einmal in

der Woche zusammen mit Ribavirin Kapseln verabreicht.

Injizieren Sie PegIntron einmal wöchentlich, jeweils am gleichen Wochentag und jeweils zur selben

Tageszeit; dies wird Ihnen helfen, die Injektion nicht zu vergessen.

Verursacht PegIntron bei Ihnen Müdigkeit, wenden Sie es am besten jeweils vor dem Schlafengehen

Ribavirin Kapseln werden jeden Tag morgens und abends eingenommen. Die Anzahl der

einzunehmenden Ribavirin Kapseln hängt von Ihrem Körpergewicht ab:

·Wiegen Sie weniger als 65 kg, nehmen Sie 2 Kapseln morgens und 2 Kapseln abends (insgesamt

800 mg jeden Tag).

·Wiegen Sie zwischen 65 und 80 kg, nehmen Sie 2 Kapseln morgens und 3 Kapseln abends

(insgesamt 1000 mg jeden Tag).

·Wiegen Sie zwischen 81 und 105 kg, nehmen Sie 3 Kapseln morgens und 3 Kapseln abends

(insgesamt 1200 mg jeden Tag).

·Wiegen Sie mehr als 105 kg, nehmen Sie 3 Kapseln morgens und 4 Kapseln abends (insgesamt

1400 mg jeden Tag).

Die meisten Patienten werden in der Regel mit der Kombination PegIntron und Ribavirin je nach

Genotyp der Erkrankung und Anzahl der Viren im Blut mindestens 6 Monate (Genotyp 1 mit

niedriger Anzahl Viren, Genotyp 2-3) bzw. über 1 Jahr (Genotyp 1 mit hoher Anzahl Viren)

behandelt. Für Patienten, die gleichzeitig mit Hepatitis C und HIV infiziert sind, beträgt die Dauer

der Behandlung mit PegIntron in Kombination mit Ribavirin 48 Wochen.

Monotherapie

Wird PegIntron allein gegeben, wird es üblicherweise in einer Dosierung von 1,0 Mikrogramm/kg

einmal in der Woche über 6 Monate bzw. über ein Jahr verabreicht. PegIntron als Monotherapie

wurde bei Patienten die gleichzeitig mit Hepatitis C und HIV infiziert sind, nicht untersucht.

Art der Anwendung

PegIntron ist zur subkutanen Anwendung bestimmt. Dies bedeutet, dass PegIntron mit einer kurzen

Injektionsnadel in die unmittelbar unter der Haut gelegene Fettschicht injiziert wird. Wenn Sie die

Injektion des Arzneimittels selbst vornehmen, wird Ihnen gezeigt werden, wie die Injektionslösung

herzustellen und zu verabreichen ist.

Bereiten Sie die Lösung erst unmittelbar vor der beabsichtigten Anwendung zu und verwenden Sie

sie dann sofort. Prüfen Sie die zubereitete Lösung vor der Verabreichung visuell. Verwenden Sie die

zubereitete Lösung nicht, falls eine Verfärbung vorliegt. Verwerfen Sie die in der Durchstechflasche

verbleibende Lösung, nachdem Sie sich das Arzneimittel injiziert haben.

Detaillierte Angaben zur subkutanen Anwendung mit dem vorgefüllten CLEARCLICK Pen finden

Sie im Anhang dieser Packungsbeilage.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Medikament

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin

oder Apothekerin.

Was sollten Sie tun, wenn Sie zuviel von der PegIntron Injektionslösung angewendet haben?

PegIntron dürfen Sie nur in der für Sie verordneten Dosis anwenden. Sollten Sie versehentlich eine

höhere Dosis der PegIntron Injektionslösung anwenden als vorgeschrieben, wenden Sie sich

umgehend an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Was sollten Sie tun, wenn Sie eine Anwendung von PegIntron vergessen haben?

Die PegIntron-Injektion hat einmal wöchentlich und im Abstand von 7 Tagen zu erfolgen. Falls Sie

die Dosis am gewohnten Tag vergessen haben, sollte die ausgelassene Injektion so rasch als möglich

nachgeholt werden und der Abstand zur nächsten PegIntron-Injektion muss wieder 7 Tage betragen.

Wenden Sie keine doppelte Dosis an, um vergessene Einzeldosen nachzuholen. Fragen Sie, sofern

notwendig, Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann PegIntron haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Kombinationsbehandlung mit PegIntron und Ribavirin

oder bei der Therapie mit PegIntron alleine auftreten:

Einige Patienten können bei der Anwendung von PegIntron alleine oder in Kombination mit

Ribavirin Depressionen bekommen. Diese können sich durch Niedergeschlagenheit, Verwirrtheit,

das Gefühl sich selbst schaden zu wollen oder durch ungewohnte Schwierigkeiten beim Schlafen,

Denken und Konzentrieren äussern. In seltenen Fällen traten Selbstmordgedanken,

Selbstmordversuch oder aggressives Verhalten (manchmal gegen andere Personen gerichtet) oder

Mordgedanken auf. Einzelne Patienten haben tatsächlich Selbstmord begangen. Begeben Sie sich

umgehend in ärztliche Behandlung, wenn Sie Depressionen entwickeln oder Selbstmordgedanken

haben oder Änderungen in Ihrem Verhalten bemerken. Sie sollten ein Familienmitglied oder einen

nahen Freund bitten, Ihnen dabei zu helfen, aufmerksam auf Anzeichen von Depressionen oder

Veränderungen in Ihrem Verhalten zu achten.

Sprechen Sie umgehend mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn eine der folgenden Nebenwirkungen

auftritt:

·Schmerzen im Brustkorb, Veränderung des Herzschlages

·Schmerzen im unteren Bereich des Rückens oder auf der Seite (manchmal schwerwiegend)

·Probleme bei der Atmung (einschliesslich Kurzatmigkeit)

·Krampfanfälle

·Halluzinationen

·Taubheitsgefühl oder Kribbeln

·starke Magenschmerzen oder -krämpfe

·Blut oder geronnenes Blut im Stuhl (oder schwarzer, teeriger Stuhl)

·Fieber oder Schüttelfrost einige Wochen nach Behandlungsbeginn

·Schwierigkeiten oder Unvermögen Wasser zu lassen, Blut im Urin

·schmerzende oder entzündete Muskeln

·Seh- oder Hörstörungen

·schwerwiegende oder schmerzhafte Rötung der Haut oder der Schleimhaut

·starkes Nasenbluten

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird möglicherweise eine Blutuntersuchung vornehmen, um sich zu

vergewissern, dass die Zahl der Leukozyten (Zellen für die Bekämpfung von Infektionen), der roten

Blutzellen (Zellen, die den Sauerstoff transportieren) und die Thrombozyten (Blutplättchen für die

Blutgerinnung) sowie andere Blutwerte einen normalen Wert haben.

Andere Nebenwirkungen, die bei der Kombinationsbehandlung mit PegIntron und Ribavirin oder bei

der Behandlung mit PegIntron alleine auftreten können:

Sehr häufig berichtete Nebenwirkungen (mind. 1 von 10 Patienten): Reizung oder Rötung an der

Injektionsstelle, grippeartige Symptome, Kopfschmerzen, Halsschmerzen, Husten, Schmerzen in den

Gelenken, Ermüdung, Schwächegefühl, Schwindel, Gewichtsverlust, Übelkeit, Appetitverlust,

Durchfall, Erbrechen, Reizbarkeit, Einschlaf- oder Durchschlafstörungen, Gefühl von Angst oder

Nervosität, Konzentrationsschwäche, Gefühlsschwankungen, Haarausfall, Juckreiz, Hauttrockenheit,

Hautausschlag, Mundtrockenheit, Virusinfektionen, verminderte Anzahl roter Blutzellen oder

bestimmter weisser Blutzellen (sogenannte Neutrophile, wichtig für die Bekämpfung von

Infektionen).

Häufig berichtete Nebenwirkungen (mind. 1 von 100 Patienten, jedoch weniger als 1 von 10

Patienten): Schmerzen an der Injektionsstelle, vermehrtes Schwitzen, plötzliches Erröten, niedriger

oder hoher Blutdruck, Herzklopfen, zittrige Hände, gesteigertes oder vermindertes Tastgefühl,

Migräne, Über- oder Unterfunktion der Schilddrüse, Ohrenklingeln, Mittelohrentzündung,

Augenschmerzen oder -infektionen, trockenes oder tränendes Auge, Geschmacksveränderungen,

Zahnfleischbluten, Entzündungen der Zunge oder Mundschleimhaut, Durst, Verstopfung, Blähungen,

dünner Stuhl, Nasennebenhöhlenentzündung, verstopfte oder laufende Nase, Fieberblasen,

Pilzinfektionen, abnormale Haarstruktur, Sonnenlichtempfindlichkeit der Haut, Hautrötung oder

Hautveränderungen, Menstruationsstörungen, mangelndes Interesse am Sex oder sexuelles

Unvermögen, Entzündung der Prostatadrüse, Abnahme der Zahl der Blutblättchen oder bestimmter

weisser Blutzellen (sogenannte Lymphozyten, wichtig für die Bekämpfung von Infektionen).

Selten berichtete Nebenwirkungen (mind. 1 von 10'000 Patienten, jedoch weniger als 1 von 1000

Patienten): Zuckerkrankheit, Entzündung der Bauchspeicheldrüse, Entzündung und Abbau von

Muskelgewebe und peripheren Nerven, Nierenprobleme, Netzhautablösung.

Sehr selten berichtete Nebenwirkungen (weniger als 1 von 10'000 Patienten): Aplastische Anämie

(Blutarmut infolge Verminderung des blutbildenden Knochenmarks), Erythroblastopenie

(Erkrankung, bei der der Körper gar keine oder vermindert rote Blutkörperchen produziert, was sich

unter anderem durch ungewöhnliche Müdigkeit äussert), Sarkoidose (Erkrankung, die durch

anhaltendes Fieber, Gewichtsverlust, Schmerzen und Anschwellen der Gelenke, Hautläsionen und

geschwollene Drüsen charakterisiert ist), Bewusstlosigkeit (hauptsächlich bei mit hohen Dosen

behandelten, älteren Patienten), Schlaganfall (zerebrovaskulärer Vorfall).

Zusätzlich wurde über folgende Nebenwirkungen berichtet: Erhöhte Harnsäure im Blut (wie bei

Gicht), erhöhte Blutfettwerte, Gesichtslähmung (Schwäche oder Herabhängen einer Seite des

Gesichts), schwere allergische Reaktionen wie toxisch epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-

Syndrom und Erythema multiforme (ein Spektrum an Hautausschlägen mit variierendem

Schweregrad einschliesslich Tod, der mit Bläschen im Mund, in der Nase, in den Augen und auf

anderen Schleimhäuten sowie mit der Ablösung der betroffenen Hautareale verbunden sein kann),

akute Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Nesselsucht, Angioödemen (Anschwellen der

Hände, Füsse, Knöchel, Gesicht, Lippen, Mund oder Rachen), Verengung der Atemwege, und

schwere allergische Reaktionen des ganzen Körpers (Anaphylaxie), entzündliche rheumatische

Erkrankungen (rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes und Vaskulitis), Vogt-

Koyanagi-Harada Syndrom (eine autoimmun-entzündliche Krankheit, die die Augen, die Haut und

die Ohrmembranen sowie die Hirn- und Rückenmarkshäute angreift, Lungenfibrose (Erkrankung des

Lungengewebes), Wiederauftreten von Hepatitis B in Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und

-C-Infektion.

Wird PegIntron alleine angewendet, sind einige dieser Nebenwirkungen weniger wahrscheinlich oder

einige sind gar nicht aufgetreten.

Zusätzlich können bei HCV/HIV co-infizierten Patienten, die HAART-Schemata erhalten, bei der

Kombinationsbehandlung mit PegIntron und Ribavirin die folgenden, oben noch nicht aufgeführten

Nebenwirkungen auftreten: Mundsoor, gestörter Fettstoffwechsel, Rückenschmerzen,

Gliederschmerzen, Hepatitis, verminderte CD4-Lymphozytenzahl, und diverse weitere

Veränderungen von Blut-Laborwerten.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel soll vor Kindern geschützt, bei 2-8 °C (Kühlschrank) aufbewahrt werden.

Verwenden Sie die zubereitete Lösung bzw. den gebrauchsfertig zubereiteten CLEARCLICK Pen

sofort oder innerhalb von 24 Stunden, falls diese bei 2-8 °C (im Kühlschrank) aufbewahrt wurden.

Verwenden Sie PegIntron nicht, wenn Sie farbliche Veränderungen des Pulvers oder eine Trübung

der zubereiteten Lösung bemerken. Nachdem sie die verschriebene Dosis injiziert haben, verwerfen

Sie den vorgefüllten CLEARCLICK Pen und eventuell darin enthaltene nicht benutzte Lösung.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin, diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in PegIntron enthalten?

PegIntron enthält den Wirkstoff Peginterferon alfa-2b (ein Konjugat des rekombinanten Interferon

alfa-2b mit Monomethoxy-Polyethylenglykol).

Nach dem Auflösen enthält die Durchstechflasche 50 Mikrogramm Peginterferon alfa-2b pro 0,5 ml.

Der CLEARCLICK PegIntron Pen enthält nach dem Auflösen 50, 80, 100, 120 bzw. 150

Mikrogramm Peginterferon alfa-2b pro 0,5 ml.

Sonstige Bestandteile

Pulver: Dinatriumhydrogenphosphat-Anhydrat, Natriumdihydrogen-phosphat-Dihydrat, Saccharose

und Polysorbat 80.

Lösungsmittel: sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke.

Zulassungsnummer

55419 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie PegIntron? Welche Packungen sind erhältlich?

PegIntron ist in Apotheken gegen ärztliches Rezept, das nur zum einmaligen Bezug berechtigt,

erhältlich.

PegIntron 50 Mikrogramm:

·Packung mit 4 Durchstechflaschen PegIntron, 4 Ampullen Lösungsmittel, 4 Injektionsspritzen, 8

Injektionsnadeln, 4 Alkoholtupfern;

·Packungen mit 4 vorgefüllten CLEARCLICK Pen PegIntron, 4 Aufstecknadeln, 8 Alkoholtupfern.

PegIntron 80 Mikrogramm:

·Packungen mit 4 vorgefüllten CLEARCLICK Pen PegIntron, 4 Aufstecknadeln, 8 Alkoholtupfern.

PegIntron 100 Mikrogramm:

·Packungen mit 4 vorgefüllten CLEARCLICK Pen PegIntron, 4 Aufstecknadeln, 8 Alkoholtupfern.

PegIntron 120 Mikrogramm:

·Packungen mit 4 vorgefüllten CLEARCLICK Pen PegIntron, 4 Aufstecknadeln, 8 Alkoholtupfern.

PegIntron 150 Mikrogramm:

·Packungen mit 4 vorgefüllten CLEARCLICK Pen PegIntron, 4 Aufstecknadeln, 8 Alkoholtupfern.

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Diese Packungsbeilage wurde im Mai 2017 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

S-CCDS-MK4031-ALL-102016/MK4031-CHE-2016-014124

Anhang zur Packungsbeilage

Handhabung des vorgefüllten CLEARCLICK PegIntron Pens

Die folgenden Hinweise erklären Ihnen, wie der vorgefüllte CLEARCLICK Injektor zur

Selbstinjektion anzuwenden ist. Bitte lesen Sie die Hinweise sorgfältig und befolgen Sie diese Schritt

für Schritt. Ihr Arzt/ihre Ärztin oder sein(e)/ihr(e) Assistent/in werden Ihnen zeigen, wie die

Injektionen durchzuführen sind.

Vorbereitungen

·Suchen Sie sich eine gut beleuchtete, saubere, ebene Arbeitsfläche (z.B. einen Tisch).

·Nehmen Sie den vorgefüllten Pen aus dem Kühlschrank. Prüfen Sie das auf dem Karton

aufgedruckte Verfallsdatum. Benutzen Sie den Pen nicht, wenn das Verfallsdatum bereits

überschritten wurde.

·Entnehmen Sie den vorgefüllten Pen aus dem Karton.

·Legen Sie den vorgefüllten Pen auf eine ebene, saubere Oberfläche und warten Sie einige Minuten,

bis dieser Raumtemperatur angenommen hat.

·Waschen Sie Ihre Hände gründlich mit Seife und warmem Wasser. Halten Sie Ihre Arbeitsfläche,

Ihre Hände und die Injektionsstelle sauber, um so das Risiko von Infektionen zu vermindern.

Sie werden das folgende, in der Packung enthaltene Material benötigen:

- einen vorgefüllten CLEARCLICK Pen

- eine Aufstecknadel

- 2 Alkoholtupfer

1. Mischen

·Halten Sie den vorgefüllten Pen aufrecht mit dem Dosierknopf nach unten.

·Drehen Sie den Dosierknopf auf Nummer 1 (siehe Abbildung 1). Sie hören ein Klick-Geräusch.

Abbildung 1

·DEN INJEKTOR Zum mischen NICHT SCHÜTTELN. Schwenken Sie den vorgefüllten Pen

zweimal langsam von oben nach unten (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2

·Schauen Sie durch das Pen-Fenster. Die Lösung sollte vor der Benutzung klar und farblos sein.

Verwenden Sie den Pen nicht, falls die Lösung verfärbt ist oder Partikel enthält.

2. Nadel aufstecken

·Drehen Sie den Dosierknopf auf Nummer 2 (siehe Abbildung 3). Eventuell ist ein Klick-Geräusch

zu hören.

Abbildung 3

·Reinigen Sie den vorgefüllten Pen dort, wo die Nadel aufgesteckt wird, mit einem Alkoholtupfer

(siehe Abbildung 4).

Abbildung 4

·Entfernen Sie das gelbe Papier von der Nadelkappe, bevor Sie die Nadel auf den vorgefüllten Pen

stecken (siehe Abbildung 5).

Abbildung 5

·Halten Sie den vorgefüllten Pen in aufrechter Position und drücken Sie die Nadel fest senkrecht

nach unten (siehe Abbildung 6). Eventuell ist ein saugendes Geräusch zu hören.

Abbildung 6

·Entfernen Sie die Nadelkappe. Eventuell tritt etwas Flüssigkeit aus der Nadel aus (siehe Abbildung

7). Das ist normal.

Abbildung 7

3. Dosierung einstellen

Drehen Sie den Dosierknopf auf die Ihnen verschriebene Dosis. (siehe Abbildung 8). Eventuell hören

Sie klickende Geräusche, während Sie drehen. Beachten Sie: Der Nadelschutz wird automatisch nach

oben schnellen, während Sie die Dosis einstellen (siehe Abbildung 9). Sie können den Dosierknopf

vor der Injektion in beide Richtungen (zu höheren oder niedrigeren Dosierungen) vor- und

zurückdrehen.

Abbildung 8

Abbildung 9

Sie sind bereit zur Injektion

·Wählen sie eine Injektionsstelle an Ihrem Bauch oder Ihrem Oberschenkel. Bauchnabel oder Taille

sind ungeeignet. Falls Sie sehr schlank sind, sollten Sie nur in den Oberschenkel injizieren. Wechseln

Sie die Injektionsstelle bei jeder Selbstinjektion. Injizieren Sie PegIntron nicht in einen Hautbereich

der gereizt, gerötet, verletzt oder infiziert ist, oder Narben, Dehnungsstreifen oder Blasen aufweist.

·Reinigen Sie die Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer. Lassen Sie die Haut an der Luft

trocknen.

·Bilden Sie eine Hautfalte in dem Bereich, den Sie für die Injektion gereinigt haben.

·Pressen Sie den vorgefüllten Pen gegen die Haut wie in Abbildung 10 gezeigt. Der Nadelschutz

wird zurückgleiten, damit das Arzneimittel über die Nadel injiziert werden kann.

·Halten Sie den vorgefüllten Pen für 15 Sekunden gegen die Haut gepresst. Beachten Sie: 15

Sekunden sind die Höchstdauer jeder möglichen Dosis. Der Injektor wird bis zu 10 Sekunden lang

klicken – abhängig von Ihrer Dosis.

·Die 5 zusätzlichen Sekunden stellen eine vollständige Dosisabgabe sicher.

·Beachten Sie: Sobald der vorgefüllte Pen von der Haut entfernt wird, wird der Nadelschutz

verriegelt.

Abbildung 10: Oberschenkel-Injektion

Entsorgung des Injektionsmaterials

Der vorgefüllte Pen, die Nadel und das übrige Injektionsmaterial sind für den einmaligen Gebrauch

bestimmt und müssen nach der Injektion verworfen werden. Entsorgen Sie den Pen sicher in einem

geschlossenen Behälter. Fragen Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin, das Krankenhauspersonal oder Ihren

Apotheker/Ihre Apothekerin nach einem geeigneten Behälter.

Fachinformation

PegIntron®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Peginterferon alfa-2b.

Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat-Anhydrat, Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat,

Saccharose, Polysorbat 80.

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

PegIntron Durchstechflasche und PegIntron Pen (vorgefüllter CLEARCLICK Injektor)

Durchstechflasche à 50 µg;

Pen à 50 µg, 80 µg, 100 µg, 120 µg oder 150 µg.

Nach Auflösung: 50 µg, 80 µg, 100 µg, 120 µg bzw. 150 µg Peginterferon alfa-2b pro 0,5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

PegIntron ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer Hepatitis C ohne

Leberdekompensation, die HCV-RNA-positiv sind.

In der Regel sollte die Diagnose histologisch bestätigt sein.

Die beste Art, PegIntron anzuwenden, ist in Kombination mit Ribavirin.

Interferon-naive Patienten

PegIntron in Kombination mit Ribavirin ist indiziert bei nicht mit Interferon vorbehandelten

Patienten einschliesslich Patienten mit einer klinisch stabilen HIV Co-Infektion.

Die Monotherapie mit PegIntron ist hauptsächlich im Falle einer Intoleranz oder Kontraindikation

gegenüber Ribavirin indiziert.

Patienten, die auf eine vorangegangene Therapie mit Interferon nicht angesprochen bzw. einen

Rückfall erlitten haben (Non-Responder bzw. Relapser)

PegIntron in Kombination mit Ribavirin ist indiziert bei HBV/HIV-negativen Patienten, die auf eine

mindestens 6 Monate zurückliegende Kombinationstherapie mit Interferon alfa (pegyliert oder nicht-

pegyliert) und Ribavirin oder auf eine Interferon alfa-Monotherapie nicht angesprochen bzw. einen

Rückfall erlitten haben (Non-Responder bzw. Relapser).

Die Arzneimittelfachinformation zu Ribavirin ist ebenfalls zu beachten, wenn PegIntron in

Kombination mit Ribavirin angewendet werden soll.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung darf nur durch einen auf dem Gebiet der Hepatitis C erfahrenen Arzt erfolgen. Vor

Einleitung der Therapie sind bei allen Patienten standardmässige Blutuntersuchungen, Serumchemie

(vollständiges Blutbild mit Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Serumkreatinin,

Leberfunktionstest, Harnsäure) und ein Schilddrüsenfunktionstest durchzuführen (siehe auch unter

«Vorsichtsmassnahmen»).

Übliche Dosierung

PegIntron ist als einmal wöchentliche subkutane Injektion während 12 Monaten zu verabreichen. Die

verabreichte Dosis hängt davon ab, ob es in Kombination mit Ribavirin oder als Monotherapie

angewendet wird. Wenn die Verabreichung von PegIntron Müdigkeit verursacht, wird empfohlen,

die Selbstinjektion jeweils einmal/Woche abends vor dem Schlafengehen durchzuführen.

PegIntron Monotherapie

Die PegIntron Monotherapie wird in einer Dosierung von 1,0 µg/kg einmal in der Woche subkutan

über 12 Monate angewendet. Bei Patienten, die in Woche 12 ein frühes virologisches Ansprechen

zeigen, ist die Behandlung mindestens weitere 3 Monate fortzusetzen.

Bei Patienten, die keine Abnahme an HCV-RNA unter die Grenze der Nachweisbarkeit nach 6

Monaten zeigen, sollte der Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Für PegIntron Monotherapie bei HCV/HIV co-infizierten Patienten liegen keine klinischen Daten

vor.

PegIntron und Ribavirin Kombinationstherapie

PegIntron in Kombination mit Ribavirin wird in einer Dosierung von 1,5 µg/kg einmal in der Woche

subkutan angewendet. Bei Patienten, die keine Abnahme an HCV-RNA unter die Grenze der

Nachweisbarkeit nach 6 Monaten zeigen, sollte der Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen

werden. Die verordnete Dosis von 1,5 µg/kg PegIntron, die in Kombination mit Ribavirin

angewendet wird, kann über Gewichtskategorien, wie in Tabelle 1 aufgeführt, der entsprechenden

PegIntron-Dosierungsstärke zugeordnet werden. Die Ribavirinkapseln werden täglich, aufgeteilt in

zwei Dosen, oral mit Nahrung eingenommen (morgens und abends).

Tabelle 1

Kombinationstherapie: PegIntron und Ribavirin-Dosierung basierend auf dem Körpergewicht

Körpergewicht

(kg)

PegIntron

Ribavirinkapseln

PegIntron-

Dosierungsstärke

(µg/0,5 ml)

Angegebene

Menge (µg)

Einmal

wöchentlich

injiziertes

Volumen

(ml)

Tägl. Gesamt-

Ribavirindosis (mg)

Anzahl

Kapseln

(200

<40

40-50

51-64

65-75

1000

76-80

1000

81-85

1200

86-105

1200

>105

1400

a 2 morgens, 2 abends.

b 2 morgens, 3 abends.

c 3 morgens, 3 abends.

d 3 morgens, 4 abends

Dauer der Behandlung – Interferon Naive Patienten

Bei Patienten, die in Woche 12 kein frühes virologisches Ansprechen zeigen, ist es sehr

unwahrscheinlich, dass diese doch noch ein virologisches Langzeitansprechen zeigen. Das frühe

virologische Ansprechen ist definiert als mindestens 2-fache logarithmische Abnahme der Viruslast

oder der Abwesenheit von detektierbarer HCV-RNA in Woche 12. Bei der Kombinationstherapie

erreichten alle Patienten mit Genotyp 2 oder 3 ein frühes virologisches Ansprechen in Woche 12.

·Genotyp 1: Bei Patienten, die in Woche 12 ein frühes virologisches Ansprechen zeigen, sollte die

Behandlung weitere neun Monate fortgesetzt werden (d.h. Gesamtdauer 48 Wochen). In der

Patientenuntergruppe mit Genotyp 1-Infektion und einer niedrigen Viruslast (<600'000 I.E. resp.

<2'000'000 Kopien/ml), die in der 4. Behandlungswoche HCV-RNA-negativ werden und auch in der

Behandlungswoche 24 HCV-RNA-negativ sind, kann die Behandlung nach diesem 24 Wochen-

Zyklus entweder beendet oder für weitere 24 Wochen fortgesetzt werden (d.h. 48 Wochen

Gesamtbehandlungsdauer). Eine Gesamtbehandlungsdauer von 24 Wochen kann jedoch mit einer

höheren Rückfallquote verbunden sein als eine Gesamtbehandlungsdauer von 48 Wochen.

·Genotyp 2 und 3: Es wird empfohlen, dass die Patienten 24 Wochen behandelt werden, ausser für

HCV/HIV co-infizierte Patienten, die 48 Wochen behandelt werden sollten.

·Genotyp 4: Eine Therapiedauer von 36 Wochen war bei Patienten mit einem virologischen

Ansprechen nach 12 Wochen genauso wirksam wie eine Behandlungsdauer von 48 Wochen.

HCV/HIV Co-Infektion

Die empfohlene Behandlungsdauer für HCV/HIV co-infizierte Patienten beträgt 48 Wochen,

unabhängig vom Genotyp.

Vorhersagbarkeit des Therapieansprechens bei HCV/HIV Co-Infektion

Frühes virologisches Ansprechen in Woche 12, definiert als Abnahme der Viruslast um zwei

Zehnerpotenzen oder HCV-RNA Spiegel unter der Nachweisgrenze, haben sich als prädiktiv für ein

Langzeitansprechen erwiesen. Der negative Vorhersagewert für das Langzeitansprechen bei

HCV/HIV co-infizierten Patienten, die mit der Kombination PegIntron/Ribavirin behandelt wurden,

betrug 99% (67/68; Studie 1) (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Ein positiver

Vorhersagewert von 50% (52/104; Studie 1) wurde für HCV/HIV co-infizierte Patienten beobachtet,

welche die Kombinationstherapie erhielten.

Dauer der Behandlung – erneute Therapie (Non-Responder bzw. Relapser)

Vorhersage für ein anhaltendes virologisches Ansprechen: Unabhängig vom Genotyp sollten alle

Patienten, deren HCV-RNA-Serumspiegel in Woche 12 unter der Nachweisgrenze liegen, 48

Wochen lang therapiert werden. Bei erneut behandelten Patienten, die dieses virologische

Ansprechen in Woche 12 verfehlen, ist es unwahrscheinlich, dass sie nach 48 Wochen Therapie ein

anhaltendes virologisches Ansprechen erreichen.

Dosierungsanpassungen bei allen Patienten

Treten schwere Nebenwirkungen oder abnormale Laborwerte während der PegIntron-Monotherapie

oder während der Behandlung mit PegIntron in Kombination mit Ribavirin auf, ist die Dosierung

beider Arzneimittel entsprechend abzuändern, bis die Nebenwirkungen abklingen. Richtlinien für die

Dosierungsänderung wurden in klinischen Studien entwickelt (siehe Richtlinien zur

Dosierungsänderung, Tabelle 2a für die PegIntron-Monotherapie und Tabelle 2c für die PegIntron-

Kombinationstherapie mit Ribavirin). Im Falle einer länger anhaltenden oder rezidivierend

auftretenden Intoleranz nach entsprechender Dosismodifikation oder im Falle eines Fortschreitens

der Erkrankung sollte die Behandlung mit PegIntron und Ribavirin abgebrochen werden.

Wenn die Intoleranz nach Dosisanpassung anhält, muss die Kombinationstherapie mit PegIntron und

Ribavirin abgesetzt werden. Es gibt keine Anzeichen dafür, dass die Umstellung auf ein anderes alfa-

Interferon die Verträglichkeit verbessert.

Tabelle 2a

Richtlinien für die Dosierungsänderung für die PegIntron-Monotherapie basierend auf

Laborparametern

Laborwerte

PegIntron auf die Hälfte reduzieren,

wenn

PegIntron absetzen, wenn

Neutrophilenzahl

0,5 bis <0,75× 109/l

<0,5× 109/l

Thrombozytenzahl

25 bis <50× 109/l

<25× 109/l

Tabelle 2b

Reduzierte PegIntron-Dosis (0,5 µg/kg) für das 1,0 µg/kg Monotherapie- Behandlungsschema bei

Erwachsenen

Körpergewicht (kg)

PegIntron-

Dosierungsstärke

(µg/0,5 ml)

Zu injizierendes PegIntron-Volumen

(ml)

30-35

0,15*

36-45

0,20

46-56

0,25

57-72

73-88

89-106

107-120**

Das minimale Abgabevolumen des Injektors beträgt 0,2 ml.

* Es müssen Durchstechflaschen verwendet werden.

** Für Patienten >120 kg, sollte die PegIntron-Dosis basierend auf dem individuellen Gewicht des

Patienten berechnet werden. Dies kann die Kombination verschiedener PegIntron-Dosierungsstärken

und Volumina erfordern.

Tabelle 2c

Richtlinien für die Dosierungsänderung für die Kombinationstherapie mit Ribavirin basierend auf

Laborparametern

Laborwerte

Nur die tägliche

Ribavirindosis

anpassen (siehe 1)

wenn:

Nur PegIntron

Dosierung

anpassen (siehe 2),

wenn:

Absetzen der

Kombinationstherapie,

wenn:

Hämoglobin

8,5 bis <10 g/dl

<8,5 g/dl

Hämoglobin bei Patienten

mit stabiler Herzerkrankung

in der Anamnese

Abnahme des Hämoglobins ≥2 g/dl über

einen beliebigen 4-wöchigen Zeitraum

während der Behandlung (dauerhafte

Dosisreduzierung)

<12 g/dl nach 4 Wochen

mit reduzierter Dosis

Leukozyten

1,0 bis <1,5× 109/l <1,0× 109/l

Neutrophile Granulozyten

0,5 bis <0,75×

109/l

<0,5× 109/l

Thrombozyten

25 bis <50× 109/l

<25× 109/l

Direktes Bilirubin

2,5× ONG*

Indirektes Bilirubin

>5 mg/dl

>4 mg/dl über >4 Wochen

Serum-Kreatinin

>2,0 mg/dl

GPT/GOT (ALT/AST)

2× Ausgangswert und >10×

ONG*

* Obere Normgrenze

1 Die erste Dosisreduktion von Ribavirin beträgt 200 mg/Tag (für Patienten die 1400 mg erhalten,

beträgt die Reduktion 400 mg/Tag). Wenn nötig, erfolgt eine zweite Dosisreduktion um weitere 200

mg/Tag.

2 Die erste Reduktion von PegIntron führt zu einer Dosis von 1 µg/kg/Woche. Wenn nötig, erfolgt

eine zweite Dosisreduktion zu PegIntron 0,5 µg/kg/Woche. Für Patienten die eine PegIntron

Monotherapie erhalten sind die Richtlinien für die Dosierungsänderung für die PegIntron-

Monotherapie (Tabelle 2a) anzuwenden.

Eine Dosisreduktion von PegIntron kann entweder durch eine Reduzierung des verordneten

Volumens oder durch Verwendung einer anderen Dosierungsstärke, wie in Tabelle 2d gezeigt,

erreicht werden.

Tabelle 2d

Richtlinien für die 2-Schritte Dosisreduktion von PegIntron in der Kombinationstherapie

Erste Dosisreduktion zu PegIntron 1 µg/kg

Zweite Dosisreduktion zu PegIntron 0,5

Körpergewicht

(kg)

PegIntron-

Dosierungsstärke

(µg/0,5 ml)

Zu injizierende

PegIntron-Menge

(µg)

Zu injizierendes

PegIntron-Volumen

(ml)

Körpergewicht

(kg)

PegIntron-

Dosierungsstärke

(µg/0,5 ml)

<40

0,35

<40

40-50

40-50

51-64

0,35

51-64

65-75

0,35

65-75

76-85

76-85

86-105

86-105

>105

0,35

>105

Spezielle Dosierungsanweisungen

Anwendung bei Nierenfunktionsstörungen

PegIntron Monotherapie: Die Clearance von PegIntron ist bei Patienten mit signifikanter

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/Minute) vermindert. Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance <50 ml/Minute dürfen nicht mit PegIntron behandelt werden. Es wird

empfohlen, Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 50 und 90 ml/Minute eng zu

überwachen und ihre wöchentliche Dosis an PegIntron zu reduzieren, wenn es medizinisch

angemessen ist.

Kombinationstherapie mit Ribavirin: Bei einer Kombinationsbehandlung mit Ribavirin müssen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Patienten älter als 50 Jahre wegen der

Möglichkeit einer Anämie besonders gut überwacht werden. Die speziellen Kontraindikationen,

Vorsichtsmassnahmen und Dosierungsrichtlinien sowie Empfehlungen zur Dosisreduktion von

Ribavirin müssen beachtet werden. Wenn der Serumkreatinin-Spiegel auf >2 mg/dl steigt (siehe

Tabelle 2c), müssen PegIntron und Ribavirin abgesetzt werden.

Anwendung bei Leberfunktionsstörungen

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit der PegIntron-Therapie ist bei Patienten mit schweren

Leberfunktionsstörungen nicht untersucht worden. PegIntron darf bei diesen Patienten nicht

angewendet werden.

Anwendung in der Geriatrie (≥65 Jahre)

Es bestehen keine offensichtlichen, altersbezogenen Wirkungen auf die Pharmakokinetik von

PegIntron. Daten von älteren Patienten, die mit Einzeldosen von 1,0 µg/kg PegIntron behandelt

wurden, geben keinen Hinweis darauf, dass eine Anpassung der PegIntron-Dosis aufgrund des Alters

notwendig ist (siehe unter «Pharmakokinetik»). Daten für eine PegIntron Dosis von 1,5 µg/kg sind

nicht verfügbar.

Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren

Die Anwendung von PegIntron wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen,

da für diese Patientengruppe keine Erfahrungen vorliegen.

HCV/HBV Co-Infektion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von PegIntron alleine oder in Kombination mit Boceprevir oder

Ribavirin für die Behandlung von chronischer Hepatitis-C-Infektion wurde bei Patienten, welche mit

Hepatitis-B-Virus (HBV) und HCV co-infiziert sind, nicht untersucht.

Kontraindikationen

Für die Kombinationstherapie ist auch die Arzneimittelfachinformation zu Ribavirin zu beachten.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber Interferon alfa-2b oder einem anderen Interferon oder einem der

Hilfsstoffe;

·Schwangerschaft;

·Stillzeit;

·Männer, deren Partnerinnen schwanger sind, dürfen nicht mit PegIntron in Kombination mit

Ribavirin behandelt werden;

·Bestehende, schwere psychiatrische Zustände, insbesondere schwere Depressionen,

Selbstmordgedanken oder Selbstmordversuche;

·Anamnestisch bekannte bestehende schwere Herzerkrankung, einschliesslich instabile oder nicht

beherrschte Herzerkrankung in den letzten sechs Monaten (siehe unter «Vorsichtsmassnahmen»);

·Schwere, schwächende Erkrankungen;

·Chronische Niereninsuffizienz oder eine Kreatinin-Clearance <50 ml/Minute;

·Autoimmunhepatitis oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte;

·Schwere Leberfunktionsstörungen oder dekompensierte Leberzirrhose;

·Bereits bestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie sich nicht durch herkömmliche

Therapiemassnahmen beherrschen lässt;

·Epilepsie und/oder andere ZNS-Funktionsstörungen;

·Immunsupprimierte Transplantationspatienten;

·Patienten, die kürzlich Immunsuppressiva erhalten haben oder noch erhalten, ausgenommen ist eine

kurzzeitige Vorbehandlung mit Steroiden;

·Patienten <18 Jahre (siehe auch unter «Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vorsichtsmassnahmen

In den klinischen Studien zur Hepatitis C wurde bei allen Patienten vor Einschluss in die Studie eine

Leberbiopsie durchgeführt. In bestimmten Fällen (d.h. bei Patienten mit Genotyp 2 oder 3) könnte

eine Behandlung jedoch auch ohne histologische Bestätigung möglich sein. Für die Frage der

Notwendigkeit einer Leberbiopsie sollten vor Beginn der Behandlung aktuelle

Behandlungsrichtlinien zu Rate gezogen werden.

Akute Überempfindlichkeitsreaktionen: akute Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei einer

Behandlung mit Interferon alfa-2b selten beobachtet. Tritt eine derartige Reaktion (z.B. Urtikaria,

Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie) während der Behandlung mit PegIntron auf, ist die

Behandlung sofort abzusetzen, und es sind geeignete therapeutische Massnahmen zu ergreifen.

Vorübergehende Hautausschläge erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.

Kardiovaskuläres System: Wie bei Interferon alfa-2b müssen Patienten, bei denen aus der

Vorgeschichte eine Stauungsinsuffizienz des Herzens oder ein Myokardinfarkt bekannt ist und/oder

die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder Begleiterkrankung aufweisen, eng überwacht werden,

wenn sie eine PegIntron-Therapie erhalten. Es wird empfohlen, dass bei Patienten mit bestehenden

kardialen Begleiterkrankungen vor und während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogramm

durchgeführt wird. Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel gut

auf konventionelle Therapiemassnahmen an, können aber auch zu einem Abbruch der PegIntron-

Therapie zwingen.

Psyche und zentrales Nervensystem (ZNS): Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen wie vor

allem Depressionen, Suizidabsichten und Suizidversuche sind während einer PegIntron oder

Interferon alfa-2b-Behandlung bei einigen Patienten beobachtet worden. Andere zentralnervöse

Auswirkungen wie aggressives Verhalten, manchmal gegen andere Personen gerichtet,

fremdaggressive Tendenzen (Mordgedanken), Konfusion und Veränderungen des mentalen Status

sind mit alfa-Interferon beobachtet worden. Patienten, die psychiatrische oder zentralnervöse

Störungen, einschliesslich klinischer Depressionen, entwickeln, müssen während der Behandlung

und in den folgenden 6 Monaten nach Beendigung der Therapie sorgfältig überwacht werden

(einschliesslich regelmässiger sorgfältiger diagnostischer Abklärung, inkl. Feststellung des

psychopathologischen Befundes.)

Die Behandlung mit Interferonen kann bei HCV- infizierten Patienten mit psychiatrischen Störungen

oder Suchterkrankung mit einer Verschlechterung der Symptome psychiatrischer Erkrankungen

verbunden sein. Falls eine Behandlung mit Interferonen bei Patienten mit einer Vorgeschichte/dem

Vorliegen psychiatrischer Störungen oder Suchterkrankungen angezeigt ist, müssen folgende

Massnahmen getroffen werden, um ein adäquates Management der psychiatrischen Symptome und

des Substanzgebrauchs sowie eine erfolgreiche Adhärenz gegenüber der Behandlung mit

Interferonen zu erreichen:

·sorgfältige diagnostische Abklärung

·eine individuell angepasste Untersuchungs- und Behandlungsstrategie

·die häufige Beurteilung psychiatrischer Symptome (sorgfältige, engmaschige Überwachung).

Beim Wiederauftreten oder der Entwicklung neuropsychiatrischer Symptome/einer Suchterkrankung

wird eine frühe Intervention empfohlen.

Wenn die psychiatrischen Störungen andauern oder sich verschlechtern, Suizid- oder Mordgedanken

bzw. aggressives Verhalten gegenüber sich selbst oder anderen Personen festgestellt werden, wird

empfohlen, die Behandlung mit Peginterferon alfa-2b abzusetzen und den Patienten entsprechend

psychiatrisch zu behandeln.

Stärkere Bewusstseinsstörungen und Koma, einschliesslich Fälle von Enzephalopathie, wurden bei

einigen, meist älteren Patienten beobachtet. In der Regel sind diese Erscheinungen reversibel; in

einigen Fällen dauerte es jedoch bis zu drei Wochen bis zur völligen Rückbildung der Symptome. In

sehr seltenen Fällen traten nach Gabe hoher Dosen von Interferon alfa Krampfanfälle auf.

Hydratation: Eine angemessene Hydratation muss bei Patienten sichergestellt sein, die eine

PegIntron-Therapie erhalten, da Hypotonie aufgrund von Flüssigkeitsmangel bei einigen Patienten,

die mit alfa-Interferonen behandelt wurden, beobachtet wurde. Ein Flüssigkeitsersatz kann

notwendig sein.

Leberversagen: PegIntron erhöht das Risiko einer hepatischen Dekompensation und von Todesfällen

bei Patienten mit Zirrhose. Die Behandlung ist bei Patienten abzubrechen, die eine Verlängerung der

Gerinnungsmarker entwickeln, da dies auf eine Leberdekompensation hinweisen könnte. Die

Leberfunktion ist anhand der Werte von Serumbilirubin, ALT (Alanin-Aminotransferase), AST

(Aspartat-Aminotransferase), alkalische Phosphatase und LDH (Lactatdehydrogenase) zumindest in

Woche 2, 8 und 12 nach Beginn der Behandlung mit PegIntron zu überwachen und danach alle 6

Monate während der Behandlung mit PegIntron. Bei Nachweis eines schweren (Grad 3)

Leberschadens oder hepatischer Dekompensation (Child-Pugh score >6 [Klasse B und C]) ist

PegIntron dauerhaft abzusetzen.

Nierenfunktion: Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion sollen engmaschig auf

Anzeichen einer Toxizität überwacht werden. In Kombination mit Ribavirin sollte besonders auf die

Entwicklung einer Anämie geachtet werden.

Leber-/Nierentransplantatabstossung: Die Sicherheit und Wirksamkeit von PegIntron alleine oder in

Kombination mit Ribavirin zur Behandlung der Hepatitis C bei Empfängern von Lebertransplantaten

oder anderen Organtransplantaten wurden nicht untersucht. Vorläufige Daten zeigen, dass eine

Therapie mit Interferon alfa zu einer erhöhten Rate von Nierentransplantatabstossungen führen kann.

Eine Lebertransplantatabstossung wurde ebenfalls berichtet; ein Kausalzusammenhang mit der

Interferon alfa-Therapie wurde jedoch nicht nachgewiesen.

Fieber: Während Fieber, wie häufig unter der Interferon-Therapie berichtet, mit grippeartigen

Symptomen einhergehen kann, sollten bei anhaltendem Fieber andere Ursachen ausgeschlossen

werden.

Geschwächter Gesundheitszustand: Wie alle alfa-Interferone, muss auch PegIntron mit Vorsicht bei

Patienten mit geschwächtem Gesundheitszustand angewendet werden, wie z.B. bei Patienten mit

einer Lungenerkrankung in der Vorgeschichte (z.B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung) oder

Diabetes mellitus mit Neigung zu Ketoazidose. Vorsicht muss auch bei Patienten mit

Gerinnungsstörungen (z.B. Thrombophlebitis, Lungenembolie) oder schwerer Myelosuppression

angewandt werden.

Lungenveränderungen: Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen

Fällen, wurden bei mit Interferon alfa behandelten Patienten selten beobachtet. Jeder Patient, der

Fieber, Husten, Dyspnoe oder andere respiratorische Symptome entwickelt, ist einer Thoraxröntgen-

untersuchung zu unterziehen. Falls die Thoraxröntgenuntersuchung Lungeninfiltrate zeigt oder

Lungenfunktionsstörungen bestehen, sollte der Patient engmaschig kontrolliert und, falls angebracht,

die Behandlung mit Interferon alfa abgebrochen werden. Ein sofortiges Absetzen der Interferon alfa-

Behandlung und eine Therapie mit Kortikosteroiden scheint mit einem Verschwinden der

pulmonalen Nebenwirkungen einherzugehen.

Autoimmunerkrankung: Während der Behandlung mit alfa-Interferonen wurde vom Auftreten von

Autoantikörpern und von autoimmunen Störungen berichtet. Eingeschlossen sind Störungen der

Schilddrüse, systemischer Lupus erythemoides, rheumatoide Arthritis (neu aufgetreten oder

Verschlechterung), idiopathische und thrombotische thrombozytopenische Purpura, Vaskulitis und

Neuropathien einschliesslich Mononeuropathien.

Bei mit Interferon behandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C wurden Fälle von Vogt-

Koyanagi-Harada (VKH) Syndromen berichtet. Dieses Syndrom ist eine granulomatöse entzündliche

Erkrankung, die Augen, das Gehörsystem, die Meningen und die Haut betrifft. Falls ein Verdacht auf

ein VKH-Syndrom besteht, sollte die antivirale Behandlung abgesetzt und eine Therapie mit

Kortikosteroiden erwogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Veränderungen am Auge: In seltenen Fällen wurden ophthalmologische Störungen wie

Netzhautblutungen, seröse Netzhautablösung, Cotton-Wool-Spots und Verschluss der

Netzhautarterien bzw. -venen nach der Behandlung mit alfa-Interferonen beobachtet (siehe

«Unerwünschte Wirkungen»). Eine Augenuntersuchung vor Beginn der Behandlung ist

empfehlenswert. Jeder Patient mit Augenbeschwerden, einschliesslich Verlust der Sehschärfe oder

Gesichtsfeldausfall muss sich sofort einer gründlichen Augenuntersuchung unterziehen. Da diese

Augenbeschwerden auch im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen auftreten können, werden

periodische Augenuntersuchungen während der PegIntron-Behandlung vor allem für jene Patienten

empfohlen, die Erkrankungen haben, die mit einer Retinopathie einhergehen können, wie z.B.

Diabetes mellitus oder Hypertonie. Ein Absetzen der PegIntron-Behandlung sollte bei denjenigen

Patienten erwogen werden, bei denen sich ophthalmologische Störungen entwickeln bzw.

verschlechtern.

Schilddrüsenveränderungen: Gelegentlich kam es bei Patienten, die wegen einer chronischen

Hepatitis C mit Interferon alfa behandelt wurden, zu Schilddrüsenveränderungen, die sich entweder

als Hypothyreose oder Hyperthyreose manifestierten. Vor Beginn der PegIntron Therapie zur

Behandlung der chronischen Hepatitis C ist der Thyreotropin (TSH)-Spiegel im Serum zu

bestimmen. Jede zu diesem Zeitpunkt diagnostizierte Schilddrüsenerkrankung ist zunächst der

üblichen Therapie zuzuführen. Die Behandlung mit PegIntron kann dann eingeleitet werden, wenn

sich der TSH-Spiegel durch medikamentöse Behandlung im Normbereich einstellen lässt. Wenn ein

Patient während der Behandlung Symptome entwickelt, die den Verdacht auf eine

Schilddrüsendysfunktion erwecken, ist der TSH-Spiegel zu bestimmen. Falls eine

Schilddrüsendysfunktion vorliegt, kann die Behandlung mit PegIntron unter der Bedingung

fortgesetzt werden, dass man durch medikamentöse Therapie konstant normale TSH-Spiegel

erreicht.

HCV/HIV Co-Infektion: Patienten mit chronischer Hepatitis C, die mit HIV co-infiziert sind und

eine hochaktive, antiretrovirale Therapie (HAART) erhalten, können ein erhöhtes Risiko für schwere

unerwünschte Wirkungen aufweisen (z.B. Laktatazidose, periphere Neuropathie, Pankreatitis,

Leberdekompensation bei Patienten mit HIV/HCV und Zirrhose, die zum Tod führen können).

Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn alfa-Interferone und Ribavirin zusätzlich zu einer HAART-

Therapie verabreicht werden (siehe «Interaktionen»). Patienten mit Lebererkrankungen,

insbesondere auch HIV/HCV co-infizierte Patienten mit Leberzirrhose, müssen während der

Behandlung engmaschig überwacht werden, da es zu einer Verschlechterung der Leberfunktion

kommen könnte. In diesem Fall ist ein Behandlungsabbruch zu erwägen.

Dabei ist zu beachten, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Didanosin im

Vergleich zu der gleichzeitigen Gabe von Ribavirin und anderen Nukleosid Reverse Transkriptase

Hemmern mit einem stark erhöhten Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen verbunden zu sein

scheint.

Begrenzte Daten (n=25) zur Wirksamkeit und Sicherheit liegen für HCV/HIV co-infizierte Patienten

mit CD4 Zahlen unter 200 Zellen/μl vor. Bei der Behandlung von Patienten mit niedrigen CD4

Zahlen ist daher Vorsicht angebracht.

Die entsprechenden Fachinformationen der antiretroviralen Arzneimittel, die gleichzeitig mit der

HCV Therapie angewendet werden, sind hinsichtlich der Toxizität jedes einzelnen Arzneimittels

sowie des Potentials überlappender Toxizitäten mit PegIntron und Ribavirin zu beachten.

Dentale und periodontale Störungen: Zahn- und Zahnfleischerkrankungen, die zum Verlust der

Zähne führen können, sind bei Patienten berichtet worden, die eine Kombinationstherapie aus

Ribavirin und PegIntron oder Interferon alfa-2b erhielten. Zusätzlich könnte während einer

langfristigen Behandlung mit der Kombination von Ribavirin und PegIntron oder Interferon alfa-2b

ein trockener Mund einen schädigenden Effekt auf die Zähne und die Mundschleimhaut haben. Die

Patienten sollen ihre Zähne zweimal täglich gründlich putzen und regelmässig zahnärztliche

Untersuchungen durchführen lassen. Zusätzlich können einige Patienten an Erbrechen leiden. Wenn

dies auftritt, sollte ihnen geraten werden, danach den Mund gründlich auszuspülen.

Störungen des Metabolismus: Hypertriglyceridämie und eine Verschlechterung einer

Hypertriglyceridämie, manchmal schwerwiegend, wurden beobachtet. Eine Überwachung der

Lipidspiegel wird deshalb empfohlen.

Sonstige: Da bei Psoriasis und Sarkoidose von Verschlimmerungen durch Interferon alfa berichtet

wurde, wird die Anwendung von PegIntron bei Patienten mit Psoriasis oder Sarkoidose nur dann

empfohlen, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko überwiegt.

Labortests: Vor Einleitung der Therapie sind bei allen Patienten standardmässige

Blutuntersuchungen, Serumchemie (vollständiges Blutbild mit Differentialblutbild,

Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Serumkreatinin, Leberfunktionstest, Harnsäure) und ein

Schilddrüsenfunktionstest durchzuführen. Folgende Ausgangswerte können als Richtlinie vor Beginn

der Therapie als akzeptabel betrachtet werden:

Thrombozyten: ≥100'000/mm³.

Neutrophilenzahl: ≥1500/mm³.

TSH-Spiegel muss innerhalb des Normbereichs liegen.

Die Laboruntersuchungen sind in der 2. und 4. Behandlungswoche zu wiederholen, dann alle 4

Wochen während der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen durchzuführen.

Auswirkungen auf die Fertilität: Reproduktionsstudien mit PegIntron wurden nicht durchgeführt.

Interferon alfa-2b zeigte an Primaten abortive Wirkungen. PegIntron wird diese Wirkung

wahrscheinlich ebenfalls entfalten. Auswirkungen auf die Fertilität wurden nicht untersucht.

PegIntron zeigte kein genotoxisches Potential.

Interaktionen

Einfluss von PegIntron auf Begleitmedikation

Die potentielle Wechselwirkung zwischen PegIntron und Substraten metabolischer Enzyme wurde in

4 klinisch-pharmakologischen Studien untersucht. In einer Studie mit einer einmaligen subkutanen

Verabreichung (1 µg/kg) an gesunde Probanden (n=12) hatte PegIntron keinen Einfluss auf die

Aktivitäten von CYP1A2 (Koffein), CYP2C9 (Tolbutamid), CYP2D6 (Dextromethorphan),

CYP3A4 (Midazolam) und N-Acetyltransferase (Dapson). In den restlichen 3 Studien wurde der

Effekt von Mehrfachdosen von PegIntron an Probanden mit Hepatitis C (1.5 µg/kg/Woche) oder an

gesunden Probanden (1 µg/kg pro Woche oder 3 µg/kg pro Woche) untersucht (Tabelle 3). Eine

klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen PegIntron und Tolbutamid,

Midazolam oder Dapson wurde nicht beobachtet; aus diesem Grund ist eine klinisch relevante

Interaktion unwahrscheinlich, wenn PegIntron zusammen mit Arzneimitteln, die über CYP2C9,

CYP3A4 oder N-Acetyltransferase metabolisiert werden, verabreicht wird. Gleichzeitige

Verabreichung von PegIntron und Koffein oder Desipramin erhöhte die Exposition gegenüber

Koffein und Desipramin geringfügig. Bei gleichzeitiger Verabreichung von PegIntron mit über

CYP1A2 oder CYP2D6 metabolisierten Arzneimitteln hat das Ausmass der Abnahme der

Cytochrom P 450 Aktivität wahrscheinlich keinen klinischen Einfluss, ausser bei Arzneimitteln mit

enger therapeutischer Breite.

Tabelle 3: Einfluss von PegIntron auf Begleitmedikation

Begleitmedikation

PegIntron-Dosis

Studienpopulation

Quotient der

geometrischen

Mittelwerte

(mit/ohne PegIntron)

(90% CI)

Cmax

(90% CI)

Koffein

(CYP1A2 Substrat)

1.5 µg/kg/Woche

(4 Wochen)

Probanden mit chronischer

Hepatitis C

(N=22)

1,39

(1,27;

1,51)

1,02

(0,95;

1,09)

1 µg/kg/Woche

(4 Wochen)

Gesunde Probanden

(N=24)

1,18

(1,07;

1,31)

1,12

(1,05;

1,19)

3 µg/kg/Woche

(2 Wochen)

Gesunde Probanden

(N=13)

1,36

(1,25;

1,49)

1,16

(1,10;

1,24)

Tolbutamid

(CYP2C9 Substrat)

1.5 µg/kg/Woche

(4 Wochen)

Probanden mit chronischer

Hepatitis C

(N=22)

1,1#

(0,94;

1,28)

1 µg/kg/Woche

(4 Wochen)

Gesunde Probanden

(N=24)

0,90#

(0,81;

1,00)

3 µg/kg/Woche

(2 Wochen)

Gesunde Probanden

(N=13)

0,95

(0,89;

1,01)

0,99

(0,92;

1,07)

Dextromethorphan

Hydrobromid

(CYP2D6 und CYP3A

Substrat)

1.5 µg/kg/Woche

(4 Wochen)

Probanden mit chronischer

Hepatitis C

(N=22)

0,96##

(0,73;

1,26)

1 µg/kg/Woche

(4 Wochen)

Gesunde Probanden

(N=24)

2,03#

(1,55;

2,67)

Desipramin

(CYP2D6 Substrat)

3 µg/kg/Woche

(2 Wochen)

Gesunde Probanden

(N=13)

1,30

(1,18;

1,43)

1,08

(1,00;

1,16)

Midazolam

(CYP3A4 Substrat)

1.5 µg/kg/Woche

(4 Wochen)

Probanden mit chronischer

Hepatitis C

(N=24)

1,07

(0,91;

1,25)

1,12

(0,94;

1,33)

1 µg/kg/Woche

(4 Wochen)

Gesunde Probanden

(N=24)

1,07

(0,99;

1,16)

1,33

(1,15;

1,53)

3 µg/kg/Woche

(2 Wochen)

Gesunde Probanden

(N=13)

1,18

(1,06;

1,32)

1,24

(1,07;

1,43)

Dapson

(N-Acetyltransferase

Substrat)

1.5 µg/kg/Woche

(4 Wochen)

Probanden mit chronischer

Hepatitis C

(N=24)

1,05

(1,02;

1,08)

1,03

(1,00;

1,06)

# Berechnet aus Urinproben, die über ein Intervall von 48 Stunden gesammelt wurden

## Berechnet aus Urinproben, die über ein Intervall von 24 Stunden gesammelt wurden

Die gleichzeitige Gabe von Theophyllin und PegIntron kann die Konzentration von Theophyllin im

Blut wegen der supprimierten Metabolisierung über CYP1A2 erhöhen. Vorsicht ist daher bei der

Kombination von Theophyllin und PegIntron geboten. Die Arzneimittelinformation zu Theophyllin

sollte bei gleichzeitiger Gabe mit PegIntron berücksichtigt werden. Des Weiteren wurde aufgrund

der supprimierten Metabolisierung in der Leber von erhöhten Konzentrationen von Warfarin und

Phenazon im Blut bei gleichzeitiger Verabreichung mit Interferon-Präparaten berichtet. Es ist daher

Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige Verabreichung von CYP2D6-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite

und PegIntron kann die Konzentration dieser Arzneimittel im Blut erhöhen. Bei der Kombination

solcher Arzneimittel mit PegIntron ist Vorsicht geboten. Die Arzneimittelinformationen zu CYP2D6-

Substraten mit enger therapeutischer Breite sollten bei gleichzeitiger Gabe mit PegIntron

berücksichtigt werden.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zidovudin mit anderen Interferon-Präparaten kann der

supprimierende Effekt auf die Knochenmarkfunktion verstärkt werden und eine Verschlechterung

der Hämatopoese, wie z.B. Reduktion der Anzahl weisser Blutkörperchen oder Anämie, auftreten.

Der Wirkmechanismus ist unbekannt, aber es wird davon ausgegangen, dass beide Arzneimittel

einen hemmenden Effekt auf das Knochenmark haben.

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Interferon-Präparaten kann die Wirkung der

immunsupprimierenden Therapie bei transplantierten Patienten (Nieren, Knochenmark, etc.)

abgeschwächt sein und es können Transplantatabstossungsreaktionen hervorgerufen werden.

Die Einflüsse von PegIntron auf CYP2C19 wurden nicht untersucht. Es wurden keine

pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen PegIntron und Ribavirin in einer

pharmakokinetischen Mehrfachdosis-Studie beobachtet.

HIV/HCV Co-Infektion

Nukleosidanaloga: Ribavirin zeigte in vitro eine hemmende Wirkung auf den

Phosphorylierungsvorgang von Zidovudin und Stavudin. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse

ist nicht bekannt. Diese in vitro Befunde deuten jedoch darauf hin, dass die gleichzeitige

Verabreichung von Ribavirin und Zidovudin, resp. Stavudin, möglicherweise zu einer Erhöhung der

HIV-RNA-Plasmaspiegel führt. Es wird deshalb empfohlen, die HIV-RNA-Plasmaspiegel von

Patienten, die gleichzeitig mit Ribavirin und mit einem dieser beiden Arzneistoffe behandelt werden,

streng zu überwachen. Falls die HIV-RNA-Spiegel ansteigen, ist die gleichzeitige Verabreichung

von Ribavirin und Reverse-Transkriptase-Hemmern erneut zu überprüfen.

Die Verabreichung von Nukleosidanaloga, allein oder in Kombination mit anderen Nukleosiden,

führte zu Laktatazidose. Pharmakologisch gesehen erhöht Ribavirin in vitro die phosphorylierten

Metaboliten von Purin-Nukleosiden. Diese Aktivität kann das Risiko einer Laktatazidose, die durch

Purin-Nukelosidanaloga (z.B. Didanosin oder Abacavir) induziert wird, erhöhen. Die gleichzeitige

Verabreichung von Ribavirin und Didanosin wird nicht empfohlen. Es wurden Fälle von

mitochondrialer Toxizität berichtet, insbesondere von Laktatazidose und Pankreatitis, die in einigen

Fällen tödlich verliefen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Für die Kombinationsbehandlung mit Ribavirin siehe spezielle einschränkende Hinweise (siehe

«Kontraindikationen») für Ribavirin.

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Interferon alfa-2b an schwangeren Frauen

vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische

Daten»). Interferon alfa-2b zeigte eine abortive Wirkung an Primaten. PegIntron wird diese Wirkung

ebenfalls haben. PegIntron darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. PegIntron

darf nur dann bei Frauen im gebärfähigen Alter eingesetzt werden, wenn sie eine zuverlässige

Methode zur Empfängnisverhütung während des Behandlungszeitraumes anwenden (siehe

«Kontraindikationen»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob die Bestandteile dieses Arzneimittels in die Muttermilch ausgeschieden

werden. Im Hinblick auf das Nebenwirkungspotential ist vor Beginn der Behandlung abzustillen.

Kombinationstherapie mit Ribavirin

Ribavirin verursacht schwerwiegende Schädigungen des Ungeborenen, wenn es während der

Schwangerschaft angewendet wird. Die Therapie mit Ribavirin ist kontraindiziert bei schwangeren

Frauen. Es muss besondere Vorsorge dafür getragen werden, eine Schwangerschaft bei weiblichen

Patienten oder bei Partnerinnen von männlichen Patienten, die PegIntron in Kombination mit

Ribavirin erhalten, zu vermeiden. Weibliche Patienten in gebärfähigem Alter und ihre Partner

müssen beide während der Behandlung und für weitere 6 Monate nach Abschluss der Behandlung

eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Männliche Patienten und ihre

Partnerinnen müssen beide während der Behandlung und für weitere 6 Monate nach Abschluss der

Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Bitte beachten Sie auch die

Fachinformation von Ribavirin.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Patienten, bei denen während der Behandlung mit PegIntron (und Ribavirin) Müdigkeit,

Schläfrigkeit oder Verwirrung auftritt, müssen vorsichtig sein und das Lenken von Fahrzeugen oder

Bedienen von Maschinen vermeiden.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von PegIntron als Monotherapie und in Kombination mit Ribavirin wurde anhand von

Daten aus drei klinischen Studien ermittelt. Eine mit PegIntron als Monotherapie, zwei mit PegIntron

in Kombination mit Ribavirin. Die Behandlungsdauer betrug für alle Patienten 1 Jahr. Tabelle 4

beschreibt die Dosierungsschemata und die Anzahl an Patienten ohne vorherige Interferon-

Behandlung (Interferon-naive Patienten) über ein Behandlungsjahr.

Tabelle 4

Dosierungsschemata und Anzahl der Patienten

Behandlung

Dosierungsschemata

Anzahl Patienten, die

über ein Jahr behandelt

wurden

PegIntron +

Ribavirin

PegIntron (1,5 µg/kg Woche) + Ribavirin ( >10,6

mg/kg/Tag)

PegIntron 1,5 µg/kg oder 1 µg/kg s.c. pro Woche +

Ribavirin (800-1400 mg) peroral täglich (in zwei

Dosen unterteilt).

2035

PegIntron

Monotherapie

PegIntron (0,5 µg/kg Woche)

PegIntron (1,0 µg/kg Woche)

PegIntron (1,5 µg/kg Woche)

Die unten aufgeführten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien oder während der

Anwendung nach Markteinführung berichtet bei Patienten, die mit Interferon alfa-2b, einschliesslich

PegIntron Monotherapie oder PegIntron + Ribavirin behandelt wurden. Innerhalb der

Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig

(≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis

<1/1000); sehr selten (< 1/10'000); unbekannt (kann von den vorhandenen Daten nicht abgeschätzt

werden).

% Häufigkeitsangabe aus klinischer Studie mit PegIntron Monotherapie

(%) Häufigkeitsangabe aus klinischer Studie mit PegIntron + Ribavirin Kombinationstherapie

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Virusinfektionen 4-5% (10%), Pharyngitis 3% (10%).

Häufig: Herpes simplex, Pilzinfektionen, Otitis media.

Unbekannt: Bakterielle Infektionen (einschliesslich Sepsis), Hepatitis-B-Reaktivierung in HCV/HBV

co-infizierten Patienten.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Thrombozytopenie, Lymphadenopathie.

Selten: Thrombotische thrombozytopenische Purpura.

Sehr selten: Aplastische Anämie, Pure Red Cell Aplasia/Erythroblastopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Sarkoidose, Verschlechterung einer Sarkoidose.

Unbekannt: Rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Vaskulitis, Vogt-Koyanagi

Harada (VKH) Syndrom, akute Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie,

Bronchokonstriktion, Urtikaria und Angioödeme.

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Hypothyroidismus, Thyreotoxikose.

Selten: Diabetes.

Unbekannt: Hyperthyroidismus, diabetische Ketoazidose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie 10-25% (35%).

Häufig: Durstgefühl.

Selten: Hypertriglyzeridämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Depression 26% (34%), Schlaflosigkeit 16-19% (37%), Angst 8% (14%),

Konzentrationsschwäche 9-10% (18%), Gefühlsschwankungen 5% (11%).

Häufig: Agitiertheit, Nervosität, verminderte Libido, aggressives Verhalten (manchmal gegen andere

Personen gerichtet), lebensbedrohliche psychiatrische Nebenwirkungen inklusive Suizidabsichten

und Suizidversuch.

Selten: Suizid.

Unbekannt: Fremdaggressive Tendenzen (Mordgedanken).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen 57-63% (58%), Schwindel 7-12% (17%), Mundtrockenheit 4-8%

(10%).

Häufig: Verwirrtheit, Parästhesie, Geschmacksveränderungen, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Tremor,

Somnolenz, Migräne.

Selten: Krampfanfälle, periphere Neuropathie.

Sehr selten: zerebrovaskuläre Ischämie, zerebrovaskuläre Hämorrhagie, Enzephalopathie, Koma.

Unbekannt: Lähmungen im Gesicht, migräneartige Kopfschmerzen.

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommenes Sehen, Störungen an der Tränendrüse, Konjunktivitis.

Selten: Retinopathien (einschliesslich Makulaödem), Netzhautblutungen, Verschluss der

Netzhautarterien bzw. -venen, Cotton-Wool-Spots, Verlust der Sehschärfe oder Gesichtsfeldausfall,

Optikusneuritis, Papillenödem, seröse Netzhautablösung.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Hörstörungen/Hörverlust, Tinnitus, Vertigo.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, Palpitation.

Selten: Arrhythmien.

Sehr selten: Herzischämie, Myokardinfarkt.

Gefässerkrankungen

Häufig: Flush, Hypotonie, Hypertension, Synkope.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten 4% (14%), Dyspnoe 5% (26%).

Häufig: Reizhusten, Rhinitis, Bronchitis, verstopfte Nase, Atmungsstörungen, Rhinorrhoe, Sinusitis.

Sehr selten: Interstitielle Lungenerkrankung.

Unbekannt: Pulmonale Fibrose.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit 20-23% (43%), Diarrhöe 14-17% (20%), Abdominalschmerzen 11% (12%),

Erbrechen 4-7% (16%).

Häufig: Schmerzen am oberen rechten Quadranten (ORQ), Verstopfung, Dyspepsie, Flatulenz,

Zahnfleischbluten, Glossitis, dünnflüssiger Stuhl, Stomatitis, ulzerative Stomatitis.

Selten: Pankreatitis.

Sehr selten: ulzerative und ischämische Kolitis.

Unbekannt: Dehydratation.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie 20-34% (45%), Pruritus 7-9% (27%), Hauttrockenheit 6-9% (23%), Ausschlag

5-7% (29%).

Häufig: Vermehrtes Schwitzen, Erythem, Ekzem, abnormale Haarstruktur,

Photosensibilitätsreaktionen, erythemartiger Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag.

Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens Johnson Syndrom, Epidermolysis acuta toxica (Lyell

Syndrom).

Unbekannt: Psoriasis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Myalgie 46-60% (49%), Arthralgie 23-28% (31%), Muskel-/Skelettschmerzen 11-13%

(15%).

Sehr selten: Rhabdomyolyse, Myositis.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Niereninsuffizienz, Nierenversagen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Menorrhagie, Menstruationsstörungen, Amenorrhoe, Prostatitis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Entzündung an der Injektionsstelle 39-44% (20%), Veränderungen an der

Injektionsstelle 7-9% (54%), Ermüdung, 43% (67%), Schüttelfrost 33-43% (42%), Fieber 29-43%

(39%), grippeartige Symptome 18-25% (21%), Asthenie 12-14% (28%), Reizbarkeit 19% (32%).

Häufig: Schmerzen im Brustkorb, Schmerzen an der Injektionsstelle.

Sehr selten: Nekrosen an der Injektionsstelle.

Unbekannt: Malaise.

Untersuchungen

Sehr häufig: Gewichtsabnahme 8-18% (30%).

Eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration von >4 g/dl wurde bei 30% der Patienten beobachtet,

die mit PegIntron und Ribavirin behandelt wurden bzw. bei 37% der Patienten, die mit Interferon

alfa-2b und Ribavirin behandelt wurden. Die Hämoglobinwerte fielen unter 10 g/dl bei bis zu 14%

der Patienten, die mit PegIntron oder Interferon alfa-2b in Kombination mit Ribavirin behandelt

wurden.

Die meisten Fälle an Anämie, Neutropenie, Leukopenie und Thrombozytopenie waren mässig

(WHO-Grad 1 oder 2) ausgeprägt. Es gab einige schwerere Fälle von Neutropenie bei Patienten, die

mit der empfohlenen Dosierung an PegIntron in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden

(WHO-Grad 3: 39 von 186 [21%] und WHO-Grad 4: 13 von 186 [7%]).

Bei kardiovaskulären Nebenwirkungen, vor allem in Form von Herzrhythmusstörungen, bestand

anscheinend meistens eine Korrelation zu kardiovaskulären Vorerkrankungen und einer früheren

Therapie mit kardiotoxisch wirksamen Substanzen (siehe «Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten,

bei denen aus der Vorgeschichte keine Herzerkrankung bekannt ist, wurde eine Kardiomyopathie,

die nach Absetzen von Interferon alfa reversibel sein kann, selten berichtet.

Eine Erhöhung des Harnsäurespiegels und des indirekten Bilirubins verbunden mit Hämolyse wurde

bei einigen Patienten beobachtet, die in klinischen Studien mit PegIntron oder Interferon alfa-2b in

Kombination mit Ribavirin behandelt wurden. Die Werte gingen jedoch vier Wochen nach

Behandlungsende auf den Ausgangswert zurück. Unter diesen Patienten mit erhöhten

Harnsäurewerten entwickelten nur sehr wenige, mit der Kombination behandelte Patienten eine

klinische Gicht, von denen wiederum keiner eine Dosierungsänderung benötigte oder aus den

klinischen Studien ausgeschlossen werden musste.

Die klinische Inzidenz an neutralisierenden Faktoren bei Patienten, die PegIntron in einer Dosis von

0,5 µg/kg erhielten, betrug 1,1%, bei Patienten, die 1,0 µg/kg und 1,5 µg/kg erhielten, betrug die

Inzidenz jeweils 0,85%.

HCV/HIV co-infizierte Patienten

Die Behandlung mit PegIntron in Kombination mit Ribavirin war mit einem Abfall der absoluten

CD4+ Zellzahl innerhalb der ersten 4 Wochen assoziiert, wobei keine Reduktion des prozentualen

Anteils der CD4+ Zellen stattfand. Der Abfall der CD4+ Zellzahl war bei Dosisreduktion oder

Therapieabbruch reversibel. Die Verwendung von PegIntron in Kombination mit Ribavirin hatte

keinen offensichtlichen negativen Einfluss auf die Kontrolle der HIV Viraemie während der

Therapie oder des Follow-up. Limitierte Sicherheitsdaten (n=25) sind für co-infizierte Patienten mit

CD4+ Zellzahlen <200/µl verfügbar.

Tabelle 5 fasst die Sicherheitsdaten von PegIntron in Kombination mit Ribavirin für HCV/HIV co-

infizierte Patienten zusammen.

Tabelle 5

Übersicht über die Sicherheitsdaten aus klinischen Studien an HCV/HIV co-infizierten Patienten, die

mit der Kombination PegIntron/Ribavirin behandelt wurden

Studie 1

Studie 2

PegIntron/

Ribavirin

n=194

Interferon alfa-

Ribavirin

n=189

PegIntron/

Ribavirin

n=52

Interferon alfa-2b/

Ribavirin

n=43

Therapieabbruch

Gesamt

76 (39%)

73 (39%)

21 (40%)

27 (63%)

Unerwünschte Ereignisse (alle) 33 (17%)

29 (15%)

9 (17%)

5 (12%)

Dosisanpassung

Unerwünschte Ereignisse (alle) 54 (28%)

23 (12%)

25 (48%)

23 (53%)

Anaemie

19 (10%)

8 (4%)

4 (8%)

7 (16%)

Neutropenie

14 (7%)

5 (3%)

7 (13%)

3 (7%)

Thrombozytopenie

9 (5%)

1 (<1%)

2 (4%)

2 (5%)

Bei HCV/HIV co-infizierten Patienten, die PegIntron in Kombination mit Ribavirin erhielten, waren

weitere unerwünschte Wirkungen (über die nicht bei mono-infizierten Patienten berichtet wurde),

über die in den Studien mit einer Häufigkeit >5% berichtet wurde: Neutropenie (26%), orale

Candidose (14%) erworbene Lipodystrophie (13%), Abfall der CD4 Lymphozyten (8%),

verminderter Appetit (8%), Erhöhung der Gamma-Glutamyltransferase (9%), Rückenschmerzen

(5%), Rhinitis (5%), Erhöhung der Amylase im Blut (6%), Erhöhung der Milchsäure im Blut (5%),

zytolytische Hepatitis (6%), Paraesthesie (5%), Erhöhung der Lipase (6%).

Laborwerte für HCV/HIV co-infizierte Patienten

Obwohl hämatologische Toxizität in Form von Neutropenie, Thrombozytopenie und Anaemie

häufiger bei HCV/HIV co-infizierten Patienten auftraten, konnte man die Mehrzahl der Fälle durch

Dosierungsanpassung handhaben; selten war ein vorzeitiger Therapieabbruch erforderlich. In der

grösseren Studie (Studie 1) wurde unter Kombinationstherapie von PegIntron mit Ribavirin bei 4%

(8/194) der Patienten eine Abnahme in der Absolutzahl der Neutrophilen unter 500 Zellen/mm3 und

bei 4% (8/194) der Patienten eine Verringerung der Thrombozytenzahl unter 50'000/mm3

beobachtet. Über Anaemie (Hämoglobin <9,4 g/dl) wurde in 12% (23/194) der Patienten berichtet,

die mit PegIntron in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden.

Die entsprechenden Fachinformationen der antiretroviralen Arzneimittel, die gleichzeitig mit der

HCV Therapie angewendet werden, sind hinsichtlich der Toxizität jedes einzelnen Arzneimittels

sowie des Potentials überlappender Toxizitäten mit PegIntron und Ribavirin zu beachten.

Überdosierung

Es wurde über fehlerhafte Dosierungen berichtet, die dem 10,5-fachen der beabsichtigten Dosierung

entsprachen. Die höchste Tagesdosis, über die berichtet wurde, war 1200 μg an einem Tag. Im

Allgemeinen entsprechen die Nebenwirkungen, über die bei Fällen von Überdosierung von

PegIntron berichtet wurden, dem für PegIntron bekannten Nebenwirkungsprofil. Jedoch kann der

Schweregrad erhöht sein (z.B. Panzytopenie). Standardmethoden zur Erhöhung der Elimination des

Arzneimittels, wie z.B. eine Dialyse, haben sich als nicht brauchbar gezeigt. Es existiert kein

spezifisches Antidot für PegIntron. Daher werden im Fall einer Überdosierung eine symptomatische

Behandlung sowie eine enge Überwachung des Patienten empfohlen. Sofern verfügbar, wird den

verordnenden Ärzten empfohlen, Kontakt mit einer Giftnotrufzentrale aufzunehmen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L03AB10

Wirkungsmechanismus

PegIntron ist ein mit Polyethylenglykol modifiziertes («pegyliertes») Derivat von Interferon alfa-2b

und ist überwiegend aus monopegylierten Abkömmlingen zusammengesetzt. Das durchschnittliche

Molekulargewicht des PegIntron-Moleküls beträgt annähernd 31'300 Dalton.

Rekombinantes Interferon alfa-2b wird aus einem Klon von E. coli gewonnen, der ein

gentechnologisch hergestelltes, hybridisiertes Plasmid trägt, welches ein aus humanen Leukozyten

stammendes Gen für Interferon alfa-2b enthält.

In vitro- als auch in vivo-Studien weisen darauf hin, dass die biologische Wirkung von PegInterferon

alfa-2b auf seinen Anteil an Interferon alfa-2b zurückzuführen ist.

Interferone entfalten ihre zellulären Wirkungen, indem sie sich an spezifische Membranrezeptoren

auf der Zelloberfläche binden.

Sobald Interferon an die Zellmembran gebunden ist, setzt es eine komplexe Kette intrazellulärer

Prozesse in Gang, u.a. auch die Induktion bestimmter Enzyme. Man vermutet, dass dieser Vorgang

zumindest teilweise für die verschiedenen zellulären Reaktionen auf Interferon verantwortlich ist,

einschliesslich der Hemmung der Virusreplikation in virusinfizierten Zellen, der Suppression der

Zellproliferation und der immunmodulatorischen Prozesse wie Steigerung der phagozytären Aktivität

der Makrophagen und Verstärkung der auf ihre Zielzellen gerichteten spezifischen Aktivität der

Lymphozyten. Jede einzelne oder die Summe dieser Wirkungen kann zu der therapeutischen

Wirkung von Interferon beitragen, die jeweilige klinische Relevanz ist jedoch unklar.

Rekombinantes Interferon alfa-2b hemmt sowohl in vitro als auch in vivo die Virusreplikation. Der

genaue antivirale Wirkmechanismus des rekombinanten Interferon alfa-2b ist zwar noch ungeklärt.

Man vermutet jedoch, dass es in die Stoffwechselvorgänge der Wirtszelle eingreift. Diese Wirkung

führt zu einer Hemmung der Virusreplikation oder, falls es dennoch zu einer Replikation kommt,

dazu, dass die nächste Virengeneration die Zelle nicht mehr verlassen kann. Die

pharmakodynamischen Eigenschaften von PegIntron sind ähnlich wie beim nicht-pegylierten

Interferon, die Pharmakokinetik ist jedoch anders.

Pharmakodynamik

Die Pharmakodynamik von PegIntron wurde in einer Studie ermittelt, in der gesunden Probanden

steigende Einzeldosen verabreicht wurden und die Veränderung der oralen Temperatur, die

Konzentration an Effektorproteinen wie z.B. Serumneopterin und 2'5'-Oligoadenylatsynthetase (2'5'-

OAS) sowie die Zahl der Leukozyten als auch der Neutrophilen bestimmt wurden. Personen, die mit

PegIntron behandelt wurden, zeigten eine geringe dosisabhängige Erhöhung der Körpertemperatur.

Nach Verabreichung von Einzeldosen von PegIntron zwischen 0,25 und 2,0 µg/kg/Woche stieg die

Neopterin-Serumkonzentration dosisabhängig an. Die Abnahme der Neutrophilen- und

Leukozytenzahlen am Ende der vierten Woche korrelierten mit der PegIntron-Dosis.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien mit PegIntron und Ribavirin – Interferon Naive Patienten

Zwei pivotale Studien wurden durchgeführt, eine mit der PegIntron-Monotherapie, die andere mit

PegIntron in Kombination mit Ribavirin. Die für diese Studien ausgewählten Patienten hatten

chronische Hepatitis C, nachgewiesen durch eine positive HCV-RNA-Polymerase-Ketten-Reaktion

(PCR) (>100 Kopien/ml), einen abnormalen ALT (GPT)-Serum-Spiegel sowie eine Leberbiopsie,

die übereinstimmend die histologische Diagnose einer chronischen Hepatitis ergab, wobei ein

anderer Grund für die chronische Hepatitis ausgeschlossen wurde.

In der PegIntron-Monotherapie-Studie wurden total 916 nicht vorbehandelte Patienten mit

chronischer Hepatitis C mit PegIntron (0,5, 1,0 oder 1,5 µg/kg einmal wöchentlich subkutan) über

ein Jahr behandelt mit einer 6monatigen Nachbeobachtungsphase. Darüber hinaus erhielten 303

Patienten Interferon alfa-2b (3 Millionen I.E. dreimal wöchentlich subkutan) zum Vergleich. Diese

Studie zeigte, dass PegIntron gegenüber Interferon alfa-2b überlegen ist (Tabelle 6).

In der PegIntron-Kombinations-Studie wurden 1'530 nicht vorbehandelte Patienten über ein Jahr mit

einem der folgenden Kombinations-Dosierungsschemata behandelt:

·PegIntron (1,5 µg/kg/Woche) + Ribavirin (800 mg/Tag), (n=511).

·PegIntron (1,5 µg/kg/Woche über einen Monat, gefolgt von 0,5 µg/kg/Woche für 11 Monate) +

Ribavirin (1000/1200 mg/Tag), (n=514).

·Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. dreimal in der Woche) + Ribavirin (1000/1200 mg/Tag) (n=504).

In dieser Studie war die Kombination von PegIntron (1,5 µg/kg/Woche) und Ribavirin signifikant

wirksamer als die Kombination von Interferon alfa-2b und Ribavirin (Tabelle 6), insbesondere bei

mit Genotyp 1 infizierten Patienten (Tabelle 7). Das Langzeitansprechen wurde festgelegt durch die

Ansprechrate 6 Monate nach Therapieende.

Tabelle 6

% an HCV-negativen Patienten bei Behandlungsende (12 Monate) und 6 Monate danach

PegIntron

Monotherapie

Interferon alfa-2b

Monotherapie

PegIntron +

Ribavirin

Interferon alfa-

2b + Ribavirin

Behandlungsschemata

P1,5

P1,0 P0,5 I

P1,5/R

P0,5/

Anzahl Patienten

Ansprechraten nach

Behandlungsende (12 Monate)

49% 41% 33% 24%

51% 52%

Langzeitansprechen (6 Monate

nach Behandlungsende)

25% 18% 12%

54%*

47% 47%

P 1,5: PegIntron 1,5 µg/kg.

P 1,0: PegIntron 1,0 µg/kg.

P 0,5: PegIntron 0,5 µg/kg.

I: Interferon alfa-2b 3 Mio.I.E.

P 1,5/R: PegIntron (1,5 µg/kg) + Ribavirin (800 mg).

P 0,5 R: PegIntron (1,5 µg/kg 4 Wochen, dann 44 Wochen 0,5 µg/kg) + Ribavirin (1000/1200 mg)

(nicht empfohlenes Therapieschema).

I/R: Interferon alfa-2b (3 Mio. I.E.) + Ribavirin (1000/1200 mg).

* 1,5 µg/kg wird nicht für die Monotherapie empfohlen.

** p <0,001 P 1,5 vs. I.

*** p = 0,0143 P 1,5/R vs. I/R.

Der HCV-Genotyp und der Ausgangswert der Viruslast sind prognostische Faktoren, die bekannte

Einflussfaktoren für die Ansprechrate sind. In dieser Studie wurde ausserdem gezeigt, dass die

Ansprechrate auch von der verabreichten Ribavirin-Dosis in Kombination mit PegIntron oder

Interferon alfa-2b abhängt. Bei den Patienten, die ungeachtet des Genotyps oder der Viruslast >10,6

mg/kg Ribavirin (800 mg-Dosis für einen durchschnittlichen 75 kg-Patienten) erhielten, waren die

Ansprechraten signifikant höher als bei den Patienten, die ≤10,6 mg/kg Ribavirin erhielten (Tabelle

7), während die Ansprechraten bei Patienten, die >13,2 mg/kg Ribavirin erhielten, noch höher waren.

Tabelle 7

Langzeitansprechen in Abhängigkeit von der Ribavirin-Dosis: Carry Forward Analysis

PegIntron/Ribavirin*

Interferon alfa-2b/Ribavirin **

800 mg

≤10,6 mg/k

>10,6 mg/k

1000/1200 m

≤10,6 mg/k

>10,6 mg/kg

Alle Genotypen

(274/511

(160/323)

61% 1

(114/188)

(235/505)

(6/22)

(229/483)

Genotyp 1

(145/348

(87/226)

(58/122)

(114/343)

(3/15)

(111/328)

Genotyp 2&3

(121/147

(70/89)

(51/58)

(115/146)

(3/6)

(112/140)

Nach Genotyp und Viruslast

Genotyp 1

≤2 Millionen

(67/92)

(40/54)

(27/38)

(43/96)

(1/3)

(42/93)

Genotyp 1

>2 Millionen

(78/256)

(47/172)

(31/84)

(71/247)

(2/12)

(69/235)

Genotyp 2&3

≤2 Millionen

(53/58)

(24/27)

(29/31)

(41/53)

(1/2)

(40/51)

Genotyp 2&3

>2 Millionen

(68/89)

(46/62)

(22/27)

(74/93)

(2/4)

(72/89)

Nach Fibrosegrad (Knodell)

Keine/Milde

Fibrosierung

(189/333

(113/209)

(76/124)

(164/336)

(2/9)

(162/327)

Bridging

Fibrose/Zirrhose

(60/136)

(36/92)

(24/44)

(54/132)

(3/12)

(51/120)

1 p<0,01 für den Vergleich von P 1,5/R >10,6 mg/kg vs. I/R >10,6 mg/kg.

* PegIntron 1,5 µg/kg/Woche.

** Interferon alfa-2b 3 Mio. I.E. dreimal in der Woche.

Der Nutzen der Kombination von PegIntron und Ribavirin konnte auch für Patienten mit Bridging

Fibrose oder mit Zirrhose nachgewiesen werden. Bei Patienten mit Bridging Fibrose oder mit

Zirrhose war die anhaltende virologische Ansprechrate mit PegIntron in Kombination mit Ribavirin

(>10,6 mg/kg) höher als mit Ribavirin (>10,6 mg/kg) kombiniert mit Interferon alfa-2b (55% vs.

43%).

Die Ansprechraten in dieser Studie erhöhten sich, wenn die Patienten die Einnahme konsequent

fortsetzten. Ungeachtet des Genotyps hatten Patienten, die das empfohlene Kombinations-

Dosierungsschema und ≥80% ihrer Behandlung mit PegIntron und Ribavirin (>10,6 mg/kg)

erhielten, ein höheres Langzeitansprechen 6 Monate nach der 1jährigen Behandlung als die, die

<80% ihrer Behandlung erhielten (72% vs. 46%).

In einer nicht vergleichenden Studie erhielten 235 Patienten mit Genotyp 1 und einer niedrigen

Viruslast (<600'000 I.E./ml resp. 2'000'000 Kopien/ml) 1,5 µg/kg PegIntron subkutan einmal

wöchentlich in Kombination mit gewichtsadaptierter Ribavirin-Dosierung. Insgesamt betrug die Rate

des dauerhaften Ansprechens nach einer 24-wöchigen Behandlungsdauer 50%. 41% der Behandelten

(97/235) hatten keinen detektierbaren HCV-RNA Plasmaspiegel in Behandlungswoche 4 und 24. In

dieser Untergruppe gab es eine dauerhafte virologische Ansprechrate von 92% (89/235). Die hohe

dauerhafte Ansprechrate in dieser Patientenuntergruppe wurde in einer Interimanalyse (n=49)

ermittelt und in der Folge bestätigt (n=48).

Begrenzte historische Daten weisen darauf hin, dass die Behandlung über 48 Wochen

möglicherweise mit einer höheren dauerhaften Ansprechrate (11/11) und mit einem geringeren

Rückfallrisiko verbunden ist (0/11 im Vergleich zu 7/96 bei einer Behandlung von 24 Wochen).

Eine grosse randomisierte Studie verglich in 3070 behandlungs-naiven erwachsenen Patienten mit

chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1 die Sicherheit und die Wirksamkeit von zwei

PegIntron/Ribavirin Dosierungen, PegIntron 1,5 µg/kg und 1 µg/kg subkutan einmal pro Woche in

Kombination mit Ribavirin 800-1400 mg täglich (unterteilt in zwei Dosen) und Peginterferon alfa-2a

180 µg subkutan einmal pro Woche in Kombination mit Ribavirin 1000-1200 mg täglich (unterteilt

in zwei Dosen). Die Behandlung erstreckte sich über 48 Wochen. Das Ansprechen auf die Therapie

wurde als nicht nachweisbare HCV-RNA in Woche 24 nach Therapieende definiert (Tabelle 8).

Tabelle 8

Virologische Ansprechrate am Therapieende, virologische Langzeitansprechrate und Rückfall-Rate*

Behandlungsgruppe

% (Anzahl) Patienten

PegIntron

1,5 µg/kg/

Ribavirin

PegIntron

1 µg/kg/

Ribavirin

Peginterferon alfa-2a

180 µg/

Ribavirin

Ansprechrate am Therapieende

53 (542/1019) 49 (500/1016) 64 (667/1035)

Rückfall

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

Virologisches Langzeitansprechen 40 (406/1019) 38 (386/1016) 41 (423/1035)

* HCV-RNA PCR Assay, mit unterer Nachweisgrenze von 27 IE/ml

Die virologische Langzeitansprechrate war in allen drei Behandlungsgruppen ähnlich. Die Mehrheit

der Patienten mit schlechten prognostischen Faktoren erreichte unter der PegIntron (1,5

µg/kg)/Ribavirin Kombinationstherapie eine höhere virologische Langzeitansprechrate als mit

PegIntron 1 µg/kg. In der Behandlungsgruppe PegIntron 1,5 µg/kg plus Ribavirin erreichten

Patienten mit Zirrhose, mit normalem ALT, mit Ausgangsviruslast >600'000 IE/ml und Patienten

älter als 40 Jahre eine tiefere virologische Langzeitansprechrate. Kaukasier hatten im Vergleich zu

Afroamerikanern eine höhere virologische Langzeitansprechrate. Unter den Patienten mit nicht

nachweisbarer HCV-RNA nach Therapieende betrug die Rückfallrate 24%. In dieser Studie war

fehlendes frühes virologisches Ansprechen bei Behandlungswoche 12 (nicht nachweisbare HCV-

RNA oder ≥2 log10 Reduktion gegenüber Ausgangswert) ein Kriterium für Therapieabbruch. Bei

Patienten der Behandlungsgruppe PegIntron (1,5 µg/kg)/Ribavirin Kombinationstherapie mit nicht

nachweisbarer HCV-RNA an Behandlungswoche 12 betrug die virologische Langzeitansprechrate

81% (328/407).

Vorhersagbarkeit des virologischen Langzeitansprechens – Interferon Naive Patienten

Das frühe virologische Ansprechen in Woche 12, definiert als 2-fache logagrithmische Abnahme der

Viruslast (>2 log) oder nicht detektierbarer HCV-RNA-Spiegel («early virological response»), hat

sich als prognostisches Merkmal für ein virologisches Langzeitansprechen erwiesen (siehe Tabelle 9)

Tabelle 9

Vorhersehbarkeit des virologischen Langzeitansprechens auf Basis des frühen virologischen

Ansprechens in Woche 12 und Genotyp

Behandlung

Genotyp

Virologisches

Ansprechen in

Woche 12

Virologisches

Langzeitansprechen

Vorhersagewert

(«negative

predictive value»)

PegIntron 1,5 µg/kg +

Ribavirin 800-1400 mg

48 Behandlungswochen

Genotyp

Ja 77%

(709/915)

(402/709)

Nein 23%

(206/915)

0,5%

(1/206)

100%

(205/206)

PegIntron 1,5 µg/kg +

Ribavirin 800-1400 mg

24 Behandlungswochen

Genotyp

2 und 3

Ja 99%

(213/215)

(177/213)

Nein 1%

(2/215)

(1/2)

Der Vorhersagewert («negative predictive value») für ein virologisches Langzeitansprechen bei

Patienten, die mit PegIntron-Monotherapie behandelt wurden, lag bei 98%.

Die in einer prospektiven, randomisierten Doppelblindstudie mit 287 Patienten mit chronischer

Hepatitis C vom Genotyp 4 erreichte virologische Antwort war bei den Patienten, die 36 Wochen

behandelt wurden (N=96) gleich wie bei denen mit einer 48 Wochen (N=96) dauernden Behandlung.

Beide Behandlungszeiten wiesen eine deutliche Überlegenheit gegenüber der Behandlungsdauer von

24 Wochen auf (N=95).

Interferon neutralisierende Faktoren

Untersuchungen auf Interferon neutralisierende Faktoren wurden bei Serumproben von Patienten

durchgeführt, die PegIntron in klinischen Studien erhielten. Interferon neutralisierende Faktoren sind

Antikörper, welche die antivirale Aktivität von Interferon neutralisieren. Die Inzidenz der

neutralisierenden Antikörper bei Patienten, die PegIntron in einer Dosis von 0,5 µg/kg erhielten,

betrug 1,1%, bei Patienten, die 1,0 µg/kg und 1,5 µg/kg PegIntron erhielten, jeweils 0,85%.

HCV/HIV Co-infizierte Patienten

Zwei Studien wurden bei Patienten durchgeführt, die mit HIV und HCV co-infiziert waren. Das

Ansprechen auf die Behandlung in beiden Studien wird in Tabelle 10 präsentiert. Studie 1

(RIBAVIC; P01017) war eine randomisierte Multicenter-Studie, an der 412 unbehandelte

erwachsene Patienten mit chronischer Hepatitis C (HCV) teilnahmen, die gleichzeitig mit HIV

infiziert waren. Die Patienten erhielten über einen Zeitraum von 48 Wochen mit einer Follow-up

Periode von 6 Monaten entweder PegIntron (1,5 μg/kg/Woche) plus Ribavirin (800 mg/Tag) oder

Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. dreimal wöchentlich) plus Ribavirin (800 mg/Tag). Studie 2 (P02080)

war eine randomisierte Singlecenter-Studie, an der 95 unbehandelte erwachsene Patienten mit

chronischer Hepatitis C (HCV) teilnahmen, die gleichzeitig mit HIV infiziert waren. Die Patienten

erhielten entweder PegIntron (100 oder 150 μg/Woche, gewichtsadaptiert) plus Ribavirin (800-1200

mg/Tag, gewichtsadaptiert) oder Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. dreimal wöchentlich) plus Ribavirin

(800-1200 mg/Tag, gewichtsadaptiert). Die Behandlung erstreckte sich über einen Zeitraum von 48

Wochen mit einer Follow-up Periode von 6 Monaten, ausser für Patienten mit Genotyp 2 oder 3, und

einer Viruslast <800'000 I.E./ml (Amplicor), die über 24 Wochen mit einer Follow-up Periode von 6

Monaten therapiert wurden.

Tabelle 10

Virologisches Langzeitansprechen in Abhängigkeit vom Genotyp nach Anwendung von PegIntron in

Kombination mit Ribavirin bei HCV/HIV co-infizierten Patienten

Studie 1

Studie 2

PegIntron

(1,5 µg/kg/Woc

he) + Ribavirin

(800 mg/Tag)

Interferon

alfa-2b (3 MIU

TIW) + Ribavirin

(800 mg/Tag)

Wert1

PegIntron

(100 oder

1503 µg/Woche) +

Ribavirin

(800-1200 mg/Tag

Interferon

alfa-2b (3 MIU

TIW) + Ribavirin

(800-1200 mg/Ta

Wert2

Alle

27% (56/205)

20% (41/205)

0,047

44% (23/52)

21% (9/43)

0,017

Genotyp

1, 4

17% (21/125)

6% (8/129)

0,006

38% (12/32)

7% (2/27)

0,007

Genotyp

2, 3

44% (35/80)

43% (33/76)

0,88

53% (10/19)

47% (7/15)

0,730

MIU = Million Internationale Einheiten; TIW = Dreimal wöchentlich.

1 p Wert basierend auf dem Cochran-Mantel Haenszel Chi-Quadrat Test.

2 p Wert basierend auf dem Chi-Quadrat Test.

3 Patienten <75 kg erhielten 100 µg/Woche PegIntron und Patienten ≥75 kg erhielten 150 µg/Woche

PegIntron.

4 Die Ribavirin Dosis betrug 800 mg für Patienten <60 kg, 1000 mg für Patienten 60-75 kg, und

1200 mg für Patienten >75 kg.

Histologisches Ansprechen

Leberbiopsien wurden in Studie 1 vor und nach der Behandlung durchgeführt und waren für 210 der

412 Patienten (51%) verfügbar. Sowohl der Metavir Score als auch der Ishak-Grad nahmen bei den

Patienten ab, die mit PegIntron in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden. Diese Abnahme war

bei den Respondern signifikant (-0,3 für Metavir und -1,2 für Ishak), und stabil (-0,1 für Metavir und

-0,2 für Ishak) bei den Non-Respondern. Bezüglich der Aktivität zeigte sich bei ungefähr einem

Drittel der Patienten mit anhaltendem Ansprechen eine Verbesserung, bei keinem kam es zu einer

Verschlechterung. Keine Verbesserung wurde in dieser Studie bei der Fibrose beobachtet. Bei

Patienten, die mit HCV Genotyp 3 infiziert waren, war die Steatosis signifikant verbessert.

Klinische Studie zur Wiederbehandlung mit PegIntron/Ribavirin bei Patienten mit vorangegangener

erfolgloser Therapie (Non-Responder bzw. Relapser)

In einer nicht vergleichenden Studie wurden 2293 Patienten mit mässiger bis schwerer Fibrose, die

auf eine vorangegangene Kombinationstherapie mit alfa Interferon/Ribavirin nicht angesprochen

hatten, 1,5 µg/kg PegIntron subkutan einmal in der Woche und mit gewichtsadaptierten Dosen von

Ribavirin einer Wiederbehandlung unterzogen. Das Versagen auf eine vorangegangene Therapie

wurde als Rückfall (Relapse) oder als Nicht-Ansprechen (Non-Response) definiert (HCV-RNA-

positiv am Ende einer mindestens 12wöchigen Therapiephase).

Patienten, die in Behandlungswoche 12 HCV-RNA negativ waren, setzten die Therapie bis Wochen

48 fort und wurden über einen Zeitraum von 24 Wochen nach Therapieende nachbeobachtet. Das

Ansprechen in Woche 12 wurde als nicht nachweisbare HCV-RNA nach 12 Wochen Behandlung

definiert. Anhaltendes virologisches Ansprechen auf die Therapie (Sustained Virologic Response,

SVR) wurde als nicht nachweisbare HCV-RNA in Wochen 24 nach Therapieende definiert (Tabelle

11).

Tabelle 11

Ansprechrate auf Wiederbehandlung nach vorherigem Therapieversagen

Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA in

Behandlungswoche 12 und SVR nach

Wiederbehandlung

Interferon alfa/Ribavirin

Peginterferon

alfa/Ribavirin

Gesamtpopulation*

Ansprechen

Woche 12

% (n/N)

% (n/N)

99% CI

Ansprechen

Woche 12

% (n/N)

% (n/N)

99% CI

% (n/N)

99% CI

Gesamt

38,6

(549/1423)

59,4

(326/549)

54,0; 64,8

31,5

(272/863)

50,4

(137/272)

42,6; 58,2

21,7

(497/2293)

19,5; 23,9

Vorangegangenes Ansprechen

Relapse

67,7

(203/300)

59,6

(121/203)

50,7; 68,5

58,1

(200/344)

52,5

(105/200)

43,4; 61,6

37,7

(243/645)

32,8; 42,6

Genotyp 1/4

59,7

(129/216)

51,2

(66/129)

39,8; 62,5

48,6

(122/251)

44,3

(54/122)

32,7; 55,8

28,6

(134/468)

23,3; 34,0

Genotyp 2/3

88,9

(72/81)

73,6

(53/72)

(60,2; 87,0)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

50,9; 78,9

61,3

(106/173)

51,7; 70,8

28,6

(258/903)

57,0

(147/258)

49,0; 64,9

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

27,4; 60,7

13,6

(188/1385)

11,2; 15,9

Genotyp 1/4

23,0

(182/790)

51,6

(94/182)

42,1; 61,2

(44/446)

38,6

(17/44)

19,7; 57,5

(123/1242)

7,7, 12,1

Genotyp 2/3

67,9

(74/109)

70,3

(52/74)

56,6; 84,0

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

27,4; 92,6

46,0

(63/137)

35,0; 57,0

Genotyp

30,2

51,3

23,0

42,6

14,6

(343/1135)

(176/343)

44,4; 58,3

(162/704)

(69/162)

32,6; 52,6

(270/1846)

12,5; 16,7

77,1

(185/240)

73,0

(135/185)

64,6; 81,4

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

50,9; 76,2

55,3

(203/367)

48,6; 62,0

42,5

(17/40)

70,6

(12/17)

42,1; 99,1

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

12,8; 87,2

28,4

(19/67)

14,2; 42,5

METAVIR Fibrosis score

46,0

(193/420)

66,8

(129/193)

58,1; 75,6

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

43,3; 72,1

29,2

(191/653)

24,7; 33,8

38,0

(163/429)

62,6

(102/163)

52,8; 72,3

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

36,7; 65,9

21,9

(147/672)

17,8; 26,0

33,6

(192/572)

49,5

(95/192)

40,2; 58,8

29,7

(116/390)

44,8

(52/116)

32,9; 56,7

16,5

(159/966)

13,4; 19,5

Baseline Viruslast

HVL (>600'000 IE/ml)

32,4

(280/864)

56,1

(157/280)

48,4; 63,7

26,5

(152/573)

41,4

(63/152)

31,2; 51,7

16,6

(239/1441)

14,1; 19,1

LVL (≤600'000 IE/ml)

48,3

(269/557)

62,8

(169/269)

55,2; 70,4

41,0

(118/288)

61,0

(72/118)

49,5; 72,6

30,2

(256/848)

26,1; 34,2

NR: Non-Responder – definiert als Serum/Plasma HCV-RNA-positiv am Ende einer

Behandlungsdauer von mindestens 12 Wochen.

Serum HCV-RNA wird mittels einer quantitativen Polymerase Kettenreaktion in einem Zentrallabor

bestimmt.

* Die Intent to treat-Population beinhaltet 7 Patienten, für die eine mindestens 12wöchige,

vorangegangene Therapie nicht bestätigt werden konnte.

Insgesamt hatten annähernd 36% (821/2286) der Patienten nicht nachweisbare Plasma HCV-RNA-

Spiegel in Behandlungswoche 12 (Detektionsgrenze im Testsystem 125 IE/ml). In dieser

Untergruppe gab es eine 56%ige (463/823) anhaltende virologische Ansprechrate (SVR). Bei

Patienten mit vorausgegangener erfolgloser Therapie mit nicht-pegyliertem Interferon oder

pegyliertem Interferon, die unter der erneuten Behandlung in Woche 12 HCV-RNA negativ wurden,

betrugen die anhaltenden Ansprechraten (SVR) 59% bzw. 50%. Von 480 Patienten mit einem Abfall

der Viruslast von mehr als 2 log Stufen, jedoch nachweisbarem Virus in Woche 12, setzten

insgesamt 188 Patienten die Therapie fort.

Bei diesen Patienten betrug die SVR 12%. Bei Non-Respondern auf eine mit pegyliertem Interferon

alfa/Ribavirin vorangegangene Therapie war es weniger wahrscheinlich, dass sie in Woche 12 auf

eine erneute Therapie ansprachen als bei Non-Respondern auf eine mit nicht-pegyliertem Interferon

alfa/Ribavirin vorangegangene Therapie (12,4% vs. 28,6%). Wenn jedoch ein Ansprechen in Woche

12 erreicht wurde, bestand nur ein geringer Unterschied in der SVR, unabhängig von der

vorangegangen Therapie oder vorangegangenem Ansprechen.

Langfristige Wirksamkeitsdaten

Eine grosse Langzeit-Follow-Up-Studie schloss 567 Patienten ein, die in einer vorhergehenden

Studie mit PegIntron (mit oder ohne Ribavirin) behandelt worden waren. Der Zweck der Studie war,

die Dauerhaftigkeit des virologischen Langzeitansprechens (SVR) zu untersuchen und die klinische

Auswirkung einer fortwährenden viralen Negativität abzuschätzen. 327 Patienten wurden mindestens

5 Jahre nachbeobachtet und nur 3 von 366 Patienten mit Langzeitansprechen zeigten im Laufe der

Studie einen Rückfall.

Die Kaplan-Meier Schätzung für ein anhaltendes Langzeitansprechen über 5 Jahre beträgt für alle

Patienten 99% (95% CI: 98-100%). Das virologische Langzeitansprechen (SVR) nach einer

Behandlung der chronischen Hepatitis C mit PegIntron (mit oder ohne Ribavirin) führt zu einer

anhaltenden Virusclearance mit resultierendem Rückgang der Leberinfektion und klinischer

«Heilung» der chronischen Hepatitis C. Dies schliesst jedoch nicht das Auftreten von hepatischen

Ereignissen (einschliesslich Leberzellkarzinom) bei Patienten mit Zirrhose aus.

Pharmakokinetik

Die Plasmahalbwertszeit von PegIntron ist im Vergleich zu nicht pegyliertem Interferon alfa-2b

verlängert. PegIntron hat die Fähigkeit zu freiem Interferon alfa-2b zu depegylieren.

Absorption

PegIntron wird nach subkutaner Injektion rasch resorbiert mit mittleren Absorptions-Halbwertszeiten

von 4,6 Stunden. Maximale Serumkonzentrationen treten zwischen 15 und 44 Stunden nach

subkutaner Verabreichung der Dosis auf und halten bis zu 48-72 Stunden nach Verabreichung der

Dosis an.

Distribution

PegIntron Cmax und AUC-Werte steigen dosisabhängig an. Das mittlere scheinbare

Verteilungsvolumen beträgt 0,99 l/kg.

Bei mehrfacher Applikation tritt eine Akkumulation von immunoreaktiven Interferonen auf. Jedoch

gibt es nur einen mässigen Anstieg an biologischer Aktivität, wie durch einen Bioassay bestimmt

wurde.

Elimination

Die mittlere PegIntron Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 40 Stunden (Bereich 22-60

Stunden; Standardabweichung: 13,3 Stunden) mit einer scheinbaren Clearance von 22,0 ml/Std/kg.

Die an der Clearance des Interferons beteiligten Mechanismen beim Menschen sind noch nicht

vollständig aufgeklärt. Die renale Elimination scheint jedoch nur einen geringen Anteil (30%) an der

scheinbaren Clearance von PegIntron zu haben.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Nierenfunktion

In einer Einzeldosis-Studie (1,0 µg/kg) bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion stiegen

Cmax, AUC und die Halbwertszeit in Abhängigkeit vom Grad der Nierenschädigung an (siehe

«Kontraindikationen» und «Vorsichtsmassnahmen»).

Auf Grundlage dieser Daten wird keine Dosis-Modifikation von PegIntron bei Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance von ≥50 ml empfohlen. Aufgrund festgestellter intraindividueller Unterschiede

bezüglich der Interferon-Pharmakokinetik, wird jedoch empfohlen, dass die Patienten während der

Behandlung mit PegIntron eng überwacht werden (siehe unter «Dosierung/Anwendung»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder einer Kreatininclearance <50 ml/min dürfen nicht mit

PegIntron behandelt werden.

Leberfunktion

Die Pharmakokinetik von PegIntron bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist nicht

untersucht worden.

Ältere Patienten ≥65 Jahre

Die Pharmakokinetik einer subkutan verabreichten Einzeldosis von 1,0 µg/kg PegIntron wurde durch

das Alter nicht beeinflusst. Die Daten für 1,5 µg/kg sind nicht verfügbar. Die bisher vorliegenden

Daten zeigen, dass eine Anpassung der PegIntron Dosis mit fortschreitendem Alter nicht notwendig

ist.

Patienten unter 18 Jahren

Spezielle pharmakokinetische Auswertungen wurden bei dieser Patientengruppe nicht durchgeführt.

Präklinische Daten

Nebenwirkungen, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, traten auch nicht in

Toxizitätsstudien an Affen auf. Als signifikante Nebenwirkung trat bei Affen unter anderem

Leukopenie auf. Diese Studien waren aufgrund des Auftretens von Anti-Interferon-Antikörpern bei

den meisten Affen auf vier Wochen begrenzt.

Reproduktionsstudien mit PegIntron wurden nicht durchgeführt. Interferon alfa-2b zeigte an

Primaten abortive Wirkungen. PegIntron wird wahrscheinlich diese Wirkung ebenfalls entfalten.

Auswirkungen auf die Fertilität wurden nicht untersucht. PegIntron zeigte kein genotoxisches

Potential.

PegIntron/Ribavirin-Kombinationsbehandlung: Die häufigste, behandlungsbedingte Veränderung

war eine reversible, schwach bis mässig ausgeprägte Anämie, deren Schweregrad im Vergleich zu

den Einzelsubstanzen grösser war. Die Studien waren auf vier Wochen limitiert, da in den meisten

Affen Anti-Interferon-Antikörper auftraten. Studien bei anderen Tierspezies als Affen sind für die

Risikobeurteilung nicht relevant, da PegIntron in anderen Tierspezies nicht biologisch aktiv ist.

Sonstige Hinweise

Hinweise

Inkompatibilitäten

PegIntron darf nur mit dem mitgelieferten Lösungsmittel hergestellt werden und darf nicht mit

anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Dauer der Haltbarkeit nach Zubereitung: 24 Stunden bei 2-8 °C.

Besondere Lagerungshinweise

PegIntron muss im Kühlschrank gelagert werden (2-8 °C).

PegIntron ist ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Hinweise zur Handhabung

PegIntron Durchstechflasche:

PegIntron wird als Pulver mit Peginterferon alfa-2b in einer Stärke von 50 Mikrogramm zur

einmaligen Verabreichung angeboten. Vor der Rekonstitution kann PegIntron entweder als weisser

Tabletten-förmiger Feststoff, ganz oder in Stücken, oder als weisses Pulver vorliegen. Jede

Durchstechflasche muss mit 0,7 ml des Lösungsmittels (steriles Wasser für Injektionszwecke)

versetzt werden und bis zu 0,5 ml der Lösung werden verabreicht. Um PegIntron zu rekonstituieren,

sind eine sterile Spritze und Injektionsnadel zu verwenden. 0,7 ml des Lösungsmittels langsam in die

mit PegIntron gefüllte Durchstechflasche injizieren, indem mit dem Flüssigkeitsstrahl auf die

Innenwand der Durchstechflasche gezielt wird. Es ist am besten, mit dem Flüssigkeitsstrahl nicht

direkt auf den weissen Feststoff oder das Pulver zu zielen und die Flüssigkeit nicht zu schnell zu

injizieren, da hierdurch mehr Luftblasen entstehen. Die Lösung kann für einige Minuten trüb oder

schaumig sein. Die Durchstechflasche sanft schwenken, um das Pulver vollständig aufzulösen. Die

Durchstechflasche nicht schütteln, sondern vorsichtig einige Male umdrehen. Der Inhalt sollte nun

vollständig aufgelöst sein. Wenn sich das Pulver vollständig aufgelöst hat und alle Luftblasen zur

Oberfläche aufgestiegen sind, sollte eine klare Lösung mit einem kleinen Ring winziger Luftblasen

auf der Oberfläche zu sehen sein. Die entsprechende Dosis kann dann mit einer sterilen

Injektionsspritze aufgezogen und injiziert werden.

PegIntron Pen:

PegIntron Pen enthält Peginterferon alfa-2b Pulver in einer Stärke von 50, 80, 100, 120 und 150

Mikrogramm und das Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke) zur einmaligen Verabreichung.

Das Pulver und das Lösungsmittel sind in einer Kartusche mit zwei Kammern enthalten. Wenn die

beiden Hälften des Pens fest zusammengedrückt werden, wird das Pulver mit dem Lösungsmittel

aufgelöst und bis zu 0,5 ml der rekonstituierten Lösung werden verabreicht. PegIntron Pen wird für

die subkutane Injektion nach vorgeschriebener Auflösung verwendet, wobei eine Injektionsnadel

aufgesteckt wird und die vorgeschriebene Dosis zur Verabreichung eingestellt wird. Die

vollständigen und durch erklärende Abbildungen ergänzten Handhabungshinweise des

CLEARCLICK Pen sind im Anhang der Packungsbeilage dargestellt. Nehmen Sie den PegIntron Pen

vor der Verabreichung aus dem Kühlschrank, so dass das Lösungsmittel Raumtemperatur annehmen

kann. Nach der Anwendung sind der Pen sowie etwaige nicht verwendete Lösung zu verwerfen.

PegIntron Durchstechflasche und PegIntron Pen:

Eine geringe Menge geht während der Herstellung der rekonstituierten Lösung verloren, wenn die

Dosis abgemessen und injiziert wird. Daher enthält jede Einheit einen Überschuss an Lösungsmittel

und PegIntron Pulver, um eine Verabreichung der auf der Verpackung erwähnten Dosis an PegIntron

in 0,5 ml der Injektionslösung zu gewährleisten. Die angegebene Stärke ist in 0,5 ml rekonstituierter

Lösung enthalten. Die rekonstituierte Lösung jeder der erhältlichen Stärken hat eine Konzentration

von 50 µg/0,5 ml, 80 µg/0,5 ml, 100 µg/0,5 ml, 120 oder 150 µg/0,5 ml. Wie bei allen Arzneimitteln

zur parenteralen Verabreichung muss die rekonstituierte Lösung vor der Applikation visuell geprüft

werden. Bei farblichen Veränderungen oder Trübungen darf die Lösung nicht angewendet werden.

Etwaige nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen. PegIntron darf nicht mit anderen injizierbaren

Produkten gemischt werden.

Zulassungsnummer

55419 (Swissmedic).

Packungen

PegIntron Pulver c solv. 50 µg, 4 Durchstechflaschen (A)

PegIntron CLEARCLICK Pen 50 µg, 4 (A)

PegIntron CLEARCLICK Pen 80 µg, 4 (A)

PegIntron CLEARCLICK Pen 100 µg, 4 (A)

PegIntron CLEARCLICK Pen 120 µg, 4 (A)

PegIntron CLEARCLICK Pen 150 µg, 4 (A)

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

Mai 2017.

S-CCDS-MK4031-ALL-102016/MK4031-CHE-2017-015090

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